UA79790C2 - Processes for the preparation of modafinil - Google Patents

Description

(1) взаємодію бензгідролу з прийнятною кислотою 22. Спосіб одержання за п. 21, що включає: і тіосечовиною для одержання солі /5- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно бензгідрилтіоуронію; 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з при- лизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофура- йнятною основою для одержання бензгідрилтіолу; ні при приблизно 70"С для одержання солі 5- (3) взаємодію бензгідрилтіолу з хлорацетамідом бензгідрилтіоуронію; для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним (4) окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з при- розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва- йнятним окислювачем для одержання модафінілу; лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- і дрилтіолу; (5) виділення (5)-модафінілу з модафінілу. (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 15. Спосіб за п. 12, де прийнятна кислота вибрана еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому з бромистоводневої або хлористоводневої кислоти розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 707 і прийнятна основа вибрана з гідроксиду калію або для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; гідроксиду натрію, стадії способу проводять з ви- (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)уацетаміду з оцто- користанням системи розчинника во- вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 да/гетрагідрофуран або вода/хлорбензол. водним розчином пероксиду водню (приблизно 16. Спосіб за п. 12, де 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; і (1) водний 4895 розчин бромистоводневої кислоти (5) виділення (К)-модафінілу з модафінілу. (приблизно 1-10 еквівалентів) додається до бен- 23. Спосіб одержання за п. 21, що додатково згідролу і тіосечовини (приблизно 1-10 еквівален- включає: тів) при температурі приблизно 25-757С для одер- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно жання солі 5-бензгідрилтіоуронію; 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- (2) водний розчин гідроксиду калію (приблизно 1- лизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофура- еквівалентів) додається при температурі приб- ні при приблизно 70"С для одержання солі 5- лизно 25-757С до солі 5-бензгідрилтіоуронію для бензгідрилтіоуронію; одержання бензгідрилтіолу; (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним (3) хлорацетамід у вигляді порошку або у вигляді розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва- розчину у воді або в суміші вода/гтетрагідрофуран лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- (приблизно 1-10 еквівалентів) сполучається з бен- дрилтіолу; гідрилтіолом при температурі приблизно 25-7570 (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому 17. Спосіб за п. 12, де температура стадій 1,213 розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 707 знаходиться в інтервалі приблизно 50-75". для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; 18. Спосіб за п. 12, де 2-(бензгідрил)ацетамід оки- (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)уацетаміду з оцто- сляють окислювачем, вибраним З М- вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 хлорпероксибензойної кислоти, періодату натрію водним розчином пероксиду водню (приблизно або пероксиду водню, де пероксид водню може 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; і бути необов'язково об'єднаний з кислотою, вибра- (5) виділення (5)-модафінілу з модафінілу. ною з хлористоводневої або оцтової кислоти. 24. Спосіб одержання модафінілу, що включає: 19. Спосіб за п. 18, де 3095 розчин пероксиду вод- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно ню (приблизно 1-2 еквіваленти) об'єднують з 2- 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- (бензгідрилтіїллуацетамідом і оцтовою кислотою лизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при при температурі приблизно 25-75. приблизно 70"С для одержання солі 5- 20. Спосіб за п. 19, де одержання модафінілу про- бензгідрилтіоуронію; водять в одному реакторі без виділення проміжних (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним продуктів. розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва- 21. Спосіб одержання модафінілу, що включає: лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно дрилтіолу; 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 лизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагідрофура- еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом ні при приблизно 70"С для одержання солі 5- при приблизно 70"С для одержання -2- бензгідрилтіоуронію; (бензгідрилтіїл)ацетаміду; (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)уацетаміду з оцто- розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва- вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- водним розчином пероксиду водню (приблизно дрилтіолу; 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу. (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 25. Спосіб за п. 24, що включає: еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 707 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- для одержання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; лизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)уацетаміду з оцто- приблизно 70"С для одержання солі 5- вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 3095 бензгідрилтіоуронію; водним розчином пероксиду водню (приблизно (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу. розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва-

лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- приблизно 70"С для одержання солі 5- дрилтіолу; бензгідрилтіоуронію; (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з водним еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 еквіва- при приблизно 70"С для одержання /-/2- лентів) при приблизно 70"С для одержання бензгі- (бензгідрилтіїл)ацетаміду; дрилтіолу; (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)луацетаміду з оцто- (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05-2 вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 3095 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіолом водним розчином пероксиду водню (приблизно при приблизно 70"С для одержання -2- 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; (бензгідрилтіїл)ацетаміду; (5) виділення (К)-модафінілу з модафінілу. (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)уацетаміду з оцто- 26. Спосіб за п. 24, що включає: вою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приблизно водним розчином пероксиду водню (приблизно 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (приб- 1,2-2 еквіваленти) для одержання модафінілу; лизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензолі при (5) виділення (5)-модафінілу з модафінілу.

Даний винахід відноситься до способів отри- ними виходами. Застосування хлорацетаміду у мання модафінілу з бензгідролу і жлорацетаміду. другій стадії даного винаходу приводить до прямо-

Модафініл, С1і5Н15М025, відомий також як 2- го введення необхідної амідогрупи в кінцевий про- (бензгідрилсульфініл)ацетамід або (2- дукт в одну стадію. Додатковою перевагою спосо- (дифенілметил)сульфініл|іацетамід, являє собою бів даного винаходу є те, що чотири стадії реакції синтетичне ацетамідне похідне, що володіє актив- можуть проводитися в одному реакторі без виді- ністю підтримки неспання, структура і синтез якого лення проміжних продуктів. Дане зниження стадій і описані в (патенті Франції Ме7805510 і в Патенті ефективність стадій реакцій також приводять до

США Ме4177290)|. Модафініл був затверджений підвищених виходів. Додатковою перевагою даних

Управлінням по санітарному нагляду за харчовими способів є зниження небажаних відходів виробни- продуктами і лікарськими засобами США для за- цтва. стосування при лікуванні надмірної сонливості в Способи даного винаходу додатково забезпе- денний час, пов'язаній з нарколепсією, і продаєть- чують значну ефективність в процесах промисло- ся під назвою Ргоміпу(Ф. Ргоміпуф являє собою вого виробництва модафінілу. Загальна вартість і фармацевтичний препарат, що включає таблетки, ризики способу виробництва знижуються, оскільки які містять 100мг або 200мг модафінілу. може використовуватися більш просте обладнан-

Даний винахід надає ефективний спосіб про- ня, потрібні менші трудовитрати і утворюється мислового виробництва модафінілу. Даний вина- менша кількість відходів виробництва, що забез- хід розкриває спосіб, в якому бензгідрилтіол реа- печує особливі комерційні переваги отримання гує з хлорацетамідом з отриманням відповідного модафінілу в промисловому масштабі. бензгідрилтіоацетаміду. Даний винахід відноситься до способів отри-

Синтез модафінілу описаний в (патенті США мання модафінілу, який корисний для лікування

Мо41772901, де бензгідрол піддавали взаємодії з нарколепсії нарівні з іншими хворобами. Одне вті- хлороцтовою кислотою. лення даного винаходу являє собою взаємодію

Аналогічний спосіб синтезу лівообертального бензгідрилтіолу з хлорацетамідом для отримання ізомеру модафінілу розкритий в (патенті США відповідного бензгідрилтіоацетаміду. ме4927855|, виданому 22 травня 1990 року. У одному втіленні даний винахід надає спосіб

Способи синтезу похідних модафінілу розкриті отримання модафінілу, що включає стадію взає- в (патенті США Ме40666861|, виданому З січня 1978 модії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для отри- року; (патенті США Мое4489095|, виданому 18 груд- мання 2-(бензгірилтіїл)уацетаміду. У ще одному ня 1984 року; (патенті США Ме5719168|, виданому аспекті винаходу бензгідрилтіол отриманий взає- 17 лютого 1998 року; РСТ Рибіїсайоп Ме01/15752 і модією бензгідролу з тіосечовиною і прийнятною

Заявці на (патент США Ме10/014646). кислотою для отримання солі 5-

Способи взаємодії бензгідрилгалогенідів з 2- бензгідрилтіоуронію і подальшою взаємодією солі меркаптоацетатами були описані в (патенті США 5-бензгідрилтіоуронію з прийнятною основою. мМе5571825); (Патенті США Ме4964893)|; |єЄвропейсь- Стадії реакцій можуть проводитися окремо, коли кому патенті Ме05281721; і в (публікації Спіпезе кожний проміжний продукт незалежно виділяється,

Уоигпаї ої Медісіпа! Спетізвігу, 1999, 9, 1921. або стадії реакцій проводяться в одному реакторі

Способи отримання модафінілу були описані в без виділення проміжних продуктів. Прийнятна (опублікованій заявці РСТ Рибіїсайоп Ме02/101251. кислота може являти собою бромистоводневу ки-

Даний винахід надає ефективний спосіб отри- слоту, хлористоводневу або сірчану кислоту. При- мання модафінілу, який дає значні комерційні пе- йнятна основа може являти собою гідроксид ме- реваги при отриманні модафінілу в промисловому талу, зокрема, гідроксид металу може являти масштабі. Даний винахід дозволяє отримувати собою гідроксид натрію або гідроксид калію. Будь- модафініл з меншою кількістю стадій і з підвище- яка стадія або всі стадії реакцій можуть проводи-

тися в системі розчинників, що включає воду і ор- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приб- ганічний розчинник, вибраний з тетрагідрофурану, лизно 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг 1,2-диметоксіетану, МТБЕ, ацетонітрилу, хлорбен- (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному тетрагід- золу, орто-дихлорбензолу або метил циклогекса- рофурані при приблизно 70"С для отримання солі ну. Температура може знаходитися в інтервалі від 5-бензгідрилтіоуронію; приблизно 257С до температури кипіння системи (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з во- розчинників і, зокрема, в інтервалі приблизно 25- дним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 7576. еквівалентів) при приблизно 707С для отримання

У ще одному втіленні даний винахід надає бензгідрилтіолу; спосіб отримання модафінілу, що включає стадії (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05- взаємодії хлорацетаміду з бензгідрилтіолом для 2 еквіваленти) у водному тетрагідрофурановому отримання 2-(бензгідрилтіїл)лацетаміду і окислення розчині з бензгідрилтіолом при приблизно 707 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду;

У додатковому втіленні даний винахід надає (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оц- спосіб отримання модафінілу, що включає: товою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 (1) взаємодію бензгідролу з прийнятною кис- водним розчином пероксиду водню (приблизно лотою і тіосечовиною для отримання солі 5- 1,2-2 еквіваленти) для отримання модафінілу. бензгідрилтіоуронію; У ще одному втіленні даний винахід надає (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з спосіб отримання модафінілу, що включає: прийнятною основою для отримання бензгідрилті- (1) взаємодію бензгідролу, тіосечовини (приб- олу; лизно 1-3 еквіваленти) і водного 4895 розчину НВг (3) взаємодію бензгідрилтіолу з хлорацетамі- (приблизно 1-3 еквіваленти) у водному хлорбензо- дом для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду; лі при приблизно 70"С для отримання солі 5- (4) окислення 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду при- бензгідрилтіоуронію; йнятним окислювачем для отримання модафінілу. (2) взаємодію солі 5-бензгідрилтіоуронію з во-

У деяких аспектах прийнятна кислота вибрана дним розчином гідроксиду калію (приблизно 2-5 з бромистоводневої або хлористоводневої кисло- еквівалентів) при приблизно 707С для отримання ти; прийнятна основа вибрана з гідроксиду калію бензгідрилтіолу; або гідроксиду натрію; стадії способу проводяться (3) взаємодію хлорацетаміду (приблизно 1,05- з використанням системи розчинників /-во- 2 еквіваленти) в формі порошку з бензгідрилтіо- да/гетрагідрофуран або вода/хлорбензол. У інших лом при приблизно 70"С для отримання 2- аспектах спосіб включає стадії, що включають: (бензгідрилтіїл)ацетаміду; (1) додання водного 4895 розчину бромисто- (4) взаємодію 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду з оц- водневої кислоти (приблизно 1-10 еквівалентів) до товою кислотою (приблизно 2-5 еквівалентів) і 30905 бензгідролу і тіосечовини (приблизно 1-10 еквіва- водним розчином пероксиду водню (приблизно лентів) при температурі приблизно 25-757С для 1,2-2 еквіваленти) для отримання модафінілу. отримання солі 5-бензгідрилтіоуронію; Термін «приблизно» в даному описі відносить- (2) додання водного розчину гідроксиду калію ся до інтервалу значень 51095 від вказаного зна- (приблизно 1-10 еквівалентів) при температурі чення. Наприклад, фраза «приблизно 50» включає приблизно 25-757С до солі 5-бензгідрилтіоуронію значення в інтервалі 505 1095 або від 45 до 55. для отримання бензгідрилтіолу; Реакції заявлених в даному винаході способів (3) об'єднання хлорацетаміду у вигляді порош- синтезу проводяться у прийнятних розчинниках, ку або у вигляді розчину у воді або в суміші во- які можуть бути легко вибрані фахівцями в галузі да/гетрагідрофуран (приблизно 1-10 еквівалентів) органічного синтезу, причому прийнятним розчин- з бенгідрилтіолом при температурі приблизно 25- ником звичайно є будь-який розчинник, який по 75"С для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. суті інертний відносно вихідних речовин (реаген-

У додатковому аспекті температура стадій 1, 2 тів), проміжних продуктів або продуктів в інтерва- і З знаходиться в інтервалі приблизно 50-7570. У лах температур, при яких проводяться взаємодії, інших аспектах 2-(бензгідрил)ацетамід зазнає оки- тобто при температурах, які можуть знаходитися в слення прийнятним окислювачем, вибраним з м- інтервалі від температури замерзання розчинника хлорнадбензойної кислоти, періодату натрію або до температури кипіння розчинника. Дана реакція пероксиду водню, де пероксид водню може необо- може проводитися в одному розчиннику або в су- в'язково об'єднують з кислотою, вибраною з хло- міші декількох розчинників. Прийнятні розчинники ристоводневої або оцтової кислоти. У додаткових можуть підбиратися для кожної конкретної реакції аспектах 3095 водний розчин пероксиду водню або обробки, що проводиться після реакції. При- (приблизно 1-2 еквіваленти) об'єднують з 2- йнятні розчинники відповідно до даного винаходу (бензгідрилтіїллуацетамідом і оцтовою кислотою можуть включати, наприклад, але без обмеження, при температурі приблизно 25-757С для отриман- хлоровані розчинники, ароматичні розчинники, ня модафінілу. Стадії реакцій можуть здійснюва- вуглеводневі розчинники, прості ефірні розчинни- тися роздільно, коли кожний проміжний продукт ки, полярні протонні розчинники і полярні апротон- незалежно виділяється, або стадії реакції прово- ні розчинники. дяться в одному реакторі без виділення проміжних Прийнятні галогеновані розчинники включа- продуктів. ють, але без обмеження, тетрахлорид вуглецю,

У іншому втіленні даний винахід надає спосіб бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромо- отримання модафінілу, що включає: форм, хлороформу, бромхлорметан, дибромме-

тан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлоретилен, Прийнятні окислювачі включають пероксид трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2- водню, м-хлорнадбензойну кислоту (м-ХНБК), трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, гек- Ма!Ох, І-ВнОСІ, Са(осі)», Маосі, НМО»з, К25гОв, О», сафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, о- ацилнітрати, перборат натрію, алкіл- і ацилперок- дихлорбензол, хлорбензол або фторбензол. сиди, такі як бензоїлпероксид; і гідропероксиди,

Прийнятні ароматичні розчинники включають, такі як трет-бутилгідропероксид. але без обмеження, бензол, толуол, етилбензол, Мається на увазі, що даний винахід може ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорбен- практично здійснюватися в масштабі щонайменше зол, нітробензол, бензонітрил, анізол або піридин. декількох грамів, в масштабі кілограма і в масшта-

Прийнятні вуглеводневі розчинники включа- бі декількох кілограмів або в промисловому масш- ють, але без обмеження, циклогексан, пентан, гек- табі. Масштаб декількох грамів в даному винаході сан, циклогептан, метилциклогексан, гептан, ок- переважно означає масштаб, при якому щонайме- тан, індан, нонан і можуть включати прийнятні нше одна вихідна речовина присутня в кількості 10 ароматичні розчинники, такі як бензол, толуол, грамів або більше, більш переважно, в кількості етилбензол, м-, о- або п-ксилол і т.д. щонайменше 50 грамів або більше, ще більш пе-

Прийнятні прості ефірні розчинники включа- реважно, щонайменше 100 грамів або більше. Ма- ють, але без обмеження, діетиловий ефір, трет- сштаб декількох кілограмів, як мається на увазі в бутилметилефір (МТВЕ), 1,2-диметоксіетан, 1,3- даному описі, означає масштаб, при якому що- діоксан, 1,4-діоксан, фуран, тетрагідрофуран (ТГФ) найменше одна вихідна речовина використовуєть- або анізол. ся в кількості більше за один кілограм. Промисло-

Прийнятні полярні протонні розчинники вклю- вий масштаб, як мається на увазі в даному описі, чають, але без обмеження, метанол, етанол, про- означає масштаб, який відрізняється від лабора- панол, бутанол, бутанол, ізобутиловий спирт, торного і який достатній для отримання продукту в трет-бутиловий спирт, метоксіетанол, етоксіета- кількості, достатній або для проведення клінічних нол, пентанол, нео-пентиловий спирт, трет- випробувань, або для постачання споживачам. пентиловий спирт, циклогексанол, етиленгліколь, Даний винахід може додатково пояснюватися пропіленгліколь, бензиловий спирт, фенол і гліце- за допомогою схеми 1, на якій представлений син- рин. тез модафінілу. Схема призначена для пояснення

Прийнятні полярні апротонні розчинники даного винаходу і не повинна розглядатися як його включають, але без обмеження, диметилфор- обмеження. Синтез, виділення і очищення мода- мамід (ДМФА), диметилацетамід (ДМА), 1,3- фінілу можуть здійснюватися способами, добре диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(Н)-піримідинон відомими фахівцям в галузі органічного синтезу, (ОМРІУ), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ОМІ), М- або способами, представленими в даному описі. метилпіролідинон (ММР), формамід, М- Схема 1 , метилацетамід, М-метилформамід, ацетонітрил, в НИВА - х явна я. ВН диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, те шт, Ва ем й метилацетат, гексахлорацетон, ацетону, етилме- оТюсечовннй Рв " що тилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, трет- : 9 в бутилацетат, сульфолан, М, М- Хлфене пи, ви ки диметилпропіонамід, нітрометан, нітробензол або тв дк гексаметилфосфоамід. На стадії 1 спиртову групу безгідролу піддають

Прийнятні кислоти включають, але без обме- перетворенню у відхідну групу, що легко відщеп- ження, мінеральні кислоти, такі як хлористоводне- люється, переважно при доданні кислоти. Отри- ва кислота, бромистоводнева кислота, сірчана ману сполуку піддають взаємодії з тіосечовиною кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і пер- для отримання прийнятної солі 5- хпорна кислота; органічні кислоти, такі як мураши- бензгідрилтіоуронію, де Х являє собою протиїіон, та, етанова кислота, пропіонова кислота, В одному втіленні бензгідрол об'єднують К метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова прийнятною кількістю тіосечовини і прийнятної кислота, бензолсульфонова кислота і капронова Кислоти у прийнятному розчиннику. Бензгідрол кислота; або кислоти Льюїса, такі як трифторид можна об'єднати з тіосечовиною з подальшим до- бору, хлорид алюмінію, хлорид олова і т.д. данням кислоти або тіосечовину можна об'єднати

Прийнятні основи включають, але без обме- з кислотою з подальшим доданням бензгідролу. ження, неорганічні основи, такі як карбонати на- Бажано додавати щонайменше один еквівалент трію, літію і калію; гідрокарбонати натрію, літію і кислоти для забезпечення повноти протікання ре- калію; гідроксиди і алкоксиди натрію, літію і калію, акції. Кількість кислоти може складати від прибли- включаючи третинні алкоксиди, такі як трет- зно 1 до 10 еквівалентів, переважно приблизно 1-3 бутоксид; гідроксиди барію, кальцію і магнію; гід- еквіваленти і більш переважно 1,2 еквіваленти. роксид амонію; І органічні азотовмісні основи, такі Аналогічно, бажано додавати щонайменше один як гідроксид тетрабутиламонію, піридин, піпери- еквівалент тіосечовини для забезпечення повноти дин, піперазин, морфолін, а також органічні аміни, протікання реакції. Кількість тіосечовини може такі як метиламін, диметиламін, етиламін, діети- складати від приблизно 1 до 10 еквівалентів, пе- ламін, трет-етиламін, діїзопропіламін, бутиламін, реважно 1-3 еквіваленти, більш переважно, 1,2 анілін, бензиламін і т.д. еквіваленти.

Прийнятними кислотами є кислоти, які дозво- такі як трет-бутоксид. Інші прийнятні основи вклю- ляють перетворювати бензгідрол в присутності чають карбонати натрію, літію і калію. Переважни- тіосечовини в сіль 5-бензгідрилтіоуронію. Хоч ми основами є гідроксид натрію і гідроксид калію. прийнятними є велика група кислот, переважні Температура реакції будь-якої стадії може знахо- мінеральні кислоти, включаючи бромистоводневу, дитися в інтервалі від кімнатної температури до хлористоводневу і сірчану кислоти, найбільш пе- температури кипіння системи розчинників. Пере- реважна бромистоводнева кислота. Взаємодія важно, реакційна суміш нагріта приблизно до 60- бензгідролу з бромистоводневою кислотою приво- 70"С. Система розчинників може бути такою ж, як і дить до отримання прийнятного броміду 5- на попередній стадії, або може додатково включа- бензгідрилтіоуронію. Інші переважні кислоти вклю- ти прийнятний органічний розчинник, наприклад, чають органічні кислоти, такі як трифтороцтова полярний протонний розчинник, такий як спирт, кислота і бензолсульфонова кислоти. ароматичний розчинник або простий ефірний роз-

Прийнятні системи розчинників включають во- чинник. Спирти можуть включати метанол, етанол, ду і суміші води з органічними розчинниками, та- ізопропанол, циклогексанол; ароматичні розчинни- кими як простий ефір, наприклад діетиловий ефір, ки можуть включати бензол, толуол, хлорбензол; і тетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан і МТБЕ; поля- простий ефір може включати тетрагідрофуран, рні органічні розчинники, наприклад ацетонітрил, 1,2-диметоксіетан і МТБЕ. метиленхлорид, етилацетат, ацетон; і ароматичні Наприклад, тіосечовину можна обробити вод- розчинники, наприклад бензол, толуол, етилбен- ною основою, переважно Маон або КОН. Реакцій- зол, ксилол, хлорбензол, ортодихлорбензол; і вуг- ну суміш перемішують, звичайно при кімнатній леводневі розчинники, такі як гексан, гептан, ме- температурі до завершення реакції. Реакційну тилхлорбензол і метилциклогексан. Переважні суміш звичайно нагрівають (як правило, приблизно розчинники включають суміші во- до 70-807С) і додають хлорацетамід. Хлорацета- да/гетрагідрофуран, суміші вода/хлорбензол і су- мід можна додавати або у вигляді порошку, або у міші вода/мМмТБЕ. вигляді водного, органічного або частково водного

Температура реакції може знаходитися в інте- розчину з додатковим органічним розчинником, рвалі від кімнатної температури до температури таким як тетрагідрофуран. Бажано додавати що- кипіння системи розчинників. Переважно реакцій- найменше один еквівалент хлорацетаміду для на суміш нагрівається до температури приблизно забезпечення повноти протікання реакції. Кількість 60-7026. хлорацетаміду може складати від приблизно 1 до

Час реакції є часом, при якому отримують ма- 10 еквівалентів, причому переважний невеликий ксимальне перетворення вихідних речовин в ці- надлишок (приблизний надлишок 1,05 до 2,0моль), льовий продукт, і може знаходитися в інтервалі більш переважно 1,2 еквівалента. Після цього реа- приблизно 1-24 години, переважно приблизно 1-5 кційну суміш перемішують при підвищеній темпе- годин, більш переважно становить приблизно З ратурі (звичайно приблизно 70-807С, хоч в деяких години. Реакцію можна контролювати стандартни- випадках температура може становити приблизно ми методами, такими як аналізи ТШХ, ВЕРХ ін 100-11072) протягом прийнятного проміжку часу

ЯМР. Реакція вважається завершеною, коли ана- до завершення реакції. Потім реакційну суміш мо- ліз показує максимальну кількість цільового проду- жна охолодити, можна додати додаткову кількість кту в порівнянні з вихідними речовинами і побіч- води і водний шар відділити від органічного шару. ними продуктами. Водний шар можна після цього промити прийнят-

Наприклад, на стадії 1 бензгідрол можна об'є- ним органічним розчинником, і органічні екстракти днувати з тіосечовиною і приблизно 4895 НВг і ре- можна об'єднати з органічним шаром. Органічну акційну суміш нагрівати до приблизно 60-70"С і частину можна обробити і виділити неочищений перемішувати до завершення реакції. Реакційну продукт для застосування на наступній стадії, або суміш можна використовувати безпосередньо на використати його відразу на наступній стадії. наступній стадії без обробки або очищення або На 4 стадії 2-(бензгідрилтіїл)ацетамід підда- реакційну суміш можна охолодити до кімнатної ють окисленню прийнятним окислювачем у при- температури або вмістити на крижану баню для йнятному розчиннику для отримання модифінілу. осадження броміду 5-бензгідрилтіоуронію, який Прийнятним окислювачем є окислювач, який окис- можна відфільтрувати, промити і очистити, якщо лює сульфідну групу 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду треба, для наступної стадії. до сульфоксиду з мінімальним надмірним окис-

На стадіях 2 і 3, бромід 5-бензгідрилтіоуронію, ленням до сульфону. Стадію окислення можна отриманий на стадії 1, зазнає перетворення у від- провести в тому ж реакторі, який використовував- повідний тіол, який потім взаємодіє з хлорацетамі- ся на попередніх стадіях. Відповідний продукт мо- дом для отримання 2-(бензгідрилтіїл)ацетаміду. жна виділяти і очищати методами, добре відомими

Наприклад, тіосечовина може зазнавати перетво- в даній галузі техніки. рення в тіол при взаємодії з прийнятною основою. Прийнятні окислювачі можуть включати м-

Стадії реакцій 2 і З можуть проводитися в тому ж ХНБК; періодат натрію; або пероксид водню, перо- реакторі, який застосовувався на стадії 1, без ви- ксид бензоїлу, трет-бутилгідропероксид, де кожний ділення проміжних продуктів. пероксид необов'язково взятий в поєднанні з при-

Прийнятними основами є основи, які перетво- йнятною кислотою. Прийнятна кислота включає рюють сіль 5-бензгідрилтіоуронію у відповідний карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, трифто- бензгідрилтіол, такі як гідроксиди натрію, літію і роцтова кислота, бензойна кислота або н-масляна калію і алкоксиди, включаючи третинні алкоксиди, кислота; водні розчини неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева, бромистоводнева або сірча- тографією. Промислові способи отримання чистих на кислота; або прийнятна кислота Льюїса. Напри- енантіомерів включають розділення рацематів клад, на стадії 4 в реактор можна додавати оцтову такими методами, як пряма кристалізація, криста- кислоту з подальшим повільним доданням перок- лізація діастереомерних солей, кінетичне розді- сиду водню. Кількість оцтової кислоти може поля- лення, ферментативне розділення і диференціа- гати в інтервалі від приблизно 1 до 10 еквівален- льна абсорбція. Наприклад, два енантіомери тів, переважно 2-5 еквівалентів і більш переважно можна розділяти діастереомерною кристалізацією, приблизно 2,5-3,5 еквівалентів. Бажано додавати яка звичайно включає взаємодію рацемату з опти- щонайменше один еквівалент пероксиду водню чно чистою кислотою або основою (агентом розді- для забезпечення окислення сульфідної групи в 2- лення) для отримання суміші діастереомерних (бензгідрилтіїл)ацетаміді до відповідного сульфок- солей, яку потім розділяють кристалізацією. Діас- сиду. Пероксид водню можна додавати в кількості, тереомерна кристалізація широко застосовується яка складає невеликий надлишок (від приблизно в промисловому масштабі з використанням агента 1,2 до 2 еквівалентів) для гарантованого виклю- розділення, наприклад, камфорсульфонової кис- чення надмірного окислення сульфоксиду до від- лоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, мигда- повідного сульфону. Додаткові розчинники можна левої кислоти, феноксипропіонової кислоти, гідра- необов'язково додавати в реакційну суміш, якщо тропової кислоти, бруцину, хініну, ефедрину, необхідна додаткова солюбілізація реагентів. Такі альфа-метилбензиламіну, амфетаміну, дезоксів- розчинники включають тетрагідрофуран, метанол федрину і М-метил-О-глюкаміну і т.д. Розділені, або ацетон. Температура реакції може знаходити- наприклад, фракційною кристалізацією або, часті- ся в інтервалі від кімнатної температури до темпе- ше, хроматографією, діастереомери знов перет- ратури кипіння системи розчинників. Переважно, ворюються у прийнятні енантіомери, які вже є оп- реакційна суміш зазнає реакції при кімнатній тем- тично чистими. Прийнятні способи розділення і пературі або при невеликому нагріванні приблизно виділення специфічних ізомерів описані в (публі- до 50-60"С. Після додання пероксиду водню реак- каціях Еїеі, ЕХ.; УМієп, 5.Н. біегеоспетівігу ої ційну суміш перемішують до досягнення потрібно- Огдапіс Сотроцпаз; МУМіеу: Мем Могк; 1994; і го окислення. Реакційну суміш можна охолодити, а Уасаднев, 9. Еї аї. Епапітегз, Насетаїйеві апа також гасити доданням добавки, яка гасить, такої Кезоїшіопе; ММіеу: Мем Могк; 19811, які введені в як бісульфіт. Альтернативно, в охолоджений роз- опис у всій повноті у вигляді посилань. чин 2-(бензгідрилтіїллуацетаміду (переважно від Приклади приблизно -15 до -25"С) можна повільно додавати Приведені далі приклади є ілюстративними м-ХПЕК. Реакційну суміш можна перемішувати при прикладами даного винаходу. Дані приклади при- температурі охолоджування до завершення реак- ведені для ілюстрації винаходу, але не призначені ції і обробляти стандартними методами. для обмеження галузі даного винаходу.

Продукт можна виділяти методами, добре ві- Приклад 1: домими в даній галузі техніки, такими як осаджен- До суспензії бензгідролу (35,00г, 0,188моль, 1 ня або екстракція. Продукт можна очищати мето- еквівалент) і тіосечовини (17,40г, 0,226моль, 1,20 дами, відомими в даній галузі техніки, такими як еквівлента) в суміші тетрагідрофуран/вода перекристалізація або хроматографія. Звичайні (35,5мл/52,5мл) додають водний 4895 розчин НВг розчинники для перекристалізації включають ме- (25,Змл, 0,226моль, 1,2 еквівалента) протягом 10 танол і розчини метанол/вода. хвилин. У процесі додання реакційну суміш нагрі-

Як відомо, продукт даного винаходу, модафі- вають до 70"С. Суміш перемішують протягом З ніл, може існувати в енантіомерних формах. Відо- годин при 70"С, після чого проміжне уронієве похі- мо також, що енантіомери фармацевтичних засо- дне гідролізують доданням водного 9,3 н розчину бів можуть мати різну біологічну і фармакологічну гідроксиду натрію (5дмл, 0,542моль, 2,88 еквіва- активність в зв'язку з особливою конфігурацією лента) протягом 55 хвилин. Реакційну суміш пере- атомів і що один енантіомер може бути більш ко- мішують протягом 1,5 години при 70"С, після чого рисним для лікування медичного показання в порі- додають розчин хлорацетаміду (26,6бг, 0,282оль, внянні з іншим і навпаки. Відповідно, хоч модафі- 1,5 еквівалента) в суміші тетрагідрофуран/вода ніл звичайно отримують у вигляді рацемату і він (ЗВОмл//Омл) протягом 15 хвилин. Суміш перемі- може зручно використовуватися в цій формі, якщо шують при 70"С протягом 1 години, після чого необхідно, (К)-модафініл і (5)-модафініл можна охолоджують до 55"С і перемішування припиня- виділити стандартними методами. Рацемат мода- ють. Нижню водну фазу видаляють і реакційну фінілу, окремі К- і 5-енантіомери і їх суміші стано- суміш знов перемішують. Додають оцтову кислоту влять частину даного винаходу. (34,7мл, 0,601моль, 3,2 еквівалента), потім повіль-

У даній галузі техніки добре відомо, як виділя- но протягом 30 хвилин додають 3095 пероксид ти оптично активні енантіомери. Специфічні енан- водню (38,4мл, 0,37бмоль, 2 еквіваленти). Суміш тіомери модафінілу можуть бути виділені при роз- перемішують протягом 1 години, потім охолоджу- діленні рацемічної суміші методами, відомими в ють до 20"С і додають воду (263мл). Отриману даній галузі техніки, такими як розділення рацемі- суспензію перемішують при 0"С протягом ночі. чних форм хроматографією, хроматографією із Суспензію фільтрують, твердий осад на фільтрі оберненою фазою і хіральною хроматографією. промивають водою і сушать з отриманням мода-

Широко застосовується пряме розділення енанті- фінілу (47,9г, 80,495). Неочищений модафініл очи- омерів хроматографією, зокрема рідинною хрома- щають перекристалізацією в метанолі.

Приклад 2: тову кислоту (173,Змл, З,000моль, 2,79 еквівален-

Суспензію бензгідролу (200,00г, 1,075моль, 1 та). До отриманої суміші повільно протягом 80 еквівалент) і тіосечовини (99,4г, 1,293моль, 1,20 хвилин додають 3095 пероксид водню (175,4мл, еквівалента) в суміші монохлорбензол/вода 1,718моль, 1,6 еквівалента). Суміш перемішують (477мл/300,5мл) нагрівають до 70"С. Протягом 5 протягом 50 хвилин при 55"С, потім реакцію гасять хвилин додають водний 4895 розчин НВг (145мл, водним розчином гідросульфіту натрію (275г). Ни- 1,29моль, 1,2 еквівалента). Суміш перемішують жню водну фазу видаляють і реакційну суміш охо- протягом З годин при 70"С і проміжне уронієве лоджують до 0-57С. До розбавленої реакційної похідне гідролізують доданням водного 9,3 М роз- суміші додають монохлорбензол (386г). Отриману чину гідроксиду калію (321,7мл, 2,825моль, 2,63 суспензію фільтрують і твердий осад промивають еквівалента) протягом 50 хвилин. Суміш перемі- водою і монохлорбензолом і сушать з отриманням шують при 70"С протягом 1,5 години, після чого модафінілу (216,7г, загальний вихід 69,39, вміст протягом 15 хвилин додають хлорацетамід (152, 3Гг, 93,9 мас.9о). Сирий модафініл очищають перекри- 1,612моль, 1,5 еквівалента) в формі порошку. Су- сталізацією в метанолі. міш перемішують при 707"С протягом 30 хвилин, Фахівцеві в даній галузі техніки зрозуміло, що потім охолоджують до 55"7С і перемішування при- для втілень даного винаходу може бути здійсне- пиняють. Нижню водну фазу видаляють і воду ний ряд змін і модифікацій, що не виходять за ра- (б0Омл) додають в реактор. Реакційну суміш знов мки даного винаходу. Мається на увазі, що всі такі перемішують протягом 45 хвилин, після чого ниж- зміни входять в об'єм даного винаходу. ню водну фазу видаляють. До суміші додають оц-

Комп'ютерна верстка В. Клюкін Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601