DD150605A5 - Verfahren zur herstellung dihalogen-substituierter kondensierter pyrimidin-4-on-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen dihalogen-substituierten kondensierten Pyrimidin-4-on-Derivaten, z.B. von 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-3-carbonsaeure oder 9,9-Dichlor-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsaeure und deren optisch aktive Antipode. Die so hergestellten Verbindungen sind in erster Linie Zwischenprodukte fuer d. Herstellung von Mitteln gegen Allergien und Asthma. Zur Herstellung von 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-3-carbonsaeure wird eine Loesung von 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-carbonsaeure in Chloroform mit einer Loesung von Brom in Chloroform umgesetzt.
Description
Die Erfindung betrifft neue dihalogen-substituierte, kondensierte Pyrimidin-4-on-Derivate der allgemeinen Formell, Die neuen Verbindungen sind in erster.Linie Zwischenprodukte für die Herstellung von Mitteln gegen Allergie und Asthma.
Es ist bekannt, daß die Pyrido(l,2-a)-pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (GB-PS 1 209 946).
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Eine der "bevorzugten dieser Verbindungen ist das der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a)- -pyridinium-methosulfat (PROBOH11, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972).
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin
R für Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder niedere. Alkoxycarbonylgruppe,
R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Carboxylderivat oder für eine Cianogruppe, eine Phenylgruppe oder ein HaIo-
gentaom,
R für Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe,
X für Halogen und η für O, 1 oder 2 steht, zur Verfugung gestellt werden.
Unter dem in der Beschreibung gebracuhten Ausdruck "Niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatischen.gesättigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so zum Beispiel ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, secs-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebracuhten Ausdruck "Carboxylderivat" sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, zum Beispiel niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyi- oder andere Estergruppen,
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gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppen, Cyano-, Carbonsäurehydrazinogruppen oder Hydroxamsäure (-CO-MHOH).
Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aryloxygruppe - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder deren substituierte Derivate).
Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aralkyloxygruppe - durch Phenyl oder Faphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Benzyl-, b-Phenyläthyl-, 1,2-Diphenyläthyl-, 2,2-Diphenyläthylgruppe usw.
Der Ausdruck "Halogenatom" bezieht sich auf ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen die Substitueten folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, ins besondere Methyl; R Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere . Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Phenyl;
R Wasserstoff oder niederes Alkyl, insbesondere Methyl;
X Chlor- oder Bromatom; η 0, 1 oder 2.
Aus den eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbidungen der
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allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, ferner, die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Athanolaminsalze usw.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen Isomere und auf das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der optisch aktiven Isomeren wird durchgeführt, indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II,
1 2 worin die Bedeutung von R, R , R , X und die gleiche wie oben ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III,
1 2 worin die Bedeutung von R,~R , R , X und η die gleiche wie oben ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: den Substituent R in einen anderen Substituenten R1 umsetzt; eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.
Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens der moläquivalenten Menge, vorzugsweise mit einer 1 bis 1,5 moläquivalenten Menge des Halogenierungsmittels umgesetzt.
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Gemäß der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens •wird die Verbindung der allgemeinen Formel III mit mindestens einer zwei moläquivalenten Menge, vorzugsweise mit einer 2 bis 2,5 moläquivalenten Menge des Halogenierungsmittelo umgesetzt·
Als Halogenierungsmittel können die üblichen Halogenierungsmittel verwendet werden. Es kommen zum Beispiel elementare Halogen (zum Beispiel Chlor, Brom, Jod) andere Halogen-Verbindungen (Brom-Chlor, Jod-Chlor) und andere Halogen-Derivate (Sulfurylchlorid, Phosphor-pentachlorid, N- -Chlor-succinimid, U-Brom-succinimid, N-Jod-succinim'id, 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, IT-Brom-caprolactarn, Tribrom-acetophenon, Trichlor-methan-sulfonyl-bromid und -Chlorid tert.-Butyl-hypochlorit, -bromid und -jodid, 1,2, 3,4-Tetrachloracetanilid, 1,2-Dibrom-tetrachlor-äthyn, Kupfer(II)-bromid, und -chlorid) und Halogen-Komplexe (Pyriainium-brom-perbromid, Phenyl-ammonium-tribromid, Dioxendibromid, Pyrfolidon-2-hydrotribromid usw«) in Frage· Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators z.B, Lewis-Säure (Aluminium-chlorid, Aluminium-bromid, Phosphortrichlorid), Schwefel, Calciumoxyd, UV-Licht, Dibenzoyl-peroxyd uaw. durchgeführt werden.
Die Halogenierungsreaktionen lassen sich in üblicher Weise durchführen. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und III werden im allgemeinen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit dem verwendeten Halogenierungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel können Alkancarbonsäure, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw. vorzugsweise Essigsäure und Chloroform verwendet werden* Gegebenenfalls können auch Säurebiendemittel z.B. Triäthylamin, Acetamid, Iiatriumacetat eingesetzt werden·
Die Reaktion wird bei Temperaturbereichen von 0 bis 16O°C , vorzugsweise bei 20 bis 600C durchgeführt.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel I, die sich während der Reaktion bildet oder das Säureadditionssalz derselben, scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren (Umkristallisieren, Chromatographie) gereinigt werden·
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden· Die Umsetzung wird an der Gruppe R vorgenommen· Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Raktio_ nen derartigen Typs üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Eine als Substituent R vorliegende Carboxylgruppe kann durch Erwärmen in Gegenwart einer Säure (z.B. Hydrogenhalogenid, Schwefelsäure usw.) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. niedere Alkancarbonsäure, niedere Alkohole) oder in einem anorganischen Lösungsmittel (z.B. V/asser) decarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an .der Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entsteht. Diese Verbindung kann nach Isolierung oder ohne Isolierung mit Halogenierungsmitteln in moläquivalenter Menge umgesetzt werden. So werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in denen R ein Halogenatom bedeutet.
Diese nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen,
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enthalten ein AsymmetrieZentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel erhalten werden, indem man bei den Verfahrensvarianten a) oder b) optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II oder III einsetzt, oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt« Dies . kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel in die optischen Isomeren aufgetrennt werden, indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Base . (zum Beispiel mit Threo-l-/p-nitrophenyl/2-aminopropan~ 1,3-diol) umsetzt, die Glieder des sich bildenden diastereomeren Salzpaares auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften - zum Beispiel durch Kristallisieren - voneinander abtrennt und die voneinander getrennten optischen Antipoden der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannte Stoffe (HU-PS 156 119; 158 085; 162 384 und 162 373; Nl-PA 7 212 286) oder können nach analogen Methoden hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise bekannte Stoffe (Arzneimittelforschung :22, 815, 1972) oder können analogen Methoden hergestellt werden.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen analgetische, entzündungshemmende, thrombocytenaggregationshemmende, antiasthmatische-antiallergische Wirkungen auf, andere sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung
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von antiasthmatischen-antiallergischen Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von dem Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden in üblicher Weise hergestellt...
Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wäßrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterile wäßrige Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süßstoffe und Geschmackstoffe zugesetzt werden.
Ausführungsbeispiele:
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
1,4 g (0,005 Mol) 9~Brom-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido)l,2-a)pyrimidin-carbonsäure werden in 15 ml auf natriumsulfat getrocknetem Chloroform gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 0,3 ml (0,005 Mol) Brom in 5 ml Chloroform tropfenweise zugegegen. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit wenig Chloroform gewaschen.
29 1 ft e & f U ο
Zu dem filtrierten Produkt werden 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform gegeben, worauf unter Rühren der pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe von 5 gew.%-.iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf 2 eingestellt wird, Die organische Phase wird getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform ausgeschüttelt· Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert· 0,3 g (16,4 %) 9,9-Dibrom-6~methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-i-3-carbonsäure werden erhalten. Schmp.: 165 bis l66°C
Analyse für C-J0H10N2OoBr2
Berechnet: C 32,81 %\ H 2,75 %; N 7,65 %\ Br 43,65 %y Gefunden: C 33,22 %\ H 2,78 %\ N 7,65 %\ Br 43,58 %.
1,4 g (0,005 Mol) 9-Brom-6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden in 30 ml Essigsäure gelöst. Der Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 0,3 ml (0,005 Mol) Brom in 2 ml Essigsäure tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 40 bis 6O0C gerührt, wonach die Essigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform gegeben, und der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird mit 10 gew.SS-iger Natriumcarbonatlö'sung auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
- 10 -
2 2 10 5 3 _ 10 _
0,8 g (53,8 %) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6s7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die mit dem Produkt des Beispeils 1 keine Schmelzpunktsdepression ergibt.
* Beispiel 3
14 g kristallines Natriumacetat und 10,4 g (0,05 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden in 100 ml Essigsäure gelöst. Der Lösung v/erden unter Rühren, bei Raumtemperatur, langsam 5»4 ml (0,1 Mol) Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform gegeben, worauf der pH-Wert der wäßrigen Phase mit 5 gew.%-iger Uatriumcarbonatlösung auf 2 eingestellt wird. Die organische Phase wird getrennt, und die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmitzel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
9»4 g (51,3 %) 9,9-Dibrom-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido)l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten. Das Produkt ergibt miif den Produkten der Beispiele 1 und 2 keine Schmelzpunktdespression. Schmp.: 165 bis 1660C.
Es wird nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt racemer (*)-9-Brom- -6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)-pyri-
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midin-3-carbGnsäure optisch aktive (+)-9--Brom-6-methyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure optisch aktive (+)-9~Brom-6-methyl-4-oxo~ -6m7m8m9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyriraidin-3-carboneäure verwendet wird·
Man erhält (+)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7»8,9-.tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyriimiin-3"-carbonsäure· ßchmp.:
157 bis 1590C, (ώ)2$ = ,+ 47,5° (c = 1, Methanol).
Ausbeute σ 49,0 %
Analyse für 0Xo11IO^ °3Br
Berechnet: C 32,81 %\ H 2,75 %\ N 7,65 %\ Br 43,66 %; Gefunden: C 33,11 %\ H 2,60 %\ N 7,56 %\ Br 43,44 %.
Beispiel 5
Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen V/eise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt racemer (+)-6-Methyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-3carbonsäure optisch aktive (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird. ~"
-Man erhält (+)-9,9-Dibrom-6Tmethyl-4-oxo-6,.7f8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure, die mit dem Produkt des Beispiels 4 keine Schmelzpunktdepressionen ergibt.
Ausbeute; 51 %. Schmp.; 157 bis 1580C. (^)20 = +47,5° (c = 1, Methanol).
BeJSpJeI1 6
Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise ge arbeitet mit dem Unterschiedi daß statt racemer (-)-9
- 12 -
22 1 053
Broin-6-methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py rido (1,2-a) pyrimidin-3-carbonsäure optisch aktive (~)-9-Brom-6- -metJay1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird.
Man erhält (-)-9,9-Dibrom~6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure. Ausbeute: 49,5 %. Schmp.: 157 bis'1590C. (ρν)2%.= -47,5° (c β 1, Methanol)
Analyse für C1Q11IO^°3Br2
Berechnet: C 32,81 %\ H 2,75 %\ N 7,65 %\ Br 43,65%; Gefunden: C 33,21 %\ H 2,72 %\ H 7,60 %-, Br 43,62 %.
Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt racemer (^)-6-Methyi- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure optisch aktive (+)~6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird.
Man erhält (-)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure, die mit dem Produkt des Beispiels 6 keine Schmelzpunktdepression ergibt. ._. __.
Ausbeute: 51,5 %% Schmp.: 157 bis 159°C, (^>)p0= -47,5° (c = 1, Methanol).
Beispiel 8 bis 11
1,4 g kristallinesNatriumacetat und 0,005 Mol des in Tabelle 1 angegebenen Ausgangsstoffes werden in 10 ml Essigsäure aufgelöst. Der Lösung werden unter Rühren bei Raum-
- 13 -
22 1 05
temperatur langsam 0,54 ml (0,01 Mol) Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die Essigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 10 ml Chloroform gegeben und die entstandene Suspesnion wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus dem in Tabelle 1 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert,
- 14 -
Beispiel Ausgangsstoff
Endprodukt Ausbeute Schmp (%) ()
Umkriet· Lösungsmittel
Formel
Analyse (%) berechnet gefunden
CHIT Br
6-Methy1-4-oxo- 9,9-Dibrom -6,7,8,9-tetra- -6-methyl-
hydro-4H-pyrido 4-oxo-6,7- 38,8 I65-6
~(l,2-a)pyrimi- -8,9-tetradin-3-carbon- hydro-4H-pysäure rido(l,2-a)-
-pyrimidin- -3-carbonsäure
Methanol
32,81 2,75 7,65 43,65 33,12 2,60 7,59 43,62
6-Methy1-4-oxo-
-6,7,8,9-tetra-
hydro-4H~pyri-
do(l,2-a)pyri-
midin-3-carbon-
säure-ethyl-
-eater
9,9-Dibroin-6- -methi'l-4-oxo- -6,7,8,8-tet- 90,0 rahydro-4H- -pyrido(l,2-a)- j -pyrimidin-3- -carbonsäure- , -ethyl-ester I
öl
36,57 3,58 7,10 40,55 36,84 3,54 7,06 40,38
6-Methy1-4-oxo- 9,9-Dibrom-6- -6,7,8,9-tetra- -methy 1-4-oxohydro-4H-pyrido- -6,7,8,9-tetra- -(l,2-a)pyrimi- hydro-4H-pyrido din-3-carbox- -(l,2-a)-pyriamid din-3-caroxamid
Metha- Cn JL. Ί nol λ J"L
32,90 3,03 11,51 43,78 33,03 3,21 21,40 43,88
6-Methy1-4-oxo- 9,9-Dibrom-6- -6,7,8,9-tetra- -methyl-4-oxohydro-4H-pyrido -6,7,8,9-tetra- -(l92-a)pyrimi- hydro-4H-pyridin-3-carbonitril do(l,2-a)pyri-
midin-3-carbonitril
Metha- C nol
10*9*3
43,61 2,61 12,11 46,05 34,77 2,86 12,09 46,26
22 1 05 3
Beispiel 12 bis 17
1,4 g kristallines Natriumacetat und 0,005 Mol des in Tabelle 2 angegebenen Auagangsstoffes werden in 10 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren, bei Raumtemperatur, portionsweise 3,2 g (0,01 Mol) Pyridinium-bromid-perbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Essigsäure • unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 10 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
- 16 -
Beispiel Ausgangsstoff Bndprodukt Ausbeute Schmp« Nr. {%) (on)
Formel
Analyse
berechnet gefunden . CH Ii Br
(+)-6-Methyl-4- (+)-9,9
-oxo-6,7,8,9-tet- brom-6-Methylrahydro-4H-pyri- -4-oxo-6,7,8- 50,7 I65-6 C do(l,2-a)pyrimi- -9-tetrahydrodin-3-carbonsäure -4H-pyrido-
-(l,2-a)pyri-
midin-3-carbon-
säure
10H10H2°3Br2
32,81 2,75 7,65 43.66 32,71 2,60 7,78 43,72
(-)-6-Methyl-4- (+)-9,9-Dibrom- -oxo-6,7,8,9-tet- -6-methyl-4-oxorahydro-4H-pyri- -6,7,8,9-tetra- 50,0 157-8 do(l,2-a)pyrimir hydro-4H-pyridodin-3-carbonsäure -(l,2-a)pyrimidin-f
-3-§3,rbonsäure ()g0= +47,5Ö , 32,81 2,75 7,65 43,66 32,99 2,80 7,72 43,79
(G=I, Methanol)
(+)-6-Methyl-4- (-)-9,9-Dibrom-• -οχο-β,γ,δ^-ίβΐ- -6-Methy 1-4-oxorahydro-4H-pyrido- -6,7,8,9-tetra- -(l,2-a)pyrimidin- hydro-4H-pyrido- -3-carbonsäure -(l,2-a)pyrimi-
din-3-carbonsäure
U)f = -47,5° (c = 1 Methanol)
3Br2
3.2.81 2,75 7,65 43,66 32,60 2,67 7,42 43,45
Ausgangsstoff Endprodukt Ausbeute Schmep* Formel
(%) β Xo0)
Analyse (%)
berechnet gefunden
C H Έ Br
4-0x0-6,7,8,9-te- 9,9-Dibrom-
rahydro-4H-pyrido 4-oxo-6,7- 45,5 136-8 CQHoNo0JBrP
-(l,2-a)pyriinidln 8,9-tetra- * ° " * c
-3-carbonsäure hydro-4H-py-
rido(l,2~a)~
-pyrimidin-
-3-carbonsäure 30,71 2,29 7,96 45,40
30,59 2,46 8,06 45,60
7-Methy1-4-oxo- 9,9-Dibrom-7-
-6,7,8,9-tetra- -methy1-4-oxo- 65,5 264-5 hydro~4H-pyrido -6,7,8,9-tetra-(l,2-a)-pyrimidinhydro-4H-pyrido- -3-carbonsäure -(l,2-a)pyrimi-
din-3-carbonsäure 32,81 2,75 7,65 43,66 32,73 2,80 7,77 43,49
8-Methy1-4-oxo- 9,9-Dibrom-8-
-6,7,8,9-tetrahydro—methy1-4-oxo-. -4H-pyrido(l,2-a)- -6,7,8,9-tetra- -pyrimidin-3-car- hydro-4H-pyridobonsäure -(l,2-a)-pyrimi-
din-3-carbonsäure
32,81 2,75 7,65 43,66 32,72 2,81 7,72 43,55
22 1053
Einer Lösung oder Suspension von 0,05 Mol der in Tabelle angegebenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 13»5 g (0,1 Mol) Sulfurylchlorid in 20 ml Dichlormethan zugetropft, woraufhin das Reaktionsgemisch bis zum Ende der Gasentwicklung (3 bis 4 Stunden) gekocht wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rücketand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 70 bis 80 %m
Beispiel Ausgangsstoff
Endprodukt Schmp, <o„)"
Formel
Analyse (%)
berechnet gefunden C H IT Br
6-Methyl-4-oxo- 9,9-Dichlor- -6,7,8,9-tetra- -6-6methyl-4-hydro-4H-pyrido- -oxo-6,7,8,9- -(l,2-a)pyrimidin- -tetrahydro- -3-carbonsäure -4-H-pyrido-
-(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure
194
C10H10IT203C12
43,34 3,60 10,11 25,58 43,20 3,65 10,05 25,63
6-Methy1-4-0X0-6- 9,9-Dichlor-6- -7,8,9-tetrahydro- -methy1-4-oxo- -4H-pyrido(l,2-a)- -6,7,8,9-tetra- -pyriraidin-3-carbon- -hydro-4H-pysäure-ethyl-ester rido(l,2-a;- ä
pyrimidin~3-
I ι carbonsäure- j
-ethyl-ester
47,23 4,62 9,18 23,23 47,02 4,65 9,08 23,l6
6-Methyl-4-oxo-6,7, 9,9-Dichlor-6-8,9-tetrahydro- -methyl-4-oxo- -4H-pyrido(l,2-a)- -6,7,8,9-tetra- -pyrimidin-3-carbox- hydro-4H-pyridoamid -(l,2-a)-pyrimi-
din-3-carboxamid
C10HlA°2C12
43,48 4,01 15,21 25,67 43,27 4,02 15,31 25,78
22 1OS 3 _20_
Beispiel 21
2,2 g kristallines Natriumacetat und 098 g (0,p05 Mol) 6-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2~a)pyrimidin- -4-on werden in IO ml Essigsäure gelöst· Der Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 1,0 ml (0,018 Mol) Brom tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 50 bis 600C gerührt, anschließend wird die Essigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 10 ml Chloroform gegeben, und die Suspension wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol uinkristallisiert. 1,5 g (74,8 %) 4,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7;8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-4-on werden erhalten
Schmp.: 157 bis 1590C
Analyse für C9HnN2OBr3
berechnet: 0.26,96 %\ H 2,26 %\ Ή 6,98 %; Br 59,79 %', gefunden: C 26,80 %\ H 2,06 %; N 7,00 %\ Br 59,00 %.
Es wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 3,6- -Dimethy1-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4- -on verwendet wird.
Man erhält 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 30,0 %>, Schmp.: 114 bis 1150C.
Analyse für cioH12N2OBr2
berechnet: C 35,74 %\ H 3,59 %\ > 8,34 %\ Br 47,56 %; gefunden: C 35,74%; H 3,72 %\ N 8,22 %; Br 47,85 %.
- 21 -
2 0 1 ft ζ ^ <c I U O «3 - 21 -
Einer Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) 6-Methy1-4-0X0-6,7,8,9- -tetrahydro~4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure in 20 ml Chloroform werden unter Rühren, portionsweise 3»6 g (0,02 Mol) N-Brom-succinimid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, und danach ward das Chloroform abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 20 ml V/asser gegeben und die Suspesnion wird 15 Mix nuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Kristalle werden abfiletriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 1,5 g (41,0 %) 9,9~Dibrom-6-methyl~4- -OEO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten.
fichmp.: 163 bis 1640C Das Produkt gibt mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunktdepression«
Zu einer Lösung von 1,04 g (0,005 Mol) 6-Me thyl-4-οχο-β, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure in 10 ml Chloroform werden unter Rühren portionsweise 1»33 g (0,01 Mol) M-Chlor-succinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 10 ml V/asser gegeben, die entstandene Suspension wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
0,7 g (50,5 %) 9,9-Dichlor~6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(lj2-a)pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die mit dem Produkt des Beispiels 18 keine Schmelzpunktdepression gibt. Schmp.: I90 bis 1910C.
- 22 -
2 2 1 O S 3 _ 22 _
Es wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt 6-Methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrah7dro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carboneäure 3-Äthyl-2,6-dimethyl~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (l,2~a)~pyrimidin-4-on verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus 50 volumen %-igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 9,9-Mbrom~3-äthyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-4-on. Schmp.: 90 bis 920C. Ausbeute: 57,2 .
Berechnet: C 39,59 %i H 4,43 %\ M" 7,69 %\ Br 43,9 %\ Gefunden: C 39,21 %; H 4,25 %\ N 7,59 %', Br 43,76 %.
Es wird nach der mm Beispiel 8 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 6-Methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carbonsäure 3-Phenyl-6~methy1-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a) pyrimidin-4-on verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält g^
4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-4-on. Schmp.: 154 bis 156°C.
Ausbeute: 70,4 %.
Analyse für C1
Berechnet: C 45,26 %; H 3,54 %\ H 7.04 %\ Br 40,14 %\ Gefunden: C 45,26 %\ H 3,54 %\ N 7,21 %; Br 40,25 %.
2,08 g (0,01 Mol) Äthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrido (l,2-a)pyrimidin-3-carboxylat werden in 10 ml 75 gew.%-iger
- 23 -
Essigsäure gelöst, wonach 2,72 g (0,02 Mol) Natriumacetatzugegeben werden. Danach wird eine Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml 75 gem%-iger Essigsäure unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde bei 6O0C gerührt, wonach mit 150 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 4 ml Chloroform ausgeschüttelt wird. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert während des Stehenlassens. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
2,2 g (60 %) Ätnyl-8,8-dibrom-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro~ -pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carboxylat werden erhalten.
Schmp.: 97 bis 1000C.
Analyse für C10H10N2O^Br
Berechnet: C 32,81 %\ H 2,75 %\ N 7,65 %\ Br 43,66 %\ Gefunden: C 33.28 %-% H 2,62 %\ H 7,52 %\ Br 43,27 %.
Es wird nach der im Beispiel 27 beschriebenen V/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt Äthyl-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahydro-pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-carboxylat Äthyl-4- -oxo-5,6,7j8,9,10~hexahydro-4H-pyrimido(l,2-a)azepin-3- -carboxylat verwendet wird. Die Reaktion wird eine Stunde lang bei 900C durchgeführt.
Man erhält Athyl-10,10-dibrom-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-
-pyrido(l,2-a)azepin.3.carboxylate .
Ausbeute: 2,1 g (53 %) Rf = 0,8 (Benzol-Methanol = 4 Tl, Kieselgel 60 Analyse: C12H .IJ2 03Br2
Berechnet: c 36y57 %. H 3,58 ^; Έ 7,10 %; Br 40,55%; Gefunden: C 36,32 %\ H 3;"49 %\ N 7,02 %; Br 41,02 %.
- 24 -
- 27
Ci)
(π)
Af
(π)
Claims (2)
1 2
worin die Bedeutung von R, R , R , X und η die gleiche wie oben ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls bei der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Substituenten R in einen anderen Substituenten R ersetzt oder eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt·
worin die Bedeutung von R, R , R , X und η die gleiche wie oben ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls bei der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I den Substituenten R in einen anderen Substituenten R ersetzt oder eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt·
2, Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß das Halogenierungsmittel in mindestens moläquivalenter Menge verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß das Halognierungsmittel mindestens in zwei moläqui-
22 1 05 3 - 25 -
valenter Menge verwendet wird,
4. 'Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als
Halogenierungsmittel elementares Halogen, halogeniertes Säureimid oder Säurehalogenid verwendet wird.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenierungsmittel Brom, N-Brom-succinimid oder Sulfurylchlorid verwendet.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart einer inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Alkancarbonsäure oder in chloriertem Kohlenwasserstoff durchgeführt wird.
7· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß'die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise Alkaliacetat durchgeführt wird. ' - '
δ«, Verfahren nach Punkt 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man' zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und die Bedeutung
von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1- ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine
Carboxylgruppe steht und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, decarboxyliert.
9. Verfahren nach Punkt 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Halogen bedeutet und die Bedeutung
von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Carboxylgruppe steht und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt« ·' -·
- 26 -
2 2 10 5 3 . _ 26 _
LO, Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß als Halogenierungsmittel elementares Halogen verwendet wird,
11· Verfahren nach Punkt 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Halogen bedeutet und die Bedeutung von
R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeu-
2
tet und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
tet und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
12c Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Carboxylgruppe steht, und die Bedeutung
2
von Rj R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, als
von Rj R , X und η die gleiche wie in Punkt 1 ist, als
Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II
oder III verwendet, worin R für Carboxylgruppe steht
2
und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in
und die Bedeutung von R, R , X und η die gleiche wie in
Punkt 1 ist.
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