ES2932626T3 - Composición farmacéutica que comprende Aprepitant y método para su preparación - Google Patents
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Abstract
Las dispersiones sólidas amorfas mejoran significativamente los problemas de solubilidad asociados con Aprepitant. Se proporcionan formas de dosificación terminadas así como procesos para la preparación de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende Aprepitant y método para su preparación
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición de Aprepitant para dosificación oral con liberación inmediata, formulada como una dispersión sólida amorfa y a un método para su preparación.
Antecedentes de la invención
La sustancia P (SP) es un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos y es miembro de la familia de neuropéptidos de taquicinina. Es un neuropéptido que actúa tanto como neurotransmisor como neuromodulador. Es un elemento importante en la percepción del dolor ya que se cree que está relacionado con la transmisión de la información del dolor al sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores de SP tienen aplicaciones terapéuticas importantes en el tratamiento de una variedad de enfermedades relacionadas con el estrés, además de su potencial como analgésicos.
Aprepitant es un compuesto químico antiemético que pertenece a la clase de fármacos antagonistas de la sustancia P (SPA). Su efecto media al bloquear el receptor de neurocinina 1 (NK1). Es un polvo cristalino no higroscópico de color blanco a blanquecino que es prácticamente insoluble en agua y escasamente soluble en etanol, acetato de isopropilo y ligeramente soluble en acetonitrilo.
La muy baja solubilidad en agua es el principal problema en el procedimiento para producir una composición farmacéuticamente aceptable de este ingrediente activo. En las publicaciones se describen varios métodos de mejora de la solubilidad y se aplican en la industria farmacéutica. La reducción del tamaño de partícula, la modificación del pH en caso de una solubilidad dependiente del pH, el uso de agentes tensioactivos y/o solubilizantes, la formación de complejos con ciclodextrinas y formulaciones basadas en lípidos, son algunos de los métodos comúnmente utilizados. El documento de patente europea 1455765 utiliza la técnica de reducción del tamaño de partícula, en la que nanopartículas con un tamaño de partícula promedio menor de una micra, se formulan en una composición farmacéutica.
El documento WO 2007/112457 describe composiciones de polimorfo de Aprepitant con una ciclodextrina. El documento EP 2 813 212 A1 describe una dispersión sólida amorfa de Aprepitant en un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol.
El documento EP 2 893 919 A1 describe una formulación amorfa de Aprepitant en solución sólida con el polímero Soluplus.
"Improved Aprepitant Formulations", RESEARCH DISCLOSURE, vol. 590, n° 79, 01.06.2013, página 1, ISSN: 0374 4353 y ALFRED E TIEFENBACHER (GMBH & CO KG) AND AET LABORATORIES PVT LTD: "Improved Aprepitant Formulations Containing Soluplus and NaCl", RESEARCH DISCLOSURE, vol. 608, n° 33, 01.12.2014, página 1, ISSN: 0374-4353, describen formulaciones de cápsulas de Aprepitant. Se usa un procedimiento de extrusión por fusión en caliente para preparar la formulación de Aprepitant para rellenar las cápsulas. Se afirma que el procedimiento de extrusión por fusión en caliente es particularmente adecuado con Soluplus, para mejorar la solubilidad de Aprepitant. Chandrasekhara Rao ET AL: "Dissolution Enhancement of Poorly Soluble Drug Aprepitant by Hot Melt Extrusion Method Using Hydrophilic Polymer: A Solid Dispersion Technique", Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 01.01.2014, URL: http:// www.rjpbcs.com/pdf/2014_5(3)/ 153l.pdf, describen un estudio sobre el uso de hidroxipropilcelulosa (HPC) como modelo de vehículo polimérico para producir dispersiones sólidas de Aprepitant mediante extrusión por fusión en caliente.
Ritesh A. Fule et al: "Artemether-Soluplus Hot-Melt Extrudate Solid Dispersion Systems for Solubility and Dissolution Rate Enhancement with Amorphous State Characteristics", Journal of Pharmaceutics, vol. 2013, 01.01.2013, págs 1 -15, ISSN: 2090-9918, DOI: 10.1155/2013/151432, muestran que Soluplus era conocido por mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles mediante la formación de dispersiones sólidas amorfas usando procesos de mezcla en estado fundido.
Ninguna de las composiciones de la técnica anterior describe la composición Aprepitant tal y como se reivindica actualmente en la presente invención.
Compendio de la invención
Esta invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas de Aprepitant. Esas composiciones logran resolver el problema de la escasa solubilidad del ingrediente farmacéuticamente activo específico. Se proporciona una formulación alternativa, fácil de preparar y económica.
Otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la materia a la vista de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol, en donde la proporción en peso de Aprepitant con respecto al vehículo de copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol es de 1:1 a 1:4, cuya composición farmacéutica comprende además un diluyente, un agente desintegrante, un agente deslizante y un lubricante, y en donde el diluyente es lactosa.
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de Aprepitant que comprende las etapas de: - mezclar los gránulos de una dispersión sólida amorfa tal y como se define en la reivindicación 1, con un diluyente, un agente desintegrante y un agente deslizante, en donde el diluyente es lactosa hasta lograr una completa homogeneidad; - seguidamente mezclar con un lubricante y rellenar cápsulas de gelatina dura con los gránulos obtenidos.
El compuesto Aprepitant tiene la siguiente estructura:
y es un antagonista del receptor de taquicinina útil para el tratamiento de trastornos relacionados principalmente con el sistema nervioso central. Tiene una fórmula molecular de C23 H2 1 F7 N4O3 y un peso molecular de 534,43.
El objeto principal de la presente invención era desarrollar una forma de dosificación sólida de liberación inmediata, resistente y estable que comprende Aprepitant con una solubilidad mejorada. La solución proporcionada en este documento es la formación de una dispersión sólida amorfa. Este método se seleccionó por ser común, simple y reproducible.
A los efectos de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo se considera que es "estable" si dicho ingrediente se degrada menos o más lentamente que por sí solo y/o en composiciones farmacéuticas conocidas.
Generalmente, los ingredientes farmacéuticamente activos amorfos tienen mayor energía que los cristalinos. Esto conduce a una mejor solubilidad y potencialmente a una mejor biodisponibilidad. Para Aprepitant se describe que la forma termodinámicamente más estable es la forma cristalina I, por lo tanto, incluso si se seleccionara inicialmente una forma amorfa, perdería sus ventajas a largo plazo, ya que inevitablemente se transformaría en la forma cristalina más estable.
El procedimiento de amortización del Aprepitant cristalino a través de su distribución en un vehículo inerte, se seleccionó para mantener el estado deseable del ingrediente activo. Para este fin, tanto el secado por pulverización como la extrusión por fusión mostraron ser procedimientos de fabricación adecuados, aunque todavía relativamente simples y rentables.
Los solicitantes han descubierto inesperadamente que una dispersión sólida amorfa de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol mejora significativamente la solubilidad y proporciona además una composición farmacéutica estable en un almacenamiento a largo plazo, evitando así impurezas no deseadas que pondrían en peligro la eficacia de los productos o la salud de los pacientes.
El Aprepitant en la presente invención puede tener un tamaño D90 de 1 a 20 micrómetros medidos con un Malvern Mastersizer, más preferiblemente de 1 a 10 micrómetros y lo más preferiblemente de 1 a 5 micrómetros.
El vehículo utilizado en la dispersión sólida amorfa es copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol.
La cantidad de ingrediente farmacéutico activo como proporción en peso del vehículo utilizado en la presente invención, es de 1:1 a 1:4, más preferiblemente 1:1,5.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener uno o más excipientes adicionales de formulación, tales como diluyentes, agentes desintegrantes, aglutinantes, lubricantes y agentes deslizantes, siempre que sean compatibles con el ingrediente activo de la composición, para que no interfieran con el mismo en la composición y con el fin de aumentar la estabilidad del fármaco y la vida útil del producto farmacéutico.
Los diluyentes pueden ser, por ejemplo, dextratos, dextrosa, fructosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, maltosa, maltodextrina, maltitol. Los agentes desintegrantes pueden seleccionarse entre ácido algínico, dióxido de carbono, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, goma guar, metilcelulosa, polacrilina potásica, poloxámero, alginato sódico. Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, ácido algínico, carbómero, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxietilcelulosa, povidona, metilcelulosa, polidextrosa, óxido de polietileno.
Además, se incorpora al menos un lubricante a la formulación para evitar que el polvo se adhiera a los punzones de los comprimidos durante el proceso de compresión. Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio.
Los agentes deslizantes se utilizan para favorecer el flujo del polvo al reducir la cohesión y la fricción entre las partículas. Estos se usan en combinación con lubricantes ya que no tienen la capacidad de reducir la fricción de la pared del troquel. Los agentes deslizantes pueden ser, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, fosfato de calcio tribásico.
También se proporcionan métodos para preparar la dispersión sólida amorfa de Aprepitant de la presente invención. Más específicamente, un método de preparación comprende las etapas de:
(a) Disolver el API y el vehículo en etanol bajo calentamiento
(b) Secar por pulverización la solución en donde se evapora el disolvente
(c) Recoger el material sólido
Otro método para preparar la dispersión sólida amorfa comprende las etapas de:
(a) El API y el vehículo se añaden juntos en un tambor a alta temperatura y con mezcla continua
(b) Cuando se logra una suspensión homogénea, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se pulveriza y se tamiza
(c) Recogida del material sólido
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de Aprepitant, tal y como se ha detallado anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones preferidas de acuerdo con la presente invención, sin limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Secado por pulverización
Los experimentos de secado por pulverización se realizaron en una secadora por pulverización Buchi B-290, usando como vehículos povidona, copovidona o copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) -polietilenglicol.
Las proporciones de Aprepitant con cada vehículo aplicado eran 1:4, 1:2,5, 1:1,5 y 1:1. Todas las dispersiones sólidas se prepararon disolviendo el API y el polímero en etanol con calentamiento a aproximadamente 40°C y luego rociando la solución en la secadora por pulverización, en donde el disolvente se evaporaba y se recogía el material sólido en un recipiente.
Las dispersiones sólidas que se obtuvieron se sometieron a ensayo mediante un análisis XRD con el fin de realizar un seguimiento del estado sólido del API en la dispersión sólida. Según los datos del análisis XRD, las dispersiones sólidas de Aprepitant con cualquiera de los polímeros mencionados anteriormente que se prepararon mediante la técnica de secado por pulverización, contienen el ingrediente activo en forma amorfa ya que ninguno de los picos de Aprepitant cristalino está presente en los difractogramas de las dispersiones sólidas. Además, la amortización de Aprepitant se logra en todas las proporciones con los polímeros de 1:4 a 1:1.
Estudios de la solubilidad y la disolución
Las dispersiones sólidas preparadas mediante secado por pulverización se sometieron a ensayo para estudiar sus propiedades de solubilidad y disolución en comparación con el API cristalino.
Para el estudio de la solubilidad, se disolvió una cantidad de la dispersión sólida equivalente a 10,0 mg de Aprepitant
en un matraz aforado de 100 ml con medio de disolución a base de fluido intestinal simulado después de la ingesta de alimentos (FeSSIF) con una concentración de 0,1 mg/ml. La solución se agitó magnéticamente durante 30 min y antes de inyectarla en la HPLC, se centrifugó a 4000 rpm durante 5 min. Finalmente, la concentración del fármaco se igualó a la solubilidad del fármaco.
Tabla 1: Solubilidad de la dispersión sólida preparada según el ejemplo 1
La velocidad y el grado de disolución del fármaco se estudiaron usando un aparato USP de tipo II (paletas) a 50 rpm. El medio de disolución era un FeSSIF con pH 5,0. Las tasas de liberación de las dispersiones sólidas se comparan con las del ingrediente activo puro y se presentan en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Resultados de la disolución de dispersiones sólidas amorfas para diferentes proporciones de API frente a polímero, en comparación con las de Aprepitant solo.
De acuerdo con los resultados presentados anteriormente, se logra una mejora significativa en la disolución de Aprepitant a través de las dispersiones sólidas amorfas que proporcionan una disolución casi instantánea. La dispersión sólida de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol presentaba una velocidad de liberación adecuada en todas las proporciones estudiadas desde 1:1 hasta 1:4.
Forma de dosificación terminada
Los polvos preparados mediante secado por pulverización se formularon además con otros excipientes y se rellenaron en cápsulas para mejorar sus propiedades físicas tal como la fluidez y también se sometieron a ensayo sus propiedades de disolución. Sin limitaciones, se sometió a ensayo la dispersión sólida de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol en una proporción de 1:1,5.
Los polvos secados por pulverización se mezclaron con un diluyente tal como lactosa, manitol o celulosa microcristalina, un agente desintegrante como crospovidona. Además, se utilizó dióxido de silicio coloidal como agente deslizante y estearato de magnesio como lubricante.
Tabla 3: Formas de dosificación terminadas de una dispersión sólida de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol con la proporción 1:1,5
Procedimiento de preparación:
1. La dispersión sólida obtenida a través del procedimiento de secado por pulverización se tamiza a través de un tamiz de malla 40.
2. El polvo se mezcla con el diluyente, crospovidona y dióxido de silicio coloidal.
3. Finalmente, la mezcla se mezcla con estearato de magnesio y luego se introduce en las cápsulas.
Tal y como se presenta en la tabla 4 a continuación, el uso de excipientes que ayudan a la fluidez mejora las propiedades de fluidez del polvo secado por pulverización y, por lo tanto, se puede formular en la forma de dosificación final más fácilmente. También la lactosa proporciona los mejores resultados de los diluyentes sometidos a ensayo.
Tabla 4: Propiedades de fluidez de las formulaciones del ejemplo 1
De acuerdo con los datos presentados, la solubilidad y las propiedades de disolución (tabla 5) de la dispersión sólida de Aprepitant/copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol aumentaron, lo que muestra que la presencia de otros excipientes solubles, como lactosa o manitol, favorece la disolución de Aprepitant desde la dispersión sólida.
Tabla 5: Perfiles de disolución de formulaciones del ejemplo 1
Estabilidad
Para estudiar la estabilidad física y química de las dispersiones sólidas preparadas mediante secado por pulverización, las muestras se almacenaron en condiciones normales y aceleradas (25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR respectivamente) en forma de polvo, así como en la forma de dosificación final.
La estabilidad física se estudió mediante un análisis XRD en términos de estado sólido del ingrediente activo. De acuerdo con los resultados, se conserva el estado amorfo de Aprepitant en las dispersiones sólidas con povidona, copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol y copovidona tras 6 meses de almacenamiento en condiciones normales y aceleradas.
También se estudió la estabilidad química en términos de impurezas y los resultados se presentan a continuación. Tabla 6: Resultados del análisis de las impurezas después de 6 meses en condiciones normales y aceleradas
Ejemplo 2
Mezcla en estado fundido
Otro método aplicado para la preparación de dispersiones sólidas de Aprepitant fue la técnica de mezcla en estado fundido, según la cual el Aprepitant se embebe en un vehículo/polímero que está fundido y al enfriarse se dispersa molecularmente en el polímero formando una dispersión sólida.
El Aprepitant tiene un punto de fusión de 253°C. Se requieren esas temperaturas tan altas para que sea miscible con el polímero/vehículo en su masa fundida. La povidona tiene una temperatura de transición vitrea elevada (Tg= 1672C). Ese valor de Tg indica que se necesitan temperaturas más altas para preparar dispersiones sólidas mediante extrusión en estado fundido. Por lo tanto, para disminuir el valor de la Tg de PVP y por lo tanto disminuir la temperatura de extrusión, se pueden utilizar agentes plastificantes, como PEG de bajo peso molecular. El copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol tiene una temperatura de transición vítrea baja (Tg = 70°C), es fácilmente extruible y por lo tanto no existe una necesidad de añadir un agente plastificante a la formulación. También posee una buena estabilidad térmica, fluidez y toxicidad baja.
La mezcla en estado fundido de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol y povidona en combinación con PEG como agente plastificante (en proporciones de 80:20 y 70:30) se realizó en proporciones de 1:4, 1:2,5 y 1:1,5 y a temperaturas de 160°C a 200°C. Después de que las mezclas se enfriaran, se pulverizaron y se tamizaron a través de un tamiz de malla 100. En la siguiente tabla se presentan las dispersiones sólidas que se prepararon, las condiciones, así como el estado sólido del ingrediente activo en la dispersión sólida.
Tabla 7: Dispersiones sólidas preparadas por mezcla en estado fundido
Según los difractogramas de rayos X, la combinación de la proporción adecuada con el polímero y la temperatura del procedimiento superior a 180°C, da como resultado una dispersión sólida amorfa de Aprepitant mientras que una temperatura inferior a 180°C no es eficaz para convertir el API en amorfo debido a su alto punto de fusión.
Solubilidad y Disolución
Se sometió a ensayo la solubilidad de las dispersiones sólidas y los resultados se presentan en la siguiente tabla. Tabla 8: Solubilidades de dispersiones sólidas preparadas mediante mezcla en estado fundido
Los resultados de la solubilidad confirman la mejora cuando el Aprepitant está en forma de una dispersión sólida con una proporción específica entre el polímero y API y temperaturas de mezcla en estado fundido.
La velocidad de disolución de las dispersiones sólidas que presentan mejor solubilidad se estudió en un aparato USP II, 50 rpm, medio FeSSIF.
Tabla 9: Tasa de disolución de las dispersiones sólidas amorfas
Los resultados indican que las dispersiones sólidas de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactamapoli(acetato de vinilo)-polietilenglicol o PVP/PEG preparadas mezclando en estado fundido, presentan una solubilidad mucho mayor que el Aprepitant puro.
Forma de dosificación terminada
La dispersión sólida de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) -polietilenglicol 1:1,5, preparada a 2002C se mezcló adicionalmente con otros excipientes y se rellenó en una cápsula (ensayo 2) y se analizaron sus propiedades de disolución.
Tabla 10: Forma de dosificación terminada del ejemplo 2
Procedimiento de preparación:
1. La dispersión sólida obtenida a través del procedimiento de mezcla en estado fundido se tamiza a través de un tamiz de malla 100.
2. El polvo se mezcla con lactosa anhidra, crospovidona y dióxido de silicio coloidal.
3. Finalmente, la mezcla se mezcla con estearato de magnesio y luego se introduce en cápsulas.
Tabla 11: Perfil de disolución de una formulación del ejemplo 2
Estabilidad
También se estudió la estabilidad física y química de las dispersiones sólidas preparadas mediante mezcla en estado fundido en forma de polvo y en forma de dosificación final, con muestras almacenadas en condiciones normales y aceleradas (25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR).
Tabla 12: Resultados del análisis de impurezas después de 6 meses en condiciones normales y aceleradas
De acuerdo con los datos de la estabilidad, el procedimiento de mezcla en estado fundido da como resultado una estabilidad física y química de Aprepitant en su dispersión sólida amorfa después de 6 meses de almacenamiento en condiciones normales y aceleradas.
Si bien la presente invención se ha descrito con respecto a las realizaciones particulares, para los expertos en la técnica será evidente que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la invención sin apartarse del alcance de la misma, tal y como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (2)
1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de Aprepitant con copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol, en donde la proporción en peso de Aprepitant con el vehículo de copolímero de injerto de polivinilcaprolactama - poli(acetato de vinilo) - polietilenglicol es de 1:1 a 1:4, cuya composición farmacéutica comprende además un diluyente, un agente desintegrante, un agente deslizante y un lubricante y en donde el diluyente es lactosa.
2. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de Aprepitant que comprende las etapas de:
- mezclar los gránulos de una dispersión sólida amorfa tal y como se define en la reivindicación 1 con un diluyente, un agente desintegrante y un agente deslizante, en donde el diluyente es lactosa, hasta lograr una homogeneidad completa;
- mezclar adicionalmente con un lubricante y rellenar cápsulas de gelatina dura con los gránulos obtenidos.
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