KR100294525B1 - 미세한조립체의제조방법 - Google Patents

미세한조립체의제조방법 Download PDF

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KR100294525B1
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후지모또다미지
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후루타 다케시
가네가후치 가가쿠고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 교반, 전동 또는 유동되고 있는 평균 입경이 10㎛ 이하의 미분화체의 표면이 바인더, 또는 바인더 및 계면 활성제를 함유하는 액을 분무하면서 조립하는 공정을 갖는 입경이 0.2mm이하의 미세한 조립체의 제조 방법, 및 수득된 미세한 조립체에 관한 것이다.
본 발명에 의하여, 의약품에 있어서는, 난용성, 난흡수성의 의약성분, 주약의 함유량을 높게 유지할 필요가 있는 의약제제를 제조할 수가 있다. 또 식품, 비료의 분야에 있어서도 사용성이 양호한 미세한 조립체를 분체로서 제공할 수가 있다.

Description

[발명의 명칭]
미세한 조립체의 제조 방법(PRODUCTION METHOD FOR FINE GRANULATE)
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 미세한 조립체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 의약품에 있어서는, 난용성, 난흡수성의 의약 및 주약의 함유량을 높게 유지할 필요가 있는 의약 제제등의 제조에 적합하고, 또 식품, 비료등의 분야에 있어서도 사용성이 양호한 미세한 조립체를 분체로서 제공할 수 있는 미세한 조립체의 제조 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
의약품에 있어서는, 내복 고형제제중의 유효성분(약물)은 소화관 내에서 제제로부터 방출되어서 체액중에 용출하여 흡수되고, 체순환혈에 들어가서 약효를 발휘한다. 그러나, 특히 난용성의 약물은 용출성이 낮기 때문에 투여된 약물이 모두 용출되지 않는 동안에 체외로 배출되어버려, 충분한 약효를 발휘하지 않는 일이 있다. 난용성 약물의 용출성 개선에 관해서는 현재까지 여러 가지의 방법이 검토되어 왔다. 예컨대, 난용성 약물을 β-1,4 글루칸분말과 공분쇄하는 방법(일본국 특공소 53-22138호 공보), 수용성 고분자기제와 날화혼련하는 방법 (일본국 특개소61-63614호 공보), 가공전분 표면에 흡착 담지시키는 방법(일본국 특개소630101333호 공보)등이 보고되어 있다.
그중에서도 경구 투여되는 난용성 약물의 흡수성은 입자의 크기에 따라서 좌우되는 것은 예부터 알려져 있는 일이다. 이러한 경구투여 제제에서는, 정제, 피복제 혹은 캡슐의 붕괴후에 유효성분이 방출되게 되어, 유효성분의 입자의 크기가 미세할수록, 복용후의 소화관내에서의 유효성분의 신속한 용해, 흡수가 용이하게 달성된다. 따라서 가급적 난용성 약물을 분쇄등에 의해 미세화하는 것이 일반적으로 수행되고 있다. 그러나, 이와같이 미세하게 분쇄된 유효성분을 제조하는 데는 특수한 분쇄기구의 사용이 필요하거나 혹은 독특한 처리공정에서 유효성분을 용매로부터 특별히 미세한 형태로 침전시키고나서 건조시키는 등의 필요가 있고, 이때 사용되는 습윤제는 대과잉으로 사용되는 일이 많다.
한편, 과도하게 미세화된 분체는 일반적으로 유동성이 감소하거나 비산화를 나타낼 수 있기 때문에 제제화, 충전 포장화에 있어서 조작성이 떨어진다는 단점이 있다. 따라서 예를들면, 그대로 캡슐 충전을 할 수가 없어, 2차 배합으로서 유동화제를 첨가하거나 하여 캡슐 충선성을 높이는 것이 일반적이다. 그 때문에, 예컨대 주약의 함유량이 크게 저하하거나, 난용성, 난흡수성등을 이유로 비교적 고투여량을 필요로 하거나, 항생물질과 같이 임상적으로 고투여량을 요하는 의약의 경우에는 캡슐치수가 크게되거나, 복수개의 캡슐을 1회에 복용하는 것이 필요케 되는 등, 환자에 있어서 사용상의 불편을 초래케 된다. 또 미분화후에 조립화, 정제화등에 의한 제제 설계도 일반적으로 수행되고 있다고 하나, 제제의 붕괴성, 약물의 용출성, 분산성, 흡수성등을 기대할 목적으로 여러 가지의 첨가물을 가하는 일이 많고 고투여량을 요하는 약물의 경우에는 상기와 동일한 이유로 환자에게 있어서 사용상의 불편을 가져오는 경우가 많다.
따라서 미분화에 의한 용출성 개선, 흡수성 개선의 이점을 유지한채로 상기한 유동성, 비산성을 개선하는 데는 가급적 주약함유량이 높은 미세한 조립화가 요망되는 바이다. 그러나 조립기술만에 의해 미세한 입자화를 얻으려고 하더라도 입경이 고르지 않게 되거나 하여 한계가 있다. 예컨대 미세화후에 조립하는 경우, 종래의 고속회전 혼합기등의 장치를 사용하여, 건식 피복조립하거나, 고체분산 조립, 유동건조 조립, 분무건조 조립, 습식조립에 의한 방법 등 수많은 조립기술이 알려져 있다고 하나, 어느것도 대부분은 과립, 세립에서 볼 수 있듯이 대부분이 0.2mm 이상의 입경의 조립체이며, 미분화체보다 입경이 0.22mm 이하의 미세한 조립체를 정밀도가 좋고, 또한 생산성이 좋게 조제한다는 것은 기술적으로 곤란하다고 되어 있다. 확실히 분무건조 조립법이나 미세한 핵으로 될 입자로 피복함으로써, 0.2mm 이하의 미세한 입자를 얻는다는 보고는 있다고 하나, 미분화체를 사용한 조립기술만으로 정밀도가 좋게 미세한 조립체를 수득하기에는 이르고 있지 않다.
이와같이 특히 고투여량을 요하는 약물의 신속 흡수성을 도모하는 의미에서, 미분화후 더욱 미세한 조립화를 도모하는 것의 유용성을 기술하였으나, 의약품 이외에도 식품, 비료에 있어서도, 이와같은 입경이 0.2mm 이하의 미세 조립화의 이용은 생각할 수 있고 기술의 파급효과가 기대된다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하는 방법에 관하여 연구를 거듭한 결과, 대상으로 되는 화합물로서 예컨대 난용성의 약효성분을 적당한 담체를 선택하여 공분쇄 함으로써 미분화한후, 바인더로서의 수용성 고분자를 용해시킨 수용액 또는 더나아가서는 계면 활성제를 함유하는 이 수용액을 제트노즐등에 의한 수단을 사용하요 기류상으로 분무하여 조립하는 과정을 반복함으로써, 유동성이 양호하고 입경분포가 샤프한 0.2mm 이하의 미세한 조립체를 생산성이 양호하게 수득할 수가 있는 것을 알아내고, 또 조립전, 조립의 과정에서 혹은 조립후에 이 미분화체의 표면에 더 미세한 입자, 예컨대 고분산성 실리카를 유동화제로서 혼합.교반시켜서 표면가공을 실시하는 공정을 더 병용함으로써, 동일한 효과를 갖는 조립체를 얻을 수가 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는
(1) 교반, 전동 또는 유동하고 있는 평균입경이 10㎛ 이하의 미분화체의 표면에 바인더, 또는 바인더 및 계면 활성제를 함유하는 액을 분무하면서 조립하는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 입경이 0.2mm이하의 미세한 조립체의 제조 방법, 및
(2) 상기(1)에 기재의 방법에 의해 얻어지는, 입경이 0.2mm 이하의 미세한 조립체에 관한 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 제제원료(미분화제)에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(500배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제2도는 실시예2의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(500배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제3도는 실시예2의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(1500배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제4도는 실시예2의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(3500배 확대)에 의한 입자 구조를 나타내는 사진이다.
제5도는 실시예3의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(100배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제6도는 실시예3의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(500배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제7도는 실시예3의 미세한 조립체에 관한 SEM 주사형 전자 현미경 관찰(2000배 확대)에 의한 입자구조를 나타내는 사진이다.
제8도는 제제원료(미분화체), 실시예2의 미세한 조립체(10%조립품), 실시예3의 미세한 조립체(15%조립품)의 입도분포를 나타내는 도이다.
제9도는 실시예3의 미세한 조립체를 비글개에 투여한 경우의 혈중농도하 면적(AUC)에 관하여, 각종의 대조와 비교한 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명에 있어서, 분쇄한 평균 입경이 10㎛ 이하의 미분화체를 얻는 것은, 대상으로 되는 화합물을 통상 담체와 공분쇄 함으로써 수행된다.
이와같은 미분화체를 얻기위한 담체는 하등 제한되는 것은 아니고, 탈크, 인산 수소칼슘, 무수규산, 결정설 셀룰로오스, 유당, 만니톨등의 중에서 가장 효과적인 담체를 선택하는 것이 통상이다. 분쇄에 사용하는 장치는 제트밀이나 해머밀등의 분쇄기를 사용하는 것이 유효하다. 이에 따라 통상 10㎛ 이하로 미분화한다. 그리고 원료에 따라서는 담체는 반드시 필요치는 않다.
본 발명에 있어서, 미세한 조립체의 대상으로 되는 화합물, 즉, 본 발명의 처리가 실시되는 미분화체에 함유되는 화합물은 본 발명의 이용분야에 따라서 상이하며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 의약의 분야로서는 예컨대 난용성 및/또는 난흡수성의 약효성분을 들 수 있다. 여기서 난용성 및/또는 난흡수성의 약효성분으로서는, 그대로의 용해성이나 흡수성이 낮기 때문에 어떤 제제상의 연구가 요구되는 것이면 대상으로 되고, 용해성이나 흡수성의 정도에 관해서는 특별히 한정되는 것은 아니다. 즉 예컨대 항균성 물질, 항 바이러스제, 순환기계 약제, 면역 조정제, 제암제, 항 염증제등의 여러 가지의 약제 중 용해성, 흡수성이 낮기 때문에, 용해성, 흡수성을 높힐 필요성이 있는 약재이면, 모두 적용대상으로 될 수 있다. 또 식품, 비료등의 분야에 있어서도 각종의 목적에 따라 대상으로 된다. 본 명세서에 있어서는, 난용성이며 또한 난흡수성 약물의 1예로서, 실시예에서 KRM-1648로 표시되는 항균성 물질이 예시되고 있다.
조립의 대상으로 되고있는 미분화체의 표면에 여하히 균일하고 양호한 상태로 바인더 또는 바인더 및 계면 활성제의 미소한 액ㄹ체 방울을 분무하여 피복시키고, 입자와 입자를 결합시키는가에 따라서, 미세 조립체의 완성된 모양이 결정된다. 또 그 과정 또는 전후에 있어서, 이 미분화체보다도 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반시켜서 미분화체 또는 조립과정에 있는 미분화체의 표면을 개질시키는 것은 상기한 공정을 돕는 것이다. 이 경우, 바인더로서는 수용성 고분자가 바람직하고, 그중에서도 분자량이 낮고 저점성의 것이 결합력이 약한 점에서 바람직하고, 미세 조립화에 있어서 양호한 물성을 부여한다. 일반적으로 수용성 고분자는 분자량이 높아지면 점성이 높아져서, 결합력도 강하게 겔화되어 지므로, 조작성에 폐단이 생겨 미세 조립체를 수득하기 어렵게 된다.
본 발명에서 사용되는 바인더로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 또는 폴리비닐피롤리돈등의 수용성 고분자가 사용된다. 그중에서도 상기와 같이 저점성의 것이 바람직하고, 또 그다지 결합력이 지나치게 강하지 않는 것이 조립체를 제어하기 쉬우므로 바람직하게 사용된다. 예컨대 저점성 히드록시 프로필 셀룰로오스 로서는, 닛뽕소다(주) 제HPC-SL, HPC-SSL을 들 수 있으나, 특히 HPC-SSL의 그레이드가 바람직하다. 또 바인더로서는 상기와 같은 수용성 고분자의 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용된다.
본 발명에 있어서는, 그 외에도 상기와 같은 수용성 고분자가 아니더라도 일반적으로 결합제로서 사용될 수 있는 전분풀, 카르메로오스, 트라카칸트고무, 아라비아고무, 알긴산나트륨 등이라도 그 양을 적절히 가감함으로써 상기한 목적에 사용할 수가 있다. 이와같은 일반의 결합제의 병용량은, 사용하는 장치에 따라 상이하며 적절히 가감된다.
사용하는 바인더의 분자량이 큰 경우, 점성이 높아지고 결합력이 강해져서 겔화되어 오기 때문에 조작성 및 조립시에 입자에 부여되는 물성(예컨대 입자표면에의 균일피복)등의 점에서 바람직하지 않다. 그러나 이것을 극복하는 방법으로서, 계면 활성제의 공존에 의해 점성을 저하시킬 수가 있다.
계면 활성제를 공존시켜서 사용하는 경우, 사용되는 계면 활성제는 하등 제한되는 것은 아니지만, 계면 활성제의 첨가에 의해, 예컨대 바인더의 점성을 저하시키거나 조립화에 있어서 물에 대한 습윤성을 개선하여, "방울"이 되는 것을 방지하는 기능을 발휘하는 것이면 좋으나, 물에 대한 습윤성을 보다 한층 개선하는 의미에서 친수성의 계면 활성제가 바람직하다. 예컨대 친수성의 자당지방산 에스테르, 스테아르산 폴리옥실, 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트 또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜등이 적합한 것으로서 들 수 있다. 이것들의 계면 활성제는 상기와 같이 바인더의 점성을 저하시키는 작용, 조립을 제어하는 작용에 더하여, 난흡수성 약물에 있어서는, 흡수개선 작용까지도 발휘한다.
본 발명에 있어서는 이상과 같이 수용성 고분자와 같은 바인더의 존재하, 또는 이 바인더 및 계면 활성제의 공존하에, 미분화체의 조립을 진행시켜 가고, 미분화체 보다 미세한 입자를 유동화제로서 사용하여 실시하는 표면가공과 조합람으로써, 매우 분포성이 균일하게 모이고 입경이 미세한 조립화가 가능케 된다. 이와같이 수용성 고분자와 같은 바인더의 존재하, 또는 이 바인더 및 계면 활성제의 공존하에 조립하는데는, 교반, 전동 또는 유동되고 있는 미분화체의 표면에, 예컨대 전자의 경우, 수용성 고분자만을 노즐로부터 분무하고, 후자의 경우에는, 계면 활성제, 수용성 고분자를 각각 각 노즐로부터 분무하여도 좋고, 양자의 혼합액을 분모하여도 좋다. 이 경우의 계면 활성제의 사용량은 미분화체에 대하여 통상 10중량 %이하, 수용성 고분자의 사용량은 미분화체에 대하여 통상 1~20중량%이다.
본 발명에 있어서는, 이와같은 미세한 입경의 입자, 천수성 계면 활성제, 바인더의 배합이 사용된 장치와 효과적으로 조화되어서 미세 조립화에 연결된 것이라고 생각된다.
본 발명에 있어서, 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반시켜서 실시하는 표면 가공은 이 미분화체보다 미세한 것이 사용되고, 예컨대, 고속에 의한 건식혼합에 의해 수행할 수가 있다. 본 발명에 있어서는, 이와같은 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반 시킴으로써, 미분화체의 표면에 미세한 입경의 입자를 부착시키고, 혹은 표면근방에 미세한 입경의 입자를 공존시킬 수가 있다. 본 발명에 있어서는 이와같이 미분화체의 표면 혹은 표면근방을 미세한 입경의 입자가 공존하는 상태로 하는 것을 표면가공이라고 한다.
미세한 입경의 입자로서는, 경질 무수규산의 고분산성실리카(아에로질 일본 아에로질 공업 (주) 제)가 적합한 것으로서 들 수가 있다. 예컨대 아예로질 #200(일본 아에로질 공업(주) 제)는 비표면적이 200㎡/g이고 평균 입경이 12mm의 입자이다. 미세한 입경의 입자에의한 표면 가공은, 예컨대 조립하는 공정전에 미리 실시하거나, 조립의 과정, 조립의 종료후에 실시된다. 미세한 입경의 입자에 의한 표면 가공을 하는 시기, 회수는 특별히 한정되는 것은 없고, 상기와 같은 조립전.중.후에 있어서 적절히 수행된다. 예컨대 이와같은 표면가공과 조립하는 공정을 교대로 반복함으로써 수행된다. 이 경우, 반복횟수는 미분화체, 바인더, 계면 활성제등의 종류나 사용량, 목적으로 하는 조립체의 입경에 따라 다르고, 적절히 선택된다. 이와같이 교대로 반복하는 방법은 피복이 균일하게 수행되고, 중질의 것이 얻어진다는 점에서 바람직하다. 본 발명에 있어서는 이와같은 미세한 입경의 입자에 의한 표면가공의 공정을 조립공정과 조합람으로써, 조립자체에 주는 영향이나, 조립하여 얻어지는 미세한 조립체의 유동성 개선에 유용한 효과를 발휘한다. 여기서 사용되는 미세한 입경의 입자의 사용량은 미분화체에 대하여 통상 1~5중량%이다.
본 발명에 있어서는, 상기와 같은 방법에서 흡수 촉진제, 안정화제 등의 다른 성분을 더욱 절절히 병용할 수가 있다. 이와같은 다른 성분은 특별히 한정되는 것은 아니고, 조립체의 대상으로 되는 화합물에 의해 적절히 선택되어 사용된다. 예컨대 대상으로 되는 화합물이 수용성이기는 하나 난흡수성의 펩티드와 같은 경우, 흡수 촉진제를 병용하여도 좋다. 이와같은 다른 성분을 적절히 병용하는 방법으로서는, 대상으로 되는 화합물을 담체와 공분쇄 할때나 미세한 입자를 사용하여 표면가공을 할 때에 배합하여도 좋고, 혹은 계면 활성제 및 수용성 고분자와 같은 바인더의 공존하에 조립할 때에 배합하여도 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반하는 공정과 미세 조립화하는 공정을 동일한 장치에서 수행하는 데 있어 사용가능한 장치로서는, 일반적인 유동층 조립피복기능에 더하여 이하에서 볼 수 있는 복합형의 기능을 요하는 것이 적당하다. 예를들면 위스터 유동층 조립 피복장치(예를들면 그래트 (주) 또는 파우렉(주) 제)를 들 수 있다. 이 장치는 원통상의 위스터 컬럼을 용기중앙부에 설치학, 그 속을 미분화체나 조립체의 입자를 상승기류(분류)로 1방향성의 흐름으로 유동시키고, 그 대상 입자에 저부의 제트노즐보다 상향으로 향해서 분무를 함으로써 (보텀분무방식)바인더 또는 바인더 및 계면 활성제로 이루어진 미소한 액체방울을 분무, 피복하여 조립, 건조가 가능한 장치이다.
그 이외에도 교반전동 유동층형의 복합기능을 갖는 조립 피복장치(예컨대 프로인트산업 (주) 제의 스파이라플로 조립 피복장치나 후지 파우달(주) 제의 뉴 마루메라이자), 전동 유동층형의 복합기능을 갖는 조립 피복장치(예컨대 파우렉(주) 제의 멀티플렉스)등에 의해서도 가능하다. 이것들의 복합형 기능을 갖는 조립 피복장치의 분무 방식에는 정상으로 부터의 정상 분무방식, 저부의 측면의 미들분무(탄젠셜 분무)방식, 보텀 분무방식 등이 있으나, 대부분은 저부의 측변으로부터의 미들 분무(탄젠셜)방식 또는 보텀분무 방식이 미세 조립에는 효과적이다. 중요한 점은 분무, 조립에 있어서는 미분화체 또는 조립체에 충동하는 바인더, 계면 활성제로 이루어진 액체방울의 입경을 가급적 작게하고, 또한 그것들의 대상 입자에의 충돌 속도를 높여 조립과정에서 플록(응집)을 저지하여 균일하게 피복된 입자와 입자를 결합시킨 미세한 조립체로 제어하는 것이 필요하다. 이와같은 기능을 겸비한 것으로서, 상기한 분무방식을 가진 장치를 들 수 있다. 이와같은 표면가공, 조립에 사용되는 미세한 입경의 입자, 친수성 계면 활성제, 바인더 등의 사용농도, 사용량은 수득되는 조립체가 적절히 0.2mm이하의 소망하는 입경으로 되도록 사용하는 장치에 따라 적절히 선택할 수가 있다. 그리고 여기서 말하는 입경이란, SEM 주사형 전자 현미경 관찰 또는 체에 의해 측정한 것을 말한다.
이와 같이하여 수득되는 조립체는 입경이 0.2mm이하, 바람직학디는 0.1mm이하로 입경 분포성이 극히 샤프하고, 유동성 및 물에대한 습윤성이 개선된 것이다. 또 본 발명의 조립체는 부형제를 가하여 조립되어 있지 않기 때문에 주약함유량도 높고 상기와 같이 고투여량을 요하는 의약의 제제형태로서 유리한 것이며, 흡수개선도 기대할 수 있다. 통상 조립체중의 미분화체의 함유량은 80% 이상이며, 약효성분의 함유량은 60% 이상, 바람직하기는 70% 이상의 것이 수득된다. 이것을 일반적인 방법으로 정제화 하는것도 물론 가능하다. 또 의약뿐만 아니라 식품, 비료등의 분야에도 활용할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 이것들의 실시예등에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서는 난용성이며 또한 난흡수성 약물의 모델로서 가네가후찌 가가꾸고오교(주)에서 연구 개발중인 약물 KRM-1648(C51H64N4O13: 분자량 941.09)을 사용하였다. KRM-1648은 물에 대하여 거의 용해하지 않는 난용성의 향균성 물질이며, 진한 자색으로 착색하고 있기 때문에, 상기한 제제화에 있어서의 문제점, 특히 미분화 한것의 오염성, 비산성등의 조작성이 문제로 되는 화합물이다. KRM -1648은 리파마이신 S의 유도체인 3'-히드록시-5'-[4-이소부틸-1-피페라지닐] - 벤조옥사디노 리파마이신의 약칭으로서, 미코박테리움 아비움 콤플렉스 (Mycobacterium avium complex), 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)등의 감염성의 비정형 항산균에 대하여 강력한 항균작용을 가지며, 면역력이 저하되고 있는 경우의 형세 감염을 방지하는 항균제이다.
[실시예1]
평균 입자경이 20~40㎛ 정도의 KRM - 1648 결정을 사용하여 담체로서 국방 D-만니톨(가오 (주) 제)와 4:1의 중량비로 해머밀(후지파우달(주) 제 샘플 및 KIIW-1형)로 반복하여 2회 분쇄를 하여, 평균 입경이 10㎛ 이하의 미분화체를 얻어서 이것을 제제원료로 하였다. 이 미분화체의 제제원료 250g에 대하여 아에로질 #200(일본 아에로질 공업 (주) 제)5g을 워스터 유동층 조립 피복장치 (글라트 (주) 제, Glatt GPCG - 1 Wurster)에 함께 투입하여 유동조내에서 고속교반혼합 시킴으로써 제제원료 분체의 표면에 아에로질 #200을 부착 시켜서 표면 가공을 하고, 또한 그후, 자당 지방산 에스테르의 DK 에스테르 F-160(다이이찌 공업제약 (주) 제), 수용성 고분자 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-SSL(닛뽕소다(주)제)의 각각 0.05%, 5%의 농도인 것을 혼합한 수용액을 제트노즐로 보텀 분무에 의해 기류상으로 분무 첨가하여 조립을 하였다. HPC-SSL을 주약인 KRM-1648에 대하여 5%의 양으로 되도록 첨가하여 조립된 단계에서 분무를 중지하고, 다시 상기한 아에로질 #200을 4g 첨가하고, 동일 장치내에서 건조공정에서 고속유동 교반 혼합에 의해 입자의 표면처리를 하여 SEM 주사형 전자 현미경 관찰로 약 20㎛ 이하의 미세한 조립도중의 입자를 수득하였다.
[실시예2]
실시예1에서 수득한 조립도중의 입자를 워스터 유동층 조립 피복장치(글래트(주)제, Glatt GPCG - 1 Wurster)내에 투입하고, 상기한 자당지방산 에스테르 DK 에스테르 F-160(다이이찌 공업제약(주)제) 수용성 고분자 히드록실프로판셀룰로오스 PHC-SSL (닛뽕 소다(주)제)의 각각 0.05%, 5%농도의 것을 혼합한 수용액을 제트노즐로 기류상으로 HPC-SSL이 주약인 KRM-1648에 대하여 10%의 양으로 되도록 분무 첨가하여 조립하고, 또한 건조공정에서 아에로질 #200(일본 아세로질 공업(주)제) 2g을 가하여, 동일 장치내에서 고속 유동 교반 혼합에 의해 입자의 표면처리를 하여 미세한 조립체(SEM 주사형 전자 현미경 관찰에 의해 입경 약 20~40㎛)를 수득하였다. 조립체중의 미분화체의 함유량은 87%, KRM-1648의 함유량은 70%였다.
[실시예3]
실시예2에서 수득한 미세조립체를 위스터 유동층 조립 피복장치(글래트(주)제, Glatt GPCG -1 Wurster)내에 투입하여 상기한 자당 지방산 에스테르인 DK 에스테르 F-160(다이이찌 공업 제약(주)제) 및 수용성 고분자 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-SSL(닛뽕소다(주)제)의 각각 0.05%, 5% 농도의 것을 혼합한 수용액을 제트노즐로 기류상으로 하여 HPC-SSL이 주약인 KRM-1648에 대하여 15%의 양으로 되도록 분무 첨가하여 조립하고, 다시 건조공정에서 아에로질 #200(일본 아에로질 공업(주)제) 4g을 가하여 동일장치 내에서 고속유동 교반혼합에 의해 입자의 표면처리를 하여 미세한 조립체(SEM 주사형 전자 현미경 관찰에 의해 입경 약 50~70㎛)을 수득하였다. 조립체중의 미분화체의 함유량은 82%, KRM-1648의 함유량은 66%였다.
[실시예4]
평균 입자경이 20~40㎛ 정도인 KRM-1648 결정을 사용하여 담체로서 국방 D-만니톨(가오(주)제)과 4:1의 중량비로 해머밀(후지파우달(주)제 샘플밀 KIIW-1형)로 반복하여 2회 분쇄를 하여, 평균 입경이 10㎛ 이하의 미분화체를 수득하고, 이것을 제제원료로 하였다. 이 미분화체의 제제원효 800g에 대하여 아에로질 #200(일본 아에로질 공업(주)제) 16g을 스파이라플로 교반 전동유동층 조립 피복장치 (프로인트 산업(주)제, SFC-MINI)에 함께 투입하고, 유동조 내에서 교속 교반혼합시킴으로써, 제제원료 분체의 표면을 아에로질 #200에 의해 표면가공 하고, 다시 그후, 자당 지방산 에스테르의 DK 에스테르 F-160(다이이찌 공업 제약 (주)제), 수용성 고분자 히드록시프로필셀룰로오소 HPC-SSL(닛뽕 소다 (주)제)의 각각 0.05%, 5%의 농도의 것을 혼합한 수용액을 제트노즐로 기류상으로 분무첨가하여 조립을 하였다. 이때, 저판은 회전하고 있으며, 분체는 저부에서 교반 진동되고 있고, 이 한가운데에 상술한 미들분무 (탄젠셜 분무) 방식으로 분무액이 분무 되도록 되어 있다.
HPC-SSL을 주약인 KRM-1648에 대하여 12.5%의 양으로 되도록 첨가하여 조립된 단계에서 분무를 중지하고, 다시 상기한 아에로질 #200을 16g을 첨가하여 조립된 단계에서 분무를 중지하고, 다시 상기한 아에로질 #200을 16g을 첨가하여, 동일장치 내에서 건조공정에서 고속유동 교반 혼합에 의해 입자의 표면처리를 하여 미세한 조립체를 수득하였다. 다시 150메시(입경 0.105mm)의 체를 사용하여 80%의 수율로 입경이 약 0.1mm이하의 미세한 조립체를 수득하였다. 조립체중의 미분화체의 함유량은 86%, KRM-1648의 함유량은 69%이었다.
[시험예1]
분쇄에 의해 수득된 미분화체의 제제원료, 실시예 2~3에서 수득된 미세한 조립체에 관하여 SEM 주사형 전자 현미경 관찰을 하였다. 장치는 히다찌 S430형을 사용하였다. 제제원료(미분화체)에 관한 관찰사진(500배확대)을 제1도에, 실시예2의 미세한 조립체(10%조립품이라고 약칭한다)에 관한 관찰사진 (500,1500,3500배확대)를 제2도~제4도에, 실시예3의 미세한 조립체(15%조립품이라고 약칭한다)에 관한 관찰사진(100,500,2000배확대)를 제5도~제7도에 표시하였다. 제1도 내지 제7도에서 명백한 바와같이 제제원료(미분화체)에서는 약 5~10㎛의 입경이지만 실시예2의 미세한 조립체에서는 약 20~40㎛, 실시예3의 미세한 조립체에서는 약 50~70㎛의 입경이었다.
다시 입경을 정확히 파악하기 위하여 사진촬영 후, 화상처리에 의해 입경 분포의 용량해석을 하였다. 입경이 차지하는 용량을 베이스로 한 입경 분포의 결과를 제8도에 표시하였다. 장치는 PIAS 사제 화상해석장치 PIAS Ⅲ형이다. 제8도에서 명백한 바와같이, 본 발명의 방법에 의해 평균입경 70~80㎛이며 입경이 0.2mm 이하의 극히 분포성이 샤프한 입경분포를 갖는 미세한 조립체가 수득되는 것이 시사 되었다.
[시험예2]
분쇄에 의해 수득된 미분화체의 제제원료, 실시예 1~3에서 수득한 미세한 조립체에 관하여 유동성의 지표로 되는 안식각의 측정을 안식각 측정기(고시니 의료기(주)제)를 사용하여 실시하였다. 그 결과를 표1에 표시하였으며, 본 발명의 조립체는 유동성이 개선되어 있다는 것이 시사 되었다.
[표 1]
[시험예3]
실시예3에서 수득된 미세한 조립체(15%조립품)의 흡수성 평가를 하기 위하여, 하드캡슐에 봉입하여, 체중 약 10Kg의 숫컷의 비글개 4마리를 사용하여 투여량 50mg KRM-1648/마리로 경구투여를 하고, 투여 후, 1,3,5,8,12,24 시간후의 혈중농도를 HPLC로 측정하여 혈중농도하면서(AUC)을 구하였다. 대조로서, 공분쇄전의 KRM-1648 결정, 결정을 유발로 분쇄한 분체의 각각을 봉입한 하드캡슐, 및 유발로 분쇄한 후 2.5% 아라비아고무에 현탁한 현탁액을 마찬가지로 경구투여 하였을때의 혈중농도하 면적(AUC)를 동일하게 하여 구하고 비교를 하였다. 그 결과 제9도에서 명백한 바와같이 본 발명의 조립체의 흡수성은 현저하게 개선되어 있는 것이 나타났다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 조립 방법은, 미세화체로부터 입경이 0.2mm 이하의 극히 고른 입경의 미세한 조립체를 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 의약품에 있어서는, 난용성, 난흡수성의 의약성분, 주약의 함유량을 높게 유지할 필요가 있는 의약제제를 제조할 수가 있다. 또 식품, 비료의 분야에 있어서도 사용성이 양호한 미세한 조립체를 분체로서 제공할 수가 있다.

Claims (10)

  1. 교반, 전동 또는 유동하고 있는 평균 입경이 10㎛ 이하의 미분화체의 표면에 바인더, 또는 바인더 및 계면 활성제를 함유하는 액을 분무하면서 조립하는 공정을 갖고, 미분화체와 이 미분화체보다 미세한 입경의 입자를 조립전에 미리 혼합하여 교반하는 공정을 더 갖고, 또 조립의 과정 또는 조립 종료후 혹은 이 두 과정에 미분화체와 이 미분화체보다 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반하는 공정을 더 갖고, 미세한 입경의 입자가 경질무수규산의 고분산성 실리카인 것을 특징으로 하는 입경이 0.2mm이하의 미세한 조립체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 미세한 입경의 입자를 혼합하여 교반하는 공정과, 조립하는 공정을 교대로 반복하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 바인더가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으루보투 선택되는 수용성 고분자의 1종 또는 2종 이상의 조합으로 이루어지는 저점성의 바인더인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 계면 활성제가, 친수성 자당 지방산 에스테르, 스테아르산 폴리옥실, 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 계면 활성제의 1종 또는 2종 이상의 조합으로 이루어진 계면 활성제인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 미분화체가 난용성 혹은 난흡수성, 혹은 이 둘의 약효성분을 함유하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 난용성 혹은 난흡수성, 혹은 이 둘의 약효성분이 항균성 물질 KRM-1648인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 조립체중의 미분화체의 함유량이 80% 이상인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 와스터 유동층 조립 피복장치, 또는 전동 교반 유동층형, 전동 유동층형의 복합형 조립 피복장치를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항에 기재된 방법에 의해 수득되는 입경이 0.2mm 이하의 미세한 조립체.
  10. 난용성 혹은 난흡수성, 혹은 이 둘의 약효성분이 항균성 물질 KRM-1648인 제9항 기재의 조립체로 이루어진 제제.
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