PT1083885E

PT1083885E - Formulação de delavirdina em comprimido

Info

Publication number: PT1083885E
Application number: PT99925951T
Authority: PT
Inventors: Walter Morozowich; Alice C Martino; Ashley H Bates; E John Lee
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2007-01-31
Also published as: US6177101B1; KR100724016B1; NZ508762A; KR20070040426A; JP2002517430A; KR20010052717A; PL344328A1; AU753241B2; AU753241C; DE69934582T2; HUP0102206A2; DK1083885T3; BR9910481A; JP4827296B2; AU4213499A; US20060257476A1; HK1036417A1; HUP0102206A3; WO1999063970A1; DE69934582D1

Description

ΕΡ 1 083 885 /PT DESCRIÇÃO "Formulação de delavirdina em comprimido"

Campo do invento 0 presente invento é uma formulação de comprimido que reduz a taxa de precipitação de um fármaco de precipitação rápida e melhora a dissolução.

Descrição da arte relacionada A Patente US 5563142 (Exemplo 105) divulga a delavirdina. A publicação internacional WO 95/28398 com base no pedido de patente PCT/US95/02166 divulga mesilato de delavirdina em duas formas cristalinas, "S" e "T". A Patente US 5358941 divulga uma formulação de comprimido prensada que compreende cerca de 0,5 a 40% de ingrediente activo, cerca de 10-80% de lactose anidra, cerca de 5 a 50% em peso de celulose microcristalina, cerca de 0,5 a 10% em peso de croscarmelose de sódio e cerca de 0,1 a 5% de estearato de magnésio. A formulação de comprimido farmacêutico do presente invento não requer lactose. A Patente EP 283925 divulga a utilização de polímeros baseados em solvente sob acção de elevadas forças de corte, de modo que a precipitação é dividida nas menores partículas para purificar os produtos de poliéster reabsorvíveis. O invento reivindicado não co-precipita polímeros em qualquer sistema de solventes com o fármaco de precipitação rápida antes da formulação com outros ingredientes, mas baseia-se apenas na proximidade do aglutinante seco ou superdesintegrante com o fármaco de precipitação rápida numa forma de dosagem de comprimido prensado convencional.

Em International Journal of Pharmaceutics, 154, 59-66 (1997) divulga-se a utilização de HPMC, HPC e PVP num sistema líquido a diversas razões de polímero com o objectivo de retardar a precipitação. Os processos discutidos incluem a preparação de dispersões sólidas, quer pelo processo de co- 2

ΕΡ 1 083 885 /PT precipitação quer pelo processo de trituração, para melhorar as propriedades de dissolução. O invento reivindicado utiliza um processo convencional de compressão directa da formulação de comprimido e não utiliza quaisquer técnicas de dispersão sólida, tais como co-precipitação via utilização de solvente ou trituração para conseguir a co-precipitação.

Em "Handbook of Drug Excipients", 2a Ed., editado por A. Wade e P.J. Weller, 1994, pp. 141, e em muitas outras referências farmacêuticas, descreve-se a utilização comum de superdesintegrantes tais como croscarmelose de sódio, que são utilizados para ajudar na desintegração do comprimido, tipicamente na quantidade de 1-2% e não mais que 5% da formulação. Não são utilizadas ou recomendadas maiores quantidades devido à gelificação da croscarmelose de sódio, formando uma matriz solta que é conhecida por impedir a dissolução de muitos compostos de fármaco. O presente invento utiliza mais de 6% de croscarmelose de sódio.

Em “Handbook of Drug Excipients", 2a Ed., editado por A. Wade e P.J. Weller, 1994, pp. 223, 229 e 392, e em muitas outras referências farmacêuticas, descreve-se a utilização comum de polímeros solúveis em água tais como HPMC, HPC-L e PVP como aglutinantes, como aglutinantes húmidos ou como aglutinantes secos, em formulações de comprimido de libertação imediata ou prolongada. Para aplicações de libertação não prolongada, não se utiliza mais de 5% destes aglutinantes. Maiores quantidades não são recomendadas devido ao impedimento da taxa de dissolução para muitos fármacos. Quantidades superiores a 5%, em especial de HPMC, são utilizadas habitualmente apenas para formas de dosagem de libertação prolongada, e são geralmente de qualidades de elevado peso molecular.

Em US 5225197 divulga-se uma formulação de comprimido mastigável.

Em JP 84-185584 divulga-se a utilização, com aquecimento, de HPC, PVP e outros aglutinantes em conjunto com fármacos pouco solúveis. 3

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Em EP-A-0319074 divulga-se um processo para a preparação de um comprimido farmacêutico por mistura de uma tetraciclina, celulose microcristalina, HPC e HPMC pouco substituídos, e compressão da mistura obtida.

Em WO 98/01114 divulga-se um granulado para a preparação de composições de desintegração rápida e dissolução rápida que compreendem um ingrediente activo com uma solubilidade em água de 1:>10, celulose microcristalina, CMC de sódio e HPC pouco substituído.

Sumário do invento

De acordo com o presente invento, uma composição de comprimido farmacêutico de libertação não prolongada compreende de 5 a 60% de um fármaco de precipitação rápida, e pelo menos um de 2 a 25% de um aglutinante e 6 a 40% de um superdesintegrante, em que o fármaco é um sal ou forma anidra relativamente solúvel de um ácido livre ou base livre pouco solúvel. Uma tal composição pode ser preparada através de mistura dos componentes, sem aquecimento, solvente ou trituração.

Uma concretização preferida do invento compreende 10-40% de mesilato de delavirdina, 5-20% de hidroxipropilmetil-celulose, 6-35% de croscarmelose de sódio, 10-50% de celulose microcristalina, 0-15% de lactose, 0-5% de dióxido de silício coloidal e 0-5% de estearato de magnésio. O mesilato de delavirdina, a celulose microcristalina, a hidroxipropilmetil-celulose e a croscarmelose de sódio podem ser misturados e prensados num comprimido sem aquecimento, solvente ou trituração.

Descrição detalhada do invento

Os comprimidos do presente invento requerem um fármaco de precipitação rápida (5-60%), celulose microcristalina (10-50%), um aglutinante (2-25%) e um superdesintegrante (6-40%). Embora não seja requerido, é frequentemente desejável utilizar um ou mais dos seguintes ingredientes farmacêuticos: celulose microcristalina (0-50%), lactose (0-80%), um agente de fluidez (0-5%) e um lubrificante (0-5%). 4

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Um fármaco de precipitação rápida é um composto farmacêutico, ou uma sua forma salina, que quando introduzido em água ou fluidos fisiológicos simulados à temperatura corporal, começa a dissolver-se bastante rapidamente e depois começa depressa a precipitar em 60 minutos numa forma menos solúvel, o que proporciona uma concentração que menos que terapêutica. Esta precipitação resulta numa dissolução lenta e incompleta. Na maior parte dos casos, a quantidade precipitada pode ser de até 90% ou mais, o que deixa cerca de 10% ou menos disponível para a actividade terapêutica. É preferível que o fármaco de precipitação rápida seja uma forma de sal bastante solúvel ou altamente solúvel de uma base livre ou ácido livre pouco solúvel. Os fármacos de precipitação rápida são propensos a supersaturação, como é do conhecimento dos peritos na especialidade. É preferível que o fármaco de precipitação rápida seja seleccionado do grupo que consiste em mesilato de delavirdina, fenitoína, furosemida, pseudoefedrina, cloridrato de clindamicina, cloridrato de clonidina, cloridrato de difenidramina, cloridrato de flufenazina, griseofulvina, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de naloxona, cloridrato de oxitetraciclina, cloridrato de fenilefrina, maleato de feniramina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de verapamil, cloridrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, bitartarato de hidrocodina, aciclovir de sódio, sulfato de albuterol, ampicilina de sódio, mesilato de benztropina, cloridrato de benzfetamina, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de bupropina, maleato de clorfenamina, cloridrato de clorpromazina. É ainda mais preferido que o fármaco de precipitação rápida seja mesilato de delavirdina. O fármaco de precipitação rápida deverá estar presente numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 60%, preferivelmente numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 40%. A delavirdina, 1-[5-metanosulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil]piperazina é conhecida, ver Patente US 5563142 (Exemplo 105) . O mesilato de delavirdina também é conhecido em duas formas cristalinas diferentes, "S" e "T", ver WO 95/28398. Uma composição do invento compreende preferivelmente 50 a 300 mg, mais preferivelmente cerca de 200 ou cerca de 300 mg de mesilato de delavirdina. 5

ΕΡ 1 083 885 /PT Ο aglutinante é preferivelmente (com as quantidades preferidas de cada um entre parênteses) hidroxipropilmetil-celulose (2-20%), PVP (2-15%), hidroxipropilcelulose (5-20%), metilcelulose (5-20%), hidroximetilcelulose (5-20%), carbopol (3-20%) ou carboximetilcelulose de sódio (3-20%) . O aglutinante mais preferido é hidroxipropilmetilcelulose e mais preferivelmente é o 2910 U.S.P. 3 cps. Também se prefere PVP. Será evidente para os peritos na especialidade que estes aglutinantes são poliméricos. O superdesintegrante é preferivelmente seleccionado de croscarmelose de sódio, amidoglicolato de sódio e L-hidroxi-propilcelulose; a croscarmelose é o mais preferido. O superdesintegrante deverá estar presente numa quantidade de 6 a 40%, preferivelmente de 6 a 35%, e mais preferivelmente de 10 a 30%. O superdesintegrante é um dos agentes responsáveis pelo retardamento da precipitação do fármaco de precipitação rápida. A celulose microcristalina não é absolutamente necessária para preparar a formulação de comprimido do presente invento. Contudo, é altamente desejável tê-la presente na maior parte dos casos. É preferível que o aglutinante, a celulose microcristalina e o superdesintegrante estejam todos presentes. A celulose microcristalina, quando presente, é preferivelmente seleccionada de celulose microcristalina em pó grosseiro, celulose microcristalina em pó médio e celulose microcristalina 200; é mais preferível que a celulose microcristalina seja celulose microcristalina N.F. em pó grosseiro. A celulose microcristalina pode estar presente numa quantidade de até 50%, preferivelmente de 5 a 50%, e mais preferivelmente de 10 a 50%. A lactose não é absolutamente necessária para preparar a formulação de comprimido do presente invento. Contudo, é altamente desejável tê-la presente na maior parte dos casos, numa quantidade de até 80%. Quando presente, é preferível que seja seleccionada do grupo que consiste em lactose mono-hidratada padrão de processo de pulverização, lactose mono-hidratada, lactose anidra, lactose, di-hidratada, lactose DMV; é mais preferido que a lactose seja lactose mono-hidratada N.F. padrão de processo de pulverização. A lactose 6

ΕΡ 1 083 885 /PT pode estar presente numa quantidade de cerca de 0% a cerca de 80%. Prefere-se que a lactose esteja presente numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 20%. O agente de fluidez não é absolutamente necessário para preparar a formulação de comprimido do presente invento. Contudo, é altamente desejável tê-lo presente na maior parte dos casos. Quando presente, é preferível que seja seleccionado do grupo que consiste em dióxido de silício coloidal e talco; é mais preferido que o agente de fluidez seja seleccionado do grupo que consiste em dióxido de silício coloidal N.F.. Quando presente, o agente de fluidez deverá estar presente numa quantidade de até 5%. Prefere-se que o agente de fluidez esteja presente numa quantidade de 0,25 a cerca de 2%. O lubrificante não é absolutamente necessário para preparar a formulação de comprimido do presente invento. Contudo, é altamente desejável tê-lo presente na maior parte dos casos. Quando presente, é preferível que o lubrificante seja seleccionado do grupo que consiste em estearato de magnésio e ácido esteárico; é mais preferido que o lubrificante seja estearato de magnésio. Quando presente, o lubrificante deverá estar presente numa quantidade de até 5%. Prefere-se que o lubrificante esteja presente numa quantidade de 0,25 a cerca de 2%.

Como é sabido pelos peritos na especialidade, o comprimido pode ser corado, aromatizado e/ou revestido com uma película do modo conhecido pelos peritos na especialidade. A composição de comprimido do presente invento é preparada como é conhecido dos peritos na especialidade por compressão directa. É preferível misturar bem primeiro o fármaco de precipitação rápida com a celulose microcristalina por métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade, preferivelmente por utilização de um misturador de corte elevado. A hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose, lactose e dióxido de silício coloidal peneirado são misturados em separado, preferivelmente num misturador de corte elevado, e adicionados à mistura de fármaco-celulose microcristalina, e todos os ingredientes são misturados completamente, preferivelmente num misturador de corte elevado. O estearato 7

ΕΡ 1 083 885 /PT de magnésio é peneirado e adicionado à mistura de fármaco e bem misturado. A mistura resultante é comprimida por métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade, para produzir comprimidos que contêm a desejada quantidade de agente farmacêutico activo. Estes comprimidos podem então ser revestidos com uma película e polidos, como é conhecido dos peritos na especialidade. Estes comprimidos cumprem os requisitos/leis U.S.P. e/ou F.D.A. aplicáveis e estão bem adaptados para produção e utilização comercial. Em alternativa, mas menos preferivelmente, o aglutinante pode ser solvatado e utilizado num processo de granulação húmida.

Definições e convenções

As definições e explicações seguintes destinam-se aos termos utilizados em todo este documento, tanto na descrição como nas reivindicações.

Definições

Delavirdina refere-se a 1-[5-metanossulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil]piperazina.

Mesilato de delavirdina refere-se ao sal mesilato de l-[5-metanossulfonamidoindolil-2-carbonil]-4-[3-(1-metiletilamino)-2-piridinil]piperazina.

Um "fármaco de precipitação rápida" é um composto farmacêutico, ou uma sua forma de sal, que quando introduzido em água ou em fluidos fisiológicos simulados à temperatura do corpo, começa a dissolver de modo bastante rápido e depois começa a precipitar rapidamente na solução em menos de 60 minutos, numa forma menos solúvel que proporciona uma concentração que é menos que terapêutica.

Todas as temperaturas estão em graus centígrados.

Farmaceuticamente aceitável refere-se às propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o paciente de um ponto de vista farmacológico/toxicológico e para o químico farmacêutico fabricante de um ponto de vista físico/químico em relação à composição, formulação, estabilidade, aceitação 8

ΕΡ 1 083 885 /PT pelo paciente e biodisponibilidade.

Quando dois ou mais sólidos são utilizados numa mistura, são expressos como peso/peso, e designados por p/p ou p.p. PVP refere-se a polivinilpirrolidona.

Exemplos

Sem mais considerações, crê-se que um perito na especialidade pode, utilizando a descrição anterior, praticar o presente invento na sua maio extensão. Os seguintes Exemplos detalhados descrevem como preparar os vários compostos e/ou realizar os diversos processos do invento, e são considerados como meramente ilustrativos, e não constituem de forma alguma limitações da divulgação anterior. Os peritos na especialidade reconhecerão de imediato as variações apropriadas a partir dos procedimentos, tanto em reagentes como em condições e técnicas reaccionais.

Exemplo 1

Formulação de comprimido de 200 mg de mesilato de delavirdina

Artigo Quantidade/ comprimido O, (p/p) Mesilato de delavirdina 200,00 mg 30,2 Celulose microcristalina N.F. em pó grosseiro 198,76 mg 30,0 Lactose mono-hidratada N.F. padrão de processo em spray 71,29 mg 10, 7 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 U.S.P. 3 cps 75,00 mg 11,3 Croscarmelose de sódio N.F. do tipo A 110,00 mg 16,6 Dióxido de silício coloidal N.F. 1,50 mg 0,23 Estearato de magnésio N.F. em pó de qualidade alimentar-V peneirado 5,00 mg 0, 76

Os comprimidos anteriores são fabricados por mistura intensa do mesilato de delavirdina e da celulose micro-cristalina num misturador de corte elevado. Depois adicionam-se e misturam-se a hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose, lactose e dióxido de silício coloidal peneirado num misturador de corte elevado. Por fim junta-se o estearato de magnésio peneirado e lubrificante no misturador de corte elevado. A mistura resultante é comprimida, revestida com 9

ΕΡ 1 083 885 /PT película e polida, como é conhecido dos peritos na especialidade, para originar comprimidos que possuem cerca de 200 mg de mesilato de delavirdina/comprimido e que cumprem os requisitos U.S.P. e/ou F.D.A..

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 083 885 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de comprimido farmacêutico de libertação não prolongada, que compreende de 5 a 60% de um fármaco de precipitação rápida, e pelo menos um de 2 a 25% de um aglutinante e 6 a 40% de um superdesintegrante, em que o fármaco é um sal ou forma anidra relativamente solúvel de um ácido livre ou base livre pouco solúvel.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o aglutinante está presente e é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose, PVP, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carbopol, e carboximetilcelulose de sódio.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de cada aglutinante é de 5 a 20% de hidroxipropilmetilcelulose, 2 a 15% de PVP, 5 a 20% de hidroxipropilcelulose, 5 a 20% de metilcelulose, 5 a 20% de hidroxietilcelulose, 3 a 20% de carbopol, ou 3 a 20% de carboximetilcelulose de sódio.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 3, em que o aglutinante é hidroxipropilmetilcelulose .
5. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 3, em que o aglutinante é PVP.
6. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o superdesintegrante está presente e é seleccionado de croscarmelose de sódio, amidoglicolato de sódio e L-hidroxipropilcelulose. ΕΡ 1 083 885 /PT 2/4
7. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende 6 a 35% de superdesintegrante.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, que compreende 10 a 30% de superdesintegrante.
9. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende até 50% de celulose mi crocristalina.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, que compreende 10 a 40% de celulose microcristalina.
11. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a celulose microcristalina é seleccionada de celulose microcristalina em pó grosseiro, celulose microcristalina em pó médio e celulose microcristalina 200.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que a celulose microcristalina é celulose microcristalina N.F. em pó grosseiro.
13. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende até 80% de lactose.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, que compreende 5 a 20% de lactose.
15. Composição de acordo com a reivindicação 13 ou reivindicação 14, em que a lactose é seleccionada de lactose mono-hidratada padrão de processo de pulverização, lactose mono-hidratada, lactose anidra, lactose di-hidratada e lactose DMV.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a lactose é lactose mono-hidratada N.V. padrão de processo de pulverização.
17. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende até 5% de agente de fluidez. ΕΡ 1 083 885 /PT 3/4
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, que compreende 0,25 a 2% de agente de fluidez.
19. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou reivindicação 18, em que o agente de fluidez é seleccionado de dióxido de silício coloidal e talco.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, em que o agente de fluidez é dióxido de silício coloidal N.F.
21. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende até 5% de um lubrificante.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, que compreende 0,25 a 2% de lubrificante.
23. Composição de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, em que o lubrificante é seleccionado de estearato de magnésio e ácido esteárico.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
25. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que contém um aglutinante e um superdesintegrante.
26. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende 10 a 40% de fármaco.
27. Composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o fármaco é seleccionado de mesilato de delavirdina, fenitoína, furosemida, pseudoefedrina, cloridrato de clindamicina, cloridrato de clonidina, cloridrato de difenidramina, cloridrato de flufenazina, griseofulvina, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de naloxona, cloridrato de oxitetraciclina, cloridrato de fenilefrina, maleato de feniramina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de verapamil, cloridrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, bitartarato de hidrocodina, aciclovir de sódio, sulfato de albuterol, ampicilina de sódio, mesilato de benztropina, cloridrato de benzfetamina, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de ΕΡ 1 083 885 /PT 4/4 bupropina, maleato de clorfenamina e cloridrato de clorpromazina.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27, em que o fármaco é mesilato de delavirdina.
29. Composição de acordo com a reivindicação 28, que compreende 50 a 300 mg de mesilato de delavirdina.
30. Composição de acordo com a reivindicação 28, que compreende cerca de 200 ou cerca de 300 mg de mesilato de delavirdina.
31. Composição de acordo com a reivindicação 28, que compreende 10-40% de mesilato de delavirdina, 5-20% de hidroxipropilmetilcelulose, 6-35% de croscarmelose de sódio, 10-50% de celulose microcristalina, 0-15% de lactose, 0-5% de dióxido de silício coloidal e 0-5% de estearato de magnésio.
32. Composição de acordo com a reivindicação 31, que compreende cerca de 30,2% de mesilato de delavirdina, cerca de 11,3% de hidroxipropilmetilcelulose 2910 U.S.P. 3 cps, cerca de 16,6% de croscarmelose de sódio N.F. Tipo A, cerca de 30% de celulose microcristalina N.F. em pó grosseiro, cerca de 10,7% de lactose mono-hidratada N.F. padrão de processo em pulverização, cerca de 0,23% de dióxido de silício coloidal N.F., e cerca de 0,76% de estearato de magnésio N.F. em pó de qualidade alimentar-V peneirado.
33. Processo para a preparação de uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende uma mistura do componente sem aquecimento, solvente ou trituração.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, que compreende adicionalmente a formação da mistura por mistura dos componentes num misturador de elevado corte. Lisboa,