ES2316755T3 - Preparaciones de una acetamida de sulfinilo. - Google Patents

Preparaciones de una acetamida de sulfinilo. Download PDF

Info

Publication number
ES2316755T3
ES2316755T3 ES03729108T ES03729108T ES2316755T3 ES 2316755 T3 ES2316755 T3 ES 2316755T3 ES 03729108 T ES03729108 T ES 03729108T ES 03729108 T ES03729108 T ES 03729108T ES 2316755 T3 ES2316755 T3 ES 2316755T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
equivalents
acid
modafinil
acetamide
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03729108T
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Largeau
Gilles Oddon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon LLC
Original Assignee
Cephalon LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon LLC filed Critical Cephalon LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2316755T3 publication Critical patent/ES2316755T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para preparar modafinil que comprende la etapa de hacer reaccionar cloroacetamida con bencidriltiol para formar 2-(bencidriltil)acetamida, en la que: (a) el bencidriltiol se forma haciendo reaccionar bencidrol con tiourea y un ácido adecuado para formar una sal de S-bencidriltiouronio, siguiendo con la reacción de la sal de S-bencidriltiouronio con una base adecuada y (b) las etapas se realizan en la misma cuba de reacción sin el aislamiento de los productos intermedios.

Description

Preparaciones de una acetamida de sulfinilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de modafinil a partir de bencidrol y cloroacetamida.
Antecedentes de la invención
El modafinil, C_{15}H_{15}NO_{2}S, también conocido como 2-(bencidrilsulfinil)acetamida o 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida, es un derivado de acetamida sintético con débil actividad de promoción, cuya estructura y síntesis han sido descritas en la patente francesa n.º: 78 05 510 y en la patente estadounidense n.º: 4.177.290. El modafinil ha sido aprobado por el Organismo Estadounidense para el Control de Alimentos y Medicamentos para su uso en el tratamiento de somnolencia diurna excesiva asociada a la narcolepsia y se comercializa con el nombre Provigil®. El Provigil® es un producto farmacéutico que comprende comprimidos que contienen 100 mg o 200 mg de modafinil.
La presente invención proporciona un procedimiento eficaz que permite la fabricación comercial del modafinil. La presente invención revela un procedimiento en el que se hace reaccionar bencidriltiol con cloroacetamida para obtener la correspondiente bencidriltioacetamida.
En la patente estadounidense n.º: 4.177.290, se ha descrito una síntesis de modafinil, en la que se hace reaccionar bencidrol con ácido cloroacético.
En la patente estadounidense n.º: 4.927.855 concedida el 22 de mayo de 1990, se revela un procedimiento relacionado para sintetizar el isómero levorrotatorio del modafinil.
En la patente estadounidense n.º: 4.066.686, concedida el 3 de enero de 1978; la patente estadounidense n.º: 4.489.095, concedida el 18 de diciembre de 1984; la patente estadounidense n.º: 5.719.168, concedida el 17 de febrero de 1998; la publicación según el PCT n.º: 01/15752; y la solicitud de patente estadounidense n.º: 10/014645, se revelan procedimientos para sintetizar derivados de modafinil.
En la patente estadounidense n.º: 5.571.825; la patente estadounidense n.º: 4.964.893; la patente EP n.º: 0 528 172; y "Chinese Journal of Medicinal Chemistry", 1999, 9, 132, se describieron procedimientos que describen la reacción de bencidril-haluros con 2-mercaptoacetatos.
En la publicación según el PCT n.º: 02/10125, se describen procedimientos para preparar modafinil.
La presente invención proporciona un procedimiento eficaz para la preparación de modafinil que ofrece ventajas significativas comerciales cuando se prepara modafinil a una escala industrial. La presente invención produce modafinil en menos etapas y a mayores rendimientos. El uso de la cloroacetamida en la segunda etapa de la presente invención añade directamente el grupo amida deseado al producto final en una etapa. Otra ventaja de los presentes procedimientos es que las cuatro etapas de reacción se pueden realizar en una cuba de reacción sin el aislamiento de los productos intermedios. Esta reducción de las etapas y la eficacia de las etapas de reacción también dan como resultado mayores rendimientos. Otro beneficio más de los presentes procedimientos es una reducción de los productos de desecho no deseables.
Los presentes procedimientos proporcionan además eficacias significativas en la fabricación comercial del modafinil. Los costes y riesgos totales del procedimiento de fabricación están reducidos, pues se puede usar maquinaria más simple, implica menor mano de obra y se generan menos productos de desecho no deseados, proporcionando todo ello otras ventajas comerciales para la preparación del modafinil a una escala comercial.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de modafinil, que es útil en el tratamiento de la narcolepsia, entre otros trastornos. Una realización de la presente invención es la reacción de bencidriltiol con cloroacetamida para obtener la correspondiente bencidriltioacetamida. El bencidriltiol se forma haciendo reaccionar bencidrol con tiourea y un ácido adecuado para formar una sal de S-bencidriltiouronio, tras lo que se hace reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una base adecuada. Las etapas se realizan en la misma cuba de reacción sin el aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de modafinil que comprende la etapa de hacer reaccionar cloroacetamida con bencidriltiol para formar 2-(bencidriltil)acetamida. El bencidriltiol se forma haciendo reaccionar bencidrol con tiourea y un ácido adecuado para formar una sal de S-bencidriltiouronio, tras lo que se hace reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una base adecuada.
Las etapas de reacción se llevan a cabo en la misma cuba de reacción sin el aislamiento de ningún compuesto intermedio. Un ácido adecuado puede ser ácido bromhídrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Una base adecuada puede ser un hidróxido metálico, y en particular, el hidróxido metálico puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Cualquier o todas las etapas de reacción se pueden realizar en un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, MTBE, acetonitrilo, clorobenceno, orto-diclorobenceno o metilciclohexano. La temperatura puede variar de aproximadamente 25ºC a la temperatura de reflujo del sistema disolvente, y en particular, la temperatura es de aproximadamente 25-75ºC.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de modafinil que comprende las etapas de hacer reaccionar cloroacetamida con bencidriltiol para formar 2-(bencidriltil)acetamida, y oxidar 2-(bencidriltil)acetamida.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de modafinil que comprende:
(1)
hacer reaccionar bencidrol con un ácido adecuado y tiourea para formar una sal de S-bencidriltiouronio;
(2)
hacer reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una base adecuada para formar bencidriltiol;
(3)
hacer reaccionar el bencidriltiol con cloroacetamida para formar 2-(bencidriltil)acetamida;
(4)
oxidar 2-(bencidriltil)acetamida con un agente oxidante adecuado para formar modafinil.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertos aspectos, el ácido adecuado se selecciona entre bien ácido bromhídrico o clorhídrico; y la base adecuada se selecciona entre hidróxido de potasio o hidróxido de sodio; y las etapas del procedimiento se realizan usando bien un sistema disolvente de agua/tetrahidrofurano o de agua/clorobenceno. En otros aspectos, el procedimiento comprende las etapas de:
(1)
añadir una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (aproximadamente 1-10 equivalentes) a bencidrol y tiourea (aproximadamente 1-10 equivalentes) a una temperatura de aproximadamente 25-75ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
(2)
añadir una solución acuosa de hidróxido de potasio (aproximadamente 1-10 equivalentes), a una temperatura de aproximadamente 25-75ºC, a la sal de S-bencidriltiouronio para formar el bencidriltiol;
(3)
combinar cloroacetamida, bien en polvo o en solución, con bien agua o una mezcla de agua/tetrahidrofurano (aproximadamente 1-10 equivalentes) con el bencidriltiol a una temperatura de aproximadamente 25-75ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la temperatura para las etapas 1, 2 y 3 es de aproximadamente 50-75ºC. En otros aspectos, se oxida la 2-(bencidriltil)acetamida con un agente oxidante adecuado seleccionado entre ácido m-cloroperoxibenzoico, peryodato de sodio o peróxido de hidrógeno, pudiendo estar el peróxido de hidrógeno opcionalmente combinado con un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico o acético. En otros aspectos, se combina una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (aproximadamente 1-2 equivalentes) con 2-(bencidriltil)acetamida y ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 25-75ºC, para formar modafinil. Las etapas de reacción se llevan a cabo en la misma cuba de reacción sin el aislamiento de ningún compuesto intermedio.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de modafinil que comprende:
(1)
hacer reaccionar bencidrol, tiourea (aproximadamente 1-3 equivalentes) y una solución acuosa de HBr al 48% (aproximadamente 1-3 equivalentes) en tetrahidrofurano acuoso a aproximadamente 70ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
(2)
hacer reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una solución acuosa de hidróxido de potasio (aproximadamente 2-5 equivalentes) a aproximadamente 70ºC para formar bencidriltiol;
(3)
hacer reaccionar cloroacetamida (aproximadamente 1,05-2 equivalentes) en una solución acuosa de tetrahidrofurano con el bencidriltiol a aproximadamente 70ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida;
(4)
hacer reaccionar la 2-(bencidriltil)acetamida con ácido acético, (aproximadamente 2-5 equivalentes) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (aproximadamente 1,2-2 equivalentes) para formar modafinil.
\newpage
En otra realización más, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de modafinil que comprende:
(1)
hacer reaccionar bencidrol, tiourea (aproximadamente 1-3 equivalentes) y una solución acuosa de HBr al 48% (aproximadamente 1-3 equivalentes) en clorobenceno acuoso a aproximadamente 70ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
(2)
hacer reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una solución acuosa de hidróxido de potasio (aproximadamente 2-5 equivalentes) a aproximadamente 70ºC para formar bencidriltiol;
(3)
hacer reaccionar cloroacetamida (aproximadamente 1,05-2 equivalentes) en forma en polvo con el bencidriltiol a aproximadamente 70ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida;
(4)
hacer reaccionar la 2-(bencidriltil)acetamida con ácido acético, (aproximadamente 2-5 equivalentes) y una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (aproximadamente 1,2-2 equivalentes) para formar modafinil.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores de \pm10% de un valor especificado. Por ejemplo, el término "aproximadamente 50" incluye \pm10% de 50, o de 45 a 55.
Las reacciones de los procedimientos sintéticos reivindicados en la presente memoria se llevan a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por cualquier experto en la técnica de la síntesis orgánica, siendo los disolventes adecuados generalmente cualquier disolvente que sea sustancialmente no reactivo con los materiales iniciales (reactivos), los compuestos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, i.e., las temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelación de los disolventes a la temperatura de ebullición de los disolventes. Se puede llevar a cabo una determinada reacción en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la reacción en particular, se pueden seleccionar disolventes adecuados para una determinada reacción o para el tratamiento final tras la reacción. Tales disolventes adecuados, como se usan en la presente memoria, pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, disolventes clorados, disolventes aromáticos, disolventes de hidrocarburo, disolventes de éter, disolventes próticos polares y disolventes apróticos polares.
Los disolventes halogenados adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno o fluorobenceno.
Los disolventes aromáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, etilbenceno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, nitrobenceno, benzonitrilo, anisol o piridina.
Los disolventes de hidrocarburo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclohexano, pentano, hexano, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, octano, indano, nonano, y pueden incluir los disolventes aromáticos apropiados, tales como benceno, tolueno, etilbenceno, m-, o- o p-xileno, etc.
Los disolventes de éter adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietiléter, t-butil-metiléter ("MTBE"), 1,2-dimetoxietano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, tetrahidrofurano ("THF") o anisol.
Los disolventes próticos polares adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, metoxietanol, etoxietanol, pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, ciclohexanol, etilenglicol, propilenglicol, alcohol bencílico, fenol y glicerol.
Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etilmetilcetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida.
Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido perclórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido etanoico, ácido propiónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benceno-sulfónico y ácido caproico; o ácidos de Lewis, tales como trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro estánico, etc.
Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas tales como sales de carbonato de sodio, litio y potasio; sales de bicarbonato de sodio, litio y potasio; hidróxidos y alcóxidos de sodio, litio y potasio, incluyendo alcóxidos terciarios, tales como terc-butóxido; hidróxidos de bario, calcio y magnesio; hidróxido de amonio; y bases de nitrógeno orgánicas, tales como hidróxido de tetrabutilamonio, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, así como aminas orgánicas tales como metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, butilamina, anilina, bencilamina, etc.
Los agentes oxidantes adecuados incluyen peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperoxibenzoico ("m-CPBA"), NaIO_{4}, t-BuOCl, Ca(OCl)_{2}, NaClO_{2}, NaOCl, HNO_{3}, K_{2}S_{2}O_{8}, O_{2}, acilnitratos, perborato de sodio, peróxidos de alquilo y acilo, tales como peróxido de benzoilo; e hidroperóxidos tales como t-butilhidroperóxido.
La presente invención está contemplada para ser practicada en al menos una escala de multigramos, una escala de kilogramos, una escala en multikilogramos o a escala industrial. Escala en multigramos, como se usa en la presente memoria, es preferiblemente una escala en la que al menos un material inicial está presente en 10 gramos o más, más preferiblemente, en al menos 50 gramos o más, todavía más preferiblemente, en al menos 100 gramos o más. Escala de multikiligramos, como se usa en la presente memoria, pretende significar la escala en la que se usa más de un kilogramo de al menos un material inicial. La escala industria, como se usa en la presente memoria, pretende significar una escala que es distinta a la escala de laboratorio y que es suficiente para suministrar suficiente producto para bien análisis clínicos o la distribución a consumidores.
El esquema 1, que proporciona una síntesis de modafinil, puede facilitar la comprensión de la presente invención. El esquema pretende ser ilustrativo de la presente invención y no pretende ser tomado como una limitación de la misma. La síntesis, el aislamiento y la purificación del modafinil se pueden realizar mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica de la síntesis orgánica, y mediante procedimientos enseñados en la presente memoria.
Esquema 1
1
En la etapa 1, se convierte el grupo alcohol del bencidrol en un grupo saliente fácilmente escindible, preferiblemente, mediante la adición de un ácido. Se hace reaccionar el compuesto resultante con tiourea para formar la correspondiente sal de S-bencidriltiouronio, en la que X^{-} es el contraión procedente del correspondiente ácido.
En una realización, se combina el bencidrol con una cantidad adecuada de tiourea y un ácido adecuado en un disolvente adecuado. Se puede combinar el bencidrol con la tiourea, siguiendo con la adición del ácido, o se puede combinar la tiourea con el ácido, siguiendo con la adición del bencidrol. Es deseable añadir al menos un equivalente de ácido para permitir la progresión de la reacción hasta su finalización. La cantidad de ácido puede ser de aproximadamente 1 a 10 equivalentes, prefiriéndose aproximadamente 1-3 equivalentes, y prefiriéndose más aproximadamente 1,2 equivalentes. De manera similar, es deseable añadir al menos un equivalente de tiourea para permitir la progresión de la reacción hasta su finalización. La cantidad de tiourea puede ser de aproximadamente 1 a 10 equivalentes, prefiriéndose aproximadamente 1-3 equivalentes, y prefiriéndose más aproximadamente 1,2 equivalentes.
Los ácidos adecuados son aquéllos que permiten la conversión del bencidrol, en presencia de la tiourea, en la sal de S-bencidriltiouronio. Aunque son aceptables un gran grupo de ácidos, se prefieren los ácidos minerales, incluyendo el ácido bromhídrico, clorhídrico y sulfúrico, siendo el ácido bromhídrico el más preferido. La reacción del bencidrol con el ácido bromhídrico produce el correspondiente bromuro de S-bencidriltiouronio. Otros ácidos preferibles incluyen ácidos orgánicos, tales como ácido trifluoroacético y ácido bencenosulfónico.
Los sistemas disolventes adecuados incluyen agua y mezclas de agua con disolventes orgánicos tales como éteres, que incluyen dietiléter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y MTBE; disolventes orgánicos polares tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, acetona; y disolventes aromáticos, tales como benceno, tolueno, etilbenceno, xileno, clorobenceno, ortodiclorobenceno; y disolventes de hidrocarburo tales como hexano, heptano, metilclorobenceno y metilciclohexano. Los disolventes preferidos incluyen mezclas de agua/tetrahidrofurano, mezclas de agua/clorobenceno y mezclas de agua/MTBE.
La temperatura de reacción puede variar de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del sistema disolvente. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta de aproximadamente 60-70ºC.
El tiempo de reacción es el que resulte en una conversión máxima de los materiales iniciales en el producto deseado y puede variar de aproximadamente 1-24 h, preferiblemente, de aproximadamente 1-5 h, y más preferiblemente, es de aproximadamente 3 h. La reacción se puede controlar mediante metodologías estándar, tales como CCF, CLAR y análisis de ^{1}H-RMN. La reacción se considera completa cuando el análisis indica una cantidad máxima del producto deseado en comparación con los materiales iniciales y los subproductos.
Por ejemplo, en la etapa 1, se puede combinar el bencidrol con tiourea y HBr al aproximadamente 48%, se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 60-70ºC y se agita hasta que la reacción se completa. La mezcla de reacción se puede usar directamente en la siguiente etapa sin mayor elaboración ni purificación, o la mezcla de reacción se puede enfriar hasta la temperatura ambiente o colocar sobre un baño de hielo para que precipite el bromuro de S-bencidriltiouronio, que se puede filtrar, lavar y purificar, si desea, para la siguiente etapa.
En las etapas 2 y 3, se convierte el bromuro de S-bencidriltiouronio formado en la etapa 1 en el correspondiente tiol, y luego se hace reaccionar con cloroacetamida para formar 2-(bencidriltil)acetamida. Por ejemplo, se puede convertir la tiourea en el tiol mediante la reacción con una base adecuada. Las etapas de reacción 2 y 3 se llevan a cabo en la misma cuba de reacción empleada en la etapa 1, sin el aislamiento de ningún compuesto intermedio.
Las bases adecuadas son aquéllas que convierten la sal de S-bencidriltiouronio en el correspondiente bencidriltiol, tales como hidróxidos y alcóxidos de sodio, litio y potasio, incluyendo alcóxidos terciarios tales como terc-butóxido. Otras bases adecuadas incluyen sales de carbonatos de sodio, litio y potasio. Las bases preferidas son hidróxido de sodio y de potasio. La temperatura de reacción de cualquier etapa puede variar de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del sistema disolvente. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta de aproximadamente 60-70ºC. El sistema disolvente puede ser el mismo usado en la etapa anterior, o puede incluir además un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, un disolvente prótico polar, tal como un alcohol, un disolvente aromático o un disolvente de éter. Los alcoholes puede incluir metanol, etanol, isopropanol, ciclohexanol; los disolventes aromáticos pueden incluir benceno, tolueno, clorobenceno; y los éteres pueden incluir tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y MTBE.
Por ejemplo, se puede tratar la tiourea con una base acuosa, preferiblemente, NaOH o KOH. Se agita la mezcla de reacción, comúnmente a temperatura ambiente, hasta que se completa la reacción. Comúnmente, se calienta la mezcla de reacción (comúnmente a aproximadamente 70-80ºC) y se añade cloroacetamida. La cloroacetamida se puede añadir bien como un polvo o como una solución acuosa, orgánica o parcialmente acuosa, con un disolvente orgánico adicional, tal como tetrahidrofurano. Es deseable añadir al menos un equivalente de cloroacetamida para permitir la progresión de la reacción hasta su finalización. La cantidad de cloroacetamida puede ser de aproximadamente 1 a 10 equivalentes, prefiriéndose un ligero exceso (aproximadamente un exceso molar de 1,05-2,0) y prefiriéndose más aproximadamente 1,2 equivalentes. Entonces se agita la mezcla de reacción a la temperatura elevada (comúnmente a aproximadamente 70-80ºC, aunque en algunos casos, es hasta de aproximadamente 100-110ºC) durante una cantidad apropiada de tiempo hasta que se completa la reacción. Entonces se puede enfriar la mezcla de reacción y se puede añadir más agua, y se separa la capa acuosa de la capa orgánica. Entonces se puede lavar la capa de agua con un disolvente orgánico adecuado y se pueden combinar las extracciones orgánicas con la capa orgánica. Se puede seguir elaborando la parte orgánica y se puede aislar el producto crudo para su uso en la siguiente etapa, o se puede usar directamente en la siguiente etapa.
En la etapa 4, se oxida 2-(bencidriltil)acetamida con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado para generar modafinil. Un agente oxidante adecuado es uno que oxide el grupo sulfuro de la 2-(bencidriltil)acetamida en el sulfóxido, con la mínima sobre-oxidación hacia la sulfona. La etapa de oxidación se puede llevar a cabo en la misma cuba de reacción empleada en las etapas anteriores. Se puede aislar el correspondiente producto y purificarlo mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los agentes oxidantes adecuados pueden incluir m-CPBA; peryodato de sodio o peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, t-butilhidroperóxido, estando cada peróxido opcionalmente en combinación con un ácido adecuado. Un ácido adecuado incluye ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, o ácido n-butírico; las soluciones acuosas de un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico; o un ácido de Lewis apropiado. Por ejemplo, en la etapa 4, se puede añadir ácido acético a la cuba de reacción, seguido por la adición lenta de peróxido de hidrógeno. La cantidad de ácido acético puede ser de aproximadamente 1 a 10 equivalentes, prefiriéndose aproximadamente 2-5 equivalentes, y prefiriéndose más aproximadamente 2,5-3,5 equivalentes. Es deseable añadir al menos un equivalente de peróxido de hidrógeno para permitir la oxidación del grupo sulfuro de la 2-(bencidriltil)acetamida en el correspondiente sulfóxido. La cantidad de peróxido de hidrógeno se puede añadir con un ligero exceso (de aproximadamente 1,2 a 2 equivalentes) teniendo cuidado de no permitir la sobre-oxidación del sulfóxido en la correspondiente sulfona. Se pueden añadir opcionalmente más disolventes a la mezcla de reacción si se desea una mayor disolución de los reactivos. Tales disolventes incluyen tetrahidrofurano, metanol o acetona. La temperatura de reacción puede variar de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del sistema disolvente. Preferiblemente, la mezcla de reacción se realiza a temperatura ambiente o con un ligero calentamiento de aproximadamente 50-60ºC. Tras la adición del peróxido de hidrógeno, se agita la mezcla de reacción hasta que se obtiene la cantidad deseada de oxidación. Se puede enfriar la mezcla de reacción, y también se puede detener mediante la adición de un agente de detención tal como bisulfito. Alternativamente, se puede añadir lentamente m-CPBA a una solución enfriada de 2-(bencidriltil)acetamida (preferiblemente, a aproximadamente -15ºC a -25ºC). Se puede agitar la mezcla de reacción a la temperatura fría hasta que la reacción se completa, y seguir con la elaboración mediante técnicas convencionales.
Se puede aislar el producto mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante precipitación o mediante extracción. Se puede purificar el producto mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante recristalización y cromatografía. Los disolventes de recristalización comunes incluyen metanol y soluciones de metanol/agua.
Se reconoce que el producto de la presente invención, el modafinil, puede existir en formas enantioméricas. Se reconoce que los enantiómeros de los agentes farmacéuticos pueden tener diferente actividad biológica y farmacológica en base a la configuración concreta de los átomos implicados, y que un enantiómero puede ser más útil en el tratamiento de una indicación patológica frente a otro, y al revés. Por consiguiente, aunque el modafinil se prepara normalmente como un racemato y se puede usar convenientemente como tal, es posible aislar enantiómeros individuales (R)-modafinil y (S)-modafinil, mediante técnicas convencionales si se desea. El racemato de modafinil, los enantiómeros R y S, y las mezclas de los mismos forman parte de la presente invención.
En la técnica, se sabe cómo aislar enantiómeros opcionalmente activos. Los enantiómeros específicos de modafinil se pueden resolver a partir de una mezcla racémica y recuperar mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como la resolución de formas racémicas, la cromatografía normal, de fase inversa y quiral. La separación directa de los enantiómeros mediante cromatografía, especialmente, cromatografía en fase líquida, está muy extendida. Los procedimientos industriales para la preparación de enantiómeros puros constituyen la resolución de racematos mediante procedimientos tales como: la cristalización preferencial directa, la cristalización de las sales distereoméricas, la resolución cinética, la resolución enzimática y la absorción diferencial. Por ejemplo, se pueden separar dos enantiómeros mediante cristalización diasteromérica que generalmente implica la reacción del racemato con un ácido o una base ópticamente puro/a (el agente de resolución) para formar una mezcla de sales diastereoméricas que son posteriormente separadas por cristalización. La cristalización diasteromérica se usa ampliamente a escala industrial usando un agente de resolución, por ejemplo, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fenoxipropiónico, ácido hidratópico, brucina, quinina, efedrina, alfa-metilbencilamina, anfetamina, desoxiehedrina y N-metil-D-glucamina, etc. Una vez separados mediante, por ejemplo, cristalización fraccional, o más comúnmente, mediante cromatografía, los diastereómeros se vuelven a reconvertir en los correspondiente enantiómeros, que ahora son ópticamente puros. Eliel, E. L.; Wilen, S. H. "Stereochemistry of Organic Compounds"; Wiley: Nueva York, 1994, y Jacques, J, et al. "Enantiomers, Racemates, and Resolutions"; Wiley: Nueva York, 1981, todos incorporados por referencia en la presente memoria en su totalidad, describen procedimientos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos se presentan para ejemplificar la invención y no pretenden, ni están elaborados para, limitar el ámbito de la invención.
Ejemplo 1
Se añadió una solución acuosa de HBr al 48% (25,3 ml; 0,226 moles; 1,2 equivalentes) durante un período de 10 min a una suspensión de bencidrol (35,00 g; 0,188 moles; 1 equivalente) y tiourea (17,40 g; 0,226 moles; 1,20 equivalentes) en tetrahidrofurano/agua (35,5 ml/52,5 ml). Durante la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 70ºC. Tras 3 h de agitación a 70ºC, se hidrolizó el compuesto intermedio de uronio mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio 9,3N (58 ml; 0,542 moles; 2,88 equivalentes) durante un período de 55 min. Tras 1,5 h de agitación a 70ºC, se añadió cloroacetamida (26,6 g; 0,282 moles; 1,5 equivalentes) en una solución de tetrahidrofurano/agua (80 ml/79 ml) durante 15 min. Tras 1 h de agitación a 70ºC, se enfrió la mezcla de reacción hasta 55ºC y se detuvo la agitación. Se retiró la fase acuosa inferior y se volvió a agitar la mezcla de reacción. Se añadió ácido acético, (34,7 ml; 0,601 moles; 3,2 equivalentes). Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (38,4 ml; 0,376 moles; 2 equivalentes) durante 30 min. Tras 1 h de agitación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 20ºC y se añadió agua (263 ml). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante una noche. Entonces se filtró la suspensión y se lavó el sólido con agua, y se secó hasta producir modafinil (47,9 g; 80,4%). Se purificó el modafinil crudo mediante recristalización en metanol.
Ejemplo 2
Se calentó a 70ºC, una suspensión de bencidrol (200,00 g; 1,075 moles; 1 equivalente) y tiourea (99,4 g; 1,293 moles; 1,20 equivalentes) en monoclorobenceno/agua (477 ml/300,5 ml). Entonces se añadió una solución acuosa de HBr al 48% (145 ml; 1,29 moles; 1,2 equivalentes) durante un período de 5 min. Tras 3 h de agitación a 70ºC, se hidrolizó el compuesto intermedio de uronio mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio 9,3N (321,7 ml; 2,825 moles; 2,63 equivalentes) durante un período de 50 min. Tras 1,5 h de agitación a 70ºC, se añadió cloroacetamida (152,3 g; 1,612 moles; 1,5 equivalentes) en polvo durante un período de 15 min. Tras 30 h de agitación a 70ºC, se enfrió la mezcla de reacción hasta 55ºC y se detuvo la agitación. Se retiró la fase acuosa inferior y se añadió agua (600 ml) al reactor. Se volvió a agitar la mezcla de reacción durante 45 min. Entonces se retiró la fase acuosa inferior. Se añadió ácido acético, (173,3 ml; 3,000 moles; 2,79 equivalentes). Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (175,4 ml; 1,718 moles; 1,6 equivalentes) durante 80 min. Tras 50 minutos de agitación a 55ºC, se detuvo la mezcla de reacción con una solución acuosa de bisulfito de sodio (275 g). Se retiró la fase acuosa inferior y se enfrió la mezcla de reacción 0-5ºC. Se añadió monoclorobenceno (386 g) para diluir la mezcla de reacción. Entonces se filtró la suspensión resultante y se lavó el sólido con agua y monoclorobenceno, y se secó hasta producir modafinil (216,7 g; 69,3% de producción total; fuerza de 93,9% en peso). Se purificó el modafinil crudo mediante recristalización en metanol.

Claims (32)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un procedimiento para preparar modafinil que comprende la etapa de hacer reaccionar cloroacetamida con bencidriltiol para formar 2-(bencidriltil)acetamida, en la que:
    (a)
    el bencidriltiol se forma haciendo reaccionar bencidrol con tiourea y un ácido adecuado para formar una sal de S-bencidriltiouronio, siguiendo con la reacción de la sal de S-bencidriltiouronio con una base adecuada y
    (b)
    las etapas se realizan en la misma cuba de reacción sin el aislamiento de los productos intermedios.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de oxidar la 2-(bencidriltil)acetamida.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base adecuada es un hidróxido metálico.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el hidróxido metálico es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
  5. 5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido adecuado es ácido bromhídrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que las reacciones se realizan en un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, MTBE, acetonitrilo, clorobenceno, orto-diclorobenceno o metilciclohexano.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la temperatura es de 25ºC a la temperatura de reflujo del sistema disolvente.
  8. 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la temperatura es de 25-75ºC.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido adecuado se selecciona entre bien ácido bromhídrico o ácido clorhídrico; y la base adecuada se selecciona entre hidróxido de potasio o hidróxido de sodio; y las etapas del procedimiento se realizan usando bien un sistema disolvente de agua/tetrahidrofurano o de agua/clorobenceno.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que:
    (1)
    se añade una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (1-10 equivalentes) a bencidrol y tiourea (1-10 equivalentes) a una temperatura de 25-75ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
    (2)
    se añade una solución acuosa de hidróxido de potasio (1-10 equivalentes), a una temperatura de 25-75ºC, a la sal de S-bencidriltiouronio para formar el bencidriltiol;
    (3)
    se combina cloroacetamida bien como un polvo o en solución con bien agua o una mezcla de agua/tetrahi-drofurano (1-10 equivalentes) con el bencidriltiol a una temperatura de 25-75ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la temperatura para las etapas 1, 2 y 3 es de 50-75ºC.
  12. 12. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la 2-(bencidriltil)acetamida se oxida con una agente oxidante seleccionado entre ácido m-cloroperoxibenzoico, peryodato de sodio o peróxido de hidrógeno, pudiéndose combinar el peróxido de hidrógeno opcionalmente con un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico o ácido acético.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que se combina una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (1-2 equivalentes) con 2-(bencidriltil)acetamida y ácido acético a una temperatura de 25-75ºC.
  14. 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la preparación del modafinil se realiza en la misma cámara de reacción sin el aislamiento de los compuestos intermedios.
  15. 15. El procedimiento de la reivindicación 2 que comprende:
    (1)
    hacer reaccionar bencidrol, tiourea (1-3 equivalentes) y una solución acuosa de HBr al 48% (1-3 equivalentes) en tetrahidrofurano acuoso a aproximadamente 70ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
    (2)
    hacer reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una solución acuosa de hidróxido de potasio (2-5 equivalentes) a aproximadamente 70ºC para formar bencidriltiol;
    (3)
    hacer reaccionar cloroacetamida (1,05-2 equivalentes) en una solución acuosa de tetrahidrofurano, con bencidriltiol a aproximadamente 70ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida;
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    (4)
    hacer reaccionar la 2-(bencidriltil)acetamida con ácido acético (2-5 equivalentes) y solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (1,2-2 equivalentes) para formar modafinil.
  16. 16. El procedimiento de la reivindicación 2 que comprende:
    (1)
    hacer reaccionar bencidrol, tiourea (1-3 equivalentes) y una solución acuosa de HBr al 48% (1-3 equivalentes) en clorobenceno acuoso a aproximadamente 70ºC para formar sal de S-bencidriltiouronio;
    (2)
    hacer reaccionar la sal de S-bencidriltiouronio con una solución acuosa de hidróxido de potasio (2-5 equivalentes) a aproximadamente 70ºC para formar bencidriltiol;
    (3)
    hacer reaccionar cloroacetamida (1,05-2 equivalentes) en forma de polvo con el bencidriltiol a aproximadamente 70ºC para formar 2-(bencidriltil)acetamida;
    (4)
    hacer reaccionar la 2-(bencidriltil)acetamida con ácido acético (2-5 equivalentes) y solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (1,2-2 equivalentes) para formar modafinil.
  17. 17. El procedimiento de la reivindicación 2, que comprende además la etapa de aislar (R)-modafinil de modafinil.
  18. 18. El procedimiento de la reivindicación 15 que comprende además la etapa de:
    (5)
    aislar (R)-modafinil de modafinil.
  19. 19. El procedimiento de la reivindicación 16 que comprende además la etapa de:
    (5)
    aislar (R)-modafinil de modafinil.
  20. 20. El procedimiento de la reivindicación 2 que comprende además la etapa de aislar (S)-modafinil de modafinil.
  21. 21. El procedimiento de preparación de la reivindicación 15 que comprende además la etapa de:
    (5)
    aislar (S)-modafinil de modafinil.
  22. 22. El procedimiento de la reivindicación 16 que comprende además la etapa de:
    (5)
    aislar (S)-modafinil de modafinil.
  23. 23. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base adecuada se selecciona entre sales de carbonatos o bicarbonatos de sodio, litio y potasio.
  24. 24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que dicho procedimiento se realiza en un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente orgánico.
  25. 25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona entre disolventes clorados, disolventes aromáticos, disolventes de hidrocarburo, disolventes de éter, disolventes próticos polares y disolventes apróticos polares.
  26. 26. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que la base adecuada es una sal de carbonato de potasio.
  27. 27. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre disolventes próticos polares y disolventes apróticos polares.
  28. 28. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que el disolvente orgánico es dimetilformamida.
  29. 29. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el ácido adecuado se selecciona entre ácido bromhídrico y ácido clorhídrico.
  30. 30. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la etapa de oxidación se realiza usando ácido m-cloroperoxi-
    benzoico, peryodato de sodio o peróxido de hidrógeno.
  31. 31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el peróxido de hidrógeno se puede combinar opcionalmente con un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico y ácido acético.
  32. 32. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que se combina una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (1-2 equivalentes) con 2-(bencidriltil)acetamida y ácido acético a una temperatura de 25-75ºC.
ES03729108T 2002-05-23 2003-05-23 Preparaciones de una acetamida de sulfinilo. Expired - Lifetime ES2316755T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38317302P 2002-05-23 2002-05-23
US383173P 2002-05-23
US10/443,327 US6875893B2 (en) 2002-05-23 2003-05-22 Preparations of a sulfinyl acetamide
US443327 2003-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316755T3 true ES2316755T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=29586987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03729108T Expired - Lifetime ES2316755T3 (es) 2002-05-23 2003-05-23 Preparaciones de una acetamida de sulfinilo.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6875893B2 (es)
EP (1) EP1506171B1 (es)
JP (1) JP4351627B2 (es)
KR (1) KR100984571B1 (es)
CN (1) CN100379721C (es)
AR (1) AR039857A1 (es)
AT (1) ATE414058T1 (es)
BR (1) BR0311242A (es)
CA (1) CA2486533C (es)
CY (1) CY1108747T1 (es)
DE (1) DE60324671D1 (es)
DK (1) DK1506171T3 (es)
EA (1) EA007561B1 (es)
EG (1) EG23693A (es)
ES (1) ES2316755T3 (es)
HK (1) HK1072596A1 (es)
IL (2) IL165095A0 (es)
IS (1) IS2650B (es)
MX (1) MXPA04011459A (es)
MY (1) MY129141A (es)
NO (1) NO329559B1 (es)
NZ (1) NZ536747A (es)
PL (1) PL211695B1 (es)
PT (1) PT1506171E (es)
SI (1) SI1506171T1 (es)
TW (1) TWI317733B (es)
UA (1) UA79790C2 (es)
WO (1) WO2003099774A1 (es)
ZA (1) ZA200409400B (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1309547B1 (en) 2000-07-27 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
JP2006518754A (ja) * 2003-02-24 2006-08-17 マリンクロッド・インコーポレイテッド ベンズヒドリルチオアセトアミドの改良製法
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
PT1678129E (pt) * 2003-10-23 2008-11-26 Mallinckrodt Inc Processo melhorado para preparar benzidriltioacetamida
US20060086667A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
DE602005023429D1 (de) 2004-10-19 2010-10-21 Lonza Ag Verfahren zur festphasen-peptidsynthese
CA2614777C (en) * 2005-07-21 2012-04-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof
WO2007027328A2 (en) * 2005-07-28 2007-03-08 University Of Iowa Research Foundation Microbial sulfoxidation and amidation of benzhdrylsulfanyl carboxylic acids and uses thereof
EP1805204A2 (en) * 2005-09-14 2007-07-11 Novetide Ltd. Process for production of bivalirudin
WO2007070238A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Mallinckrodt Inc. Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof
CN100343228C (zh) * 2006-02-17 2007-10-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备 2－二苯甲基亚磺酰基－乙酰胺单一对映体的方法
JP2009508880A (ja) * 2006-02-21 2009-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法
WO2007103221A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of armodafinil
GB0604233D0 (en) * 2006-03-02 2006-04-12 Syngenta Participations Ag Process
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
US7884135B2 (en) * 2006-08-14 2011-02-08 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US7960586B2 (en) * 2007-08-16 2011-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of armodafinil
US20100036164A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Srinivas Areveli Preparation of armodafinil form i
CN102976985A (zh) * 2011-09-07 2013-03-20 大连大学 一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法
US20160340069A1 (en) * 2014-02-06 2016-11-24 Billerudkorsnäs Ab Stand-up pouches of stretchable paper

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP1302462A4 (en) * 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
EP1309547B1 (en) 2000-07-27 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
IL143106A (en) 2001-05-13 2005-11-20 Chemagis Ltd Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
DE10245546B3 (de) * 2002-09-30 2004-05-13 Infineon Technologies Ag Pseudostatische Speicherschaltung
JP3838972B2 (ja) * 2002-12-25 2006-10-25 Ｎｅｃエレクトロニクス株式会社 周波数検出回路及びデータ処理装置

Also Published As

Publication number Publication date
US6875893B2 (en) 2005-04-05
TWI317733B (en) 2009-12-01
US20050171209A1 (en) 2005-08-04
BR0311242A (pt) 2005-03-15
NZ536747A (en) 2006-11-30
IS2650B (is) 2010-08-15
EP1506171B1 (en) 2008-11-12
DE60324671D1 (de) 2008-12-24
CA2486533C (en) 2011-01-04
CY1108747T1 (el) 2014-04-09
KR100984571B1 (ko) 2010-09-30
EP1506171A1 (en) 2005-02-16
AU2003233668A1 (en) 2003-12-12
AR039857A1 (es) 2005-03-02
ATE414058T1 (de) 2008-11-15
EA200401551A1 (ru) 2005-04-28
MY129141A (en) 2007-03-30
IL165095A (en) 2010-11-30
IS7523A (is) 2004-11-09
JP4351627B2 (ja) 2009-10-28
PL211695B1 (pl) 2012-06-29
WO2003099774A1 (en) 2003-12-04
TW200406196A (en) 2004-05-01
NO20044916L (no) 2004-12-16
UA79790C2 (en) 2007-07-25
CA2486533A1 (en) 2003-12-04
EA007561B1 (ru) 2006-12-29
HK1072596A1 (en) 2005-09-02
ZA200409400B (en) 2005-12-28
SI1506171T1 (sl) 2009-06-30
KR20050016421A (ko) 2005-02-21
US20040002547A1 (en) 2004-01-01
NO329559B1 (no) 2010-11-15
US7057069B2 (en) 2006-06-06
MXPA04011459A (es) 2005-02-14
EG23693A (en) 2007-05-15
DK1506171T3 (da) 2009-01-19
IL165095A0 (en) 2005-12-18
CN1656064A (zh) 2005-08-17
PL373792A1 (en) 2005-09-19
JP2005527623A (ja) 2005-09-15
CN100379721C (zh) 2008-04-09
PT1506171E (pt) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316755T3 (es) Preparaciones de una acetamida de sulfinilo.
ES2309094T3 (es) Procedimiento e intermedios para la produccion de antiestrogenos sustituidos en posicion 7.
JP4275748B2 (ja) エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシンの製造方法
CN110878084A (zh) 一种烟嘧磺隆原药的制备方法
KR100540888B1 (ko) 피-아미노벤조산의 제조방법
KR100514819B1 (ko) 키랄 글리시딜 유도체의 제조방법
JPH0354930B2 (es)
ES2729404T3 (es) Proceso de hidrocloruro de fingolimod
AU2003233668B2 (en) Preparations of a sulfinyl acetamide
US5206440A (en) Oxidation of fluorine containing sulfides to sulfones
JP2003534335A (ja) ２‐クロル‐５‐クロルメチル‐１，３‐チアゾールの製法
JPH0625102B2 (ja) アルカンスルホンアニリド誘導体の製法
EP0851853A1 (en) Process for the purification of diphenyl ether compounds
JP2648346B2 (ja) ハロゲノイサト酸無水物の製法
JP4318755B2 (ja) 置換ｐ−ニトロジフェニルエーテル類の精製法
US3862209A (en) Process of making nitro phenoxybenzoic acid esters
KR19990015053A (ko) 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법
JP2001151736A (ja) トリフルオロメチルアニリンの製造
KR100359503B1 (ko) 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법
JPS5959679A (ja) ハロゲン置換２−アミノ−ベンゾチアゾ−ル類の製造方法
JP3266998B2 (ja) １，４−ベンズオキサジン化合物の工業的な製造法
JP2001506255A (ja) チアゾール類の製造
JPS6340185B2 (es)
JPH0625130A (ja) 選択的ハロゲン化によるハロゲノフェノキシ脂肪酸誘導体類の製造方法及びハロゲノフェノキシ脂肪酸誘導体類
JPH06157529A (ja) グアニン誘導体、その製造方法および用途