DE69934582T2

DE69934582T2 - Delavirdin tablettenformulierung

Info

Publication number: DE69934582T2
Application number: DE69934582T
Authority: DE
Inventors: C. Alice Kalamazoo MARTINO; H. Ashley Sorrento BATES; Walter Kalamazoo MOROZOWICH; John E. Kalamazoo LEE
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2019-06-08
Also published as: US6177101B1; KR100724016B1; NZ508762A; KR20070040426A; PT1083885E; JP2002517430A; KR20010052717A; PL344328A1; AU753241B2; AU753241C; HUP0102206A2; DK1083885T3; BR9910481A; JP4827296B2; AU4213499A; US20060257476A1; HK1036417A1; HUP0102206A3; WO1999063970A1; DE69934582D1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist eine Tablettenformulierung, die die Ausfällungsrate eines rasch ausfallenden Arzneistoffs verringert und die Auflösung verbessert.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Das US-Patent 5 563 142 (BEISPIEL 105) offenbart Delavirdin.
Die internationale Veröffentlichung WO 95/28398, die auf der PCT-Patentanmeldung PCT/US95/02166 beruht, offenbart Delavirdinmesylat in zwei Kristallformen "S" und "T".
Das US-Patent 5 358 941 offenbart eine Presstablettenformulierung, die etwa 0,5 bis 40 % Wirkstoff, etwa 10 bis 80 % wasserfreie Lactose, etwa 5 bis 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 0,5 bis 10 Gew.-% Crosscarmallosenatrium und etwa 0,1 bis 5 % Magnesiumstearat umfasst. Die pharmazeutische Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung erfordert keine Lactose.
Das Patent EP 283925 offenbart die Verwendung von Polymeren auf Lösemittelbasis unter der Wirkung hoher Scherkräfte derart, dass eine Ausfällung in kleine Teilchen zerteilt wird, zur Reinigung resorbierbarer Polyesterprodukte. Die beanspruchte Erfindung führt keine Copräzipitation von Polymeren in einem Lösemittelsystem mit dem rasch ausfallenden Arzneistoff vor der Formulierung mit anderen Bestandteilen durch, sondern verlässt sich nur auf die enge Nähe des trockenen Bindemittels oder Superabbaumittels zu dem rasch ausfallenden Arzneistoff in einer herkömmlichen Presstablettendosierungsform.
International Journal of Pharmaceutics, 154, 59–66 (1997) offenbart die Verwendung von HPMC, HPC und PVP in einem flüssigen System mit verschiedenen Polymerverhältnissen mit der Absicht einer Verzögerung der Ausfällung. Dis kutierte Verfahren umfassen die Herstellung von Feststoffdisperisonen entweder durch das Copräzipitationsverfahren von Mahlverfahren zur Verbesserung der Auflösungseigenschaften. Die beanspruchte Erfindung verwendet ein herkömmliches direktes Kompressionsverfahren der Tablettenformulierung und verwendet keine Feststoffdispersionstechniken, wie eine Copräzipitation über die Verwendung eines Lösemittels oder Mahlen zum Erreichen einer Copräzipitation.
The Handbook of Drug Excipients, 2. Auflage, herausgegeben von A. Wade und P.J. Weller, 1994, Seite 141, und viele andere pharmazeutische Literaturstellen beschreiben die gemeinsame Verwendung von Superabbaumitteln, wie Croscarmellosenatrium, zur Unterstützung des Tablettenabbaus typischerweise in einer Menge von 1–2 % und nicht mehr als 5 % der Formulierung. Höhere Mengen werden aufgrund der Gelbildung des Croscarmellosenatriums unter Bildung einer lockeren Matrix, von der bekannt ist, dass sie die Auflösung vieler Arzneistoffverbindungen behindert, nicht verwendet oder empfohlen. Die vorliegende Erfindung verwendet größere Mengen als 6 % Croscarmellosenatrium.
The Handbook of Drug Excipients, 2. Auflage, herausgegeben von A. Wade und P.J. Weller, 1994, Seiten 223, 229 und 392, und viele andere pharmazeutische Literaturstellen beschreiben die gemeinsame Verwendung von wasserlöslichen Polymeren, wie HPMC, HPC-L und PVP, als Bindemittel, entweder als nasse Bindemittel oder trockene Bindemittel, in Tablettenformulierungen mit unmittelbarer und langzeitiger Freisetzung. Für Anwendungen mit nicht-langzeitiger Freisetzung werden nicht mehr als 5 % dieser Bindemittel verwendet. Höhere Mengen werden aufgrund einer Behinderung der Auflösungsrate für viele Arzneistoffe nicht empfohlen. Höhere Mengen als 5 % von insbesondere HPMC werden üblicherweise für Dosierungsformen mit langzeitiger Freisetzung verwendet und sie sind allgemein Qualitäten mit hohem Molekulargewicht.
Die US 5 225 197 offenbart eine kaubare Tablettenformulierung.
Die JP-84-185584 offenbart die Verwendung von HPC, PVP und anderen Bindemitteln zusammen mit schlecht löslichen Arzneistoffen unter Erhitzen.
Die EP-A-0319074 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette durch Mischen von einem Tetracyclin, mikrokristalliner Cellulose, niedrigsubstituiertem HPC und HPMC und Komprimieren des erhaltenen Gemischs.
Die WO 98/01114 offenbart ein Granulat zur Herstellung von sich rasch abbauenden und rasch auflösenden Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff mit Löslichkeit in Wasser von 1 :> 10, mikrokristalline Cellulose, Natrium-CMC und niedrigsubstituiertes HPC umfassen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Tablettenzusammensetzung mit nicht-langzeitiger Freisetzung 5 bis 60 % an einem rasch ausfallenden Arzneistoff und mindestens 2 bis 25 % an einem Bindemittel und/oder 6 bis 40 % an einem Superabbaumittel, wobei der Arzneistoff ein relativ lösliches Salz oder eine wasserfreie Form einer schlecht löslichen freien Säure oder freien Base ist. Eine derartige Zusammensetzung kann durch Mischen der Komponenten ohne Erhitzen, Lösemittel oder Mahlen hergestellt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst 10–40 % Delavirdinmesylat, 5–20 % Hydroxypropylmethylcellulose, 6–35 % Croscarmellosenatrium, 10–50 % mikrokristalline Cellulose, 0–15 % Lactose, 0–5 % kolloides Siliciumdioxid und 0–5 % Magnesiumstearat. Das Delavirdinmesylat, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Croscarmellosenatrium können ohne Erhitzen, Lösemittel oder Mahlen gemischt und zu einer Tablette gepresst werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung erfordern einen rasch ausfallenden Arzneistoff (5–60 %), mikrokristalline Cellulose (10–50 %), ein Bindemittel (2–25 %) und ein Superabbaumittel (6–40 %). Obwohl es nicht erforderlich ist, ist es häufig stark erwünscht, einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen Bestandteile – mikrokristalline Cellulose (0–50 %), Lactose (0–80), ein Fließmittel (0–5) und ein Gleitmittel (0–5 %) – zu verwenden.
Ein rasch ausfallendes Arzneimittel ist eine pharmazeutische Verbindung oder deren Salzform, die, wenn sie in Wasser oder simulierte physiologische Flüssigkeiten bei Körpertemperatur eingeführt wird, sich ziemlich rasch aufzulösen beginnt und dann innerhalb von 60 min rasch aus der Fällung zu einer weniger löslichen Form auszufallen beginnt, was eine Konzentration ergibt, die geringer als eine therapeutische ist. Diese Ausfällung führt zu einer langsamen und unvollständigen Auflösung. In den meisten Fällen kann die ausfallende Menge bis zu 90 % oder mehr betragen, wobei etwa 10 % oder weniger zur therapeutischen Aktivität verfügbar zurückbleiben. Vorzugsweise ist der rasch ausfallende Arzneistoff eine ziemlich lösliche oder hochlösliche Salzform eines Arzneistoffs einer schlecht löslichen freien Base oder freien Säure oder eine wasserfreie Form eines Arzneistoffs einer schlecht löslichen freien Base oder freien Säure. Die rasch ausfallenden Arzneistoffe neigen zu Übersättigung, was dem Fachmann bekannt ist. Vorzugsweise ist der rasch ausfallende Arzneistoff aus der Gruppe von Delavirdinmesylat, Phenytoin, Furosemid, Pseudoephedrin, Clindamycinhydrochlorid, Cloridinhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Fluphenazinhydrochlorid, Griseofulvin, Hydromorphonhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Pheniraminmaleat, Tetracyclinhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Hydrocodinbitartrat, Acyclovirnatrium, Albuterolsulfat, Ampicillinnatrium, Benztropinmesylat, Benzphetaminhydrochlorid, Bupivacainhydrochlorid, Bupropinhydrochlorid, Chlorphenaminmaleat, Chlorpromazinhydrochlorid ausgewählt. Noch günstiger ist der rasch ausfallende Arzneistoff Delavirdinmesylat. Der rasch ausfallende Arzneistoff sollte in einer Menge von etwa 5 bis etwa 60 %, vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 40 % vorhanden sein.
Delavirdin, 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin, ist bekannt, siehe US-Patent 5 563 142 (BEISPIEL 105). Delavirdinmesylat ist ferner in zwei verschiedenen Kristallformen, "S" und "T", bekannt, siehe WO95/28398. Eine Zusammensetzung der Erfindung umfasst vorzugsweise 50 bis 300 mg, noch besser etwa 200 oder etwa 300 mg Delavirdinmesylat.
Das Bindemittel ist vorzugsweise (mit bevorzugten Mengen des jeweiligen in Klammern) Hydroxypropylmethylcellulose (2–20 %), PVP (2–15 %), Hydroxypropylcellulose (5–20 %), Methylcellulose (5–20 %), Hydroxymethylcellulose (5–20 %), Carbopol (3–20 %) oder Natriumcarboxymethylcellulose (3–20 %). Das am stärksten bevorzugte Bindemittel ist Hydroxypropylmethylcellulose und noch besser 2910 USP 3 cps. PVP ist ebenfalls bevorzugt. Dem Fachmann ist klar, dass diese Bindemittel polymer sind.
Das Superabbaumittel ist vorzugsweise aus Croscarmellosenatrium, Natriumstärkeglykolat und L-Hydroxypropylcellulose ausgewählt, wobei Croscarmellose am günstigsten ist. Das Superabbaumittel sollte in einer Menge von 6 bis 40 %, vorzugsweise 6 bis 35 % und noch besser 10 bis 30 % vorhanden sein. Das Superabbaumittel ist eines der Mittel, das zur Verzögerung der Ausfällung des rasch ausfallenden Arzneistoffs verantwortlich ist.
Mikrokristalline Cellulose ist zur Herstellung der Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung nicht absolut notwendig. Jedoch ist es stark erwünscht, dass es in den meisten Fällen vorhanden ist. Vorzugsweise sind das Bindemittel, die mikrokristalline Cellulose und das Superabbaumittl alle vorhanden. Die mikrokristalline Cellulose ist, wenn sie vorhanden ist, vorzugsweise aus grobem Pulver mikrokristalliner Cellulose, mittlerem Pulver mikrokristalliner Cellulose und mikrokristalliner Cellulose 200 ausgewählt, wobei die mikrokristalline Cellulose am günstigsten grobes Pulver von mikrokristalliner Cellulose NF ist. Die mikrokristalline Cellulose kann in einer Menge von bis zu 50 %, vorzugsweise 5 bis 50 % und noch besser 10 bis 50 % vorhanden sein.
Die Lactose ist zur Herstellung der Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung nicht absolut notwendig. Jedoch ist es stark erwünscht, wenn sie in den meisten Fällen in einer Menge bis zu etwa 80 % vorhanden ist. Wenn sie vorhanden ist, ist es bevorzugt, wenn sie aus der Gruppe von Standard-Sprühverfahren-Lactosemonohydrat, Lactosemono hydrat, wasserfreier Lactose, Lactosedihydrat, DMV-Lactose ausgewählt ist; wobei die Lactose noch günstiger NF-Monohydrat-Sprühverfahren-Standardlactose ist. Die Lactose kann in einer Menge von etwa 0 % bis etwa 80 % vorhanden sein. Vorzugsweise ist die Lactose in einer Menge von etwa 5 bis etwa 20 % vorhanden.
Das Fließmittel ist zur Herstellung der Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung nicht absolut notwendig. Jedoch ist es stark erwünscht, wenn es in den meisten Fällen vorhanden ist. Wenn es vorhanden ist, ist es vorzugsweise aus der Gruppe von kolloidem Siliciumdioxid und Talkum ausgewählt, und noch günstiger ist es, wenn das Fließmittel aus der Gruppe von kolloidem Siliciumdioxid NF ausgewählt ist. Wenn es vorhanden ist, sollte das Fließmittel in einer Menge von bis etwa 5 % vorhanden sein. Vorzugsweise ist das Fließmittel in einer Menge von 0,25 bis etwa 2 % vorhanden.
Das Gleitmittel ist zur Herstellung der Tablettenformulierung der vorliegenden Erfindung nicht absolut notwendig. Jedoch ist es stark erwünscht, dass es in den meisten Fällen vorhanden ist. Wenn es vorhanden ist, ist das Gleitmittel vorzugsweise aus der Gruppe von Magnesiumstearat und Stearinsäure ausgewählt; vorzugsweise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat. Wenn es vorhanden ist, sollte das Gleitmittel in einer Menge von bis etwa 5 % vorhanden sein. Vorzugsweise ist das Gleitmittel in einer Menge von 0,25 bis etwa 2 % vorhanden.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann die Tablette farbig, aromatisiert und/oder mit einem Film überzogen sein, was dem Fachmann geläufig ist.
Die Tablettenzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird, was dem Fachmann geläufig ist, beispielsweise durch direkte Kompression hergestellt. Vorzugsweise wird zunächst der rasch ausfallende Arzneistoff mit der mikrokristallinen Cellulose sehr sorgfältig durch dem Fachmann bekannte Verfahren, vorzugsweise unter Verwendung eines Mischers hoher Scherkraft gemischt. Die Hydroxypropylmethylcellulose, Croscarmellose, Lactose und gesiebtes kolloides Siliciumdioxid werden getrennt gemischt, vorzugsweise in einem Mischer hoher Scherkraft, und zu dem Gemisch von Arz neistoff und mikrokristalliner Cellulose gegeben und alle Bestandteile werden sorgfältig, vorzugsweise in einem Mischer hoher Scherkraft gemischt. Das Magnesiumstearat wird gesiebt und zu dem Arzneistoffgemisch gegeben und gut gemischt. Das gebildete Gemisch wird durch dem Fachmann bekannte Verfahren komprimiert, wobei Tabletten produziert werden, die die gewünschte Menge des aktiven Pharmazeutikums enthalten. Diese Tabletten können dann mit einem Film überzogen und poliert werden, was dem Fachmann geläufig ist. Diese Tabletten erfüllen die anwendbaren USP- und/oder FDA-Anforderungen/Gesetze und sind zur kommerziellen Produktion und Verwendung geeignet. Alternativ, jedoch weniger bevorzugt, kann das Bindemittel solvatisiert und in einem Nassgranulationsverfahren verwendet werden.
DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE
Die folgenden Definitionen und Erklärungen gelten für die Ausdrücke, die in diesem gesamten Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet werden.
I. DEFINITIONEN
Delavirdin bezeichnet 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin.
Delavirdinmesylat bezeichnet das 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin-mesylatsalz.
Ein "rasch ausfallender Arzneistoff" ist eine pharmazeutische Verbindung oder deren Salzform, die, wenn sie in Wasser oder simulierte physiologische Flüssigkeiten bei Körpertemperatur eingeführt wird, sich ziemlich rasch aufzulösen beginnt und dann innerhalb von 60 min aus der Lösung rasch zu einer weniger löslichen Form auszufallen beginnt, was eine Konzentration, die geringer als eine therapeutische ist, ergibt.
Alle Temperaturen bezeichnen Grad Celsius.
Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker aus physikalischer/chemischer Sicht im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologische Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Wenn zwei oder mehrere Feststoffe in einem Gemisch verwendet werden, werden sie als Gewicht/Gewicht, was durch Gew/Gew oder Gew.Gew bezeichnet wird, ausgedrückt.
PVP bezeichnet Polyvinylpyrrolidon.
BEISPIELE
Es wird angenommen, dass ein Fachmann ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die folgende Erfindung in vollstem Umfang durchführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung und sollen als lediglich erläuternd und nicht Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung in irgendeiner Weise betrachtet werden. Der Fachmann erkennt sofort geeignete Variationen der Verfahren sowohl im Hinblick auf die Reaktionsteilnehmer als auch die Reaktionsbedingungen und -techniken. Beispiel 1 Formulierung einer Tablette mit 200 mg Delavirdinmesylat
Die obigen Tabletten werden durch intensives Mischen des Delavirdinmesylats und der mikrokristallinen Cellulose in einem Mischer hoher Scherkraft hergestellt. Dann werden die Hydroxypropylmethylcellulose, Croscarmellose, Lactose und gesiebtes kolloides Siliciumdioxid in einen Mischer hoher Scherkraft gegeben und gemischt. Schließlich wird gesiebtes Magnesiumstearat zugegeben und im Mischer hoher Scherkraft ein Schmieren durchgeführt. Das gebildete Gemisch wird komprimiert, mit einem Film überzogen und poliert, wie dem Fachmann geläufig ist, wobei Tabletten erhalten werden, die etwa 200 mg Delavirdinmesylat/Tablette aufweisen und die USP- und/oder FDA-Anforderungen erfüllen.

Claims

Pharmazeutische Tablettenzusammensetzung mit nicht-langzeitiger Freisetzung, die 5 bis 60 % an einem rasch ausfallenden Arzneistoff und mindestens 2 bis 25 % an einem Bindemittel und/oder 6 bis 40 % an einem Superabbaumittel umfasst, wobei der Arzneistoff ein relativ lösliches Salz oder eine wasserfreie Form einer schlecht löslichen freien Säure oder freien Base ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Bindemittel vorhanden ist und aus Hydroxypropylmethylcellulose, PVP, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carbopol und Natriumcarboxymethylcellulose ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Menge der einzelnen Bindemittel 5 bis 20 % Hydroxypropylmethylcellulose, 2 bis 15 % PVP, 5 bis 20 % Hydroxypropylcellulose, 5 bis 20 % Methylcellulose, 5 bis 20 % Hydroxyethylcellulose, 3 bis 20 % Carbopol oder 3 bis 20 % Natriumcarboxymethylcellulose beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei das Bindemittel PVP ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Superabbaumittel vorhanden ist und aus Croscarmellosenatrium, Natriumstärkeglykolat und L-Hydroxypropylcellulose ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 6 bis 35 % Superabbaumittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 10 bis 30 % Superabbaumittel umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die bis zu 50 % mikrokristalline Cellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, die 10 bis 40 % mikrokristalline Cellulose umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mikrokristalline Cellulose aus einem groben Pulver mikrokristalliner Cellulose, mittleren Pulver mikrokristalliner Cellulose und mikrokristalliner Cellulose 200 ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die mikrokristalline Cellulose grobes Pulver mikrokristalliner Cellulose NF ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die bis zu 80 % Lactose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, die 5 bis 20 % Lactose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei die Lactose aus Standard-Sprühverfahren-Lactosemonohydrat, Lactosemonohydrat, wasserfreier Lactose, Lactosedihydrat und DMV-Lactose ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Lactose NF-Monohydrat-Sprühverfahren-Standardlactose ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die bis zu 5 % an einem Fließmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, die 0,25 bis 2 % an dem Fließmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei das Fließmittel aus kolloidem Siliciumdioxid und Talkum ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das Fließmittel kolloides Siliciumdioxid NF ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die bis zu 5 % an einem Gleitmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, die 0,25 bis 2 % an dem Gleitmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, wobei das Gleitmittel aus Magnesiumstearat und Stearinsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die sowohl ein Bindemittel als auch ein Superabbaummittel enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 10 bis 40 % an dem Arzneistoff umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Arzneistoff aus Delavirdinmesylat, Phenytoin, Furosemid, Pseudoephedrin, Clindamycinhydrochlorid, Cloridinhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Fluphenazinhydrochlorid, Griseofulvin, Hydromorphonhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Pheniraminmaleat, Tetracyclinhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Hydrocodinbitartrat, Acyclovirnatrium, Albuterolsulfat, Ampicillinnatrium, Benztropinmesylat, Benzphetaminhydrochlorid, Bupivacainhydrochlorid, Bupropinhydrochlorid, Chlorphenaminmaleat und Chlorpromazinhydrochlorid ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei der Arzneistoff Delavirdinmesylat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, die 50 bis 300 mg Delavirdinmesylat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, die etwa 200 oder etwa 300 mg Delavirdinmesylat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, die 10–40 % Delavirdinmesylat, 5–20 % Hydroxypropylmethylcellulose, 6–35 % Croscarmellosenatrium, 10–50 % mikrokristalline Cellulose, 0–15 % Lactose, 0–5 % kolloides Siliciumdioxid und 0 bis 5 % Magnesiumstearat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 31, die etwa 30,2 % Delavirdinmesylat, etwa 11,3 % Hydroxypropylmethylcellulose 2910 USP 3 cps, etwa 16,6 % Croscarmellosenatrium NF Typ A, etwa 30 % grobes Pulver mikrokristalliner Cellulose NF, etwa 10,7 % Standard-Sprühverfahren-Lactose-NF-monohydrat, etwa 0,23 % kolloides Siliciumdioxid NF und etwa 0,76 % gesiebtes Magnesiumstearat-NF-Pulver von Lebensmittelqualität V umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ein Gemisch der Komponenten umfasst, ohne Erhitzen, Lösemittel oder Mahlen.
Verfahren nach Anspruch 33, das zusätzlich das Bilden des Gemischs durch Mischen der Komponenten in einem Gemisch hoher Scherkraft umfasst.