EA007561B1 - Получение сульфинилацетамида - Google Patents
Получение сульфинилацетамида Download PDFInfo
- Publication number
- EA007561B1 EA007561B1 EA200401551A EA200401551A EA007561B1 EA 007561 B1 EA007561 B1 EA 007561B1 EA 200401551 A EA200401551 A EA 200401551A EA 200401551 A EA200401551 A EA 200401551A EA 007561 B1 EA007561 B1 EA 007561B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- equivalents
- modafinil
- reacting
- acetamide
- benzhydrylthiyl
- Prior art date
Links
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- RDRWXZDNMNAEAA-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylacetamide Chemical compound NC(=O)C=S(=O)=O RDRWXZDNMNAEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims abstract description 67
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORTDRGIAWHXESM-UHFFFAOYSA-N benzhydrylthiourea Chemical class C=1C=CC=CC=1C(NC(=S)N)C1=CC=CC=C1 ORTDRGIAWHXESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 6
- -1 benzhydryl halides Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVWYTOBXSCCZOP-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanethioamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=S)N)C1=CC=CC=C1 HVWYTOBXSCCZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- KJSVAZNPHAQRIM-UHFFFAOYSA-N phenol;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OC1=CC=CC=C1 KJSVAZNPHAQRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical class OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Abstract
Данное изобретение предоставляет способы получения модафинила, которые включают стадию взаимодействия бензгидрилтиола с хлорацетамидом.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к способам получения модафинила из бензгидрола и хлорацетамида.
Предпосылки изобретения
Модафинил, ί.'|5Η|5ΝΘ;8. известный также как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетамид, представляет собой синтетическое ацетамидное производное. обладающее активностью поддержания бодрствования, структура и синтез которого описан в патенте Франции № 7805510 и в патенте США № 4177290. Модафинил был утвержден Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США для применения при лечении избыточной сонливости в дневное время, связанной с нарколепсией, и продается под названием Ртоушу1®. Ртоушу1® представляет собой фармацевтический препарат, включающий таблетки, содержащие 100 или 200 мг модафинила.
Данное изобретение предоставляет эффективный способ промышленного производства модафинила. Данное изобретение раскрывает способ, в котором бензгидрилтиол реагирует с хлорацетамидом с получением соответствующего бензгидрилтиоацетамида.
Синтез модафинила описан в патенте США № 4177290, где бензгидрол подвергали взаимодействию с хлоруксусной кислотой.
Аналогичный способ синтеза левовращающего изомера модафинила раскрыт в патенте США № 4927855, выданном 22 мая 1990 г.
Способы синтеза производных модафинила раскрыты в патенте США № 4066686, выданном 3 января 1978 г.; патенте США № 4489095, выданном 18 декабря 1984 г.; патенте США № 5719168, выданном 17 февраля 1998 г.; РСТ РиЬйсайоп № 01/15752 и заявке на патент США № 10/014646.
Способы взаимодействия бензгидрилгалогенидов с 2-меркаптоацетатами были описаны в патенте США № 5571825; патенте США № 4964893; Европейском патенте № 0528172; и в публикации С1нпс5с 1оитпа1 о£ МеФс1па1 Сйет151ту, 1999, 9, 132.
Способы получения модафинила были описаны в опубликованной заявке РСТ РиЬНсайоп № 02/10125.
Данное изобретение предоставляет эффективный способ получения модафинила, который дает значительные коммерческие преимущества при получении модафинила в промышленном масштабе. Данное изобретение позволяет получать модафинил с меньшим количеством стадий и с повышенными выходами. Применение хлорацетамида во второй стадии данного изобретения приводит к прямому введению требуемой амидогруппы в конечный продукт в одну стадию. Дополнительным преимуществом способов данного изобретения является то, что четыре стадии реакции могут проводиться в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. Данное снижение стадий и эффективность стадий реакций также приводят к повышенным выходам. Дополнительным преимуществом данных способов является снижение нежелательных отходов производства.
Способы данного изобретения дополнительно обеспечивают значительные эффективности в процессах промышленного производстве модафинила. Общая стоимость и риски способа производства снижаются, поскольку может использоваться более простое оборудование, требуются меньшие трудозатраты и образуется меньшее количество отходов производства, что обеспечивает особые коммерческие преимущества получения модафинила в промышленном масштабе.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к способам получения модафинила, который полезен для лечения нарколепсии наряду с другими болезнями. Одно воплощение данного изобретения представляет собой взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения соответствующего бензгидрилтиоацетамида.
Подробное описание изобретения
В одном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила, включающий стадию взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида. В еще одном аспекте изобретения бензгидрилтиол получен взаимодействием бензгидрола с тиомочевиной и подходящей кислотой для получения соли 8-бензгидрилтиоурония и последующим взаимодействием соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием. Стадии реакций могут проводиться отдельно, когда каждый промежуточный продукт независимо выделяется, или стадии реакций проводятся в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. Подходящая кислота может представлять собой бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную или серную кислоту. Подходящее основание может представлять собой гидроксид металла, в частности, гидроксид металла может представлять собой гидроксид натрия или гидроксид калия. Любая стадия или все стадии реакций могут проводиться в системе растворителей, включающей воду и органический растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, МТБЭ, ацетонитрила, хлорбензола, ортодихлорбензола или метилциклогексана. Температура может находиться в интервале от примерно 25°С до температуры кипения системы растворителей и, в частности, в интервале примерно 25-75°С.
В еще одном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила, включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)
- 1 007561 ацетамида и окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида.
В дополнительном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила, включающий:
(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли 8бензгидрилтиоурония;
(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;
(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;
(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила.
В некоторых аспектах подходящая кислота выбрана из бромисто-водородной или хлористоводородной кислоты; подходящее основание выбрано из гидроксида калия или гидроксида натрия; стадии способа проводятся с использованием системы растворителей вода/тетрагидрофуран или вода/хлорбензол. В других аспектах способ включает стадии, включающие:
(1) добавление водного 48% раствора бромисто-водородной кислоты (примерно 1-10 эквивалентов) к бензгидролу и тиомочевине (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75°С для получения соли 8-бензгидрилтиоурония;
(2) добавление водного раствора гидроксида калия (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75°С к соли 8-бензгидрилтиоурония для получения бензгидрилтиола;
(3) объединение хлорацетамида в виде порошка или в виде раствора в воде или в смеси вода/тетрагидрофуран (примерно 1-10 эквивалентов) с бенгидрилтиолом при температуре примерно 2575°С для получения 2-(бензгидрилтиил) ацетамида.
В дополнительном аспекте температура стадий 1, 2 и 3 находится в интервале примерно 50-75°С. В других аспектах 2-(бензгидрил)ацетамид подвергается окислению подходящим окислителем, выбранным из м-хлорнадбензойной кислоты, периодата натрия или пероксида водорода, где пероксид водорода может необязательно объединяют с кислотой, выбранной из хлористо-водородной или уксусной кислоты. В дополнительных аспектах 30% водный раствор пероксида водорода (примерно 1-2 эквивалента) объединяют с 2-(бензгидрилтиил)ацетамидом и уксусной кислотой при температуре примерно 25-75°С для получения модафинила. Стадии реакций могут осуществляться раздельно, когда каждый промежуточный продукт независимо выделяется, или стадии реакции проводятся в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов.
В другом воплощении данное изобретение представляет способ получения модафинила, включающий:
(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;
(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;
(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;
(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила.
В еще одном воплощении данное изобретение представляет способ получения модафинила, включающий:
(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;
(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;
(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;
(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила.
Термин «примерно» в данном описании относится к интервалу значений ±10% от указанного значения. Например, фраза «примерно 50» включает значения в интервале 50±10% или от 45 до 55.
Реакции заявленных в данном изобретении способов синтеза проводятся в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистами в области органического синтеза, причем подходящим растворителем обычно является любой растворитель, который по существу инертен в отношении исходных веществ (реагентов), промежуточных продуктов или продуктов в интервалах температур, при которых проводятся взаимодействия, т.е. при температурах, которые могут находиться в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. Подходящие растворители
- 2 007561 могут подбираться для каждой конкретной реакции или обработки, проводимой после реакции. Подходящие растворители в соответствии с данным изобретением могут включать, например, но без ограничения, хлорированные растворители, ароматические растворители, углеводородные растворители, простые эфирные растворители, полярные протонные растворители и полярные апротонные растворители.
Подходящие галогенированные растворители включают, но без ограничения, тетрахлорид углерода, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 2-хлорпропан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, о-дихлорбензол, хлорбензол или фторбензол.
Подходящие ароматические растворители включают, но без ограничения, бензол, толуол, этилбензол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорбензол, нитробензол, бензонитрил, анизол или пиридин.
Подходящие углеводородные растворители включают, но без ограничения, циклогексан, пентан, гексан, циклогептан, метилциклогексан, гептан, октан, индан, нонан и могут включать подходящие ароматические растворители, такие как бензол, толуол, этилбензол, м-, о- или п-ксилол и т. д.
Подходящие простые эфирные растворители включают, но без ограничения, диэтиловый эфир, трет-бутилметилэфир (МТВЕ), 1,2-диметоксиэтан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран, тетрагидрофуран (ТГФ) или анизол.
Подходящие полярные протонные растворители включают, но без ограничения, метанол, этанол, пропанол, бутанол, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, метоксиэтанол, этоксиэтанол, пентанол, нео-пентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, циклогексанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бензиловый спирт, фенол и глицерин.
Подходящие полярные апротонные растворители включают, но без ограничения, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМА), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон (ΌΜΡυ), 1,3диметил-2-имидазолидинон (ΌΜΙ), Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Νметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, сульфолан, Ν,Νдиметилпропионамид, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфоамид.
Подходящие кислоты включают, но без ограничения, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и перхлорная кислота; органические кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, этановая кислота, пропионовая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и капроновая кислота; или кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, хлорид алюминия, хлорид олова и т.д.
Подходящие основания включают, но без ограничения, неорганические основания, такие как карбонаты натрия, лития и калия; гидрокарбонаты натрия, лития и калия; гидроксиды и алкоксиды натрия, лития и калия, включая третичные алкоксиды, такие как трет-бутоксид; гидроксиды бария, кальция и магния; гидроксид аммония; и органические азотсодержащие основания, такие как гидроксид тетрабутиламмония, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, а также органические амины, такие как метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, третэтиламин, диизопропиламин, бутиламин, анилин, бензиламин и т. д.
Подходящие окислители включают пероксид водорода, м-хлорнадбензойную кислоту (м-ХНБК), №Ю4. 1-ВиОС1, Са(ОС1)2, №1ОС1. ΗΝΟ3, К2§208, О2, ацилнитраты, перборат натрия, алкил- и ацилпероксиды, такие как бензоилпероксид; и гидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид.
Подразумевается, что данное изобретение может практически осуществляться в масштабе, по меньшей мере, нескольких граммов, в масштабе килограмма и в масштабе нескольких килограммов или в промышленном масштабе. Масштаб нескольких граммов в данном изобретении предпочтительно означает масштаб, при котором по меньшей мере одно исходное вещество присутствует в количестве 10 г или более, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 г или более, еще более предпочтительно по меньшей мере 100 г или более. Масштаб нескольких килограммов, как подразумевается в данном описании, означает масштаб, при котором по меньшей мере одно исходное вещество используется в количестве более одного килограмма. Промышленный масштаб, как подразумевается в данном описании, означает масштаб, который отличен от лабораторного и который достаточен для получения продукта в количестве, достаточном либо для проведения клинических испытаний, либо для поставки потребителям.
Данное изобретение может дополнительно поясняться с помощью схемы 1, на которой представлен синтез модафинила. Схема предназначена для пояснения данного изобретения и не должна рассматриваться как его ограничение. Синтез, выделение и очистка модафинила могут осуществляться способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза, или способами, представленными в данном описании.
- 3 007561
ΡΚγΟΗ РН
Схема 1
Хлорацетамид [О]
РН
РН
На стадии 1 спиртовую группу бензгидрола подвергают превращению в легко отщепляемую уходящую группу, предпочтительно при добавлении кислоты. Полученное соединение подвергают взаимодействию с тиомочевиной для получения соответствующей соли 8-бензгидрилтиоурония, где X- представляет противоион, полученный из соответствующей кислоты.
В одном воплощении бензгидрол объединяют с подходящим количеством тиомочевины и подходящей кислоты в подходящем растворителе. Бензгидрол можно объединить с тиомочевиной с последующим добавлением кислоты или тиомочевину можно объединить с кислотой с последующим добавлением бензгидрола. Желательно добавлять, по меньшей мере, один эквивалент кислоты для обеспечения полноты протекания реакции. Количество кислоты может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно примерно 1-3 эквивалента и более предпочтительно 1,2 эквивалента. Аналогично, желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент тиомочевины для обеспечения полноты протекания реакции. Количество тиомочевины может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, более предпочтительно 1,2 эквивалента.
Подходящими кислотами являются кислоты, которые позволяют превращать бензгидрол в присутствии тиомочевины в соль 8-бензгидрилтиоурония. Хотя приемлемыми являются большая группа кислот, предпочтительны минеральные кислоты, включая бромисто-водородную, хлористо-водородную и серную кислоты, наиболее предпочтительна бромисто-водородная кислота.
Взаимодействие бензгидрола с бромисто-водородной кислотой приводит к получению соответствующего бромида 8-бензгидрилтиоурония. Другие предпочтительные кислоты включают органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и бензолсульфоновая кислота.
Подходящие системы растворителей включают воду и смеси воды с органическими растворителями, такими как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и МТБЭ; полярные органические растворители, например ацетонитрил, метиленхлорид, этилацетат, ацетон; и ароматические растворители, например бензол, толуол, этилбензол, ксилол, хлорбензол, ортодихлорбензол; и углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, метилхлорбензол и метилциклогексан. Предпочтительные растворители включают смеси вода/тетрагидрофуран, смеси вода/хлорбензол и смеси вода/МТБЭ.
Температура реакции может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь нагревается до температуры примерно 60-70°С.
Время реакции является временем, при котором получают максимальное превращение исходных веществ в целевой продукт, и может находиться в интервале примерно 1-24 ч, предпочтительно примерно 1-5 ч, более предпочтительно составляет примерно 3 ч. Реакцию можно контролировать стандартными методами, такими как анализы ТСХ, ВЭЖХ и 'Н ЯМР. Реакция считается завершенной, когда анализ показывает максимальное количество целевого продукта по сравнению с исходными веществами и побочными продуктами.
Например, на стадии 1 бензгидрол можно объединять с тиомочевиной и примерно 48% НВг и реакционную смесь нагревать до примерно 60-70°С и перемешивать до завершения реакции. Реакционную смесь можно использовать непосредственно на следующей стадии без обработки или очистки или реакционную смесь можно охладить до комнатной температуры или поместить на ледяную баню для осаждения бромида 8-бензгидрилтиоурония, который можно отфильтровать, промыть и очистить, если нужно, для следующей стадии.
На стадиях 2 и 3 бромид 8-бензгидрилтиоурония, полученный на стадии 1, подвергается превращению в соответствующий тиол, который затем взаимодействует с хлорацетамидом для получения 2(бензгидрилтиил)ацетамида. Например, тиомочевина может подвергаться превращению в тиол при взаимодействии с подходящим основанием. Стадии реакций 2 и 3 могут проводиться в том же реакторе, который применялся на стадии 1, без выделения промежуточных продуктов.
- 4 007561
Подходящими основаниями являются основания, которые превращают соль 8-бензгидрилтиоурония в соответствующий бензгидрилтиол, такие как гидроксиды натрия, лития и калия и алкоксиды, включая третичные алкоксиды, такие как трет-бутоксид. Другие подходящие основания включают карбонаты натрия, лития и калия. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия и гидроксид калия. Температура реакции любой стадии может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь нагрета примерно до 60-70°С. Система растворителей может быть такой же, как и на предыдущей стадии, или может дополнительно включать подходящий органический растворитель, например, полярный протонный растворитель, такой как спирт, ароматический растворитель или простой эфирный растворитель. Спирты могут включать метанол, этанол, изопропанол, циклогексанол; ароматические растворители могут включать бензол, толуол, хлорбензол; и простые эфиры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и МТБЭ.
Например, тиомочевину можно обработать водным основанием, предпочтительно ΝαΟΗ или КОН. Реакционную смесь перемешивают, обычно при комнатной температуре, до завершения реакции. Реакционную смесь обычно нагревают (как правило, примерно до 70-80°С) и добавляют хлорацетамид. Хлорацетамид можно добавлять либо в виде порошка, либо в виде водного, органического или частично водного раствора с дополнительным органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран. Желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент хлорацетамида для обеспечения полноты протекания реакции. Количество хлорацетамида может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, причем предпочтителен небольшой избыток (примерный избыток 1,05 до 2,0 моль), более предпочтительно 1,2 эквивалента. После этого реакционную смесь перемешивают при повышенной температуре (обычно примерно 70-80°С, хотя в некоторых случаях температура может составлять примерно 100-110°С) в течение подходящего промежутка времени до завершения реакции. Затем реакционную смесь можно охладить, можно добавить дополнительное количество воды и водный слой отделить от органического слоя. Водный слой можно после этого промыть подходящим органическим растворителем, и органические экстракты можно объединить с органическим слоем. Органическую часть можно обработать и выделить неочищенный продукт для применения на следующей стадии, или использовать его сразу на следующей стадии.
На 4 стадии 2-(бензгидрилтиил)ацетамид подвергают окислению подходящим окислителем в подходящем растворителе для получения модифинила. Подходящим окислителем является окислитель, который окисляет сульфидную группу 2-(бензгидрилтиил)ацетамида до сульфоксида с минимальным избыточным окислением до сульфона. Стадию окисления можно проводить в том же реакторе, который использовался на предыдущих стадиях. Соответствующий продукт можно выделять и очищать методами, хорошо известными в данной области техники.
Подходящие окислители могут включать м-ХНБК; периодат натрия; или пероксид водорода, пероксид бензоила, трет-бутилгидропероксид, где каждый пероксид необязательно взят в сочетании с подходящей кислотой. Подходящая кислота включает карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота или н-масляная кислота; водные растворы неорганической кислоты, такой, как хлористо-водородная, бромисто-водородная или серная кислота; или подходящая кислота Льюиса. Например, на стадии 4 в реактор можно добавлять уксусную кислоту с последующим медленным добавлением пероксида водорода. Количество уксусной кислоты может заключаться в интервале от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно 2-5 эквивалентов и более предпочтительно примерно 2,5-3,5 эквивалентов. Желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент пероксида водорода для обеспечения окисления сульфидной группы в 2-(бензгидрилтиил)ацетамиде до соответствующего сульфоксида. Пероксид водорода можно добавлять в количестве, которое составляет небольшой избыток (от примерно 1,2 до 2 эквивалентов) для гарантированного исключения избыточного окисления сульфоксида до соответствующего сульфона. Дополнительные растворители можно необязательно добавлять в реакционную смесь, если требуется дополнительная солюбилизация реагентов. Такие растворители включают тетрагидрофуран, метанол или ацетон. Температура реакции может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь подвергается реакции при комнатной температуре или при небольшом нагреве примерно до 5060°С. После добавления пероксида водорода реакционную смесь перемешивают до достижения нужного окисления. Реакционную смесь можно охладить, а также гасить добавлением гасящей добавки, такой как бисульфит. Альтернативно, в охлажденный раствор 2-(бензидрилтиил)ацетамида (предпочтительно от примерно -15 до -25°С) можно медленно добавлять м-ХПБК. Реакционную смесь можно перемешивать при температуре охлаждения до завершения реакции и обрабатывать стандартными методами.
Продукт можно выделять методами, хорошо известными в данной области техники, такими как осаждение или экстракция. Продукт можно очищать методами, известными в данной области техники, такими как перекристаллизация или хроматография. Обычные растворители для перекристаллизации включают метанол и растворы метанол/вода.
Как известно, продукт данного изобретения, модафинил, может существовать в энантиомерных формах. Известно также, что энантиомеры фармацевтических средств могут иметь различную биологи
- 5 007561 ческую и фармакологическую активность ввиду особой конфигурации атомов и что один энантиомер может быть более полезным для лечения медицинского показания по сравнению с другим и наоборот. Соответственно, хотя модафинил обычно получают в виде рацемата и он может удобно использоваться в этой форме, если нужно, (К)-модафинил и (8)-модафинил можно выделить стандартными методами. Рацемат модафинила, отдельные К- и 8-энантиомеры и их смеси составляют часть данного изобретения.
В данной области техники хорошо известно, как выделять оптически активные энантиомеры. Специфические энантиомеры модафинила могут быть выделены при разделении рацемической смеси методами, известными в данной области техники, такими как разделение рацемических форм хроматографией, хроматографией с обращенной фазой и хиральной хроматографией. Широко применяется прямое разделение энантиомеров хроматографией, в частности жидкостной хроматографией. Промышленные способы получения чистых энантиомеров включают разделение рацематов такими методами, как прямая кристаллизация, кристаллизация диастереомерных солей, кинетическое разделение, ферментативное разделение и дифференциальная абсорбция. Например, два энантиомера можно разделять диастереомерной кристаллизацией, которая обычно включает взаимодействие рацемата с оптически чистой кислотой или основанием (агентом разделения) для получения смеси диастереомерных солей, которую затем разделяют кристаллизацией. Диастереомерная кристаллизация широко применяется в промышленном масштабе с использованием агента разделения, например, камфорсульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, миндальной кислоты, феноксипропионовой кислоты, гидратроповой кислоты, бруцина, хинина, эфедрина, альфа-метилбензиламина, амфетамина, дезоксиэфедрина и Ν-метил-О-глюкамина и т.д. Разделенные, например, фракционной кристаллизацией или, чаще, хроматографией, диастереомеры снова превращаются в соответствующие энантиомеры, которые уже являются оптически чистыми. Подходящие способы разделения и выделения специфических изомеров описаны в публикациях Е11е1, Е.Ь.; \УПсп. 8.Н. 81егеосйеш181гу о£ Ощашс Сотроиибк; \УПеу: Νο\ν Уогк; 1994; и 1аес.|ис5. 1. с1 а1. Еиаибошегк, Васеша1е8, аиб ЕекокШопк; \УПеу: №\ν Уогк; 1981, которые введены в описание во всей полноте в виде ссылок.
Примеры
Приведенные далее примеры являются иллюстративными примерами данного изобретения. Данные примеры приведены для иллюстрации изобретения, но не предназначены для ограничения области данного изобретения.
Пример 1. К суспензии бензгидрола (35,00 г, 0,188 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (17,40 г, 0,226 моль, 1,20 эквивлента) в смеси тетрагидрофуран/вода (35,5 мл/52,5 мл) добавляют водный 48% раствор НВг (25,3 мл, 0,226 моль, 1,2 эквивалента) в течение 10 мин. В процессе добавления реакционную смесь нагревают до 70°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 70°С, после чего промежуточное урониевое производное гидролизуют добавлением водного 9,3н. раствора гидроксида натрия (58 мл, 0,542 моль, 2,88 эквивалента) в течение 55 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 70°С, после чего добавляют раствор хлорацетамида (26,6 г, 0,282 моль, 1,5 эквивалентов) в смеси тетрагидрофуран/вода (80 мл/70 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч, после чего охлаждают до 55°С и перемешивание прекращают. Нижнюю водную фазу удаляют и реакционную смесь снова перемешивают. Добавляют уксусную кислоту (34,7 мл, 0,601 моль, 3,2 эквивалента), затем медленно в течение 30 мин добавляют 30% пероксид водорода (38,4 мл, 0,376 моль, 2 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до 20°С и добавляют воду (263 мл). Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение ночи. Суспензию фильтруют, твердый осадок на фильтре промывают водой и сушат с получением модафинила (47,9 г, 80,4%). Неочищенный модафинил очищают перекристаллизацией в метаноле.
Пример 2. Суспензию бензгидрола (200,00 г, 1,075 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (99,4 г, 1,293 моль, 1,20 эквивалента) в смеси монохлорбензол/вода (477 мл/300,5 мл) нагревают до 70°С. В течение 5 мин добавляют водный 48% раствор НВг (145 мл, 1,29 моль, 1,2 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 70°С и промежуточное урониевое производное гидролизуют добавлением водного 9,3Ν раствора гидроксида калия (321,7 мл, 2,825 моль, 2,63 эквивалента) в течение 50 мин. Смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч, после чего в течение 15 мин добавляют хлорацетамид (152,3 г, 1,612 моль, 1,5 эквивалента) в форме порошка. Смесь перемешивают при 70°С в течение 30 мин, затем охлаждают до 55°С и перемешивание прекращают. Нижнюю водную фазу удаляют и воду (600 мл) добавляют в реактор. Реакционную смесь снова перемешивают в течение 45 мин, после чего нижнюю водную фазу удаляют. К смеси добавляют уксусную кислоту (173,3 мл, 3,000 моль, 2,79 эквивалента). К полученной смеси медленно в течение 80 мин добавляют 30% пероксид водорода (175,4 мл, 1,718 моль, 1,6 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 50 мин при 55°С, затем реакцию гасят водным раствором гидросульфита натрия (275 г). Нижнюю водную фазу удаляют и реакционную смесь охлаждают до 0-5°С. К разбавленной реакционной смеси добавляют монохлорбензол (386 г). Полученную суспензию фильтруют и твердый осадок промывают водой и монохлорбензолом и сушат с получением модафинила (216,7 г, общий выход 69,3%, содержание 93,9 мас.%). Сырой модафинил очищают перекристаллизацией в метаноле.
Специалисту в данной области техники понятно, что для воплощений данного изобретения может быть осуществлен ряд изменений и модификаций, не выходящих за рамки данного изобретения. Подра
- 6 007561 зумевается, что все такие изменения входят в объем данного изобретения.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения модафинила, включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида и окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида.2. Способ по п.1, где бензгидрилтиол получен взаимодействием бензгидрола с тиомочевиной и подходящей кислотой для получения соли 8-бензгидрилтиоурония с последующим взаимодействием соли 5бензгидрилтиоурония с подходящим основанием.3. Способ по п.2, где стадии проводятся в одном и том же реакторе без выделения каких бы то ни было промежуточных продуктов.4. Способ по п.2, где подходящим основанием является гидроксид металла.5. Способ по п.4, где гидроксид металла представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия.6. Способ по п.2, где подходящая кислота представляет собой бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту или серную кислоту.7. Способ по п.2, где реакции проводят в системе растворителей, включающей воду и органический растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, МТБЭ, ацетонитрила, хлорбензола, орто-дихлорбензола или метилциклогексана.8. Способ по п.7, где температура находится в интервале от примерно 25°С до температуры кипения системы растворителей.9. Способ по п.8, где температура находится в интервале примерно 25-75°С.10. Способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли 8бензгидрилтиоурония;
- (2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;
- (3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;
- (4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила.11. Способ по п.10, где подходящая кислота выбрана из бромисто-водородной или хлористоводородной кислоты; и подходящее основание выбрано из гидроксида калия или гидроксида натрия; и стадии способа проводят с использованием системы растворителей вода/тетрагидрофуран или вода/хлорбензол.12. Способ по п.10, где:(1) водный 48% раствор бромисто-водородной кислоты (примерно 1-10 эквивалентов) добавляется к бензгидролу и тиомочевине (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75°С для получения соли 8-бензгидрилтиоурония;(2) водный раствор гидроксида калия (примерно 1-10 эквивалентов) добавляется при температуре примерно 25-75°С к соли 8-бензгидрилтиоурония для получения бензгидрилтиола;(3) хлорацетамид в виде порошка или в виде раствора в воде или в смеси вода/тетрагидрофуран (примерно 1-10 эквивалентов) соединяется с бенгидрилтиолом при температуре примерно 25-75°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида.13. Способ по п.10, где температура стадий 1, 2 и 3 находится в интервале примерно 50-75°С.14. Способ по п.10, где 2-(бензгидрил)ацетамид окисляют окислителем, выбранным из мхлорпероксибензойной кислоты, периодата натрия или пероксида водорода, где пероксид водорода может быть необязательно объединен с кислотой, выбранной из хлористо-водородной или уксусной кислоты.15. Способ по п.14, где 30% раствор пероксида водорода (примерно 1-2 эквивалента) объединяют с 2-(бензгидрилтиил)ацетамидом и уксусной кислотой при температуре примерно 25-75°С.16. Способ по п.15, где получение модафинила проводят в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов.17. Способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила.- 7 00756118. Способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила.19. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида, окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида для получения модафинила и выделения (В)-модафинила из модафинила.20. Способ по п.10, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила; и (5) выделение (В)-модафинила из модафинила.21. Способ получения по п.17, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквавалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и (5) выделение (В)-модафинила из модафинила.22. Способ по п.18, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и (5) выделение (В)-модафинила из модафинила.23. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида, окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида для получения модафинила и выделения (8)-модафинила из модафинила.24. Способ по п.10, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с подходящим окислителем для получения модафинила; и (5) выделение (8)-модафинила из модафинила.25. Способ получения по п.17, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора- 8 007561НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и (5) выделение (8)-модафинила из модафинила.26. Способ по п.18, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВг (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70°С для получения соли 8бензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли 8-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70°С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70°С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила;
- (5) выделение (8)-модафинила из модафинила.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38317302P | 2002-05-23 | 2002-05-23 | |
| US10/443,327 US6875893B2 (en) | 2002-05-23 | 2003-05-22 | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| PCT/US2003/016379 WO2003099774A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-05-23 | Preparations of a sulfinyl acetamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401551A1 EA200401551A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EA007561B1 true EA007561B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=29586987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401551A EA007561B1 (ru) | 2002-05-23 | 2003-05-23 | Получение сульфинилацетамида |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6875893B2 (ru) |
| EP (1) | EP1506171B1 (ru) |
| JP (1) | JP4351627B2 (ru) |
| KR (1) | KR100984571B1 (ru) |
| CN (1) | CN100379721C (ru) |
| AR (1) | AR039857A1 (ru) |
| AT (1) | ATE414058T1 (ru) |
| BR (1) | BR0311242A (ru) |
| CA (1) | CA2486533C (ru) |
| CY (1) | CY1108747T1 (ru) |
| DE (1) | DE60324671D1 (ru) |
| DK (1) | DK1506171T3 (ru) |
| EA (1) | EA007561B1 (ru) |
| EG (1) | EG23693A (ru) |
| ES (1) | ES2316755T3 (ru) |
| HK (1) | HK1072596A1 (ru) |
| IL (2) | IL165095A0 (ru) |
| IS (1) | IS2650B (ru) |
| MX (1) | MXPA04011459A (ru) |
| MY (1) | MY129141A (ru) |
| NO (1) | NO329559B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ536747A (ru) |
| PL (1) | PL211695B1 (ru) |
| PT (1) | PT1506171E (ru) |
| SI (1) | SI1506171T1 (ru) |
| TW (1) | TWI317733B (ru) |
| UA (1) | UA79790C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003099774A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409400B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03000747A (es) * | 2000-07-27 | 2003-06-04 | Teva Pharma | Modafinilo cristalino y puro y proceso para prepararlo. |
| US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| FR2849029B1 (fr) * | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| MXPA05008088A (es) * | 2003-02-24 | 2005-09-21 | Mallinckrodt Inc | Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida. |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| MXPA06004403A (es) * | 2003-10-23 | 2006-07-06 | Mallinckrodt Inc | Proceso mejorado para preparar benzhidriltioacetamida. |
| US20060086667A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-27 | Cephalon, Inc., U.S. Corporation | Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides |
| DE602005023429D1 (de) | 2004-10-19 | 2010-10-21 | Lonza Ag | Verfahren zur festphasen-peptidsynthese |
| EP1909573A4 (en) * | 2005-07-21 | 2010-09-22 | Neurohealing Pharmaceuticals I | SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE |
| WO2007027328A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-03-08 | University Of Iowa Research Foundation | Microbial sulfoxidation and amidation of benzhdrylsulfanyl carboxylic acids and uses thereof |
| JP2008543884A (ja) * | 2005-09-14 | 2008-12-04 | ノベタイド，リミティド | ビバリルジンの生成方法 |
| AU2006325144A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-21 | Mallinckrodt Inc. | Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof |
| CN100343228C (zh) * | 2006-02-17 | 2007-10-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备 2－二苯甲基亚磺酰基－乙酰胺单一对映体的方法 |
| JP2009508880A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法 |
| EP1954652A2 (en) * | 2006-03-01 | 2008-08-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | An improved process for the preparation of armodafinil |
| GB0604233D0 (en) * | 2006-03-02 | 2006-04-12 | Syngenta Participations Ag | Process |
| KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
| DK2056811T3 (en) * | 2006-08-14 | 2018-05-22 | Neurohealing Pharmaceuticals Inc | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| WO2009025791A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| CN102976985A (zh) * | 2011-09-07 | 2013-03-20 | 大连大学 | 一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法 |
| JP2017505266A (ja) * | 2014-02-06 | 2017-02-16 | ビレルドコールスネス アクティエボラーグ | 伸張可能な紙のスタンドアップポーチ |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066686A (en) * | 1975-10-02 | 1978-01-03 | Laboratoire L. Lafon | New benzhydrysulphinyl derivatives |
| US4177290A (en) * | 1977-03-31 | 1979-12-04 | Laboratoire L. Lafon | Acetamide derivatives |
| US4927855A (en) * | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| EP1260501A1 (en) * | 2001-05-13 | 2002-11-27 | Chemagis Ltd. | Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002006234A1 (fr) | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de sulfonate, procede de production et utilisation de ces derives |
| MXPA03000747A (es) | 2000-07-27 | 2003-06-04 | Teva Pharma | Modafinilo cristalino y puro y proceso para prepararlo. |
| US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| DE10245546B3 (de) * | 2002-09-30 | 2004-05-13 | Infineon Technologies Ag | Pseudostatische Speicherschaltung |
| JP3838972B2 (ja) * | 2002-12-25 | 2006-10-25 | Ｎｅｃエレクトロニクス株式会社 | 周波数検出回路及びデータ処理装置 |
-
2003
- 2003-05-22 US US10/443,327 patent/US6875893B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 MX MXPA04011459A patent/MXPA04011459A/es active IP Right Grant
- 2003-05-23 AT AT03729108T patent/ATE414058T1/de active
- 2003-05-23 MY MYPI20031924A patent/MY129141A/en unknown
- 2003-05-23 DK DK03729108T patent/DK1506171T3/da active
- 2003-05-23 CN CNB038118386A patent/CN100379721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-23 EP EP03729108A patent/EP1506171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 NZ NZ536747A patent/NZ536747A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 CA CA2486533A patent/CA2486533C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-23 PT PT03729108T patent/PT1506171E/pt unknown
- 2003-05-23 IL IL16509503A patent/IL165095A0/xx unknown
- 2003-05-23 US US11/091,215 patent/US7057069B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-23 BR BR0311242-0A patent/BR0311242A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-23 PL PL373792A patent/PL211695B1/pl unknown
- 2003-05-23 UA UA20041210602A patent/UA79790C2/uk unknown
- 2003-05-23 ES ES03729108T patent/ES2316755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 DE DE60324671T patent/DE60324671D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-23 SI SI200331442T patent/SI1506171T1/sl unknown
- 2003-05-23 KR KR1020047018819A patent/KR100984571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 EA EA200401551A patent/EA007561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 AR ARP030101796A patent/AR039857A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-23 WO PCT/US2003/016379 patent/WO2003099774A1/en active Application Filing
- 2003-05-23 TW TW092113924A patent/TWI317733B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 JP JP2004507432A patent/JP4351627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-08 IL IL165095A patent/IL165095A/en active IP Right Grant
- 2004-11-09 IS IS7523A patent/IS2650B/is unknown
- 2004-11-11 NO NO20044916A patent/NO329559B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-21 EG EGNA2004000127 patent/EG23693A/xx active
- 2004-11-22 ZA ZA2004/09400A patent/ZA200409400B/en unknown
-
2005
- 2005-06-29 HK HK05105443.7A patent/HK1072596A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-04 CY CY20091100129T patent/CY1108747T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066686A (en) * | 1975-10-02 | 1978-01-03 | Laboratoire L. Lafon | New benzhydrysulphinyl derivatives |
| US4177290A (en) * | 1977-03-31 | 1979-12-04 | Laboratoire L. Lafon | Acetamide derivatives |
| US4927855A (en) * | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| EP1260501A1 (en) * | 2001-05-13 | 2002-11-27 | Chemagis Ltd. | Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, 4th Edition, 1st Supplement, vol. 5", 1930 , JULIUS SPRINGER, BERLIN, DE XP002250051, page 279, lines 19-22 * |
| E.L. D'OUVILLE ET AL.: J. AM. CHEM. SOC., vol. 60, 1938, pages 33-36, XP002250049, page 35, column 1, preparation compound IX * |
| G.S. SKINNER ET AL.: J. AM. CHEM. SOC., vol. 76, 1954, pages 2776-2780, XP002250050, page 2780, column 2, lines 25-30 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007561B1 (ru) | Получение сульфинилацетамида | |
| JPS63284141A (ja) | クロロジフェニルエーテルの製造方法 | |
| KR100462665B1 (ko) | 이웃자리 디플루오로 방향족 화합물 및 이의 중간물질의합성 | |
| US20070155994A1 (en) | Optical resolver and method of optically resolving alcohol with the same | |
| AU2003233668B2 (en) | Preparations of a sulfinyl acetamide | |
| JP3348860B2 (ja) | グリシジルエーテルの製造法 | |
| EP0217375B1 (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| Saralaya et al. | A Systematic Study towards the Synthesis, Isolation, and Recrystallization of Atovaquone, an Antimalarial Drug: A Sustainable Synthetic Pathway | |
| EP3074374B1 (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
| JP2014185120A (ja) | ルテオリンの製造方法 | |
| JP2561480B2 (ja) | ４，６−ジアルコキシ−２−アルキルチオピリミジン類の製造方法 | |
| FR2781479A1 (fr) | Sulfones et leur procede de preparation | |
| US3862209A (en) | Process of making nitro phenoxybenzoic acid esters | |
| KR19990015053A (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법 | |
| KR100713029B1 (ko) | 하이드로퀴논 유도체 제조방법 | |
| EP0468581A1 (en) | Process for the preparation of 2,6-di-t-butyl-4-mercaptophenol | |
| KR100570279B1 (ko) | 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPH01319451A (ja) | ホルミルシクロプロパンの製法 | |
| JPH07247267A (ja) | フェニルエーテル類の製造方法 | |
| JP2005281168A (ja) | ３−ピロリジノールの製造法 | |
| JPS6241514B2 (ru) | ||
| JPH06107596A (ja) | テトラキス［３−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルオキシアルキル］メタンの製造方法 | |
| CH295837A (fr) | Procédé de préparation d'un 1-nitrophényl-2-acyl-amido-propanediol-1,3. | |
| JPS6241513B2 (ru) | ||
| HU212733B (en) | Process to prepare (2-benzyloxy-6-nitrophenyl)-acetonitril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |