DE1445506C3 - Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung von reinem a-AminobenzylpenicillinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin aus wäßrigen
Lösungen, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhalten wurden.
ac-Aminobenzylpenicillin und a-Amino-benzylpenicilline
mit substituiertem Benzylrest sind aus der Literatur bereits bekannt Diese Penicilline werden durch
Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurechlorid,
Säurebromid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid eines Derivats der a-Aminophenylessigsäure
oder einer a-Amino-(subst-phenyl)-essigsäure, in der
die Aminogruppe durch eine Carbobenzoxygruppe oder eine andere geeignete Gruppe geschützt ist, hergestellt
Nach beendeter Acylierung wird die schützende Gruppe von der Aminogruppe durch Umsetzung mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillinen und at-Amino-subst-benzylpenicillinen
durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure führen zu Mischungen, die außer dem gewünschten
Penicillin nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure, hydrolysiertes Acylierungsmittel und Produkte von
Nebenreaktionen, wie Produkte des mit sich selbst umgesetzten Acylierungsmittels und/oder mit dem
gewünschten Penicillin enthalten. Da diese Verbindungen ähnliche Löslichkeitseigenschaften in den verschiedenen
Medien haben können, ist es oft schwierig, das gewünschte Penicillin von den anderen Produkten zu
isolieren.
Aus der FR-PS 12 64 313 ist ein Verfahren zur Gewinnung von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten
wäßrigen Lösungen bekannt Dieses Verfahren beruht auf der Extraktion der 6-Aminopenicillansäure
aus wäßriger Lösung durch Anwendung eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels,
das 04 bis 10% einer in Wasser nicht löslichen höhermolekularen organischen Sulfonsäure, z. B. eines
Petroleumsulfonats, mit einem Molgewicht zwischen 340 und 510, bezogen auf die wäßrige Lösung, enthält
Die 6-Aminopenicillansäure wird dann nach Neutralisation der Sulfonsäure durch Extraktion mit Wasser aus
der organischen Phase gewonnen. Dieses Extraktionsverfahren ist jedoch auf Grund der zuvor genannten
Löslichkeitseigenschaften der bei den Verfahren zur ίο Herstellung von «-Aminobenzylpenicillinen anfallenden
Produktgemische nicht geeignet, um aus verunreinigten wäßrigen Reaktionslösungen reine at-Aminobenzylpenicilline
zu gewinnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung von a-Aminobenzylpenicillin
aus wäßrigen Lösungen, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhalten wurden.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch die Maßnahmen der Ansprüche gelöst
Unter den Salzen des α-AminobenzylpeniciIIins sind
beispielsweise zu nennen: die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, die ungiftigen
substituierten Ammoniumsalze mit einem Amin der Gruppe der Trialkylamine, des Procains, Dibenylamins,
N-Benzyl-jS-phenäthylamins, des N-Methyl-l,2-diphenyi-2-hydroxyäthylamins,
des Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamins,
des Dehydroabietylamins, des Ν,Ν'-Dehydroabietyiäthylendiamins
und des niederen N-Alkylpiperidins.
Das a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an das die
Aminosulfonatgruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und die Verbindung kann
deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereoisomeren) und auch als Mischung
dieser beiden optisch aktiven Formen vorliegen; das erfindungsgemäße Verfahren ist auch für die isomeren
Formen dieser Verbindung anwendbar. Es soll im Zusammenhang mit den Betrachtungen über die
diastereoisomeren Verbindungen bemerkt werden, daß außer den beiden durch das asymmetrische Kohlenstoffatom
der Seitenkette hervorgerufenen Isomeren noch viele andere Isomere aufgrund der Anwesenheit von
asymmetrischen Kohlenstoffatomen im 6-Aminopenicillankern möglich sind. Diese zusätzlichen Isomeren
sind jedoch nicht so wichtig, da die 6-Aminopenicillansäure als Produkt von Fermentationsprozessen nur eine
Konfiguration aufweist; diese 6-Aminopenicillansäure wird beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
Die wäßrige, das Λ-Aminobenzylpenicillin enthaltende
Ausgangslösung wird durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel erhalten.
Diese Reaktionsmischung kann zusätzlich zu dem gewünschten a-Aminobenzylpenicillin nicht umgesetzte
6-Aminopenicillansäure sowie Hydrolyse- oder Nebenreaktionsprodukte des Acylierungsmittels enthalten.
Andere Verbindungen, wie 2-Benzyliden-4-phenyl-3-oxazolin-5-on,
oder dessen arylsubstituierten Analoga liegen gleichfalls häufig als Verunreinigungen vor. Die
das a-Aminobenzylpenicillin enthaltende Lösung kann auch in der Mutterlauge bestehen, die nach dem
Umkristallisieren des durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhaltenen a-Aminobenzylpenicillins zurückbleibt
Vorzugsweise enthält die Lösung zwischen 25 und 100 mg a-Aminobenzylpenicillin pro ml Lösung. Falls
erforderlich, kann die Lösung unter teilweisem Vakuum mehrere Minuten bei einer Temperatur von 30 bis 400C
konzentriert werden.
Wenn die wäßrige, das a-Aminobenzylpenicillin
enthaltende Lösung außerdem organische Verunreinigungen in der Reaktionsmischung enthält, so wird der
Lösung ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Methylisobutylketon, zugesetzt Zu den anderen Lösungsmitteln,
die verwendet werden können, gehören andere niedere Ketone, niedere aliphatische Ester, wie
Butyiacetat, halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Mischungen derselben miteinander oder
mit Methylisobutylketonen. Im allgemeinen kann jedes
mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Verwendung finden. Die Gegenwart eines Lösungsmittels erleichtert
die Kristallisation und ergibt ein reineres Produkt Das Volumenverhältnis des organischen Lösungsmittels zu
der wäßrigen Phase ist nicht wesentlich. So können für jedes Volumen Wasser zwei oder mehr Volumina des
organischen Lösungsmittels oder weniger als 1Ao des
Volumens des organischen Lösungsmittels vorliegen.
Vorzugsweise wird eine konzentrierte wäßrige Lösung der freien /f-Naphthalinsulfonsäure verwendet
obwohl deren wasserlöslichen Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze gleichfalls verwendet werden können.
Vorzugsweise werden etwa 1 bis 2 Mol /7-Naphthalinsulfonsäure
pro Mol α-Aminobenzylpenicillin in der
Lösung angewendet
Die ß-Naphthalinsulfonsäure wird im allgemeinen zu
der wäßrigen, das a-Aminobenzylpenicillin enthaltenden
Lösung bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis 100C, gegeben,
um den Zerfall des Produktes auf einem Minimum zu halten, Lösungsverluste zu vermeiden und die Kristallisation
des Produktes zu beschleunigen.
Der pH-Wert der Lösung wird während der Bildung des jJ-Naphthalinsulfonats des a-Aminobenzylpenicillins
auf etwa 1,5 bis 3,5 eingestellt Der bevorzugte pH-Wert ist 1,5 bis 2,0. Wenn der pH-Wert durch den
Zusatz der /7-Naphthalinsulfonsäure nicht auf etwa 1,5
bis 3,5 gebracht werden kann, so kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zur Einstellung
des pH-Wertes zugesetzt werden.
Die Kristallisation des a-Aminobenzylpenicillin-jS-naphthalinsulfonats
kann falls erforderlich durch Animpfen eingeleitet werden. Nach erfolgter Ausfällung
des Produktes wird dieses nach einem geeigneten Verfahren, beispielsweise durch Filtrieren, abgetrennt
Das gebildete «-Aminobenzylpenicillin-^-naphthalinsulfonat
wird dann durch Suspendieren des Sulfonats in Wasser und Einstellen des pH-Werts der Suspension auf
etwa 6,0 bis 8,0 und vorzugsweise 6,7 bis 7,2 wieder in das a-Aminobenzylpenicillin übergeführt Die Einstellung
des pH-Wertes der Lösung erfolgt vorzugsweise durch Zusatz eines tertiären Amins, wie Triäthylamin,
vorzugsweise bei Raumtemperatur. Andere alkalische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat und Kaliumcarbonat, können ebenfalls
verwendet werden. Die Einstellung des pH-Wertes verursacht den Beginn der Ausfällung des a-Aminobenzyipenicillins.
Der pH-Wert der Lösung wird dann durch Zusatz einer Säure, wie Salzsäure, auf etwa 4,5 bis 6,5
eingestellt und zur Vervollständigung der Ausfällung gekühlt Nach beendeter Ausfällung des a-Aminobenzylpenicillins
kann dieses durch Filtrieren gewonnen werden. Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder
einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, gewaschen und getrocknet werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden höhere Ausbeuten an a-Aminobenzylpenicillin aus der
Reaktionsmischung, in der das a-Aminobenzylpenicillin
durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure hergestellt worden ist erhalten, als es bisher bei einer
Arbeitsweise in großem Maßstab möglich war. Außerdem wird das a-Aminobenzylpenicillin in einem
reineren Zustand als durch frühere, z. B. dem aus der britischen Patentschrift 9 02 703 bekannten Verfahren
erhalten.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
a) Herstellung des Monohydrats des a-Aminobenzylpenicillin-ß-naphthalinsulfonats
Eine a-Aminobenzylpenicillin enthaltende Reaktionsmischung, die durch Acylierung von 1 kg 6-Aminopenicillansäure
erhalten worden ist wird bei unter 4O0C auf
etwa 15 Liter eingeengt Dem Konzentrat wird Methylisobutylketon (7^ Liter) zugesetzt, worauf das
Konzentrat auf 0 bis 5° C abgekühlt, der pH-Wert auf 1,8
bis 2,0 eingestellt und 5 Minuten gerührt wird, während die entstandene Emulsion filtriert wird und die Filtrate
aufgefangen werden. Der Filterkuchen wird mit 2 Litern kaltem Wasser und anschließend mit 2,5 Liter
Methylisobutylketon gewaschen; diese gewaschenen Anteile werden mit dem Filtrat vereinigt Die wäßrige
und die Methylisobutylketonschicht des Filtrats werden nun abgetrennt wobei die Schicht mit dem organischen
Lösungsmittel verworfen wird. Die wäßrige Schicht wird mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 4 bis 5
eingestellt bei 0 bis 10° gehalten und mit 7,5 Litern Methylisobutylketon vermischt Der entstandenen Mischung
werden unter heftigem Rühren 3 Liter einer wäßrigen Lösung zugesetzt die 135 kg /?-Naphthalinsulfonsäure
enthält Während des Zusatzes der /3-Naphthalinsulfonsäure darf die Temperatur der Reaktionsmischung
100C nicht übersteigen, während der pH-Wert
durch hin und wieder erfolgenden Zusatz von Triäthylamin auf über 1,5 gehalten wird. Anschließend
an den Zusatz der sauren Lösung wird der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 1,6 bis 2,0 eingestellt; die
Mischung wird angeimpft und 2 bis 4 Stunden bei 0 bis 5°C und einem pH-Wert von 1,6 bis 2,0 gerührt wobei
«-Aminobenzylpenicillin-jS-naphthalinsulfonat ausfällt
Nach erfolgter Ausfällung wird die Reaktionsmischung filtriert und das Produkt zweimal mit 2,5 Liter kalten
Wassers und anschließend dreimal mit 2,5 Litern Methylisobutylketon gewaschen. Das Monohydrat des
«-Aminobenzylpenicillin-jJ-naphthalinsulfonats wird bei
500C getrocknet (1,6 kg Monohydrat; 60%). Die
theoretische Aktivität des «-Aminobenzylpenicillin-j?-
naphthalinsulfonat-monohydrats beträgt 606 γ α-Aminobenzylpenicillin/mg.
Die biologische Untersuchung ergibt 60Oy a-Aminobenzylpenicillinaktivität/mg; dies
entspricht einer Reinheit von 99%. Das Produkt hemmt Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0,001
Gewichtsprozent
b) Isolierung des a-Aminobenzylpenicillins
200 g <x-Aminobenzylpenicillin-/7-naphthalinsulfonatmonohydrat
(hergestellt wie unter a) beschrieben) werden unter Rühren 1500 ml Wasser bei Raumtemperatur
zugesetzt Der entstandenen Suspension wird innerhalb einiger Minuten Triäthylamin (54 ml) zugegeben.
Dann werden nacheinander 4 χ je 200 g des
Sulfonats zu der Suspension gegeben, wobei auf jeden
Zusatz 54 ml Triäthylamin zugegeben werden und gerührt wird. Nach jedem Zusatz kristallisiert aus der
Lösung etwas reines a-Aminobenzylpenicillin aus. Die
entstandene Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur (25 bis 300C) und einem pH-Wert von 6,7 bis 7,5 etwa 1
Stunde gerührt Anschließend wird die Aufschlämmung abgekühlt und während des Abkühlens der pH-Wert
langsam innerhalb etwa 10 bis 30 Minuten durch Zusatz von etwa 45 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure auf 4,5 bis 4,6
eingestellt Nach Einstellung des pH-Wertes wird die Aufschlämmung bei 0 bis 5°C etwa 2 Stunden.gerührt
und dann filtriert Die Mutterlaugen werden von den aufgenommenen festen Substanzen entfernt, welche
dann mit 2 Teilen von je 200 ml Eiswasser und anschließend mit 1000 ml kaltem Methylisobutylketon
gewaschen werden. Nach dem Waschen wird das
a-Aminobenzylpenicillin bei 500C getrocknet, es wiegt
415 g und besitzt eine Wirksamkeit von 1000 γ α-Aminobenzylpenicillin/mg (100% d. theoretischen
Aktivität; 68% d. theoretischen Ausbeute). Die Ausbeu-
s te, bezogen auf die eingesetzte 6-Aminopenicillansäure,
beträgt 40%. Die vereinigten Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden abgekühlt, mit 20% Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,6 angesäuert und 2
Stunden bei 0 bis 5° C gehalten, während das
a-Aminobenzylpenicillin daraus in Form des /3-Naphthalinsulfonats wie in dem unter a) beschriebenen
Verfahren abgetrennt wird. Das so erhaltene Salz wird
dann wie oben beschrieben behandelt Die Gesamtausbeute an (X-Aminobenzylpenicillin aus dem /7-Naphtha-
linsulfonat beträgt etwa 83% der theoretischen Ausbeute und 50%, bezogen auf die eingesetzte
6-Aminopenicillansäure.
Claims (3)
1. Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin
aus einer wäßrigen Lösung, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhalten
wurde, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung, die das a-Aminobenzylpenicillin
oder seine Salze enthält, mit der Lösung von /7-NaphthalinsuIfonsäure oder ihrem Ammonium-,
Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, versetzt, den pH-Wert der Reaktionsmischung auf etwa 1,5 bis 3,5
einstellt, das gebildete Reaktionsprodukt isoliert, es
in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Suspension zunächst auf etwa 6,0 bis 8,0, dann auf etwa 4,5 bis 6,5
einstellt und das entstandene «-Aminobenzylpenicil-Hn abtrennt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel der wäßrigen Lösung
zusetzt, bevor die ^-Naphthalinsulfonsäure damit vermischt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die /?-Naphthalinsulfonsäure
der wäßrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 500C zugibt, während der
pH-Wert der wäßrigen Lösung zwischen 1,5 bis 2,0 beträgt
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