DE1695929B2

DE1695929B2 - 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-amino- 6-methylpyrimidine sowie ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1695929B2
Application number: DE1967U0013572
Authority: DE
Inventors: Joseph John Portage; Anthony William Crawford Kalamazoo; Mich. Ursprung (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-02-21
Filing date: 1967-02-18
Publication date: 1977-12-29
Also published as: DE1795815C2; DE1695929C3; DE1795815B1; GR34299B; NL153543B; IL27364A; CH495362A; FR1513739A; BE694389A; FR6503M; ES337096A1; DE1695929A1; US3464987A; NL6702626A

Description

worin Rj die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl zwischen 0 bis 3 bedeuten, mit einer Perbenzoesäure bei einer Temperatur unterhalb von 50°C umsetzt, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel Vl dabei ei !stehende Verbindung
lionssal/ überführt.

in ein Säur-.'uddi-

Die Erfindung betrifft l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-iinino-4-amino-6-methylpyrimidine der allgemeinen Formel I

OH

HN

nvA

CH,

in der entweder Ri einen Methyl- oder Allylrest und R_> ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet oder Ri und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeuten und Rj ein Wasserstoffoder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Die obige Bezifferung des Pyrimidinkerns wird im folgenden für die Bezeichnung der verschiedenen Verbindungen ausschließlich angewendet.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine können auch noch durch andere Formeln als die oben angegebene Formel I dargestellt werden, wie beispielsweise:

H, N

CH₁

R3

/N\ R₁ R₂

OH

CH,

(VI)

H₂N

Vⁿy

Nv\

Il R

N-

R₁ R₂

CH,

(I₂)

worin Rj, X und π vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

N μ,

R,

worin Ri und R2 vorstehende Bedeutung haben, wenn Rj Brom ist, in einem Temperaturbereich von 25°C bis 100⁰C und wenn Rj ein Wasserstoffatom oder ein Methyirest ist in einem Temperaturbereich, von ca. 100 bis 200⁰C umsetzt und gegebenenfalls die Die Verbindungen der Formeln h und 12 sind mit den Verbindungen der Formel 1 tautomer. Der Einfachheit halber wird im folgenden nur auf die Formel I Bezug genommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch wahrscheinlich Mischungen der tautomeren Formen, wobei ihre Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art von Rt, R2 und Rj sowie der Umgebung, abhängen. In manchen Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen.

Die 1-Hydroxypyrimidine der Formel I sind Amine und kommen entweder in der nicht protonierten oder freien Basenform oder in der protonierten oder Säureadditionsform, je nach pH-Wert der Umgebung,

r Sic biWen stabile einfache oder doppeile Säureaddijoiissiilze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert erden z. B- mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, schwefel-. Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Ben/oe-, SaIi-1- Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-. Aci'el- Pamoe-, Methansulfun-, Cyclohexansulfon-, Pikrin- oder Milchsäure. Diese Säureadditionssal/.e sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen wertvoll. Die freien Basen sind als Säureak/eptor hei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischer. Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsktionen, ^_e\ welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder )od von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit Fluokieselsäure Salze, die gemäß US-PS 19 15 334 und 20 75 359 ^a'^s Mottenschutzmittel verwendbar sind. Sie bilden auch Salze mit Thiocyansäurc, welche mit Formaldehyd zu harzartigen Stoffen, die nach den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 als Antibeizmittel anwendbar sind, kondensiert werden können.

Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine bilden auch Salze mit Penicillinen. Diese Salze haben Löslichkeitseigenschaften, die sie bei der Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin wertvoll machen. Diese Salze können entweder durch Neutralisation der freien Base einer Verbindung der Formel 1 mit der freien Säure eines Penicillins oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions eines I Iydrochlorids, mit dem Anion eines Penicillins, hergestellt

^V Die erfindungsgemäßen 1-Hydroxypyrimidine bilden bei Behandlung mit Acylierungsmitteln, zum Beispiel Carbonsäureanhydride!! oder Carbonsäureamiden, N-Arylderivate von Carbonsäuren. Diese N-Acyldenvate können einzelne Verbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des t-Hydroxypynmidins des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedin-2uni'en N-Acylderivate, die aus 1-Hydroxypyrimidinen aus Formel 1 erhalten werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden:

(H) und deren Säureadditionssalze besitzen pliarmakologischc Wirksamkeil. Sie sind beispielsweise be, Vögeln und Säugetieren, sowie auch bei Menschen, oral und parenteral als aniihypertensive Mittel, die vasodilatorsehe Wirksamkeit besitzen, wirksam und sie sind wertvoll als blutdrucksenkende Mittel und /ur Behänd lung des Schocks. .

Die Verbindungen der Forme! 1 werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

X.

OH

HN

R₁

CH,

V ^R3

R₂

(D

worin Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind und Y der Acylrest einer Carbonsäure ist.

Die N-Acylderivate der Dihydropyrimidine der Formel II können durch andere Formeln dargestellt werden. Wie die Verbindungen der Formel 1 sind die N-Acylderivate der Formel Il wahrscheinlich Mischungen tautomerer Formen, wobei die Zusammensetzung von verschiedenen Faktoren, wie der Art der Substituenten und der Acylreste sowie der Umgebung, abhängen. In einigen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen. Der Einfachheit halber wird die Formel Il verwendet, wobei die anderen tautomercn Formen nicht ausgeschlossen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 worin Ri und Ri wie oben definiert sind, Rt₁ Wasserstoff oder Methyl, Z Brom, R3 Wasserstoff, Methyl oder Brom, X Fluor, Chlor oder Brom und η eine Zahl von O

bis 3 bedeuten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel 111 können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die von Braker et al., ]. Am. Chem. Soc, 69, 3072 (1947), beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel 1 werden durch Mischen einer Verbindung der Formel

OH

HN

CH.,

(Vl)

"V

^> R.

o—<f __.

worin R₁, X und η wie oben definiert sind, mit einem

\min der Formel

eines Phenols der Formel

X,

HO

(XIlIl

R₁

worin K₁ und R, wie oben definier, ist hergestellt I>ic Phenoxygruppc der Verbindung der formel Vl *i.cl durch Gruppe

worin X und η wie oben definier, sind (Reaktion 1),

^hCDic^ST2-Dihydro-1 -hydroxypyrimidine der Formel I. woiin R. Brom ist, werden durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt:

j N

R,

. .'nfn _-©—-> V ——- > Vl (mil R. ,-, Z B^oml'und worin X, Z und η wie oben dclmien

""Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung k 3) der Pyrimidine der Formel V in 1.2-Dihy-

Formel Vl werden durch Mischen eines Pyrimidins einei ... der Formeln

H,N

CH₃

(IV) hnfen'Pe benzoesäuren der Formel X... £eigne B^mie'rungsmitte. für die Umwandlung der indungen der FonnellV ^= Wasser^,) ™

(V)

o—

H₁N CH.,

' YY

Οworin X, /), Z und R_b wie oben definiert sind, mit einer Percarbonsäure (Reaktion 3) hergestellt. Bevorzugte Verbindungen für diese Reaktion sind Perbenzoesäuren der Formel

Ι r_o^n:en;osHWenZmve_rbindun_g(

Der AusdrSck »positive Bromverbindung« bedeutet -wenn er in dieser Beschreibung gebrauch, wird organische oder anorganische Verbindungen d,c Brom d Oxidationsstufe +1 enthalten. Solche Verbinungen enthalten üblicherweise ein Bromatom das an i anderes Atom, üblicherweise Sauerstoff «der i nischen oder organischen

- ein

CO., H

(XH)

worin W Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder die Nitrogruppe und n\ eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten. Für diese Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden. Beispiele hierfür sind Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure und Perkampfersäure.

Pyrimidine der Formel IV werden durch Mischen eines Pyrimidins der Formel

H, N

CH,

(111)

Cl

worin Ri, wie oben definiert ist, mit einem Phenoxidsalz ein anderes Atom, uum-i·^·«—~ ---- . Stickstoff, in einer anorganischen oder organischen Verbindung gebunden ist, und zwar durch cmc polare kova ente Bindung, in der das Halogenatom das positive Ende eines Dipols bildet. Beispiele fur anorganische positives Brom enthaltende Verbindungen s.nd die Sn e bromige Säure, und die Hypobromile z.B. Lithium Natrium-, Kalium- und Calcumhypobromit. Beispiele für organische positives Brom enthaltende Verbindungen sind Ester der unterfangen Saure. , B. tert-Butylhypobromit, N-Bromam.de z.B. N-Bromacetamid, N-Brombcnzamid. N p-D.bromacetanilid N-Brom-p-nitroacetanilidund N-Brombenzolsulfonamid· N-Bromimide, z.B. N-Bromsuccinimid und N-Br'omphthalimid und andere N-Bromvcrbindungcn. 7 B N-Bromhydantoin oder !,S-D.brom-S.S-d.methylhvdantoin. Diese Bromierungen werden nach Methoden die für die Bromierung von Diaminopynm.d.nen bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche zum Beispiel Brown, »The Pyrimidines«, Intersc.ence Publishers, New York S. 169 (1962), und Phillips et al., J. Am. Chem.Soc, 74,3922 (1952). .

Die Reaktion 1 zwischen einem 4-Chlorpyr.m.d.n der Formel UI und einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel XIII wird durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidins und des Salzes in einem Temperaturbereich von zir!-a 100 bis zirka 2WC vo™«⁸*«* ™ Temperaturbereich zwischen z.rka 140 und 180 C durchgeführt, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat. Üblicherweise reicht eine Reaktionszeit von zirka 10 Stunden aus, wobei übiieiierweise uei höherer Temperatur, z. B. 180°C, geringere Reaktionszeiten erforderlich sind als bei niedrigeren 1 emperaturen.z. B. 140°C.

Alkalimetallphenoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide, werden bevorzugt, obwohl Phenoxide anderer Metalle, ζ. Β. Magnesium, Calcium oder Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist ein Mo! des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlorpyrimidin in Gegenwart von zirka 1 bis 10 oder mehr Molen des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann als Verdünnungsmittel und es kann außerdem als Quelle für das Phenoxidsalz dienen. Im letztgenannten Fall wird ein Mol eines Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz entspricht, zum Beispiel Natriumoder Kaliumhydroxid zu einer solchen Menge an Phenol der Formel XlII, die ausreicht, die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzugefügt.

Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und dann das Wasser durch Erhitzen auf zirka 100⁰C zu entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der Phenoxyd-Phenol-Mischung hinzugefügt.

Wahlweise wird das Chlorpyrimidin, das Metallhydroxyd und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu bilden und als Verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt.

An Stelle des oder zusätzlich zu dem Phenolverdünnungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdünnungsmittel, z. B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmischung verwendet werden.

Das gewünschte 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Zugabe einer solchen Menge an Alkalimetallhydroxydlösung, die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, aufzulösen, mit nachfolgender Abtrennung der gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifügation, hergestellt werden. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.

Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phcnoxypyrimidin der Formeln IV oder V und einer Percarbonsäure zur Herstellung eines t^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidins der Forme! VI wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Obgleich — wie oben erwähnt — ganz allgemein Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können, werden vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel XIl verwendet, Säuren der Formel XH können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Braun, Organic: Syntheses, Coll Vol. I, 2. Aufl., 431 (1941), und Silben el al., ). Org. Chem., 27,1336 (1962). Wenn in der Foirmel XlI n\ 2 oder mehr ist, dann können die W gleich sein, oder sie können verschieden voneinander sein. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedriges Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hcxyl, Hcptyl, Octyl und deren Isomeren. Beispiele für niedriges Alkoxy sind Mcthoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel XH sind Perbenzoe-, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, S.S-Dichlorperbenzoe-, 2,3,5,6-Tetrachlorperbenzoe-, 4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-, o-, m- und p-Methoxyperbenzoe; 3-Nitroperbenzoe-, 2,4-Dinitroperbenzoe-, 3-Ch!or-4-methoxyperbenzoe- und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.

ίο Bei der Ausführung der Reaktion ;twisch;n einem Pyrimidin der Formel IV oder V und einer Perbenzoesäure der Formel XIl werden vorteilhafterweisc die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 50⁰C, vorzugsweise zwischen —10 und + 10⁰C, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von zirka 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind N-Niedrig-a!kylpyrrolidone, z. B. N-Methylpyrrolidon, Niedrigalkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole; niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkansäui en, z. B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglykolmonoacetat, Diäthylenglykolmonoacetat; Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykolmonobutyläther.

Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IV oder V und der Perbenzoesäure der Formel XIl kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von zirka 1 :1 bis 1 :5, vorzugsweise von zirka 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet.

Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel Vl kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch auf einanderfolgende Verdampfung des Reaktionslösungsmittels bei vermindertem Druck, Auflösung des basischen Produktes der Formel VI in wäßriger Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Entfernung von unerwünschten wasserlöslichen Reaktionsprodukten durch Filtrierung, Neutralisierung des sauren Filtrats, sowie Isolierung des Produktes der Formel Vl durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie, isoliert werden. Der isolierte Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Herstellung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids oder sauren Phosphats, und Umkristallisation des Salzes, gefolgt von — falls gewünscht — Rückumwandlung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.

Die Reaktion 4,zwischen einem 1,2-Dihydio-l-hydroxy-5-R3-4-phenoxypyrimidin der Formel Vl (mit Rj = Wasserstoff oder Methyl) und einem Amin der Formel

worin Ri und Rj wie oben definiert sind, zu einem l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-R_t-pyrimidin c|cr Formel 1

709 662/26

(Rj= Wasserstoff oder Methyl) wird durch Mischen der beiden Reaktionspartner und Erhitzen der Mischung auf zirka 100 bis zirka 200' C. vorzugsweise auf zirka 125 bis zirka 175°C. durchgeführt. Die Reaktion 4 eines O-DihydiO-l-hydroxy-S-Rj-^-phenoxypyrimidins (mil Rj = Brom) mit einem Amin der Formel

10

R₁

worin Ri und R. wie oben definiert sind, zu einem i^-Dihydro-i-hydroxy-S-Rj-pyrimidin der Formel 1 (mit Rj= Brom) wird durch Mischen der beiden ^ Reaktionspartner und Erhitzen der Mischung auf zirka 25 bis zirka 100⁰C, vorzugsweise auf zirka 50^r C bis zirka 80⁰C. durchgeführt. Mindestens ein Mol des Amins soll mit jedem Mol des Pyrimidins gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft, einen Oberschuß des Amins y zu verwenden, beispielsweise zirka 2 bis zirka 20 Mole oder sogar mehr pro Mol Pyrimidin. wobei der Überschuß an Amin als Verdünnungsmittel dient. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden sein. Besonders : geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide. insbesondere diejenigen, bei denen die Alkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.

Wenn das Amin einen verhältnismäßig niedrigen j Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist. daß es während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäß entweicht, dann ist es vorteilhaft ein verschlossenes Reaktionügefäß, z. B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallautoklav, für das Erhitzen zu verwenden.

Üblicherweise ist eine Reaktionszeit von zirka 1 bis zirka 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Austauschreaktion geht bei höheren Temperaturen üblicherweise schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaluren. Darüber hinaus geht der Austausch üblicherweise schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phenoxygruppe 2 oder 3 Haiogens;ubstituenten enthält, d. h. wenn in der Formel VI π 2 oder 3 ist. als wenn kein Halogen vorhanden ist. In den letztgenannten Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vorhanden ist, wird die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zur Reaktionsmischung beschleunigt. Vorzugsweise wird zirka 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidir zugegeben. Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetali, beschleunigt ebenfalls oft die Austauschreaktion oder macht die Anwendung einer niedrigeren Reaktionstemperaiur möglich. Eine geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zugabe von 0.01 bis 0.001 Molen Ferrichlorid pro Mol Alkalimetall.

Das gewünschte 1.2-Dihydro-i-hydroxypynmidin der Formel 1 kann aus der Reaktionsmischung üblicherwcise als freie Base isoliert werden, indem die Reaktionsmischung auf zirka 0" bis zirka 25"C abgckühli wird. Die freie Base bildet üblicherweise Niederschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation. isoliert werden. Wahlweise kann ein Überschuß an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls em solches verwendet wurde, durch Destillation oder Verdampfen entfernt werden, und das gewünschte U-Dihydro-1-hydroxypyrimidin kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extraktion, isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat des Pyrimidins, durch Umkristallisation gereinigt werden und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.

Die Bromierune 2 von 4-Phenoxypyrimidinen der Formel IV (mit R» = Wasserstoff) wird durch Mischen des Pyrimidins mit dem Bromierungsmittel. vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgeführt Beispielsweise wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Essigsäure, aufgelöst, und die entstandene Lösung wird im Temperaturbereich von zirka 10 bis zirka 100⁰C allmählich mit einem Mol Brom, ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, z. B. Essigsäure, gelöst vermischt. In manchen Fällen ist es vorteilhaft die Bromierung in Gegenwart von Wasser auszufuhren, obwohl eine genügende Menge an organischem Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure, ebenfalls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmischung zu erreichen. Die Gegenwart einer Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumacetat (wenn das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Bromwasserstoffsäure, die ! gebildet wird, zu neutralisieren, ist ebenfalls wünschenswert.

Wahlweise kann eine der sogenannten positiven Bromverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um ein s 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV (mit R„ = Wasserstoff) zu bromieren. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV (mit R,, = Wasserstoff), ein Mol der positiven Bromverbindung, z. B. N-Bromsuccinimid.und ein inertes Verdünnungsmittel, z. B. Tetrachlorkohleni ο stoff, miteinander vermischt und auf zirka 50 bis zirka 100° C erhitzt.

Die gewünschten 5-Brom-4-phenoxypyrimidine der

Formel V können aus der Bromierungsreaktionsmi· schung nach üblichen Methoden, z. B. durch Verdamp-

ii fung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und da:

Produkt kann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden

z. B. durch Umkristallisation aus einem gecigneiei Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung voi

Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinig

vi werden.

Die Oxydation 3 eines 5-Brom-4-phenov\pyrimidin

der Formel V mit einer Percarbonsäure zur Herstcllun, eines 1.2- Dihydro- 1-hydrovy-5-halo-4-phenoxypyrimi

dins der Formel Vt wird in der gleichen Weis

■-,··. durchgeführt, wie oben für die Percarbon.säureovyda

tion der 4-Phenoxypyridine der Formel IV (m

R, = Wasserstoff oder Methyl) zu 1.2- Dihydro! -hydrc

xy-4-phenoxypyrimidincn der Formel Vl beschrieben.

Die 1.2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der Formel

NM werden in die einfachen oder doppellen Säureadditioir

salze übergeführt, indem sie mit geeigneten Mengen d<

entsprechenden anorganischen oder organischen Säur

von denen oben Beispiele gegeben wurden, nciitralisic

werden. Diese Umwandlungen können nach eint

ι,·, Vielzahl von Verfahren, die allgemein für die Herste hing von Amin-Sä'ure-Additionssnlzcn bekannt sin

ausgeführt werden. Die Wahl der geeigneten Mcthoc hängt von einer Vielzahl von Faktoren, danint'

Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel II, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser, das entweder 1 oder 2 Mole der Säure enthält, aufgelöst werden, und danach kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden. Falls die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel 1 in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem unpolaren Lösungsmittel ausfällt. Wahlweise kann die basische Verbindung der Formel I mit der Säure in Gegenwart eines mäßig polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden. Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton bzw. Äthylacetat. Anschließende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismäßig geringer Polarität, z. B. Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes. Es können entweder einfache oder doppelte Säureadditionssalze hergestellt werden, indem entweder ein oder 2 Äquivalente der Säure verwendet werden.

Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch einen metathetischen Austausch des ursprünglichen Anions des Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions mit einem anderen Anion, ζ. B. wie oben bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin

Teil A
2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin

Eine Mischung von 28,6 g (0,2 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpynmidin, 94 g (1,0 Mol) Phenol und 13,2 g (0,2 Mol) festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang auf 95 bis 100⁰C erhitzt, dann wurde eine Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Methanol umkrisinllisicri; Ausbeute 31,5 g (79% der Theorie) an 2-Amino-6-mcthyl-4-phcnoxypyrimidin; F. 192° bis 194°C.(I.Org.Chcm., 17, 1457 [1952], gibt F. 194° bis 195°C an.)

U.V. (Äthanol) 227 ιημ(ε = 14,170);
280 ηιμ (ε = 6870).
(0,01 -η alk. H₂SO₄) sh 220 ιημ (ε = 16,450);

278 ιημ (ε = 7480).
(0.01-η alk. KOH) 227 ιημ (ε= 14,170);

280 ιημ (ε = 6870).

1.R. (Hauplbandcn: Mincralölvcrrcibung) 3340,3180,
1650,1575,1485,1210,1185,790, 760,680 cm '.

Teil B

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-melhyl-4-phenoxypyrimidin

■-, Eine Lösung von 14,2 g (0,66 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol Peressigsäure in 150 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 58° C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 58°C zu einem Sirup eingedampft, in

ίο Wasser gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 9 filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 5%igem Äthanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 5⁰C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28% der

γί Theorie) i^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-e-methyl^- phenoxypyrimidin als Hydrat. Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurde 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin erhalten; F. 190-193° C.

'" AnalysefürCuH||NjO₂:

Berechnet: C60,81, H 5,10, N 19,34, O 14,73;
gefunden: C 60,49, H 5,21, N 18,79, O 15,63.

U.V. (Äthanol) si sh 220 ιημ (ε = 17,790);

255 ηιμ (ε = 7590); 316 ιημ (ε = 7280).
(0,01 -η alk. H₂SO₄) sh 223 ηιμ (ε = 14,320);
Sh 262 ηιμ (ε =4040); 285 ηιμ (ε = 6070);
sh 318 ΐημ (ε =1903).
(0,01 -η alk. KOH) 265 ιημ (ε = 7900);
₃₍₎ 316ΐημ(ε = 6870).

1.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3360,3040, 1660,1650,1600,1585,1560,1490 cm '.

TeilC

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Mischung aus 20 ml Piperidin, 0,96 g (0,0046 Mol) Natrium und 0,005 g (0,00002 Mol) Eisen(lll)-chlorid wurde gerührt, bis vollständige Lösung erfolgte, dann wurde 1,0 g (0,0046 Mol) l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin zugegeben. Die Mischung wurde langsam innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung bis zum Sieden erhitzt und 2 Stunden lang auf dieser Tcmperatui

Vt gehalten, dann wurde 1 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde an zwe 19 χ 19 1-mm-Platten von Kieselsäure-Gips unter Ver Wendung einer 50%igen Äthylacetat-Methanolrni

•-,ο schung Chromatographien. Die Feststoffe in dei mittleren Zone des Chromatogramms wurden entfern und kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Diι Chloroformlösung wurde bei 60"C zur Trocken« eingedampft, und es wurden 0,7 g einer Substan;

,ι erhalten.die nach Umkristallisation aus Acetonitril 0,4 | (41% der Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-b mcthyl-4-piperidinopyrimidin ergab.

Analyse für CwI In₁N₄O:

Berechnet: C 57.67, Il 7,75, N 26,90, O 7.68;
^w gefunden: C 58,10, 117,32, N 26,19, O 6,98.

U.V. (Wasser) 211 ηιμ (ε = 26,250);

264 ιημ (κ- 13,740); 391 ιημ (ε = 10,480).
(0,01 η-IbSO₄) 211 ιημ (( =21,880);
,,, sh 240 ιημ (ε = 10,880); 250 ιημ (γ - 12,070);

286 ιημ (ι-=11,960).
(0,01 η-ΚΟΙ 1)211 ιημ (< = 25,600);

264 ιημ (ι: ~ 13,780); 319 ιημ (ε = 10,600).

l.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3370,3240,
3040,1640,1630,1615,1525,1435,1250,1175,
1105,1080 cm-'.

Beispiel 2

! ,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-4-piperidinopyrimidin

Teil A(I)
2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

57,2 g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurde unter Rühren bei 50⁰C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4 Mol) von 85% Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90—100°C gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und !Stunde lang in 1000ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dich!orphenoxy)-pyrimidin; F. 195-196° C.

Analyse für C_nH₉Cl₂N₃O:
Berechnet:

C 48,91, H 3,36, Cl 26,25, N 15,55, 0 5,92;
gefunden:

C 49,21, H 3,34, Cl 26,81, N 15,05, 0 5,05.

U.V. (Äthanol) 223 πιμ (ε = 20,650);

sh 276 ιημ (ε = 7380); 281 ιτιμ(ε = 771Ο).

276 ιημ (ε = 7765); 283 πιμ (έ = 8440).
(0,01 η-ΚΟΗ) 224 πιμ (ε = 19,830);

sh 275 πιμ (ε = 6580); 281 πιμ(ε = 7730).

l.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3476,3288,
3135,1650,1595,1570,1500,1254,1230,1170,
1095,1055,856,818.793 cm -'.

Teil A (2)

2-Amino-8-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 225 g (1,57 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 489 g (3,0 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 500 ml Dimethylformamid und 105 g (1,57 Mol) 85% 4^r> Kaliumhydroxyd wurde drei Stunden lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaliumhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser ■-,(, gewaschen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-Dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 195-196°C.

Teil B(I)

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-mclhyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-mcthyl- ,,„ (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol Pcrcssigsäurc in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 60"C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so ,,.-, erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igcm Äthanol umkristallisicrt; Ausbeute 17,2 g (60% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. geringe Dunkelfärbung bei 185°C, schmolz unter Zersetzung bei 207° —208,5⁰C; Umkristallisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 216° -218°C.

Analyse für C, ,H₉Cl₂N₁O₂:

Berechnet: C 46,34, H 3,18, Cl 24,87, N 14,74;
gefunden: C 47,59, H 3,59. Cl 25,88, N 14,08.

U.V. (Äthanol) 257,5 ιημ (ε = 7335);

281 ιτιμ(ε = 2920);315ηιμ(ε = 6130).
(0,01 -η alk. H₂SO₄) f 274 ηιμ (ε = 5530);

282ηιμ(ε = 6520);Γ 292πιμ(ε = 5840).
(0,01 η-ΚΟΗ) 256 ηιμ (ε = 7840);
281 Γημ(ε = 3160);316ηιμ(ε=6820).

l.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330,3080,
1631,1600,1568,1259,1230,1187,1185,1060,
855,815cm-'.

Teil B (2)

1,2-Dihydro-l -hydroxy^-imino-ö-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 28,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0⁰C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesamte Mischung wurde vier Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 1500 ml Acetonitril unter Rückflußkühlung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-py rimidin; F. 216 bis 218° C.

Teil C

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Lösung von 8,5 g (0,029 Mol) 1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 35 ml Piperidin wurde innerhalb einer Stunde auf 145°C erhitzt und bei dieser Temperatur weitere vier Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei 4,1 g einer Substanz, die aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert wurde und 3,7 g (61% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-pipcridinopyrimidin ergab; F. 260—261°C.

ArUiIySCfUrC₁₀H₁₆N₄O:

Berechnet: C 57,67, H 7,75, N 26,90, O 7,68;
gefunden: C 57,93, H 7,47, N 26,35, O 6,98.

U.V. (Äthanol) 213 ιημ (ε = 27,650);

267 Γημ (ε -14,460); 322 ηιμ (ε = 10,880).
(0,01 -η alk. H₂SO₄) 213,5 πιμ (ε = 22,570);

sh 240 ηιμ (ε -11,660); 251 ηιμ (ε = 12,600);

288 πιμ(6= 11,980).
(0,01 n-KOH)f 217 ιτη,φ: = 23,350);

267 πιμ (ε-14,370); 323 ηιμ (ε= 10.880).

l.R. (Haiiptbandcn; Mincralölvcrrcibung)3370,3240, 3040,1640,1630,1615,1525,1435,1250,1175.
1105,1080 cm-'.

Beispiel 3

1.2-Dihydro-1-hydroxy ^-imino-ö-met h\ I-4-pyrroIidinopyiimidin

Hint: Mischung von 8,5 g (0,03 Mol) 1.2-DiImIm-I hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorpheiioxy)-; >yrimidin und 35 ml Pyrrolidin wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten auf 85'C" erhii/t. Die Reakiionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde mil Pyrrolidin gewaschen und aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2,4 g (41% dc^r Theorie) l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-fo-methyl-4-pyrrolidinopyrimidin;!'. 271¹ -273" C.

Analyse für CqH₁₄N₄O:

Berechnet: C 55,65, H 7,2b, N 28,84; gefunden: C 55,27, H 7,19, N 28,07.

U.V. (Äthanol) 213 ΐημ (f = 27.900);

264 ιημ (f = 14.550); 321 ινμ(ι· = 11.150). (0.01 H-H₂SO,) 213 ηιμ (t = 24.150):

227 ιημ (ί = 11,750); 249 ηιμ (f = 12.050); 287 ηιμ (F= 12,100).
0.01 η-ΚΟΗ)264 ιημ (γ = 15,100); 321 ηιμ (f = 11,550).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,2720, 2600,1645,1610.1555 cm '.

Beispiel 4

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-met hy l· 4-morpholinopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-melhyl-4-(2,4-dichlorpheiK)\y)-pyriniidin und 25 ml Morpholin wurde in einem Ölbad drei Stunden lang unter Druck auf 165 C erhii/t. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 25" C abkühlen gelassen und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Morpholin und Äther gewaschen und dann getrocknet; Ausbeute 3,0 g (44% der Theorie)

1.2-Dihydro-l-hvdroxy-2-imino-6-methyl-4-niorpholinopyrimidin; F geschwärzt bei 255"C, geschmolzen bei 26ΓC, zersetzt unter Aufschäumen bei 264' —267"C.

Analyse für CH I₄NuO₂:

Berechnet: C51.41, H 6,71, N 25.16. O 15.22; gefunden: C 51,38, H 6,73, N 24.69. C) 14.83.

U.V. (Äthanol) 213 ηιμ (f = 25,450);

265 ΐπμ (s = 11,800); 322 ηιμ (ι· = 9800). (0,01 η - H ₂SO<) 215 m μ (f = 20,4 50);

251 ιημ (ε = 10,300); 289 ηιμ (f = 11,000). (0,01 η-ΚΟΗ) 265 ιημ (ε = 11,850); 322ηιμ(ε = 9950).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3360,1650. 1600,1545,1230,1170,1115,1075,1030 cm >.

Beispiel 5

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methy!-4-hcxahydroazepino-pyrimidin

Eine Lösung von 7,0 g (0,26 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimi din und 50 mi Hexamethylenimin wurde in einem geschlossenen Gefäß in einem Ölbad auf 170" C erhitzt. Nach 3,5 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1.0 g

Natriumhydroxyd und 50 ml Wasser geschüttelt um! viermal mit je 250 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chlorolormexlrakte winden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 2.2 g (38% der Theorie) 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-met hvl-4-he\ahydroa/epi no-pyrimidin; I·'. 208 -210 C".

Analyse für ί'ι,Η,κΝ,Ο:

Berechnet: C 59.43. 118,16. N 25,21; gefunden: C 59.13. H 8.49. N 25.47.

U.V. (Äthanol) 21 2.5 ηιμ ((■ - 27,000);

265 ηψ(ί=Π3,100);321 ιημ (f = 10,150). (0,0! H-H₂SO₄) 213 ιημ ((- = 22.100);

249 ιημ (f = 10,550); 289 ιημ (ί =11,150). (0.01 η-ΚΟΗ)214 ιημ (ι =26,100); 265 ιημ (f = 13,200); 320 ιημ (ί = 10,Ί 50).

IR. (Hauptbanden. Mineralölverreibung) 3350, 5670, 1635.1610,1545,1500,1200.1180,1170cm '.

Beispiel 6

1,2- Dihydro- l-hydroxy-2-imino-6-melhy 1-4 -dimethylaminopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-ihydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-diehlorphenoxy)-pyrimidin und 35 ml Dimelhylamin wurde in einer Glasbombe magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang in einem Ölbad auf 135°C. anschließend eine Stunde lang auf 165^CC erhitzt, auf 25°C abkühlen gelassen, bis zur Kristallisation in einem Eisbad gehalten und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 1,7 g (60% der Theorie 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-mcthyl-4-dimethylaniinopyrimidiii; F. 228' — 229^rC.

Analyse für C₇H₁₂N₄O:

Berechnet: C 49.98, H 7,19, N 33.31; gefunden: C 50,28. H 7.27, N 32.54.

U.V. (Äthanol) 21 2 ιημ (f = 29,250);

263 ιημ (f. = 13,050); 321 ηιμ (f =9950). (0.01 n-H₂SO₄)212nHi(p = 23.850); sh 235 ιημ (f = 11,100); 24b ηιμ (f == 11,000):

286 ιημ (f = 10,600).
(0,01 n-KOH) 263 ιημ (i: = 13,100); 301 ηιμ (f = 10.000).

l.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 33b0.1670. 1625. 1 545,1515. 1245. 1125. 1170.1075 cm '.

Beispiel 7

1,2-Dihydro-i-hydroxy-2-i mino-6-mcl hy 1-4-allylaminopyrimidin

Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 25 ml Allylamin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und drei Stunden lang in einem Ölbad auf 165°C erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf 25°C abkühlen und filtrierte. Der Feststoff wurde nacheinander mit Allylamin und Äther gewaschen; Ausbeute 2,5 g (83% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-allylamiriopyrimidin; F.: färbt sich dunkel bei 249°C-250°C, ichmilzt (7.ers.) bei 252° bis 255° C.

Analyse für C₈H₁₂N₄O:

Berechnet: C 53,31. H 6,71, N 31,09; gefunden: C 53,16. H 6.63. N 30.66.

709 552/26

U.V. (Äthanol) 210 πιμ (ε = 27,600);

262 ιημ (ε =10,700); 314 ηιμ (F = 8100).

(0.01 η- H-SO-,) 21Γ ηιμ (ε = 24,700);

242 mμ (ε = 13,800); 279 ηιμ (ε = 10,100).
(0,01 η-ΚΟΗ)262ΐημ(ε= 11,950);

315ιημ(ε = 9000).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3430, 3360,
1640,1580,1505,1220,1180,1080,1055 cm '.

Beispiel 8

1,2- Dihydro-1- hydroxy-2-imino-5,6-dimethy!-
4-piperidinopyrimidin

Teil A
2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195 g (1,2 Mol) 2,4-Dichlorphenol wurde auf 65°C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang auf 95 bis 100" C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zugegeben, anschließend wurde auf 60°C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 1000 m! 95°/oigem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61 % der Theorie) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 bis 158° C.

Analyse fürC_uHnCI₂NjO:

Berechnet: C 50,72, H 3,90, Cl 24,96, N 14,79;
gefunden: C 51,23, H 4,61, Cl 25,06, N 14,68.

U.V. (Äthanol) 222 ηιμ (ε =19,550);

si sh 276 ηιμ(ε = 6300);284 ηιμ(ε = 7750).
(0,01 η-H₂SO₄)Sh 213 ιημ (ε = 25,500);

sh 224 ηιμ (ε = 23,300) sh 274 ιημ (ε = 6350);

282 ιημ (ε == 8250); 289 ηιμ (ε = 8600);

si sh 301 ιημ (ε = 6350).
(0,01 η-KOH) 222 ηιμ (ε =19,600);

sh 226 πιμ (ε = 19,350); sh 274 ηιμ (ε = 6200);

284 ιημ (ε-7850).
I.R. (Hauptbanden;Mineralölverreibung)3480,3290,

3140,1645,1585,1570,1260,1235, ί 100,855,

815,770 cm-'.

Teil B

l^-Dihydro-i-hydroxy^-imitio-S.ö-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 56,8g (0,2 Mol)2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf O¹C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere drei Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf zirka 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Naehi stehen gelassen und fütricrt. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 225 bis 226° C.

Xden:C 47,86, H 3,78, G 23,68, N 1 3,64.

UV (Äthanol)sh210n^(e = 2,)

246 .ημ (ε = 8500); 274 ,ημ (ε = 2000);

313 ηιμ (f = 8500).
(001η-Η>5Ο:,)218πιμ(ε = 25,300); 'sh 226 πιμ (ε = 21,600); sh 274 ηιμ (* =4200);

296 ιημ (ε = 7200).
(001η-ΚΟΗ)218ιημ(ε = 29,250);

'253 ιημ (ε = 8300); 282 ιημ (ε = 1900); 321ηιμ(ε = 8350).

(Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3410, 3370, 3280,1650,1560,1230,1210,1085,900 cm >.

TeilC

1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin

Eine Mischung aus 10,0 g (0,033 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 50 ml Piperidin wurde in eine Glasbombe eingeschmolzen und vier Stunden lang in einem Ölbad auf 165⁰C (zirka 135⁰C Innentemperatur) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 3,6 g (50% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyl-4-piperidinopyrimidin; F. 172 bisl73°C.

Analyse fürCnHis^O:

Berechnet: C 57,87, H 7,95, N 24,54; gefunden^ 58,63, H 7,60, N 24,85. U.V. (Äthanol) 215 ιημ (ε = 22,550);

269 ιημ (ε = 9600); 330 πιμ (ε =12,450). (001 η-Η^θ4)217ΐΐΐμ(ε = 20,750); 236 ιημ (ε = 9200); 260 ιημ (ε = 8050); 302 ιημ (ε = 12,900).
(0,01 η-ΚΟΗ)217 ιημ(ε = 21,800); 269 ιημ (ε = 9700); 330 ηιμ (ε = 12,650).

(Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3340,1650, 1625,1585,1565,1230,1100,1075 cm '.

Beispiel 9

i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyl-S-brom-4-pyrrolidino-pyrimidin

Teil A

2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-diehlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung von 59,7 g (0,3 Mol) unreinem 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 52,8 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 m) Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 33,0 g (31% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 155° bis

Analyse für C₁ ,s₂

Berechnet: C 37,85, H 2,31, N 12,04; gefunden: C 37,65, H 2,30, N 12,49.

U.V. (Äthanol) sh 220 ιημ(ε = 18.000);

sh283ιημ(κ = 5100);294 ΐημ(ε-5900).
(0,01 H-H₂SO₄) sh 218 ΐημ(ε= 19,980);

226 ηιμ(ε = 19,340); sh 238 νημ (ε = 15.940);

296 πψ (ε = 6080).
(0,01 η-ΚΟΗ) 226 ιημ (κ= 19,650);

sh 242 ιημ (ε = 14,290); sh 282 ιημ (ε = 5410);

293ηιμ(ε = 6510).

1.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3480.3280.
3140,1640,1585,1560,1250,1235,'. 100.
855,820 cm '.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 9, Teil A, an, ersetzt aber das N-ßromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid, so erhält man das entsprechende

2-Amino-6-me-thyl-5-chlor-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Teil B

1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl-S-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

!Eine Lösung von 22,0 g (0,062 Mol) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und in eine Lösung von 1500 ml Wasser, die 0,14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen; Ausbeute 19,0 g (84% der Theorie)

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-ö-methyl-S-brom^-
(2, 4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 212° -214°C.

AHaIySCfUrC_nH₈BrCl₂N₃O₂:

Berechnet: C 36,19, H 2,21, N 11,51;
gefunden: C 36,56, H 2,54, N 12,07.

U.V. (Äthanol) sh 236 ΐημ (ε = 22,810);

264 ηιμ(ε =9125); sh 281 ηιμ(ε = 3650);

333 ηιμ (ε = 7885).
(0,01 n-H₂SO₄) 226 ηιμ (ε = 22,920);

263 ΐημ (ε = 7485); 329 πιμ (ε = 6130).
(0,01 η-ΚΟΗ) 226 ΐημ (ε = 22,375);

263 ΐημ (ε = 9670); 334 ηιμ (ε = 7520).

I.R. (Hauptbanden; Mineralölverreibung) 3330,3000,
1650,1625,1588,1560,1495,1230,1180,1095,
1055,1015,860,850,835,805 cm >.

Wendet man da:s Verfahren des Beispiels 9, Teil B, an, verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäure Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, 2.4-Dichlorbenzoesäurc, pMethylperbenzoesäure, m-Nitroperbenzoesäure und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man dasselbe Produkt,

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-S-biOm^-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

TeilC

1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyl-S-brom-4-pyrrolidino-pyrimidin

Eine Mischung von 3,5 g (0,0i fvioi) i,2-Dihydro-l-hy-

droxy-2-imino-6methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorpheno-

xy)-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde zwei Stunden lang auf 70⁰C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der

Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther

gewaschen; Ausbeute 1,9 g (70% der Theorie) 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-nicihyl-5-brom-4-pyrrolidinopyrimidin, F. 166^Ü-I67°C.

Analyse für CqHuBrN₄O:

Berechnet: C 39,57, H 4,80, N 20,51, Br 29,3o;
gefunden: C 39,80, H 4,47, N 20.65, Br 30,03.

U.V. (Äthanol)221 ιημ(ε = 25,250);

276 ηιμ (ε = 9200); 338 ηιμ (ε = Π ,350).
(0,01 n-H₂SO₄) 223 ιημ (ε = 26,700);

259 ΐημ (ε = 10,650); 308 Γημ (ε = Π ,600);

si sh 321 ΐημ(ε = 5850).
(0,01 η-ΚΟΗ) 221 ιημ (ε = 24,250);

276 Γημ (ε = 9150); 338 ιημ (ε =11,300).

γ, !.R. (Hauptbanden;Mineralölverreibung)3410,2800,
1645,1575,1485,1180,1135,1010 cm ·.

Beispiel 10

1,2-Dihydro-l-hydroxy^-irnino-ö-methyl-S-biOm-"" 4-(piperidino)-pyrirnidin

Man verfuhr nach Beispiel 9, verwendete jedoch im Teil C dieses Beispiels anstelle Pyrrolidin die entsprechende Menge Piperidin. Die daraus resultierende ·>■-, Titelverbindung besaß einen Schmelzpunkt von 146 bis 148° C:

l.R. (Nujol) 3400,3270,3220,2900,1640,1570,
1550.1255,1175,1155,1035 cm-'.

«ι U.V. (Äthanol) Amax -224 Γημ (ε = 18 855);
281 ιημ (ε = 7375);341 ηιμ(ε = 10 245).

Beispiel 11

1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino-e-methyl^r' 4-pyrrolidino-pyrimidin

Eine Lösung von 5,4 g(0,2 Mol) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brom-4-pyrrolidinopyrimidin und 50 ml wasserfreies Pyrrolidin wurde 3,5 Stunden auf 108— 110°C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde nacheinander mit Pyrrolidin und Äther gewaschen und ergab 0,5 g Ausgangsmaterial. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand

₄-, wurde zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wur-

-_)U den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,4 g) wurde an 350 g Kieselerde (Korngröße 0,05 — 0,1 mm) unter Verwendung einer 30% Methanol- 70% Methylenchlorid-Mischung Chromatographien. Die erhaltenen Eluatc

γ, wurden eingedampft und diejenigen, bei denen die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß sie 1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-ö-methyM-pyrrolidino-pyrimidin (dasselbe Produkt wie in Beispiel 3 beschrieben) enthielten, wurden vereinigt; Ausbeute 200 mg.

^b0 Versuchsbericht

Zum Nachweis des technischen Fortschritts wurden eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen mit dem bekannten Hydralazin und dem aus |. Pharmacol. Expt. _b5 Therap., Bd. 150 (1965), S. 109-117, bekannten, den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell näherstehenden 6- Amino-4-(diallylamino)-1,2-dihydro-1 -hydro xy-2-imino-s-triazin (im folgenden Metabolite B ge-

/Z/

21

„annt) hinsichtlich ihrer anlihyperiensiven Wirksamkeit nach folgender Methode verglichen:

Methoden

Chronische Abdominalaor.en-Dauerkanülen wurden _im Nacken von spezifischen P^'*^'^ b u Ruten der Art Upjohn Sprague Daw!c> naen a ^. Der Aortenblutdruck wurde mit c«g _aUs Übertragungssystem und Polygraph bcob^eh Der mittlere arterielle Blutdruck wurde ^ ,_e

sehe Integration des Phasendruckes e.hal u, Pulszahl wurde durch elektronisches Zanlui

■,!,-η in einem Vehikel.das pro cm¹ Wasser IO mg ^genWUt;,MceUu.ose, 4 mg Polysorba« 80 und '■ Polvporaben enthielt, oder einem geeigneten suspendiert. Das Injektionsvolumen betrug n, cm Vk« Der mittlere arterielle Blutdruck und d„ P κ",hl wurden vor der Verabreichung der 1 estverbu,-

d 4 und 24 Stunden danach bestimmt, i-s wurden die folgenden Werte fur die an sivc Wirksamkeit erhalten:

Antihypertensive und Toxi/iliUsdMenffi^^^

Ve^hiiv ^w^." Antihypcncnsivo Wids.mke,,

(ltiuyen der (!.I)₅₁, oral ,, |,_e;

Beispiele bei Mausen) BluUlruekscnUnu in

i.p. I SuI.

3 StU.

4 Stil. (, SUl.

24 SUl.

-\ 11
4

418 327 855

234 560 5(i2 350 422

bei 10 mg/kg

bei 20 mg/kg

-

-20

- 39

oral	34 Stil
4 Stil.	.. "n ■ 27
- 28 - 26	20
- 23 bei 10 mg/kg - 28	- S
K)	30
-- 26 - 34

Vergleiehsverbindungen Hydralazin 100 i.p. MetaboliteB 233 - 26

- 28

Claims

Patentansprüche:

I. 1,2- Dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-amino-b- niclhylpyrimidine der allgemeinen Formel I

Oil
HN ! CIl₁

(D

R₁ R,

in der entweder Ri einen Methyl- oder Allylrest und R; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet oder Ri und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeuten und Rj ein Wasserstoffatom oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel VII

H, N

CH,

(VII)