DE68912160T2

DE68912160T2 - Verfahren zur Herstellung von beta-Lactamderivaten.

Info

Publication number: DE68912160T2
Application number: DE89103587T
Authority: DE
Inventors: Ichiro Kawahara; Kenji Kaze; Kiyotoshi Matsumura; Michio Sasaoka; Akihiro Shimabayashi; Daisuke Suzuki; Masatoshi Taniguchi
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-02
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: EP0331146A1; DE68912160D1; US4925934A; ES2048222T3; JP2648750B2; JPH01224379A; EP0331146B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines β-Lactam-Derivats.
Es ist gefunden worden, daß ein β-Lactam-Derivat, das durch die Formel
dargestellt wird, als β-Lactamase-lnhibitor nützlich ist. Dieser Befund wurde jedoch erst kürzlich gemacht (siehe EP- A-272 016). Somit sind Verfahren zur Herstellung des β-Lactam- Derivats der Formel (I) durch Entfernung einer Carboxyl- Schutzgruppe aus einem β-Lactam-Derivat mit einer geschützten Carboxylgruppe, das durch die Formel
dargestellt wird, worin R die im folgenden spezifizierten Gruppen darstellt, wenig bekannt.
Bisher ist die Eliminierung einer Carboxyl-Schutzgruppe z.B. dadurch erzielt worden, daß man das ß-Lactam-Derivat der Formel (11) einer katalytischen Reduktion unter Verwendung eines Edelmetall-Katalysators oder einer Behandlung mit einer Säure unterzogen hat. Die Säurebehandlungsverfahren schließen Verfahren unter Verwendung von Trifluoressigsäure (Journal of the American Chemical Society, 91, 5674, 1969), Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure (Chemical Pharmaceutical Bulletin, 30, 4545, 1982), Verfahren, an denen eine Reaktion des Derivats mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit von Anisol beteiligt ist (Tetrahedron Letters, 2793, 1979), usw. ein. Diese herkömmlichen Verfahren haben jedoch die folgenden Nachteile.
Das katalytische Reduktionsverfahren unter Verwendung eines Edelmetall-Katalysators erfordert eine große Menge an teuerem Edelmetall-Katalysator und weist die Probleme auf, daß es nicht in der Lage ist, die Schutzgruppe zu entfernen, falls diese tert.-Butyl ist, und daß es unwahrscheinlich ist, daß es die Schutzgruppe entfernt, wenn diese eine Benzylgruppe mit einer Elektronen-abgebenden Gruppe als Substituent an dem Phenylring oder eine Diphenylmethylgruppe mit einer Elektronenabgebenden Gruppe als Substituent an dem Phenylring ist.
Obwohl das β-Lactam-Derivat der Formel (I) unter dem Einfluß starker Säure instabil ist, machen Verfahren unter Verwendung von Säuren eine mindestens stöchiometrische Menge an starker Säure erforderlich und weisen deshalb des Nachteil auf, daß sie das erzeugte β-Lactam-Derivat der Formel (I) aufgrund der Einwirkung der Säure zersetzen, was die Ausbeute an Verbindung der Formel (I) vermindert.
Konkreter gesagt, wenn die Reaktion unter Verwendung einer großen Menge an z.B. Trifluoressigsäure durchgeführt wird, um die Schutzgruppe von dem β-Lactam-Derivat der Formel (11) zu entfernen, führt die Umsetzung zu den folgenden Problemen: Nach Beendigung der Reaktion ist es wahrscheinlich, daß die Isolierung der Säure zwecks erneuter Verwendung den Verlust an Säure in großer Menge verursacht und die erzeugte Verbindung der Formel (I), die gegenüber Trifluoressigsäure instabil ist, zersetzt, wodurch die Ausbeute an Verbindung der Formel (I) weiter vermindert wird (siehe folgendes Vergleichsbeispiel 1).
Das Verfahren unter Verwendung von Ameisensäure trifft auf dieselben Probleme und erfordert die Verwendung einer Überschußmenge an teurer 98-100%-iger Ameisensäure als Lösungsmittel. Wenn flüchtige Materialien unter vermindertem Druck abdestilliert werden, um die Ameisensäure zwecks Wiederverwendung zu isolieren, wird die Verbindung der Formel (I), die gegenüber Säure instabil ist, dazu veranlaßt, sich zu zersetzen, um die Ausbeute an erzeugter Verbindung der Formel (I) weiter zu vermindern < siehe folgendes Vergleichsbeispiel 2).
Weiter weisen die Verfahren, in denen die Verbindung der Formel (II) mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit von Anisol umgesetzt wird, die folgenden Nachteile auf: im wesentlichen Verwendung von Aluminiumchlorid, welches mit Wasser in der Luft zu exotherner Reaktion führt, wodurch es Chlorwasserstoffsäure produziert, welche schwierig zu handhaben ist; Veranlassung der Verbindung der Formel (I), sich in der Reaktionsmischung, die während der Reaktion oder während der Nachbehandlung stark sauer gemacht wurde, zu zersetzen, wodurch die Ausbeute derselben vermindert wird; und erforderliche Entsorgung von grossen Mengen an Aluminiumchlorid nach Beendigung der Reaktion (siehe folgendes Vergleichsbeispiel 3).
EP-A-222 022 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von β- Lactam-Derivaten durch Umsetzung eines entsprechenden Derivats mit geschützter Carboxylgruppe mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenolverbindung. Unter den geeigneten Phenolverbindungen sind unter vielen anderen Kresole erwähnt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, frei von den obigen Problemen des Standes der Technik, zur Herstellung des ß-Lactamderivats der Formel (I) in hohen Ausbeuten, durch Durchführung eines sicheren und vereinfachten Verfahrens in einer wirtschaftlich vorteilhaften Art und Weise.
Wir haben eine umfangreiche Forschung durchgeführt, um ein problemfreies Verfahren zur Herstellung des β-Lactam-Derivats der Formel (I) in hohen Ausbeuten zu entwickeln, und haben gefunden, daß die gewünschte Verbindung in hohen Ausbeuten durch Verwendung von Kresol unter den Phenolen hergestellt werden kann, konkreter durch Umsetzung des Kresols mit der Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 55ºC ohne Säurezugabe. Die vorliegende Erfindung ist auf der Basis dieser neuen Erkenntnis erzielt worden.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung des β-Lactam-Derivats der Formel (I) bereitgestellt, welches die Umsetzung des β-Lactam-Derivats der Formel (II) mit einer geschützten Carboxylgruppe mit einem Kresol umfaßt.
Die Carboxyl-Schutzgruppen, die durch R in der Formel (II) dargestellt werden, sind p-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Diphenylmethyl, Ditolylmethyl, Dianisylmethyl und tert.-Butyl.
Beispiele für in der vorliegenden Erfindung nützliche Kresole sind o-Kresol, m-Kresol und p-Kresol, unter denen m-Kresol bevorzugt wird.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (II) mit Kresol umgesetzt. Die optimale Reaktionstemperatur ist etwa 50 bis etwa 55ºC. Das Kresol wird in einer Menge des etwa 5- bis etwa 15-fachen des Gewichts der Verbindung der Formel (II) verwendet. Erfindungsgemäß muß kein Säure-Katalysator zugegeben werden, was die unerwünschte Möglichkeit, daß die Säure die Ausbeute an gewünschter Verbindung erniedrigt, eliminiert.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die Verbindung der Formel (I) durch gewöhnliche Nachbehandlung aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden. Zum Beispiel werden Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat und hydrophobes organisches Lösungsmittel dem Reaktionsprodukt zugegeben, um eine wäßrige Schicht zu bilden, die die Verbindung der Formel (I) enthält, und man macht die wäßrige Schicht sauer, wodurch man die gewünschte Verbindung der Formel (I) ausfällt. Das Lösungsmittel und das verwendete Kresol können durch Destillation der organischen Schicht für die Wiederverwendung isoliert werden.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung (I) kann aus der Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren leicht hergestellt werden.
Erfindungsgemäß kann die Carboxyl-Schutzgruppe in einfacher Art und Weise aus der Verbindung der Formel (II) mit geschützter Carboxylgruppe entfernt werden. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung eliminiert den Bedarf an einer großen Menge an Säure, die in herkömmlichen Verfahren erforderlich ist, so daß die in der Umsetzung hergestellte Verbindung der Formel (I) in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Weiter ermöglicht die vorliegende Erfindung die effiziente Rückgewinnung von eingesetztem Kresol, Lösungsmittel und dgl. und ist somit auch wirtschaftlich vorteilhaft.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben, in denen die Worte "Verbindung (I)" und "Verbindung (II)" Kurzbezeichnungen für "Verbindung der Formel (I)" bzw. "Verbindung der Formel (II)" sind.

BEISPIEL 1

Eine 10 g-Menge der Verbindung (II), worin R eine Diphenylmethylgruppe ist, wurde 2 Stunden mit 80 ml m-Kresol, das auf 50 bis 55ºC erwärmt war, umgesetzt, während das Reaktionssystem bei derselben Temperatur gehalten wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 240 ml Methylisobutylketon zugegeben und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt. Zur Mischung wurden 23 ml Wasser und 2,3 g Natriumhydrogencarbonat gegeben, worauf die Mischung extrahiert wurde. Nachdem die organische Schicht abgetrennt war, wurden 12 ml Wasser und 0,7 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden gemischt, mit 18 ml Methylisobutylketon gewaschen, auf 0 bis 5ºC gekühlt und mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1 eingestellt. Die ausgefällte Verbindung (I) wurde zwecks Abtrennung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, was weiße Kristalle von Verbindung (I) in einer Ausbeute von 95% lieferte.
Die erhaltene Verbindung war im NMR-Spektrum mit der auf andere Weise hergestellten Verbindung (I) identisch.

BEISPIEL 2

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine Verbindung (II), in welcher R eine p-Methoxybenzylgruppe war, verwendet wurde, was eine Verbindung (I) in einer Ausbeute von 96% lieferte.

BEISPIEL 3

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine Verbindung (II), in welcher R eine tert.- Butylgruppe war, verwendet wurde, was eine Verbindung (I) in 29 einer Ausbeute von 91% lieferte.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Eine 0,5 g-Menge von Verbindung (II), worin Reine Diphenylmethylgruppe war, wurde in 5 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert und 0,11 ml Anisol wurden der Suspension zugegeben. Daraufhin wurden 0,54 ml Trifluoressigsäure der Mischung zugetropft, um eine Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde umgesetzt, während sie bei 0ºC gehalten wurde, bis die maximale Ausbeute an Verbindung (I) erzielt war.
Dieselbe Reaktion wie oben wurde wiederholt, mit der Ausnahme einer Reaktionstemperatur von 20ºC.
Tabelle 1 unten zeigt die Ergebnisse der HPLC-Analyse. TABELLE 1 Temperatur Zeit bis zur Erzeilung der maximalen Ausbeute Ausbeute (%) Prozent nicht umgesetzte Verbindung (%)
Die Tabelle 1 zeigt, daß die Zersetzunng der gewünschten Verbindung stattfindet, bevor die Ausgangsverbindung verbraucht ist.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Eine 0,5 g-Menge von Verbindung (II), worin R eine Diphenylmethylgruppe war, wurde 30 Minuten mit 2,5 ml 99%-iger Ameisensäure, die auf 40ºC erwärmt war, umgesetzt, während das Reaktionssystem bei derselben Temperatur gehalten wurde. Die HPLC- Analyse zeigt die folgenden Ergebnisse.
- Die Ausgangsverbindung wurde in 30 Minuten zu etwa 3% verbraucht.
- Eine große Menge an Nebenprodukten wurde erzeugt.
- Die gewünschte Verbindung (die Verbindung (I)) wurde in einer Ausbeute von 20% hergestellt.
Eine 0,5 g-Menge von Verbindung (II), in welcher R eine Diphenylmethylgruppe war, wurde zuu 1 ml 99%-iger Ameisensäure, die auf 30ºC erwärmt war, gegeben, und 0,22 ml Anisol wurden zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, während sie bei derselben Temperatur gehalten wurde. Die HPLC-Analyse ergibt die folgenden Ergebnisse:
- 10,5% der Ausgangsverbindung blieben nicht umgesetzt.
- Die gewünschte Verbindung (Verbindung (I)) wurde in einer Ausbeute von 46,7% hergestellt.
- Die Verlängerung der Reaktionszeit verminderte die Ausbeute an Verbindung (I) aufgrund von Zersetzung.

VERGLEICHSBEISPIEL 3

Eine 408 mg-Menge an Aluminiumchlorid wurde in 10 ml Nitromethan aufgelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 0,5 g Verbindung (II), in welcher R eine Diphenylmethylgruppe war, und 0,66 ml Anisol in 10 ml Dichlormethan gegeben, während man in einem Eisbad kühlte. Die Mischung wurde unter Kühlung 1 Stunde lang umgesetzt.
Die Umsetzung wurde um eine weitere Stunde verlängert und daraufhin war die Ausbeute vermindert.
Die folgende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der HPLC-Analyse. TABELLE 2 Zeit Prozent nicht umgesetzte Verbindung (%) Ausbeute (%)
Zwecks weiterem Vergleich wurde dasselbe Verfahren wie oben wiederholt, mit der Ausnahme, daß Umsetzungen unter den unten in Tabelle 3 gezeigten Bedingungen durchgeführt wurden.
Tabelle 3 zeigt ebenfalls die Ergebnisse. TABELLE 3 Verbindung (II) Anisol (Åq.) Zeit bis zur Erzielung der maximalen Ausbeute Ausbeute (%)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel

dargestellten β-Lactam-Derivats, welches umfaßt die Umsetzung eines durch die folgende Formel (II) dargestellten β-Lactam-Derivats mit geschützter Carboxylgruppe mit einem Kresol;

worin R p-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl, 2,4,6- Trimethylbenzyl, Diphenylmethyl, Ditolylmethyl, Dianisylmethyl oder tert.-Butyl darstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Kresol wenigstens ein aus o-Kresol, m-Kresol und p-Kresol ausgewähltes Mitglied ist.

3. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, in welchem das Kresol in einer Menge, die das 5- bis 15- fache des Gewichts des ß-Lactamderivats der Formel (II) beträgt, eingesetzt wird.

4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in welchem die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 55ºC durchgeführt wird.