KR20090031618A - 나노입자형 모다피닐 제제 - Google Patents

나노입자형 모다피닐 제제 Download PDF

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KR20090031618A
KR20090031618A KR1020097002834A KR20097002834A KR20090031618A KR 20090031618 A KR20090031618 A KR 20090031618A KR 1020097002834 A KR1020097002834 A KR 1020097002834A KR 20097002834 A KR20097002834 A KR 20097002834A KR 20090031618 A KR20090031618 A KR 20090031618A
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polymorphs
salts
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KR1020097002834A
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스코트 젠킨스
게리 리버시즈
데이비드 맨서
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엘란 코포레이션, 피엘씨
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Abstract

본 발명은 생체이용율이 향상된 나노입자형 모다피닐 조성물, 이의 염(들), 거울상이성질체(들), 프로드럭(들), 다형체(들) 또는 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물의 나노입자형 모다피닐 조성물 제제 입자는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이고 기면증, 만성 피로, 섭식 장애, 강박 행동, ADHD, 중독, 물질 남용, 졸림증, 신경계 질환, 상태, 증후군 및 증상 및 관련 질환, 상태 및 증상을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 수면이상의 치료에 유용하다.
모다피닐, 나노입자형, 표면 안정화제, 수면이상

Description

나노입자형 모다피닐 제제{NANOPARTICULATE FORMULATIONS OF MODAFINIL}
본 발명은 전반적으로 중추신경계(CNS)의 질병 상태, 증상, 증후군, 및 상태의 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 나노입자형 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 예컨대 아르모다피닐(모다피닐의 단독 r-이성질체), 다형체 및 아드라피닐 약학 조성물(이하 모다피닐 조성물로 언급함)에 관한 것이다. 나노입자형 모다피닐 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이다.
이하 발명의 배경에 관한 논의는 단지 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지, 본 발명에 대한 종래 기술을 설명하거나 구성하기 위한 것이 아니다
A. 나노입자형 조성물에 관한 배경
미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허 ")에서 최초로 개시된 나노입자형 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제가 표면에 흡착하고 있는 난용성(poorly soluble) 치료제 또는 진단제로 이루어진 입자이며, 여기에 참고로 인용된다. '684 특허에는 모다피닐, 이의 거울상이성질체 또는 다형체의 나노입자형 조성물에 대한 기술은 없다.
나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방 법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다. 이 특허들은 모두 앞에서 언급한 선행 특허와 마찬가지로 모두 참고 인용된 것이다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 영상술(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액풀(Blood Pool) 조영제를 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 방향족 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화 하기 위한 비-이온성 구름점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxyester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위 한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 분쇄된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제 5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제제을 사용하는 포유동물 치료방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성 물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 분쇄"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, 2002년 1월 31일에 공개된, 미국 특허공개번호 20020012675 Al, "조절 방출성 나노입자형 조성물(Controlled Release Nanoparticulate Compositions)"은 나노입자형 조성물에 대해 기술하고 있고, 전술한 모든 선행 특허와 마찬가지로 특별히 참고 인용된 것이다.
무정형 작은 입자 조성물에 대해서는 예컨대 미국 특허 4,783,484 "입자형 조성물 및 항미생물제로서의 용도(Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent)"; 4,826,689 "수불용성 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법(Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds)"; 4,997,454 "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법(Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds)"; 5,741,522 "기포를 포획하기 위한 균일 크기의 초소형 비집적된 다공성 입자 및 그 방법(Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods)"; 및 5,776,496 "초음파 백스캐터 증진용 초소형 다공성 입자(Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter)"에 기술되어 있다. 전술한 특허는 모두 본 발 명에 참고인용된 것이다.
B. 모다피닐 조성물에 관한 배경
모다피닐은 다수의 징조를 위해 전세계 28개국에서 시판되고 있다. 모다피닐은 각성 촉진제이다. 모다피닐은 중추신경계(CNS)를 활성화시키는 라세미 화합물이며 선택적인 오렉신 수용체 작동물질(agonist)이다. 모다피닐의 화학명은 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드 또는 벤즈하이드릴설피닐아세트아미드이다. 분자식은 C15H15NO2S이고 분자량은 273.36이다. 모다피닐의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112009008527577-PCT00001
모다피닐은 백색 내지 회백색의 결정형 분말로, 물과 사이클로헥산에 실질적으로 불용성이다. 메탄올과 아세톤에는 드물게 내지 약간 용해성이다.
모다피닐은 미국에서 상표명 PROVIGIL®(모다피닐) 정제[C-IV]로 시판되고 있고, 기면증과 관련된 과다 졸림증, 폐쇄 수면 무호흡/저호흡 증후군(OSAHS) 및 교대 근무 수면 장애(SWSD)가 있는 성인 환자의 치료용으로 승인된 것이다. 이는 세팔론, 인크. 사에서 제조 및 배급하고, 상표명 Alertec, Vigicer, Modalert로 다양한 공급업체에서 세계적으로 판매하고 있다. PROVIGIL® 정제는 100mg 또는 200mg의 모다피닐과 다음과 같은 비활성 성분을 포함한다: 락토스, 미세결정형 셀룰로스, 호화 전분, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트. 예컨 대, PROVIGIL®(모다피닐) 조성물은 본 발명에 참고인용된 미국 특허 4,927,855; 5,618,845; 및 RE 37,516에 기술되어 있다.
또한, 세팔론, 인크. 사는 ADHD를 겪고 있는 아동 및 청소년의 치료용으로 상표명 SPARLON® 하의 모다피닐의 판매 승인을 시도하고 있다. 제안된 제제는 현재 판매 제품인 PROVIGIL에 비해 약물/부형제 비가 높아서, 정제 크기가 더 작아진 제품이다. 이 정제는 모다피닐 85mg, 170mg, 255mg, 340mg 또는 425mg과 다음과 같은 불활성 성분, 즉 락토스, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 모든 정제 세기용 필름 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티탄, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함한다. 또한, 170mg 및 340mg 정제는 산화철 황색을 포함하고, 255mg 및 425mg 정제는 FD&C Blue#2를 포함한다. 모다피닐은 기억을 향상시키고 기분을 밝아지게 하는 정신자극제이다. 모다피닐은 암페타민 및 메틸페니데이트를 비롯한 교감신경유사제와 같은 각성 촉진 작용이 있지만, 약리적 프로필이 교감신경유사작용성 아민과 동일하지는 않고 시상하부에서 알파 1 아드레날린수용제 또는 오렉신 작동물질처럼 기능하는 것으로 알려져 있다. 모다피닐은 종래의 자극제보다 떨림, 불안 또는 과도 운동 활성의 유발, - 또는 과도졸림 "반발 효과"를 유도할 가능성이 적다. 모다피닐의 정상적인 제거 반감기는 사람에서 약 12시간 내지 약 15시간 사이이다. 지속 작용성이며 말초 교감신경 자극을 유발하는 경향이 없다. 모다피닐은 시상하부 전방에서의 작용을 통해 부분적으로 각성을 유도한다.
약리학적 관련 농도에서, 모다피닐은 수면/각성 조절에 가장 잠재적으로 관 련성이 있는 수용체, 예컨대 노르에피네프린, 세로토닌, GABA, 아데노신, 히스타민-3, 멜라토닌 또는 벤조디아제핀의 수용체에 결합하지 않는다. 모다피닐은 또한 MAO-B 또는 포스포디에스터라제 II-V의 활성을 억제하지 않는다.
기면증은 각성을 촉진하고 수면을 억제하는 펩타이드, 오렉신(orexin)류의 기능이상에 의해 일어난다. 모다피닐은 오렉신 신경세포를 활성화시킨다. 오렉신성 신경세포는 시상하부 가쪽 구역에서만 발견된다. 이의 활성화는 각성뿐만 아니라 쾌락 추구 및 동기유발의 증가와 관련이 있다. 오렉신성 섬유는 중추신경계 전체로 뻗어있다. 유전자 변형된 오렉신-녹아웃 동물은 사람 기면증 모델이다. 기면발작 환자는 정상 수면 패턴의 심각한 장애 및 다양한 정도의 우울증을 겪는다. 이러한 증상들은 모다피닐에 의해 반전될 수 있다. 미래의 선택적 오렉신 수용체 작동물질은 기면발작 환자 및 일반 대중에게도 유용함이 입증될 것이다.
모다피닐은 중추 알파 1-아드레날린성 작동물질 효과가 있고, 즉 그 수용체를 직접 자극한다. 모다피닐은 복외측 시각로앞 핵(VLPO)의 수면 증진 신경세포에서 노르아드레날린성 종말에 의한 노르아드레날린의 재흡수를 억제한다. 더욱 중요한 것은, 아마도 흥분성 글루타메이트성 전달을 증가시키는 능력이다. 이것은 국소 GABA성 전달을 감소시켜, 중변연계 도파민 종말에 신호전달하는 GABA(A) 수용체를 감소시킨다.
모다피닐의 광학 거울상이성질체는 사람에서 증가된 지속기간 및 효능과 유사한 약동학적 작용을 동물에서도 나타낸다. 모다피닐의 2가지 주요 대사산물인 모다피닐산과 모다피닐 설폰은 모다피닐의 CNS 활성화 성질에 기여하는 것으로 보이 지 않는다.
모다피닐은 라세미 화합물로서, 이의 거울상이성질체는 다른 약력학 및 약동학을 보유한다(예컨대, l-이성질체의 반감기는 사람에서 d-이성질체의 대략 3배이다). 거울상이성질체는 상호변환하지 않는다. 모다피닐 거울상이성질체 및 다형체와 이들의 제조방법은 본 발명에 참고인용된 미국 특허 6,992,219; 6,919,378; 6,849,120; 7,057,069; 7,057,068; 7,038,085; 6,998,490; 6,962,717; 6,919,378; 6,919,367; 6,875,893; 6,849,120; 6,833,478; 6,458,384; 및 6,489,363에 기술되어 있다. 안정 상태에서, l-이성질체에 대한 총 노출은 d-이성질체의 약 3배이다. 1일 1회 용량투여 후 혈행 모다피닐의 최저 농도(Cminss)는 l-이성질체 90%와 d-이성질체 10%로 이루어진다. 다회 용량 후 모다피닐의 유효 제거 반감기는 약 15시간이다. 모다피닐의 거울상이성질체는 건강한 지원자에게 매일 1회씩200-600mg/일의 다회 용량투여 시에 선형 동역학을 나타낸다. 총 모다피닐과 l-(-)-모다피닐의 겉보기 안정 상태는 용량투여 2 내지 4일 후에 도달한다. 나노입자 제형은 이러한 안정 상태 용량투여 고원부에 이르는데 필요한 시간을 단축시킬 수 있다.
모다피닐 정제의 흡수는 성인인 경우 200 내지 600mg 용량 범위에서 약 2 내지 4시간째 최고 혈장 농도(tmax)가 발생한다[예컨대, Cephalon, NDA submission, NDA 20-717, 참고인용됨]. 모다피닐 정제의 생체이용율은 수성 현탁액의 생체이용율과 거의 동일하다. 절대적인 경구 생체이용율은 모다피닐의 불수용성(<1mg/ml)으로 인해 측정되지 않아서, 정맥내 투여는 제외된다. 식사는 전반적인 모다피닐 생 체이용율에 영향을 미치지 않지만, 흡수 및 (tmax)는 식사 섭취 시에 약 1시간 지연될 수 있다. 나노입자형 제제는 최고 혈장 농도에 도달하는데 필요한 시간을 단축시키고, 생체이용율을 증가시키며 섭식과 관련된 흡수(tmax) 지연을 감소시킬 수 있다.
모다피닐과 모다피닐 설폰은 약물 대사 효소 CYP2C19의 가역성 억제제이기 때문에, 주로 이 경로를 통해 제거되는 디아제팜, 페니토인 및 프로프라놀롤과 같은 약물과 모다피닐의 공동투여는 이 화합물들의 혈행 수준을 증가시킬 수 있다. 또한, 효소 CYP2D6이 부족한 개체의 경우(즉, 백인종의 7 내지 10%; 다른 집단에서는 유사하거나 더 적다), CYP2C19를 통한 보조 제거 경로를 보유하는, 삼원성 항우울제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 CYP2D6 기질의 수준은 모다피닐의 공동투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 약제 및 유사 약제로 치료받는 환자에게는 용량 조정이 필요할 수 있다. 모다피닐 400mg의 만성 투여는 경구 투여 후에 2가지 CYP3A4 기질인 에티닐 에스트라디올 및 트리아졸람에 대한 전신 노출을 감소시키는 것으로 발견되었고, 이는 CYP3A4가 유도된 것임을 암시한다. 모다피닐의 만성 투여는 CYP3A4 기질의 제거를 증가시킬 수 있다. 이러한 약물 및 유사 약물로 치료받는 환자에게는 용량 조정이 필수적일 수 있다. 나노입자형 모다피닐 조성물은 이러한 약물과 효소의 상호작용의 유의성을 감소시킬 수 있고, 다른 약제의 투여량 조정을 줄일 수 있다.
모다피닐의 경구 청소율(CL/F)은 200mg의 단일 용량 연구에서 평균 연령이 63세인 12명의 검체가 젊은 대응 검체에서보다 약간 저하(~20%)된 것으로 관찰되었다. 이러한 모다피닐 약동학의 겉보기 차이는 오로지 노화 효과가 원인이라고 할 수 없는데, 그 이유는 환자의 대부분이 치료받고 있는 복수의 동반 약제 유래의 잠재적인 효과때문이다. 하지만, 이러한 결과들은 모다피닐의 청소율이 노인 중에서 저하될 수 있다는 것을 암시한다. 모다피닐의 나노입자형 조성물은 필요한 용량의 저하로 인해 노인의 약제 청소율을 향상시킬 수 있다.
과다 졸림을 감소시키는 모다피닐의 효과는 다음과 같은 수면 장애에서 확립되어 있다: 기면증, 폐쇄 수면 무호흡/저호흡 증후군(OSAHS) 및 교대 근무 수면 장애(SWSD). 또한, 모다피닐은 다음과 같은 질병 또는 장애의 증상 또는 증후군 또는 질병 상태를 감소시키거나 또는 제거하는 치료에 사용될 수 있다: 수면이상, 수면 장애, 과다수면, 예컨대 특발성 과다수면 및 심한 통증의 경감을 위해 아편 진통제를 투여한 암 환자 및 만성 통증 환자의 과다수면, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 허혈, 불면증, 스타이너트병, 일반 우울증, 장기 전쟁 피로 증후군, 주의력 결핍 장애(ADHD), 수면 무호흡, 근육긴장 퇴행위축, 다발성 경화증 유도 피로, 질병 상태 관련 피로, 코카인 중독, 히로인 중독, 마취후 비틀거림, 약한 일광과 관련된 우울성 기분(일몰증후군), 계절정동장애, 식행동 장애, 화학요법 유도 졸림증, 정신분열증의 인식 장애, 뇌성 마비 관련 경직, 연령 관련 기억 감퇴, 특발성 과다수면, 비행시차, SSRI에서 졸리움과 피로를 느끼는 우울증 환자, 외상후 스트레스 장애, 긴급 반응 피로 증후군. 또 다른 모다피닐을 포함하는 용도 및 치료 방법에 대해서는 미국 특허 6,488,164; 6,456,519; 6,455,588; 6,977,070; 6,348,500; 6,346,548; 5,612,279; 5,401,776; 5,612,379; 5,281,607, 5,719,168; 6,180,678; 6,323,236; 6,566,404; 6,503,950; 및 6,488,164에 기술되어 있다.
Provigil®은 보통 성인 환자에게 200mg/일의 투여량으로 처방되며, 400mg/일 이하 범위의 투여량이 허용될 수 있다. 나노입자형 모다피닐 조성물 경구 투여량 범위는 현재 Provigil®에 의해 관찰되는 200 내지 300mg과 대조적인, 바람직하게는 40mg 내지 225mg 범위로 감소될 수 있다. 모다피닐 제제의 전체 범위는 85mg 내지 425mg이다. 나노입자형 모다피닐 조성물은 약 40mg 내지 약 400mg 범위일 수 있다. 나노입자형 모다피닐 조성물은 Tmax가 약 1.5 이하인, 약 2시간 미만의 치료 효과의 단축된 개시를 입증한다. 따라서, 나노입자 조성물은 빠른 각성 효과가 필요한 경우에 기존 제제보다 매우 유익할 것이다. 또한, 나노입자형 조성물은 소아 징후에서 더 적은 정제 크기를 허용하여 삼킴 용이성 및 용량투여의 용이성을 증가시킨다.
또한, 본 발명은 신경학적 질환, 상태, 증후군 및 증상의 치료를 위한 모다피닐, 아르모다피닐 또는 아드라피닐을 포함하는 나노입자형 모다피닐 조성물에 관한 것이다.
B. 아르모다피닐에 관한 배경
아르모다피닐(armodafinil)은 경구 투여용 각성 촉진제이다. 아르모다피닐은 모다피닐의 r-거울상이성질체이다. 아르모다피닐은 라세미 화합물이 아니고, 선택적인 오렉신 수용체 작동물질이며 중추신경계(CNS)를 활성화시킨다. 아르모다피닐 의 화학명은 (r)-2-((디페닐메틸)설피닐)-아세트아미드이다. 분자식은 C15H15NO2S이고 분자량은 273.36이다.
아르모다피닐은 세팔론, 인크.에서 상표명 NUVIGIL®로 판매하는 각성 약물로서, FDA 승인을 받았다. 아르모다피닐은 모다피닐의 r-거울상이성질체이므로, 거의 유사한 방식으로 작용하여, 유사한 약리학적 효과를 나타낼 것으로 생각된다. 아르모다피닐은 앞 문단에 기술된 다수의 특허에 설명되어 있다.
C. 아드라피닐에 관한 배경
아드라피닐은 경구 투여용 각성 촉진제이다. 아드라피닐은 선택적인 오렉신 수용체 작동물질이다. CRL40028로도 알려진 아드라피닐은 화학명이 2-(디페닐메틸)설피닐 아세토하이드록사민산이다. 분자식은 C15H15NO3S이고 분자량은 289.35이다.
아드라피닐의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112009008527577-PCT00002
아드라피닐은 물과 사이클로헥산에 거의 불용성인 백색 내지 회백색의 결정형 분말이다. 메탄올 및 아세톤에 난용성 내지 약한 용해성이다.
아드라피닐은 미국에서는 이용할 수 없다. 유럽 연합에서는 상표명 OLMIFON®으로 판매대에서 판매되고 있고, 세팔론, 인크. 사가 제조 및 판매한다. OLMIFON® 정제는 300mg이다. 제법에 대해서는 본 발명에 참고인용되는 미국 특허 4,066,686; 5,618,845; 및 4,177,290에 기술되어 있다.
아드라피닐은 전구약물이며; 생체내에서 주로 모다피닐(PROVIGIL®)로 대사하여, 거의 동일한 약리학적 효과를 제공한다. 하지만, 모다피닐과 달리, 대사산물이 혈류에서 활성 수준으로 축적하는데 시간이 걸린다. 빈속에 경구 투여했을 때, 보통 45 내지 60분 이내에 분명한 효과가 나타난다.
발명의 개요
본 발명은 모다피닐, 또는 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 이 나노입자형 조성물은 모다피닐, 또는 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체, 및 나노입자형 입자의 표면에 흡착된 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함한다. 나노입자형 조성물 입자는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이다.
일 양태에서, 본 발명은 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 혼합물의 입자를 포함하고, 이 입자가 제1 입자 집단과 제2 입자 집단으로 이루어지며, 이 제1 입자 집단과 제2 입자 집단의 비가 중량 기준으로 약 3:7이고,
(a) 상기 제1 입자 집단은 직경이 약 240 미크론 초과인 조야한(coarse) 입자를 포함하고;
(b) 상기 제2 입자 집단은 직경이 약 240 미크론 미만인 조야한 입자를 포함하되, 직경이 약 2000nm 미만인 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자를 포함하고, 이 입자가 제1 입자 집단과 제2 입자 집단으로 이루어지며, 이 제1 입자 집단과 제2 입자 집단의 비가 중량 기준으로 약 3:7이고,
(a) 상기 제1 입자 집단은 직경이 약 220 미크론 초과인 조야한 입자를 포함하고;
(b) 상기 제2 입자 집단은 직경이 약 220 미크론 미만인 조야한 입자를 포함하되, 직경이 약 2000nm 미만인 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 혼합물의 입자는 약 5중량%, 10중량%, 15중량%, 20중량%, 25중량%, 30중량%, 35중량%, 40중량%, 45중량%, 50중량%, 55중량%, 60중량%, 65중량%, 70중량%, 75중량% 또는 80중량%의 나노입자를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다. 일 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 조절 방출 투여량으로 존재한다. 투여량 형태는 임의의 약학적 허용성 투여량 형태가 이용될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 투여량 형태는 고체 경구 투여량 형태이다.
특정 양태에서, 조성물은 추가로 사이클로덱스트린을 포함하나, 단 사이클로덱스트린은 하이드록실프로필베타사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린설포부틸에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 관점은 나노입자형 모다피닐, 또는 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체와 적어도 하나의 표면 안정화제, 약학적 허용성 담체 뿐만 아니라 임의의 바람직한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 나노입자형 모다피닐 조성물로서, 나노입자형 모다피닐의 약동학적 프로필이 조성물을 복용하는 검체의 급식 또는 단식 상태에 의해 최소로 영향을 받는 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 나노입자형 모다피닐 조성물로서, 단식 상태의 검체에 대한 이 조성물의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 이 조성물의 투여와 생물학적등가성인 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 신경계 질환 또는 장애 또는 증후군 또는 병태의 치료에 유용한 1종 이상의 추가 화합물과 배합된 나노입자형 모다피닐 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 수면제 또는 진정제와 같은 1종 이상의 추가 화합물과 배합된 나노입자 모다피닐 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 나노입자형 모다피닐 조성물의 제조 방법을 개시한다. 이러한 방법은 나노입자형 모다피닐 또는 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체와 적어도 하나의 표면 안정화제를, 안정된 나노입자형 모다피닐 조성물을 제공하기에 충분한 시간과 조건 하에 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 신규 나노입자형 모다피닐 조성물을 이용하여, 신경계 질환 또는 병태, 또는 이로 인한 증상 또는 증후군을 치료하는 방법을 비롯한, 이에 국한되지 않는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 신경계 질환 또는 병태, 또는 증상이나 증후군에는 기면증, 폐쇄 수면 무호흡/저호흡 증후군, 교대 근무 수면 장애, 기면증과 관련된 과다 주간 졸림증이 있는 환자의 각성 증가, 및 특발성 수면과다가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
이러한 방법은 나노입자형 모다피닐, 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체의 치료적 유효량을 검체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료적 유효량은 증상 또는 병태의 인식되는 감소를 산출하는 양이다. 본 발명의 나노입자형 조성물을 이용한 다른 치료 방법도 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분 함유 입자의 제1 집단을 포함하는 제1 구성부재와 활성 성분 함유 입자의 후속 집단을 포함하는 적어도 하나의 후속 구성부재를 보유하는 변성 방출 조성물로서, 각 구성부재는 다른 방출 속도 및/또는 기간을 보유하고 적어도 하나의 구성부재는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는, 변성 방출 조성물에 관한 것이다. 적어도 하나의 후속 구성부재의 입자는 변성 방출(MR) 형태로 제공되며, 그 예로는 변성 방출 코팅으로 코팅된 입자 또는 변성 방출 매트릭스 물질을 포함하거나 그 매트릭스 물질에 포함된 입자가 있다. 환자에게 경구 투여 시에, 조성물은 활성 성분(들)을 이정점식 또는 다정점식으로 방출한다. 이 구성부재는 경우에 따라 CNS의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태의 예방 및 치료에 유용한 1종 이상의 추가 활성 성분 및/또는 1종 이상의 약학적 허용성 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 입자의 적어도 일부는 그 자체가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 나노입자를 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 입자의 적어도 이부는 그 자체가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 나노입자이다.
변성 방출 조성물의 제1 구성부재는 제1 구성부재에 함유된 거의 모든 활성 성분이 투여량 형태의 투여 시에 신속하게 방출되는 프로필, 신속하게 방출되지만 시간 지연후 방출되는 프로필(지연 방출형) 또는 경시적으로 서서히 방출되는 프로필을 비롯하여 다양한 방출 프로필을 나타낼 수 있다. 일 양태에서, 투여량 형태의 제1 구성부재에 함유된 활성 성분은 환자에게 투여 시에 신속하게 방출된다. 본 명세서에 사용된, "신속하게 방출된다"는 투여량 형태의 구성부재의 활성 성분 중 적어도 약 80%가 투여 후 약 1시간 내에 방출되는 방출 프로필을 포함하고, "지연 방출(delayed release)"은 투여량 형태의 구성성분 중 활성 성분이 시간 지연 후에 방출되는(신속하게 또는 서서히) 방출 프로필을 포함하며, "조절 방출(controlled release)" 및 "지속 방출(extended release)"은 투여량 형태의 구성부재에 함유된 활성 성분의 적어도 약 80%가 서서히 방출되는 방출 프로필을 포함한다.
또한, 변성 방출 조성물의 후속 구성부재도 즉시 방출 프로필, 지연 방출 프로필 또는 조절 방출 프로필을 비롯한 다양한 방출 프로필을 나타낼 수 있다. 일 양태에서, 후속 구성부재는 구성부재의 활성 성분이 시간 지연 후에 방출되는 지연 방출 프로필을 나타낸다. 다른 양태에서, 후속 구성부재는 구성부재의 활성 성분이 투여 후 약 12 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 방출되는 조절 방출 프로필을 나타낸다.
구성부재가 다른 방출 프로필을 나타내는 2 구성부재 양태에서, 조성물로부터 활성 성분의 방출 프로필은 이정점식이다. 제1 구성부재가 즉시 방출 프로필을 나타내고 후속 구성부재가 지연 방출 프로필을 나타내는 양태인 경우, 제1 구성부 재로부터 활성 성분의 방출과 후속 구성부재로부터 활성 성분의 방출 사이에는 지체 시간(lag time)이 있다. 지체 시간의 기간은 변성 방출 코팅의 양 및/또는 조성의 변경 또는 목적한 방출 프로필을 달성하는데 이용된 변성 방출 매트릭스 물질의 양 및/또는 조성의 변경에 의해 달라질 수 있다. 따라서, 지체 시간의 기간은 목적한 혈장 프로필을 모방하도록 설계될 수 있다.
제1 구성부재가 즉시 방출 프로필을 나타내고 후속 구성부재가 조절 방출 프로필을 나타내는 양태에서, 제1 구성부재와 후속 구성부재에 존재하는 활성 성분은 다른 시간 기간 동안 방출된다. 이러한 양태에서, 즉시 방출 부재는 투여부터 치료적 유효 혈장 농도 수준까지의 시간을 최소화하여 작용 개시를 조기화하는 작용을 하고, 1 이상의 후속 구성부재는 혈장 농도 수준의 변동을 최소화하고(하거나) 용량 투여 간격 동안 치료적 유효 혈장 농도를 유지하는 작용을 한다. 이러한 일 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 약 12시간의 기간 안에 방출된다. 이러한 다른 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고, 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 약 24시간의 기간 안에 방출된다. 또 다른 이러한 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고, 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 약 12시간의 기간 동안 방출된다. 또 다른 이러한 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 약 24시간의 기간 동안에 방출된다. 또 다른 이러한 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고, 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 적어도 약 12시간의 기간 동안에 방출된다. 또 다른 이러한 양태에서, 제1 구성부재의 활성 성분은 빠르게 방출되고, 후속 구성부재의 활성 성분은 투여 후 적어도 약 24시간의 기간 동안에 방출된다.
즉시 방출형 구성부재와 적어도 하나의 변성 방출형 구성부재를 포함하는 본 발명의 투여량 형태의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로필은 연속 제공하는 2 이상의 IR 투여량 형태의 투여 시에 생성되는 혈장 프로필 또는 별도의 IR 및 MR 투여량 형태의 투여에 의해 생성되는 혈장 프로필과 거의 유사할 수 있다. 본 발명의 변성 방출 조성물은 보통 매일 2회 투여되는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 투여하는데 특히 유용하다. 본 발명의 일 양태에서, 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 이정점식으로 전달한다. 투여 시에, 이러한 조성물은 전형적인 치료 요법에 따라 모다피닐의 2회 IR 용량을 연속 투여할 때 수득되는 혈장 프로필을 실질적으로 모방하는 혈장 프로필을 생성한다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 조성물은 연속 제공되는 2회 이상의 IR 투여량 형태의 투여와 관련된 혈장 농도 수준의 변동을 최소화하거나 제거하는 혈장 프로필을 생성하도록 설계될 수 있다. 이러한 양태에서, 조성물은 투여부터 치료적 유효 혈장 농도 수준까지의 시간을 최소화하여 작용 개시를 조장하는 즉시 방출형 구성부재 및 용량투여 간격 동안 치료적 유효 혈장 농도 수준을 유지시키는 적어도 하나의 변성 방출형 구성부재를 구비할 수 있다. 모다피닐 또는 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 적어도 하나의 표면 안정화제를 추가로 포함하는 나노입자형 입자 안에 함유되어 있을 수 있다.
본 명세서에 개시된 것과 유사한 변성 방출 조성물은 미국 특허 6,228,398 및 6,730,325(Devane et al.)에 개시되고 권리주장되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물로 제조된 투여량 형태에 관한 것이다. 일 양태에서, 이 투여량 형태는 본 발명의 변성 방출 조성물을 포함하는 고체 경구 투여량 형태이다. 이 경구 투여량 형태는 예컨대 침식성 포뮬레이션, 확산 조절 포뮬레이션 및 삼투 조절 포뮬레이션을 이용할 수 있다. 이러한 양태에서, 투여량 형태에 함유된 총 용량은 박동식 또는 연속식으로 방출될 수 있다. 이러한 일 양태에서, 총 용량의 일부는 효과의 빠른 개시를 허용하기 위해 즉시 방출되고, 총 용량 의 나머지는 약 24시간 이하의 시간 기간 동안에 걸쳐 또는 지체 시간 후에 방출된다.
이상의 일반적 설명과 함께 이하 도면의 간단한 설명과 발명의 상세한 설명은 청구되는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 예시적이며 설명적인 것이다. 다른 목적, 장점 및 신규 특징은 이하 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자라면 쉽게 파악할 수 있을 것이다.
도 1은 모다피닐, 5w/w%; 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 1.25w/w%; 도큐세이트 소듐, 0.05w/w%; 및 탈이온수, 93.7w/w%를 포함하는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션(포뮬레이션 1, 표 1)의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 2는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션 1의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 3은 모다피닐, 10w/w%; Plasdone S-630(포비돈), 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐, 0.1w/w%; 및 탈이온수, 87.4w/w%를 포함하는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션(포뮬레이션 2, 표 1)의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 4는 모다피닐, 10w/w%; 하이드록시프로필셀룰로스-초저점도(HPC-SL), 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐, 0.1w/w%; 및 탈이온수, 87.4w/w%를 포함하는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션(포뮬레이션 3, 표 1)의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 5는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션 3의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 6은 모다피닐, 10w/w%; Plasdone K29-32(포비돈), 2.5w/w%; 소듐 라우릴 설페이트, 0.1w/w%; 및 탈이온수, 87.4w/w%를 포함하는 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션(포뮬레이션 4, 표 1)의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 7은 나노입자형 모다피닐 포뮬레이션 4의 현미경사진이다. 검경: 100X/1.4 오일 상 객체. 1㎛ 크기 참조는 우측 하단 모서리에 표시되어 있다.
도 8은 평균 모다피닐 혈장 농도 vs. 시간 프로필을 도시한 것이다.
본 발명은 본 명세서 전반에 걸쳐 이하에 기술된 여러 정의에 의해 설명된다.
본 명세서에 사용된, "약"은 당업자라면 이해할 용어로서, 이것이 사용된 정황마다 어느 정도 달라질 수 있다. 이 용어가 사용된 문맥에서 당업자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있다면 "약"은 특정 용어의 + 또는 - 10% 까지를 의미할 것이다.
본 명세서에 사용된 "모다피닐의 치료적 유효량"은 관련 치료를 필요로 하는 검체의 유의적인 수에서 투여된 모다피닐이 특정 약리학적 반응을 제공하는 투여량을 의미한다. 특히, 특정 경우에는 특정 검체에게 투여된 모다피닐의 치료적 유효량이, 당업자가 보기에 이러한 투여량이 "치료적 유효량"일지라도, 본 명세서에 기술된 병태를 치료하는데 있어서 항상 효과적인 것은 아닐 것이다.
본 명세서에 사용된 "입자형"이란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 복수의 분리된, 또는 응집된 입자, 펠릿, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "다입자"란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 복수의 분리 또는 응집된 입자, 펠릿, 비드, 과립 또는 이의 혼합물을 의미한다. 다입자를 포함하는 조성물은 본 명세서에서 "다입자형 조성물"로 나타낸다.
본 명세서에 사용된, "나노입자"란 용어는 여기에 포함된 유효 평균 입자 크기가 직경이 약 2000nm(2미크론) 미만인 다입자를 의미한다. 나노입자를 포함하는 조성물은 본 명세서에서 "나노입자형 조성물"로 기술하고 있다.
본 명세서에 사용된 다입자(예컨대, 나노입자)를 설명하는 "유효 평균 입자 크기"란 용어는 입자의 적어도 50%가 특정 크기인 것을 의미한다. 따라서, "직경이 약 2000nm 미만인 유효 평균 입자 크기"는 입자의 적어도 50%가 직경이 약 2000nm 미만인 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된, "D50"은 다입자 중의 50% 입자가 속하는 입자 크기를 의미한다. 이와 마찬가지로, "D90"은 다입자 중의 90% 입자가 속하는 입자 크기를 의미한다.
안정한 입자와 관련하여 본 명세서에 사용된, "안정한"은 다음과 같은 파라미터 중 하나 이상을 의미하는 것이며, 이에 국한되는 것은 아니다: (1) 입자가 입자간 인력으로 인하여 눈에 띄게 응결 또는 응집하지 않거나 또는 여타 방식으로 인해 입자 크기가 시간이 경과함에 따라 유의적으로 증가하지 않는 것; (2) 입자의 물리적 구조가 시간이 경과함에 따라 무정형 상에서 결정 상으로의 변환 등에 의해 변경되지 않는 것; (3) 입자가 화학적으로 안정한 것; 및/또는 (4) 활성 성분이 본 발명의 나노입자의 제조 시에 입자의 융점 이상의 가열 단계로 처리되지 않는 것.
본 명세서에 사용된, "난수용성(poorly water soluble) 약물"은 수용해도가 약 30mg/ml 미만, 약 20mg/ml 미만, 약 10mg/ml 미만 또는 약 1mg/ml 미만인 약물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "변성 방출"이란 용어는 즉시 방출이 아닌 방출을 포함하며, 조절 방출, 연속 방출, 지속 방출 및 지연 방출을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "시간 지연(time delay)"이란 용어는 본 발명의 조성물을 포함하는 투여량 형태의 투여와 특정 구성부재로부터 활성 성분의 방출 사이에 경과되는 시간의 기간을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "지체 시간(lag time)"이란 용어는 조성물의 한 구성부재로부터의 활성 성분의 방출과 조성물의 다른 구성부재로부터의 활성 성분의 방출 사이의 시간을 의미한다
본 명세서에 사용된 "침식성"이란 용어는 체내에서 물질의 작용에 의해 마모, 축소 또는 붕괴될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "확산 조절"이란 용어는 자발적 이동의 결과로서, 예컨대 고농도 부위에서 저농도 부위로의 이동 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "삼투 조절"이란 용어는 반투과성 막을 통해 이 막 양면의 포뮬레이션의 농도를 동일하게 하는 경향이 있는 고농도 용액으로의 이동 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.
본 명세서에 사용된, "모다피닐"은 거의 광학적으로 순수한 단독 모다피닐 거울상이성질체, 또는 모다피닐 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 등을 의미한다.
I. 모다피닐을 포함하는 나노입자형 조성물
본 발명은 (A) 모다피닐, 또는 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체; 및 (B) 1종 이상의 표면 안정화제를 함유하는 입자를 포함하는 나노입자형 조성물을 제공한다. 나노입자형 조성물은 미국 특허 5,145,684에서 처음으로 기술되었다. 또한, 나노입자형 활성제 조성물은 예컨대 미국 특허 5,298,262; 5,302,401; 5,318,767; 5,326,552; 5,328,404; 5,336,507; 5,340,564; 5,346,702; 5,349,957; 5,352,459; 5,399,363; 5,494,683; 5,401,492; 5,429,824; 5,447,710; 5,451,393; 5,466,440; 5,470,583; 5,472,683; 5,500,204; 5,518,738; 5,521,218; 5,525,328; 5,543,133; 5,552,160; 5,565,188; 5,569,448; 5,571,536; 5,573,749; 5,573,750; 5,573,783; 5,580,579; 5,585,108; 5,587,143; 5,591,456; 5,593,657; 5,622,938; 5,628,981; 5,643,552; 5,718,388; 5,718,919; 5,747,001; 5,834,025; 6,045,829; 6,068,858; 6,153,225; 6,165,506; 6,221,400; 6,264,922; 6,267,989; 6,270,806; 6,316,029; 6,375,986; 6,428,814; 6,431,478; 6,432,381; 6,582,285; 6,592,903; 6,656,504; 6,742,734; 6,745,962; 6,811,767; 6,908,626; 6,969,529; 6,976,647; 및 6,991,191; 및 U.S. 특허 출원 공개번호 20020012675; 20050276974; 20050238725; 20050233001; 20050147664; 20050063913; 20050042177; 20050031691; 20050019412; 20050004049; 20040258758; 20040258757; 20040229038; 20040208833; 20040195413; 20040156895; 20040156872; 20040141925; 20040115134; 20040105889; 20040105778; 20040101566; 20040057905; 20040033267; 20040033202; 20040018242; 20040015134; 20030232796; 20030215502; 20030185869; 20030181411; 20030137067; 20030108616; 20030095928; 20030087308; 20030023203; 20020179758; 20020012675; 및 20010053664에도 기술되어 있다. 무정형 작은 입자 조성물에 대해서는 미국 특허 4,783,484; 4,826,689; 4,997,454; 5,741,522; 5,776,496에 기술되어 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 나노입자형 조성물에 존재하는 입자의 유효 평균 입자 크기는 직경이 약 2000nm(즉, 2 미크론) 미만이다. 본 발명의 양태들에서, 유효 평균 입자 크기는 광산란법, 검경법 또는 다른 적당한 방법으로 측정했을 때, 예컨대 약 1900 nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 또는 약 50nm 미만의 직경인 것이다.
나노입자형 입자는 결정 상, 무정형 상, 반결정 상, 반무정형 상 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명의 나노입자형 조성물은 고체 투여량 형태의 크기를 축소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 증가된 생체이용율을 나타내고, 종래 모다피닐을 포함한 비나노입자형 조성물에 비해 모다피닐, 또는 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 더 소량으로 필요로 한다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 종래 투여량 형태로 투여된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체보다 약 50% 초과의 생체이용율을 보유한다. 다른 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 종래 투여량 형태로 투여된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체보다 약 40% 초과, 약 30% 초과, 약 20% 초과 또는 약 10% 초과인 생체이용율을 보유한다.
또한, 나노입자형 조성물은 포유동물 검체에 초회 투여량을 투여한 후 측정했을 때 바람직한 약동학 프로필을 나타낼 수 있다. 조성물의 바람직한 약동학 프로필에는 (1) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 동일한 투여량의 비나노입자형 조성물로 전달된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax보다 바람직하게는 더 큰, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax; 및/또는 (2) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 투여한 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC보다 바람직하게는 더 큰, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC; 및/또는 (3) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 투여한 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax보다 바람직하게는 더 적은, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 예컨대 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 투여된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax의 약 90% 이하이다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 예컨대 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 투여된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax의 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하 또는 약 5% 이하의 Tmax를 나타낼 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax는 투여 후 약 6 시간 미만부터 약 8시간이다. 본 발명의 다른 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Tmax는 투여 후 약 6 시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 약 30분 미만이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 예컨대 여기에 포함된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 전달된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax의 적어도 약 50%인 Cmax를 나타낸다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은, 예컨대 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 전달된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 Cmax보다 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상 또는 약 1900% 이상 더 큰 Cmax를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 전달된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC보다 적어도 약 25% 이상인 것이다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 나노입자형 조성물은 예컨대 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC가 비나노입자형 조성물로서 동일한 투여량으로 전달된 동일한 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 AUC보다 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상 또는 약 1200% 이상 큰 AUC를 나타낼 수 있다.
본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 약동학적 프로필이 이 조성물을 복용하는 검체의 급식 상태 또는 절식 상태에 따라 실질적으로 영향을 받지 않는 나노입자형 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 조성물을 급식 상태 대 절식 상태 하에 투여했을 때 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 흡수 함량 또는 흡수 속도에 실질적인 차이가 없음을 의미한다. 종래의 모다피닐 제제, 즉 NIVADIL®에서는 급식 하에 투여되었을 때 모다피닐의 흡수가 증가했다. 이러한 종래 모다피닐 제제에서 관찰되는 흡수의 차이는 바람직하지 않다. 본 발명의 조성물은 이러한 문제점을 해소한다.
식사 효과가 실질적으로 제거된 투여량 형태의 장점에는, 검체가 식사와 함께 또는 식사 없이 용량을 복용해야 할 필요가 없어짐으로 인한, 검체 편의 증가, 이에 따른 검체 순응도 증가가 포함된다. 이것은 검체 순응도 불량 시, 약물이 처방되는 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있는 바, 중요한 것이다.
본 발명은 또한 절식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여와 생물학적 등가성인 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는 나노입자형 조성물을 포함한다.
급식 상태 대 절식 상태에서 투여했을 때, 본 발명의 조성물의 흡수 차이는 바람직하게는 약 100% 미만, 약 95% 미만, 약 90% 미만, 약 85% 미만, 약 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 3% 미만이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 절식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여와 급식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여가, 특히 미국 식약청과 이에 대응하는 유럽 규제청(EMEA)에서 제시하는 Cmax 및 AUC 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같이 생물학적 등가성인, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 조성물을 포함한다. 미국 FDA 가이드라인 하에서, 두 산물 또는 방법은 AUC 및 Cmax의 90% 신뢰 구간(CI)이 0.80 내지 1.25 사이이면 생물학적 등가성이다(Tmax 측정값은 규제 목적의 생물학적 등가성에는 관련이 없다). 유럽 EMEA 가이드라인에 의거하여 두 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 등가성을 나타내기 위해서는 AUC의 90% CI는 약 0.80 내지 약 1.25 사이이고 Cmax의 90% CI는 약 0.70 내지 약 1.43 사이여야 한다.
본 발명의 나노입자형 조성물은 예상하지 못한 급격한 용해 프로필을 나타내는 것으로 추정된다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 급속 용해는 일반적으로 용해가 더 빠를수록 작용 개시가 빨라지고 생체이용율이 더 커지기 때문에 바람직하다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 용해 프로필과 생체이용율을 향상시키기 위해, 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용할 것이다.
본 발명의 조성물은 약 5분 이내에 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 약 20% 이상이 용해되는 용해 프로필을 가진 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해되는 것이 바람직하다. 마지막으로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해되는 것이 바람직하다.
용해는 구별할 수 있는 매질에서 측정하는 것이 바람직하다. 이러한 용해 매질은 위액에서의 용해 프로필이 매우 다른, 두 산물의 2가지 매우 다른 용해 곡선을 제공할 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 생체내 용해를 예측할 수 있게 해준다. 용해 매질의 예는 계면활성제 소듐 라우릴 설페이트를 0.025M로 함유하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 측정은 분광법으로 수행할 수 있다. 회전 블레이드법(유럽 약전)을 사용하여 용해를 측정할 수도 있다.
본 발명의 나노입자형 조성물의 또 다른 특징은 입자가 재분산하여 이 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만의 직경이 된다는 것이다. 이것은, 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만의 직경이 되도록 입자가 재분산하지 않았다면, 조성물이 여기에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 나노입자형으로 조제함으로써 제공되는 이점을 상실할 수 있기 때문에 중요한 의미가 있다. 이것은 나노입자형 조성물이 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는 입자의 작은 크기로 인해 유익하기 때문이다. 만일 입자가 투여 시에 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자계의 매우 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지를 전반적으로 감소시키는 열역학적 구동력으로 인해 "덩어리" 또는 집적된 입자가 형성된다. 이와 같이 집적된 입자가 형성되면, 그 투여량 형태의 생체이용율은 나노입자형 조성물의 액체 분산액 형태에서 관찰되는 것보다 상당히 저하될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 재분산된 입자(물, 생체관련 또는 다른 임의의 적합한 매질에 재분산된 입자)는 광산란법, 검경법 또는 다른 적당한 방법으로 측정했을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 또는 약 50nm 미만의 직경인 것이다. 이러한 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적당한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
재분산성은 당업계에 공지된 임의의 적당한 수법으로 검사할 수 있다[예컨대, 미국 특허 6,375,986, "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" 참조].
본 발명의 나노입자형 조성물은 생체관련 수성 매질에서의 복원/재분산으로 입증되듯이, 사람 또는 동물과 같은 포유동물에게 투여 시, 재분산된 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이도록 입자의 급격한 재분산을 나타낸다. 이러한 생체관련 수성 매질은 매질의 생체관련성의 기본을 구성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 임의의 수성 매질일 수 있다. 바람직한 pH 및 이온 강도는 인체에서 발견되는 생리학적 상태를 나타내는 것이다. 이러한 생체관련성 수성 매질은 예컨대 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 수성 전해질 용액 또는 임의의 염, 산 또는 염기의 수용액, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
생체관련 pH는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 위장에서 pH는 2보다 약간 작은(하지만, 보통 1보다 큰) pH에서부터 최고 4 또는 5의 pH 범위이다. 소장의 pH는 4 내지 6 범위이고, 결장의 pH는 6 내지 8 범위이다. 생체관련 이온 강도 역시 당업계에 공지되어 있다. 절식 상태의 위액은 이온 강도가 약 0.1M인 반면, 절식 상태의 장액은 이온 강도가 약 0.14이다[예컨대, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm.Res., 14(4): 497-502(1997) 참조]. 검사 용액의 pH와 이온 강도는 구체적인 화학물질의 함량보다 더 중요한 것으로 생각된다. 따라서, 적당한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 단독 또는 복수의 공액 산-염기쌍(즉, 약산 및 이 산의 대응 염), 일양성자성 및 다양성자성 전해질 등의 다양한 조합을 통해 수득될 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1N 농도 범위의 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위의 NaCl 용액, 및 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 전해질 용액은 약 0.1N HCl 이하, 약 0.01N HCl 이하, 약 0.001N HCl 이하, 약 0.1M NaCl 이하, 약 0.01M NaCl 이하, 약 0.001M NaCl 이하 및 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01M HCl 및/또는 0.1M NaCl은 근위 위장관의 pH 및 이온 강도 상태로 인한 절식한 사람의 생리학적 상태의 가장 대표적인 것이다.
0.001N HCl, 0.01N HCl 및 0.1N HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2 및 pH 1에 해당한다. 즉, 0.01N HCl 용액은 위장에서 발견되는 전형적인 산성 상태를 모방한 것이다. 0.1M NaCl 용액은 위장액을 비롯하여 체내 전반에서 관찰되는 이온 강도 상태의 적당한 근사치를 제공하며, 사람 GI관 내의 급식 상태를 모방하는 것으로 0.1M보다 높은 농도가 이용되기도 한다.
바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 염, 산, 염기의 용액 또는 이의 혼합물의 예에는 인산/인산염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 아세트산/아세트산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 탄산/중탄산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 및 구연산/구연산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
앞에서 언급한 바와 같이, 조성물은 추가로 1종 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 표면 안정화제는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자의 표면에 흡착하거나 또는 표면에 결합될 수 있다. 표면 안정화제는 바람직하게는, 입자의 표면에 부착하거나 또는 표면에 결합하지만, 입자 또는 다른 표면 안정화제 분자와 화학적으로 반응하지 않는 것이 바람직하다. 각각 흡착된 표면 안정화제 분자는 본질적으로 분자간 가교를 일으키지 않는다.
본 발명의 조성물에 존재하는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 표면 안정화제의 상대적 양은 다양하게 변화할 수 있다. 각 구성부재들의 최적량은 예컨대 선택된 특정 약물, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 안정화제 수용액의 표면 장력 등에 따라 달라질 수 있다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 농도는 다른 부형제를 제외한 표면 안정화제(들)와 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 총 중량의 합(total combined weight)을 기준으로, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양할 수 있다. 표면 안정화제(들)의 농도는 다른 부형제를 제외한 표면 안정화제와 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 총 건조 중량의 합(total combined dry weight)을 기준으로, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양할 수 있다.
모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 위한 표면 안정화제(들)의 선택은 자명하지 않으며, 바람직한 제제를 얻기 위해서는 상당한 실험이 필요로 된다. 따라서, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는 나노입자형 조성물이 제조될 수 있는 놀라운 발견에 관한 것이다.
1종보다 많은 표면 안정화제의 복합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 이용될 수 있는 유용한 표면 안정화제에는 공지된 유기 및 무기 약학적 부형제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 부형제에는 각종 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제가 있다. 표면 안정화제에는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 이온성 및 양쪽이온성 계면활성제가 포함된다.
표면 안정화제의 대표적인 예에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있다), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸설포석시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 아카시아검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 이멀싱파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 트윈 20(Tween 20®)(ICI Speciality Chemicals) 및 트윈 80(Tween 80®)(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tween®)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 카르보왁스 3550(Carbowax 3550®)(Union Carbide) 및 카르보왁스 934(Carbowax 934®)(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 이산화규소, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한 타일록사폴(tyloxapol), 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려짐), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 플루로닉 F68(Pluronic F68®) 및 플루로닉 F108(Pluronic F108®)); 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4 작용기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머이며, 폴록사민 908(Poloxamine 908®)로 알려져 있는 테트로닉 908(Tetronic 908®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508®)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스 X-200(Tritons X-200®)(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110(Crodestas F-110®)(Croda Inc.); 올린-OG(Olin-OG®) 또는 술팩턴트 10-G(Surfactant 10-G®)(Olin Chemicals, Stamford, CT)로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40®)(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드; PEG-인지질, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer) 등을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 인지질, 및 비폴리머성 화합물, 예컨대 양쪽이온성 안정화제(zwitterionic stabilizer), 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울 피리디늄 클로라이드(anthryul pyridinium chloride), 양이온성 인지질, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12-15 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또는 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(알리쿼트 336(ALIQUAT 336™)), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10™), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 스테아르알코늄 클로라이드 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL™) 및 알카쿼트(ALKAQUAT™)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염, 및 아민 옥사이드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸화된 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제와 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제는 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(저자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)에 개시되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 하이드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 식 NR1R2R3R4 (+)의 4차 암모늄 화합물과 같은 임의의 비폴리머성 화합물이다. 식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우:
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개는 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개는 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두는 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, R1-R4 중 한 개는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, R1-R4 중 한 개는 19개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 n＞1인 C6H5(CH2)n 기이며;
(viii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 환형 단편(cyclic fragment)을 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개는 CH3이고 R1-R4 중 한 개는 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고 R1-R4 중 두 개는 순수 지방족 단편이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸아민(cethylamine) 하이드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드, 시스테인 하이드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3)올레일 에테르 포스페이트, 수지성(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄벤토나이트(dioctadecylammoniumbentonite), 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드,데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 구아니딘 하이드로클로라이드, 피리독신HCl, 이포페타민(iofetamine) 하이드로클로라이드, 메글루민(meglumine)하이드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium)브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰-1(polyquaternium-1), 프로카인하이드로클로라이드 (procaine hydrochloride), 코코베타인(cocobetaine), 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄헥토나이트(stearalkoniumhectonite), 스테아릴 트리하이드록시에틸 프로필렌디아민 디하이드로플루오라이드, 수지성 트리모늄(tallow trimonium) 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 표면 안정화제 대부분은 공지된 약학적 부형제이고, 미국 약제학 협회(American PharmaceuticalAssociation)와 영국의 약제학회(Pharmaceutical Society)에 의해 공동으로 간행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조 문헌으로서 본원 명세서에 통합되어 있다.
본 발명의 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체외에 CNS의 질병 상태, 증상, 증후군 또는 병태를 치료하는데 유용한 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 그러한 화합물과 함께 투여될 수도 있다. 이러한 다른 활성 화합물은 CNS의 상태와 함께 일반적으로 생기는 두통, 열, 통증 및 기타 유사 상태 등의 신체 상태의 치료에 유용한 것을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 활성 화합물은 당업자가 측정했을 때, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 치료 효과를 방해하지 않는 방식으로 존재해야 한다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충진제, 희석제, 윤활제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충액, 습윤제, 붕해제, 발포제, 방향제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제는 당해 분야에 알려져 있다. 또한, 미생물 증식의 방지는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 첨가하여 보장할 수 있다. 주사성 제제로 사용되는 경우, 조성물은 또한 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 주사성 약제 형태의 흡수를 지연시키는데 사용되는 제제 및 당, 염화나트륨 등의 등장제를 포함할 수도 있다.
충진제의 예로는 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈(lactose anhydrous), 및 다양한 전분이 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아비셀 PH101(Avicel®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel®PH102) 미세결정형 셀룰로스와 같은 미세결정형 셀룰로스 및 규화된(silicified) 미세결정형 셀룰로스(ProSolv SMCC™)가 있다.
압착될 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함하는 적절한 윤활제로는 에로실 200(Aerosil® 200)과 같은 콜로이드형 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 실리카겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 액설팜(acsulfame)과 같은 임의의 천연 또는 인공 감미료가 있다. 향미제의 예로는 마그나스위트(Magnasweet®, MAFCO의 상표명), 풍선껌 향미료, 및 과일 향미료, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정형 셀룰로스, 락토오즈, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 비활성 충진제(filler)를 포함한다. 희석제의 예로는 아비셀 PH101(Avicel®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel®PH102)와 같은 미세결정형 셀룰로스; 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈, 및 파르마토즈 DCL21(Pharmatose®DCL21)과 같은 락토오즈; 엠콤프레스(Emcompress®)와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제는 약간 가교된 폴리비닐피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈 스타치(maize starch), 및 변성 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 발포성 커플(effervescent couple)이 있다. 적절한 유기산은 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산, 및 이의 무수물 및 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는 발포성 커플 중 소듐 바이카보네이트 성분만 존재해도 좋다.
본 발명의 조성물은 담체, 보조제 또는 매개제(이하, 통합해서 "담체")를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 방법에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는 입자는 이 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 난용성인 액체 분산 매질에 분산시킨다. 그 다음, 입자 크기를 바람직한 유효 평균 입자 크기로 줄이기 위해, 연마 매질의 존재 하에 기계적 수단을 사용한다. 분산 매질은 예컨대 물, 홍화유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리콜일 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다. 입자는 1종 이상의 표면 안정화제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 또는, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자를 마찰 후 1종 이상의 표면 안정화제와 접촉시킬 수도 있다. 크기 감소 과정 동안에 희석제와 같은 다른 화합물을 조성물에 첨가할 수도 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다. 당업자라면, 분쇄분쇄 모든 입자가 원하는 크기로 감소되지는 않는 경우가 있을 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 이러한 경우에는 원하는 크기의 입자를 분리하여 본 발명의 수행에 사용할 수 있다.
원하는 나노입자형 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 마이크로침전법(microprecipitation)이다. 이 방법은 임의의 미량의 독성 용매 또는 용해된 중금속 불순물이 없는 1종 이상의 콜로이드 안정성 증강 표면 활성제와 표면 안정화제(들)의 존재 하에 난용성 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이 방법은, 예컨대 (1) 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 적당한 용매에 용해하는 단계; (2) 단계 (1)의 포뮬레이션을 1종 이상의 표면 안정화제 함유 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 단계 (2)의 포뮬레이션을 적당한 비용매(non-solvent)를 이용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 이 방법 다음에는 형성된 임의의 염이 존재하는 경우, 투석 또는 정용여과로 염을 제거하고 분산액을 통상적인 방법으로 농축하는 단계를 수행할 수 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 균질화법으로 제조할 수 있다. 균질화법의 예는 "나노입자를 함유하는 치료 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 5,510,118에 기술되어 있다. 이 방법은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 함유 입자를 액체 분산 매질에 분산시키는 단계, 그 다음 분산액을 균질화 처리하여 입자 크기를 원하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 입자는 1종 이상의 표면 안정화제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 또는, 입자는 마찰 전이나 후에 1종 이상의 표면 안정화제와 접촉시킬 수도 있다. 크기 감소 과정 전, 과정 동안 또는 과정 후에 조성물에 희석제와 같은 다른 화합물을 첨가할 수 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다.
원하는 나노입자형 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 액체 중으로의 분무 동결(SFL)에 의한 방법이다. 이 기술은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 표면 안정화제(들)의 유기 용액 또는 유기 수용액을 극저온 액체, 예컨대 액체 질소에 주입하는 것을 포함한다. 약물 함유 용액의 소적은 결정화 및 입자 성장을 최소화하기에 충분한 속도로 동결하여, 나노구조화된 입자를 조제한다. 용매계와 공정 조건의 선택에 따라, 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서, 질소와 용매는 입자의 집적 또는 성숙이 일어나지 않는 조건 하에서 분리한다.
SFL의 보완 기술로서, 초고속 동결(URF)을 사용하여 표면적이 크게 증가된 등가의 나노구조형 입자를 제조할 수 있다. URF는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 표면 안정화제(들)의 수혼화성 용액, 무수 용액, 유기 용액 또는 유기수용액을 취한 뒤, 이를 극저온 기재 위에 적용하는 것을 포함한다. 그 다음, 용매는 동결건조 또는 상압 동결건조 등의 방법으로 제거하면 최종적으로 나노구조형 입자가 남는다.
원하는 나노입자형 조성물의 또 다른 제조방법은 주형 에멀젼에 의한 방법이다. 주형 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 고속 용해 성능을 보유하는 나노구조형 입자를 생산한다. 이 방법은 수중유 에멀젼을 제조하는 단계, 및 그 다음 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 표면 안정화제(들)를 함유하는 비수성 용액으로 상기 에멀젼을 팽윤시키는 단계를 포함한다. 입자 크기 분포는, 에멀젼에 약물을 적재하기 전의 에멀젼 소적 크기와 직접적인 관계가 있다. 입자 크기는 본 제조방법에서 조절되고 최적화될 수 있다. 더욱이, 용매와 안정화제의 선택 사용을 통해 오스왈드 성숙 부재 또는 억제 하에 에멀젼 안정성이 달성된다. 이후, 용매와 물은 제거하고, 안정화된 나노구조형 입자는 회수한다. 다양한 입자 형태는 적당한 공정 조건의 제어로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 나노입자형 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 비경구(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 경구(예컨대, 고체, 액체 또는 에어로졸 형태, 질), 비측, 직장, 안구, 국부(예컨대, 분말, 연고 또는 점적액), 협측, 수조내, 복강내 또는 국소 등의 투여용으로 조제될 수 있다.
나노입자형 조성물은 고체 또는 액체 투여량 제제, 예컨대 액체 분산액, 젤, 에어로졸, 연고, 데폿, 크림, 조절 방출형 제제, 고속 용융 제제, 동결건조 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출형 제제, 연속 방출형 제제, 박동식 방출형 제제, 즉시 방출형과 조절 방출형의 혼재형 제제 등으로 이용될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적 허용성 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액이나 분산액으로 복원되는 멸균 분말을 함유할 수 있다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 매개제의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적당한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사성 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 등이 있다. 적당한 유동성은 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여량 형태에는 정제, 캡슐, 향낭, 로젠지, 분말, 환제 또는 과립이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니며, 이 고체 투여량 형태는 예컨대 고속 용융 투여량 형태, 조절 방출형 투여량 형태, 동결건조 투여량 형태, 지연 방출형 투여량 형태, 연속 방출형 투여량 형태, 박동식 방출형 투여량 형태, 즉시 방출형과 조절 방출형의 혼재 투여량 형태 또는 이의 혼합형일 수 있다. 고체 용량 정제 제제가 바람직하다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성제는 다음 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 1종 이상의 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (d) 보습제, 예컨대 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨; (f) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (g) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여량 형태는 완충제를 추가로 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는 약학적 허용성 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 함유한다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 외에, 액체 투여량 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제를 함유할 수 있다. 유화제의 예에는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이 물질들의 혼합물 등이 있다.
당업자라면, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 유효량은 실험적으로 결정할 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다. 본 발명의 나노입자형 조성물에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 실제 투여 수준은 특정 조성물과 투여 방법에 따라서 바람직한 치료 반응을 수득하기에 효과적인 약물의 양을 수득하기 위해 변동될 수 있다. 따라서, 선택된 투여 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭, 또는 다형체의 효능, 원하는 치료 기간 및 기타 요인에 따라 달라진다.
투여 단위 조성물은 1일 용량을 조제하는데 사용될 수 있는 한, 이러한 양의 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이의 부분 다회 함량을 함유할 수 있다. 하지만, 임의의 특정 환자에 특이적인 용량 수준은 다양한 요인, 즉 성취되어야 하는 세포 또는 생리적 반응의 종류 및 정도; 이용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 이용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 기타 의약 분야에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이다.
II. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 조절 방출형 조성물
질병 상태의 예방 및 치료에서 약학적 화합물의 효과는 투여량 형태 유래의 화합물을 환자에게 전달하는 속도와 기간을 비롯하여 다양한 요인에 따라 달라진다. 소정의 투여량 형태가 환자에서 나타내는 전달 속도와 기간의 조합은 이의 생체내 방출 프로필이라 설명할 수 있으며, 투여된 약학적 화합물에 따라서 혈장 프로필이라 부르는 혈액 혈장 중의 약학적 화합물의 농도와 지속 기간과 연관이 있을 것이다. 약학적 화합물의 약동학적 성질, 예컨대 생체내 이용율 및 흡수 및 제거 속도 등이 다양하기 때문에, 방출 프로필과 그 결과 수득되는 혈장 프로필은 실제 치료요법을 설계하는데 있어서 중요한 고려 사항이 되고 있다.
투여량 형태의 방출 프로필은 디른 방출 속도와 지속 기간을 나타낼 수 있고, 연속식 또는 박동식일 수 있다. 연속식 방출 프로필은 하나 또는 그 이상의 약학적 화합물의 양이 일정 속도 또는 가변 속도로 용량 투여 간격 동안 연속해서 방출하는 방출 프로필을 포함한다. 박동식 방출 프로필은 1 이상의 약학적 화합물의 2 이상의 다른 양이 다른 속도로 방출되고(되거나) 다른 시간 틀 동안 방출되는 방출 프로필을 포함한다. 주어진 모든 약학적 화합물 또는 이러한 화합물의 배합물은 주어진 투여량 형태의 방출 프로필이 환자에서 관련된 혈장 프로필을 발생시킨다. 투여량 형태의 2 이상의 구성부재가 다른 방출 프로필을 보유한 경우, 투여량 형태 전체의 방출 프로필은 각 방출 프로필의 조합이며, 일반적으로 "다정점식"이라 설명할 수 있다. 각 성분의 방출 프로필이 다른 2성분 투여량 형태의 방출 프로필은 "이정점식"이라 표현할 수 있고, 각 성분의 방출 프로필이 다른 3 성분 투여량 형태의 방출 프로필은 "삼정점식"이라 표현할 수 있다.
이러한 방출 프로필에 적용가능한 변수와 유사한, 환자의 관련 혈장 프로필은 작용 기간 동안 약학적 화합물의 일정하거나 가변적인 혈액 혈장 농도 수준을 나타낼 수 있고, 이는 연속식 또는 박동식일 수 있다. 연속식 혈장 프로필은 모든 속도와 기간의 혈장 프로필이 최대 단일 혈장 농도를 나타내는 것을 포함한다. 박동식 혈장 프로필은 약학적 화합물의 2 이상의 높은 혈액 혈장 농도 수준이 이보다 낮은 혈액 혈장 농도 수준에 의해 분리되어 있는 혈장 프로필을 포함하며, 일반적으로 "다정점식"이라 표현할 수 있다. 2개의 피크를 나타내는 박동식 혈장 프로필은 "이정점식"이라 기술할 수 있고, 3개의 피크를 나타내는 혈장 프로필은 "삼정점식"이라 표현할 수 있다. 적어도 부분적으로, 투여량 형태에 포함된 약학적 화합물의 약동학 및 투여량 형태의 각 구성부재의 방출 프로필에 따라 다정점식 방출 프로필은 환자에게 투여 시에 연속식 또는 박동식 혈장 프로필을 생성할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 박동식으로 전달하는 다입자형 변성 방출 조성물을 제공한다. 나노입자는 전술한 형태인 것이며, 추가로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 연속식으로 전달하는 다입자형 변성 방출 조성물을 제공한다. 나노입자는 전술한 형태인 것이며, 추가로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자의 제1 부는 투여 즉시 방출되고, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자의 1 이상의 후속 부는 1차 시간 지연 후 방출되는 다입자형 변성 방출 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 다입자형 변성 방출 조성물을 포함하는 1일 1회 또는 1일 2회 투여용 고체 경구 투여량 형태를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CNS의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 다입자를 형성하는 입자가 전술한 종류의 나노입자형 입자인, 다입자형 변성 방출 조성물을 제공한다. 이 나노입자형 입자는 필요한 경우 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 활성 성분 함유 입자를 포함하는 제1 구성부재 및 활성 성분 함유 입자를 포함하는 적어도 하나의 후속 구성부재를 보유하고, 각 후속 구성부재가 제1 구성부재와 다른 방출 속도 및/또는 방출 기간을 나타내고, 적어도 하나의 구성부재가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 일 양태에서, 다입자를 형성하는 입자는 그 자체가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 및 추가로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함하는 전술한 종류의 나노입자형 입자를 함유할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 및 추가로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함하는 전술한 종류의 나노입자형입자는 다입자의 약물 함유 입자이다. 이 약물 함유 입자는 변성 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 약물 함유 입자는 변성 방출 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 경구 전달 후, 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 박동식으로 전달한다. 일 양태에서, 제1 구성부재는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자의 즉시 방출을 제공하고, 1 이상의 후속 구성부재는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자의 변성 방출을 제공한다. 이러한 양태들에서, 즉시 방출형 구성부재는 투여부터 치료적 유효 혈장 농도 수준까지의 시간을 최소화하여 작용 개시를 조기화하는 작용을 하고, 1 이상의 후속 구성부재는 혈장 농도 수준의 변동을 최소화하고(하거나) 용량투여 간격 동안 치료적 유효 혈장 농도를 유지시키는 작용을 한다.
변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질은 활성 성분 함유 입자의 제1 집단으로부터 활성 성분의 방출과 활성 성분 함유 입자의 후속 집단으로부터 활성 성분의 방출 사이에 지체 시간을 유발한다. 하나보다 많은 집단의 활성 성분 함유 입자가 변성 방출을 제공하는 경우, 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질은 다른 집단의 활성 성분 함유 입자로부터 활성 성분의 방출 사이에 지체 시간을 유발한다. 이러한 지체 시간의 기간은 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 함량의 변경 및/또는 사용된 변성 방출 매트릭스 물질의 조성 및/또는 함량의 변경에 의해 변동될 수 있다. 즉, 지체 시간의 기간은 원하는 혈장 프로필을 모방하도록 설계할 수 있다.
투여 시에 변성 방출 조성물이 생성하는 혈장 프로필은 연속 제공되는 2 이상의 IR 투여량 형태의 투여 시에 생성되는 혈장 프로필과 거의 유사하기 때문에, 본 발명의 변성 방출 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 투여하는데 특히 유용하다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 조성물은 2회 이상의 IR 투여량 형태의 연속 제공과 관련된 혈장 농도 수준의 변동을 최소화하거나 제거하는 혈장 프로필을 생성하도록 설계될 수 있다. 이러한 양태에서, 조성물은 투여부터 치료적 유효 혈장 농도 수준까지의 시간을 최소화하여 작용 개시를 조기화하는 즉시 방출형 구성부재, 및 용량투여 간격 동안 치료적 유효 혈장 농도 수준을 유지시키는 적어도 하나의 변성 방출형 구성부재를 구비할 수 있다.
각 구성부재의 활성 성분은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분으로서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 포함하는 제1 구성부재, 및 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자 이외에, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체와 함께 공동투여하기에 적합한 다른 활성 성분을 포함하는 1 이상의 후속 구성부재를 포함하거나, 또는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자 이외의 다른 활성을 함유하는 제1 구성부재, 및 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 함유하는 1 이상의 후속 구성부재를 포함할 수 있다. 사실상, 2 이상의 활성 성분은 서로 혼화성이면 동일한 구성부재를 혼입될 수 있다. 조성물의 한 구성부재에 존재하는 활성 성분은 예컨대 생체이용율 또는 치료 효과의 변성을 위해, 조성물의 다른 구성부재 중의 증강제 화합물 또는 증감제 화합물 등을 수반할 수 있다.
본 명세서에 사용된, "증강제"란 용어는 사람과 같은 동물의 위장관(GIT)을 따라 흐르는 순 수송(net transport)를 촉진하여 활성 성분의 흡수 및/또는 생체이용율을 증강시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 증강제에는 중쇄(medium chain) 지방산, 이의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체, 예컨대 글리세라이드 및 트리글리세라이드; 지방산, 지방산알콜, 알킬페놀 또는 소르비탄 또는 글리세롤 지방산에스테르와 에틸렌 옥사이드를 반응시켜 제조할 수 있는 것과 같은 비이온성 계면활성제; 사이토크롬 P450 억제제, P-당단백질 억제제 등; 및 이러한 제제들의 2 이상의 혼합물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
약물 함유 구성부재가 하나보다 많은 양태에서, 각 구성부재에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 비율은 원하는 용량투여 요법에 따라서 동일하거나 상이할 수 있다. 제1 구성부재 및 후속 구성부재에 존재하는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 치료적 유효 혈장 농도 수준을 생성하기에 충분한 임의의 양일 수 있다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 하나의 실질적으로 광학적 순수한 입체이성질체 형태, 또는 혼합물, 라세미체, 또는 다른 형태의 2 이상의 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 일 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 약 0.1 내지 약 500mg의 양으로 조성물에 존재한다. 다른 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 약 1 내지 약 100mg의 양으로 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 약 0.5 내지 약 60mg의 양으로 제1 구성부재에 존재한다. 또 다른 양태에서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 약 2.5 내지 약 30mg의 양으로 제1 구성부재에 존재한다. 후속 구성부재에 존재하는 경우, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 제1 구성부재에 기술된 것과 유사한 범위의 양으로 존재한다.
각 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 전달하는 시간 방출 특징은 각 구성부재의 조성 변경, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 코팅 및/또는 부형제의 변경을 통해 변동시킬 수 있다. 구체적으로, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 입자에 코팅이 존재하는 경우, 입자 상의 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 함량을 변화시켜 조절할 수 있다. 변성 방출 부재가 하나보다 많이 존재한다면, 각 부재의 변성 방출 코팅은 동일하거나 다를 수 있다. 이와 마찬가지로, 변성 방출이 변성 방출 매트릭스 물질의 혼입에 의해 용이해진다면, 활성 성분의 방출은 이용된 변성 방출 매트릭스 물질의 선택 및 함량에 의해 조절할 수 있다. 변성 방출 코팅은 각 구성부재마다 각 특정 구성부재에 바람직한 지연 시간을 산출하기에 충분한 임의의 함량으로 존재할 수 있다. 변성 방출 코팅은 각 구성부재에 부재 사이에 바람직한 시간 지체를 산출하기에 충분한 임의의 함량으로 존재할 수 있다.
각 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 방출시키는 지체 시간 및/또는 시간 지연은 또한 각 구성부재의 조성, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 및 코팅의 변성을 통해 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 제1 구성부재는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 투여 즉시 방출되는 즉시 방출형 구성부재일 수 있다. 대안적으로, 제1 구성부재는 예컨대 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 시간 지연 후 즉시 전량이 실질적으로 방출되는 시간 지연성 즉시 방출형 구성부재일 수 있다. 후속 구성부재는 예컨대 방금 전술한 시간 지연성 즉시 방출형 구성부재이거나 또는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 방출되는 시간 지연성 지속 방출형 또는 연속 방출형 구성부재일 수 있다.
당업자라면 잘 알고 있듯이, 혈장 농도 곡선의 정확한 특성은 방금 전술한 모든 요인의 조합에 의해 영향을 받을 것이다. 특히, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 각 구성부재마다 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 전달( 및 이에 따른 작용 개시) 사이의 지체 시간은 각 구성부재의 조성 및 코팅(존재하는 경우)의 변경을 통해 조절할 수 있다. 즉, 각 구성부재의 조성(예컨대 활성 성분(들)의 함량 및 특성) 및 지체 시간의 변경을 통해 수많은 방출 및 혈장 프로필을 수득할 수 있다. 각 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출 사이의 지체 시간의 기간 및 각 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출 특성(즉, 즉시 방출, 지속 방출 등)에 따라, 혈장 프로필은 혈장 프로필의 피크가 잘 분리되고 명확한 피크이거나(예컨대 지체 시간이 긴 경우) 또는 피크가 어느 정도 중첩될 수도 있는(예컨대 지체 시간이 짧은 경우) 연속식(즉, 단일 최대치를 가진)이거나 박동식일 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 단독 투여량 단위의 투여로부터 생성되는 혈장 프로필은, 2회 이상의 투여 단위를 투여할 필요 없이, 활성 성분의 2회 이상의 펄스를 제공하는 것이 바람직할 때 유리하다.
모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출을 원하는 방식으로 변성시키는 임의의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질에는 폴리머 코팅 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 상표명 Eudragit® RS 및 RL로 시판되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 상표명 Eudragit®S 및 L로 시판되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 하이드로겔 및 겔 형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 폴리머, 알긴산나트륨, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 폴리머 매트릭스의 팽창이 용이하도록 가교 정도가 낮은 셀룰로스계 가교 폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정형 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 폴리머) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트(분자량 약 5k 내지 5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10k 내지 360k), 음이온 및 양이온성 하이드로겔, 적은 아세테이트 잔기를 보유한 폴리비닐 알콜, 아가와 카르복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 코폴리머, 펙틴(분자량 약 30k 내지 300k), 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 약 100k 내지 5,000k), AquaKeep® 아크릴레이트 폴리머, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예, Explotab®; Edward Mandell C.Ltd.); 친수성 폴리머, 예컨대 다당류, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머 또는 메타크릴산(예, Eudragit®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이의 혼합물 및 블렌드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 가소제, 윤활제, 용매 등의 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적당한 가소제에는 예컨대 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트가 있다.
변성 방출형 구성부재가 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 때, 임의의 적당한 변성 방출 매트릭스 물질 또는 변성 방출 매트릭스 물질의 적당한 조합을 사용할 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용된 "변성 방출 매트릭스 물질"이란 용어에는 여기에 분산된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출을 시험관내 및 생체내에서 변경시킬 수 있는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 실시에 적합한 변성 방출 매트릭스 물질에는 미세결정형 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 변성 방출 조성물은 박동식으로 활성 성분의 방출을 촉진하는 임의의 적당한 투여량 형태에 첨가될 수 있다. 일 양태에서, 투여량 형태는 즉시 방출형 구성부재와 변성 방출형 구성부재를 구성하는 활성 성분 함유 입자의 여러 집단의 블렌드를 포함할 수 있고, 이 블렌드는 적당한 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진된다. 대안적으로, 활성 성분 함유 입자의 다른 각 집단은 미니정제로 압착(경우에 따라, 부가 부형제와 함께)될 수 있고, 이는 다시 적당한 비율로 캡슐에 충진될 수 있다. 또 다른 적당한 투여량 형태는 다층 정제이다. 이 경우에, 변성 방출 조성물의 제1 구성부재는 1층으로 압착되고, 그 다음 제2 구성부재가 다층 정제의 제2 층으로서 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물을 구성하는 입자의 집단은 또한 기포성 투여량 형태 또는 고속 용융 투여량 형태와 같은 고속 용해성 투여량 형태에 포함될 수 있다.
일 양태에서, 조성물은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 2 이상의 구성부재, 즉 제1 구성부재와 1 이상의 후속 구성부재를 함유한다. 이러한 양태에서, 조성물의 제1 구성부재는 제1 구성부재에 함유된 거의 모든 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 투여량 형태의 투여 즉시 빠르게 방출되거나, 빠르지만 시간 지연(지연 방출) 후 방출되거나, 또는 경시적으로 서서히 방출되는 프로필을 비롯한 다양한 방출 프로필을 나타낼 수 있다. 이러한 일 양태에서, 제1 구성부재에 함유된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체는 환자에게 투여 시 빠르게 방출된다. 본 명세서에 사용된 "빠르게 방출되는"이란, 투여 후 약 1시간 내에 구성부재의 적어도 약 80%의 활성 성분이 방출되는 방출 프로필을 포함하고, "지연 방출"이란 용어는 구성부재의 활성 성분이 시간 지연 후 방출되는(빠르게 또는 서서히) 방출 프로필을 포함하고, "조절 방출" 및 "연속 방출"이란 용어는 구성부재에 함유된 활성 성분의 적어도 약 80%가 서서히 방출되는 방출 프로필을 포함한다.
이러한 양태의 후속 구성부재는 또한 즉시 방출 프로필, 지연 방출 프로필 또는 조절 방출 프로필을 비롯한 다양한 방출 프로필을 나타낼 수 있다. 이러한 일 양태에서, 후속 구성부재는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 시간 지연 후 방출되는 지연 방출 프로필을 나타낸다.
모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 포함하는 즉시 방출형 구성부재와, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 포함하는 적어도 하나의 변성 방출형 구성부재를 포함하는 본 발명의 투여량 형태의 투여 시 생성되는 혈장 프로필은 연속 제공된 2회 이상의 IR 투여량 형태의 투여 시 생성되는 혈장 프로필과 실질적으로 유사할 수 있고, 또는 분리된 IR 투여량 형태와 변성 방출 투여량 형태의 투여 시 생성되는 혈장 프로필과 실질적으로 유사할 수 있다. 따라서, 본 발명의 투여량 형태는 약동학적 파라미터의 유지가 바람직하지만 문제가 되는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 투여에 특히 유용할 수 있다.
일 양태에서, 조성물 및 이 조성물을 함유하는 고체 경구 투여량 형태는 적어도 하나의 후속 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 방출되기 전에 제1 구성부재에 함유된 거의 모든 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 방출되도록 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 방출한다. 제1 구성부재가 IR 구성부재를 함유할 때, 예컨대 적어도 하나의 후속 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 IR 구성부재 내의 거의 모든 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 방출되었을 때까지 지연되는 것이 바람직하다. 적어도 하나의 후속 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질을 이용하여 전술한 바와 같이 지연될 수 있다.
환자계로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 제1 용량의 유실을 용이하게 하는 투여 섭생을 제공하여 환자 내성을 최소화하는 것이 필요할 때, 후속 구성부재로부터의 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 제1 구성부재에 함유된 거의 모든 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 방출되었을 때까지 지연되고, 제1 구성부재로부터 방출된 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 적어도 일부가 환자계로부터 제거되었을 때까지 더욱 지연되는 것이 바람직하다. 일 양태에 따르면, 조성물의 후속 구성부재로부터 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 조성물의 투여 후 적어도 약 2시간의 기간 동안 완전하지는 않지만 실질적으로 지연된다. 다른 양태에 따르면, 조성물의 후속 구성부재 유래의 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출은 조성물의 투여 후 적어도 약 4시간의 기간 동안 완전하지는 않지만 실질적으로 지연된다.
이하에 기술되는 바와 같이, 본 발명은 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 박동식 또는 연속식으로 전달할 수 있는 다양한 종류의 변성 방출 시스템을 포함한다. 이러한 시스템에는 폴리머 매트릭스에 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 보유하는 필름(모놀리식 장치); 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이들을 함유하는 나노입자를 폴리머에 담고 있는 시스템(저장기 장치); 저장기 및 매트릭스 장치 형태의 폴리머 콜로이드성 입자 또는 마이크로캡슐화물(마이크로입자, 마이크로구 또는 나노입자); 친수성 및/또는 용출성 첨가제, 예컨대 제2 폴리머, 계면활성제 또는 가소제 등을 함유하여 다공성 장치, 또는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 방출이 삼투 조절될 수 있는 장치(저장기 및 매트릭스 장치 모두)를 제공하는 폴리머에 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체, 또는 이를 함유하는 나노입자가 함유되어 있는 시스템; 장용 코팅(적당한 pH에서 이온화 및 용해한다); (공유) 부착된 분지형 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 분자를 보유하는 (용해성) 폴리머; 및 방출 속도가 동역학적으로 조절되는 장치, 예컨대 삼투 펌프 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 전달 기구는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 방출 속도를 조절할 수 있다. 일부 기구는 일정한 속도로 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 방출하지만, 다른 기구는 시간의 함수로서 농도 구배 변화 또는 다공성을 유도하는 첨가제 용출 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
지속 방출 코팅에 사용되는 폴리머는 반드시 생체적합성, 이상적으로는 생체분해성이어야 한다. Aquacoat®(FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(서브미크론 크기의 수성계 가성 라텍스 분산액으로 기계적 구형화된 에틸셀룰로스)와 같은 자연 발생의 폴리머, 및 Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt.) 계통의 폴리(아크릴레이트, 메타크릴레이트) 코폴리머와 같은 합성 폴리머의 예는 모두 당업계에 공지되어 있다.
저장기 장치
변성 방출을 위한 전형적인 시도는 약물 전체(예컨대 코어로서)를 폴리머 필름 또는 코팅 내에 캡슐화 또는 함유시키는 것이다(즉, 마이크로캡슐 또는 분무/팬 코팅된 코어).
확산 과정에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인은 저장기 장치에 쉽게 적용될 수 있고(예, 첨가제, 폴리머 작용기 {및 이에 따른 침투 용액 pH} 다공성, 필름 주조 조건 등의 효과), 이에 따라 폴리머의 선택은 저장기 장치의 개발에 중요한 사항이어야 한다. 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체의 수송이 용액-확산 기작에 의해 이루어지는 저장기 장치(및 모놀리식 장치)의 방출 특징에 대한 모델링은 관련 경계 조건에 대한 픽(Fick)의 제2 법칙(불안정 상태 조건; 농도 의존적 흐름)에 대한 해답을 필요로 한다. 이 장치가 용해된 활성제를 함유할 때, 방출 속도는 장치 내 활성제의 농도(활성)(즉, 방출 구동력)가 감소하는 바(즉, 1차 방출), 시간이 경과함에 따라 지수적으로 감소한다. 하지만, 활성제가 포화 현탁액에 있으면, 방출 구동력은 장치가 더 이상 포화 상태가 아닐 때까지 일정하게 유지된다. 대안적으로, 방출 속도 동역학은 탈착 조절될 수 있고, 시간의 제곱근의 함수일 수 있다.
코팅된 정제의 수송 성질은, 이후 정제로부터 투과물을 배출되게 하는 내부 삼투압을 증강시킬 수 있는 정제 코어(투과물)의 밀봉성으로 인해 자유 폴리머 필름에 비해 증강될 수 있다.
폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 함유 실리콘 탄성중합체에 코팅된 염 함유 정제에 미치는 탈이온수의 효과, 및 자유 필름에 미치는 물의 효과도 연구했다. 정제로부터 염의 방출은 코팅의 수화에 의해 형성된 수 충전 소공들을 통한 확산 및 삼투 펌핑의 혼합 작용인 것으로 관찰되었다. 겨우 10% PEG를 함유하는 필름을 통한 KCl 수송은 유사한 자유 필름에서 관찰되는 상당한 팽창에도 불구하고 미미한 정도였는데, 이것은 이후 트랜스포어 확산에 의해 일어나는 KCl의 방출에는 다공성이 반드시 필요하다는 것을 시사한다. 원반(disk)형의 코팅된 염 정제는 탈이온수 중에서 팽창하여 내부 정수압의 증강의 결과로서 편타원체로 형태가 변화하는 것으로 관찰되었고, 이러한 형태 변화는 발생된 힘을 측정하는 수단을 제공한다. 예측할 수 있듯이, 삼투력은 PEG 함량의 수준이 증가할수록 감소했다. 낮은 PEG 수준은 수화된 폴리머를 통해 물이 흡수되게 했고; 이에 반해 더 높은 수준의 PEG 함량(20 내지 40%)이 용해되어 있는 코팅 유래의 다공성은 그 압력이 KCl 흐름에 의해 경감되게 했다.
2종의 다른 염(예, KCl 및 NaCl)의 방출에 대한 모니터링(각각)에 의해, 정제로부터 염의 방출에 기여하는 삼투 펌핑과 트랜스포어 확산의 상대적 크기를 계산할 수 있게 한 방법과 방정식이 개발되었다. 낮은 PEG 수준에서, 삼투 흐름은 오로지 적은 소공 수 밀도의 발생으로 인한 트랜스포어 확산보다 삼투 흐름이 훨씬 더 크게 증가했다: 20% 적재 시, 두 기구가 방출에 기여하는 수준은 대략 동일했다. 하지만, 정수압의 증강은 삼투 유입물 및 삼투 펌핑을 감소시켰다. 더 높은 PEG 적재 시, 수화된 필름은 다공도가 커져 염의 유출에 대한 저항이 떨어졌다. 따라서, 삼투 펌핑이 증가(적은 적재량에 비해)할지라도, 트랜스포어 확산이 지배적인 방출 기작이었다. 삼투 방출 기작은 수용성 코어를 함유하는 마이크로캡슐에서도 보고되어 있다.
모놀리식 장치(매트릭스 장치)
모놀리식(매트릭스) 장치는 약물의 방출을 조절하는데 사용될 수 있다. 그 이유는 저장기 장치에 비해 제조하기가 비교적 쉽고, 저장기 장치의 막 파열로 초래될 수 있는 우연한 고 투여량의 위험이 없기 때문일 것이다. 이러한 장치에서, 활성제는 폴리머 매트릭스 내에 분산액으로서 존재하고, 보통 폴리머/약물 혼합물의 압착 또는 용해 또는 용융에 의해 제조된다. 모놀리식 장치의 투여량 방출성은 폴리머 매트릭스 내에 약물의 용해도에 따라 달라질 수 있고, 또는 다공성 매트릭스인 경우에는 약물이 폴리머에 분산되어 있는지 또는 폴리머에 용해되어 있는지의 여부에 따라, 입자의 소공 망구조 내에서의 침지 용액 중의 용해도 및 망구조의 왜곡성(필름의 투과성을 능가하는 정도)에 따라 달라질 수 있다. 약물의 적재량이 적은 경우(0 내지 5W/V%), 약물은 용액-확산 기구(소공의 구성부재 하에)에 의해 방출될 것이다. 많은 적재량(5 내지 10W/V%)에서는 방출 기구는 약물이 소실됨에 따라 장치의 표면 부근에 형성되는 공동의 존재로 인해 복잡해질 것이며; 이러한 공동은 주위의 유체로 채워져 약물의 방출 속도를 증가시킨다.
투과성을 증강시키기 위한 수단으로서, 매트릭스 장치( 및 저장기 장치)에 가소제(예, 폴리(에틸렌 글리콜)), 또는 계면활성제, 또는 보조약(즉, 효과를 증가시키는 성분)을 첨가하는 것(비록 이와 반대로 가소제가 일시적일 수 있고 단순히 필름 형성을 돕는 작용을 하고 폴리머 도료 코팅에 일반적으로 더 필요한 성질인 투과성을 감소시킬지라도)이 일반적이다. 특히, PEG의 용출은 다공도를 증가시켜 PEG 적재량의 함수로서 필름(에틸 셀룰로스)의 투과성을 증가시키는 작용을 하지만, 필름은 전해질의 수송을 허용하지 않는 차단성을 유지했다. 따라서, 이들의 투과성 증강은 PEG 용출에 의한 효과적인 두께 감소의 결과 때문인 것으로 추론되었다. 이것은 50W/W% PEG 적재량에서 필름 두께 역수와 시간의 함수로서 단위 면적당 투과물 누적량의 플롯으로부터 증명되었다: 플롯은 균일한 막에서 (픽의) 용액-확산형 수송 기구에 의해 예상되듯이, 투과율과 필름 두께 역수 사이에 직선 관계를 보여준다. 시간 축에 대한 그래프의 직선 영역의 외삽은 시간 축에 양의 절편을 제공했고, 그 크기는 필름 두께가 감소함에 따라 0쪽으로 감소했다. 이와 같이 변화하는 지체 시간은 실험 초기 단계 중에 두 확산 흐름(약물의 흐름과 PEG의 흐름)의 발생, 및 필름에 투과물의 농도가 증가되는 동안의 더 일반적인 지체 시간 때문인 것으로 생각되었다. 투과물로서 사용된 카페인은 음의 지체 시간을 나타냈다. 이에 대한 설명은 준비되지 않았지만, 카페인이 이 시스템에서 낮은 분배 계수를 나타내기 때문인 것으로 생각되며, 이는 유사한 음의 지체 시간을 나타내는 폴리에틸렌 필름을 통한 아닐린 침투의 특징이기도 하다.
매트릭스(소수성) 장치에 첨가된 계면활성제의 효과에 대해서도 연구했다. 계면활성제는 다음과 같은 3가지 가능한 기작에 의해 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각되었다: (i) 가용화 증가, (ii) 용해 매질에 대한 "습윤성" 개선, 및 (iii) 계면활성제 용출의 결과로서 소공 형성. 연구된 시스템(소르비톨에 의해 가소화된 Eudragit® RL 100 및 RS 100, 약물로서 플루비프로펜, 계면활성제의 일 종류)에서는 Eudragit® RL보다 Eudragit® RS가 나타내는 효과가 더 크기는 하지만 정제의 습윤성 개선이 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체 방출을 부분적으로만 향상시킨 반면(이는 방출이 용해보다는 확산 조절성임을 암시한다), 방출에 가장 큰 영향을 미치는 것은 매트릭스 안으로 용해 매질을 접근시키는 매트릭스의 붕괴 형성으로 인해 더욱 용해성인 계면활성제라는 결론을 얻었다. 이것은 폴리머 라텍스가 계면활성제 무첨가 시에 반해 계면활성제 첨가 시 제조될 수 있는 용이성으로 인해 약학적 코팅에 적합할지도 모르는 라텍스 필름의 연구와 분명한 관련이 있다. 두 폴리머 사이에 차이가 관찰되었고, Eudragit® RS만이 음이온/양이온 계면활성제와 약물 사이에 상호작용을 나타냈다. 이것은 폴리머에 존재하는 4차 암모늄 이온의 수준이 다르기 때문이었다.
폴리머/약물을 함유하지 않는 폴리머에 코팅된 약물 매트릭스로 이루어진 복합 장치도 존재한다. 이러한 장치는 수성 Eudragit® 라텍스로 제조했고, 코어로부터 외피를 통해 약물이 확산되어 연속식 방출을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이와 마찬가지로, 약물을 함유하는 폴리머 코어도 제조했지만, 이 코어는 위액에 의해 침식되는 외피로 코팅했다. 이 약물의 방출 속도는 비교적 직선성(외피를 통한 속도 제한 확산 과정의 함수)이며 외피 두께에 반비례하는 것으로 관찰된 반면, 코어만으로부터의 방출은 시간이 경과함에 따라 감소하는 것으로 관찰되었다.
마이크로구
중공의 마이크로구의 제조 방법은 개시된 바 있다. 중공 마이크로구는 약물과 폴리머를 함유하는 에탄올/디클로로메탄 용액을 제조하여 수득했다. 물에 투입 시, 코아세르베이션식 과정에 의해 폴리머/약물/용매 입자가 분산된 에멀젼이 형성되었고, 이로부터 에탄올(상기 폴리머에 양호한 용매)은 소적의 표면에 침전성 폴리머를 빠르게 확산시켜, 디클로로메탄에 용해된 약물을 밀봉한 경질 외피를 가진 입자를 제공했다. 그 후, 입자 내에서는 디클로로메탄의 기상이 발생했고, 외피를 통해 확산한 후, 수성상의 표면에 기포를 발생시키는 것으로 관찰되었다. 그 다음, 중공 구에 건조 기간 동안 제거될 수 있는 물을 감압 하에 충전시켰다. 물에서는 어떠한 약물도 관찰되지 않았다. 고도의 다공성 매트릭스형 마이크로구도 개시되어 있다. 매트릭스형 마이크로구는 에탄올에 약물과 폴리머를 용해시켜 제조했다. 물에 첨가하자마자, 에탄올은 에멀젼 소적으로부터 확산되어 높은 다공성 입자를 형성시켰다. 마이크로구의 제안된 용도에는 위에 사용되는 부유형 약물 전달 장치가 있다.
분지형 장치(pendant device)
진통제 및 항우울제 등과 같은 약물 계통을, 수성 에멀젼 중합법으로 제조한 폴리(아크릴레이트) 에스테르 라텍스 입자에 에스테르 결합을 통해 부착시키는 수단은 개발되어 있다. 이러한 라텍스는 폴리머 말단 기를 강산 형태로 변환시키기 위해 이온 교환 수지를 통해 통과시킬 때 에스테르 결합의 가수분해에 의한 약물의 방출을 자가 촉진(self-catalyse)할 수 있다.
약물은 폴리머에 부착된 바 있고, 또한 분지형 약물을 부착시킨 모노머도 합성된 바 있다. 또한, 약물을 불안정한 화학적 결합에 의해 생체적합성 폴리머에 결합시킨 투여량 형태도 제조했다. 예컨대 치환된 무수물로부터 제조된 폴리안하이드라이드(약물과 산 염화물을 반응시켜 제조한 화합물 자체: 메타크릴로일 클로라이드 및 메톡시 벤조산의 나트륨염)는 위액에서 가수분해 시 약물을 방출하는 제2 폴리머(Eudragit® RL)와 매트릭스를 형성하는데 사용되었다. 또한, 약학적 아민의 담체로서 사용하기에 적합한 폴리머 쉬프 염기의 사용에 대해서도 기술되어 있다.
장용 필름
장용 코팅은 pH 민감성 폴리머로 이루어진다. 통상, 이러한 폴리머는 카르복시화되어 있고, 낮은 pH에서는 물과 거의 상호작용하지 않지만, 높은 pH에서는 이온화하여 폴리머의 팽창 또는 용해를 일으킨다. 따라서, 코팅은 위의 산성 환경에서는 본래 상태를 유지하지만(이 환경으로부터 약물을 보호하거나 또는 약물로부터 위를 보호하여), 더 알칼리성인 장의 환경에서는 용해되도록 설계될 수 있다.
삼투 조절 장치
삼투 펌프는 저장기 장치와 유사하지만, 반투과성 막을 통해 주위 매질로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투제(예, 염 형태의 활성제)를 함유한다. 이러한 장치는 기술된 바 있고, '기본적인 삼투 펌프'라 불린다. 이 장치에서는 압력이 발생하여 활성제를 오리피스(삼투압 감소 효과 및 장치의 치수를 변화시키는 효과가 있는 정수압 헤드의 증강을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기를 가진 것)를 통해 장치로부터 밀어낸다. 장치의 내부 부피는 일정하게 유지되지만, 장치에 과량의 고체 또는 포화 용액이 존재하고, 용매 유입 부피와 동일한 부피를 전달하여 방출 속도는 일정하게 유지된다.
전기 자극식 방출 장치
모놀리식 장치는 다전해질 겔을 이용하여 제조된 바 있고, 이는 예컨대 외부 전기 자극이 적용되었을 때 팽창하여 pH의 변화를 일으킨다. 방출은 적용된 전류에 의해 변조되어 일정한 방출 프로필 또는 박동식 방출 프로필을 제공할 수 있다.
하이드로겔
하이드로겔은 약물 매트릭스로서의 용도외에도 많은 생물의학 용도에 사용되고 있다(예, 소프트 콘택트렌즈, 및 각종 소프트 임플란트 등).
모다피닐 함유 변성 방출 조성물의 사용 방법
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명에 따른 조성물의 치료적 유효량을 고체 경구 투여량 형태로 투여하는 단계를 포함하는, CNS의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태를 겪고 있는 환자의 치료 방법이 제공된다. 본 발명에 따른 방법의 장점은 종래 복수 IR 투여 섭생에서 필요로 하는 투여 빈도의 감소와 동시에, 박동식 혈장 프로필 유래의 장점을 유지시키거나 또는 혈장 농도 수준의 변동을 없애거나 최소화하는 점을 포함한다. 이와 같은 용량투여 빈도의 감소는 환자의 순응도 측면에서 유리하며, 본 발명의 방법에 의해 가능해진 투여 빈도의 감소는 보건 종사자들이 모다피닐 투여에 소비하는 시간의 양을 줄여 보건비 감소에 기여할 것이다.
이하 실시예에서, 모든 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량/중량을 기준으로 한다. 실시예 전반에 사용된 "정제수"란 용어는 정수 시스템을 통해 정제한 물을 의미한다. 이러한 실시예들은 단지 예증을 위한 것뿐이며, 이하 청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 취지와 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
여러 예시적인 나노입자형 모다피닐 정제 포뮬레이션이 이하에 제시된다. 이 예들은 어떠한 관점에서든지 청구의 범위를 제한하기 위해 의도된 것이 아니며, 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 나노입자형 모다피닐의 예시적인 정제 포뮬레이션을 제공하기 위한 것뿐이다. 이러한 예시적인 정제는 추가로 코팅제를 포함할 수 있다.
포뮬레이션 #1
예시적인 나노입자형 모다피닐 정제 포뮬레이션 #1
성분 g/kg
나노입자형 모다피닐 약 40 내지 약 500
하이프로멜로스, USP 약 10 내지 약 70
도큐세이트 소듐, USP 약 1 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 설페이트, NF 약 1 내지 약 40
락토스 일수화물, NF 약 50 내지 약 400
규화된 미세결정형 셀룰로스 약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF 약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
포뮬레이션 #2
예시적인 나노입자형 모다피닐 정제 포뮬레이션 #2
성분 g/kg
모다피닐 약 100 내지 약 300
하이프로멜로스, USP 약 30 내지 약 50
도큐세이트 소듐, USP 약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 설페이트, NF 약 1 내지 약 30
락토스 일수화물, NF 약 100 내지 약 300
규화된 미세결정형 셀룰로스 약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF 약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
포뮬레이션 #3
예시적인 나노입자형 모다피닐 정제 포뮬레이션 #3
성분 g/kg
모다피닐 약 200 내지 약 225
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도큐세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 설페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토스 일수화물, NF 약 200 내지 약 205
규화된 미세결정형 셀룰로스 약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
포뮬레이션 #4
예시적인 나노입자형 모다피닐 정제 포뮬레이션 #4
성분 g/kg
모다피닐 약 119 내지 약 224
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도큐세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 설페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토스 일수화물, NF 약 119 내지 약 224
규화된 미세결정형 셀룰로스 약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
본 발명은 검체에서 모다피닐, 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체의 생체이용율을 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 나노입자형 모다피닐을 포함하는 조성물의 유효량을 검체에게 정맥내 주사하거나 경구 투여하는 것을 포함한다. 표준 약동학 관례에 따라 나노입자형 모다피닐 조성물은 보통 종래 투여량 형태보다 약 50% 초과, 약 40% 초과, 약 30% 초과, 약 20% 초과 또는 약 10% 초과의 생체이용율을 보유할 것이다.
본 발명의 조성물은 신경계 병태, 또는 질병, 증후군 또는 이들의 증상을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 나노입자형 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 예컨대 아르모다피닐(모다피닐의 단독 r-이성질체), 다형체, 아드라피닐 약학적 조성물(이하 모다피닐 조성물이라 언급함)에 관한 것이다.
당업자라면, 다양한 변형과 변경이 본 발명의 취지 또는 영역을 벗어남이 없이 본 발명의 방법과 조성물에서 이루어질 수 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다. 즉, 본 발명은 첨부되는 청구의 범위 및 이의 등가물의 범주에 속하는 한, 본 발명의 변형 및 변경을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 기술된 특정 조건 또는 세부 사항들에만 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서를 통해, 미국 특허문헌을 비롯하여 공개적으로 입수할 수 있는 서류에 대한 모든 언급은 특히 참고문헌으로 인용된 것이다.
실시예 1
본 실시예는 나노입자형 모다피닐 조성물, 이의 염, 거울상이성질체, 프로드럭, 다형체 또는 유도체를 포함하는 조성물의 제제를 입증한 것이다.
표 1의 세번째 세로행에 기술된 여러 시료를 이용한 4가지 다른 제제를 합성하여 평가했다. 모다피닐을 포함하는 첫번째 제제(1)는 10ml 챔버의 NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예컨대 미국 특허 6,431,478 참조)에서 500 미크론 PolyMill® 마찰 매질(Dow Chemical Co.)과 함께 약 89%의 매질 적재량 하에 분쇄했다. 제제 1번은 2500RPM의 속도로 60분 동안 분쇄했다. 모다피닐을 함유하는 제제 2 내지 4번은 50ml 챔버에서 NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예컨대 미국 특허 6,431,478 참조)의 '저속 교반기'로 약 89% 매질 적재량 하에 500 미크론 PolyMill® 마찰 매질(Dow Chemical Co.)과 함께 분쇄했다. 제제 2 내지 4번은 1600RPM의 속도로 120분 동안 분쇄했다.
분쇄 후, 모다피닐 입자의 평가는 Lecia DM5000B 현미경과 Lecia CTR 5000 광원(Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd. Ashbourne CO Meath ROI)을 이용하여 수행했다. 관찰 결과는 표 1의 네번째 세로행에 제시했다. 검경법 관찰로 측정된 성공적인 제제는 다섯번째 세로행에 표시했다. 추가로, 또는 대안적으로, 분쇄된 모다피닐 입자의 입자 크기는 Horbia LA910 입자 크기 분석기와 같은 입자 크기 분석기와 탈이온화된 증류수를 이용하여 계측할 수 있다. 입자 크기 분석 후, "성공적인 조성물"은 최초 평균 및/또는 D50 분쇄된 모다피닐 입자 크기가 약 2000nm 미만인 제제를 나타낼 수 있다. 입자는 추가로 60초 초음파 처리 전과 후에 분석할 수도 있다.
표 1
제제 번호 시료 번호 제제 검경 관찰 도면 성공적인 제제
1 2 모다피닐 5w/w%; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1.25w/w%; 도큐세이트 소듐 0.05w/w%; 및 탈이온수 93.7w/w% 응집 또는 결정 성장의 징후가 없었다. 브라운식 이동이 확인되었고, 나노입자가 다수의 미분쇄 약물 결정과 함께 존재했다. 심도가 커서 시료의 사진촬영이 곤란했다 1,2 예
2 1 모다피닐 10w/w%; Plasdone S-630(Povidone) 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐 0.1w/w%; 및 탈이온수 87.4w/w% 브라운식 이동이 존재했고, 나노입자를 분명하게 볼 수 있었고, 어떠한 겔화 또는 응집도 존재하지 않았다. 3 예
3 2 모다피닐 10w/w%; 하이드록시프로필셀룰로스-초저점도(HPC-SL) 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐 0.1w/w%; 및 탈이온수 87.4w/w% 검경 시료는 나노입자가 존재한다는 것을 보여준다. 브라운식 이동도 관찰되었고, 응집 또는 겔화의 징후는 전혀 없었다. 4,5 예
4 2 모다피닐 10w/w%; Plasdone K29-32(Povidone) 2.5w/w%; 소듐 라우릴 설페이트 0.1w/w%; 및 탈이온수 87.4w/w% 검경 시료는 나노입자가 존재한다는 것을 보여준다. 브라운식 이동도 관찰되었고, 응집이나 겔화의 어떠한 징후도 없었다. 6,7 예
첨부 도면에서, 본 발명의 나노입자는 시야를 따라 회색점 또는 흑점으로 나타나는 반면, 일부 현미경사진에서 볼 수 있는 큰 밝은(백색) 모양은 부분 미분쇄된 약물 입자로 보이는 것이다. 다음 혼합물은 상기 포뮬라 1(마찰 매질 PolyMill 500, 89% 매질 적재량)과 같은 조건 하에서 분쇄했다: 모다피닐 10w/w%; Pharmacoat 603(HPMC 2w/w%); 도큐세이트 소듐 0.1w/w%; 탈이온수 87.9w/w%. 수득되는 조성물의 입자 크기 분석은 Horbia LA910 입자 크기 분석기에서 수행했다. 초음파 처리 전과 후의 입자 크기 데이터는 표 2A에 제시했다.
표 2A
사이징 파라미터 초음파 이전 값(nm) 60sec 초음파 이후 값(nm)
평균 207 228
D50 200 219
D90 273 295
D95 300 329
중간 200 219
모드 206 212
표 2B에 상세히 기술된 4가지 추가 제제를 합성하고 평가했다. 첫번째 제제(5)는 10ml 챔버의 NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예컨대 미국 특허 6,431,478 참조)에서 500 미크론 PolyMill® 마찰 매질(Dow Chemical Co.)과 함께 약 89%의 매질 적재량 하에 분쇄했다. 제제 5번은 2500RPM의 속도로 60분 동안 분쇄했다. 제제 6 내지 8번은 50ml 챔버에서 NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예컨대 미국 특허 6,431,478 참조)의 '저속 교반기'로 약 89% 매질 적재량 하에 500 미크론 PolyMill® 마찰 매질(Dow Chemical Co.)과 함께 분쇄했다. 제제 6 내지 8번은 1600RPM의 속도로 120분 동안 분쇄했다.
분쇄 후, 모다피닐 입자의 평가는 Lecia DM5000B 현미경과 Lecia CTR 5000 광원(Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd. Ashbourne CO Meath ROI)을 이용하여 수행했다. 추가로, 또는 대안적으로, 분쇄된 모다피닐 입자의 입자 크기는 Horbia LA910 입자 크기 분석기와 같은 입자 크기 분석기와 탈이온화된 증류수를 이용하여 계측할 수 있다. 입자 크기 분석 후, "성공적인 조성물"은 최초 평균 및/또는 D50 분쇄된 모다피닐 입자 크기가 약 2000nm 미만인 제제를 나타낼 수 있다. 입자는 추가로 60초 초음파 처리 전과 후에 분석할 수도 있다.
표 2B
제제 번호 제제
5 나노입자 모다피닐 3.5w/w%; 조야한 모다피닐(>240 미크론) 1.2w/w%; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 1.25w/w%; 도큐세이트 소듐 0.05w/w%; 및 탈이온수 94.0w/w%
6 나노입자 모다피닐 3.5w/w%; 조야한 모다피닐(>240 미크론) 1.2w/w%; Plasdone S-630(Povidone) 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐 0.1w/w%; 및 탈이온수 92.7w/w%
7 나노입자 모다피닐 3.5w/w%; 조야한 모다피닐(>240 미크론), 1.2w/w%; 하이드록시프로필셀룰로스-초저점도(HPC-SL) 2.5w/w%; 도큐세이트 소듐 0.1w/w%; 및 탈이온수 92.7w/w%
8 나노입자 모다피닐 10w/w%; 조야한 모다피닐(>240 미크론) 1.2w/w%; Plasdone K29-32(Povidone) 2.5w/w%; 소듐 라우릴 설페이트 0.1w/w%; 및 탈이온수 92.7w/w%
실시예 2
100mg/ml 모다피닐 분산액은 다음과 같은 포뮬레이션에 따라 제조했다:
표 3
성분 양(w/w%)
모다피닐* 10.09
Pharmacoat 603(HPMC) 3.98
도큐세이트 소듐 0.02
탈이온수 85.91
* 활성 성분의 양은 순도가 100mg/ml가 되도록 조정했다.
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 바와 같고, 처리 조건은 2400rpm의 분쇄 속도 하에 총 분쇄 시간 90min이었다.
입자 크기 분석 - 안정성
T#= 분산액 제조 후 # 일 후에 측정한 입자 크기, 즉 T1 = 1일후 취한 입자 크기 측정값; T0 = 제조일에 측정한 입자 크기이다. 모든 입자 크기 계산은 nm이다. 초음파: 입자 분석 60초 전에 초음파 처리된 시료 예(Y)/아니오(N). 조건: S1 = 5℃; S2 = 25℃ 및 60% 상대습도; S3 = 40℃ 및 75% 상대습도.
표 4
Figure 112009008527577-PCT00003
Figure 112009008527577-PCT00004
실시예 3
본 실시예의 목적은 절식한 수컷 비글개에게 200mg NanoCrystal™ 분산액으로서, 그리고 200mg Provigil®로 경구 투여한 모다피닐의 약동학을 측정하기 위한 것이다.
본 연구는 6마리 비글 개에서 수행된 단독 용량 2 방식 교차 연구였다. 각 처리 기간 사이에는 적어도 7일의 워시아웃 기간이 있었다. 검사 포뮬레이션은 모다피닐 NanoCrystal®(100mg/g)(10w/w%) NCD(배취 번호: TESR-1148-009). 대조 포뮬레이션은 모다피닐 정제(Provigil®)(배취 번호: BN 5E39)였다.
혈액 시료는 용량투여 전과 용량투여 후 15분(±5분), 30분(±5분), 45분(±5분), 1시간(±5분), 1.25시간(±5분), 1.5시간(±5분), 1.75시간(±5분), 2시간(±5분), 3시간(±10분), 4시간(±10분), 6시간(±10분) 및 12시간(±10분)째에 수집했다. 연구 0일째, 하룻밤 절식(14 내지 18hr) 후 각 동물에게 2g NanoCrystal™ 분산액으로 투여된 200mg 모다피닐을 경구 섭식으로 제공했다. 연구 8일째, 하룻밤 절식(14-18hr) 후 각 동물에게 Provigil 정제로서 투여되는 200mg 모다피닐을 경구 투여로 제공했다.
모다피닐은 액체-액체 추출법을 채용한 인증된 LC MS/MS 방법(BioClin Research Laboratories)으로 개 혈장 시료에서 측정했다. 모다피닐 혈장 분석의 정량 한계는 100ng/ml(분석 범위 100-5000ng/ml)였다.
약동학적 평가는 PK Pharma Innovations Limited에서 수행했다. 약동학적 파라미터는 WinNonlin™, 버전 4.0.1(Pharsight Corporation, USA)을 이용하여 계산했다.
다음과 같은 약동학 파라미터는 비구획 방법론을 이용하여 모다피닐의 혈장 농도 vs. 시간 데이터로부터 유도되었다:
- AUCinf(AUC0-∞) - 외삽된 용량투여 시간부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적, AUC0-t + Clast/람다 z, 여기서 AUC0-t는 용량투여 시간부터 마지막 평가가능한 농도까지의 곡선 아래의 면적이고, Clast는 마지막 평가가능한 혈장 농도이며, 람다 z는 곡선의 종말 부와 관련된 제거 속도 상수이다.
- AUClast(AUC0-t) - 용량투여 시간부터 선형 사다리꼴 규칙, AUC(t1-t2) = δt*(c2+c1)/2를 이용하여 계산한 마지막 정량가능한 농도의 시간까지의 곡선 아래의 면적.
- 최대 혈장 농도(Cmax) 및 이의 대응 곡선(tmax)은 관찰된 혈장 농도-시간 프로필로부터 기록했다.
- AUC를 바탕으로 한 대조군(Trt B)에 대한 검사 처리군(Trt A)의 상대적 생체이용율(검사군/대조군 및 백분율로 표시).
- 반감기(t1/2)는 ln2/람다 z로 계산했다.
- 람다 z(Kel) - 시간 vs. log 농도의 선형 회귀를 통해 계산된 곡선의 종말(log 선형) 부와 관련된 1차 속도 상수. 각 회귀 분석에서, 조정된 r2 는 다음과 같이 계산했다: 조정된 r2 = 1-((1-r)*(n-1))/(n-2), 여기서 r2는 상관계수의 제곱이고, n은 회귀에 사용된 점의 수이다. 시간 vs. log 혈장 농도의 선형 회귀 분석은 정량가능한 마지막 3개의 혈장 농도부터 Cmax까지 증가하는 시료 수를 포함한 수동 반복 절차로 수행했다. 가장 많이 조정된 r2에 의한 회귀는 -1 x 회귀선의 추정된 기울기일 때 람다 z의 추정을 위해 선택했다.
각 투여 시에 투여된 모다피닐의 양과 큰 편차가 없거나 혈액이 채혈된 실제 샘플링 시간이 수득되었기 때문에, 약동학 분석은 투여된 공칭 양과 공칭 샘플링 시간을 바탕으로 했다.
데이터는 기술 통계를 이용하여 정리했다. 산술 평균, 표준 편차 및 변동계수는 열거된 약동학 파라미터마다 계산했다. 각 파라미터마다 중간값, 최소값 및 최대값을 제시했다. 정식 통계 분석을 수행하지 않았다.
또한, 평균, 치료 및 각 검체 농도 vs 시간 프로필도 준비했다. 모든 그래프는 WinNonlin으로 작도했고, 정상 크기로 제시했다.
모다피닐 혈장 약동학 파라미터의 전체 목록과 그래픽 표시는 논문 부록에 제시했다. 평균 혈장 약동학 파라미터는 이하 표 5에 제시했고, 평균 약동학 프로필은 도 8에 예시했다.
표 5
Figure 112009008527577-PCT00005
본 연구에서 투여된 치료는 다음과 같다:
Trt1 - 경구 섭식으로 투여된 200mg 모다피닐 NanoCrystal®(100mg/g)(10w/w%) NCD† (2g NCD로 제공됨) (검사군)
Trt2 - 경구 투여로 제공된 200mg Provigil® 정제(대조군)
혈장 시료는 용량투여 전과 용량투여 후 15분(±5분), 30분(±5분), 45분(±5분), 1시간(±5분), 1.25시간(±5분), 1.5시간(±5분), 1.75시간(±5분), 2시간(±5분), 3시간(±10분), 4시간(±10분), 6시간(±10분) 및 12시간(±10분)째에 수집했다.
모다피닐은 액체-액체 추출법을 채용한 인증된 LC MS/MS 방법으로 개 혈장 시료에서 측정했다. 모다피닐 혈장 분석의 정량 한계는 100ng/ml(분석 범위 100-5000ng/ml)였다.
검사군, NCD 분산액의 상대적 생체이용율 및 상대적 Cmax는 대조군인 Provigil 정제에 비해 각각 129±47% 및 140±74%였다. AUC로 측정된 흡수 정도는 NCD 분산액 및 Provigil 정제 투여 후 각각 35.8±11.3㎍/ml.h 및 27.5±8.5㎍/ml.h였다. 측정된 최대 농도는 NCD 분산액 및 Provigil 정제의 투여 후에 각각 8.7±2.2㎍/ml 및 7.4±3.5㎍/ml 였다.
피크 농도에 도달하는데 걸리는 시간 중간값은 검사군 및 대조군 포뮬레이션 모두 투여 후 약 2h이었다.
결론적으로, 200mg 모다피닐 나노결정(100mg/g)(10w/w%) NCD의 경구 섭식 투여는 Provigil 정제 형태의 200mg 모다피닐 경구 투여에 비해 모다피닐 흡수 속도가 평균 40% 증가하고 흡수 정도가 평균 29% 증가했다.
당업자라면, 본 발명의 방법과 조성물에 대하여 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 변경이 이루어질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 이러한 변형과 변경이 첨부되는 청구의 범위 및 이의 등가물에 속하는 것이라면, 본 발명은 이러한 본 발명의 변성과 변경을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
사용된 용어와 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용된 것이며, 제시되고 기술된 특징의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하는 용어 및 표현의 사용에는 어떠한 의도가 없으며, 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에서 가능하다는 것을 알아야 한다. 즉, 본 발명이 특정 양태와 선택적인 특징들로 예시되고 있지만, 여기에 개시된 개념의 변형 및/또는 변경이 당업자에 의해 취해질 수 있고, 이러한 변형과 변경은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 관점이 마커스 그룹 또는 다른 대안들의 그룹화에 의거해 기술된 경우, 당업자라면 본 발명이 마커스 그룹 또는 다른 그룹의 임의의 각 구성원 또는 구성원들의 소그룹에 의해 설명된다는 것을 이해할 것이다.
또한, 반대되는 언급이 없는 한, 다양한 수치 값이 양태들에 제공된 경우, 범위의 종점으로서 임의의 다른 2개의 값을 취해 추가 양태를 설명할 수 있다. 이러한 범위 역시 당해 발명의 범위에 속한다.
명세서에 인용된 모든 참고문헌, 특허 및/또는 출원공보는 각 참고문헌이 각각 전문이 참고 인용된 경우와 동일한 정도로, 모든 표와 도면을 비롯한 전문들이 참고 인용된 것이다.

Claims (55)

  1. (A) 유효 평균 입자 크기가 직경이 약 2000nm 미만인 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자, 및 (B) 1종 이상의 표면 안정화제를 포함하는 안정한 나노입자형 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 입자가 결정상, 무정형상, 반결정상, 반무정형상 또는 이의 혼합물인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 추가로 1종 이상의 약학적 허용성 부형제, 담체 또는 이의 혼합물을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 표면 안정화제가 비이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽이온성 표면 안정화제 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 모다피닐 약 40 내지 약 500 g/kg;
    (b) 하이프로멜로스 약 10 내지 약 70 g/kg;
    (c) 도큐세이트 소듐 약 1 내지 약 10 g/kg;
    (d) 수크로스 약 1 내지 약 500 g/kg;
    (e) 소듐 라우릴 설페이트 약 1 내지 약 40 g/kg;
    (f) 락토스 모노하이드레이트 약 50 내지 약 400 g/kg;
    (g) 규화된 미세결정형 셀룰로스 약 50 내지 약 300 g/kg;
    (h) 크로스포비돈 약 20 내지 약 300 g/kg; 및
    (i) 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 약 5 g/kg을 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 추가로 코팅제를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    (a) 모다피닐 약 100 내지 약 300 g/kg;
    (b) 하이프로멜로스 약 30 내지 약 50 g/kg;
    (c) 도큐세이트 소듐 약 0.5 내지 약 10 g/kg;
    (d) 수크로스 약 100 내지 약 300 g/kg;
    (e) 소듐 라우릴 설페이트 약 1 내지 약 30 g/kg;
    (f) 락토스 모노하이드레이트 약 100 내지 약 300 g/kg;
    (g) 규화된 미세결정형 셀룰로스 약 50 내지 약 200 g/kg;
    (h) 크로스포비돈 약 50 내지 약 200 g/kg; 및
    (i) 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 약 5 g/kg을 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 추가로 코팅제를 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    (a) 모다피닐 약 200 내지 약 225 g/kg;
    (b) 하이프로멜로스 약 42 내지 약 46 g/kg;
    (c) 도큐세이트 소듐 약 2 내지 약 6 g/kg;
    (d) 수크로스 약 200 내지 약 225 g/kg;
    (e) 소듐 라우릴 설페이트 약 12 내지 약 18 g/kg;
    (f) 락토스 모노하이드레이트 약 200 내지 약 205 g/kg;
    (g) 규화된 미세결정형 셀룰로스 약 130 내지 약 135 g/kg;
    (h) 크로스포비돈 약 112 내지 약 118 g/kg; 및
    (i) 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 약 3 g/kg을 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 추가로 코팅제를 포함하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    (a) 모다피닐 약 119 내지 약 224 g/kg;
    (b) 하이프로멜로스 약 42 내지 약 46 g/kg;
    (c) 도큐세이트 소듐 약 2 내지 약 6 g/kg;
    (d) 수크로스 약 119 내지 약 224 g/kg;
    (e) 소듐 라우릴 설페이트 약 12 내지 약 18 g/kg;
    (f) 락토스 모노하이드레이트 약 119 내지 약 224 g/kg;
    (g) 규화된 미세결정형 셀룰로스 약 129 내지 약 134 g/kg;
    (h) 크로스포비돈 약 112 내지 약 118 g/kg; 및
    (i) 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 약 3 g/kg을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 추가로 코팅제를 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 중추신경계(CNS)의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태를 예방 및 치료하는데 유용한 1종 이상의 활성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 입자가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 저장기를 담고 있고, 이 저장기가 상기 입자 내로 물이 흡수되게 하여 그 입자 밖으로 상기 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 배출되게 하는 압력을 발생시키는 반투과성 막에 의해 둘러싸여 있는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 저장기가 삼투제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 유효 평균 입자 크기가 직경이 약 2000nm 미만인 모다피닐, 이의 염, 유도 체, 프로드럭 또는 다형체를 포함하는 나노입자형 조성물을 제공하기에 충분한 시간과 조건 하에서 상기 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자와 1종 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 것을 포함하는, 제1항에 기재된 조성물의 제조방법.
  17. 제1항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 중추신경계(CSN)의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법.
  18. 활성 성분 함유 입자의 제1 구성부재 및 활성 성분 함유 입자의 적어도 하나의 후속 구성부재를 포함하는 약학 조성물로서, 이 구성부재 중 적어도 하나는 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 활성 성분인 입자를 포함하고, 상기 구성부재 중 적어도 하나는 변성 방출 코팅, 변성 방출 매트릭스 물질, 또는 이 둘 모두를 추가로 포함하여, 검체에게 조성물의 경구 전달 후, 조성물이 활성 성분을 연속식, 이정점식 또는 다정점식으로 전달하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 나노입자를 포함하는 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유 하는 입자가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 나노입자인 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 각 구성부재가 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체가 활성 성분인 입자를 포함하는 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 제1 구성부재가 즉시 방출형 구성부재를 포함하고, 적어도 하나의 후속 구성부재가 변성 방출형 구성부재를 포함하는 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 활성 성분 함유 입자가 침식성인 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 조성물이 추가로 증강제를 포함하는 조성물.
  25. 제14항에 기재된 조성물을 포함하는 투여량 형태.
  26. 제25항에 있어서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 담긴 활성 성분 함유 입자의 블렌드를 포함하는 투여량 형태.
  27. 제25항에 있어서, 활성 성분 함유 입자가 미니정제 형태이고, 이 미니정제의 혼합물이 캡슐에 담겨 있는 투여량 형태.
  28. 제25항에 있어서, 정제 형태인 투여량 형태.
  29. 제25항에 있어서, 모다피닐, 이의 염, 유도체, 프로드럭 또는 다형체를 함유하는 입자가 급속 용해성 투여량 형태로 제공된 투여량 형태.
  30. 제28항에 있어서, 정제가 고속 용융 정제인 투여량 형태.
  31. 제18항에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 중추신경계(CNS)의 질병 상태, 증상, 증후군 및 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법.
  32. 제18항에 있어서, 변성 방출 코팅이 환자에게 조성물의 투여 후 약 6 내지 약 12시간의 시간 지연 후에 활성 성분의 펄스를 상기 환자 중에 방출시키는 pH 의존적 폴리머 코팅을 포함하는 조성물.
  33. 제1항 내지 제15항, 제18항 내지 제24항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐이 모다피닐의 r-이성질체인 조성물.
  34. 제16항, 제17항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐이 모다피닐의 r-이성질체인 방법.
  35. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐이 모다피닐의 r-이성질체인 투여량 형태.
  36. 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자를 포함하고, 이 입자가 제1 입자 집단과 제2 입자 집단으로 이루어지며, 이 제1 입자 집단과 제2 입자 집단의 비가 중량 기준으로 약 3:7이고,
    (a) 상기 제1 입자 집단은 직경이 약 240 미크론 초과인 조야한(coarse) 입자를 포함하고;
    (b) 상기 제2 입자 집단은 직경이 약 240 미크론 미만인 조야한 입자를 포함하되, 직경이 약 2000nm 미만인 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용해화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자가 약 10중량%의 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자가 중량 기준으로 약 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%의 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태인 약학적 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 추가로 1종 이상의 약학적 허용성 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 1종 이상의 약학적 허용성 부형제에 하나 또는 그 이상의 결합제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 유동화제 및 착색제를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물을 포함하는 경구 조절 방출 투여량 형태.
  43. 제36항에 있어서, 추가로 사이클로덱스트린을 포함하되, 단 이 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린설포부틸에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것은 아닌, 조성물.
  44. 모다피닐의 생체이용율의 향상 또는 유지를 필요로 하는 환자에게 제43항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 모다피닐의 생체이용율을 향상 또는 유지시키는 방법.
  45. 기면증, 폐쇄 수면 무호흡/저호흡 증후군, 교대 근무 수면 장애, 기면증과 관련된 과다 주간 졸림증이 있는 환자의 각성 증가, 및 특발성 수면과다로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 신경계 장애를 겪고 있는 환자에게 제43항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 신경계 장애를 치료하는 방법.
  46. 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자를 포함하고, 이 입자가 제1 입자 집단과 제2 입자 집단으로 이루어지며, 이 제1 입자 집단과 제2 입자 집단의 비가 중량 기준으로 약 3:7이고,
    (a) 상기 제1 입자 집단은 직경이 약 220 미크론 초과인 조야한 입자를 포함하고;
    (b) 상기 제2 입자 집단은 직경이 약 220 미크론 미만인 조야한 입자를 포함하되, 직경이 약 2000nm 미만인 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자가 약 10중량%의 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 모다피닐, 이의 거울상이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 무정형 형태 또는 이의 혼합물의 입자가 약 40중량%, 50중량%, 60중량%, 70중 량% 또는 80중량%의 나노입자를 포함하는 약학적 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태인 약학적 조성물.
  50. 제46항에 있어서, 추가로 1종 이상의 약학적 허용성 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 1종 이상의 약학적 허용성 부형제에 하나 또는 그 이상의 결합제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 유동화제 및 착색제를 포함하는 약학적 조성물.
  52. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물을 포함하는 경구 조절 방출 투여량 형태.
  53. 제46항에 있어서, 추가로 사이클로덱스트린을 포함하되, 단 이 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린설포부틸에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것은 아닌, 약학적 조성물.
  54. 모다피닐의 생체이용율의 향상 또는 유지를 필요로 하는 환자에게 제53항에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 모다피닐의 생체이용율을 향상 또는 유지시키는 방법.
  55. 기면증, 폐쇄 수면 무호흡/저호흡 증후군, 교대 근무 수면 장애, 기면증과 관련된 과다 주간 졸림증이 있는 환자의 각성 증가, 및 특발성 수면과다로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 신경계 장애를 겪고 있는 환자에게 제53항에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 신경계 장애를 치료하는 방법.
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