DE10005280A1 - Partikuläre Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Partikuläre Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Abstract

Die Erfindung betrifft partikuläre Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft partikuläre Zusammensetzungen, Verfahren zu Ihrer Herstel­ lung und deren Verwendung.
Die Wirbelschichtagglomeration (WSA) ist ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln in der Wirbelschicht. Die Partikel entstehen als Aggregate aus suspen­ dierten Primärpartikeln oder Lösungen, die in die Anlage eingesprüht werden. Der Austrag der hergestellten Partikel aus der Anlage erfolgt über einen Sichter (z. B. EP-A-0 163 836, DE-A-38 06 116 und EP-A-0 332 929).
Die Suspension oder Lösung zur Herstellung von Wirkstoffpartikeln enthält min­ destens einen Wirkstoff sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Bindemittel und gegebenenfalls weitere Zuschlagstoffe.
Die WSA liefert Partikel mit geringen mittleren Teilchengrößen (< 2 mm) bei gleich­ zeitig hohem Wirkstoffgehalt und kontinuierlicher Herstellweise (Konti-Prozess). Oft werden die Partikel im Anschluss an ihre Herstellung überzogen, um die Freisetzung des Wirkstoffs zu modifizieren (slow bzw. controlled release oder Geschmacksmodi­ fikation, s. z. B. EP-A-0 551 820).
Die Erfinder stellten jedoch fest, dass für einige Wirkstoffe das beschriebene Ver­ fahren nicht ohne weiteres anwendbar ist. So kann es zu massivem Wandaufbau in der Anlage, geringem und Stossweisen bzw. schleppendem Austrag, bei gleichzeitig verminderter Ausbeute kommen. In Einzelfällen (Moxifloxacin (INN)-Hydrochlorid) resultiert hierdurch eine soweit verminderte Ausbeute, dass die Anwendung des WSA-Verfahrens nicht sinnvoll möglich ist. In anderen Fällen gelingt es durch die gezielte Auswahl von Prozessbedingungen, den Prozess in einem sehr engen Para­ meterbereich zu führen. Allerdings sind solche Prozesse oftmals nicht robust genug für die betriebliche Praxis bzw. für die Übertragung auf andere oder größere Anlagen (Scale-up).
Cartilier und Moes (Drug Development, Ind. Pharm. 12 (8-9) 1203-1218, 1986) beschreiben, dass die Nutzung von Aerosil® (kolloidales Siliziumdioxid) als Anti­ statikum nicht zur Verbesserung der Homogenität bei Pulvermischungen führt.
Narisawa et al. (Chem. Pharm. Bull. 42 (10), 2131-2134 (1994)) beschreiben den Einsatz von hydratisiertem Siliziumdioxid (Carplex®) als antistatisches Agens beim Überziehen von Neutralpellets. Hierbei werden relativ große Teilchen (24-32 mesh, entsprechend mehr als 0,6 mm) in einem Rotorgranulator also nicht in der Wirbel­ schicht verarbeitet. Bei dem eingesetzten hydratisierten Siliziumdioxid handelt es sich nicht um kolloidales Siliziumdioxid. Sowohl seine Partikelgröße als auch sein Wassergehalt unterscheiden sich deutlich von kolloidalem Siliziumdioxid. Eine agglomerationsfördernde Wirkung des hydratisierten Siliziumdioxids wird nicht er­ wähnt.
Pharm. Ind. 28 (10) 689-694 (1966) beschreibt die unerwünschte elektrostatische Partikelaggregation bei Haufwerken. Dabei kann die Aggregation durch Zusatz von Aerosil verhindert oder vermindert werden.
Völlig überraschend stellten die Erfinder jedoch fest, dass durch den Zusatz von Aerosil bei der Wirbelschichtagglomeration gerade die gegenteilige Wirkung näm­ lich eine Begünstigung der Partikelaggregation eintritt, und somit die Herstellung von Wirkstoffgranulaten erleichtert bzw. ermöglicht wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine partikuläre Zusammensetzung mit einer Partikelgröße × 90 von ≦ 1 mm, enthaltend mindestens einen Wirkstoff und kolloidales Siliziumdioxid.
Eine partikuläre Zusammensetzung meint in der vorliegenden Erfindung eine An­ sammlung diskreter Einzelpartikel, die aus kleineren aneinander haftenden Primär­ partikeln aufgebaut sind. Die diskreten Einzelpartikel weisen eine Partikelgrößen­ verteilung auf, bei der mindestens 90% der Partikel kleiner als 1 mm (× 90 ≦ 1 mm) sind. Dabei wird von einer Volumenverteilung ausgegangen, und alle Partikel werden als kugelförmig angenommen. Bestimmbar ist ein solcher Messwert durch Laserlichtbeugung wie z. B. mittels Sympatec HELOS Laserbeugungsgerät bei Brennweite R5 (500 mm) unter Nutzung der Naßdispergiereinheit SUCELL mit inte­ griertem Ultraschallbad (35 kHz, 50 W) (als Dispergiermedium wird im Falle wasserlöslicher Proben Baysilonöl M 10 verwendet, ansonsten kann eine wässrige Tensidlösung verwendet werden), die Probe wird vor Messung 3 min mit Ultraschall behandelt. Auswertung der Messung erfolgt unter Benutzung der Sympatec Software WINDOX.
Als kolloidales Siliziumdioxid wird in der vorliegenden Erfindung zweckmäßig ein röntgenamorphes Siliziumdioxid, dessen mittlere Teilchengröße (bezogen auf eine Häufigkeitsverteilung auf Basis von kugelförmigen Teilchen; sogenannte Anzahl­ verteilung) im allgemeinen weniger als 400 nm, bevorzugt weniger als 200 nm, besonders bevorzugt weniger als 100, am bevorzugtesten weniger als 50 nm beträgt.
Das kolloidale Siliziumdioxid weist üblicherweise einen Trockungsverlust (2 Stun­ den; 105°C) von weniger als 2 Gew.-% auf.
Die diskreten Einzelpartikel weisen bevorzugt eine Partikelgröße × 90 von ≦ 0,6 mm auf.
Die untere Grenze des Gehalts des kolloidalen Siliziumdioxids beträgt zweckmäßig 0,01 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse der Zusammen­ setzung. Unter der Trockenmasse der Zusammensetzung versteht man die Masse der Zusammensetzung nach zweistündigem Trocknen bei 105°C und Normaldruck (1013 hPa).
Die obere Grenze des Gehalts des kolloidalen Siliziumdioxids beträgt zweckmäßig 15 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 Gew.-%, noch bevorzug­ ter 2 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse der Zusammensetzung.
Zweckmäßig enthält die erfindungsgemäße partikuläre Zusammensetzung 0,01 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-%, noch bevorzugter 0,1 bis 5 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zusammensetzung.
Ein Gehalt des kolloidalen Siliziumdioxids von mehr als 15 Gew.-% ist im Hinblick auf die damit verbundene Verringerung des Wirkstoffanteils unerwünscht. Liegen weniger als 0,01 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid in der Zusammensetzung vor, so kann es seine agglomerisationsfördernde Wirkung in einigen Fällen nicht im ge­ wünschten Ausmaß entfalten.
Bei dem Wirkstoff handelt es sich um den wirksamen Bestandteil der Zusammen­ setzung. Dabei kann es sich um beliebige physiologisch aktive Substanzen, wie z. B. Hormone, Vitamine, Enzyme, Spurenelemente, Aromastoffe, Lebensmittel etc., sowie insbesondere Arzneimittel, weiterhin Futterzusätze, Düngemittel und Schäd­ lingsbekämpfungsmittel handeln.
Bevorzugt ist der Wirkstoff ein Arzneimittelwirkstoff. Besonders bevorzugt handelt es sich um ein Antibiotikum, bevorzugt ein Chinolon- oder Naphtyridoncarbonsäure- Antibiotikum. Das Chinolon- oder Naphtyridoncarbonsäure-Antibiotikum weist be­ vorzugt die folgende Formel (I):
worin
R1 für C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiert ist, C2-C3-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Fluor­ atomen substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluor­ atomen substituiert ist, steht,
R2 für Hydroxy oder -O-R3 steht, worin R3 für C1-C4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Methoxy, Halogen, Methyl, oder Vinyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Halogen steht,
für einen mono-, bi- oder spirocyclischen, über das N-Atom gebundenen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls in allen Ringteilen weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Hydroxy, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1-C3-Alkyl; gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C3-Alkyl­ gruppen am Stickstoff substituiertes Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl oder 2-Aminopropyl; Hydroxyimino oder Methoxyimino substituiert sein kann, und der gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann,
A für N oder C-R6 steht, worin
R6 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl oder Methoxy, Ethinyl, Vinyl, Hydroxy oder Cyano steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Solvate.
Dabei wird die Gruppe
zweckmäßig ausgewählt aus Gruppen der Formeln:
in welchen
T für -O- oder -CH2- und
R7 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel
oder ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon, sowie der Formel
oder ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon.
Die Wirkstoffmenge in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird abhängig vom Wirkstoff bevorzugt so groß wie möglich gewählt. Die Obergrenze des Wirk­ stoffgehalts beträgt abhängig von den weiteren Zusätzen zweckmäßig 99,99 Gew.-%, bevorzugter 99,9 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse. Die Untergrenze des Wirk­ stoffgehalts beträgt abhängig von den weiteren Zusätzen zweckmäßig 80 Gew.-%, bevorzugt 85 Gew.-%, besonders bevorzugt 90 Gew.-%, noch bevorzugter 95 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 98 Gew.-%. Zweckmäßig beträgt die Wirk­ stoffmenge mehr als 80 Gew.-% und weniger als 99,99 Gew.-%, bevorzugt weniger als 99,9 Gew.-% und mehr als 85 Gew.-%.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weitere Bestandteile, wie z. B. Füll­ stoffe, Aromastoffe, Farbstoffe sowie Bindemittel enthalten. In einer Ausführungs­ form der Erfindung enthält die Zusammensetzung mindestens ein Bindemittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Hydroxypropyl­ methylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose etc. Bei Einsatz von Wasser als Suspensionsmedium in der WSA werden bevorzugt wasserlösliche Bindemittel eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon. Die untere Grenze der Menge des eingesetzten Bindemittels be­ trägt zweckmäßig 0,5 Gew.-%, bezogen auf die oben definierte Trockenmasse der Zusammensetzung. Die obere Grenze der Menge des eingesetzten Bindemittels beträgt zweckmäßig 5 Gew.-%, bezogen auf die oben definierte Trockenmasse der Zu­ sammensetzung.
Eine bevorzugte partikuläre Zusammensetzung der Erfindung enthält:
85 bis 99,99 Gew.-% Wirkstoff und 0,01 bis 15 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid, wobei 0,5 bis 5 Gew.-% dieser Bestandteile durch ein Bindemittel substituiert sein können.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfin­ dungsgemäßen partikulären Zusammensetzung, dass die Agglomeration von min­ destens einem Wirkstoff, kolloidalem Siliziumdioxid und gegebenenfalls mindestens einem Bindemittel unter Verwendung eines Suspensionsmediums in der Wirbel­ schicht umfasst. Bevorzugt wird als Suspensionsmedium Wasser verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von kolloidalem Siliziumdioxid bei der Wirbelschichtagglomeration von Wirkstoffen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen partikulä­ ren Zusammensetzung in der Herstellung von Arzneimittelformulierungen, sowie Arzneimittelformulierungen die unter Verwendung der erfindungsgemäßen partikulä­ ren Zusammensetzung erhalten wurden. So können die erfindungsgemäßen partikulä­ ren Zusammensetzungen weiterverarbeitet werden, in dem sie überzogen, suspen­ diert, verkapselt gemischt und/oder verpresst werden. Genauer können sie z. B. mit einem Lack beispielsweise zur Geschmacksmaskierung überzogen werden und an­ schließend in einem wässrigen und/oder öligen Medium suspendiert werden (s. z. B. EP-A-0 551 820).
Beispiele Beispiel 1
Aus 438,15 g Moxifloxacin-Hydrochlorid (mikrofein), 37,86 g Polyvinylpyrroli­ don 25, 9,17 g Aerosil 200, 2,10 g Benzalkoniumchlorid und 2644,39 g Wasser wird eine Suspension hergestellt. Diese wird auf 150,0 g Fließbettvorlage (Inhalt der WSA-Anlage aus Vorgängerversuch) innerhalb von 42 min aufgesprüht.
Dabei werden folgende Prozessparameter an der Anlage eingestellt:
Es werden insgesamt 522,6 g Material erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 82%, bei einem Aerosilanteil von 2 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse der Partikel ohne Aerosil.
Beispiel 2
Aus 1700,0 g Moxifloxacin-Hydrochlorid (mikrofein), 146,88 g Polyvinylpyrroli­ don 25, 17,79 g Aerosil 200 und 10113,12 g Wasser wird eine Suspension herge­ stellt. Diese wird auf 150,0 g Fließbettvorlage (Inhalt der WSA-Anlage aus Vor­ gängerversuch) innerhalb von 120 min aufgesprüht.
Dabei werden folgende Prozessparameter an der Anlage eingestellt:
Es werden insgesamt 1862,2 g Material erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 92,4%, bei einem Aerosilanteil von 1 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse der Partikel ohne Aerosil.
Beispiel 3
Aus 1190,89 g Moxifloxacin-Hydrochlorid (mikrofein), 102,89 g Polyvinyl­ pyrrolidon 25, 6,23 g Aerosil 200 und 7049,17 g Wasser wird eine Suspension herge­ stellt. Diese wird auf 150,0 g Fließbettvorlage (Inhalt der WSA-Anlage aus Vor­ gängerversuch) innerhalb von 100 min aufgesprüht.
Dabei werden folgende Prozessparameter an der Anlage eingestellt:
Es werden insgesamt 1313,8 g Material erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 90,6%, bei einem Aerosilanteil von 0,5 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse der Partikel ohne Aerosil.
Vergleichsbeispiel
Aus 800,0 g Moxifloxacin-Hydrochlorid (mikrofein), 53,76 g Polyvinylpyrrolidon 25 und 4624,64 g Wasser wird eine Suspension hergestellt. Diese wird auf 150,0 g Fließbettvorlage (Inhalt der WSA-Anlage aus Vorgängerversuch) innerhalb von 60 min aufgesprüht.
Dabei werden folgende Prozessparameter an der Anlage eingestellt:
Es werden insgesamt 617,6 g Material erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von nur 61,5%, bei einem Aerosilanteil von 0 Gew.-% bezogen auf die Trockenmasse. Der Prozess läuft sehr schlecht. Es zeigt sich starker Wandaufbau und schleppender, stoßweiser Produktaustrag.

Claims (21)

1. Partikuläre Zusammensetzung mit einer Partikelgröße × 90 von ≦ 1 mm, ent­ haltend mindestens einen Wirkstoff und kolloidales Siliziumdioxid.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einer Partikelgröße × 90 von ≦ 0,6 mm.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die 0,01 bis 15 Gew.-% kolloida­ les Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zusammensetzung ent­ hält.
4. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 3, die 0,01 bis 10 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zu­ sammensetzung enthält.
5. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 4, die 0,01 bis 5 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zu­ sammensetzung enthält.
6. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis S. die 0,1 bis 5 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zu­ sammensetzung enthält.
7. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, die 0,1 bis 2 Gew.-% kolloidales Siliziumdioxid bezogen auf die Trockenmasse der Zu­ sammensetzung enthält.
8. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Wirk­ stoff ein Arzneimittelwirkstoff ist.
9. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der Arzneimittelwirkstoff ein Antibiotikum ist.
10. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Wirk­ stoff ein Antibiotikum ein Chinolon- oder Naphtyridoncarbonsäure-Anti­ biotikum ist.
11. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Chinolon- oder Naphtyridoncarbonsäure-Antibiotikum die folgende Formel (I) aufweist:
worin
R1 für C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substi­ tuiert ist, C2-C3-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Fluoratomen substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, steht,
R2 für Hydroxy oder -O-R3 steht, worin R3 für C1-C4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Methoxy, Halogen, Methyl, oder Vinyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Halogen steht,
für einen mono-, bi- oder spirocyclischen, über das N Atom gebundenen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls in allen Ringteilen weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Hydroxy, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1-C3-Alkyl; gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C3-Alkylgruppen am Stickstoff substituiertes Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl oder 2-Aminopropyl; Hydroxy­ imino oder Methoxyimino substituiert sein kann, und der gegebenen­ falls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann,
A für N oder C-R6 steht, worin
R6 für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluor­ atome substituiertes Methyl oder Methoxy, Ethinyl, Vinyl, Hydroxy oder Cyano steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Solvate.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika eine Verbindung der Formel (I) darstellt, worin
ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln:
in welchen
T für -O- oder -CH2- und
R7 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Solvate.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotikum der Formel (I) eine Verbindung der Formel
oder ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotikum der Formel (I) eine Verbindung der Formel
oder ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon ist.
15. Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 14, die zusätzlich mindestens ein Bindemittel enthält.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin das Bindemittel Polyvinyl­ pyrrolidon ist.
17. Verfahren zur Herstellung der partikulären Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es die Agglome­ ration von mindestens einem Wirkstoff, kolloidalem Siliziumdioxid und gegebenenfalls mindestens einem Bindemittel unter Verwendung eines Sus­ pensionsmediums in der Wirbelschicht umfasst.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als Suspensions­ medium Wasser verwendet wird.
19. Verwendung von kolloidalem Siliziumdioxid bei der Wirbelschichtagglome­ ration von Wirkstoffen.
20. Verwendung der Zusammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen.
21. Pharmazeutische Formulierungen, erhalten unter Verwendung der Zu­ sammensetzung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 16.
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