JP4156807B2 - 小型ミル及びその方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
［発明の背景］
湿式媒体ミル、例えばＷｏｏｄａｌｌ等の米国特許第５，７９７，５５０号及びＳｔｅｈｒの米国特許第４，８４８，６７６号明細書で示されている湿式媒体ミルは一般に、比較的大量の材料を磨砕又は粉砕するために使用されている。これらのかなり大型の媒体ミルは、少量の又はわずかな量の粉砕のためには一般に適していない。Ｃｏｒｂｉｎの米国特許第５，５９３，０９７号は、０．２５ｇ程度の少量を、約６０分間で平均直径０．５μｍ未満〜約０．０５μｍの大きさに磨砕する要求を認識していた。
【０００２】
Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書で示されている媒体ミルは、縦型の上部が開放された容器、ペグを有する水平に延びた撹拌子、この撹拌子を回転させるモーター、及び回転速度を制御する制御部を具備している。この容器は、ガラス、プラスチック、ステンレス鋼又は他の適当な材料でできた内径が１０ｍｍ〜２０ｍｍの筒状の遠心管又は試験管である。適当な媒体は、任意の汚染されていない耐摩耗性の直径が約０．１７ｍｍ〜１ｍｍの媒体であるとされている。
【０００３】
粉砕する粒子及び粉砕媒体を、分散体に懸濁させ容器に注ぐ。容器に挿入されたペグ端部を有する撹拌子を回転させる。Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書では、ペグは容器の側壁の１〜３ｍｍまで延びて、材料に損傷を与えず且つ過剰な熱を発生させずに、可能な最も短い時間で所望とされる磨砕を提供すべきことも教示されている。混合の間の材料の渦動によって分散体がはねるのを防ぐために、混合器の上部ペグを分散体の上部と同じ高さに配置している。この態様を実施すれば、混合又は撹拌の間の覆い又はシールが必要でないと考えられる。
【０００４】
Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、医療化合物、食品添加剤、触媒、顔料及び香料の製造のためには、マイクロ媒体が有益なことがあることも開示している。医療又は医薬化合物は、高価なことがあり、また異なる大きさ及び量でかなりの実験を必要とすることがある。Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、医療化合物のための好ましい媒体は、酸化ジルコニウム及びガラスであることを開示している。更に医薬化合物は熱感受性であることが多く、従って特定の温度を維持しなければならない。これに関しては、Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、容器の周囲で温度制御浴を使用することを開示している。
【０００５】
しかしながらＣｏｒｂｉｎの特許明細書で開示されているタイプの媒体ミルでは、上側のペグまで容器を充填している場合であっても分散体中の回転撹拌子は渦を作り、これが分散体中に空気を引き込み、分散体を発泡させるので望ましくない。更に上部が開放された形状では汚染物質を取り込みやすく、従って医薬品のためには不適当なミルである。上部が開放された容器には、温度制御浴の内容物が入り、医薬品を更に汚染する可能性もある。
【０００６】
従って、これらの問題を避けるマイクロ又は小型媒体ミルが必要とされている。本発明はこの要求を満たしていると考える。
【０００７】
［発明の概略］
本発明は、小型又はマイクロ媒体ミル及び医薬品のような物質の磨砕方法に関する。垂直又は水平向きにすることができる本発明の小型ミルは、摩擦粉砕媒体及び磨砕する材料を含有する分散体を使用することができる。この磨砕媒体は、ポリマータイプの磨砕媒体でよく、例えば公称直径が５００μｍ以下のポリスチレン又は架橋ポリスチレンでできた磨砕媒体でよい。媒体の他の大きさとしては、２００μｍ、５０μｍ、及びこれらの大きさの混合を挙げることができる。
【０００８】
１つの態様ではミルは、開口部を有する比較的小さい容器、撹拌子、継手、及びシャフト取り付け部に回転可能に取り付けられている回転可能シャフトを具備している。撹拌子は、容器の開口部を通して容器に挿入される大きさにされている。特に撹拌子は、回転子とこの回転子から延びている回転子シャフトとを有することができる。回転子シャフトは回転可能シャフトに接続されている。回転子は、回転子の外側回転表面と容器の内側表面との間に小さい隙間ができるようにして容器に挿入される大きさにされている。継手は、容器とシャフト取り付け部とを脱着可能に接続している。継手は開口部を有し、この開口部を通して撹拌子の一部、例えば回転子シャフトが延びている。シャフト取り付け部は、容器開口部をシールして、容器中の分散体をシールしている。シールを提供して、撹拌子を回転可能にしながら、撹拌子の一部又は回転シャフトにシールを提供することができる。回転可能シャフトはモーターによって動かすことができ、又はこれはモーターのモーターシャフトであってよい。好ましくはモーターは、６，０００ｒｐｍを達成できる可変速度モーターである。
【０００９】
１つの態様では、継手は、シャフト取り付け部に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分、及び容器に脱着可能に接合させるためのフランジ部分を有することができる。他の態様では、継手は容器と一体にして作られており、シャフト取り付け部に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分を有する。
【００１０】
ミルは容器に接続された冷却系を有することができる。１つの態様では、冷却系はウォータージャケットを有することができる。特に容器は、筒状の内側容器とこの内側容器の周囲に間隔を開けて配置されている外側容器を具備することができる。この内側容器と外側容器は、これらの容器の間に部屋を作っている。この部屋は、容器の形であっても環状であってもよい。フランジは、内側容器と外側容器の上側端を接続している。外側容器（ジャケット）は、前記部屋に流通している第１及び第２の流路を少なくとも有する。冷却系は、冷却流体を循環させるようにされている第１及び第２の流路を有する外側容器を含む。
【００１１】
他の態様では容器は、底部及び開放された上部を有する内側筒状壁と、内側容器の周囲を間隔を開けて取り囲んでいる外側筒状壁とを含む。内側及び外側筒状壁は共に接続されて、それによってこれらの筒状壁の間に環状の部屋が作られる。少なくとも第１及び第２の流路を外側筒状壁に作り、これらの流路が前記部屋と流通するようにして、冷却剤を通す。底部は放射状に拡がって、外側筒状壁の底部端まで達している。底部が穿孔を有し、ここから分散体試料を抜き出すことが可能である。弁で穿孔を閉じることが可能である。あるいは、底部には分散体を観察するための観察窓があってもよい。
【００１２】
他の態様では、容器は少なくとも１つの口を有し、ここを通して分散体を満たすことができる。容器は少なくとも２つの口を有し、ここを通して分散体を循環させる。これに関して冷却系は、分散体を循環させるための容器の口を有する。容器は、水平に配置することができる。
【００１３】
回転子は筒状でよく、また端部表面がテーパーになっていてもよい。１つの態様では回転子の大きさは、特に分散体が公称寸法５００μｍ以下の摩擦媒体を保持する場合に、回転子の外側周縁部と容器の内側表面との間隔が３ｍｍ以下であるようにされている。この間隔又は隙間は、特に分散体が公称寸法２００μｍ以下の摩擦媒体を保持する場合に、好ましくは１ｍｍ以下である。
【００１４】
他の態様では、筒状回転子は空洞部及び空洞部の内側表面から筒状回転子の外側表面に延びる複数のスロットを有することができる。他の態様では、筒状回転子は、筒状回転子の外側表面までのびる複数の溝を有することができる。他の態様では、筒状回転子は、筒状回転子のテーパーになっている端部表面の間にのびる複数の流路を有することができる。
【００１５】
本発明の方法の１つの方法は、磨砕する不溶性材料及び公称寸法５００μｍ以下の摩擦粉砕媒体を含む分散体を提供すること；この分散体を筒状容器に導入すること；撹拌子と容器を閉じる継手を提供すること、ここでこの継手は開口部を有し、撹拌子の一部がこの開口部を通ってのびており、撹拌子は筒状回転子及びここから延びるシャフトを有し、またここで筒状回転子の大きさは、その外側周縁部と筒状壁の内側表面との間隔を３ｍｍ以下にする大きさである；筒状容器に撹拌子を挿入し、シールして継手を閉じること、ここで前記容器に導入される分散体の量は、撹拌子を容器に完全に挿入したときに、分散体によって容器中の空気を実質的に全て除去する量である；並びに前記回転子を所定期間にわたって回転させること、を含む。
【００１６】
本発明の他の方法は、磨砕する不溶性材料及び公称寸法５００μｍ以下の摩擦粉砕媒体を含む分散体を提供すること；筒状回転子及びここからのびるシャフトを有する撹拌子を提供すること；この撹拌子を水平向きにされた筒状容器に挿入し、この筒状容器をシールすること、ここで筒状回転子の大きさは、回転子の外側表面と容器の内側表面との間隔を３ｍｍ以下にする大きさである：筒状容器を通る少なくとも１つの口を提供し、この口を、水平向きにされた筒状容器の最も高い位置に維持すること；分散体が容器中の実質的に全ての空気を追い出すまで、筒状容器を分散体で満たすこと；並びに所定期間にわたって撹拌子を回転させること、を含む。
【００１７】
この方法は更に、容器にジャケットを付けて、このジャケットと容器との間に水を流すことによって容器を冷却することを包含する。他の方法は、水平に向けられた容器を通して作られた複数の口を通して分散体を外部循環させて、分散体を冷却すること又は分散体を新しくすることを包含する。
【００１８】
本発明のこれらの及び他の特徴、態様及び利点は、以下の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面で示される例示の態様を参照することによってより明確になる。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
以下では構造の説明において方向に言及するが、これらは便宜上図面（通常の見方で）に関して行うものである。上部、底部、上側、下側等のような方向は、厳密な意味を示すことを意図しておらず、また本発明を限定するものではない。
【００２０】
本発明の小型ミル１，１Ａ，２（図１〜４）は、摩擦粉砕媒体を使用して比較的少量の分散体を磨砕し、比較的短い時間、すなわち数時間又はそれ未満で、数μｍ〜数ｎｍの大きさにするように設計されている。ここでこの摩擦粉砕媒体は、例えば公称寸法が約５００μｍ以下（０．５ｍｍ以下）〜約５０μｍ又はこの範囲の混合の架橋ポリスチレン媒体のようなポリマータイプのものであってよい。本発明のミルの性能は、DYNO-MLLL及びNETZSCH ZETAミルに相当する結果を提供するように設計されている。本発明のミル１，１Ａ，２は、分散体を冷却するための手段を具備しており、これは加熱をもたらさずに撹拌子の縁の速度を増加させて効率を改良すること及び熱感受性の医薬品の磨砕を行うことを可能にする。
【００２１】
図１〜３Ａでは、垂直方向に向けられたミル１，１Ａが例示されている。ミル１，１Ａは一般に、部屋又は容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ、撹拌子又は混合子３０、継手５０、及び回転可能ジャーナルを有するシャフト１２０を具備している。ここでこのシャフト１２０は、モーター１００のシャフトであってもよい。容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃは、実質的に筒状の磨砕室を有し、また図５及び６で示されるように単一の壁１０Ｃを有することができ、又は図１〜３Ａで示すようにジャケット１０，１０Ａ，１０Ｂを付けられていてよい（２重壁にされていてよい）。回転子３２及び回転子３２の一方の端部から延びるシャフト４０を有する撹拌子３０は好ましくは、単一の部品で清掃が容易になされるようにされており、また従来の電気モーター１００に取り付けられるようにされている。このモーターは好ましくは６，０００ｒｐｍまでで回転させることができる。イリノイ州バーノンヒルのCole-Parmer Instrument社から入手可能なSERVODYNE Mixer Controllerのような従来のモーター制御装置１０１（図１，３，４）は、モーターの速度及び駆動期間を制御することができる。継手５０はモーター１００に取り付け、また衛生器具及びクランプＣ（図３において破線で示してある）を使用して容器１０に接続して容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをシールしている。
【００２２】
図１Ａを参照すると、この態様の容器１０は２重の壁又はジャケットを付けられて、冷却材を循環させている。特に容器１０は、内側筒状壁１２、及びこの内側筒状壁１２と間隔を開けた同心の外側筒状壁１４を有する。しかしながら、この外側壁１４は筒状でなくてもよく、また内側壁１２に対して同心でなくてもよい。これは、内側筒状壁１２への水の循環を可能にする任意の形状でよい。環状の取り付けフランジ１６は、内側及び外側筒状壁１２及び１４の上端を共に固定している。内側筒状壁１２は、その下端を包んでいる底部壁１３を有して、内側容器（１２，１３）を作っている。外側筒状壁１４も、底部壁１３と間隔を開けたその下端を包んでいる底部壁１５を有して、内側容器（１４，１５）を作っている。外側容器（１４，１５）と内側容器（１２，１３）の間には間隔があり、磨砕の間に水を満たして循環させ、分散体を冷却できる容器型の部屋１７を形成している。
【００２３】
外側筒状壁１４は２つの開口部２０及びこの開口部２０と一直線にされた一対の冷却剤連結部２２を有する。この開口部２０は好ましくは、互いに半径方向で反対側にある。これらの連結部２２は、冷却剤入口又は出口として機能することができる。これらの連結部２２は実質的に半径方向外側に向いていてよい。それぞれの連結部の自由端は、固定のための環状固定フランジ２４及び相補的取り付け具（図示されていないが本質的にその鏡像）を含む衛生器具、例えばウィスコンシン州ケノーシャのTri-Clover社から入手可能なTRI-CLAMPを有することができる。これらの取り付けフランジ２４は、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをモーター１００に接続する取り付けフランジ１６，５２と実質的に同様に形成されている。これら全ての取り付けフランジ１６，２４，５２は、以下で示すようにTRI-CLAMPに適合するようにできる。これらそれぞれのフランジ１６，２４，５２は環状の溝Ｇを有し、環状のガスケット６０及び斜めの又はテーパーにされた表面Ｂをシールしている。ＦＤＡ承認のTRI-CLAMPに適当なようにされた取り付けフランジ及びガスケット６０も、Tri-Clover社から入手可能である。
【００２４】
図２は、２重壁容器１０Ａのもう１つの態様を示しており、これは図１及び１Ａで示されているものと実質的に同じである。違いは、図２の内側筒状壁１２の底部壁１３が露出されていることである。言い換えると、図２の代わりの容器１０Ａは、図１Ａの底部壁１５を持たない。容器１０Ａは、外側筒状壁１４まで半径方向外向きに拡がる底部壁１３を有する。容器１７は、容器型（図２）ではなく環状である。底部壁１３には、ヒートシンク又はペルチェ冷却材（図示せず）を取り付けることができる。底部壁１３は、観察窓又は開口部２０５を有することができ、これはシールすることができ、又は弁を具備して蓄積した過剰な圧力をベントすること及び／又は試料の抜き出しを可能にすることができる。この様式では、継手５０を取り外すことなく、少量の分散体を取り出して試験することができる。あるいは、シリンジの挿入を可能にする自己シール性弾性材料を使用して開口部をシールし、試料を抜き出せるようにできる。窓２０５は、底部から外側に拡がる小さい部屋を有することができる（図示せず）。この部屋が少量の分散体を保持し、それによって観察装置を通してこれを見られるようにすることができる。この部屋は、例えば窓２０５を分散体が定常的に動いている箇所に配置することによって、分散体が定常的に循環しているように形成することができる。
【００２５】
図３及び３Ａは、２重壁容器１０Ｂのもう１つの態様を示している、これは、図１及び１Ａで示されているものと実質的に同じである。大きな違いは、外側底部壁１５Ａを、外側筒状壁１４にねじ込む又はねじで付ける（又はシールして取り付ける）ことができることである。これに関して、外側底部壁１５Ａは、Ｏリング７４等を固定する環状の溝（番号なし）を有して比較的良好な水シールを提供することができる。図１及び図１Ａの容器の他の違いは、速（quick）接続部２２Ａ，２４Ａ，２４Ｂの使用である。接続部２２Ａは、外側筒状壁１４に作られた開口部２０にねじによって取り付けられている。接続部２２Ａは、商業的に入手可能な速継手又は接続部２４Ａ、例えば１／８インチPARKERシリーズ60 Quick Coupleを使用することができる。速継手２４Ａは、可撓性ホースバーブ（hose barb）２４Ａ、例えば商業的に入手可能なステンレス鋼１／８インチNPTx１／４インチホースバーブに接続することができる。２重壁容器１０及び１０Ａは、先に説明して図１〜２で示したタイプの衛生器具の代わりに、速継手取り付け部２２Ａ，２４Ａ，２４Ｂを使用することもできる。
【００２６】
図５及び６では、２重壁容器の代わりに単壁容器１０Ｃを示している。磨砕する材料が熱感受性でない場合又は短時間にわたって磨砕する場合、単壁容器１０Ｃを使用することができる。単壁容器は、２重壁容器１０の内側容器（１２，１３）と同様にして作ることができる。ヒートシンク（熱だめ）を、その筒状壁１２及び底部壁１３に取り付けることができる。ヒートシンクは、ファンで冷却されるものであってもよい。冷却系の他の代替物はペルチェ冷却子であってよい。これはペルチェ効果理論（共に結合された２つの異なるタイプの導電体又は半導体タイプの材料でできたペルチェモジュールに電流を流すことによって冷却する）に基づいて操作される。ヒートシンク（ペルチェ冷却剤）を有するペルチェモジュールを、容器に脱着可能に取り付けることができる。
【００２７】
図１〜３、５及び６の態様では、継手５０の取り付けフランジ５２は、環状取り付けフランジ１６と実質的に同じ形状又はこれと相補的な形状にされている。取り付けフランジ１６及び５２は、図１Ａ、２及び３Ａで示されるようにして、これらの間に挟まれたＦＤＡ承認のTri-Clamp EPDM blackのようなガスケット６０で互いに向き合わせて組み合わされている。ガスケット６０は、環状の下側６２及び上側６４の突起部を有し、これらが取り付けフランジ１６，５２に作られた対応する溝Ｇとかみ合い、フランジ１６及び５２を真っ直ぐに並べている。TRI-CLAMP C（図３を参照）は周縁部Ｐと取り付けフランジ１６，５２の傾斜した表面Ｂとを固定することができる。これらのフランジが真っ直ぐに並べられると、これらは台形の形状を作る。周縁部及び傾斜した表面Ｂの周囲をTRI-CLAMPでしっかりと包むと、フランジ１６，５２が締め付けられて、密封された接続がもたらされる。
【００２８】
上述のように容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを継手５０に接続するのと同じ様式で、ガスケット６０及びTRI-CLAMPＣを使用して、接合子２２の取り付けフランジ２４（図１，１Ａ、２）を、対応する水源及び抜き出しパイプ（図示せず）に接続することができる。
【００２９】
図１〜３Ａの態様を参照すると、継手５０は、その取り付けフランジ５２からのびる筒状部分５４も有する。フランジ５２は、中央の開口部５６と開口部５６と同心の段をつけられた凹部５８とを有する。凹部５８はシールを固定する。このシールは、相補的な形状のリップ又はメカニカルシールリング７０でよい。特にこのシールリング７０は、Wolastoniteフィルターを伴うＰＴＦＥからできたものでよく、且つ図３Ｂで詳細に示されるようにＬ字型の形状（断面）であってもよい。シールリング７０は、図３Ｂで示されるように同心のＯリング７１等を有することもできる。開口部５６は、撹拌子シャフト４０よりもわずかに大きいだけの大きさである。シールリング７０は、撹拌子３０が回転できるようにしながら、シャフト４０を固定し且つこれをシールするようにされている。
【００３０】
図１Ａ、２、３Ａを参照すると、筒状部分５４の内側にはねじ山がつけられており、それによってこれをモーター１００に取り付けることができる。特に継手５０は、環状のフランジ１１２及び下向きにのびている筒状部材１１４を具備しているシャフト取り付け部に取り付けることができる。この筒状部材１１４は、外側にねじ山が付けられており、それによって継手５０のねじ山を付けられた筒状部分５４に締め付けて固定する。フランジ１１２は、ボルト２００等を使用してモーターに取り付ける。モーター１００は、フランジ１１２を介してボルト２００を使用して、スタンド又は固定物１５０に取り付けることができる。スタンド１５０は、図１，１Ａ，２及び３で示されるように、モーター１００及び容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを垂直に向けることを可能にする。
【００３１】
シャフト取り付け部１１０は、シャフト４０よりも比較的大きい大きさにされた中央を通る孔１１５を有する。筒状部材１１４の末端部（下側部）は環状の突起１１６を有し、これがシールリング７０を受けとって（図３Ｂを参照）、シールリング７０の位置を固定する。継手５０は、環状の端部面５５を有し、これが、環状の凸部１１６に近接した環状部材１１４の末端部（下端部）に作られた相補的な面又は肩１１７に接している。端部面５５は、継手５０をシャフト取り付け部１１０に取り付けたときに、完全な停止部を作り且つ適当なシール圧縮を維持する。これに関して図３Ａを参照すると、取り付けフランジ５２は、上側端部面５５に作られた環状の溝５９に配置されたＯリング７２も有して、更なるシールを提供する。磨砕の間に分散体の温度は上昇するので、圧力が高まって膨張した空気はシールリング７０を通って放出されるが、液体シールは維持される。これに関して、筒状部材１１４は、ベント開口部１１８を有して、シールリング７０を通った空気をベントする。
【００３２】
回転子シャフト４０には、直径が比較的大きい部分４２と、ねじ山を付けられた自由端部４５を有する直径が比較的小さい部分４４とがある。テーパーの部分４６は、これらの部分４２，４４の間にのびている。回転子３０は、直径が比較的小さい部分４４を中空のモーターシャフト１２０に挿入し、ナット４９又は手動のつまみ４９Ａ（図３）をねじ山を付けられた端部４５にしめることによって取り付ける。これは、テーパーにされた部分４６を中空シャフト１２０の下側端又は下側口にしっかりと引きつけ、撹拌子シャフト４０を中空モーターシャフト１２０に押しつける。ナット４９又はつまみ４９Ａを安全キャップ４７（図３）で覆ってもよく、これは土台４８を使用してモーター１００の上部端に取り付けることができる。キャップ４７は、土台４８にねじで取り付けることができる。テーパーの部分４６は、シールリング７０を通るシャフト４０の挿入を容易にし、且つシールリング７０の裂傷又は損傷を防ぐ。直径が大きいシャフトの部分４２のシール７０に接触している少なくとも周囲の部分ＣＰは好ましくは、耐摩耗性コーティング、例えば硬質クロムコーティングでコーティングして摩耗を防ぐ。
【００３３】
上述のミル１（図１〜３Ｂ）は垂直の形状で示して説明してきたが、本発明は図４に示すような水平向きにされたミル２も包含している。水平向きにされたミル２は、図１〜３で示された垂直向きのミル１と実質的に同様である。但し、容器及び継手の形状が異なる。水平向きのミルでは、シャフト取り付け部１１０を介して取り付けブランケット１６０をモーター１００に取り付け、それによって図４に示されるようにしてミル２が水平の位置で安定に支持されるようにする。水平向きのミル２では、ねじ山を付けられた継手１６‘を介してその容器１０Ｄをモーターに取り付けることができ、またシャフト４０は、単一の又は２重のメカニカルシール又はリップシール７０’（点線で示している）でシールすることができる。
【００３４】
図４を参照すると、水平向きのミル２のための容器１０Ｄは、単一壁の容器１０Ｃ（図５及び６）と実質的に同様である。但し、フランジ１６（図５及び６）はねじ山を付けられた継手１６‘を有し、図１〜３Ａで示されたねじ山を付けられた継手５０と実質的に同様である。容器１０Ｄは、一方が端部壁１３で閉じられている開いた筒状壁１２を有する。反対側の開いた端部では、ねじ山を付けられた継手１６’が一体で又はモノリシックで作られている。しかしながら容器１０Ｄは、後述の衛生器具と共に使用するために、単一壁容器１０Ｃと同様に形成することができる。
【００３５】
容器１０Ｄは、説明のためだけに、４つの充填／抜き出し／冷却口Ｐ１〜Ｐ４と共に示されている。水平向きのミル２では、１つのこの口は必要である。口Ｐ２〜Ｐ４は容器１０Ｂの筒状壁１２を通って放射状にのびており、口Ｐ１は容器１０Ｂの端部壁１３から軸方向にのびている。１つの態様では、容器１０Ｄは単一の上部充填口Ｐ２又はＰ３のみを有することができる。そのような態様では、上部口Ｐ２又はＰ３が磨砕容器のもっとも高い部分又はそれに沿う部分、すなわち筒状容器１０Ｄの１２時の位置に配置されていることが特に望ましい。これは、すべての空気を容器から除去するようにして、容器を満たすことを可能にすることによる。操作の間に容器内に空気が存在しないと、発泡が抑制され、且つ磨砕効率が促進される。
【００３６】
あるいは、水平に配置されている容器１０Ｄは、２又はそれよりも多くの口、例えば２つの上部半径方向口Ｐ２及びＰ３、１つの軸方向口Ｐ１及び１つの上部半径方向口Ｐ３、又は１つの上部半径方向口Ｐ３及び１つの底部半径方向口Ｐ４を具備することができる。そのような態様では、分散体を、容器１０Ｄに通して外部循環させることができる。この場合には、一方の口が出口として作用し、他方の口が入り口として作用する。循環プロセスの間に分散体を冷却すること又は補充することができる。２つの口を使用すると、外部容器及びポンプ（図示せず）を通して、処理流体及び／又は磨砕媒体を循環させる（又は加える）ことができる。磨砕媒体を容器内に維持する場合、出口に適当なスクリーン又はフィルターを取り付けて、操作の間に媒体を維持することができる。
【００３７】
図５〜１３Ｄを参照すると、垂直及び水平向きのミル１，１Ａ及び２の両方のための回転子３２，３２Ａ〜３２Ｊ（「３２」と総称する）が様々な幾何学的な形状でよいことが理解される。撹拌子３０は好ましくはステンレス鋼、テフロン、又はテフロンコーティングを有するステンレス鋼でできている。これに関して、TRI-CLAMPは３０４ステンレス鋼からできていてよい。分散体に露出される部品は、３１６ステンレス鋼でできていてもよい。実際にクランプ及びモーターを除く全ての金属部品が、３１６ステンレス鋼でできていてもよい。あるいは、分散体に露出される全ての金属部品が、耐割れ目腐食性、耐ピッチング、及び耐応力腐食性の任意の金属、例えばＡＬ−６ＸＮステンレス鋼合金でできていてよい。ＡＬ−６ＸＮ合金は、ＡＳＭＥ及びＡＳＴＭの仕様に適合し、また食品に接触する表面としてＵＳＤＡで承認されている。
【００３８】
回転子３２は、様々な形状、表面組織及び表面修飾、例えば溝又は凸部を有して、流体流れパターンを変更することができる。例えば回転子３２は、図５で示されるように筒状（真っ直ぐ）であってよく、又は図１〜４及び６で示されるように筒状（端部がテーパーＴ１及びＴ２）であってよい。他の例示の態様では、回転子３２は六角形（図７）、リブ付き（図８）、四角形（図９）、溝を伴う筒型（図１０及び１１）、流路を伴う筒型（図１２）、空隙及びスロットを伴う筒型（図１３〜１３Ｄ）でよい。これら全ての態様が、テーパーの端部表面Ｔ１，Ｔ２を有することができる。
【００３９】
特に、六角形の回転子３２Ａ（図７）は、６個の平らな面２０２を有する。リブ付きの回転子３２Ｂ（図８）は、図７に示すような六角形の面２０２を有するが、６つの面２０２のそれぞれの中央からは６つのリブ２０４がそれぞれのびている。四角形の回転子３２Ｃ（図９）は、４つの平らな面２０６を有する。筒状の回転子３２Ｄ（図１０）は４つの溝２０８を有し、これがそれぞれの隣接する溝２０８と互いに垂直になっている。筒状の回転子３２Ｅ（図１１）は、図１０の筒状の回転子３２Ｄと実質的に同一である。但し、４つの溝の代わりに、対称的な角度にされ且つ間隔をあけて配置された６つの溝を有する。筒状の回転子３２Ｆ（図１２）は４つの角度を付けて配置された流路２１０を有する。この流路はテーパーの又は円錐状の端部表面Ｔ１，Ｔ２からのびている。これらの角度を付けて配置された流路は、第１のテーパーの端部表面Ｔ１の４つの開口部及び第２のテーパーの端部表面Ｔ２の４つの開口部を有する。第１のテーパーの端部表面Ｔ１の４つの開口部で作られる仮想的な円の直径は、第２のテーパーの端部表面Ｔ２の４つの開口部で作られる仮想的な円の直径よりも大きい。
【００４０】
筒状回転子３２Ｇ、３２Ｈ、３２Ｉ、３２Ｊ（図１３〜１３Ｄ）のそれぞれは、第２のテーパー表面Ｔ２に向かって開放される同心の筒状空洞部２１２を有する。材料及び媒体ミルのサイズに依存して、これらの回転子は少なくとも３つ（図示せず）の等しい間隔の軸方向にのびる流れ変更溝２１４を有することができる。回転子３２Ｇ〜２３Ｊはそれぞれ４、６、８及び９個の溝２１４を有することが示されている。これらのスロット２１４は、図示されているように傾斜を付けて配置すること、又は回転軸に対してらせん状もしくは渦巻き状にすることもできる。図１３Ａの態様では、４つの溝２１４は隣接する溝に対して９０°の角度にすることができる。図１３Ｂの態様では、６つの溝２１４を６０°の角度に傾けることができる。図１３Ｃの態様では、８つの溝２１４を４５°の角度に傾けることができる。１３Ｄの態様では、９つの溝２１４を垂直に対して４０°の角度に傾けることができる。他の態様（図示せず）では、溝２１４を回転子４１の軸から半径方向にのばすことができる。
【００４１】
図１３Ａ〜図１３Ｄの回転子３２Ｇ〜３２Ｊは、ポンプとして作用することができる。すなわち、これらの回転子は、回転子の回転の方向に依存して、空洞部２１２から流体を引き込んで、溝２１４を通して流体を半径方向外側に流すこと、又は逆に溝２１４を通して流体を空洞部に引き込んで、空洞部２１２から流体を外側に流すことができ、それによって分散体の流れのパターンを変更できる。
【００４２】
他の態様（図示せず）では、回転子はペグ、撹拌ディスク又はそれらの組み合わせを有することもできる。
【００４３】
図１〜６で示されている筒状回転子３２を参照すると、その外側周縁筒状表面３６と、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄの内側筒状壁１２の内側筒状表面１２“は、小さい隙間Ｘを提供する大きさにされている。この隙間Ｘは好ましくは、３mm以下で０．３mm以上である。一般にこの隙間Ｘは、磨砕媒体の直径の約６倍であるべきである。磨砕媒体は好ましくは、Czekai等の米国特許第５，７１８，３８８号明細書で示される架橋ポリスチレン又は他のポリマーでできている。もっとも大きい磨砕媒体は好ましくは、公称寸法が５００μｍ（０．５ｍｍ）以下である。現在、考慮される最も小さい磨砕媒体は約５０μｍである。にもかかわらず、比較的小さい磨砕媒体がある種の非溶解性の物質、例えば医薬品の磨砕のために適当である。このことは、隙間Ｘを比較的小さくできることを意味している。
【００４４】
少量の分散体の磨砕のためには、容器サイズを変更することができる。本発明は特定のサイズに限定されないが、好ましい態様では、容器の内径は５／８インチ〜４インチである。単なる例示であるが、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃの磨砕室及び１０Ｄと筒状回転子３２は、表１及び２で示す大きさを有することができる。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
回転子３２と筒状壁１２の内側表面１２“との間隔Ｘが、摩擦粉砕媒体の直径の約６倍であるべきことに言及した。しかしながら、容器及び回転子の組み合わせは、５０、２００、５００及び５０／２００、５０／５００又は２０／２００／５００μｍの媒体の混合物で使用できる。これらの磨砕媒体は１ｍｍの間隔Ｘで使用することもできる。回転子速度は回転子直径に関連して、異なる縁速度をもたらす。これは、磨砕作用にも関連する。縁の速度が大きすぎる場合、かなりの熱をもたらすことがあり、また分散体が蒸発することがある。縁速度が小さすぎる場合、効果的ではない磨砕がもたらされる場合がある。
【００４８】
図１〜４及び６〜１３Ｄで示されているような回転子３２のテーパーの端部は、磨砕容器全体での比較的均一な剪断を提供することができる。隙間が狭い場合、２つの同心筒状体間の剪断速度は比較的一定であるが、端部表面（底部又は上部）が平らな筒状体は比較的不均一な剪断応力をもたらす。図６を参照すると、容器の平らな底部表面１３“に対して回転する錐体状表面Ｔ２と同心筒状体との剪断速度を均質化することによって、縁角度β＝アークタンジェント（１−ＤＲ／ＤＣ）を計算することができる。ここでＤＲは、回転子３２の外側筒状表面３６を表しており、またＤＣは、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄの内側筒状表面１２”を表している。理想的には、錐体は底部（又は上部又は端部）に「接触」して、一定の剪断を維持している。しかしながらこれは実際には行われない。代わりに、錐体の先端部を切断し、先端部を切断された底部表面Ｔ２と相対する容器の底部表面１３“との間に隙間ｄを作る。隙間ｄは好ましくは、ＤＴ／２×ｔａｎβで決定される。ここで、ＤＴ／２は、回転の中心と錐体の切断された端部との間の距離である。ＤＴ／２がＤＲ／２と比較して十分に小さい場合、実質的に均一な剪断が維持できる。均一な剪断速度は、使用者が比較的良好にコロイド分散体の磨砕での剪断の効果を見積もることを可能にするが、磨砕での一定の剪断はコロイド分散体を得るために必要というわけではない。テーパーの底部表面Ｔ２を有することの他の利益は、速度が最小である回転の中心部近くの底部での、懸濁粒子の蓄積を防ぐことである。
【００４９】
Liversidge等の米国特許第５，４１４５，７８６号、Bruno等の同第５，５１８，１８７号、並びにCzekai等の同第５，７１８，３８８号及び同第５，８６２，９９９号明細書は、ポリマー磨砕媒体を使用する医薬品の磨砕を開示している。これらの特許明細書は、湿式媒体ミルのための分散体形成を更に開示している。これらの特許明細書の記載は、ここで参照して本明細書の記載に含める。
【００５０】
垂直に配置されたミル１，１Ａの操作では、磨砕媒体及び磨砕する材料を含有している適当な分散体組成物を調製する。これは、上述の特許明細書の記載に基づいて調製することができる。これらの分散体は、回転子３０を完全に容器１０に挿入したときに、分散体がガスケット６０の縁又は上部面６１（図５及び６を参照）に達する（又はあふれる）ようになる高さまで、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃに注いで、容器内への空気の取り込みを最小にする。適当な量の分散体を容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃに満たした後で、あらかじめシャフト取り付け部１１０に取り付けられた継手５０と一直線に並べて、容器及び接続フランジ１６，５２が接するまで容器を持ち上げる。一直線に並べられた接続フランジ１６，５２を、例えばTRI-CLAMP等を使用して一緒に固定する。これは容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを継手５０に組み合わせ、分散体をシールする。同様に、接続部２２，２２Ａをそれぞれ２つのTRI-CLAMP又はそれぞれの接続部２２，２２Ａに関して１つの速継手２４Ａを使用して、冷却剤入り口及び出口に接続する。水のような冷却剤を循環させて、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを冷却する。分散体組成物に依存して、モーター制御装置１０１を所定の期間にわたって回転させるように設定することができる。
【００５１】
継手５０が容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをシールすること、及び非常に少量のみの空気が容器内に入っていることによって、渦及び汚染の問題が最少化され又はさけられる。従って本発明では、分散体が発泡しないようにできる。更に冷却ジャケットによって又は分散体を循環させることによって、容器を冷却するので、回転子３２を比較的早く回転させることができる。従って、比較的大きいエネルギーを分散体に移動させることができる。
【００５２】
水平にされたミル２の操作では、ねじ山を付けられた継手１６‘（図４で示されるようなもの）又は衛生器具（図１〜３で示されるようなもの）で、容器１０Ｄをはじめにシャフト取り付け部１１０に取り付け、回転子３２を図４に示すように容器１０Ｄの内側に配置する。磨砕媒体及び磨砕する材料を含有する分散体組成物を、分散体によって全て又は実質的に全ての空気が置換されるまで、上部口Ｐ２又はＰ３（必要とされる一方のみ）に通して注ぎ又は注入する。モーター制御装置１０１は、分散体組成物に依存して、所定の期間にわたって回転子３２を回転させるように設定することができる。容器１０Ｄが複数の口、例えばＰ１，Ｐ３又はＰ２，Ｐ３又はＰ３，Ｐ４を有する場合、外部容器及びポンプ（図示せず）を通して磨砕の間に分散体を循環させることができる。
【００５３】
水平向きにされたミル２ではほぼ全て又は実質的に全ての空気を置換することができるので、渦又は汚染の問題は最少化すること又は避けることができる。従って本発明の磨砕では、分散体組成物が発泡しないようにすることができる。更に、分散体を循環させ、分散体を外部冷却系で冷却することができるので、回転子を比較的早く回転させ、大きいエネルギーを分散体に移動させることができる。更にシャフト取り付け部１００から容器１０Ｄを取り外さずに、分散体を新しくすること若しくはバッチで作ること、又は検査することができる。
【００５４】
医薬品としては、参照して本願の記載に含める上述の特許明細書で記載されているもの、及び人間又は動物が摂取できるもの及び化粧品を挙げることができる。
【００５５】
本発明の開示によれば、本発明の範囲及び本質の範囲内で他の態様及び変更が存在することが当業者に明らかである。従って、本発明の範囲及び本質の範囲内で本発明の開示から当業者が行い得る全ての変更は、本発明の更なる態様として包含される。従って本発明の範囲は、特許請求の範囲で示されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の１つの態様の小型又はマイクロ媒体ミルを示す図である。
【図１Ａ】 図１Ａは、図１で示されているミルの拡大図である。
【図２】 図２は、異なる容器での図１の媒体ミルを示す図である。
【図３】 図３は、本発明の他の態様の小型又はマイクロ媒体ミルを説明する図である。
【図３Ａ】 図３Ａは、図３で示されているミルの拡大図である。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、図３Ａの３Ｂで示されている部分の拡大図である。
【図４】 図４は、本発明の他の態様の小型又はマイクロ媒体ミルの側面図である。
【図５】 図５は、図１〜４で示されている媒体ミルと共に使用することができる他の態様の容器及び他の態様の撹拌子を示す図である。
【図６】 図６は、図１〜４の態様で説明されているタイプの撹拌子を示す図である。
【図７】 図７は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図７Ａ】 図７Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図８】 図８は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図８Ａ】 図８Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図９】 図９は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図９Ａ】 図９Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１０】 図１０は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１０Ａ】 図１０Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１１】 図１１は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１１Ａ】 図１１Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１２】 図１２は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１２Ａ】 図１２Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３】 図１３は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ａ】 図１３Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｂ】 図１３Ｂは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｃ】 図１３Ｃは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｄ】 図１３Ｄは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
［発明の背景］
湿式媒体ミル、例えばＷｏｏｄａｌｌ等の米国特許第５，７９７，５５０号及びＳｔｅｈｒの米国特許第４，８４８，６７６号明細書で示されている湿式媒体ミルは一般に、比較的大量の材料を磨砕又は粉砕するために使用されている。これらのかなり大型の媒体ミルは、少量の又はわずかな量の粉砕のためには一般に適していない。Ｃｏｒｂｉｎの米国特許第５，５９３，０９７号は、０．２５ｇ程度の少量を、約６０分間で平均直径０．５μｍ未満〜約０．０５μｍの大きさに磨砕する要求を認識していた。
【０００２】
Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書で示されている媒体ミルは、縦型の上部が開放された容器、ペグを有する水平に延びた撹拌子、この撹拌子を回転させるモーター、及び回転速度を制御する制御部を具備している。この容器は、ガラス、プラスチック、ステンレス鋼又は他の適当な材料でできた内径が１０ｍｍ〜２０ｍｍの筒状の遠心管又は試験管である。適当な媒体は、任意の汚染されていない耐摩耗性の直径が約０．１７ｍｍ〜１ｍｍの媒体であるとされている。
【０００３】
粉砕する粒子及び粉砕媒体を、分散体に懸濁させ容器に注ぐ。容器に挿入されたペグ端部を有する撹拌子を回転させる。Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書では、ペグは容器の側壁の１〜３ｍｍまで延びて、材料に損傷を与えず且つ過剰な熱を発生させずに、可能な最も短い時間で所望とされる磨砕を提供すべきことも教示されている。混合の間の材料の渦動によって分散体がはねるのを防ぐために、混合器の上部ペグを分散体の上部と同じ高さに配置している。この態様を実施すれば、混合又は撹拌の間の覆い又はシールが必要でないと考えられる。
【０００４】
Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、医療化合物、食品添加剤、触媒、顔料及び香料の製造のためには、マイクロ媒体が有益なことがあることも開示している。医療又は医薬化合物は、高価なことがあり、また異なる大きさ及び量でかなりの実験を必要とすることがある。Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、医療化合物のための好ましい媒体は、酸化ジルコニウム及びガラスであることを開示している。更に医薬化合物は熱感受性であることが多く、従って特定の温度を維持しなければならない。これに関しては、Ｃｏｒｂｉｎの特許明細書は、容器の周囲で温度制御浴を使用することを開示している。
【０００５】
しかしながらＣｏｒｂｉｎの特許明細書で開示されているタイプの媒体ミルでは、上側のペグまで容器を充填している場合であっても分散体中の回転撹拌子は渦を作り、これが分散体中に空気を引き込み、分散体を発泡させるので望ましくない。更に上部が開放された形状では汚染物質を取り込みやすく、従って医薬品のためには不適当なミルである。上部が開放された容器には、温度制御浴の内容物が入り、医薬品を更に汚染する可能性もある。
【０００６】
従って、これらの問題を避けるマイクロ又は小型媒体ミルが必要とされている。本発明はこの要求を満たしていると考える。
【０００７】
［発明の概略］
本発明は、小型又はマイクロ媒体ミル及び医薬品のような物質の磨砕方法に関する。垂直又は水平向きにすることができる本発明の小型ミルは、摩擦粉砕媒体及び磨砕する材料を含有する分散体を使用することができる。この磨砕媒体は、ポリマータイプの磨砕媒体でよく、例えば公称直径が５００μｍ以下のポリスチレン又は架橋ポリスチレンでできた磨砕媒体でよい。媒体の他の大きさとしては、２００μｍ、５０μｍ、及びこれらの大きさの混合を挙げることができる。
【０００８】
１つの態様ではミルは、開口部を有する比較的小さい容器、撹拌子、継手、及びシャフト取り付け部に回転可能に取り付けられている回転可能シャフトを具備している。撹拌子は、容器の開口部を通して容器に挿入される大きさにされている。特に撹拌子は、回転子とこの回転子から延びている回転子シャフトとを有することができる。回転子シャフトは回転可能シャフトに接続されている。回転子は、回転子の外側回転表面と容器の内側表面との間に小さい隙間ができるようにして容器に挿入される大きさにされている。継手は、容器とシャフト取り付け部とを脱着可能に接続している。継手は開口部を有し、この開口部を通して撹拌子の一部、例えば回転子シャフトが延びている。シャフト取り付け部は、容器開口部をシールして、容器中の分散体をシールしている。シールを提供して、撹拌子を回転可能にしながら、撹拌子の一部又は回転シャフトにシールを提供することができる。回転可能シャフトはモーターによって動かすことができ、又はこれはモーターのモーターシャフトであってよい。好ましくはモーターは、６，０００ｒｐｍを達成できる可変速度モーターである。
【０００９】
１つの態様では、継手は、シャフト取り付け部に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分、及び容器に脱着可能に接合させるためのフランジ部分を有することができる。他の態様では、継手は容器と一体にして作られており、シャフト取り付け部に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分を有する。
【００１０】
ミルは容器に接続された冷却系を有することができる。１つの態様では、冷却系はウォータージャケットを有することができる。特に容器は、筒状の内側容器とこの内側容器の周囲に間隔を開けて配置されている外側容器を具備することができる。この内側容器と外側容器は、これらの容器の間に部屋を作っている。この部屋は、容器の形であっても環状であってもよい。フランジは、内側容器と外側容器の上側端を接続している。外側容器（ジャケット）は、前記部屋に流通している第１及び第２の流路を少なくとも有する。冷却系は、冷却流体を循環させるようにされている第１及び第２の流路を有する外側容器を含む。
【００１１】
他の態様では容器は、底部及び開放された上部を有する内側筒状壁と、内側容器の周囲を間隔を開けて取り囲んでいる外側筒状壁とを含む。内側及び外側筒状壁は共に接続されて、それによってこれらの筒状壁の間に環状の部屋が作られる。少なくとも第１及び第２の流路を外側筒状壁に作り、これらの流路が前記部屋と流通するようにして、冷却剤を通す。底部は放射状に拡がって、外側筒状壁の底部端まで達している。底部が穿孔を有し、ここから分散体試料を抜き出すことが可能である。弁で穿孔を閉じることが可能である。あるいは、底部には分散体を観察するための観察窓があってもよい。
【００１２】
他の態様では、容器は少なくとも１つの口を有し、ここを通して分散体を満たすことができる。容器は少なくとも２つの口を有し、ここを通して分散体を循環させる。これに関して冷却系は、分散体を循環させるための容器の口を有する。容器は、水平に配置することができる。
【００１３】
回転子は筒状でよく、また端部表面がテーパーになっていてもよい。１つの態様では回転子の大きさは、特に分散体が公称寸法５００μｍ以下の摩擦媒体を保持する場合に、回転子の外側周縁部と容器の内側表面との間隔が３ｍｍ以下であるようにされている。この間隔又は隙間は、特に分散体が公称寸法２００μｍ以下の摩擦媒体を保持する場合に、好ましくは１ｍｍ以下である。
【００１４】
他の態様では、筒状回転子は空洞部及び空洞部の内側表面から筒状回転子の外側表面に延びる複数のスロットを有することができる。他の態様では、筒状回転子は、筒状回転子の外側表面までのびる複数の溝を有することができる。他の態様では、筒状回転子は、筒状回転子のテーパーになっている端部表面の間にのびる複数の流路を有することができる。
【００１５】
本発明の方法の１つの方法は、磨砕する不溶性材料及び公称寸法５００μｍ以下の摩擦粉砕媒体を含む分散体を提供すること；この分散体を筒状容器に導入すること；撹拌子と容器を閉じる継手を提供すること、ここでこの継手は開口部を有し、撹拌子の一部がこの開口部を通ってのびており、撹拌子は筒状回転子及びここから延びるシャフトを有し、またここで筒状回転子の大きさは、その外側周縁部と筒状壁の内側表面との間隔を３ｍｍ以下にする大きさである；筒状容器に撹拌子を挿入し、シールして継手を閉じること、ここで前記容器に導入される分散体の量は、撹拌子を容器に完全に挿入したときに、分散体によって容器中の空気を実質的に全て除去する量である；並びに前記回転子を所定期間にわたって回転させること、を含む。
【００１６】
本発明の他の方法は、磨砕する不溶性材料及び公称寸法５００μｍ以下の摩擦粉砕媒体を含む分散体を提供すること；筒状回転子及びここからのびるシャフトを有する撹拌子を提供すること；この撹拌子を水平向きにされた筒状容器に挿入し、この筒状容器をシールすること、ここで筒状回転子の大きさは、回転子の外側表面と容器の内側表面との間隔を３ｍｍ以下にする大きさである：筒状容器を通る少なくとも１つの口を提供し、この口を、水平向きにされた筒状容器の最も高い位置に維持すること；分散体が容器中の実質的に全ての空気を追い出すまで、筒状容器を分散体で満たすこと；並びに所定期間にわたって撹拌子を回転させること、を含む。
【００１７】
この方法は更に、容器にジャケットを付けて、このジャケットと容器との間に水を流すことによって容器を冷却することを包含する。他の方法は、水平に向けられた容器を通して作られた複数の口を通して分散体を外部循環させて、分散体を冷却すること又は分散体を新しくすることを包含する。
【００１８】
本発明のこれらの及び他の特徴、態様及び利点は、以下の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面で示される例示の態様を参照することによってより明確になる。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
以下では構造の説明において方向に言及するが、これらは便宜上図面（通常の見方で）に関して行うものである。上部、底部、上側、下側等のような方向は、厳密な意味を示すことを意図しておらず、また本発明を限定するものではない。
【００２０】
本発明の小型ミル１，１Ａ，２（図１〜４）は、摩擦粉砕媒体を使用して比較的少量の分散体を磨砕し、比較的短い時間、すなわち数時間又はそれ未満で、数μｍ〜数ｎｍの大きさにするように設計されている。ここでこの摩擦粉砕媒体は、例えば公称寸法が約５００μｍ以下（０．５ｍｍ以下）〜約５０μｍ又はこの範囲の混合の架橋ポリスチレン媒体のようなポリマータイプのものであってよい。本発明のミルの性能は、DYNO-MLLL及びNETZSCH ZETAミルに相当する結果を提供するように設計されている。本発明のミル１，１Ａ，２は、分散体を冷却するための手段を具備しており、これは加熱をもたらさずに撹拌子の縁の速度を増加させて効率を改良すること及び熱感受性の医薬品の磨砕を行うことを可能にする。
【００２１】
図１〜３Ａでは、垂直方向に向けられたミル１，１Ａが例示されている。ミル１，１Ａは一般に、部屋又は容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ、撹拌子又は混合子３０、継手５０、及び回転可能ジャーナルを有するシャフト１２０を具備している。ここでこのシャフト１２０は、モーター１００のシャフトであってもよい。容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃは、実質的に筒状の磨砕室を有し、また図５及び６で示されるように単一の壁１０Ｃを有することができ、又は図１〜３Ａで示すようにジャケット１０，１０Ａ，１０Ｂを付けられていてよい（２重壁にされていてよい）。回転子３２及び回転子３２の一方の端部から延びるシャフト４０を有する撹拌子３０は好ましくは、単一の部品で清掃が容易になされるようにされており、また従来の電気モーター１００に取り付けられるようにされている。このモーターは好ましくは６，０００ｒｐｍまでで回転させることができる。イリノイ州バーノンヒルのCole-Parmer Instrument社から入手可能なSERVODYNE Mixer Controllerのような従来のモーター制御装置１０１（図１，３，４）は、モーターの速度及び駆動期間を制御することができる。継手５０はモーター１００に取り付け、また衛生器具及びクランプＣ（図３において破線で示してある）を使用して容器１０に接続して容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをシールしている。
【００２２】
図１Ａを参照すると、この態様の容器１０は２重の壁又はジャケットを付けられて、冷却材を循環させている。特に容器１０は、内側筒状壁１２、及びこの内側筒状壁１２と間隔を開けた同心の外側筒状壁１４を有する。しかしながら、この外側壁１４は筒状でなくてもよく、また内側壁１２に対して同心でなくてもよい。これは、内側筒状壁１２への水の循環を可能にする任意の形状でよい。環状の取り付けフランジ１６は、内側及び外側筒状壁１２及び１４の上端を共に固定している。内側筒状壁１２は、その下端を包んでいる底部壁１３を有して、内側容器（１２，１３）を作っている。外側筒状壁１４も、底部壁１３と間隔を開けたその下端を包んでいる底部壁１５を有して、内側容器（１４，１５）を作っている。外側容器（１４，１５）と内側容器（１２，１３）の間には間隔があり、磨砕の間に水を満たして循環させ、分散体を冷却できる容器型の部屋１７を形成している。
【００２３】
外側筒状壁１４は２つの開口部２０及びこの開口部２０と一直線にされた一対の冷却剤連結部２２を有する。この開口部２０は好ましくは、互いに半径方向で反対側にある。これらの連結部２２は、冷却剤入口又は出口として機能することができる。これらの連結部２２は実質的に半径方向外側に向いていてよい。それぞれの連結部の自由端は、固定のための環状固定フランジ２４及び相補的取り付け具（図示されていないが本質的にその鏡像）を含む衛生器具、例えばウィスコンシン州ケノーシャのTri-Clover社から入手可能なTRI-CLAMPを有することができる。これらの取り付けフランジ２４は、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをモーター１００に接続する取り付けフランジ１６，５２と実質的に同様に形成されている。これら全ての取り付けフランジ１６，２４，５２は、以下で示すようにTRI-CLAMPに適合するようにできる。これらそれぞれのフランジ１６，２４，５２は環状の溝Ｇを有し、環状のガスケット６０及び斜めの又はテーパーにされた表面Ｂをシールしている。ＦＤＡ承認のTRI-CLAMPに適当なようにされた取り付けフランジ及びガスケット６０も、Tri-Clover社から入手可能である。
【００２４】
図２は、２重壁容器１０Ａのもう１つの態様を示しており、これは図１及び１Ａで示されているものと実質的に同じである。違いは、図２の内側筒状壁１２の底部壁１３が露出されていることである。言い換えると、図２の代わりの容器１０Ａは、図１Ａの底部壁１５を持たない。容器１０Ａは、外側筒状壁１４まで半径方向外向きに拡がる底部壁１３を有する。容器１７は、容器型（図２）ではなく環状である。底部壁１３には、ヒートシンク又はペルチェ冷却材（図示せず）を取り付けることができる。底部壁１３は、観察窓又は開口部２０５を有することができ、これはシールすることができ、又は弁を具備して蓄積した過剰な圧力をベントすること及び／又は試料の抜き出しを可能にすることができる。この様式では、継手５０を取り外すことなく、少量の分散体を取り出して試験することができる。あるいは、シリンジの挿入を可能にする自己シール性弾性材料を使用して開口部をシールし、試料を抜き出せるようにできる。窓２０５は、底部から外側に拡がる小さい部屋を有することができる（図示せず）。この部屋が少量の分散体を保持し、それによって観察装置を通してこれを見られるようにすることができる。この部屋は、例えば窓２０５を分散体が定常的に動いている箇所に配置することによって、分散体が定常的に循環しているように形成することができる。
【００２５】
図３及び３Ａは、２重壁容器１０Ｂのもう１つの態様を示している、これは、図１及び１Ａで示されているものと実質的に同じである。大きな違いは、外側底部壁１５Ａを、外側筒状壁１４にねじ込む又はねじで付ける（又はシールして取り付ける）ことができることである。これに関して、外側底部壁１５Ａは、Ｏリング７４等を固定する環状の溝（番号なし）を有して比較的良好な水シールを提供することができる。図１及び図１Ａの容器の他の違いは、速（quick）接続部２２Ａ，２４Ａ，２４Ｂの使用である。接続部２２Ａは、外側筒状壁１４に作られた開口部２０にねじによって取り付けられている。接続部２２Ａは、商業的に入手可能な速継手又は接続部２４Ａ、例えば１／８インチPARKERシリーズ60 Quick Coupleを使用することができる。速継手２４Ａは、可撓性ホースバーブ（hose barb）２４Ａ、例えば商業的に入手可能なステンレス鋼１／８インチNPTx１／４インチホースバーブに接続することができる。２重壁容器１０及び１０Ａは、先に説明して図１〜２で示したタイプの衛生器具の代わりに、速継手取り付け部２２Ａ，２４Ａ，２４Ｂを使用することもできる。
【００２６】
図５及び６では、２重壁容器の代わりに単壁容器１０Ｃを示している。磨砕する材料が熱感受性でない場合又は短時間にわたって磨砕する場合、単壁容器１０Ｃを使用することができる。単壁容器は、２重壁容器１０の内側容器（１２，１３）と同様にして作ることができる。ヒートシンク（熱だめ）を、その筒状壁１２及び底部壁１３に取り付けることができる。ヒートシンクは、ファンで冷却されるものであってもよい。冷却系の他の代替物はペルチェ冷却子であってよい。これはペルチェ効果理論（共に結合された２つの異なるタイプの導電体又は半導体タイプの材料でできたペルチェモジュールに電流を流すことによって冷却する）に基づいて操作される。ヒートシンク（ペルチェ冷却剤）を有するペルチェモジュールを、容器に脱着可能に取り付けることができる。
【００２７】
図１〜３、５及び６の態様では、継手５０の取り付けフランジ５２は、環状取り付けフランジ１６と実質的に同じ形状又はこれと相補的な形状にされている。取り付けフランジ１６及び５２は、図１Ａ、２及び３Ａで示されるようにして、これらの間に挟まれたＦＤＡ承認のTri-Clamp EPDM blackのようなガスケット６０で互いに向き合わせて組み合わされている。ガスケット６０は、環状の下側６２及び上側６４の突起部を有し、これらが取り付けフランジ１６，５２に作られた対応する溝Ｇとかみ合い、フランジ１６及び５２を真っ直ぐに並べている。TRI-CLAMP C（図３を参照）は周縁部Ｐと取り付けフランジ１６，５２の傾斜した表面Ｂとを固定することができる。これらのフランジが真っ直ぐに並べられると、これらは台形の形状を作る。周縁部及び傾斜した表面Ｂの周囲をTRI-CLAMPでしっかりと包むと、フランジ１６，５２が締め付けられて、密封された接続がもたらされる。
【００２８】
上述のように容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを継手５０に接続するのと同じ様式で、ガスケット６０及びTRI-CLAMPＣを使用して、接合子２２の取り付けフランジ２４（図１，１Ａ、２）を、対応する水源及び抜き出しパイプ（図示せず）に接続することができる。
【００２９】
図１〜３Ａの態様を参照すると、継手５０は、その取り付けフランジ５２からのびる筒状部分５４も有する。フランジ５２は、中央の開口部５６と開口部５６と同心の段をつけられた凹部５８とを有する。凹部５８はシールを固定する。このシールは、相補的な形状のリップ又はメカニカルシールリング７０でよい。特にこのシールリング７０は、Wolastoniteフィルターを伴うＰＴＦＥからできたものでよく、且つ図３Ｂで詳細に示されるようにＬ字型の形状（断面）であってもよい。シールリング７０は、図３Ｂで示されるように同心のＯリング７１等を有することもできる。開口部５６は、撹拌子シャフト４０よりもわずかに大きいだけの大きさである。シールリング７０は、撹拌子３０が回転できるようにしながら、シャフト４０を固定し且つこれをシールするようにされている。
【００３０】
図１Ａ、２、３Ａを参照すると、筒状部分５４の内側にはねじ山がつけられており、それによってこれをモーター１００に取り付けることができる。特に継手５０は、環状のフランジ１１２及び下向きにのびている筒状部材１１４を具備しているシャフト取り付け部に取り付けることができる。この筒状部材１１４は、外側にねじ山が付けられており、それによって継手５０のねじ山を付けられた筒状部分５４に締め付けて固定する。フランジ１１２は、ボルト２００等を使用してモーターに取り付ける。モーター１００は、フランジ１１２を介してボルト２００を使用して、スタンド又は固定物１５０に取り付けることができる。スタンド１５０は、図１，１Ａ，２及び３で示されるように、モーター１００及び容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを垂直に向けることを可能にする。
【００３１】
シャフト取り付け部１１０は、シャフト４０よりも比較的大きい大きさにされた中央を通る孔１１５を有する。筒状部材１１４の末端部（下側部）は環状の突起１１６を有し、これがシールリング７０を受けとって（図３Ｂを参照）、シールリング７０の位置を固定する。継手５０は、環状の端部面５５を有し、これが、環状の凸部１１６に近接した環状部材１１４の末端部（下端部）に作られた相補的な面又は肩１１７に接している。端部面５５は、継手５０をシャフト取り付け部１１０に取り付けたときに、完全な停止部を作り且つ適当なシール圧縮を維持する。これに関して図３Ａを参照すると、取り付けフランジ５２は、上側端部面５５に作られた環状の溝５９に配置されたＯリング７２も有して、更なるシールを提供する。磨砕の間に分散体の温度は上昇するので、圧力が高まって膨張した空気はシールリング７０を通って放出されるが、液体シールは維持される。これに関して、筒状部材１１４は、ベント開口部１１８を有して、シールリング７０を通った空気をベントする。
【００３２】
回転子シャフト４０には、直径が比較的大きい部分４２と、ねじ山を付けられた自由端部４５を有する直径が比較的小さい部分４４とがある。テーパーの部分４６は、これらの部分４２，４４の間にのびている。回転子３０は、直径が比較的小さい部分４４を中空のモーターシャフト１２０に挿入し、ナット４９又は手動のつまみ４９Ａ（図３）をねじ山を付けられた端部４５にしめることによって取り付ける。これは、テーパーにされた部分４６を中空シャフト１２０の下側端又は下側口にしっかりと引きつけ、撹拌子シャフト４０を中空モーターシャフト１２０に押しつける。ナット４９又はつまみ４９Ａを安全キャップ４７（図３）で覆ってもよく、これは土台４８を使用してモーター１００の上部端に取り付けることができる。キャップ４７は、土台４８にねじで取り付けることができる。テーパーの部分４６は、シールリング７０を通るシャフト４０の挿入を容易にし、且つシールリング７０の裂傷又は損傷を防ぐ。直径が大きいシャフトの部分４２のシール７０に接触している少なくとも周囲の部分ＣＰは好ましくは、耐摩耗性コーティング、例えば硬質クロムコーティングでコーティングして摩耗を防ぐ。
【００３３】
上述のミル１（図１〜３Ｂ）は垂直の形状で示して説明してきたが、本発明は図４に示すような水平向きにされたミル２も包含している。水平向きにされたミル２は、図１〜３で示された垂直向きのミル１と実質的に同様である。但し、容器及び継手の形状が異なる。水平向きのミルでは、シャフト取り付け部１１０を介して取り付けブランケット１６０をモーター１００に取り付け、それによって図４に示されるようにしてミル２が水平の位置で安定に支持されるようにする。水平向きのミル２では、ねじ山を付けられた継手１６‘を介してその容器１０Ｄをモーターに取り付けることができ、またシャフト４０は、単一の又は２重のメカニカルシール又はリップシール７０’（点線で示している）でシールすることができる。
【００３４】
図４を参照すると、水平向きのミル２のための容器１０Ｄは、単一壁の容器１０Ｃ（図５及び６）と実質的に同様である。但し、フランジ１６（図５及び６）はねじ山を付けられた継手１６‘を有し、図１〜３Ａで示されたねじ山を付けられた継手５０と実質的に同様である。容器１０Ｄは、一方が端部壁１３で閉じられている開いた筒状壁１２を有する。反対側の開いた端部では、ねじ山を付けられた継手１６’が一体で又はモノリシックで作られている。しかしながら容器１０Ｄは、後述の衛生器具と共に使用するために、単一壁容器１０Ｃと同様に形成することができる。
【００３５】
容器１０Ｄは、説明のためだけに、４つの充填／抜き出し／冷却口Ｐ１〜Ｐ４と共に示されている。水平向きのミル２では、１つのこの口は必要である。口Ｐ２〜Ｐ４は容器１０Ｂの筒状壁１２を通って放射状にのびており、口Ｐ１は容器１０Ｂの端部壁１３から軸方向にのびている。１つの態様では、容器１０Ｄは単一の上部充填口Ｐ２又はＰ３のみを有することができる。そのような態様では、上部口Ｐ２又はＰ３が磨砕容器のもっとも高い部分又はそれに沿う部分、すなわち筒状容器１０Ｄの１２時の位置に配置されていることが特に望ましい。これは、すべての空気を容器から除去するようにして、容器を満たすことを可能にすることによる。操作の間に容器内に空気が存在しないと、発泡が抑制され、且つ磨砕効率が促進される。
【００３６】
あるいは、水平に配置されている容器１０Ｄは、２又はそれよりも多くの口、例えば２つの上部半径方向口Ｐ２及びＰ３、１つの軸方向口Ｐ１及び１つの上部半径方向口Ｐ３、又は１つの上部半径方向口Ｐ３及び１つの底部半径方向口Ｐ４を具備することができる。そのような態様では、分散体を、容器１０Ｄに通して外部循環させることができる。この場合には、一方の口が出口として作用し、他方の口が入り口として作用する。循環プロセスの間に分散体を冷却すること又は補充することができる。２つの口を使用すると、外部容器及びポンプ（図示せず）を通して、処理流体及び／又は磨砕媒体を循環させる（又は加える）ことができる。磨砕媒体を容器内に維持する場合、出口に適当なスクリーン又はフィルターを取り付けて、操作の間に媒体を維持することができる。
【００３７】
図５〜１３Ｄを参照すると、垂直及び水平向きのミル１，１Ａ及び２の両方のための回転子３２，３２Ａ〜３２Ｊ（「３２」と総称する）が様々な幾何学的な形状でよいことが理解される。撹拌子３０は好ましくはステンレス鋼、テフロン、又はテフロンコーティングを有するステンレス鋼でできている。これに関して、TRI-CLAMPは３０４ステンレス鋼からできていてよい。分散体に露出される部品は、３１６ステンレス鋼でできていてもよい。実際にクランプ及びモーターを除く全ての金属部品が、３１６ステンレス鋼でできていてもよい。あるいは、分散体に露出される全ての金属部品が、耐割れ目腐食性、耐ピッチング、及び耐応力腐食性の任意の金属、例えばＡＬ−６ＸＮステンレス鋼合金でできていてよい。ＡＬ−６ＸＮ合金は、ＡＳＭＥ及びＡＳＴＭの仕様に適合し、また食品に接触する表面としてＵＳＤＡで承認されている。
【００３８】
回転子３２は、様々な形状、表面組織及び表面修飾、例えば溝又は凸部を有して、流体流れパターンを変更することができる。例えば回転子３２は、図５で示されるように筒状（真っ直ぐ）であってよく、又は図１〜４及び６で示されるように筒状（端部がテーパーＴ１及びＴ２）であってよい。他の例示の態様では、回転子３２は六角形（図７）、リブ付き（図８）、四角形（図９）、溝を伴う筒型（図１０及び１１）、流路を伴う筒型（図１２）、空隙及びスロットを伴う筒型（図１３〜１３Ｄ）でよい。これら全ての態様が、テーパーの端部表面Ｔ１，Ｔ２を有することができる。
【００３９】
特に、六角形の回転子３２Ａ（図７）は、６個の平らな面２０２を有する。リブ付きの回転子３２Ｂ（図８）は、図７に示すような六角形の面２０２を有するが、６つの面２０２のそれぞれの中央からは６つのリブ２０４がそれぞれのびている。四角形の回転子３２Ｃ（図９）は、４つの平らな面２０６を有する。筒状の回転子３２Ｄ（図１０）は４つの溝２０８を有し、これがそれぞれの隣接する溝２０８と互いに垂直になっている。筒状の回転子３２Ｅ（図１１）は、図１０の筒状の回転子３２Ｄと実質的に同一である。但し、４つの溝の代わりに、対称的な角度にされ且つ間隔をあけて配置された６つの溝を有する。筒状の回転子３２Ｆ（図１２）は４つの角度を付けて配置された流路２１０を有する。この流路はテーパーの又は円錐状の端部表面Ｔ１，Ｔ２からのびている。これらの角度を付けて配置された流路は、第１のテーパーの端部表面Ｔ１の４つの開口部及び第２のテーパーの端部表面Ｔ２の４つの開口部を有する。第１のテーパーの端部表面Ｔ１の４つの開口部で作られる仮想的な円の直径は、第２のテーパーの端部表面Ｔ２の４つの開口部で作られる仮想的な円の直径よりも大きい。
【００４０】
筒状回転子３２Ｇ、３２Ｈ、３２Ｉ、３２Ｊ（図１３〜１３Ｄ）のそれぞれは、第２のテーパー表面Ｔ２に向かって開放される同心の筒状空洞部２１２を有する。材料及び媒体ミルのサイズに依存して、これらの回転子は少なくとも３つ（図示せず）の等しい間隔の軸方向にのびる流れ変更溝２１４を有することができる。回転子３２Ｇ〜２３Ｊはそれぞれ４、６、８及び９個の溝２１４を有することが示されている。これらのスロット２１４は、図示されているように傾斜を付けて配置すること、又は回転軸に対してらせん状もしくは渦巻き状にすることもできる。図１３Ａの態様では、４つの溝２１４は隣接する溝に対して９０°の角度にすることができる。図１３Ｂの態様では、６つの溝２１４を６０°の角度に傾けることができる。図１３Ｃの態様では、８つの溝２１４を４５°の角度に傾けることができる。１３Ｄの態様では、９つの溝２１４を垂直に対して４０°の角度に傾けることができる。他の態様（図示せず）では、溝２１４を回転子４１の軸から半径方向にのばすことができる。
【００４１】
図１３Ａ〜図１３Ｄの回転子３２Ｇ〜３２Ｊは、ポンプとして作用することができる。すなわち、これらの回転子は、回転子の回転の方向に依存して、空洞部２１２から流体を引き込んで、溝２１４を通して流体を半径方向外側に流すこと、又は逆に溝２１４を通して流体を空洞部に引き込んで、空洞部２１２から流体を外側に流すことができ、それによって分散体の流れのパターンを変更できる。
【００４２】
他の態様（図示せず）では、回転子はペグ、撹拌ディスク又はそれらの組み合わせを有することもできる。
【００４３】
図１〜６で示されている筒状回転子３２を参照すると、その外側周縁筒状表面３６と、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄの内側筒状壁１２の内側筒状表面１２“は、小さい隙間Ｘを提供する大きさにされている。この隙間Ｘは好ましくは、３mm以下で０．３mm以上である。一般にこの隙間Ｘは、磨砕媒体の直径の約６倍であるべきである。磨砕媒体は好ましくは、Czekai等の米国特許第５，７１８，３８８号明細書で示される架橋ポリスチレン又は他のポリマーでできている。もっとも大きい磨砕媒体は好ましくは、公称寸法が５００μｍ（０．５ｍｍ）以下である。現在、考慮される最も小さい磨砕媒体は約５０μｍである。にもかかわらず、比較的小さい磨砕媒体がある種の非溶解性の物質、例えば医薬品の磨砕のために適当である。このことは、隙間Ｘを比較的小さくできることを意味している。
【００４４】
少量の分散体の磨砕のためには、容器サイズを変更することができる。本発明は特定のサイズに限定されないが、好ましい態様では、容器の内径は５／８インチ〜４インチである。単なる例示であるが、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃの磨砕室及び１０Ｄと筒状回転子３２は、表１及び２で示す大きさを有することができる。
【００４５】
【表１】
【表２】
回転子３２と筒状壁１２の内側表面１２“との間隔Ｘが、摩擦粉砕媒体の直径の約６倍であるべきことに言及した。しかしながら、容器及び回転子の組み合わせは、５０、２００、５００及び５０／２００、５０／５００又は２０／２００／５００μｍの媒体の混合物で使用できる。これらの磨砕媒体は１ｍｍの間隔Ｘで使用することもできる。回転子速度は回転子直径に関連して、異なる縁速度をもたらす。これは、磨砕作用にも関連する。縁の速度が大きすぎる場合、かなりの熱をもたらすことがあり、また分散体が蒸発することがある。縁速度が小さすぎる場合、効果的ではない磨砕がもたらされる場合がある。
【００４８】
図１〜４及び６〜１３Ｄで示されているような回転子３２のテーパーの端部は、磨砕容器全体での比較的均一な剪断を提供することができる。隙間が狭い場合、２つの同心筒状体間の剪断速度は比較的一定であるが、端部表面（底部又は上部）が平らな筒状体は比較的不均一な剪断応力をもたらす。図６を参照すると、容器の平らな底部表面１３“に対して回転する錐体状表面Ｔ２と同心筒状体との剪断速度を均質化することによって、縁角度β＝アークタンジェント（１−ＤＲ／ＤＣ）を計算することができる。ここでＤＲは、回転子３２の外側筒状表面３６を表しており、またＤＣは、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄの内側筒状表面１２”を表している。理想的には、錐体は底部（又は上部又は端部）に「接触」して、一定の剪断を維持している。しかしながらこれは実際には行われない。代わりに、錐体の先端部を切断し、先端部を切断された底部表面Ｔ２と相対する容器の底部表面１３“との間に隙間ｄを作る。隙間ｄは好ましくは、ＤＴ／２×ｔａｎβで決定される。ここで、ＤＴ／２は、回転の中心と錐体の切断された端部との間の距離である。ＤＴ／２がＤＲ／２と比較して十分に小さい場合、実質的に均一な剪断が維持できる。均一な剪断速度は、使用者が比較的良好にコロイド分散体の磨砕での剪断の効果を見積もることを可能にするが、磨砕での一定の剪断はコロイド分散体を得るために必要というわけではない。テーパーの底部表面Ｔ２を有することの他の利益は、速度が最小である回転の中心部近くの底部での、懸濁粒子の蓄積を防ぐことである。
【００４９】
Liversidge等の米国特許第５，４１４５，７８６号、Bruno等の同第５，５１８，１８７号、並びにCzekai等の同第５，７１８，３８８号及び同第５，８６２，９９９号明細書は、ポリマー磨砕媒体を使用する医薬品の磨砕を開示している。これらの特許明細書は、湿式媒体ミルのための分散体形成を更に開示している。これらの特許明細書の記載は、ここで参照して本明細書の記載に含める。
【００５０】
垂直に配置されたミル１，１Ａの操作では、磨砕媒体及び磨砕する材料を含有している適当な分散体組成物を調製する。これは、上述の特許明細書の記載に基づいて調製することができる。これらの分散体は、回転子３０を完全に容器１０に挿入したときに、分散体がガスケット６０の縁又は上部面６１（図５及び６を参照）に達する（又はあふれる）ようになる高さまで、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃに注いで、容器内への空気の取り込みを最小にする。適当な量の分散体を容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃに満たした後で、あらかじめシャフト取り付け部１１０に取り付けられた継手５０と一直線に並べて、容器及び接続フランジ１６，５２が接するまで容器を持ち上げる。一直線に並べられた接続フランジ１６，５２を、例えばTRI-CLAMP等を使用して一緒に固定する。これは容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを継手５０に組み合わせ、分散体をシールする。同様に、接続部２２，２２Ａをそれぞれ２つのTRI-CLAMP又はそれぞれの接続部２２，２２Ａに関して１つの速継手２４Ａを使用して、冷却剤入り口及び出口に接続する。水のような冷却剤を循環させて、容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃを冷却する。分散体組成物に依存して、モーター制御装置１０１を所定の期間にわたって回転させるように設定することができる。
【００５１】
継手５０が容器１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃをシールすること、及び非常に少量のみの空気が容器内に入っていることによって、渦及び汚染の問題が最少化され又はさけられる。従って本発明では、分散体が発泡しないようにできる。更に冷却ジャケットによって又は分散体を循環させることによって、容器を冷却するので、回転子３２を比較的早く回転させることができる。従って、比較的大きいエネルギーを分散体に移動させることができる。
【００５２】
水平にされたミル２の操作では、ねじ山を付けられた継手１６‘（図４で示されるようなもの）又は衛生器具（図１〜３で示されるようなもの）で、容器１０Ｄをはじめにシャフト取り付け部１１０に取り付け、回転子３２を図４に示すように容器１０Ｄの内側に配置する。磨砕媒体及び磨砕する材料を含有する分散体組成物を、分散体によって全て又は実質的に全ての空気が置換されるまで、上部口Ｐ２又はＰ３（必要とされる一方のみ）に通して注ぎ又は注入する。モーター制御装置１０１は、分散体組成物に依存して、所定の期間にわたって回転子３２を回転させるように設定することができる。容器１０Ｄが複数の口、例えばＰ１，Ｐ３又はＰ２，Ｐ３又はＰ３，Ｐ４を有する場合、外部容器及びポンプ（図示せず）を通して磨砕の間に分散体を循環させることができる。
【００５３】
水平向きにされたミル２ではほぼ全て又は実質的に全ての空気を置換することができるので、渦又は汚染の問題は最少化すること又は避けることができる。従って本発明の磨砕では、分散体組成物が発泡しないようにすることができる。更に、分散体を循環させ、分散体を外部冷却系で冷却することができるので、回転子を比較的早く回転させ、大きいエネルギーを分散体に移動させることができる。更にシャフト取り付け部１００から容器１０Ｄを取り外さずに、分散体を新しくすること若しくはバッチで作ること、又は検査することができる。
【００５４】
医薬品としては、参照して本願の記載に含める上述の特許明細書で記載されているもの、及び人間又は動物が摂取できるもの及び化粧品を挙げることができる。
【００５５】
本発明の開示によれば、本発明の範囲及び本質の範囲内で他の態様及び変更が存在することが当業者に明らかである。従って、本発明の範囲及び本質の範囲内で本発明の開示から当業者が行い得る全ての変更は、本発明の更なる態様として包含される。従って本発明の範囲は、特許請求の範囲で示されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の１つの態様の小型又はマイクロ媒体ミルを示す図である。
【図１Ａ】 図１Ａは、図１で示されているミルの拡大図である。
【図２】 図２は、異なる容器での図１の媒体ミルを示す図である。
【図３】 図３は、本発明の他の態様の小型又はマイクロ媒体ミルを説明する図である。
【図３Ａ】 図３Ａは、図３で示されているミルの拡大図である。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、図３Ａの３Ｂで示されている部分の拡大図である。
【図４】 図４は、本発明の他の態様の小型又はマイクロ媒体ミルの側面図である。
【図５】 図５は、図１〜４で示されている媒体ミルと共に使用することができる他の態様の容器及び他の態様の撹拌子を示す図である。
【図６】 図６は、図１〜４の態様で説明されているタイプの撹拌子を示す図である。
【図７】 図７は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図７Ａ】 図７Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図８】 図８は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図８Ａ】 図８Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図９】 図９は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図９Ａ】 図９Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１０】 図１０は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１０Ａ】 図１０Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１１】 図１１は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１１Ａ】 図１１Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１２】 図１２は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１２Ａ】 図１２Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３】 図１３は、図１〜４の媒体ミルで使用することができる様々な撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ａ】 図１３Ａは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｂ】 図１３Ｂは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｃ】 図１３Ｃは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
【図１３Ｄ】 図１３Ｄは、図１〜４の媒体ミルで使用することができる撹拌子の形状を示す図である。
Claims (82)
- （ａ）シャフト取り付け部（１１０）；
（ｂ）前記シャフト取り付け部（１１０）に対して回転するように取り付けられた回転可能シャフト（１２０）；
（ｃ）開口部を有する容器（１０）；
（ｄ）回転子（３２）及びこの回転子（３２）からのびる回転子シャフト（４０）を有する撹拌子（３０）、ここで、このシャフト（４０）は前記回転可能シャフト（１２０）に接続されており、また前記回転子（３２）は、この回転子（３２）の外側回転表面と前記容器（１０）の内側表面との間に小さい隙間を作るようにして前記容器（１０）に挿入される大きさである；
（ｅ）前記容器と前記シャフト取り付け部とを脱着可能に接続する継手（５０）、ここで、この継手（５０）は開口部（５６）を有し、この開口部（５６）を通って前記回転子シャフトがのびている；
を具備している、医薬品を磨砕する小型ミルであって、
前記医薬品が、磨砕媒体を含有する液体分散体状であり、
前記容器（１０）の容積が、８６ｍｌ以下であり、
前記シャフト取り付け部が、前記容器の開口部をシールして、前記分散体を前記容器内にシールしており；
前記継手（５０）が、前記シャフト（４０）をシールするシール（７０）を有しており、
前記シャフト取り付け部及び継手が前記シール（７０）を保持して、前記継手を前記シャフト取り付け部に取り付けたときに、液体のシールを維持しながら、膨張する空気が前記シールを通して逃げることができるようにされている、
医薬品を磨砕する小型ミル。 - 前記容器に接続された冷却系を更に具備している、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記容器が、筒状内側容器（１２）と、この内側容器の周囲に間隔をあけて存在する外側容器（１４）とを具備しており、これらの容器の間に部屋（１７）が存在し、これらの容器の端部をフランジ（２４）が接続しており、前記外側容器が、前記部屋（１７）と流通している少なくとも第１及び第２の流路（２０）を有し、前記冷却系が前記第１及び第２の流路（２０）を具備した前記外側容器を含み、この冷却系が冷却流体を循環させるようになっている、請求項２に記載の小型ミル。
- 前記冷却系が、前記分散体を循環させるための複数の口を前記容器に有している、請求項２に記載の小型ミル。
- 前記容器が垂直向きにされている、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記容器が水平向きに配置されている、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記継手（５０）が、前記シャフト取り付け部に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分、及び前記容器に脱着可能に接続するためのフランジ部分を有する、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記継手（５０）が、前記容器と一体に形成されており、且つこの継手（５０）が、前記シャフト取り付け部（１１０）に脱着可能に取り付けるためのねじ山を付けられた部分（５４）を有する、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記容器が、前記分散体を充填する少なくとも１つの口を有する、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記容器が、分散体を循環させる少なくとも２つの口を有する、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記シャフト（１２０）が、モーター（１００）のモーターシャフトであり、このモーターが可変速度モーターであり、その最高速度が６，０００ｒｐｍである、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記回転子（３２）の外側周縁部と前記容器（１０）の内側表面と の間の間隔と、磨砕媒体の公称サイズとの比が、約６：１である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記回転子（３２）が筒状であり、前記容器（１０）が筒状であり、且つ前記小さい隙間が３ｍｍ以下である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記回転子（３２）が筒状であり、前記容器（１０）が筒状であり、且つ前記小さい隙間が１ｍｍ以下である、請求項１３に記載の小型ミル。
- 前記筒状回転子（３２）の端部表面がテーパーである、請求項１３に記載の小型ミル。
- 前記筒状回転子（３２）が、空洞部、及びこの空洞部の内側表面と前記筒状回転子の外側表面との間にのびる複数のスロットを有する、請求項１５に記載の小型ミル。
- 前記筒状回転子（３２）が、前記筒状回転子の外側表面にのびる複数の溝を有する、請求項１５に記載の小型ミル。
- 前記筒状回転子（３２）が、この筒状回転子のテーパー端部表面の間にのびる複数の流路を有する、請求項１５に記載の小型ミル。
- 磨砕の間に、前記容器全体にわたって実質的に均一な剪断を維持する、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体が、ポリマー媒体、ポリスチレン媒体、及び架橋ポリスチレン媒体からなる群より選択される、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体がポリマー媒体である、請求項２０に記載の小型ミル。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約５００μｍ以下である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約２００μｍ以下である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約５０μｍ以上である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記摩擦媒体が、約５０μｍ、約２００μｍ、約５００μｍ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される公称寸法を有している、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記摩擦媒体が、約５０μｍ以上、約２００μｍ以上、約５００μｍ以下及びそれらの組み合わせからなる群より選択される公称寸法を有している、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記医薬品が、熱感受性の医薬品である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記医薬品が、人間又は動物が摂取可能な医薬品である、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記医薬品が、化粧品である、請求項１に記載の小型ミル。
- 磨砕の完了時の前記医薬品が、数マイクロメートル〜数ナノメートルの粒度を有している、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約３２．５ｍｌである、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約２９ｍｌである、請求項３１に記載の小型ミル。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約２１．４ｍｌである、請求項３２に記載の小型ミル。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約１９．５ｍｌである、請求項３３に記載の小型ミル。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約１２．３ｍｌである、請求項３４に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約２２．８ｍｌである、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約２０．３ｍｌである、請求項３６に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約１５．０ｍｌである、請求項３７に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約１３．６ｍｌである、請求項３８に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約１５．０ｍｌである、請求項１に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約１３．３ｍｌである、請求項４０に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約９．８ｍｌである、請求項４１に記載の小型ミル。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約８．９ｍｌである、請求項４２に記載の小型ミル。
- （ａ）磨砕される医薬品及び公称寸法約５００μｍ以下の摩擦媒体を含む液体分散体を提供すること；
（ｂ）容積が８６ｍｌ以下の筒状容器に、前記分散体を導入すること；
（ｃ）撹拌子、及び前記容器を閉じる継手を提供すること、ここで前記継手は開口部を有し、この開口部を通って前記撹拌子の一部がのびており、前記撹拌子が筒状回転子及びこの回転子からのびるシャフトを有し、前記筒状回転子は、この筒状回転子の外側表面と前記容器の内側表面との間隔が３ｍｍ以下になる大きさである；
（ｄ）撹拌子を前記筒状容器に導入し、前記継手をシールして閉め、それによって液体に対するシールを維持したままで、膨張する空気が逃げられるようにすること、ここで前記撹拌子を前記容器に完全に挿入したときに、前記分散体が実質的に全ての容器内の空気を除去するようにして、前記容器を満たす；並びに
（ｅ）所定期間にわたって前記撹拌子を回転させること；
を含む、医薬品の磨砕方法。 - 前記容器を冷却することを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記容器にジャケットを付け、そしてこのジャケットと前記容器との間に水を流すことによって、前記容器を冷却する、請求項４４に記載の方法。
- 前記磨砕媒体が、ポリマー媒体、ポリスチレン媒体、及び架橋ポリスチレン媒体からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
- 前記磨砕媒体がポリマー媒体である、請求項４４に記載の方法。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約５００μｍ以下である、請求項４４に記載の方法。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約２００μｍ以下である、請求項４４に記載の方法。
- 前記摩擦媒体の公称寸法が、約５０μｍ以上である、請求項４４に記載の方法。
- 前記摩擦媒体が、約５０μｍ、約２００μｍ、約５００μｍ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される公称寸法を有している、請求項４４に記載の方法。
- 前記摩擦媒体が、約５０μｍ以上、約２００μｍ以上、約５００μｍ以下及びそれらの組み合わせからなる群より選択される公称寸法を有している、請求項４４に記載の方法。
- 前記医薬品が、熱感受性の医薬品である、請求項４４に記載の方法。
- 前記医薬品が、人間又は動物が摂取可能な医薬品である、請求項４ ４に記載の方法。
- 前記医薬品が、化粧品である、請求項４４に記載の方法。
- 前記筒状回転子の外側周縁部と前記容器の内側表面との間の間隔と、磨砕媒体の公称サイズとの比が、約６：１である、請求項４４に記載の方法。
- 前記容器全体にわたって実質的に均一な剪断を維持することを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 磨砕の完了時の前記医薬品が、数マイクロメートル〜数ナノメートルの粒度を有している、請求項４４に記載の方法。
- 前記容器が垂直向きにされている、請求項４４に記載の方法。
- 前記容器が水平向きに配置されている、請求項４４に記載の方法。
- 前記分散体を外部循環させることを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記撹拌子の回転の間に、前記分散体を前記容器内に維持する、請求項４４に記載の方法。
- 前記撹拌子の回転の間に、前記分散体を前記容器を通して再循環させる、請求項４４に記載の方法。
- 前記撹拌子を回転させる前記所定期間が、数時間以下である、請求項４４に記載の方法。
- 前記撹拌子の回転の間の渦の発生を最少化することを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記分散体の発泡を防ぐことを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記分散体の汚染を最小化すること又は避けることを更に含む、請求項４４に記載の方法。
- 前記容器の作業容積が約１１．８ｍｌである、請求項４４に記載の方法。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約３２．５ｍｌである、請求項４４に記載の方法。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約２９ｍｌである、請求項７０に記載の方法。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約２１．４ｍｌである、請求項７１に記載の方法。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約１９．５ｍｌである、請求項７２に記載の方法。
- 前記ミルの作業容積が約１１．８ｍｌ〜約１２．３ｍｌである、請求項７３に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約２２．８ｍｌである、請求項４４に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約２０．３ｍｌである、請求項７５に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約１５．０ｍｌである、請求項７６に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が５０％であるときに、前記分散体の体積が約８．３ｍｌ〜約１３．６ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約１５．０ｍｌである、請求項４４に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約１３．３ｍｌである、請求項７９に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約９．８ｍｌである、請求項８０に記載の方法。
- 前記磨砕媒体の含有率が９０％であるときに、前記分散体の体積が約５．４ｍｌ〜約８．９ｍｌである、請求項８１に記載の方法。
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