DE1445506B2 - Verfahren zur gewinnung von reinem alpha-aminobenzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von reinem alpha-aminobenzylpenicillinInfo
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Description
30
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin aus wäßrigen
Lösungen, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure
erhalten wurden.
a-Aminobenzylpenicillin und a-Amino-benzylpenicilline
mit substituiertem Benzylrest sind aus der Literatur bereits bekannt. Diese Penicilline werden durch
Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurechlorid,
Säurebromid, Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid eines Derivats der a-Aminophenylessigsäure
oder einer a-Amino-(subst.-phenyl)-essigsäure, in der die Aminogruppe durch eine Carbobenzoxygruppe oder
eine andere geeignete Gruppe geschützt ist, hergestellt. Nach beendeter Acylierung wird die schützende
Gruppe von der Aminogruppe durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillinen und a-Amino-subst.-benzylpenicillinen
durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure führen zu Mischungen, die außer dem gewünschten
Penicillin nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure, hydrolysiertes Acylierungsmittel und Produkte von
Nebenreaktionen, wie Produkte des mit sich selbst umgesetzten Acylierungsmittels und/oder mit dem
gewünschten Penicillin enthalten. Da diese Verbindungen ähnliche Löslichkeitseigenschaften in den verschiedenen
Medien haben können, ist es oft schwierig, das gewünschte Penicillin von den anderen Produkten zu
isolieren.
Aus der FR-PS 12 64 313 ist ein Verfahren zur Gewinnung von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten
wäßrigen Lösungen bekannt. Dieses Verfahren beruht auf der Extraktion der 6-Aminopenicillansäure
aus wäßriger Lösung durch Anwendung eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels,
das 0,5 bis 10% einer in Wasser nicht löslichen höhermolekularen organischen Sulfonsäure, z. B. eines
Petroleumsulfonats, mit einem Molgewicht zwischen 340 und 510, bezogen auf die wäßrige Lösung, enthält.
Die 6-Aminopenicillansäure wird dann nach Neutralisation der Sulfonsäure durch Extraktion mit Wasser aus
der organischen Phase gewonnen. Dieses Extraktionsverfahreri ist jedoch auf Grund der zuvor genannten
Löslichkeitseigenschaften der bei den Verfahren zur Herstellung von «-Aminobenzylpenicillinen anfallenden
Produktgemische nicht geeignet, um aus verunreinigten wäßrigen Reaktionslösungen reine a-Aminobenzylpenicilline
zu gewinnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung von a-Aminobenzylpenicillin
aus wäßrigen Lösungen, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhalten wurden.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch die Maßnahmen der Ansprüche gelöst.
Unter den Salzen des a-Aminobenzylpenicillins sind beispielsweise zu nennen: die Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, die ungiftigen substituierten Ammoniumsalze mit einem Amin der
Gruppe der Trialkylamine, des Procains, Dibenylamins, N-Benzyl-ß-phenäthylamins, des N-Methyl-l,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamins,
des N,N'-Dibenzyläthylendiamins, des Dehydroabietylamins, des N,N'-Dehydroabietyläthylendiamins
und des niederen N-Alkylpiperidins.
Das «-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an das die Aminosulfonatgruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom, und die Verbindung kann deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den
D- und L-Diastereoisomeren) und auch als Mischung dieser beiden optisch aktiven Formen vorliegen; das
erfindungsgemäße Verfahren ist auch für die isomeren Formen dieser Verbindung anwendbar. Es soll im
Zusammenhang mit den Betrachtungen über die diastereoisomeren Verbindungen bemerkt werden, daß
außer den beiden durch das asymmetrische Kohlenstoffatom der Seitenkette hervorgerufenen Isomeren noch
viele andere Isomere aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen im 6-Aminopenicillankern
möglich sind. Diese zusätzlichen Isomeren sind jedoch nicht so wichtig, da die 6-Aminopenicillansäure
als Produkt von Fermentationsprozessen nur eine Konfiguration aufweist; diese 6-Aminopenicillansäure
wird beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.
Die wäßrige, das a-Aminobenzylpenicillin enthaltende Ausgangslösung wird durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure
mit einem Acylierungsmittel erhalten. Diese Reaktionsmischung kann zusätzlich zu dem
gewünschten a-Aminobenzylpenicillin nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure sowie Hydrolyse- oder Nebenreaktionsprodukte
des Acylierungsmittels enthalten. Andere Verbindungen, wie 2-Benzyliden-4-phenyl-3-oxazolin-5-on,
oder dessen arylsubstituierten Analoga liegen gleichfalls häufig als Verunreinigungen vor. Die
das a-Aminobenzylpenicillin enthaltende Lösung kann auch in der Mutterlauge bestehen, die nach dem
Umkristallisieren des durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhaltenen a-Aminobenzylpenicillins zurückbleibt
Vorzugsweise enthält die Lösung zwischen 25 und 100 mg a-Aminobenzylpenicillin pro ml Lösung. Falls
erforderlich, kann die Lösung unter teilweisem Vakuum mehrere Minuten bei einer Temperatur von 30 bis 400C
konzentriert werden.
Wenn die wäßrige, das «-Aminobenzylpenicillin enthaltende Lösung außerdem organische Verunreinigungen in der Reaktionsmischung enthält, so wird der
Lösung ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Methylisobutylketon, zugesetzt Zu den anderen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören
andere niedere Ketone, niedere aliphatische Ester, wie Butylacetat, halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol und Mischungen derselben miteinander oder ι ο mit Methylisobutylketonen. Im allgemeinen kann jedes
mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Verwendung finden. Die Gegenwart eines Lösungsmittels erleichtert
die Kristallisation und ergibt ein reineres Produkt Das Volumenverhältnis des organischen Lösungsmittels zu
der wäßrigen Phase ist nicht wesentlich. So können für jedes Volumen Wasser zwei oder mehr Volumina des
organischen Lösungsmittels oder weniger als 1Ao des
Volumens des organischen Lösungsmittels vorliegen.
Vorzugsweise wird eine konzentrierte wäßrige Lösung der freien JJ-Naphthalinsulfonsäure verwendet,
obwohl deren wasserlöslichen Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze gleichfalls verwendet werden können. Vorzugsweise werden etwa 1 bis 2 Mol J3-Naphthalinsulfonsäure pro Mol Λ-Aminobenzylpenicillin in der
Lösung angewendet
Die ß-Naphthalinsulfonsäure wird im allgemeinen zu
der wäßrigen, das Λ-Aminobenzylpenicillin enthaltenden Lösung bei niederen Temperaturen, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis 10° C, gegeben, um den Zerfall des Produktes auf einem Minimum zu
halten, Lösungsverluste zu vermeiden und die Kristallisation des Produktes zu beschleunigen.
Der pH-Wert der Lösung wird während der Bildung des ß-Naphthalinsulfonats des Λ-Aminobenzylpenicillins auf etwa 1,5 bis 3,5 eingestellt Der bevorzugte
pH-Wert ist 1,5 bis 2,0. Wenn der pH-Wert durch den
Zusatz der /J-Naphthalinsulfonsäure nicht auf etwa 1,5
bis 3,5 gebracht werden kann, so kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zur Einstellung
des pH-Wertes zugesetzt werden.
Die Kristallisation des Ä-Aminobenzylpenicillin-/?-
naphthalinsulfonats kann falls erforderlich durch Animpfen eingeleitet werden. Nach erfolgter Ausfällung
des Produktes wird dieses nach einem geeigneten Verfahren, beispielsweise durch Filtrieren, abgetrennt.
Das gebildete «-Aminobenzylpenicillin-^-naphthalinsulfonat wird dann durch Suspendieren des Sulfonats in
Wasser und Einstellen des pH-Werts der Suspension auf etwa 6,0 bis 8,0 und vorzugsweise 6,7 bis 7,2 wieder in so
das Λ-Aminobenzylpenicillin übergeführt. Die Einstellung des pH-Wertes der Lösung erfolgt vorzugsweise
durch Zusatz eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Andere alkalische
Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat und Kaliumcarbonat können ebenfalls
verwendet werden. Die Einstellung des pH-Wertes verursacht den Beginn der Ausfällung des a-Aminobenzylpenicillins. Der pH-Wert der Lösung wird dann durch
Zusatz einer Säure, wie Salzsäure, auf etwa 43 bis 6,5
eingestellt und zur Vervollständigung der Ausfällung gekühlt Nach beendeter Ausfällung des «-Aminobenzylpenicillins kann dieses durch Filtrieren gewonnen
werden. Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, gewaschen und getrocknet werden.
höhere Ausbeuten an Λ-Aminobenzylpenicillin aus der Reaktionsmischung, in der das «-Aminobenzylpenicillin
durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure hergestellt worden ist erhalten, als es bisher bei einer
Arbeitsweise in großem Maßstab möglich war. Außerdem wird das Ä-Aminobenzylpenicillin in einem
reineren Zustand als durch frühere, z. B. dem aus der britischen Patentschrift 9 02 703 bekannten Verfahren
erhalten.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
a) Herstellung des Monohydrats des ac-Aminobenzylpenicillin-j3-naphthalinsulfonats
Eine a-Aminobenzylpenicillin enthaltende Reaktionsmischung, die durch Acylierung von 1 kg 6-Aminopenicillansäure erhalten worden ist, wird bei unter 40° C auf
etwa 15 Liter eingeengt. Dem Konzentrat wird Methylisobutylketon (7,5 Liter) zugesetzt, worauf das
Konzentrat auf 0 bis 5° C abgekühlt der pH-Wert auf 1,8
bis 2,0 eingestellt und 5 Minuten gerührt wird, während die entstandene Emulsion filtriert wird und die Filtrate
aufgefangen werden. Der Filterkuchen wird mit 2 Litern kaltem Wasser und anschließend mit 2,5 Liter
Methylisobutylketon gewaschen; diese gewaschenen Anteile werden mit dem Filtrat vereinigt Die wäßrige
und die Methylisobutylketonschicht des Filtrats werden nun abgetrennt wobei die Schicht mit dem organischen
Lösungsmittel verworfen wird. Die wäßrige Schicht wird mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 4 bis 5
eingestellt bei 0 bis 10° gehalten und mit 7,5 Litern Methylisobutylketon vermischt Der entstandenen Mischung werden unter heftigem Rühren 3 Liter einer
wäßrigen Lösung zugesetzt, die 135 kg jS-Naphthalinsulfonsäure enthält Während des Zusatzes der j3-Naphthalinsulfonsäure darf die Temperatur der Reaktionsmischung 10°C nicht übersteigen, während der pH-Wert
durch hin und wieder erfolgenden Zusatz von Triäthylamin auf über 1,5 gehalten wird. Anschließend
an den Zusatz der sauren Lösung wird der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 1,6 bis 2,0 eingestellt; die
Mischung wird angeimpft und 2 bis 4 Stunden bei 0 bis 5°C und einem pH-Wert von 1,6 bis 2,0 gerührt, wobei
Ä-Aminobenzylpenicillin-jS-naphthalinsulfonat ausfällt.
Nach erfolgter Ausfällung wird die Reaktionsmischung filtriert und das Produkt zweimal mit 2,5 Liter kalten
Wassers und anschließend dreimal mit 2,5 Litern Methylisobutylketon gewaschen. Das Monohydrat des
(X-Aminobenzylpenicillin-jS-naphthalinsulfonats wird bei
50°C getrocknet (1,6 kg Monohydrat; 60%). Die theoretische Aktivität des «-Aminobenzylpenicillin-jS-naphthalinsulfonat-monohydrats beträgt 606 γ α-Aminobenzylpenicillin/mg. Die biologische Untersuchung
ergibt 600/ a-Aminobenzylpenicillinaktivität/mg; dies
entspricht einer Reinheit von 99%. Das Produkt hemmt Staph. aureüs Smith bei Konzentrationen von 0,001
Gewichtsprozent
b) Isolierung des Ä-Aminobenzylpenicillins
200 g <x-Aminobenzylpenicillin-j9-naphthalinsulfonatmonohydrat (hergestellt wie unter a) beschrieben)
werden unter Rühren 1500 ml Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt Der entstandenen Suspension wird
innerhalb einiger Minuten Triäthylamin (54 ml) zugegeben. Dann werden nacheinander 4 χ je 200 g des
Sulfonats zu der Suspension gegeben, wobei auf jeden Zusatz 54 ml Triethylamin zugegeben werden und
gerührt wird. Nach jedem Zusatz kristallisiert aus der Lösung etwas reines a-Aminobenzylpenicillin aus. Die
entstandene Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur (25 bis 300C) und einem pH-Wert von 6,7 bis 7,5 etwa 1
Stunde gerührt Anschließend wird die Aufschlämmung abgekühlt und während des Abkühlens der pH-Wert
langsam innerhalb etwa 10 bis 30 Minuten durch Zusatz von etwa 45 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure auf 4,5 bis 4,6
eingestellt Nach Einstellung des pH-Wertes wird die Aufschlämmung bei 0 bis 5° C etwa 2 Stunden gerührt
und dann filtriert Die Mutterlaugen werden von den aufgenommenen festen Substanzen entfernt weiche
dann mit 2 Teilen von je 200 ml Eiswasser und anschließend mit 1000 ml kaltem Methylisobutylketon
gewaschen werden. Nach dem Waschen wird das a-Aminobenzylpenicillin bei 500C getrocknet es wiegt
415 g und besitzt eine Wirksamkeit von 1000 γ α-AminobenzylpenicilIin/mg (100% d. theoretischen
Aktivität; 68% d. theoretischen Ausbeute). Die Ausbeute,
bezogen auf die eingesetzte 6-Aminopenicillansäure, beträgt 40%. Die vereinigten Mutterlaugen und
Waschflüssigkeiten werden abgekühlt mit 20% Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,6 angesäuert und 2
Stunden bei 0 bis 5° C gehalten, während das a-Aminobenzylpenicillin daraus in Form des /Ϊ-Naphthalinsulfonats
wie in dem unter a) beschriebenen Verfahren abgetrennt wird. Das so erhaltene Salz wird
dann wie oben beschrieben behandelt Die Gesamtausbeute an a-Aminobenzylpenicillin aus dem /3-Naphthalinsulfonat
beträgt etwa 83% der theoretischen Ausbeute und 50%, bezogen auf die eingesetzte
6-Aminopenicillansäure.
Claims (3)
1. Verfahren zur Gewinnung von reinem a-Aminobenzylpenicillin
aus einer wäßrigen Lösung, die durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure erhalten
wurde, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung, die das a-Aminobenzylpenicillin
oder seine Salze enthält, mit der Lösung von j9-NaphthalinsuIfonsäure oder ihrem Ammoni- to
um-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, versetzt, den pH-Wert der Reaktionsmischung auf etwa 1,5 bis 3,5
einstellt, das gebildete Reaktionsprodukt isoliert, es in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Suspension
zunächst auf etwa 6,0 bis 8,0, dann auf etwa 4,5 bis 6,5 einstellt und das entstandene a-Aminobenzylpenicil-Hn
abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein mit Wasser nicht mischbares
organisches Lösungsmittel der wäßrigen Lösung zusetzt, bevor die /i-Naphthalinsulfonsäure damit
vermischt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die /?-NaphthaIinsulfonsäure
der wäßrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 500C zugibt, während der
pH-Wert der wäßrigen Lösung zwischen 1,5 bis 2,0 beträgt.
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