JPH01224379A - β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−ラクタム誘導体の製造方法に関する。

従来の技術 従来、一般式 〔式中Ｒはフェニル環上に置換基として電子供与性基を
有するベンジル基、フェニル環上に電子供与性基を有す
ることのあるジフェニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル
基を示す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体の保護基を脱離し、式 で表わされるβ−ラクタム誘導体を製造する方法は、該
化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤として最近新規に見い
出された化合物であるために、殆んど知られていない。

カルボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体の一般
的な脱保護法としては、例えば貴金属触媒を用いて接触
還元する方法、酸で処理する方法等が知られている。更
に後者の方法には、トリフルオロ酢酸を使用する方法〔
ジャーナル　オブアメリカン　ケミカル　ソサイアテイ
ー、９１゜５６７４　（１９６９））　、蟻酸を使用す
る方法〔ケミカル　ファーマシューテイ力ル　ブリティ
ン、３０．４５４５　（１９８２））　、アニソールの
存在下に塩化アルミニウムと反応させる方法〔テトラヘ
ドロン　レターズ、２７９３（１９７９）３等がある。

然るにこれら従来の方法には以下に示す欠点がある。

貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、高価な貴金
属触媒を多量に使用する必要があり、またこの方法では
保護基がｔｅｒｔ−ブチル基である場合には数基を脱離
することができない。更に保護基がフェニル環上に置換
基として電子供与性基を有するベンジル基又はフェニル
環上に置換基として電子供与性基を有するジフェニルメ
チル基である場合にも、これらの基を脱離できない場合
が多い。

酸を使用する方法では、式（ＩＩ）で表わされるβ−ラ
クタム誘導体が強酸に対して不安定であるにも拘らず、
強酸を少なくとも化学量論的な全使用することが必要で
あり、そのため該方法で生成した式（ＩＩ）で表わされ
るβ−ラクタム誘導体が分解されて、該誘導体の収率が
低下するという欠点がある。

例えばトリフルオロ酢酸を使用する場合、多量のトリフ
ルオロ酢酸を使用して一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘導
体の脱保護を行ない、反応終了後トリフルオロ酢酸を回
収し、再使用しようとしても多量のロスを見込まねばな
らず、また回収を行なっている間にトリフルオロ酢酸に
不安定な式（ｎ）の化合物が分解されるために、該化合
物の収率がより一層低下する（後記比較例１参照）。

また蟻酸を使用する方法でも、上記と同様であり、高価
な９８〜１００％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用す
る必要がある。そして、これを回収、再使用するために
例えば減圧留去を行なうと、酸に不安定な式（ｎ）の化
合物が分解し、該化合物の収率が低下する（後記比較例
２参照）。

マタアニソールの存在下塩化アルミニウムと反応させる
方法では、空気中の水分と発熱反応し塩酸が発生すると
いう取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須で
ある上、反応中又は後処理中に反応混合物が強酸性とな
るために、強酸に不安定な式（ｎ）の化合物が分解し、
該化合物の収率が低下する。更に反応後の処理において
大量の水酸化アルミニウムを処理する必要が生じてくる
（後記比較例３参照）。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記従来法の如き難点がなく、安全か
つ簡便な操作で、工業的に有利な方法で、式（ＩＩ）で
表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る方
法を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、先に記した従来法の−如き難点がない、
式（ＩＩ）で表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で
得る製造法を鋭意検討した結果、クレゾール類と一般式
（Ｉ）の化合物とを、新たに酸を加えることなく、反応
温度５０〜５５℃で反応させると、フェノール類の中で
も特にクレゾール類を使用することにより、極めて高収
率で目的物が得られることを見い出し、ここに本発明を
完成するに至った。

即ち、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボ
キシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体をクレゾール
類と反応させることを特徴とする　□式（ｎ）で表わさ
れるβ−ラクタム誘導体の製造方法に係る。

本明細書において、Ｒで示される保護基の具体例として
は、ｐ−メトキシベンジル、３．４．５−トリメトキシ
ベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、３．５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシベンジル、２，４．６−）リメ
チルベンジル、ジフェニルメチル、ジトリルメチル、ジ
トリルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。

本発明で使用されるクレゾール類は、０−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール等である。特に好まし
くはｍ−クレゾールが使用される。

本発明を実施するには、上記一般式（Ｉ）で表わされる
β−ラクタム誘導体をクレゾール類と反応させる。反応
温度は５０〜５５℃が最もよい。

クレゾールの使用量は、化合物（Ｉ）に対して５〜１５
倍量がよい。酸触媒は加える必要がなく、加えると目的
物の収率が低下する。

上記反応の終了後、生成する式（ｎ）のβ−ラクタム誘
導体を単離するには通常の後処理を行なえばよいが、例
えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムと疎水性有
機溶媒とを加え、式（ｎ）のβ−ラクタム誘導体を水層
に抽出し、その水層を酸性とすることにより、目的の化
合物（ＩＩ）を晶析させる。また有機層を蒸留すること
により、抽出溶媒及び使用したクレゾール類を回収し、
再使用することができる。

尚、上記式（ｎ）の化合物の医薬上許容される塩は、該
化合物（ｎ）から常法に従い容易に製造され得る。

発明の効果 本発明の方法によれば、カルボキシル基の保護されたβ
−ラクタム誘導体（Ｉ）から、該保護基を簡便な方法で
脱離することができる。また本発明では、従来法の如く
多量の酸を使用する必要はないので、上記反応で生成す
るβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る。しかも本
発明では、使用したクレゾール類、抽出溶媒等を効率よ
く回収し得るので、経済面でも優れている。

実　　施　　例 以下に実施例及び比較例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

実施例１ ｍ−クレゾール８０ｗ２を５０〜５５℃に加温している
ところへ、Ｒがジフェニルメチル基である化合物（Ｉ）
１０ｇを加え、温度を維持しながら２時間反応を行なっ
た。反応終了後、メチルイソブチルケトン２４０ｍＱを
加え、０〜５℃に冷却した。水２３或、次いで炭酸水素
ナトリウム２．３ｇを加え、抽出を行なった。有機層を
分離し、それに水１２ｍ１２、炭酸水素ナトリウム０．
７ｇを加え、再度抽出を行なった。分離した水層を合せ
て、メチルイソブチルケトン１８或で洗浄し、０〜５℃
に冷却、６Ｎ−塩酸を加えてｐＨ＝１に調整した。析出
した化合物（ＩＩ）を炉別し、少量の冷水で洗浄し乾燥
すると、化合物（ＩＩ）の白色結晶が得られた。収率９
５％ このもののＮＭＲスペクトルは、別途合成された化合物
（ＩＩ）のＮＭＲスペクトルと一致した。

実施例２ Ｒがｐ−メトキシベンジル基である化合物（Ｉ）を実施
例１と同様に反応させると、化合物（ＩＩ）が収率９６
％で得られた。

実施例３ Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である化合物（Ｉ）を実施例１
と同様に反応させると、化合物（ｎ）が収率９１％で得
られた。

比較例Ｉ Ｒがジフェニルメチル基である化合物ＣＩ）０．５ｇに
１，２−ジクロロエタン５ｍＱを加えて懸濁液とし、ア
ニソール０．１１１１１Ｑを添加した。

次いでトリフルオロ酢酸０．５４ｍＱを滴下することに
より、全体が溶液となり、温度を維持しながら化合物（
ＩＩ）の収率が最高になる時間まで反応を続けた。ＨＰ
ＬＣ分析の結果を第１表に示す。

第１表 温　度　最高収率の時間　収　串　原料残存比ｏ０゜　
　１時間　　　　５６．５％　　２６．６％（２時間　
　　　３４．３％　　１３．９％）２０’０　　３０分
　　　４６．１％　　１０．０％（２時間　　　　２３
．４％　　　７．２％）第１表から明らかなように、原
料が消失するまでに生成物の分解が見られる。

比較例２ ９９％蟻酸２，５或を４０°Ｃに加温しているところへ
、Ｒがジフェニルメチル基である化合物（Ｉ）０．５ｇ
を添加し、温度を維持しながら３０分反応を行なった。

ＨＰＬＣ分析の結果を下記に示す。

０原料は３０分にて約３％まで消費された。

０副生成物が多く生成した。

０目的物（ｎ）の収率は２０％であった。

９９％蟻酸１１ＴＩＩ２を３０℃に加温しているところ
へ、Ｒがジフェニルメチル基である化合物（Ｉ）０．５
ｇを添加し、次いでアニソール０．２２ｎ＋９を滴下し
た。温度を維持しながら３時間攪拌した。

ＨＰＬＣ分析の結果を下記に示す。

０原料が１０．５％残った。

Ｏ目的物（ＩＩ）の収率は４６．７％であった。

０時間を延長すると、目的物（ＩＩ）の収率が分解のた
めに低下した。

比較例３ 塩化アルミニウム４０８ｍｇをニトロメタン１゜戒に溶
解した。一方、Ｒがジフェニルメチル基である化合物（
Ｉ）０．５ｇ及びアニソール０．６６ｍＱをジクロロメ
タン１０或に溶解した液へ、水浴中にて冷却下、先の塩
化アルミ溶液を添加した。冷却下に２時間反応を行なっ
た。ＨＰＬＣ分析の結果は、下記第２表の通りである。

第２表 時間　原料　収率 １時間　　３．７％　　２７．１％ ２時間　　０．４％　　２３．７％ 下記第３表に示す条件とする以外は上記と同様１こ処理
した。結果を第３表に併せて示す。

第３表 化合物（１）　　ＡｌＣｌ３　　Ａｎｉｓｏｌｅ　　時
間　収率（ｇ）　　（ｅｑ、）　　（ｅｑ、）　（ｈｒ
）　（％）０．５　３　　１　１　２７．４ ０．５　２　　８　５　２８．９ ０．５　１．２　６　５　１１゜０ 時間：化合物（Ｉ［）の収率が最高になる時の時間であ
る。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはフェニル環上に置換基として電子供与性基を
   有するベンジル基、フェニル環上に電子供与性基を有す
   ることのあるジフェニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル
   基を示す。〕で表わされるカルボキシル基が保護された
   β−ラクタム誘導体をクレゾール類と反応させることを
   特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるβ−ラクタム誘導体の製造方法。