PL211695B1

PL211695B1 - Sposób wytwarzania modafinilu

Info

Publication number: PL211695B1
Application number: PL373792A
Authority: PL
Inventors: Danis Largeau; Gilles Oddon
Original assignee: Cephalon; Cephalon Inc
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2012-06-29
Also published as: WO2003099774A1; IS7523A; AR039857A1; KR100984571B1; CN100379721C; JP4351627B2; IL165095A; PL373792A1; DK1506171T3; US7057069B2; ES2316755T3; AU2003233668A1; IL165095A0; US20050171209A1; TW200406196A; UA79790C2; PT1506171E; CY1108747T1; CA2486533C; ATE414058T1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania modafinilu z benzhydrolu i chloroacetamidu.

Stan techniki

Modafinil, C15H15NO2S, znany także jako 2-(benzhydrylosulfinylo)acetamid lub 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid, jest syntetyczną pochodną acetamidu posiadającą działanie aktywujące (wzmacniające), której budowę i syntezę opisano we francuskiej publikacji patentowej nr 7 805 510 i amerykańskiej publikacji patentowej US nr 4 177 290. Modafinil uzyskał aprobatę Urzędu United States Food and Drug Administration do stosowania w leczeniu nadmiernej bezsenności związanej z narkolepsją i istnieje pod nazwa handlową Provigil^®. Provigil^® jest farmaceutycznym produktem w postaci tabletek zawierają cych 100 mg lub 200 mg modafinilu.

Wynalazek dostarcza efektywny sposób wytwarzania modafinilu na skalę handlową. Wynalazek dotyczy sposobu polegającego na reakcji benzhydrylotiolu z chloroacetamidem do otrzymania odpowiedniego benzhydrylotioacetamidu.

Syntezę modafinilu opisuje także patent US nr 4 177 290, gdzie benzhydrol poddaje się reakcji z kwasem chlorooctowym. Podobny proces syntezy na skalę laboratoryjną izomeru modafinilu opisuje patent US nr 4 927 855, wydany 22 maja 1990 r.

Syntezy pochodnych modafinilu ujawniają także takie publikacje jak: patent US nr 4 066 686, wydany 3 stycznia 1978; patent US nr 4 489 095, wydany 18 grudnia 1984 r; patent US nr 5 719 168, wydany 17 lutego 1998 r; zgłoszenie PCT Publikacja Nr 01/15752; oraz zgłoszenie patentowe US nr 10/014645. Sposób polegający na reakcji halogenku benzhydrylu z 2-merkaptooctanami opisują publikacje: patent US nr 4 964 893; patent EP nr 0 528 172; oraz Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 9, 132. Sposób wytwarzania modafinilu przedstawia także publikacja PCT nr 02/10125.

Wynalazek dostarcza sposób wytwarzania modafinilu, który posiada znaczące zalety, ponieważ może być prowadzony z dużą wydajnością i na skalę przemysłową. Proces prowadzony jest w kilku etapach z podwyższoną wydajnością. Zastosowanie chloroacetamidu w drugim etapie procesu według wynalazku, daje możliwość bezpośredniego dodania pożądanej grupy amidowej do końcowego produktu. Kolejną korzyścią sposobu według wynalazku jest możliwość prowadzenie czterech etapów syntezy w jednym zbiorniku reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania produktów pośrednich. Zmniejszenie ilości etapów i wydajność etapów reakcyjnych także zwiększa ogólną wydajność procesu.

Dodatkową korzyścią sposobu według wynalazku jest zmniejszenie ilości niepożądanych produktów ubocznych.

Sposób według wynalazku zapewnia także znaczącą sprawność i wydajność syntezy modafinilu prowadzonej na skalę handlową. W ten sposób zmniejszone są koszty wytwarzania, jak również ryzyko prowadzenia procesu, ponieważ stosowane jest proste urządzenie techniczne, mniej niż w metodzie prowadzonej dotychczas na skalę laboratoryjną, powstaje mniej produktów ubocznych. Wszystko to stanowi korzystne zalety sposobu według wynalazku i umożliwia prowadzenie procesu na skalę handlową.

Streszczenie wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania modafinilu, który jest użyteczny w leczeniu narkolepsji i innych schorzeń.

Szczegółowy opis wynalazku

Sposób według wynalazku obejmuje etap reakcji benzhydrolu z tiomocznikiem i odpowiednim kwasem do wytworzenia postaci soli S-benzhydrylotiouroniowej, którą następnie poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą do wytworzenia benzhydrylotiolu, który nastę pnie poddaje się reakcji z chloroacetamidem do wytworzenia 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu, gdzie etapy reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w jednym zbiorniku reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania produktów pośrednich, otrzymany 2-(benzhydrylotiolo) acetamid poddaje się reakcji utleniania do wytworzenia modafinilu.

W sposobie według wynalazku, jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu. Odpowiednim wodorotlenkiem metalu jest wodorotlenek sodu lub potasu.

Korzystnie, jako kwas stosuje się kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy.

PL 211 695 B1

Korzystnie, etapy reakcji prowadzone są w układzie rozpuszczalnikowym obejmującym wodę i organiczne rozpuszczalniki wybrane z grupy skł adają cej się z tetrahydrofuranu, 1,2-dimetoksyetanu, MTBE, acetonitrylu, chlorobenzenu, ortodichlorobenzenu i metylocykloheksanu.

W sposobie według wynalazku stosuje się temperaturę w zakresie od 25°C do temperatury refluksu układu rozpuszczalnikowego.

Korzystnie, stosuje się temperaturę w zakresie od 25°C do 75°C.

W sposobie wedł ug wynalazku, w reakcji pomię dzy benzhydrolem a tiomocznikiem, korzystnie stosuje się kwas, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas bromowodorowy lub kwas chlorowodorowy. W reakcji soli S-benzhydrylotiouroniowej z zasadą, stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu; etapy reakcji prowadzone są w układzie rozpuszczalnikowym obejmującym woda/tetrahydrofuran lub woda/chlorobenzen.

Dokładniej, sposób według wynalazku, obejmuje:

(1) dodanie 48% roztworu kwasu bromowodorowego (1-10 równoważników) do benzhydrolu i tiomocznika (1-10 równoważników) w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia soli S-benzhydrylotiouroniowej;

(2) dodanie wodnego roztworu wodorotlenku potasu (1-10 równoważników) do soli S-benzhydrylotiouroniowej w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia benzhydrylotiolu;

(3) połączenie chloroacetamidu w postaci proszku albo w roztworze woda lub woda/tetrahydrofuran (1-10 równoważników) z benzhydrylotiolem w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu.

W etapie 1, 2 i 3 stosuje się temperaturę w zakresie od 50°C do 75°C.

2-(benzhydrylotiolo)acetamid utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego wybranego z grupy obejmującej kwas m-chloroperoksybenzoesowy, nadjodan sodu i nadtlenek wodoru, gdzie nadtlenek wodoru może być ewentualnie połączony z kwasem wybranym z kwasu chlorowodorowego lub kwasu octowego.

Korzystnie, stosuje się 30% roztwór nadtlenku wodoru (1-2 równoważników) połączony z 2-(benzhydrylotiolo)acetamidem i kwasem octowym w temperaturze około 25-75°C.

Korzystną cechą sposobu według wynalazku jest prowadzenie procesu wytwarzania modafinilu w jednym zbiorniku reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania produktów pośrednich.

Korzystnie, sposób według wynalazku obejmuje:

(1) reakcję benzhydrolu z tiomocznikiem (1-3 równoważników) i 48% roztworem HBr (1-3 równoważników) w wodnym roztworze chlorobenzenu w temperaturze 70°C do utworzenia soli S-benzhydrylotiouroniowej;

(2) reakcję soli S-benzhydrylotiouroniowej z wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2-5 równoważników) w temperaturze około 70°C do utworzenia benzhydrylotiolu;

(3) reakcję chloroacetamidu (1,05-2 równoważników) w postaci wodnego roztworu tetrahydrofuranu, z benzhydrylotiolem w temperaturze 70°C, do utworzenia 2-benzhydrylotiolo)acetamidu;

(4) reakcję 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu z kwasem octowym (2-5 równoważników) i 30% wodnym roztworem nadtlenku wodoru (około 1,2-2 równoważników) do utworzenia modafinilu.

Odmiana powyższego sposobu obejmuje:

(2) reakcję soli S-benzhydrylotiouroniowej z wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2-5 równoważników) w temperaturze 70°C do utworzenia benzhydrylotiolu;

(3) reakcję chloroacetamidu (1,05-2 równoważników) w postaci proszku z benzhydrylotiolem w temperaturze 70°C, do utworzenia 2-benzhydrylotiolo)acetamidu;

(4) reakcję 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu z kwasem octowym (2-5 równoważników) i 30% wodnym roztworem nadtlenku wodoru (1,2-2 równoważników) do utworzenia modafinilu.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „około” odnosi się do wartości ± 10% określonej wartości. Na przykład, „około 50” obejmuje ± 10% liczby 50 albo od 45 do 55.

Reakcje zastrzeganych procesów syntezy prowadzi się w odpowiednich rozpuszczalnikach, które mogą być łatwo dobrane przez specjalistę z syntezy organicznej, odpowiednimi rozpuszczalnikami są na ogół rozpuszczalniki zasadniczo nie reagujące substratami, środkami pośrednimi lub produktami, w temperaturze, w której prowadzony jest proces, tj. w zakresie temperatury od temperatury zamrożenia rozpuszczalnika do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcja może być prowadzona

PL 211 695 B1 w jednym rozpuszczalniku lub w mieszaninie wię cej niż jednego rozpuszczalnika. W zależ noś ci od rodzaju reakcji dobiera się rozpuszczalniki odpowiednie dla poszczególnych reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują, ale nie ograniczają do nich, rozpuszczalniki chlorowane, rozpuszczalniki aromatyczne, rozpuszczalniki węglowodorowe, rozpuszczalniki eterowe, polarne rozpuszczalniki protonowe, i polarne rozpuszczalniki aprotonowe.

Odpowiednie rozpuszczalniki chlorowane obejmują, ale nie ograniczają do nich, czterochlorek węgla, bromodichlorometan, dibromochlorometan, bromform, chloroform, bromochlorometan, dibromometan, chlorek butylu, dichlorometan, tetrachloroetylen, trichloroetylen, 1,1,1-trichloroetan, 1,1,2-trichloroetan, 1,1-dichloroetan, 2-chloropropan, heksafluorobenzen, 1,2,4-trichlorobenzen, o-dichlorobenzen, chlorobenzen lub fluorobenzen.

Odpowiednie rozpuszczalniki aromatyczne obejmują, ale nie ograniczają do nich, benzen, toluen, etylobenzen, ksylen, chlorobenzen, dichlorobenzen, trichlorobenzen, nitrobenzen, benzonitryl, anizol lub pirydynę.

Odpowiednie rozpuszczalniki węglowodorowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, cykloheksan, pentan, heksan, cykloheptan, metylocykloheksan, heptan, oktan, indan, nonan i mogą obejmować odpowiednie rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, etylobenzen, m-, o-, lub p-ksylen, itp.

Odpowiednie rozpuszczalniki eterowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, eter dietylowy, t-butylo metyloeter („MTBE”), 1,2-dimetoksyetan, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furan, tetrahydrofuran („THF”) lub anizol.

Odpowiednie polarne rozpuszczalniki protonowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, metanol, etanol, propanol, butanol, i-butanol, alkohol t-butylowy, metoksyetanol, etoksyetanol, pentanol, alkohol neopentylowy, cykloheksanol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, alkohol benzylowy, fenol i glicerol.

Odpowiednie polarne rozpuszczalniki aprotonowe obejmują, ale nie ograniczają do nich, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMAC), 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pirymidynon (DMPU), 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon (DMI), N-metylopirolidynon (NPM), formamid, N-metyloacetamid, N-metyloformamid, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, propionitryl, mrówczan etylu, octan metylu, heksachloroaceton, aceton, etylometyloketon, octan etylu, octan izopropylu, octan t-butylu, sulfolan, N,N-dimetylopropionamid, nitrometan, nitrobenzen lub heksametylofosforamid.

Odpowiednie kwasy obejmują, ale nie ograniczają do nich, kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i kwas nadchlorowy; kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas etanowy, kwas propionowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas kapronowy, kwas Lewisa, taki jak trifluorek boru, chlorek glinu, chlorek cyny, itp.

Odpowiednie zasady obejmują, ale nie ograniczają do nich, zasady nieorganiczne, takie jak sole sodowe, litowe i potasowe węglany; sole sodowe, litowe i potasowe wodorowęglany; sodowe, litowe i potasowe wodorotlenki i, obejmują c trzeciorzę dowe alkoholany, takie jak tertbutoksylan; wodorotlenki baru, wapnia i magnezu, wodorotlenek amonu; organiczne zasady azotowe, takie jak wodorotlenek tetrabutyloamonowy, pirydyna, piperazyna, morfolina, jak również organiczne aminy, takie jak metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, dietyloamina, trietyloamina, diizopropyloamina, butyloamina, anilina, benzyloamina, itp.

Odpowiednie środki utleniające obejmują nadtlenek wodoru, kwas m-chloroperoksybenzoesowy („m-CPBA”), NaIO4, t-BuOCl, Ca(OCl)2, NaClO2, NaOCl, HNO3, K2S2O8, O2, acyloazotany, nadboran sodu, alkilowe i acylowe nadtlenki, takie jak nadtlenek benzoilu; wodoronadtlenki, takie jak t-butylowodoronadtlenek.

Niniejszy wynalazek można prowadzić praktycznie na skalę co najmniej multigramową, kilogramową, multikilogramową lub skalę przemysłową. Skala multigramowa, jaka stosowana jest w niniejszym wynalazku, oznacza skalę, w której substrat (produkt wyjściowy) obecny jest w ilości co najmniej 10 gramów lub więcej, korzystnie w ilości co najmniej 50 gramów lub więcej, korzystniej w ilości co najmniej 100 gramów lub więcej. Skala multikilogramowa według niniejszego wynalazku, oznacza skalę, w której substrat (produkt wyjściowy) obecny jest w ilości co najmniej jednego kilograma lub więcej. Skala przemysłowa według niniejszego wynalazku, oznacza skalę inną niż laboratoryjna i która jest wystarczająca do przeprowadzenia badań klinicznych albo do rozprowadzenia wśród konsumentów.

PL 211 695 B1

Niniejszy wynalazek ilustruje schemat 1 przedstawiający syntezę modafinilu. Schemat nie stanowi ograniczenia zakresu wynalazku. Techniki syntezy, wyodrębniania i oczyszczania modafinilu są dobrze znane specjalistom z syntezy organicznej, a także są przedstawione w niniejszym opisie.

W etapie 1, grupa alkoholowa benzhydrolu jest przekształcana w ł atwo odszczepialną grupę opuszczającą, korzystnie poprzez dodanie kwasu. Otrzymany związek poddaje się reakcji z tiomocznikiem do utworzenia odpowiedniej soli S-benzhydrylotiouroniowej, w której X^- oznacza jon przeciwny pochodzący z odpowiedniego kwasu.

W jednym z wykonań wynalazku, benzhydrol jest łączony z odpowiednią iloś cią tiomocznika i odpowiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Benzhydrol może być łączony z tiomocznikiem, następnie dodawany jest kwas albo tiomocznik jest łączony z kwasem, a potem dodawany jest benzhydrol. Wymagane jest dodanie kwasu w ilości co najmniej jednego równoważnika aby reakcja przebiegłą do końca. Ilość dodanego kwasu mieści się w zakresie od 1 do 10 równoważników, korzystnie od 1 do 3 równoważników, bardziej korzystnie 1,2 równoważnika. Podobnie, wymagane jest dodanie tiomocznika w ilości co najmniej jednego równoważnika aby reakcja przebiegła do końca. Ilość dodanego tiomocznika mieści się w zakresie od 1 do 10 równoważników, korzystnie od 1 do 3 równoważników, bardziej korzystnie 1,2 równoważnika.

Odpowiednimi kwasami są takie kwasy, które przekształcają benzhydrol, w obecności tiomocznika, w sól S-benzhydrylotiouroniową. Chociaż olbrzymia grupa kwasów nadaje się do tej reakcji, korzystne są kwasy mineralne obejmujące kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i kwas siarkowy, najbardziej korzystny jest kwas bromowodorowy. W reakcji benzhydrolu z kwasem bromowodorowym powstaje bromek S-benzhydrylotiouroniowy. Inne korzystne kwasy obejmują kwasy organiczne, takie jak kwas trifluorooctowy i kwas benzenosulfonowy.

Odpowiednie układy rozpuszczalnikowe obejmują wodę i mieszaniny wody z organicznymi rozpuszczalnikami, takimi jak etery, które obejmują eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, t-butylometyloeter (MTBE); polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak acetonitryl, chlorek metylenu, octan metylu, aceton; rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, etylobenzen, ksylen, chlorobenzen, o-dichlorobenzen; rozpuszczalniki węglowodorowe, takie jak heksan, heptan, metylochlorobenzen i metylocykloheksan.

Korzystne rozpuszczalniki obejmują mieszaniny woda/tetrahydrofuran, mieszaniny woda/chlorobenzen i mieszaniny woda/MTBE.

Temperatura reakcji mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu układu rozpuszczalnikowego.

Korzystnie, mieszanina reakcyjna ogrzewana jest w temperaturze od 60 do 70°C.

Czas reakcji jest taki, aby konwersja substratu w produkt przebiegła z maksymalnym stopniu i mieś ci się w zakresie od 1 do 24 godzin, korzystnie od 1 do 5 godzin, bardziej korzystnie 5 godzin.

Reakcja może być monitorowana standardowymi metodami, takimi jak chromatografia TLC, HPLC

PL 211 695 B1 i analiza ¹H NMR. Reakcję uważ a się za zakończoną, jeżeli analiza wykaże maksymalną ilość pożądanego produktu w porównaniu z ilością materiału wyjściowego i produktów ubocznych.

Przykładowo, w etapie 1, benzhydrol poddaje się reakcji tiomocznikiem i około 48% HBr, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 60-70°C i miesza aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną można bezpośrednio stosować w następnym etapie bez dodatkowej obróbki albo po oczyszczeniu, albo mieszaninę reakcyjną można ochłodzić do temperatury pokojowej, albo umieścić na łaźni lodowej, do wytrącenia się osadu bromku S-benzhydrylotiouroniowego, który może być odsączony, przemyty i oczyszczony jeżeli jest taka potrzeba, do następnego etapu.

W etapie 2 i 3, bromek S-benzhydrylotiouroniowy wytworzony w etapie 1, poddaje się reakcji konwersji w odpowiedni tiol, następnie poddaje się reakcji z chloroacetamidem do utworzenia 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu. Przykładowo, tiomocznik jest przekształcany w tiol poprzez reakcję z odpowiednią zasadą . Reakcje w etapie 2 i 3 prowadzi się w tym samym zbiorniku reakcyjnym, co w etapie 1, bez wyodrę bniania produktów poś rednich.

Zasady odpowiednie do przekształcenia soli S-benzhydrylotiouroniowej w odpowiedni benzhydrylotiol, to wodorotlenki sodu, litu i potasu, alkoholany, obejmujące trzeciorzędowe alkoholany, takie jak tertbutonolan. Inne odpowiednie zasady to węglany sodu, litu i potasu.

Korzystne zasady to wodorotlenek sodu i potasu. Temperatura reakcyjna w etapach mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu ukł adu rozpuszczalnikowego.

Korzystnie, mieszanina reakcyjna ogrzewana jest w temperaturze od 60 do 70°C. Układ rozpuszczalnikowy może być ten sam, co w poprzednim etapie lub może dodatkowo obejmować odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, na przykład polarny rozpuszczalnik protonowy, taki jak alkohol, rozpuszczalnik aromatyczny lub rozpuszczalnik eterowy. Alkohole odpowiednie do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku obejmują metanol, etanol, izopropanol, cyckloheksanol; rozpuszczalniki aromatyczne obejmują benzen, toluen, chlorobenzen; etery obejmują tebenzen, toluen, chlorobenzen; etery obejmują terahydrofuran, 1,2-dimetoksyetann i MTBE.

Przykładowo, tiomocznik może być poddany działaniu wodną zasadą, korzystnie NaOH lub KOH. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną na ogół ogrzewa się w temperaturze 70-80°C i dodaje chloroacetamid. Chloroacetamid może być dodawany w postaci proszku lub w roztworze wodnym, organicznym, lub częściowo wodnym z dodatkiem rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran. Pożądane jest dodanie co najmniej jednego równoważnika chloroacetamidu, aby reakcja przebiegła do końca. Ilość stosowanego chloroacetamidu mieści się w zakresie od 1 do 10 równoważników, korzystnie z lekkim nadmiarem (około 1,05-2,0 mola nadmiaru), bardziej korzystnie stosuje się około 1,2 równoważnika. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w podwyższonej temperaturze (na ogół w temperaturze 70-80°C, w niektórych przypadkach do 100-110°C) przez odpowiednią ilość czasu aż do całkowitego zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną następnie ochładza się, dodaje się ewentualnie wody, warstwę wodną oddziela się od warstwy organicznej. Warstwę wodną można następnie przemyć odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym i ekstrakty organiczne połączyć z warstwą organiczną. Z części warstwy organicznej po obróbce wyodrębnia się surowy produkt do stosowania w następnym etapie albo można stosować produkt z poprzedniego etapu bez wyodrębniania i obróbki.

W etapie 4, 2-(benzhydrylotiolo)acetamid poddaje się reakcji utlenienia za pomocą odpowiedniego środka utleniającego w odpowiednim rozpuszczalniku do wytworzenia modafinilu. Odpowiednim środkiem utleniającym jest taki środek, który utlenia grupę siarczkową 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu do grupy sulfotlenkowej, przy minimalnym utlenieniu do grupy sulfonowej. Etap utleniania można prowadzić w tym samym zbiorniku reakcyjnym, który stosowano w poprzednich etapach. Produkt można wyodrębnić i oczyścić metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.

Odpowiednie środki utleniające obejmują: m-CPBA, nadjodan sodu, nadtlenek wodoru, nadtlenek benzoilu, hydronadtlenek t-butylu, gdzie nadtlenek jest ewentualnie w połączeniu z odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują: kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas benzoesowy, lub kwas n-butyrowy; wodne roztwory kwasów nieorganicznych, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy; odpowiednie kwasy Lewis'a. Przykładowo, w etapie 4, kwas octowy można dodać do zbiornika reakcyjnego, następnie powoli dodawać nadtlenek wodoru. Ilość dodanego kwasu mieści się w zakresie od 1 do 10 równoważników, korzystnie od 2 do 5 równoważników, najbardziej korzystnie od 2,5 do 3,5 równoważników. Wymagane jest dodanie co najmniej jednego równoważnika nadtlenku wodoru, aby utlenić grupę siarczkową 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu do grupy sulfotlenkowej. Ilość nadtlenku wodoru można dodać z lekkim

PL 211 695 B1 nadmiarem (około 1,2 do 2 równoważników), który nie spowoduje dalszego utleniania grupy sulfotlenkowej do grupy sulfonowej. Do mieszaniny reakcyjnej można ewentualnie dodać dodatkowe rozpuszczalniki, jeżeli potrzebne jest dodatkowe rozpuszczenie reagentów. Takie rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, metanol lub aceton. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od pokojowej do temperatury refluksu układu rozpuszczalnikowego.

Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub ze słabym ogrzewaniem do temperatury 50-60°C. Po dodaniu nadtlenku wodoru, mieszaninę reakcyjną miesza się aż do uzyskania pożądanego stopnia utlenienia. Mieszaninę reakcyjną następnie ochładza się, można także reakcję zgasić dodając środek szybko schładzający, np. wodorosiarczyn. Alternatywnie, można dodać powoli m-CPBA do oziębionego roztworu 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu (korzystnie od -15°C do 25°C). Mieszaninę reakcyjną wciąż miesza się w niskiej temperaturze, aż do całkowitego zakończenia reakcji i obrabia konwencjonalnymi technikami.

Produkt można wyodrębnić metodami znanymi ze stanu techniki, takimi jak wytrącanie, czy ekstrakcja. Otrzymany produkt można oczyścić metodami znanymi ze stanu techniki, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia. Typowymi rozpuszczalnikami stosowanymi w rekrystalizacji są metanol i roztwory metanol/woda.

Produkt według wynalazku może istnieć w postaciach enancjomerycznych. Enancjomery związków farmaceutycznych mogą mieć różną biologiczną i farmakologiczną aktywność, w zależności od poszczególnych konfiguracji atomów i stąd jeden enancjomer może być bardziej użyteczny do leczenia medycznych wskazań od innego enancjomeru i odwrotnie. Chociaż modafinil zazwyczaj jest wytwarzany w postaci racematu, to może być przekształcany konwencjonalnymi metodami w indywidualne enancjomery. (R)-modafinil i (S)-modafinil mogą być wyodrębnione standardowymi technikami, jeżeli istnieje taka potrzeba.

Ze stanu techniki dobrze znane są sposoby wyodrębniania optycznie czynnych enancjomerów. Określone enancjomery modafinilu można wydzielić z mieszaniny racemicznej przez operacje rozpuszczania i wyodrębnienia znanymi technikami, takimi jak rozdzielanie mieszanin racemicznych, chromatografia chiralna i za pomocą normalnej lub zwrotnej fazy. Szeroko stosowane jest bezpośrednie wydzielenie enancjomerów za pomocą chromatografii, zwłaszcza chromatografii cieczowej. Przemysłowe metody wytwarzania czystych enancjomerów obejmują rozdzielanie racematów takimi sposobami jak: bezpośrednia krystalizacja selektywna, krystalizacja diastereomerycznych soli, kinetyczne rozdzielanie, enzymatyczne rozdzielanie i absorpcja różnicowa. Przykładowo, dwa enancjomery można rozdzielić poprzez diastereomeryczną krystalizację, która generalnie oparta jest na reakcji racematu z optycznie czystym kwasem lub zasadą (środek rozdzielający) do utworzenia mieszaniny soli diastereomerycznych, które następnie rozdziela się poprzez krystalizację. Diastereomeryczna krystalizacja jest szeroko stosowana na skalę przemysłową przy użyciu środków rozdzielających, na przykład takich, jak kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas migdałowy, kwas fenoksy propionowy, kwas hydratopowy, brucyna, quanina, efedryna, alfa-metylobenzyloamina, amfetamina, deoksyefedryna, N-metylo-D-glukamina, itp. Niektóre enancjomery są przykładowo rozdzielane poprzez frakcjonowaną krystalizację lub bardziej popularną chromatografię, następnie diastereomery są ponownie przekształcane w odpowiednie enancjomery, które teraz są optycznie czyste. Użyteczne metody rozdzielania i wyodrębniania określonych stereoizomerów przedstawiają publikacje: Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994 i Jacques, J., et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981. Każda z nich jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik.

Przykłady

Niżej przedstawione przykłady stanowią ilustrację wynalazku. Stanowią one jak sama nazwa wskazuje przykładowe wykonania wynalazku i nie jest ich zamiarem ograniczenie zakresu ochrony.

P r z y k ł a d 1

Do zawiesiny benzydrolu (35,00 g, 0,188 mol, 1 równoważnik) i tiomocznika (17,40 g, 0,226 mol, 1,20 równoważnika) w układzie rozpuszczalnikowym tetrahydrofuran/woda (35,5 ml/52,5 ml), dodawano przez ponad 10 minut 48% roztwór HBr (25,3 ml, 0,226 mol, 1,2 równoważnika). Podczas dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze do 70°C. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 70°C, pośredni związek uroniowy zhydrolizowano dodają c przez 55 minut wodny 9,3N roztwór wodorotlenku potasu (58 ml, 0,542 mol, 2,88 równoważnika). Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze 70°C, dodawano przez 15 minut chloroacetamid (26,6 g, 0,282 mol, 1,5 równoważnika) w układzie rozpuszczalnikowym tetrahydrofuran/woda (80 ml/79 ml). Po 1,0 godzinie mieszania

PL 211 695 B1 w temperaturze 70°C, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 55°C i zatrzymano mieszanie. Fazę wodną usunięto, mieszaninę reakcyjną ponownie mieszano. Dodano kwas octowy (34,7 ml, 0,601 mol, 3,2 równoważnika). Następnie, powoli dodawano 30% nadtlenek wodoru (38,4 ml, 0,376 mol, 2 równoważniki) przez ponad 30 minut. Po 1,0 godzinie mieszania, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i dodano wodę (263 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez całą noc. Zawiesinę przesączono, substancję stałą przemyto wodą i wysuszono, otrzymano 47,9 g modafinilu z wydajnością 80,4%, Surowy produkt modafinilu oczyszczono za pomocą rekrystalizacji w metanolu.

P r z y k ł a d 2

Zawiesinę benzydrolu (200,00 g, 1,075 mol, 1 równoważnik) i tiomocznika (99,4 g, 1,293 mol, 1,20 równoważnika) w układzie rozpuszczalnikowym monochlorobenzen/woda (477 ml/300,5 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C. Dodawano przez ponad 5 minut 48% roztwór HBr (145 ml, 1,29 mol, 1,2 równoważnika). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 70°C, pośredni związek uroniowy zhydrolizowano dodając przez 50 minut wodny 9,3N roztwór wodorotlenku potasu (321,7 ml, 2,825 mol, 2,63 równoważnika). Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze 70°C, dodawano przez 15 minut chloroacetamid w postaci proszku (152,3 g, 1,612 mol, 1,5 równoważnika). Po 30 minutach mieszania w temperaturze 70°C, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 55°C i zatrzymano mieszanie. Fazę wodną usunięto, dodano wodę (600 ml) do zbiornika reakcyjnego, mieszaninę reakcyjną ponownie mieszano przez 45 minut. Fazę wodną ponownie usunięto. Dodano kwas octowy (173,3 ml, 3,000 mol, 2,79 równoważnika). Następnie, powoli dodawano 30% nadtlenek wodoru (175,4 ml, 1,718 mol, 1,6 równoważnika) przez ponad 80 minut. Po 50 minutach mieszania w temperaturze 55°C, mieszaninę reakcyjną zgaszono wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu (275 g). Fazę wodną usunięto, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C. W celu rozcieńczenia mieszaniny reakcyjnej dodano monochlorobenzen (386 g). Uzyskaną zawiesinę przesączono, substancję stałą przemyto wodą i monochlorobenzenem, wysuszono, otrzymano 216,7 g modafinilu z ogólną wydajnością 69,3%, o stężeniu 93,9%. Surowy produkt modafinilu oczyszczono za pomocą rekrystalizacji w metanolu.

Specjaliści z tej dziedziny techniki mogą przeprowadzać pewne odmiany i modyfikacje rozwiązań według wynalazku, nie odbiegając od meritum wynalazku. Wszystkie te odmiany i modyfikacje leżą w zakresie niniejszego wynalazku.

Claims

(1) reakcję benzhydrolu z tiomocznikiem (1-3 równoważ ników) i 48% roztworem HBr (1-3 równoważników) w wodnym roztworze chlorobenzenu w temperaturze 70°C do utworzenia soli S-benzhydrylotiouroniowej;

(1) reakcję benzhydrolu z tiomocznikiem (1-3 równoważ ników) i 48% roztworem HBr (1-3 równoważników) w wodnym roztworze chlorobenzenu w temperaturze 70°C do utworzenia soli S-benzhydrylotiouroniowej;

(1) dodanie 48% roztworu kwasu bromowodorowego (1-10 równoważ ników) do benzhydrolu i tiomocznika (1-10 równoważ ników) w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia soli S-benzhydrylotiouroniowej;

1. Sposób wytwarzania modafinilu, znamienny tym, że obejmuje etap reakcji benzhydrolu z tiomocznikiem i odpowiednim kwasem do wytworzenia postaci soli S-benzhydrylotiouroniowej, którą następnie poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą do wytworzenia benzhydrylotiolu, który następnie poddaje się reakcji z chloroacetamidem do wytworzenia 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu, gdzie etapy reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w jednym zbiorniku reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania produktów pośrednich, otrzymany 2-(benzhydrylotiolo)acetamid poddaje się reakcji utleniania do wytworzenia modafinilu.
(2) reakcję soli S-benzhydrylotiouroniowej z wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2-5 równoważników) w temperaturze 70°C do utworzenia benzhydrylotiolu;

(2) reakcję soli S-benzhydrylotiouroniowej z wodnym roztworem wodorotlenku potasu (2-5 równoważników) w temperaturze około 70°C do utworzenia benzhydrylotiolu;

(2) dodanie wodnego roztworu wodorotlenku potasu (1-10 równoważników) do soli S-benzhydrylotiouroniowej w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia benzhydrylotiolu;

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu.
(3) reakcję chloroacetamidu (1,05-2 równowa żników) w postaci proszku z benzhydrylotiolem w temperaturze 70°C, z do utworzenia 2-benzhydrylotiolo)acetamidu;

(3) reakcję chloroacetamidu (1,05-2 równoważ ników) w postaci wodnego roztworu tetrahydrofuranu, z benzhydrylotiolem w temperaturze 70°C, z do utworzenia 2-benzhydrylotiolo)acetamidu;

(4) reakcję 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu z kwasem octowym (2-5 równoważ ników) i 30% wodnym roztworem nadtlenku wodoru (około 1,2-2 równoważników) do utworzenia modafinilu.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:

(3) połączenie chloroacetamidu w postaci proszku albo w roztworze woda lub woda/tetrahydrofuran (1-10 równoważników) z benzhydrylotiolem w zakresie temperatury od 25°C do 75°C, do utworzenia 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie 1, 2 i 3 stosuje się temperaturę w zakresie od 50°C do 75°C.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(benzhydrylotiolo)acetamid utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego wybranego z grupy obejmującej kwas m-chloroperoksybenzoesowy, nadjodan sodu i nadtlenek wodoru, gdzie nadtlenek wodoru może być ewentualnie połączony z kwasem wybranym z kwasu chlorowodorowego lub kwasu octowego.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się 30% roztwór nadtlenku wodoru (1-2 równoważników) połączony z 2-(benzhydrylotiolo)acetamidem i kwasem octowym w temperaturze około 25-75°C.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że proces wytwarzania modafinilu prowadzi się w jednym zbiorniku reakcyjnym, bez potrzeby wyodrębniania produktów pośrednich.

14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że odpowiednim wodorotlenkiem metalu jest wodorotlenek sodu lub potasu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy reakcji prowadzone są w układzie rozpuszczalnikowym obejmującym wodę i organiczne rozpuszczalniki wybrane z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, 1,2-dimetoksyetanu, MTBE, acetonitrylu, chlorobenzenu, ortodichlorobenzenu i metylocykloheksanu.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się temperaturę w zakresie od 25°C do temperatury refluksu układu rozpuszczalnikowego.

7. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się temperaturę w zakresie od 25°C do

75°C.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kwas, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas bromowodorowy lub kwas chlorowodorowy; odpowiednią zasadę wybraną z grupy

PL 211 695 B1 obejmującej wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu; etapy reakcji prowadzone są w układzie rozpuszczalnikowym obejmującym woda/tetrahydrofuran lub woda/chlorobenzen.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e obejmuje:
(4) reakcję 2-(benzhydrylotiolo)acetamidu z kwasem octowym (2-5 równoważ ników) i 30% wodnym roztworem nadtlenku wodoru (1,2-2 równoważników) do utworzenia modafinilu.