NO329559B1

NO329559B1 - Fremgangsmate for a fremstille modafinil

Info

Publication number: NO329559B1
Application number: NO20044916A
Authority: NO
Inventors: Denis Largeau; Gilles Oddon
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2010-11-15
Also published as: US6875893B2; TWI317733B; US20050171209A1; BR0311242A; NZ536747A; IS2650B; EP1506171B1; ES2316755T3; DE60324671D1; CA2486533C; CY1108747T1; KR100984571B1; EP1506171A1; AU2003233668A1; AR039857A1; ATE414058T1; EA200401551A1; MY129141A; IL165095A; IS7523A

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av modafinil, som innbefatter trinnene å omsette benzhydryltiol og kloracetamid.

Description

Oppfinnelsens område.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil fra benzhydrol og kloracetamid.

Bakgrunn for oppfinnelsen.

Modafinil, Ci5Hi5N02S, også kjent som 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid, eller 2[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid, er et syntetisk acetamid-derivat med våkenhets-fremmende aktivitet, idet strukturen og syntesen av det er blitt beskrevet i fransk patent nr. 78 05 510 og i US-patent nr. 4.177.290. Modafinil er blitt godkjent av United States Food and Drug Administration for anvendelse ved behandling av overdreven søvnighet på dagtid, forbundet med narkolepsi, og blir markedsført under navnet Provigil<®>. Provigil<®> er et farmasøytisk produkt som omfatter tabletter som inneholder 100 mg eller 200 mg modafinil.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv fremgangsmåte som tilla-ter kommersiell fremstilling av modafinil. Foreliggende oppfinnelse beskriver en fremgangsmåte hvor benzhydryltiol blir omsatt med kloracetamid, hvilket gir det tilsvarende benzhydryltioacetamid.

En syntese av modafinil er blitt beskrevet i US-patent nr. 4.177.290, hvor benzhydrol ble omsatt med kloreddiksyre.

En beslektet fremgangsmåte for syntetisering av den levoroterende isomer av modafinil er beskrevet i US-patent nr. 4.927.855, utstedt 22. mai 1990.

Fremgangsmåter for syntetisering av modafinil-derivater er beskrevet i US-patent nr. 4.066.686, utstedt 3. januar 1978, US-patent nr. 4.489.095, utstedt 18. desember 1984, US-patent nr. 5.719.168, utstedt 17. februar 1998, PCT-publ. nr. 01/15752, og US-patentsøknad nr. 10/014645.

Fremgangsmåter som beskriver omsetning av benzhydrylhalogenider med 2-merkaptoacetater ble beskrevet i US-patent nr. 5.571.825, US-patent nr. 4.964.893, EP-patent nr. 0 528 172, og Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 9, 132.

Fremgangsmåter for fremstilling av modafinil er blitt beskrevet i PCT-publ. nr. 02/10125.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som tilbyr betydelige kommersielle fordeler når modafinil fremstilles i industriell skala. Foreliggende oppfinnelse produserer modafinil med færre trinn og med økt utbytte. Anvendelse av kloracetamidet i det andre trinnet av denne oppfinnelsen legger den ønskede amidgruppen direkte til sluttproduktet i ett trinn. En ytterligere fordel ved denne fremgangsmåten er at de fire reaksjonstrinnene kan utføres i ett reaksjonskar, uten isolering av mellomproduktene. Denne reduksjonen av trinn og effektiviteten til reaksjonstrinnene resulterer også i økt utbytte. En ytterligere fordel ved foreliggende fremgangsmåter er en reduksjon av de uønskede avfallsproduktene.

Foreliggende fremgangsmåter tilveiebringer videre betydelig effektivitet i den kommersielle produksjonen av modafinil. De totale kostnader og farene ved produksjonsprosessene blir redusert, siden enklere maskineri kan anvendes, mindre arbeidskraft er involvert og færre uønskede avfallsprodukter blir frembragt, som alle tilveiebringer særskilte kommersielle fordeler for fremstilling av modafinil i kommersiell skala.

Oppsummering av oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som er nyttig ved behandling av narkolepsi, blant andre lidelser. Én utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse, er omsetning av benzhydryltiol med kloracetamid, hvilket gir det tilsvarende benzhydryltioacetamid. Benzhydryltiolen dannes ved å omsette benzhydrol med tiourinstoff og en egnet syre for å danne et S-benzhydryltiouroniumsalt, fulgt av omsetning av S-benzhydryltiouroniumsaltet med en egnet base. Reaksjonstrinnene blir utført i det samme reaksjonskaret, uten isolering av noen av mellomproduktene.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.

I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som omfatter trinnet å omsette kloracetamid med benzhydryltiol, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid. Benzhydryltiolen dannes ved å omsette benzhydrol med tiourinstoff og en egnet syre for å danne et S-benzhydryltiouroniumsalt, fulgt av omsetning av S-benzhydryltiouroniumsaltet med en egnet base. Reaksjonstrinnene blir utført i det samme reaksjonskaret, uten isolering av noen av mellomproduktene. En egnet syre kan være bromhydrogensyre, saltsyre eller svovelsyre. En egnet base kan være et metallhydroksid, og særlig kan metallhydroksidet være natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Et hvilket som helst, eller alle, reaksjonstrinnene kan utføres i et løsnings-middelsystem som omfatter vann og et organisk løsningsmiddel valgt blant tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, MTBE, acetonitril, klorbenzen, orto-diklorbenzen, eller metylcykloheksan. Temperaturen kan være i området fra omtrent 25°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelsystemet, og særlig er temperaturen fra omtrent 25 til 75°C.

I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som omfatter trinnene å omsette kloracetamid med benzhydryltiol, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid, og å oksidere 2-(benzhydryltiyl)acetamid.

I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som omfatter: (1) å omsette benzhydrol med en egnet syre og tiourinstoff, hvilket gir et S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en egnet base, hvilket gir benzhydryltiol; (3) å omsette benzyhydryltiolen med kloracetamid, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid; (4) å oksidere 2-(benzhydryltiyl)acetamid med et egnet oksideringsmiddel, hvilket gir modafinil.

I visse aspekter blir den egnede syren valgt blant enten bromhydrogen- eller saltsyre, og den egnede basen blir valgt blant kaliumhydroksid eller natriumhydroksid, og fremgangsmåtetrinnene blir utført ved anvendelse av enten et vann/tetrahydrofuran- eller et vann/klorbenzensystem. I andre aspekter omfatter fremgangsmåten trinnene: (1) å tilsette en vandig, 48% bromhydrogensyreløsning (omtrent 1-10 ekvivalenter) til benzhydrol og tiourinstoff (omtrent 1-10 ekvivalenter) ved en temperatur på omtrent 25-75<<>>C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å tilsette en vandig løsning av kaliumhydroksid (omtrent 1-10 ekvivalenter) ved en temperatur på omtrent 25-75<<>>C, til S-benzhydryltiouroniumsaltet, hvilket gir benzhydryltiolen; (3) å kombinere kloracetamid enten som et pulver, eller i løsning med enten vann eller en vann/tetrahydrofuranblanding (omtrent 1-10 ekvivalenter) med benzhydryltiolen ved en temperatur på omtrent 25-75°C, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid.

I et ytterligere aspekt er temperaturen i trinnene 1, 2 og 3 fra omtrent 50 til 75°C. I andre aspekter blir 2-(benzhydryltiyl)acetamidet oksidert med et egnet oksideringsmiddel valgt blant m-klorperoksybenzosyre, natriumperjodat eller hydrogenperoksid, hvor hydrogenperoksidet eventuelt kan kombineres med en syre valgt blant saltsyre eller eddiksyre. I ytterligere aspekter blir en 30%-ig løsning av hydrogenperoksid (omtrent 1-2 ekvivalenter) kombinert med 2-(benzhydryltiyl)acetamid og eddiksyre ved en temperatur på omtrent 25-75<<>,C, hvilket gir modafinil. Reaksjonstrinnene blir utført i det samme reaksjonskaret, uten isolering av noen mellomprodukter.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som omfatter: (1) å omsette benzhydrol, tiourinstoff (omtrent 1 -3 ekvivalenter) og en vandig, 48%-ig HBr-løsning (omtrent 1-3 ekvivalenter) i vandig tetrahydrofuran ved omtrent 70°C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en vandig kalium-hydroksidløsning (omtrent 2-5 ekvivalenter) ved omtrent 70<*>0, hvilket gir benzhydryltiol; (3) å omsette kloracetamid (omtrent 1,05-2 ekvivalenter) i en vandig tetrahydrofuranløsning med benzhydryltiolen ved omtrent 70°C, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid; (4) å omsette 2-(benzhydryltiyl)acetamidet med eddiksyre (omtrent 2-5 ekvivalenter) og en 30%-ig, vandig hydrogenperoksidløsning (omtrent 1,2-2 ekvivalenter), hvilket gir modafinil.

I enda en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av modafinil, som omfatter: (1) å omsette benzhydrol, tiourinstoff (omtrent 1 -3 ekvivalenter) og en vandig, 48%-ig HBr-løsning (omtrent 1-3 ekvivalenter) i vandig klorbenzen ved omtrent 70°C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en vandig kalium-hydroksidløsning (omtrent 2-5 ekvivalenter) ved omtrent 70°C, hvilket gir benzhydryltiol; (3) å omsette kloracetamid (omtrent 1,05-2 ekvivalenter) i pulverform med benzhydryltiolen ved omtrent 70°C, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid; (4) å omsette 2-(benzhydryltiyl)acetamidet med eddiksyre (omtrent 2-5 ekvivalenter) og en 30%-ig, vandig hydrogenperoksidløsning (omtrent 1,2-2 ekvivalenter, hvilket gir modafinil.

Slik det anvendes her, refererer uttrykket "omtrent" til et verdiområde på ±10% av en spesifisert verdi. For eksempel innbefatter frasen "omtrent 50" ±10% av 50, eller fra 45 til 55.

Reaksjonene i de syntetiske fremgangsmåtene som det kreves beskyttelse for her, blir utført i egnede løsningsmidler som lett kan velges av en med kunnskap på fagområdet organisk syntese, idet de egnede løsningsmidlene kan være et hvilket som helst løsningsmiddel som er i det vesentlige ikke-reaktivt med ut-gangsmaterialene (reaktanter), mellomproduktene, eller produkter ved temperatu-rene der reaksjonene utføres, dvs. temperaturer som kan være i området fra løs-ningsmidlets frysetemperatur til løsningsmidlets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i ett løsningsmiddel, eller en blanding av mer enn ett løsningsmiddel. Avhengig av den spesielle reaksjonen, kan egnede løsningsmidler for en spesiell reaksjon, eller opparbeidelse etter reaksjonen, velges. Slike egnede løsningsmid-ler, slik de anvendes her, kan innbefatte, som et eksempel og uten begrensning, klorerte løsningsmidler, aromatiske løsningsmidler, hydrokarbonløsningsmidler, eterløsningsmidler, polare protiske løsningsmidler og polare aprotiske løsnings-midler.

Egnede halogenerte løsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, karbontetraklorid, bromdiklormetan, dibromklormetan, bromoform, kloroform, bro-moklormetan, dibrommetan, butylklorid, diklormetan, tetrakloretylen, trikloretylen, 1,1,1 -trikloretan, 1,1,2-trikloretan, 1,1-dikloretan, 2-klorpropan, heksafluorbenzen, 1,2,4-triklorbenzen, o-diklorbenzen, klorbenzen, eller fluorbenzen.

Egnede aromatiske løsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, benzen, toluen, etylbenzen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, triklorbenzen, nitrobenzen, benzonitril, anisol eller pyridin.

Egnede hydrokarbonløsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, cykloheksan, pentan, heksan, cykloheptan, metylcykloheksan, heptan, oktan, in-dan, nonan, og kan innbefatte de passende aromatiske løsningsmidlene, så som benzen, toluen, etylbenzen, m-, o-, eller p.-xylen, etc.

Egnede eterløsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, dietyleter, t.-butylmetyleter ("MTBE"), 1,2-dimetoksyetan, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furan, tetrahydrofuran ("THF"), eller anisol.

Egnede polare protiske løsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, metanol, etanol, propanol, butanol, butanol, i.-butylalkohol, t.-butylalkohol, me-toksyetanol, etoksyetanol, pentanol, neo-pentylalkohol, t.-pentylalkohol, cykloheksanol, etylenglykol, propylenglykol, benzylalkohol, fenol og glycerol.

Egnede polare aprotiske løsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAC), 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (DMI), N-metylpyrrolidinon (NMP), formamid, N-metylacetamid, N-metylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid, propionitril, etylformat, metylacetat, heksakloraceton, aceton, etylmetylketon, etylacetat, isopropylacetat, t.-butylacetat, sulfolan, N,N-dimetylpropionamid, nitrometan, nitrobenzen, eller heksametylfosforamid.

Egnede syrer innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralsyrer, så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre; organiske syrer, så som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, etansyre, propion-syre, metansulfonsyre, p.-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og kapronsyre; eller Lewis-syrer, så som bortrifluorid, aluminiumklorid, tinnsyreklorid, etc.

Egnede baser innbefatter, men er ikke begrenset til, uorganiske baser, så som natrium-, litium- og kaliumsalter av karbonater; natrium-, litium- og kaliumsalter av bikarbonater; natrium-, litium- og kaliumhydroksider og -alkoksider, innbefattende tertiære alkoksider, så som tert.-butoksid; barium-, kalsium- og magnesi-umhydroksider; ammoniumhydroksid; og organiske nitrogenbaser, så som tetrabu-tylammonium-hydroksid, pyridin, piperidin, piperazin, morfolin, så vel som organiske aminer, så som metylamin, dimetylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, dii-sopropylamin, butylamin, anilin, benzylamin, etc.

Egnede oksideringsmidler innbefatter hydrogenperoksid, m-klorperoksy-benzosyre ("m-CPBA"), Nal04, t-BuOCI, Ca(OCI)2, NaCI02, NaOCI, HN03, K2S2O8, 02, acylnitrater, natriumperborat, alkyl- og acylperoksider, så som benzoylperoksid; og hydroperoksider, så som t.-butylhydroperoksid.

Foreliggende oppfinnelse er ment å bli praktisert minst i multigram-skala, kilogram-skala, multikilogram-skala, eller industriell skala. Multigram-skala, slik det benyttes her, er fortrinnsvis den skalaen hvor minst ett utgangsmateriale er til stede i 10 gram eller mer, mer foretrukket minst 50 gram eller mer, enda mer foretrukket minst 100 gram eller mer. Multikilogram-skala, slik det benyttes her, er ment å skulle bety den skalaen hvor mer enn ett kilogram av minst ett utgangsmateriale anvendes. Industriell skala, slik det benyttes her, er ment å skulle bety en skala som er forskjellig fra laboratorie-skala, og som er tilstrekkelig til å levere et produkt som er tilstrekkelig for enten kliniske tester eller fordeling til forbrukere.

Foreliggende oppfinnelse kan bedre forstås ved referanse til skjema 1, som viser en syntese for modafinil. Skjemaet er ment å være illustrerende for foreliggende oppfinnelse, og skal ikke forstås som en begrensning derav. Syntesen, isoleringen og rensningen av modafinil kan utføres ved fremgangsmåter som er velkjente for en fagperson med kunnskap om organisk syntese, og ved fremgangsmåter beskrevet der.

I trinn 1 blir alkoholgruppen i benzhydrolen omdannet til en lett spaltbar, utgående gruppe, fortrinnsvis ved tilsetning av en syre. Den resulterende forbin-delsen blir omsatt med tiourinstoff, hvilket gir det tilsvarende S-benzhydryltiouroniumsaltet, hvor X" er mot-ionet fra den tilsvarende syren.

I én utførelsesform blir benzhydrolen kombinert med en egnet mengde av tiourinstoff og en egnet syre i et egnet løsningsmiddel. Benzhydrolen kan kombineres med tiourinstoffet, fulgt av tilsetning av syren, eller tiourinstoffet kan kombineres med syren, fulgt av tilsetning av benzhydrolen. Det er ønskelig å tilsette minst én ekvivalent av syre for å la reaksjonen gå til den er fullført. Mengden av syre kan være fra omtrent 1 til 10 ekvivalenter, idet omtrent 1-3 ekvivalenter er foretrukket, og omtrent 1,2 ekvivalenter er mer foretrukket. Likeledes er det ønskelig å tilsette minst én ekvivalent av tiourinstoffet for å la reaksjonen gå til den er fullført. Mengden av tiourinstoff kan være fra omtrent 1 til 10 ekvivalenter, idet omtrent 1 -3 ekvivalenter er foretrukket, og omtrent 1,2 ekvivalenter er mer foretrukket.

De egnede syrene er slike som tilatter omdannelse av benzhydrolen, i nær-vær av tiourinstoff, til S-benzhydryltiouroniumsaltet. Selv om en stor gruppe av syrer er akseptabel, er mineralsyrer foretrukket, innbefattende bromhydrogen-, salt- og svovelsyrer, idet bromhydrogensyre er mest foretrukket. Omsetning av benzhydrol med bromhydrogensyre gir det tilsvarende S-benzhydryl-tiouroniumbromidet. Andre foretrukne syrer innbefatter organiske syrer, så som trifluoreddiksyre og benzensulfonsyre.

Egnede løsningsmiddelsystemer innbefatter vann, og blandinger av vann med organiske løsningsmidler, så som etere, som innbefatter dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, og MTBE; polare organiske løsningsmidler, så som acetonitril, metylenklorid, etylacetat, aceton; og aromatiske løsningsmidler, så som benzen, toluen, etylbenzen, xylen, klorbenzen, ortodiklorbenzen; og hydro-karbonløsningsmidler, så som heksan, heptan, metylklorbenzen og metylcykloheksan. Foretrukne løsningsmidler innbefatter vann/tetrahydrof uran blandinger, vann/klorbenzenblandinger og vann/MTBE-blandinger.

Reaksjonstemperaturen kan være fra romtemperatur til tilbakeløpstempera-turen til løsningsmiddelsystemet. Fortrinnsvis blir reaksjonsblandingen oppvarmet, fra omtrent 60 til 70°C.

Reaksjonstiden er en som resulterer i en maksimal omdannelse av ut-gangsmaterialene til det ønskede produktet, og kan være i området fra omtrent 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra omtrent 1 til 5 timer, og mer foretrukket omtrent 3 timer. Reaksjonen kan overvåkes ved standard metodologi, så som ved TLC-, HPLC- og <1>H NMR-analyser. Reaksjonen blir ansett som fullført når analysen indikerer en maksimal mengde av det ønskede produkt i sammenligning med utgangsmateria-lene og biproduktene.

Foreksempel kan benzhydrol, i trinn 1, bli kombinert med tiourinstoff og omtrent 48% HBr, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til omtrent SO-TCC og omrørt inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen kan anvendes direkte i neste trinn, uten opparbeidelse eller rensning, eller reaksjonsblandingen kan avkjøles til romtemperatur eller plasseres på et isbad for å utfelle S-benzhydryl-tiouroniumbromid, som kan filtreres og vaskes og renses, om ønskelig, for neste trinn.

I trinn 2 og 3 blir S-benzhydryl-tiouroniumbromidet dannet i trinn 1 omdannet til den tilsvarende tiol og deretter omsatt med kloracetamid, hvilket gir 2-(benz-hydryltiyl)acetamid. For eksempel kan tiourinstoffet bli omdannet til tiolen ved omsetning med en egnet base. Reaksjonstrinnene 2 og 3 utføres i det samme reaksjonskaret som ble benyttet i trinn 1, uten isolering av noen mellomprodukter.

Egnede baser er de som omdanner S-benzydryl-tiouroniumsaltet til den tilsvarende benzhydryltiol, så som natrium-, litium- og kaliumhydroksider og - alkoksider, innbefattende tertiære alkoksider, så som tert.-butoksid. Andre egnede baser innbefatter natrium-, litium- og kaliumsalter av karbonater. Foretrukne baser er natrium- og kaliumhydroksid. Reaksjonstemperaturen for hvert trinn kan være i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddel-systemet. Fortrinnsvis blir reaksjonsblandingen oppvarmet, fra omtrent 60 til 70°C. Løsningsmiddelsystemet kan være det samme som ble benyttet i det tidligere trinnet, eller kan i tillegg innbefatte et egnet organisk løsningsmiddel, for eksempel et polart protisk løsningsmiddel, så som en alkohol, et aromatisk løs-ningsmiddel eller et eterløsningsmiddel. Alkoholer kan innbefatte metanol, etanol, isopropanol, cykloheksanol; aromatiske løsningsmidler kan innbefatte benzen, toluen, klorbenzen; og etere kan innbefatte tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og

MTBE.

For eksempel kan tiourinstoffet bli behandlet med en vandig base, fortrinnsvis NaOH eller KOH. Reaksjonsblandingen blir omrørt, typisk ved romtemperatur, inntil reaksjoner er fullført. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet (typisk omtrent TO-SO^C) og kloracetamid blir tilsatt. Kloracetamidet kan bli tilsatt enten som et pulver eller som en vandig, organisk, eller delvis vandig løsning, med et ytterligere organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Det er ønskelig å tilsette minst én ekvivalent av kloracetamid for å la reaksjonen gå til den er fullført. Mengden av kloracetamid kan være fra omtrent 1 til 10 ekvivalenter, idet et lett overskudd (omtrent 1,05-2,0 mol-overskudd) er foretrukket, og idet omtrent 1,2 ekvivalenter er mer foretrukket. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt ved den forhøyede temperaturen (typisk omtrent 70-80*^, selv om den i noen tilfeller kan være opptil omtrent 100-1 ICC) i en passende tidsperiode, inntil reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen kan deretter bli avkjølt, og ytterligere vann kan tilsettes, og det vandige sjiktet blir skilt fra det organiske sjiktet. Vannsjiktet kan deretter bli vasket med et egnet organisk løsningsmiddel, og de organiske ekst-raksjonene kan bli kombinert med det organiske sjiktet. Den organiske delen kan opparbeides og et råprodukt bli isolert for anvendelse i det neste trinnet, eller den kan anvendes direkte i det neste trinnet.

I trinn 4 blir 2-(benzhydryltiyl)acetamidet oksidert med et egnet oksideringsmiddel i et egnet løsningsmiddel, for å frembringe modafinil. Et egnet oksideringsmiddel er ett som oksiderer sulfidgruppen i 2-(benzhydryltiyl)acetamidet til sulfoksidet, med minimal overoksidasjon til sulfon. Oksidasjonstrinnet kan utføres i samme reaksjonskar som ble benyttet i de tidligere trinnene. Det tilsvarende produktet kan isoleres og renses ved fremgangsmåter som er velkjente på fagområdet.

Egnede oksidasjonsmidler kan innbefatte m-CPBA; natriumperjodat; eller hydrogenperoksid, benzoylperoksid, t.-butylhydroperoksid, hvor hvert peroksid eventuelt er i kombinasjon med en egnet syre. En egnet syre innbefatter karbok-sylsyrer, så som eddiksyre, trifluoreddiksyre, benzosyre, eller n.-smørsyre; vandige løsninger av en uorganisk syre, så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre; eller en passende Lewis-syre. For eksempel kan eddiksyre, i trinn 4, bli tilsatt til reaksjonskaret, fulgt av sakte tilsetning av hydrogenperoksid. Mengden av eddiksyre kan være fra omtrent 1 til 10 ekvivalenter, idet omtrent 2-5 ekvivalenter er foretrukket, og idet omtrent 2,5-3,5 ekvivalenter er mer foretrukket. Det er ønskelig å tilsette minst én ekvivalent av hydrogenperoksid for å tillate oksidasjon av sulfidgruppen i 2-(benzhydryltiyl)acetamidet til det tilsvarende sulfoksidet. Mengden av hydrogenperoksid kan bli tilsatt med et lite overskudd (fra omtrent 1,2 til 2 ekvivalenter), idet det tas forsiktighetshensyn for ikke å tillate overoksidering av sulfoksidet til det tilsvarende sulfonet. Ytterligere løsningsmidler kan eventeult bli tilsatt til reaksjonsblandingen hvis ytterligere solubilisering av reagenset er ønskelig. Slike løsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, metanol eller aceton. Reaksjonstemperaturen kan være i området fra romtemperatur til tilbakeløpstempe-raturen til løsningsmiddelsystemet. Fortrinnsvis kjøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur, eller med litt oppvarming til omtrent 50-60^. Etter tilsetning av hydrogenperoksidet blir reaksjonsblandingen omrørt inntil den ønskede mengde av oksidasjon er oppnådd. Reaksjonsblandingen kan avkjøles, og kan også be-handles ved tilsetning av et quenching-middel, så som bisulfitt. Alternativt kan m-CPBA sakte bli tilsatt til en avkjølt løsning av 2-(benzhydryltiyl)acetamid (fortrinnsvis omtrent -1 5°C til - 25°C). Reaksjonsblandingen kan omrøres ved den avkjølte temperaturen inntil reaksjonen er fullført, og opparbeides ved hjelp av konvensjonelle teknikker.

Produktet kan isoleres ved fremgangsmåter som er velkjente på fagområdet, så som ved utfelling, eller ved ekstrahering. Produktet kan renses på måter som er velkjente på fagområdet, så som ved omkrystallisering eller kromatografi. Typiske omkrystalliserings-løsningsmidler innbefatter metanol, og metanol/vann-løsninger.

Det forstås at produktet ifølge foreliggende oppfinnelse, modafinil, kan eksi-stere i enantiomere former. Det forstås at enantiomerer av farmasøytiske midler kan ha forskjellig biologisk og farmakologisk aktivitet, basert på den spesielle kon-figurasjon av atomene involvert, og at én enantiomer kan være mer nyttig til å be-handle en medisinsk indikasjon enn den andre, og omvendt. Følgelig, selv om modafinil normalt blir fremstilt som et racemat og bekvemt kan anvendes som så-dan, kan individuelle enantiomerer, (R)-modafinil og (S)-modafinil, isoleres ved konvensjonelle teknikker om så er ønskelig. Racematet av modafinil, individuelle R- og S-enantiomerer, og blandinger derav, utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.

Det er velkjent på fagområdet hvordan optisk aktive enantiomerer skal isoleres. De spesifikke enantiomerene av modafinil kan oppløses fra en racemisk blanding og gjenvinnes ved teknikker som er kjent på fagområdet, så som oppløs-ning av racemiske former, normal, reversfase og chiral kromatografi. Direkte ad-skillelse av enantiomerer ved kromatografi, spesielt væskekromatografi, er vidt anvendt. Industrielle fremgangsmåter for fremstilling av rene enantiomerer utgjør oppløsning av racemater ved fremgangsmåter så som: direkte preferensiell krystallisering, krystallisering av de distereomere saltene, kinetisk oppløsning, enzy-matisk oppløsning, og differensiell absorpsjon. For eksempel kan to enantiomerer bli adskilt ved diastereomer krystallisering, som generelt innebærer omsetning av racematet med en optisk ren syre eller base (oppløsningsmidlet), hvilket gir en blanding av diastereomere salter som deretter blir skilt ved krystallisering. Diastereomer krystallisering er vidt anvendt i industriell skala ved anvendelse av et opp-løsningsmiddel, for eksempel kamfersulfonsyre, vinsyre, maleinsyre, mandelsyre, fenoksypropionsyre, hydratopinsyre ("hydratopic acid"), brucin, kinin, efedrin, alfa-metylbenzylamin, amfetamin, deoksyhedrin, og N-metyl-D-glukamin, etc. Så snart de er skilt ved for eksempel fraksjonen krystallisering, eller, mer vanlig, kromatografi, blir diastereomerene gjenomdannet tilbake til de tilsvarende enantiomerer, som nå er optisk rene. Nyttige fremgangsmåter for oppløsning og gjenvinning av spesifikke stereoisomerer er beskrevet i Eliel, E. L; Wilen, S. H., Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, og Jacques, J, et al, Enantio-mers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981, idet hvert er innlem-met her ved referanse, i sin helhet.

Eksempler

Følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse. Disse eksemplene blir presentert for å eksemplifisere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en suspensjon av benzhydrol (35,00 g, 0,188 mol, 1 ekvivalent) og tiourinstoff (17,40 g, 0,226 mol, 1,20 ekvivalenter) i tetrahydrofuran/vann (35,5 mol/52,5 ml) ble det tilsatt en vandig, 48%-ig HBr-løsning (25,3 ml, 0,226 mol, 1,2 ekvivalenter) i løpet av en 10-minutters periode. I løpet av tilsetningen blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 70<<*>C. Etter 3 timer med omrøring ved 7CC ble uronium-mellomproduktet hydrolysert ved tilsetning av en vandig 9,3N kaliumhy-droksidløsning (58 ml, 0,542 mol, 2,88 ekvivalenter) i løpet av en 55-minutters periode. Etter omrøring i 1,5 time ved 70oC ble kloracetamid (26,6 g, 0,282 mol, 1,5 ekvivalenter) i en tetrahydrofuran/vann- (80 ml/79 ml) løsning tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 1 time ved 70<*> 0 ble reaksjonsblandingen avkjølt ned til 55°C og omrøringen ble stoppet. Den nedre, vandige fasen ble fjernet og reaksjonsblandingen ble igjen omrørt. Eddiksyre (34,7 ml, 0,601 mol, 3,2 ekvivalenter) ble tilsatt. Hydrogenperoksid 30% (38,4 ml, 0,376 mol, 2 ekvivalenter) ble sakte tilsatt i løpet av 30 minutter. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen av-kjølt til 20°C og vann (263 ml) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble om-rørt ved 0°C over natten. Suspensjonen ble deretter filtrert og faststoffet ble vasket med vann og tørket, hvilket ga modafinil (47,9 g, 80,4%). Det rå modafinilet ble renset ved omkrystallisering i metanol.

Eksempel 2

En suspensjon av benzhydrol (200,00 g, 1,075 mol, 1 ekvivalent) og tiourinstoff (99,4 g, 1,293 mol, 1,20 ekvivalenter) i monoklorbenzen/vann (477 ml/300,5 ml) ble oppvarmet ved 70°C. En vandig, 48%-ig HBr-løsning (145 ml, 1,29 mol, 1,2 ekvivalenter) ble deretter tilsatt i løpet av en 5-minutters periode. Etter omrøring i 3 timer ved 70°C ble uronium-mellomproduktet hydrolysert ved tilsetning av en vandig 9,3N kaliumhydroksidløsning (321,7 ml, 2,825 mol, 2,63 ekvivalenter) i løpet av en 50-minutters periode. Etter omrøring i 1,5 time ved 70°C ble kloracetamid (152,3 g, 1,612 mol, 1,5 ekvivalenter) i pulverform tilsatt i løpet av en 15-minutters periode. Etter omrøring i 30 minutter ved 70°C ble reaksjonsblandingen avkjølt ned til 55°C og omrøringen stoppet. Den nedre, vandige fasen ble fjernet og vann (600 ml) ble tilsatt til reaktoren. Reaksjonsblandingen ble igjen omrørt i 45 minutter. Den nedre, vandige fasen ble deretter fjernet. Eddiksyre (173,3 ml, 3,000 mol, 2,79 ekvivalenter) ble tilsatt. Hydrogenperoksid 30%

(175,4 ml, 1,718 mol, 1,6 ekvivalenter) ble sakte tilsatt i løpet av 80 minutter. Etter omrøring i 50 minutter ved 55°C ble reaksjonsblandingen behandlet med en vandig natriumbisulfittløsning (275 g). Den nedre, vandige fasen ble fjernet og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0-5°C. Monoklorbenzen (386 g) ble tilsatt for å for-tynne reaksjonsblandingen. Den resulterende suspensjonen ble deretter filtrert, og faststoffet ble vasket med vann og monoklorbenzen og tørket, hvilket ga modafinil (216,7 g, globalt utbytte 69,3%, styrke 93,9 vekt%). Det rå modafinilet ble renset ved omkrystallisering i metanol.

Claims

1. Fremgangsmåte for å fremstille modafinil, som omfatter trinnet å omsette kloracetamid med benzhydryltiol, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid, karakterisert ved at (a) benzhydryltiolen blir dannet ved å omsette benzhydrol med tiourinstoff og en egnet syre, hvilket gir et S-benzhydryltiouroniumsalt, fulgt av å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en egnet base, og (b) trinnene blir utført i det samme reaksjonskaret uten isolering av noen mellomprodukter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som videre omfatter trinnet å oksidere 2-(benzhydryltiyl)acetamidet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den egnede basen er et metallhydroksid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor metallhydroksidet er natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den egnede syren er bromhydrogensyre, saltsyre eller svovelsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonene blir utført i et løsningsmid-delsystem som omfatter vann og et organisk løsningsmiddel valgt blant tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, MTBE, acetonitril, klorbenzen, orto-diklorbenzen eller metylcykloheksan.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor temperaturen er fra 25°C til tilbake-løpstemperaturen til løsningsmiddelsystemet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor temperaturen er fra 25 til 75°C.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den egnede syren er valgt blant enten bromhydrogen- eller saltsyre; og den egnede basen er valgt blant kaliumhydroksid eller natriumhydroksid; og fremgangsmåtetrinnene blir utført ved anvendelse av enten et vann/tetrahydrofuran- eller et vann/klorbenzen-løsningsmiddelsystem.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor: (1) en vandig, 48 vekt% bromhydrogensyreløsning (1 -10 ekvivalenter) blir tilsatt til benzhydrol og tiourinstoff (1-10 ekvivalenter) ved en temperatur på 25-75<<>,C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) en vandig løsning av kaliumhydroksid (1-10 ekvivalenter) blir tilsatt ved en temperatur på 25-75<0>C til S-benzhydryltiouroniumsaltet, hvilket gir benzhydryltiol; og (3) kloracetamid, enten som et pulver eller i løsning med enten vann eller en vann/tetrahydrofuranblanding (1-10 ekvivalenter) blir kombinert med benzhydryltiolen ved en temperatur på 25-75<<>,C, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor temperaturen i trinnene 1, 2 og 3 er fra 50 til 75°C.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor 2-(benzhydryltiyl)acetamidet blir oksidert med et oksideringsmiddel valgt blant m-klorperoksybenzysyre, natriumperjodat eller hydrogenperoksid, hvor hydrogenperoksidet eventuelt kan kombineres med en syre valgt blant saltsyre eller eddiksyre.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor en 30 vekt% løsning av hydrogenperoksid (1-2 ekvivalenter) blir kombinert med 2-(benzhydryltiyl)acetamid og eddiksyre ved en temperatur på 25-75°C.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor fremstillingen av modafinil blir utført i samme reaksjonskammer uten isolering av noen mellomprodukter.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 2, som omfatter: (1) å omsette benzhydrol, tiourinstoff (1 -3 ekvivalenter) og en vandig, 48 vekt% HBr-løsning (1-3 ekvivalenter) i vandig tetrahydrofuran ved omtrent 70°C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en vandig kalium-hydroksidløsning (2-5 ekvivalenter) ved omtrent 70°C, hvilket gir benzhydryltiol; (3) å omsette kloracetamid (1,05-2 ekvivalenter) i en vandig tetra-hydrofuranløsning med benzhydryltiolen ved omtrent 70°C, hvilket gir 2-(benz-hydryltiyl)acetamid; og (4) å omsette 2-(benzhydryltiyl)acetamidet med eddiksyre (2-5 ekvivalenter) og en 30 vekt% vandig hydrogenperoksidløsning (1,2-2-ekvivalenter), hvilket gir modafinil.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 2, som omfatter: (1) å omsette benzhydrol, tiourinstoff (1 -3 ekvivalenter) og en vandig, 48 vekt% HBr-løsning (1-3 ekvivalenter) i vandig klorbenzen ved omtrent 70°C, hvilket gir S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) å omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en vandig kalium-hydroksidløsning (2-5 ekvivalenter) ved omtrent 70°C, hvilket gir benzhydryltiol; (3) å omsette kloracetamid (1,05-2 ekvivalenter) i pulverform med benzhydryltiolen ved omtrent 70°C, hvilket gir 2-(benzhydryltiyl)acetamid; og (4) å omsette 2-(benzhydryltiyl)acetamidet med eddiksyre (2-5 ekvivalenter) og en 30 vekt%, vandig hydrogenperoksidløsning (1,2-2-ekvivalenter), hvilket gir modafinil.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 2, som videre omfatter trinnet med å isolere (R)-modafinil fra modafinil.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15, som videre omfatter trinnet med: (5) å isolere (R)-modafinil fra modafinil.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 16, som videre omfatter trinnet med: (5) å isolere (R)-modafinil fra modafinil.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 2, som videre omfatter trinnet med: (5) å isolere (S)-modafinil fra modafinil.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 15, som videre omfatter trinnet med å isolere (S)-modafinil fra modafinil.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 16, som videre omfatter trinnet med: (5) å isolere (S)-modafinil fra modafinil.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den egnede basen velges fra natrium-, litium- og kaliumsaltene av karbonater eller bikarbonater.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvor nevnte fremgangsmåte utføres i et løsningsmiddelsystem som omfatter vann og et organisk løsningsmiddel.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvor nevnte organiske løsningsmiddel blir valgt fra klorerte løsningsmidler, aromatiske løsningsmidler, hydrokarbon-løsningsmidler, eterløsningsmidler, polare protiske løsningsmidler og polare aprotiske løsningsmidler.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvor den egnede basen er et kalium-karbonatsalt.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvor det organiske løsningsmiddel blir valgt fra polare protiske løsningsmidler og polare aprotiske løsningsmidler.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor det organiske løsningsmiddel er dimetylformamid.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den egnede syren blir valgt fra bromhydrogensyre og saltsyre.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor oksideringstrinnet utføres ved anvendelse av m-klorperoksy-benzosyre, natriumperjodat eller hydrogenperoksid.

31 Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor hydrogenperoksidet eventuelt kan kombineres med en syre valgt fra saltsyre eller eddiksyre.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 30, hvor en 30% løsning av hydrogenperoksid (1-2 ekvivalenter) kombineres med 2-(benzhydryltiyl)acetamid og eddiksyre ved en temperatur på 25 til 75°C.