CN1713893A - 采用非球形研磨介质的介质研磨 - Google Patents

采用非球形研磨介质的介质研磨 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种研磨方法，其中采用非球形研磨介质以生产可用于药物、营养物和诊断试剂中的小颗粒。

Description

采用非球形研磨介质的介质研磨
相关申请的相互引用
本申请要求于2002年11月18日提交的美国临时申请No.60/427122的优先权，该申请在本文中通过引用以结合。
本发明的技术领域
本发明涉及一种介质研磨方法，其中采用非球形的研磨介质以生产特别适用于制药、营养以及诊断领域的小颗粒。
本发明的背景
制备细微颗粒的方法具有许多商业用途，例如用于生产口服、经皮、注射或吸入的药物，以及生物制剂、营养物、诊断测试组分和诊断试剂。例如，众所周知，固体化合物的溶解速率随着固体表面积的增加而增加。因此，通过减少颗粒大小的方法，将构成所述固体的颗粒的表面积与重量比增加，从而增加颗粒溶解速率。由于生物利用度与溶解动力学和膜渗透性有关，在很多情况下，水溶性较差的药物或诊断化合物的生物利用率也可以通过减少颗粒大小来提高。进一步地，在很多情况下尤其需要减少药物颗粒大小的方法，这是因为大部分小分子药物(2类和4类药物)很难溶解于水或胃液中。因此，成功制备小颗粒可以使终产品的溶解时间缩短、生物利用率增加，并可能较快地起到治疗效果。
在制药和其它工业中，介质研磨为常用的生产细微及超细(纳米级)颗粒的方法。所述介质研磨法通常涉及将研磨介质以及待研磨的材料一起装入研磨腔室中。当采用湿介质研磨时，通常将待研磨的材料加入研磨机中，所述材料为液体中悬浮有固体的浆液。通常，加入表面活性剂从而使所述浆液稳定。然后可以采用某一形式的搅拌装置搅拌所述研磨介质，从而研磨固体颗粒。或者，通过给研磨腔室施加行星式运动、翻转或振动，或者将已经装入研磨腔室中的磁性研磨介质放入交变/波动磁场中，使所述研磨介质发生运动。典型的湿式研磨机包括胶体研磨机、压力均质器、转子定子以及介质研磨机。例如参见，D.A.Wheeler的“Technical Aspects of Dispersion”，由G.D Parfitt编辑的第七章“Dispersion of Powders in Liquids”，第三版，AppliedScience Publishers，其在本文中结合并引用。
装入介质研磨机中的研磨介质类型通常选自致密的、耐磨损的、硬的材料中的任一种，例如，沙子、不锈钢、硅酸锆、氧化锆、氧化钇、玻璃、矾土、钛等。在涉及金属(氧化物)污染或pH发生改变的情况下，采用聚合物作为研磨介质。
典型地，所述装入研磨腔室中的研磨介质由球形介质研磨珠构成。球形研磨介质被认为是机械上最稳定的一种硬研磨介质形式，这是因为理论上，其没有磨损或切削的边缘。传统上，当需要避免或减少对硬的研磨介质的切削或磨损时，将球形、硬的、刚性研磨介质用于研磨工艺。
Liversidge等的美国专利No.5145684以及EPO498492中描述了可分散的颗粒，其由药物或x线造影剂构成，所述物质的表面上吸附有表面修饰剂，其量足以使颗粒的平均粒径小于大约400nm。将药物或造影剂放于液体分散基质中，在刚性球形或颗粒状研磨介质的存在下进行湿式研磨，从而得到所述颗粒。
Bruno等的美国专利No.5518187描述了一种制备药物或诊断显像剂颗粒的方法，该方法包括在研磨介质存在的情况下研磨所述药物或显像剂，所述研磨介质基本上由聚合物树脂构成。上述公开中所述研磨介质的特征在于其形状为基本球形。
Czekai等的美国专利No.5862999中描述了一种制备治疗和诊断用显像剂颗粒的方法，所述颗粒的平均粒径小于大约500nm，通过在刚性研磨介质存在的情况下研磨所述治疗或诊断用显像剂，从而得到所述颗粒，所述研磨介质的平均粒径小于大约100微米。所述公开中所述研磨介质的特征在于其形状为基本球形。
Verboff等的美国专利申请号No.2002/0003179A1中描述了一种制备被研磨基质的固体颗粒的分散体系的工艺，其包括在同一研磨腔室中采用多个大粒径介质和小粒径介质。
美国专利No.3210016中公开了一种类似于球磨研磨的工艺的设备和方法，其采用了具有平面表面而不是圆形表面的研磨剂。
美国专利No.6634572B2公开了一种在两种或多种不同研磨介质体存在时研磨固体基质的工艺。
PCT申请PCT/US02/16159(国际申请号)为本申请人共同拥有的、共同未决申请，其公开一种用于高压介质研磨的设备和方法。
美国专利No.5891231涉及一种制备墨水着色剂的研磨方法，其中所述研磨介质可以是球形、圆柱形或立方形。
共同拥有的、共同未决专利申请WO03/040245中公开了立方形研磨介质在制备用于墨水工业的着色剂颗粒中的应用。
本发明的简述
根据本发明，提供了一种制备药物、营养物或诊断试剂的细微颗粒的方法，该方法包括采用非球形研磨介质研磨所述药物、营养物或诊断试剂。
所述研磨介质可以基本上由任意耐磨损的弹性材料制成。另外，所述研磨介质可以包括具有核心而且其上附着有耐磨损的弹性材料的颗粒。被选择的用于构成所述介质的材料类型部分地由以下因素确定，即有效研磨待研磨的特定颗粒所需的韧性和硬度。
附图的简要描述
附图1为80倍放大的光学显微照片，其显示了从美国NorstonInc.，Wyncote，PA购买的500微米立方形尼龙研磨颗粒。
附图2为80倍放大的光学显微照片，其显示了从美国NorstonInc.，Wyncote，PA购买的500微米球形聚苯乙烯研磨颗粒。
附图3的电子显微照片显示了实施例2中采用的初始布洛芬。
附图4的电子显微照片显示了根据实施例2所述方法研磨之后的布洛芬。
本发明的详细描述
本公开中引用的所有参考文献均通过全文引用而特定结合。
本发明为一种介质研磨方法，该方法采用非球形研磨介质以得到在许多商业应用中均有用的小颗粒，所述应用尤其包括药物、营养物以及诊断试剂。
申请人所采用的术语“非球形”是指基本上不为球形的任意三维形状。术语“球形”采用其传统含义，其定义为从物体中心至物体表面所有点的直线距离为等距离的任意三维形状物体。例如，非球形介质可以包括基本为立方形、矩形、六角形、杆状、针状或椭圆形的介质形状。申请人指出，采用术语“非球形”，所述研磨介质不一定由具有“完全所述形状”的立方体、矩形、六角形、杆、针构成，这是因为所述术语通常用于几何领域。而且，包括上述组合的非球形形状的介质也可以用于本发明的方法中。
申请人采用的术语“介质研磨机”或“介质研磨”通常用于描述通过采用研磨介质的研磨工艺以减少固体颗粒状材料的大小的任意装置或方法。本发明中采用的介质研磨工艺可以为任意湿式或干式研磨工艺，所述工艺采用了超微研磨剂、翻转球磨机、振动球磨机、行星式球磨机、水平介质研磨机、垂直介质研磨机或环形介质研磨机。在干式的翻转、振动或行星式球磨研磨工艺中，所述携带流体可以为气体、例如空气或氮气，或惰性或活性气体。典型的湿式研磨工艺称为浆液研磨，其中采用液体作为携带流体。可能的液体包括水、盐溶液、缓冲溶液、溶剂(乙醇、己烷、乙二醇等)、溶剂/水混合物、溶剂/溶剂混合物等。
另一方面，所述携带流体可以为加压气体，例如加压氮气，或处于超临界压力或温度条件的气体，例如加压超过其临界点的CO2。在该实施方式中，根据共同拥有的、共同未决申请PCT/US02/16159中(题目为高压介质研磨)所述的高压介质研磨工艺实施本发明，本文引用并结合所述申请的全文。
总的来说，本发明的非球形介质研磨珠可以由硬度及刚性均高于待研磨成颗粒的材料的任意材料构成。因此，所述研磨材料可以由几乎任意的硬的、耐磨损材料构成，包括例如，尼龙和聚合物树脂、金属、以及一系列天然形成的物质，例如沙、硅土、或从蟹壳中得到的甲壳质。优选地，本发明的非球形研磨介质由具有低磨损率的耐磨损弹性材料构成，因此，研磨材料被磨损的介质碎屑污染的发生率较低。进一步地，所述非球形研磨介质可以完全由耐磨损的弹性单个材料构成，或者由一种以上的材料构成，即包括核心部分，所述核心部分上附着有耐磨损的弹性材料涂层。另外，所述非球形研磨基质可以由任意适合研磨的材料的混合物构成。
本文中，适合用作研磨介质的聚合物树脂为化学及物理惰性的，优选基本上不含金属、溶剂和单体，并具有足够的硬度和脆性以避免在研磨过程中发生碎裂和破碎。适当的聚合物树脂包括但不限于，交联聚苯乙烯、例如与二乙烯苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、例如DelrinTM的聚缩醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨酯、聚酰胺、例如TeflonTM和其它氟聚合物的聚四氟乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、例如醋酸纤维素的纤维素醚和酯、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、含硅酮的聚合物，例如聚硅氧烷等。
可生物降解的聚合物树脂也适合用于本文。示例性的可生物降解的聚合物包括聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚N-酰基羟基脯氨酸酯、聚N-棕榈酰羟基脯氨酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚原酸酯、聚己内酯和聚膦腈。
当采用可生物降解的聚合物时，较为有利地是，介质污染物可以在体内代谢为生物学上可接受的产物，所述产物可以从体内消除。其它研磨介质材料包括具有“GRAS”(通常被认为是安全的)状态的可消化的组分。例如，基于淀粉的材料或其它碳氢化合物、基于蛋白的材料以及基于盐的材料，例如立方形氯化钠晶体。
在包括由一个或多个材料构成的核心的研磨介质中，所述核心材料优选选自公知的、当制成球形或颗粒时可用作研磨介质的材料。适当的核心材料包括但不限于，氧化锆(例如用氧化镁或钇稳定的95％氧化锆)、硅酸锆、玻璃、不锈钢、二氧化钛、铝土、铁氧体等。所述核心材料还可以是磁性的。
依据所需要的应用，根据本发明方法得到的颗粒大小范围非常宽。然而，就许多制药、营养和诊断应用来说，所需的粒径在100um至纳米级之间。通常，尤其是药物领域的有用粒径范围为大约500nm或更低。
令人吃惊的是，非球形研磨介质可以大规模地生产药物、营养物以及诊断试剂的小颗粒。另外，非球形研磨介质可以减少研磨加工时间、尤其是需要生产超细颗粒时。申请人已经注意到，如实施例1中所示，当研磨条件和研磨材料相同时，与球形研磨介质相比，非球形研磨介质的研磨进程较快。尤其是，当在相同研磨条件下在同一研磨工艺中采用相同体积的立方体聚苯乙烯和球形聚苯乙烯研磨介质时，发现采用立方形聚苯乙烯研磨介质的研磨比采用球形聚苯乙烯研磨介质的速率快。
可以采用任何大小的适合达到所述颗粒大小的研磨介质。然而，在许多应用中，所述研磨介质的优选大小为15mm至20微米，从而采用位于研磨机中的介质进行连续介质研磨。对于分批介质研磨(在超微研磨机中)或者其中使浆液和研磨介质循环的循环研磨，通常可以采用更小的非球形研磨介质。
可以采用大量的生产工艺以生产根据本发明方法所采用的非球形研磨介质。例如，所述介质材料可以低温研磨，然后采用筛选或风筛方法得到所需的大小类型/部分。另外，可以通过以下形成非球形研磨介质，1)通过不同模具设计被挤出，2)进行不同的切割方法，或3)通过可利用的铸造工艺进行铸造。在很多情况下，可以商业购买具有所需大小和材料特征的非球形研磨介质。
可以实施本发明以生产种类繁多的颗粒大小，尤其是在制药、营养和诊断领域。当采用干式研磨法时，所述药物、营养物以及诊断试剂必须能够形成固体颗粒。当采用湿式研磨法时，所述药物、营养物以及诊断试剂优选能够分散于至少一种液体介质中，其在所述液体介质中的溶解性较差。“溶解性较差”是指所述药物、营养物以及诊断试剂在例如水的流体分散介质中的溶解度在室温下小于大约10mg/ml，在大多数情况下，低于大约1mg/ml。然而，溶解性不是较差的化合物仍然可以采用所述化合物的饱和流体进行研磨。在湿式研磨中，申请人采用的术语“流体”是指连续相，其可以为液体、气体、加压气体、液化气体、超临界流体、次临界流体或它们的任意组合。
用于本发明的适当溶于水和不溶水的药物包括但不限于，合成代谢类固醇、兴奋剂、止痛药、麻醉药、抗酸剂、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗龋齿药、抗凝血剂、anticolonergics、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗腹泻药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、驱肠虫药、抗痔疮药、抗组胺药、抗激素药、抗高血压药、抗低血压药、抗炎药、抗毒蕈碱药、抗霉菌药、抗肿瘤药、抗肥胖药、抗鼠疫药、抗原虫药、抗精神病药、抗菌剂、解痉剂、抗凝血剂、止咳药、抗病毒剂、抗焦虑药、收敛剂、β肾上腺素能受体阻断剂、胆汁酸、呼吸清新剂、支气管解痉剂、支气管扩张剂、钙通道阻断剂、强心苷、避孕药、皮质类固醇、减充血剂、诊断、消化药、利尿剂、多巴胺能剂、电解质、催吐剂、祛痰药、止血药、激素、激素替代治疗药物、催眠药、降低血糖药、免疫抑制剂、阳痿治疗药物、泻药、脂质调节剂、溶粘蛋白剂、肌肉松弛剂、非类固醇类抗炎药、营养物、镇痛剂、副交感神经阻断剂、拟副交感神经药、前列腺素、精神刺激药、精神药品、镇静剂、性类固醇、解痉剂、类固醇、刺激剂、磺胺药、交感神经阻断剂、拟交感神经药、拟交感神经药、拟甲状腺药、甲状腺阻断药、血管扩张剂、维生素、黄嘌呤以及它们的混合物。
适合的生物药物包括但不限于，衍生自生物源的任何治疗化合物、或者任何化学合成的、等同于生物来源产品的化合物，例如蛋白、肽、疫苗、核酸、免疫球蛋白、多糖、细胞产物、植物提取物、植物化学药物、动物提取物、重组蛋白、酶以及它们的组合。
适当的药物和生物药物还包括经肺、胎盘、皮、口服、眼、栓剂或阴道、耳、鼻以及移植传递的物质。
适当的诊断试剂包括但不限于，乙基-3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸酯(WIN8883)，乙基(3，5-二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酰氧基)乙酸酯(WIN12901)，乙基-2-(二(乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酰氧基)丁酸酯(WIN16318)，6-乙氧基-6-氧己基-3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸酯(WIN67722)。其它适当的显像剂在EPO498482中公开，所述公开在本文中通过引用而结合。诊断试剂还包括可用于体内或体外检测或定量健康或疾病的任何其它颗粒状材料。
适当的营养物包括但不限于，例如维生素和矿物质的膳食添加剂，中药，例如亚州参(Asian ginseng)、越桔、黑升麻、鼠李、猫爪草(cat’sclaw)、牛角椒、酸果蔓、钩果草(devil’s claw)、当归(dong quai)、紫锥花、夜来香油、白菊、蒜、姜、白果、人参、白毛茛、积雪草(gotu kola)、葡萄种、绿茶、山楂、麻醉椒、甘草、水飞雉、锯榈、西伯利亚人参、St.John’s麦芽汁、缬草、益生菌(probiotics)，以及功能食品，例如Yakult、富钙牛奶以及高纤维面包。另外，人类或动物为了生存、生长以及维持最佳健康所通常消化的任意物质均认为可以作为营养物来源的食品或食物。
普通技术人员能够确定其它领域和应用中的多种其它类型物品可以用本发明的方法进行研磨。
需要通过本发明的方法进行研磨的物质通常在不引起所述物质发生显著降解或丧失效力的温度下进行研磨。如果研磨物质为药物，则通常优选小于大约30℃至40℃的处理温度。根据该目的，所述加工设备可以采用常规冷却设备进行冷却。如果所选择的流体在环境温度下为气体，则还可以采用超冷却条件。
可以在不同的压力条件下实施介质研磨方法。例如，通常在环境压力条件下实施典型的介质研磨。球磨机、超微研磨机以及振动研磨机通常为周围环境的处理压力。常规的介质研磨采用的处理压力为直至大约20psi(1.4kg/cm2)。
根据本发明的方法还可以采用高于临界压力的加压气体在增加的压力进行，例如参见共同拥有的申请PCT/US02/16159(题目为高压介质研磨)。
携带流体可以为加压气体、加压液体或超临界流体。
还可以利用本发明生产任意种类的小的高表面积颗粒，所述颗粒可以用作液体的载体颗粒或者作为结晶或沉淀的种子。在很多情况下，由本发明方法形成的颗粒可以同时或顺序涂覆湿气阻档层、气味掩蔽剂，或其它添加剂或包装剂，以增加所述药物、营养物或诊断试剂的品质。
在研磨过程中，药物、营养物和诊断试剂的颗粒可以与其它材料一起配制。常用的另一材料为无活性剂，其可以包括例如表面活性剂、分散剂等。因此，在本发明的方法中，在研磨过程中，表面修饰剂，例如表面活性剂、乳化剂或稳定剂，可以吸附于药物、营养物和诊断试剂颗粒的表面。有用的表面修饰剂据信包括物理吸附以及化学键合至所述药物、营养物或诊断颗粒的表面的物质。基于各个物质以及表面修饰剂的总重量，所述表面修饰剂的量可以为重量百分比0.1-90％、优选1-10％。
研磨机的研磨容器中存在的研磨介质，药物、营养物和/或诊断试剂，可选择的液体分散介质以及无活性剂的优选比例可以在较宽的限值内变化，其取决于例如，所选择的特定药物、营养物或诊断试剂，研磨介质的大小和密度，所选择的研磨机类型等。
可以以连续、分批或半分批模式实施所述工艺。在高能量的介质研磨机中，较为理想的是研磨介质占研磨腔室体积的70-90％。相反，在滚筒研磨机中，通常较为理想的是研磨腔室中50％的体积充满空气，另外50％包括研磨介质和液体分散介质(如果存在)。其使得滚筒的容器中发生级联效应，从而有效地研磨固体产品。然而，当在湿式研磨中泡沫构成问题时，所述容器可以完全充满液体分散介质。
主要根据所选择的特定机械装置和加工条件，所述加工或研磨时间可以广泛地变化。对于球磨机来说，可能需要达5天或更长的加工时间。另一方面，采用高剪切介质研磨机，小于一天的加工时间(滞留一分钟至数小时)提供了所需的结果。
在研磨完成之后，采用常规的分离技术将所述研磨介质从被研磨的颗粒状产物(干燥或者液体分散形式)中分离出来，所述技术例如过滤，通过网筛进行筛选等。当采用含有超临界流体的高压介质研磨机时，较为有利地是通过蒸发在所述高压介质研磨过程返回至环境压力时将研磨流体从研磨介质中分离出来。
实施例
本发明通过以下的实施例进一步限定，其中所有部分和百分数均用重量表示。应当这样理解，仅仅通过举例的方式给出这些实施例，其表示本发明的优选实施方式。从上述讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种修改和改进以用于各种应用和条件。
实施例1
采用立方形聚合物研磨介质在SPEX研磨机中研磨Naproxen(萘普生)。
将粒径为500微米(美国Norstone Inc.，Wyncote，PA)的立方形尼龙研磨介质加入2盎司玻璃瓶中，从而50％的瓶充满了所述立方形尼龙研磨介质(总体积)。形成基于水的分散体系，其中含有重量百分比为5％的USP级萘普生(Spectrum Chemicals)和3％pluronics(聚丙二醇和环氧乙烷的加聚物)(VWR Scientific)。然后，在含有研磨介质的2盎司玻璃瓶中加入8克所述分散体系，然后将所述瓶放在SPEX 8000混合机/研磨机(SPEX，Rexton，VA，美国)内的支架上。
然后以默认的研磨速度(60Hz)研磨所述分散体系。每隔8小时和18小时，采用Malvern Mastersizer 2000(Malvern Instruments，Worcestershire，英国)测量所述萘普生颗粒的大小。表1显示了结果。用立方形尼龙研磨介质研磨8小时之后得到的颗粒粒径为2986nm。用立方形尼龙研磨介质研磨18小时之后得到平均粒径为363nm的细小萘普生颗粒。所得到的终产品为奶白色物质，其褪色不明显。
表1：采用立方形尼龙介质研磨得到的萘普生颗粒粒径(w/Malvern MS2000)
  研磨时间   平均粒径
  8小时   2986nm
  18小时   363nm
实施例2  用高压介质研磨机研磨布洛芬
将粒径为500微米的立方形尼龙研磨介质(美国Norstone Inc.，Wyncote，PA)加入1L的高压研磨介质机中(Dupont，WO02/094443A2)。72％的研磨腔室中为所述立方形尼龙研磨介质(总体积)。将150克布洛芬(Spectrum Chemicals)加入所述研磨腔室中。然后在超临界条件下用二氧化碳对所述研磨机加压。在压力为1450psi和温度为35摄氏度下运行所述研磨机4小时。研磨速度维持在1750RPM。在所述运转结束后，从所述研磨机中回收产品。采用前向光散射(Mastersizer 2000，Malvern Instruments，英国)测量原料和经研磨产品的粒径。表2显示了粒径数据。拍摄所述原料(图3)和经研磨产品(图4)的颗粒扫描显微图片(SEM，Hitachi S-4700，San Jose，加拿大)。所述研磨产品的粒径增加了。但是，所述扫描电子显微图片显示所述研磨产品聚集在一起，并由细微的初晶组成。
表2：累积的小尺寸原料和经研磨的布洛芬
  10％   50％   90％
  原料(微米)   4.3   41.2   105.6
  经研磨的(微米)   17.2   58.2   119.9
实施例3  用Netzsch高速介质研磨机研磨萘普生
混合如表3所示的以下组分，制备1升萘普生分散体系。
表3：萘普生分散体系的配方
  组分   浓度(重量百分比)
  去离子水   92重量％
  Pluronics F68(BASF)   3重量％
  萘普生(Spectrum Chemicals)   5重量％
将所述分散体系装入Netzsch Labstar介质研磨机(Netzsch Inc.，Exton，PA)的原料罐中。所述研磨腔室中具有80％的立方形尼龙研磨介质。所述介质研磨机以3000RPM的速度运行，从而使所述分散体系循环。在固定时刻，从研磨机的回输管路中取1g样品，采用Mastersizer2000(Malvern，英国)进行颗粒分析。表4显示了结果。960分钟后的平均粒径为230纳米。
表4：在Netzsch Labstar中研磨的萘普生的粒径分布
  10％   50％   90％
  样品   (Nm)   (Nm)   (Nm)
  0分钟(原料)   5214   17182   189291
  4分钟   2520   4943   11160
  32分钟   1482   2926   5457
  128分钟   658   1615   3701
  240分钟   128   633   2930
  480分钟   98   271   2278
  720分钟   96   246   2079
  960分钟   94   230   1718

Claims (20)

1.一种研磨药物、营养物或诊断物质的方法，包括在非球形研磨介质存在的情况下研磨所述物质，其中采用介质研磨机进行研磨。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述介质研磨机为干式介质研磨机。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述介质研磨机为湿式介质研磨机。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述介质研磨机含有压力高于其临界压力的加压流体。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述非球形研磨介质为立方形。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述立方形非球形研磨介质包括聚合物材料。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述物质为药物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物为布洛芬或萘普生。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述介质研磨机含有至少一种选自液体、气体、液化/冷却气体、超临界流体和次临界流体的流体。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述非球形研磨介质为立方形。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述立方形非球形研磨介质包括选自聚合物材料、陶瓷材料及其混合物的材料。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述物质为药物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述聚合物材料为聚苯乙烯。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述物质为药物。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述聚合物材料为尼龙。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述物质为药物。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述物质为药物。
18.一种增加溶解性较差的药物、营养物或诊断物质的溶解性的方法，包括在非球形研磨介质存在的情况下研磨所述物质，其中采用介质研磨机进行研磨。
19.一种药物、营养物或诊断显像剂制剂，其包括经如权利要求1所述方法研磨的颗粒。
20.包括经如权利要求1所述方法研磨的颗粒的萘普生或布洛芬。
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