NO152607B - Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. - Google Patents
Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO152607B NO152607B NO801378A NO801378A NO152607B NO 152607 B NO152607 B NO 152607B NO 801378 A NO801378 A NO 801378A NO 801378 A NO801378 A NO 801378A NO 152607 B NO152607 B NO 152607B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- tetrahydro
- pyrimidine
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000463 material Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YWLVFQUVWLTLJA-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)(Br)C2=N1 YWLVFQUVWLTLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)C2=N1 SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KOXNRJHZWXSKMF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCCC2=N1 KOXNRJHZWXSKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLENPRKQIFCBST-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N2C(C)CCCC2=N1 QLENPRKQIFCBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGILRCXDDGIMC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(CC)=C(C)N=C21 YKGILRCXDDGIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C=O)=CNC2=C1 NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXDWQCNXFONMN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2CC(C(=O)O)=CN=C21 FPXDWQCNXFONMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTWDRHOLWKXFX-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-3,6-dimethyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N2C(C)CCC(Br)(Br)C2=N1 HNTWDRHOLWKXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJTYWXEQRPSGQ-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-3-ethyl-2,6-dimethyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)N=C2N1C(C)CCC2(Br)Br SPJTYWXEQRPSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B62/00—Reactive dyes, i.e. dyes which form covalent bonds with the substrates or which polymerise with themselves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater.
Utgangsrnaterialene er kjennetegnet ved at de har generell formel:
hvor R betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, R"*" betegner c^~c4-alkyl, carboxy, C^-C4-alkoxycarbonyl, carboxamid eller cyano, ;og optisk aktive antipoder og salter derav. ;Forbindelser av generell formel I inneholdende car-boxygrupper danner salter med farmasøytisk akseptable baser slik som alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kalium-salter, jordalkalimetallsalter slik som kalcium eller magnesium-salter, ammoniumsalter, og med organiske aminer slik som tri-ethylaminsalter, ethanolaminsalter etc. ;Optisk isomerer av forbindelsene av generell formel ;I er også innen oppfinnelsens ramme. ;Utgangsrnaterialene av generell formel I, salter og optisk aktive isomerer derav, kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter (a) eller (b): a) en racemisk eller optisk aktiv monohalogenforbindelse
av generell formel ;eller ;b) en racemisk eller optisk forbindelse av den generelle formel: ;hvori R og R"'" er som ovenfor angitt, omsettes med et bromeringsmiddel, og om ønsket, at en R^-gruppe i en forbindelse av generell formel I omdannes til en annen R^-gruppe, og om ønsket, at et racemat av generell formel I separeres i de optisk aktive antipoder. ;Ifølge fremgangsmåtevariant.(a) omsettes en foroindel-se av generell formel (II) hvori R og R er som ovenfor de-finert, med minst én ekvivalent mengde av et bromeringsmiddel. Fortrinnsvis anvendes bromeringsmidlet i en mengde på 1 - 1,5 molar ekvivalenter. ;Ifølge fremgangsmåtevariant (b) omsettes en forbindelse av generell formel (III) hvori R og R er som ovenfor de-finert, med minst to molarekvivalenter av et bromeringsmiddel. Den foretrukne mengde av bromeringsmiddel er 2 - 2,5 molar ekvivalenter, beregnet for forbindelsene av formel (III), ;Som bromeringsmiddel kan.anvendes konvensjonelle halo-generingsmidler kjent innen faget. Elementært brom, bromfor-bindelser slik som 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-brom-caprolactam, tribrom-acetof enon, kobber (II ).-bromid og komplek-ser slik som pyridiniumbromid-perbromid, fenyltrimethylammo-nium-perbromid, tetfamethylammonium-tribromid,. dioxan-dibromid, pyrrolydon-2-hydro-tribromid kan anvendes, eventuelt i nærvær av en katalysator, f.eks. en Lewis-syre slik som aluminium-bromid og klorid, fosfortriklorid, svovel, kalsiumoxyd, UV-bestråling, dibenzoylperoxyd, etc. ;Bromeringen utføres på kjent måte. Forbindelser av generell formel (II) og (III) omsettes henholdsvis med det egnede bromeringsmiddel i et inert løsningsmiddel, f.eks. alkancarboxylsyre, halogenert hydrocarbon etc, fortrinnsvis i eddiksyre eller kloroform. Eventuelt kan også syrebindende midler slik som triethylamin, acetamid, natriumacetat etc. anvendes. ;Reaksjonene utføres ved en temperatur mellom 0 og 160° C, fortrinsnvis ved 20 - 60° C. Forbindelser av generell formel (I) eller saltene derav utfelles enten fra reaksjonsblandingen og kan fjernes f.eks. ved filtrering, eller utskilles fra reaksjonsblandingen ved fordampning av løsnings-midlet. Forbindelser av generell formel (I) kan renses ved kjente teknikker, slik som omkrystallisering, kromatografi etc. ;En forbindelse av generell formel (I) kan omdannes om ønsket til en annen forbindelse av generell formel (I) ved standardmetoder. ;De nye utgangsmaterialer av formel I anvendes ved de nye og oppfinneriske fremgangsmåter som er beskrevet i norske patentsøknader nr. 801379 og 801380 for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinforbindelser som er kjent fra norske patentsøknader nr. 784392 og 784393. ;Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;1,4 g (0,005 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre løst i 15 ml kloroform tørkes over natriumsulfat. Til løsningen ble tilsatt dråpevis en løsning av 0,3 ml (0,005 mol) brom i 5 ml kloroform,- under kraftig omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, og fikk stå over natten. De utfelte krystaller ble filtrert fra og vasket med en liten mengde kloroform. ;Til bunnfallet ble tilsatt 10 ml vann og 10 ml kloroform, og pH på den vandige fase ble justert til 2 med en 5 vekt%-ig natriumhydrogencarbonatløsning under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ble rystet med to 10 ml's porsjoner kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmid-let ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra methanol. 0,3 g (16,4 %) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt, med sm.p. 165 - 166° C. ;Analyse for C^gH^Qt^O-jBr: ;Beregnet: C 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,65 ;Funnet : C 33,22 % H 2,78 % N 7,65 % Br 43,58 % ;Eksempel 2 ;1,4 g (0,005 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst 1 30 ml iseddik. Til løsningen ble dråpevis tilsatt en løs-ning av 0,3 ml (0,05 mol) brom i 2 ml iseddik under omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 40 - 60° C i 1/2 time, hvorpå eddiksyren ble destillert fra ved redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann og 10 ml kloroform, og pH på den vandige fase ble justert til 2 med en 10 vekt%-ig løsning av natriumhydrogencarbonat under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ble ristet med to 10 ml<1>s porsjoner kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra methanol. ;0,8 (53,8 %) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt med sm.p. 164 - 166° C. Produktet ga ingen smeltepunktnedsettelse når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 1. ;Eksempel 3 ;14 g krystallinsk natriumacetat og 10,4 g (0,05 mol) 6-methyl-4-ox6-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 100 ml iseddik. Til løsningen ble dråpevis tilsatt 5,4 ml (0,1 mol) brom meget langsomt og ved romtemperatur og under omrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann og 50 ml kloroform, og pH på den vandige fase ble justert til 2 med en 5 vekt%-ig løsning av natriumcarbonat under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, vannfasen ble ristet med to 50 ml<1>s porsjoner kloroform. De kombinerte, organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert- fra methanol . ;9,4 g (51,3 %) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble er- ;holdt med smeltepunkt 165 - 166° C. Produktet ga ingen smeltepunktnedsettelse når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 1 eksempel 2. ;Eksempel 4 ;Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2, men å erstatte racemisk (+)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med optisk aktivt (+)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ble det erholdt (+)-9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med sm.p. 157 - 159° C. Utbytte: 49,0 ;[a]<20> = +47,5° (c = 1, methanol). ;D ;Analyse: for C^gN^g^O-jBr: ;Beregnet: C 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,66 % ;Funnet : C 33,11 % H 2,60 % N 7,56 % Br 43,44 % ;Eksempel 5 ;Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men å erstatte racemisk (+)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med optisk aktiv (-)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ble det erholdt (+)-9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre med sm.p. 157 - 158° C. Produktet ga ikke noe smeltepunktnedsettelse når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 4. Utbytte: 51,2 %, ;[a]^°= +47,5° (c = 1, methanol). ;Eksempel 6 ;Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2j men å erstatte racemisk (+)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med optisk aktivt ]-)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ble det erholdt (-)-9,9-di nrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med sm.p. 157 - 159° C. Utbytte: 49,5 %, [ a]* 0 = -47,5° (c = 1, methanol).
Analyse for C-^H^Q^O^Br:
Beregnet: C 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,65 %
Funnet : C 33,21 % H 2,72 % N 7,60 % Br 43,62 %
Eksempel 7
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men å erstatte racemisk (+)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H—-.pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-carboxylsyre med optisk aktivt (+)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre, ble det erholdt (-)-9,9-dibr6m-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre med sm.p. 157 - 159° C. Utbytte: 51,5 %, [a]<20> = -47,5° (c = 1, methanol). Produktet ga ikke noe smeltepunktnedsettelse når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 6.
Eksempel 8- 11
1,4 g krystallinsk natriumacetat og 0,005 mol av en utgangsforbindelse vist' i tabell I ble løst i 10 ml iseddik. Til løsningen ble dråpevis tilsatt 0,54 ml (0,01 mol) brom
med meget lav hastighet, under omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved romtemperatur, hvorpå eddiksyren ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 10 ml kloroform,, og suspensjonen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Krystal-lene ble filtrert fra og vasket med kloroform. Filtratet ble fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra det løsningsmid-del som er angitt i tabell I.
Eksempel 12 - 17
1,4 g krystallinsk natriumacetat og 0,005 mol av en utgangsforbindelse vist i tabell II ble løst i 10 ml iseddik. Til suspensjonen ble porsjonsvis tilsatt 3;2 g (0,01 mol) pyridiniumbromid-perbromid under omrøring og ved romtemperatur. Reaksjons blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og eddiksyre ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann og det ble ristet med tre 10 ml's porsjoner kloroform. De kombinerte, organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol.
Eksempel 18
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i;-; -eksempel 8, men å starte fra 3,6-dimethyl-6,7,8,9—tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, ble det erholdt 9,9-dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on med sm.p. 114 - 115° C. Utbytte: 3 0,0 %.
Analyse for <C>10H12<N>2<O>Br2:
Beregnet: C 35,74 % H 3,59 % N 8,34 % Br 47,56 %
Funnet : C 35,74 % H 3,72 % N 8,22 % Br 47,85 %
Eksempel 19
Til en løsning av 2,1 g (0,01 mol) 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre i 20 ml kloroform ble porsjonsvis tilsatt 3,6 g (0,02 mol) N-brom-succinimid under omrøring. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og kloroformen ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 20
ml vann og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. De uløselige krystaller ble filtrert fra, tørket og krystallisert fra methanol. 1,5 g (41,0 %) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt med sm.p, 163 - 164° C.
Eksempel 20
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 8, men å erstatte 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med 3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on og omkry-stallisere råproduktet fra en 50 %-ig vandig ethanolløsning, ble det erholdt 9,9-dibrom-3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on med sm.p. 90 - 92°C. Utbytte: 57,2 %.
Analyse for C^2H^gN2<-)Br2 :
Beregnet: C 39,59 % H 4,43 % N 7,69 % Br 43,9 %
Funnet : C 39,21 % H 4,25 % N 7,59 % Br 43,76 %
Claims (1)
- Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater, karakterisert ved at de har generell formel:hvor R betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, R1 betegner C1~C4~ alkyl, carboxy, C^-C^-alkoxycarbonyl, carboxamid eller cyano, og optisk aktive antipoder og salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1932A HU179443B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801378L NO801378L (no) | 1980-11-12 |
| NO152607B true NO152607B (no) | 1985-07-15 |
| NO152607C NO152607C (no) | 1985-10-23 |
Family
ID=10994747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801378A NO152607C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5615286A (no) |
| AT (1) | AT377261B (no) |
| BE (1) | BE883217A (no) |
| CA (1) | CA1141379A (no) |
| CH (1) | CH646971A5 (no) |
| CS (1) | CS241025B2 (no) |
| DD (1) | DD150605A5 (no) |
| DE (1) | DE3017564A1 (no) |
| DK (1) | DK204680A (no) |
| ES (1) | ES8102570A1 (no) |
| FI (1) | FI68825C (no) |
| FR (1) | FR2456101A1 (no) |
| GB (1) | GB2051048B (no) |
| GR (1) | GR68518B (no) |
| HU (1) | HU179443B (no) |
| IL (1) | IL59967A (no) |
| IT (1) | IT1133085B (no) |
| LU (1) | LU82437A1 (no) |
| NL (1) | NL8002678A (no) |
| NO (1) | NO152607C (no) |
| PL (1) | PL124035B1 (no) |
| PT (1) | PT71213A (no) |
| SE (1) | SE441747B (no) |
| SU (1) | SU1151210A3 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
| UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1932A patent/HU179443B/hu unknown
-
1980
- 1980-05-01 IL IL59967A patent/IL59967A/xx unknown
- 1980-05-03 GR GR61852A patent/GR68518B/el unknown
- 1980-05-08 CS CS803258A patent/CS241025B2/cs unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017564 patent/DE3017564A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 SE SE8003479A patent/SE441747B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802920002A patent/SU1151210A3/ru active
- 1980-05-09 AT AT0247580A patent/AT377261B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CA CA000351662A patent/CA1141379A/en not_active Expired
- 1980-05-09 NO NO801378A patent/NO152607C/no unknown
- 1980-05-09 PT PT71213A patent/PT71213A/pt unknown
- 1980-05-09 NL NL8002678A patent/NL8002678A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 DK DK204680A patent/DK204680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FR FR8010481A patent/FR2456101A1/fr active Granted
- 1980-05-09 LU LU82437A patent/LU82437A1/fr unknown
- 1980-05-09 CH CH366380A patent/CH646971A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 IT IT67719/80A patent/IT1133085B/it active
- 1980-05-09 BE BE0/200550A patent/BE883217A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 JP JP6161680A patent/JPS5615286A/ja active Pending
- 1980-05-09 FI FI801512A patent/FI68825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 GB GB8015469A patent/GB2051048B/en not_active Expired
- 1980-05-10 PL PL1980224163A patent/PL124035B1/pl unknown
- 1980-05-12 ES ES491896A patent/ES8102570A1/es not_active Expired
- 1980-05-12 DD DD80221053A patent/DD150605A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59967A0 (en) | 1980-07-31 |
| DE3017564A1 (de) | 1980-11-13 |
| FI68825C (fi) | 1985-11-11 |
| HU179443B (en) | 1982-10-28 |
| ES491896A0 (es) | 1981-02-16 |
| DD150605A5 (de) | 1981-09-09 |
| JPS5615286A (en) | 1981-02-14 |
| SE8003479L (sv) | 1980-11-12 |
| GB2051048A (en) | 1981-01-14 |
| AT377261B (de) | 1985-02-25 |
| NO801378L (no) | 1980-11-12 |
| DK204680A (da) | 1980-11-12 |
| FR2456101A1 (fr) | 1980-12-05 |
| IT8067719A0 (it) | 1980-05-09 |
| CA1141379A (en) | 1983-02-15 |
| PT71213A (en) | 1980-06-01 |
| FR2456101B1 (no) | 1985-04-05 |
| ATA247580A (de) | 1984-07-15 |
| CH646971A5 (de) | 1984-12-28 |
| ES8102570A1 (es) | 1981-02-16 |
| IL59967A (en) | 1984-05-31 |
| SE441747B (sv) | 1985-11-04 |
| IT1133085B (it) | 1986-07-09 |
| GB2051048B (en) | 1983-01-19 |
| FI68825B (fi) | 1985-07-31 |
| PL124035B1 (en) | 1982-12-31 |
| LU82437A1 (fr) | 1980-07-31 |
| GR68518B (no) | 1982-01-11 |
| NL8002678A (nl) | 1980-11-13 |
| NO152607C (no) | 1985-10-23 |
| CS325880A2 (en) | 1985-06-13 |
| PL224163A1 (no) | 1981-02-13 |
| CS241025B2 (en) | 1986-03-13 |
| SU1151210A3 (ru) | 1985-04-15 |
| BE883217A (fr) | 1980-09-01 |
| FI801512A (fi) | 1980-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2154635C2 (ru) | Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли | |
| NO329559B1 (no) | Fremgangsmate for a fremstille modafinil | |
| JPH0314025B2 (no) | ||
| JPS6014030B2 (ja) | 抗抑うつ症剤の製造方法 | |
| NO152607B (no) | Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| WO2018109781A1 (en) | A process for the preparation of firocoxib | |
| Odijk et al. | Fluorescent nucleoside analogues: synthesis of fluorescent pyrido [2, 1-i] purines, and their corresponding ribosides | |
| SU517257A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| JPH0227994B2 (no) | ||
| KR910003630B1 (ko) | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0522709B2 (no) | ||
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| JPH0344073B2 (no) | ||
| Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| CA3162034A1 (en) | Process for the preparation of a chiral prostaglandin enol intermediate and intermediate compounds useful in the process | |
| IE40357B1 (en) | Dihydroanthracene derivatives | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPS5814438B2 (ja) | ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| KR830001543B1 (ko) | 세파로스포린 항생물질의 제조방법 |