TW201609108A - 醫藥劑型 - Google Patents

醫藥劑型 Download PDF

Info

Publication number
TW201609108A
TW201609108A TW104123941A TW104123941A TW201609108A TW 201609108 A TW201609108 A TW 201609108A TW 104123941 A TW104123941 A TW 104123941A TW 104123941 A TW104123941 A TW 104123941A TW 201609108 A TW201609108 A TW 201609108A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
compound
particles
hpmc
Prior art date
Application number
TW104123941A
Other languages
English (en)
Inventor
蒂鵬 蒂薩
布魯諾 加利
瑞克許 帕泰爾
菲利克斯 曼紐爾 文森 桑雀斯
法蘭克 漢斯 賽勒
納福尼特 夏
達亞 維瑪
東尼 維德瑪
史蒂芬妮 美亞
瑞曼 伊耶
瑟維瑞恩 瑟瑞奧
喜蒙 葛蘭朵里尼
奧利佛 葛蘭能
Original Assignee
諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 諾華公司 filed Critical 諾華公司
Publication of TW201609108A publication Critical patent/TW201609108A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申請案係關於適宜口服給藥之固體醫藥組合物、其製備方法及該等醫藥組合物之用途。

Description

醫藥劑型
本發明係關於包括化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種額外醫藥上可接受載劑之固體醫藥劑型。本發明亦關於其製備方法及其作為用來治療增生性疾病(例如癌症)之藥劑的用途。
(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮具有式(I)結構： (後文稱為「式(I)化合物」)。該式(I)化合物係磷脂肌醇-3-激酶抑制劑(PI3K抑制劑)及適用於抑制腫瘤及其他依賴PI3K之病症、疾病或異常。
式(I)化合物、其化學合成、醫學用途、結晶及非晶形式、該等形式之製備方法、及第一簡單醫藥劑型描述在2013年2月22日申請之 WO 2013/124826中，其全文以引用的方式併入本文中。
由於式(I)化合物係難溶於水之化合物且難以調配，故需要採用特殊藥物傳遞技術來使此化合物充分地生物有效。
藉由簡單的溶劑移除方法製備之包括式(I)化合物及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之第一簡單固體分散物描述於WO 2013/124826，第52至53頁中。然而，本發明者發現含有1：1 w/w比例之載劑聚合物HPMC(等級603)與式(I)化合物之WO 2013/124826之調配物不穩定，及當在環境溫度下儲存時，式(I)化合物之物理狀態會隨時間改變。增加HPMC載劑對式(I)化合物之重量對重量(w/w)比例，例如至4：1，即僅具有20%藥物負載量，不能防止式(I)化合物在放置時再結晶。
由此，仍需要設計能可靠及高速地傳遞式(I)化合物以達到高生物利用率之醫藥劑型。同時，該醫藥劑型應在藥品之全部儲藏壽命期間提供式(I)化合物之恆定傳遞。
式(I)化合物之醫藥組合物、醫藥劑型之設計以及商業可行之醫藥製程尤其由於如下原因而特別困難：首先，式(I)化合物具有強結晶傾向。然而，呈其結晶形式之式(I)化合物難溶於水及因此生物利用率不佳。
其次，在治療某些病人之某些疾病時，為了治療療效，可能需要高劑量之式(I)化合物。同時，高劑量應適合可吞嚥口服劑型。因此，在此等情況下，需要達成高藥物負載量，其繼而限制穩定該化合物所需之賦形劑量。
第三，快速從醫藥劑型中傳遞治療化合物對治療而言係較佳。因此，期望該劑型能快速釋出該化合物，理想地在幾分鐘內，較佳在30分鐘內，更佳在15分鐘內。
第四，一旦從劑型中釋出，該化合物即形成過飽和溶液。為優 化生物利用率，儘管其有結晶及從水溶液中沉澱之高度傾向，該化合物應理想地在溶液中停留較長時間。
因此，一旦從醫藥劑型中釋出，式(I)化合物應理想地維持呈過飽和溶液持續長度足以被吸收至，例如，需要此治療之溫血動物或病人體內的時間。
因此，難以設計滿足此等標準且同時具有易於吞嚥之可接受尺寸之式(I)化合物之醫藥組合物或劑型。甚至更難找出滿足前兩個上述需求且同時亦確保快速藥物釋出及長時間維持呈過飽和溶液之式(I)化合物之醫藥組合物。此外，難以設計可以商業規模及適宜人類使用之穩定高品質可靠地製備該醫藥劑型之製造方法。
儘管有許多與式(I)化合物相關之難題，本發明者出人意料地發現當使用穩定聚合物時可滿足前兩個上文陳述之需求。該穩定聚合物係可用於將呈其非晶形式之式(I)化合物包埋於聚合物基質中及能使該化合物經時維持其非晶態之聚合材料。已發現聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其衍生物係式(I)化合物之特別適宜的穩定聚合物。較佳地，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該穩定聚合物係呈顆粒形式。
進一步出人意料地發現當該等顆粒之中值粒度在250至1000μm內時，藥物釋出時間係在15分鐘內。本發明人又進一步出人意料地發現抗成核劑(例如丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物、或其組合)特別適宜使式(I)化合物維持呈過飽和溶液。經發現羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)在此方面尤其適宜。
考慮到此等出人意料之發現，本發明人據此提供如文中描述之本發明。
依照本發明，提供一種包括化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或 其醫藥上可接受之鹽及穩定聚合物之醫藥組合物。依照本發明，亦提供一種包括化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮及穩定聚合物之醫藥組合物。在本發明實施例中，該穩定聚合物較佳地係聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)、或其衍生物，更佳地，該穩定聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。
更明確言之，提供一種如上文描述之醫藥組合物，其中該藥物(即式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)、及該穩定聚合物係呈顆粒形式存在。提供一種如上文描述之醫藥組合物，其中該藥物(即式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)、及該穩定聚合物係作為混合物呈顆粒形式共同存在。
本文描述之顆粒可基於該等顆粒及所有顆粒外成分共同之總重量計，以約15至70%，例如較佳約15至50%，例如較佳約5至15重量%，存在於本文提供之醫藥組合物中。
再更明確言之，提供一種如上文描述之醫藥組合物，其中基於該等顆粒之總重量計，該等顆粒包括約5至50%，較佳約10至40%，更佳約30至35重量%之式(I)化合物。
再更明確言之，提供一種如上文描述之醫藥組合物，其中該等顆粒具有250至1000μm，較佳300至750μm，更佳300至500μm之中值粒度。
在一實施例中，提供一種如上文描述之醫藥組合物，其進一步包括抗成核劑，較佳地該抗成核劑係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物、或其組合，更佳地該抗成核劑係選自由下列組成之群：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1(Eudragit L100)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、及其組合。甚至更佳地，該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯 (HPMC-AS)。應瞭解本發明之醫藥組合物可包括或可不包括抗成核劑。
依照本發明，進一步提供一種製備如上文描述之醫藥組合物之方法，其包括熔融製粒，較佳地熔融擠壓步驟。
依照本發明，進一步提供一種可藉由如上文描述之方法獲得之醫藥組合物。
依照本發明，進一步提供一種如上文描述之醫藥組合物，其係用於治療癌症及/或治療或防治其他依賴PI3K之病症、疾病或異常。
本發明之醫藥組合物提供一種在儲存期間及在藥物溶解期間物理穩定之藥品。本發明之醫藥組合物亦提供治療劑的可靠高生物利用率，該治療劑係(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮。
圖1顯示包括包埋於共聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon VA 64)中之式(I)化合物作為熔融擠出物(內相)及在外相中之不同外部穩定劑之膠囊的體外藥物溶解曲線。該圖顯示10% HPMC乙酸酯琥珀酸酯對於使式(I)化合物保持呈溶液係特別有效。
後文進一步詳細描述及例示本發明。當瞭解本文描述之特徵可組合在一起。
在本發明之一態樣中，提供一種包括化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或醫藥上可接受之鹽及穩定聚合物之醫藥組合物。
在本發明醫藥組合物之態樣中，該化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮(本文亦稱為式(I)化合物)係以其游離形式或其任何醫藥上可接受 之鹽、複合物、共晶體、水合物或溶劑合物形式存在，較佳地以其游離形式。
式(I)化合物係以其非晶態存在。片語「以其非晶態存在」本文具有「實質量以非晶態存在」之意義。較佳地，該非晶態之特徵在於不存在呈任何其結晶態之該化合物。可藉由X-射線粉末繞射(XRPD)及/或差示掃描熱量法(DSC)確定不存在結晶之式(I)化合物。該非晶態之特徵進一步在於在XRPD或DSC分析中，基於在醫藥組合物之劑量單位中式(I)化合物之總量，具有不超過50%，較佳地不超過25%，更佳地不超過10%，甚至更佳地不超過5%，甚至更佳地不超過2%，甚至更佳地不超過1%，甚至更佳地不超過0.5%呈任何其結晶態之式(I)化合物。最佳地，式(I)化合物係完全以其非晶態存在(100%)，即不存在任何其結晶態。可藉由使用適宜穩定聚合物(例如，如本文描述之共聚乙烯吡咯啶酮)熔融擠壓或藉由噴霧乾燥式(I)化合物在適宜溶劑或溶劑混合物諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮或其組合中之混合物來製備呈非晶形式之式(I)化合物。
該穩定聚合物非常有效地穩定該非晶態藥物，使得可達成約30至35%或甚至更高之顆粒藥物負載量。此繼而使所得藥品更易為病人吞嚥。
該穩定聚合物可係聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)(亦稱為聚乙烯吡咯啶酮)，或其衍生物諸如交聯PVP(亦稱為交聯聚乙烯吡咯啶酮)、N-乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物(亦稱為共聚乙烯吡咯啶酮)、或聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯啶酮之物理混合物。
聚乙烯吡咯啶酮之實例係由BASF供應之Kollidon產物，其可以不同K值(例如12、17、25、30、90)獲得。交聯聚乙烯吡咯啶酮之實例係可以不同等級獲得之由BASF供應之Kollidon產物，例如CL(標 準)、CL-F(細)、CL-SF(超細)、CL-M(微粒化)。共聚乙烯吡咯啶酮之一實例係由BASF供應之Kollidon VA 64，其含有質量比例6：4之N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯。Kollidon VA 64可以不同等級獲得，例如VA 64(標準)、VA 64 Fine(細)。聚乙酸乙烯酯(PVAc)與聚乙烯吡咯啶酮之物理混合物之一實例係由BASF供應之Kollidon SR，其係比例8：2之PVAc與聚乙烯吡咯啶酮30及少量月桂硫酸鈉與氧化矽之混合物。全部此等聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、共聚乙烯吡咯啶酮及PVA-聚乙烯吡咯啶酮混合物詳細描述於Volker Bühler，「Kollidon-Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry」，BASF，2008年3月之第九修訂版中，其全文以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，該穩定聚合物係聚乙烯吡咯啶酮諸如Kollidon K12或K30，或其等效物。
在另一實施例中，該穩定聚合物係共聚乙烯吡咯啶酮諸如Kollidon VA 64。
在又一實施例中，該穩定聚合物係不同聚乙烯吡咯啶酮類型之組合、或共聚乙烯吡咯啶酮與聚乙烯吡咯啶酮之組合。
在一較佳實施例中，該穩定聚合物係共聚乙烯吡咯啶酮，更佳地，該共聚乙烯吡咯啶酮係共聚乙烯吡咯啶酮諸如Kollidone VA 64或其等效物。
式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、該穩定聚合物、及視情況任何其他成分或賦形劑可一起呈顆粒形式存在且形成藥品之內相或顆粒內相。該等顆粒成分亦稱為內部或顆粒內成分。換言之，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及該聚合物係存在於顆粒內相中或存在於顆粒內。在一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、該穩定聚合物、及助滑劑(例如，膠體二氧化矽)係存在於藥品之顆粒內 相中。
該等顆粒可單獨形成該藥品，例如呈填充至膠囊中之小九粒形式或呈直接由熔融擠壓製備之豆狀物形式。
或者，將該等顆粒與其他成分組合，其隨後形成該藥品。
該等不形成顆粒之部分的其他成分稱為「顆粒外」成分且構成外相或顆粒外相。
該等顆粒可藉由乾法製粒或濕法製粒來製備。或者，該等顆粒可藉由熔融製粒、或熔融擠壓來獲得。作為其他替代選擇，該等顆粒可藉由簡單的溶劑移除方法或藉由噴霧乾燥來獲得。較佳地，該等顆粒係藉由熱熔擠壓獲得及隨後研磨至期望粒度。
若存在，基於該等顆粒之總重量計，該等顆粒可包括約5至50%，例如約10至40%，例如約30至35%，較佳地約10至40%，更佳地約30至35重量%之式(I)化合物。本發明出人意料地發現藉由使用如本文描述之聚合物，此一高含量之治療活性化合物經穩定於其非晶形式且提供其中該化合物具有高動力溶解度之醫藥組合物。
如藉由篩析所測定，該等顆粒之平均或中值粒度係250至1000μm，較佳地300至750μm，更佳地350至500μm。在一較佳實施例中，該等顆粒之中值粒度係250至1000μm。在一較佳實施例中，如藉由篩析所測定，該等顆粒之中值粒度係300至750μm，更佳地350至500μm。
在另一實施例中，該等顆粒之特徵在於至少50重量%之該等粒子係大於250μm但至少90重量%小於1000μm。換言之，至少50重量%該等粒子不通過篩目尺寸對應於250μm之篩及至少90重量%通過篩目尺寸對應於1000μm之篩。
具有如本文描述之平均或中值粒度或粒度分佈之顆粒之優點為當最終藥品暴露於用於溶解之含水介質時不會引起不期望之膠凝作 用。凝膠之形成將以不期望之方式延緩藥物釋出。
本發明之醫藥組合物可進一步含有抗成核劑。該抗成核劑可係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物或其組合。該抗成核劑可選自由下列組成之群：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1(Eudragit L100)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯HPMC-AS、或其組合。甚至更佳地，該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)。應瞭解本發明之醫藥組合物可包括或可不包括抗成核劑。
丙烯酸系聚合物係由(例如)丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、或甲基丙烯酸甲酯單體或彼等單體之組合構成之聚合物或共聚物。此外，亦應瞭解彼等聚合物之全部衍生物包括於丙烯酸系聚合物之群中。此群聚合物之實例係彼等以商標名Eudragit或Eudragid由Evonik Industries商出售者，例如Eudragit L 100、Eudragit L 12,5、Eudragit S 100、Eudragit S 12,5、Eudragit L 100-55、Eudragit RL 100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 12,5、Eudragit RS 100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 12,5、Eudragit E 100、Eudragit E PO、Eudragit E 12,5。
本文纖維素衍生物聚合物係例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，更佳地羥丙基甲基纖維素(HPMC，亦稱為羥丙甲纖維素)，甚至更佳地以任何其可獲得等級之HPMC乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，例如，微粒級諸如AS-LF、AS-MF、AS-HF，或顆粒級諸如AS-LG、AS-MG、AS-HG(例如由ShinEtsu Chemical Co.商售)，甚至更佳地係等級HPMC-AS-LF(亦稱為HPMC-AS，LF)，其通常具有約8%乙醯基含量(5至9%)、約15%琥珀醯基含量(14至18%)，平均粒度約5μm(平均：不超過10μm，90%累計：不超過20μm)及黏度約3mm2/s(2.4至3.6mm2/s)，甲氧基含量20至24%、羥丙基含量5至9%。
術語「抗成核劑」在本文係以其在藥劑學領域中之既定意義使用，即係能降低再結晶速率或阻止另一化合物(此處為該藥物，即式(I)化合物)再結晶之化合物。該抗成核劑之作用係穩定當藥品與水性介質接觸時所獲得之過飽和溶液及防止該化合物再次快速沉澱。
本發明之醫藥組合物可進一步包括習知賦形劑。此等習知賦形劑之實例包括，但不限於，填充劑、崩解劑、潤滑劑、及助滑劑。
本發明之醫藥組合物可進一步包括填充劑諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、碳酸鈣、纖維素或其任何組合，較佳地該填充劑係纖維素，更佳地該填充劑係微晶纖維素(亦稱為MCC或纖維素MK GR)。出人意料地發現微晶纖維素充當間隔物且增加最終藥品之孔隙度。微晶纖維素之作用係有助於防止繼而將降低藥物溶解速率之不期望的凝膠形成。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物包括標稱粒度約100μm之微晶纖維素(例如，Vivapur 102、Avicel PH-102)。在又一實施例中，本發明之醫藥組合物包括標稱粒度約50至70μm之微晶纖維素(例如，Vivapur 101、Avicel PH-101)。在又一實施例中，本發明之醫藥組合物包括標稱粒度約50μm之微晶纖維素(例如，Vivapur 101、Avicel PH-101)及標稱粒度約100μm之微晶纖維素(例如，Vivapur 102、Avicel PH-102)。
本發明之醫藥組合物可進一步包括崩解劑諸如澱粉、纖維素、交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)、澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉(例如交聯羧甲基纖維素鈉)或其組合，較佳地交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)(亦稱為PVP-XL或交聯聚乙烯吡咯啶酮)或羧甲基纖維素鈉(例如交聯羧甲基纖維素鈉)。
本發明之醫藥組合物可進一步包括潤滑劑、助滑劑或其組合。潤滑劑及助滑劑之實例包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、澱粉、滑石、 磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉末狀纖維素及微晶纖維素。較佳潤滑劑係硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉。較佳助滑劑係膠體二氧化矽。
額外賦形劑，包括但不限於抗成核劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑及其組合，可存在於顆粒外，即其不形成包括式(I)化合物及穩定聚合物之顆粒狀基質的部分。應瞭解特定額外賦形劑可同時存在於顆粒內及顆粒外。較佳地，若存在之該抗成核劑僅存在於顆粒外。
更明確言之，任何如本文描述之實施例之醫藥組合物的特徵在於羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)(當存在時)係以該醫藥組合物之總重量(即顆粒重量與顆粒外成分之重量)的約5至15%，較佳地約7至10重量%存在。
更明確言之，任何如本文描述之實施例之醫藥組合物的特徵在於該填充劑，較佳地微晶纖維素(當存在時)係以該醫藥組合物之總重量(即，顆粒重量與顆粒外成分之重量)的約30至85%，例如約30至80%，例如約50至85%，例如約20至75%，例如約40至70%，較佳地約40至70重量%存在。
更明確言之，任何如本文描述之實施例之醫藥組合物的特徵在於該崩解劑(當存在時)係以該醫藥組合物之總重量(即，顆粒重量與顆粒外成分之重量)的約5至20%，較佳地約5至18%，更佳地約10至15重量%存在。
更明確言之，任何如本文描述之實施例之醫藥組合物的特徵在於該潤滑劑(當存在時)係以該醫藥組合物之總重量(即，顆粒重量與顆粒外成分之重量)的約0.1至5%，較佳地約0.1至2重量%存在。
更明確言之，任何如本文描述之實施例之醫藥組合物的特徵在於該助滑劑(當存在時)係以該醫藥組合物之總重量(即，顆粒重量與顆 粒外成分之重量)的約0.01至7%，較佳地約1至6重量%存在。
本文描述之任何實施例之醫藥組合物的特徵在於該組合物係呈固體醫藥劑型之形式，包括但不限於膠囊、錠劑、囊片(caplets)、顆粒、及藥囊，較佳為膠囊或錠劑。在一些態樣中，顆粒及錠劑可經適宜聚合物或習知塗布材料塗覆，以達到(例如)在腸胃道中之更高穩定性，或達到期望釋出速率。適宜的塗膜係已知且可於市面購得或可根據已知方法製備。該塗膜可藉由習知技術在適宜塗覆盤中或流體化床裝置中使用水及/或習知有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、酮(丙酮)等等來施加。
此外，含有本發明醫藥組合物之膠囊可經進一步塗覆。錠劑可經劃刻以利於分割劑量。或者，本發明之劑型可係其中每次給藥時一個單位劑型意欲提供一次治療劑量或其中每次給藥時多個單位劑型意欲提供總治療劑量之單位劑型。
在一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)5至15%，較佳地9.5±2重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地35±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)50至85%，較佳地66.5±10重量%之微晶纖維素；(c)5至15%，較佳地10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15%，較佳地10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5%，較佳地3±1重量%之膠體二氧化矽；及 (f)0.5至2%，較佳地1±0.5重量%之硬脂酸鎂。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量
(a)9.5±2重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，35±5重量%之式(I)化合物；64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)66.5±10重量%之微晶纖維素；(c)10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)3±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)1±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在另一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70%，較佳地35.7±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地35±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75%，較佳地40.3±10重量%之微晶纖維素；(c)5至15%，較佳地10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮； (d)5至15%，較佳地10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5%，較佳地3±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2%，較佳地1±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在另一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70%，較佳地35.7±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地35±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75%，較佳地40.3±10重量%之微晶纖維素；(c)5至15%，較佳地10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15%，較佳地10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5%，較佳地3±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2%，較佳地1±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)35.7±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，35±5重量%之式(I)化合物；64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽； (b)40.3±10重量%之微晶纖維素；(c)10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)3±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)1±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在另一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70%，較佳地22.3±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地35±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75%，較佳地57.2±10重量%之微晶纖維素；(c)5至15%，較佳地10.2±2重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15%，較佳地7.8±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5%，較佳地1.9±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2%，較佳地0.6±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)22.3±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，35±5重量%之式(I)化合物； 64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)57.2±10重量%之微晶纖維素；(c)10.2±2重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)7.8±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1.9±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.6±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在另一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70%，較佳地26±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地35±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75%，較佳地45.8±10重量%之微晶纖維素；(c)5至18%，較佳地15±2重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15%，較佳地10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5%，較佳地2.4±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2%，較佳地0.8±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)26±5重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成 基於該等顆粒之總重量計，35±5重量%之式(I)化合物；64.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)45.8±10重量%之微晶纖維素；(c)15±2重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)10±2重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)2.4±1重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.8±0.5重量%之硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，該醫藥組合物包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70%，較佳地34.7±2重量%之顆粒，其繼而包括下列組分，大體上由下列組分組成或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，10至40%，較佳地30±5重量%之式(I)化合物；60至90%，較佳地69.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2%，較佳地0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75%，較佳地52.5±10重量%之微晶纖維素；(c)5至15%，較佳地10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)1至5%，較佳地1.5±0.5重量%之膠體二氧化矽；及(e)0.5至2%，較佳地1.25±0.5重量%之硬脂基富馬酸鈉。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括下列組分、大體上由下列組分組成、或由下列組分所組成基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)34.7±2重量%之顆粒，其繼而包括下列組分、大體上由下列組 分組成、或由下列組分所組成基於該等顆粒之總重量計，30±5重量%之式(I)化合物；69.5±10重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.5±0.3重量%之膠體二氧化矽；(b)52.5±10重量%之微晶纖維素；(c)10±2重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)1.5±0.5重量%之膠體二氧化矽；及(e)1.25±0.5重量%之硬脂基富馬酸鈉。
對於本發明各個實施例而言，應瞭解顆粒中全部組分之總量必須基於顆粒之總重量加總為100重量%。對於本發明各個實施例而言，應進一步瞭解醫藥組合物中顆粒及全部其他組分(不包括顆粒)之總量必須基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量加總為100重量%。
在本發明另一態樣中，提供一種製備如上文描述之醫藥組合物之方法，其包括熔融製粒步驟。
在一較佳實施例中，進行熔融製粒如熱熔擠壓，隨後再將熔融擠出物研磨至期望粒度。
在一實施例中，本發明之方法的特徵在於以下方法步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得具有中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內，更佳地在300至 500μm內之熔融顆粒物；(3)摻合由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與抗成核劑(較佳地該抗成核劑係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物或其組合，更佳地該抗成核劑係選自由Eudragit L100、HPMC及HPMC-AS組成之群，甚至更佳地該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)，及視情況選用微晶纖維素)，及視情況選用崩解劑(較佳地，交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)或羧甲基纖維素鈉)，及視情況選用助滑劑，及視情況選用潤滑劑；(4)將由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物包封至硬質明膠膠囊中。
在又一實施例中，本發明之方法的特徵在於以下方法步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得具有中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內之熔融顆粒物；(3)視情況摻合由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與一或多種賦形劑(包括但不限於微晶纖維素)、崩解劑(較佳地，交聯聚乙烯吡咯啶酮)、助滑劑、潤滑劑、或其組合；及(4)將由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物壓錠為錠劑。
在替代實施例中，式(I)化合物可在方法步驟(1)中與該聚合物及視情況該膠體二氧化矽藉由噴霧乾燥、噴霧凍凝、或藉由使用適宜溶劑與溶劑移除方法(例如，冷凍乾燥)結合來共處理。
在本發明又一態樣中，提供一種可藉由上文描述之方法獲得之醫藥組合物。
本發明亦提供一種如上文描述之醫藥組合物，其係用於治療癌症，或用於治療或抑制腫瘤，或用於治療或防治其他依賴PI3K之病症、疾病或異常。
本發明亦提供一種在需要此治療之個體中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投予有效量之如上文定義之醫藥組合物。
本發明亦提供一種在需要此治療之個體中治療或抑制腫瘤之方法，該方法包括向該個體投予有效量之如上文定義之醫藥組合物。
本發明亦提供一種在需要此治療之個體中治療或防治其他依賴PI3K之病症、疾病或異常之方法，該方法包括向該個體投予有效量之如上文定義之醫藥組合物。本文中描述各種列舉之本發明實施例。應瞭解在各個實施例中指出之特徵可與其他指出之特徵結合以提供本發明之進一步實施例。
實施例1.包括式(I)化合物(亦稱為(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮)、或其醫藥上可接受之鹽、及穩定聚合物之醫藥組合物。
實施例2.如實施例1之醫藥組合物，其中該穩定聚合物係聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其衍生物，較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。
實施例3.如實施例1或2之醫藥組合物，其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及該穩定聚合物係呈顆粒形式存在。
實施例4.如實施例3之醫藥組合物，其中基於該等顆粒之總重量計，該等顆粒包括約5至50%，較佳地約10至40%，更佳地約30至35重量%之式(I)化合物。
實施例5.如實施例3或4中任一項之醫藥組合物，其中該等顆粒具 有範圍從250至1000μm之中值粒度，較佳地範圍從300至750μm，更佳地範圍從300至500μm。
實施例6.如實施例5之醫藥組合物，其中該等顆粒進一步包括助滑劑。
實施例7.如實施例1至6中任一項之醫藥組合物，其進一步包括抗成核劑。
實施例8.如實施例7之醫藥組合物，其中該抗成核劑係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物、或其組合，更佳地該抗成核劑係選自由下列組成之群：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1(Eudragit L100)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及HPMC乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、及其組合。
實施例9.如實施例8之醫藥組合物，其中該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)。
實施例10. 如實施例1至9中任一項之醫藥組合物，其進一步包括填充劑，較佳地該填充劑係選自由下列組成之群：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、碳酸鈣及纖維素或該填充劑之任何組合，更佳地該填充劑係纖維素，甚至更佳地該填充劑係微晶纖維素。
實施例11. 如實施例1至10中任一項之醫藥組合物，其進一步包括崩解劑，較佳地該崩解劑係選自由下列組成之群：澱粉、纖維素、交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)、羥基乙酸澱粉鈉、及羧甲基纖維素鈉或該等崩解劑中兩或多者之組合，較佳地該崩解劑係交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)或羧甲基纖維素鈉。
實施例12. 如實施例7至11中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之該等其他組分(即選自抗成核劑、填充劑、崩解劑、及其組合之群中之任一者，若存在時)係存在於顆粒外相中。
實施例13. 如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包括下列一或多者：(a)填充劑，其係微晶纖維素，(b)崩解劑，其係交聯聚乙烯吡咯啶酮或羧甲基纖維素鈉，(c)潤滑劑，其係硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉，及(d)助滑劑，其係膠體二氧化矽。
實施例14. 如實施例7至13中任一項之醫藥組合物，其中基於該醫藥組合物之總重量(即顆粒與顆粒外成分一起之重量)，該羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)係以約5至15%，較佳地7至10重量%存在。
實施例15. 如實施例10至14中任一項之醫藥組合物，其中基於該醫藥組合物之總重量(即顆粒與顆粒外成分一起之重量)，該微晶纖維素係以約30至85%，較佳地40至70重量%存在。
實施例16. 如實施例10至15中任一項之醫藥組合物，其中基於該等顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，該崩解劑係以約5至20%，較佳地5至18%，更佳地10至15重量%存在。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)5至15重量%之顆粒，其繼而包括基於顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)50至85重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯； (e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
實施例19. 如實施例1至18中任一項之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
實施例20. 如實施例1至19中任一項之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至18重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
實施例21. 如實施例1至6中任一項之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(e)0.5至2重量%之硬脂基富馬酸鈉。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係呈膠囊、錠劑、或藥囊之形式。
實施例23. 一種製備如實施例1至22中任一項定義之醫藥組合物 之方法，其包括熔融製粒或熔融擠壓步驟。
實施例24. 如實施例23之方法，其特徵進一步在於以下方法步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓該化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內，更佳地在300至500μm內之熔融顆粒物；(3)摻合由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與抗成核劑(較佳地該抗成核劑係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物或其組合，更佳地該抗成核劑係選自由Eudragit L100、HPMC及HPMC-AS組成之群，甚至更佳地該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS))、及視情況選用微晶纖維素、及視情況選用崩解劑(較佳地，交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)或羧甲基纖維素鈉)、及視情況選用助滑劑、及視情況選用潤滑劑；(4)將由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物包封至硬質明膠膠囊中。
實施例25. 如實施例23之方法，其特徵進一步在於以下方法步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙 酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內之熔融顆粒物；(3)視情況摻合由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與一或多種賦形劑(包括但不限於微晶纖維素)、崩解劑(較佳地交聯聚乙烯吡咯啶酮)、助滑劑、潤滑劑、或其組合；及(4)將由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物壓錠為錠劑。
實施例26. 一種可藉由如實施例23至25中任一項之方法獲得之醫藥組合物。
實施例27. 如實施例1至22中任一項之醫藥組合物，其係用於治療癌症，用於治療或抑制腫瘤，或用於治療或防治其他依賴PI3K之病症、疾病或異常。
實例：
後文中，參照實例更詳細及明確地描述本發明，然而並其非意在限制本發明。
本文提及之全部惰性成分(亦稱為賦形劑)係以適宜醫藥用途之量使用及係以如下文作為實例指出之各種商標名自市面購得：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，例如Eudragit L100
共聚乙烯吡咯啶酮，USP/NF，例如Kollidon VA 64
膠體二氧化矽，USP/NF，例如Aerosil 200
微晶纖維素(纖維素MK GR)，USP/NF，例如Vivapur 102、Avicel PH 102
微晶纖維素(微晶纖維素粉末)，USP/NF，例如Vivapur 101、Avicel PH 101
羧甲基纖維素鈉，例如，交聯羧甲纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol)
交聯聚乙烯吡咯啶酮，USP/NF，例如Polyplasdone XL
羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，USP/NF，例如HPMC-AS，LF
硬脂酸鎂，USP/NF
聚乙烯吡咯啶酮，USP/NF，例如Kollidon K12
PEG-40氫化蓖麻油，例如Cremophor RH 40或Kolliphor RH 40
縮寫：
ca.：約
HMPC：羥丙基甲基纖維素
HPLC：高效液相層析
min：分鐘
NMT：不超過
rpm：每分鐘轉數
USP/NF：美國藥典及官定處方書
XRPD：X-射線粉末繞射
分析方法： 藉由HPLC分析，降解產物/雜質
原理：RP HPLC與UV檢測
試劑：乙腈(HPLC級，例如Merck)
水(例如，來自Milli-Q儀器)
甲醇(分析級，例如Sigma-Aldrich或等效物)
溶劑：水/乙腈40/60(v/v)
設備：裝置：例如HP 1290(UPLC)
管柱：Waters Acquity BEH C18(長100mm，內直徑2.1mm或等 效管柱及粒度1.7μm)
層析條件
移動相：
A：水/乙腈/TFA(95：5：0.05 v/v/v)
B：水/乙腈/TFA(5：95：0.05 v/v/v)
梯度：
流速：0.7ml/min
檢測：248nm
管柱溫度：30℃
自動採樣溫度：環境
洗針：甲醇/水80/20(v/v)
注射體積：2μl試驗及參考溶液，相當於約0.6μg式(I)藥物化合物在參考溶液中
執行時間：18min
對於全部降解產物之計算，忽視<0.1%之峰(記錄極限)。
溶解試驗
溶解介質：0.1N HCl
溶解體積：900mL
USP裝置：II
RPM：75
沈降片(Sinker)：彈簧型膠囊沈降片
方法：248nm UV(藉由HPLC)
每個試驗之樣品：6個膠囊
時間點：15、30、45、60min
容器：常規
溶解系統：自動採樣器
動力溶解度
原理：使用旋轉瓶裝置測定藥物溶解量。藉由HPLC/UV方法測定用於樣品分析。
製備試驗介質：動力溶解度條件：旋轉速度：50rpm
試驗介質：0.01N HCl
試驗介質體積：75mL
溫度：37±0.5℃
採樣時間點 5、10、15、20、25、30、45、60分鐘
樣品量 400至500mg
程序：採用濃度最大值作為動力溶解度值。
X-射線粉末繞射(XRPD)分析
原理：反射幾何學中之X-射線粉末繞射(XRPD)
設備：粉末繞射儀，例如Bruker D8 Discover型
程序：將試驗物質放置在樣品架上。使用如下條件在反射幾何中利用Cu Kα輻射(1.5406Å)記錄介於5°與40°(2-θ)間之X-射線繞射圖案檢測器類型：Lynx Eye
高電壓：40kV
電流：40mA
掃描類型：連續
步進時間：0.3s
步進大小：0.016°
索勒狹縫(Soller slit)：2.5°
狹縫：0.6mm
方法：使用未經製備用於測定之一部分樣品。將樣品載具完全裝滿試驗物質。將該樣品放置在樣品架上。利用CuKα輻射記錄介於5°與40°(2θ)間之X-射線繞射圖案。
評估：觀察記錄之繞射圖並報告任何可檢測出之繞射峰。若訊噪比高於3，則稱該峰係「可檢測」。繞射峰係陡峭(在底部一般<2°(2-θ))。
評定：若無可檢測繞射峰需報告，則該樣品係非晶形。可觀察到非晶形材料之非常寬的峰特徵(擴散光暈)。
實例1：用於2.5、10及50mg劑量濃度之製程
以下概述所有舉例劑量濃度之顆粒及膠囊之製程。成分之相應量提供於下表1.1、1.2、1.3及1.4中。
顆粒(熔融擠出物)之製造：
稱取適量之共聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽、及式(I)化合物。在Bohle(或TOTE)箱式混合器中於20rpm下混合該等成分5min。使該摻合物通過25至30網目篩或具有葉輪之024R03125型之Comil篩，及隨後使用Bohle箱式混合器於20rpm下再次摻合15min。使所得摻合物在18mm Leistritz水平螺旋擠壓機上，於自100℃經過150℃至最終200℃之處理溫度下熱熔融擠壓(低剪切螺旋設計，約100rpm螺旋速度，約15±3g/min進料速度)。
製造摻合物：
使用Fitz研磨機(用於2.5mg劑量濃度之篩型1512-0020及用於10及50mg劑量濃度之篩型1512-0033)在錘(撞擊式研磨機，針對2.5mg之錘正向設定為5500±100rpm)及刀(針對10mg之正向設定為2500±100rpm及針對50mg之正向設定為1800至2000rpm)中研磨上文獲得之適量熔融擠出物。在2.5mg劑量濃度之情況下，使該經研磨之擠出物通過100網目篩過篩作為額外處理步驟。稱取適量經研磨之擠出物、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯LF、及膠體二氧化矽及使用Bohle箱式混合器於20rpm下混合10min。隨後使所得摻合物通過18網目篩或039R03125型之Comil篩。使過篩之摻合物於20rpm下第二次摻合10min，及再次通過18網目篩或039R03125型之Comil篩過篩。稱取適量硬脂酸鎂及通過35網目篩過篩。使用Bohle箱式混合器使過篩之硬脂酸鎂與其他摻合材料於20rpm下摻合在一起3min以得到最終摻合物，隨後將其填充至膠囊中。
製造膠囊：
隨後藉由使用計量盤或計量器包封機(例如Bosch或Zanasi)將最終摻合物填充至適當尺寸之膠囊中。將該等膠囊在防潮保護下於不超過25℃下儲存。
表1.2：2.5mg劑量濃度之膠囊組合物
實例2：熔融擠出物之物理化學特徵 式(I)化合物與聚合物之化學相容性
藉由根據如在實例1中描述之製程製備熔融擠出物及藉由HPLC分析所得熔融擠出物以測定式(I)化合物之降解或相關產物(「雜質」)之量來測試式(I)化合物與各種聚合物之相容性。由於本發明發明者發現超過205℃之處理溫度將導致式(I)化合物降解，因此將產物溫度範圍保持在195至205℃範圍內。根據明示及未明示雜質之總和(本文稱為總雜質)較佳不超過(NMT)0.5%之準則評定總雜質量。測試共聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon VA 64)、聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 12)、HMPC、Cremophor RH 40及其組合。所測試之組合物及所得結果顯示於表2.1。
對於包括Cremophor RH 40之組合物，測得0.728%w/w之總雜質(未顯示於表2.1中)。總雜質含量超過在包括HPMC之組合物中0.5%之可接受極限。然而，在僅包括共聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物之組合物中，測得雜質含量遠低於0.5%。
由於聚乙烯吡咯啶酮(例如Kollidon K12)係高度吸濕，因此單獨以共聚乙烯吡咯啶酮作為聚合物之組合物係較佳。當在組合物中使用聚乙烯吡咯啶酮時可能導致潛在的化學及物理穩定性問題，當調配該等組合物時將需要採取額外預防措施來防止吸水。
熔融擠出物之熱分析
根據如在實例1中描述之製程製備具有如在表2.2中指出之組成的熔融擠出物及測定其熔點及玻璃轉化溫度(Tg)。
經測得包括HPMC之組合物與單獨包括共聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮或包括其組合之組合物相比具有較高熔點。
由於本發明者發現超過205℃之處理溫度會導致式(I)化合物降解，因此發現具有HPMC之組合物因其增加之熔點而較不適宜。
ND：未測定
熔融擠出物之溶解度及物理穩定性
根據實例1製備熔融擠出物。測定式(I)化合物之動力溶解度及物理狀態。測試不同組合物之熔融擠出物及將結果顯示於表2.3。藉由使用旋轉瓶於50rpm及37℃溫度下在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中添加相當 於100mg式(I)化合物之熔融擠出物來測定動力溶解度。藉由XRPD測定物理狀態(結晶或非晶形)(離散峰指示一些材料係呈結晶態，不存在峰指示非晶態)。
如下文顯示，單獨具有共聚乙烯吡咯啶酮之組合物使化合物穩定於其非晶形式達至高35%之藥物負載量。在40%藥物負載量下，式(I)化合物於共聚乙烯吡咯啶酮聚合物基質中結晶而出。將聚乙烯吡咯啶酮添加至含有共聚乙烯吡咯啶酮之組合物中穩定式(I)化合物之非晶態，但同時觀察到動力溶解度降低。因此，鑒於溶解度及穩定性兩者的需求，在單獨共聚乙烯吡咯啶酮中35%之藥物負載量為較佳。
ND：未測定
實例3：經研磨擠出物之粒度分佈及其對膠凝及溶解作用之影響
根據如在實例1中描述之方法製備具有35%式(I)化合物之藥物負載量、54.5%共聚乙烯吡咯啶酮、0.5%膠體二氧化矽之熔融擠出物。研磨該等熔融擠出物及藉由篩析測定所得粒度分佈，例如，藉由在包 括6至8個孔徑在50至1000微米(μm)範圍內之篩的篩套組上給定約10g樣品，將其反覆搖動約5分鐘時間間隔，直至在該等5分鐘間隔中之任一者內低於0.2%之該材料通過給定篩孔。經三種不同速度研磨之熔融擠出物之詳細粒度分佈提供於表3.1至3.3中。當根據如在實例1中描述之方法將彼等經研磨熔融擠出物進一步處理為膠囊及使該等膠囊暴露於水性介質時，針對中值粒度低於300微米之熔融擠出物觀察到不期望的凝膠形成。此導致膠囊之崩解時間降低及藥物之溶解速率降低。對於中值粒度大於300微米之熔融擠出物，未觀察到凝膠形成且該膠囊可快速崩解及藥物可快速及完全地溶解。
表3.4藉由提供體外溶解數據進一步闡明此觀察效應。在使用例如在於2500rpm下研磨後獲得之中值粒度約232微米之擠出物製備之膠囊中觀察到不期望的膠凝效應。因此，此導致在0.1N HCl中之較低溶解速率。15min後的藥物釋出僅61%且高度變化(相對標準偏差(RSD)：36.9%)。甚至在60min後，僅釋出74%式(I)化合物(RSD 29.8)。
相對地，使用中值粒度約384微米之擠出物(例如藉由於2000rpm下研磨獲得)，導致當相應膠囊於0.1N HCl中溶解時無任何膠凝作用。於僅15min後的藥物釋出>90%且該試驗數據(n=6)之相對標準偏差低至6.4%。可由此認為該藥物釋出係快速且可靠穩定。
經發現表3.1之熔融擠出物會引發不期望的凝膠形成。
經發現表3.2之熔融擠出物不會引發不期望的凝膠形成。
經發現表3.3之熔融擠出物不會引發不期望的凝膠形成。
實例4：抗成核劑之效應
根據如在實例1中描述之方法製備膠囊，但是使用不同類型及量的外部穩定劑。若該等量低於10%，則使用增加量之作為填充劑之纖維素。由於已經製備及在酸階段期間(0、15、30min時間點)使用0.01N HCl及在緩衝液階段(50、60、90min時間點)使用pH 6.8磷酸鈉緩衝液藉由體外溶解試驗分析外部穩定劑Eudragit L100、HPMC、HPMC-AS及其組合。該等結果顯示於圖1。具有10% HPMC-AS之組合物展現最佳溶解型態。
實例5：25mg劑量濃度之製程
下文中，概述全部例舉劑量濃度之顆粒及膠囊之製程。相應的成分量提供於下表5.1及5.2中。
顆粒(熔融擠出物)之製造：
稱取適量的共聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽、及式(I)化合物。在Bohle(或TOTE)箱式混合器中於20rpm下摻合該等成分5min。使該摻合物通過25至30網目篩或具有葉輪之024R03125型Comil篩及隨後使用Bohle(或TOTE)箱式混合器於20rpm下再次摻合15min。在18mm Leistritz水平螺旋擠壓機上於自100℃經過150℃至最終200℃之處理溫度下熱熔融擠壓所得摻合物(低剪切螺旋設計，約100rpm螺旋速度，約15±3g/min進料速率)。
摻合物之製造：
使用Fitz研磨機(篩型1512-0033)在刀中(正向設置1900±100rpm)研磨上文獲得之適量熔融擠出物。使該經研磨擠出物通過44微米(網目#325)篩過篩，及收集滯留在網上之材料用於包封。
稱取適量經滯留之經研磨擠出物及使其與膠體二氧化矽一起通過18網目篩。使用Bohl(或TOTE)箱式混合器使該過篩之材料於20rpm下摻合5分鐘。稱取適量的微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯LF及使用Bohle(或TOTE)箱式混合器將其等與先前過篩之摻合物於20rpm下摻合10分鐘。隨後使所得摻合物通過18網目篩或039R03125型Comil篩。使用Bohle(或TOTE)箱式混合器將過篩材料於20rpm下第二次摻合10分鐘及再次通過18網目篩或039R03125型Comil篩過篩。稱取適量硬脂酸鎂及通過35網目篩過篩。使用Bohle(或TOTE)箱式混合器將過篩之硬脂酸鎂與其他摻合物材料一起於20rpm下摻合3min以得到最終摻合物，隨後將其填充至膠囊中。
製造膠囊：
隨後藉由使用計量盤或計量器包封機(例如Bosch或Zanasi)將最終摻合物填充至適當尺寸之膠囊中。將該等膠囊在防潮保護下儲存於不超過25℃下。
實例6：40mg劑量濃度之製程
下文概述全部例舉劑量濃度之顆粒及膠囊之製程。相應的成分量提供於下表6.1及6.2中。
顆粒(熔融擠出物)之製造：
稱取適量的共聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽、及式(I)化合物。在Bohle(或TOTE)箱式混合器中於20rpm下摻合該等成分5min。 使摻合物通過25至30網目篩或具有葉輪之024R03125型Comil篩及隨後使用Bohle(或TOTE)箱式混合器於20rpm下再次摻合15min。在18mm Leistritz水平螺旋擠壓機上於自100℃經過150℃至最終200℃之處理溫度下熱熔融擠壓所得摻合物(低剪切螺旋設計，約100rpm螺旋速度，約15±3g/min進料速率)。
摻合物之製造：
使用Fitz研磨機(篩型1512-0033)在刀中(正向設置1900±100rpm)研磨適量上文獲得之熔融擠出物。使經研磨之擠出物通過88微米(網目#170)篩過篩，及收集滯留在網上之材料用於包封。
稱取適量經滯留的經研磨擠出物及使其與膠體二氧化矽一起通過18網目篩。使用Bohl(或TOTE)箱式混合器於20rpm下摻合該過篩材料5分鐘。稱取適量纖維素MK GR(Avicel PH-101)及使用Bohl(或TOTE)箱式混合器於20rpm下將其與先前過篩之摻合物一起摻合5分鐘。稱取適量的微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯LF及使用Bohle(或TOTE)箱式混合器於20rpm下將其等與先前過篩之摻合物摻合10分鐘。隨後使所得摻合物通過18網目篩或039R03125型Comil篩。使用Bohle(或TOTE)箱式混合器於20rpm下第二次摻合該過篩材料10分鐘及再次通過18網目篩或039R03125型Comil篩過篩。稱取適量硬脂酸鎂及通過35網目篩過篩。使用Bohle(或TOTE)箱式混合器使該過篩硬脂酸鎂與其他摻合物材料一起於20rpm下摻合3min以得到最終摻合物，隨後將其填充至膠囊中。
製造膠囊：
隨後藉由使用計量盤或計量器包封機(例如Bosch或Zanasi)將最終摻合物填充至適當尺寸之膠囊中。該等膠囊在防潮保護下儲存於不超過25℃下。
表6.1：顆粒(熔融擠出物)之組合物
實例7：50mg錠劑之製程
下文概述例舉劑量濃度之顆粒及錠劑之製程。相應的成分量提供於下表7.1及7.2中。
顆粒(熔融擠出物)之製造：
稱取適量的共聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽、及式(I)化合物。在Bohle(或TOTE)箱式混合器中於20rpm下摻合該等成分5min。使該摻合物通過30網目篩或Comil篩研磨機(類型U10：7A039R03125或S-197：2A039R0325024R03125)及隨後使用Bohle(或TOTE)箱式混合器於20rpm下再次摻合15min。在18mm Leistritz水平螺旋擠壓機上於自100℃至150℃至最終200℃之處理溫度下熱熔融擠壓所得摻合 物(低剪切螺旋設計，約90至110rpm螺旋速度，約14±3g/min進料速率)。
製造摻合物：
使適量上文獲得之熔融擠出物與膠體二氧化矽在Bohle箱式混合器中於10rpm下摻合5min。使該摻合物通過具有0.8mm篩及具有振動桿之Frewitt過篩研磨機。稱取適量用於內相之賦形劑及按以下順序添加至含有該摻合物之容器中：交聯聚乙烯吡咯啶酮、硬脂基富馬酸鈉及纖維素MK GR。在Bohle箱式混合器中於10rpm下摻合該混合物5分鐘。使所得摻合物通過具有0.8mm篩及具有振動桿之Frewitt過篩研磨機。將所得混合物在Bohle箱式混合器中於10rpm下進一步摻合15分鐘。
隨後藉由使用裝配有16x6.3mm、R3.5衝頭之適宜旋轉式壓錠機(例如，FETTE 1200i TP09)將最終摻合物壓縮為適當尺寸之錠劑。在30至40%之受控相對濕度下製備錠劑。使用適宜的錠劑除塵機(例如，Krämer)將該等錠劑除塵。將錠劑在防潮保護下儲存於不超過25℃下。
製程內控制如下(目標值)：

Claims (25)

  1. 一種醫藥組合物，其包括化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮(「式(I)化合物」)或其醫藥上可接受之鹽、及穩定聚合物。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該穩定聚合物係聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其衍生物，較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及該穩定聚合物係呈顆粒形式存在。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該等顆粒包括基於該等顆粒之總重量計約5至50重量%之式(I)化合物。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該等顆粒具有範圍自250至1000μm之中值粒度。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包括抗成核劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該抗成核劑係選自由下列組成之群：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1(Eudragit L100)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及HPMC乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、及其組合。
  8. 如請求項6之醫藥組合物，其中該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)。
  9. 如請求項1或6之醫藥組合物，其進一步包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、或其組合。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包括下列一或多者：(a)填充劑，其係微晶纖維素， (b)崩解劑，其係交聯聚乙烯吡咯啶酮或羧甲基纖維素鈉，(c)潤滑劑，其係硬脂酸鎂或硬脂基富馬酸鈉，及(d)助滑劑，其係膠體二氧化矽。
  11. 如請求項9之醫藥組合物，其中該組合物之該等進一步成分係存在於顆粒外相中。
  12. 如請求項8之醫藥組合物，其中該羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計之含量為約5至15重量%。
  13. 如請求項9之醫藥組合物，其中該微晶纖維素基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計之含量為30至85重量%。
  14. 如請求項9之醫藥組合物，其中該崩解劑基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計之含量為約5至20重量%。
  15. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)5至15重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)50至85重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
  16. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包括 基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
  17. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
  18. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括 基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至18重量%之羧甲基纖維素鈉；(d)5至15重量%之HPMC乙酸酯琥珀酸酯；(e)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(f)0.5至2重量%之硬脂酸鎂。
  19. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包括基於顆粒及全部顆粒外成分一起之總重量計，(a)15至70重量%之顆粒，其繼而包括基於該等顆粒之總重量計，10至40重量%之式(I)化合物；60至90重量%之共聚乙烯吡咯啶酮；及0.1至2重量%之膠體二氧化矽；(b)20至75重量%之微晶纖維素；(c)5至15重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮；(d)1至5重量%之膠體二氧化矽；及(e)0.5至2重量%之硬脂基富馬酸鈉。
  20. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物係呈膠囊、錠劑、或藥囊之形式。
  21. 一種製備如請求項1所定義之醫藥組合物之方法，其包括熔融製粒或熔融擠壓步驟。
  22. 如請求項21之方法，其進一步具有以下處理步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓該化合物(4S,5R)-3- (2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同該聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩該等由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內，更佳地在300至500μm內之熔融顆粒物；(3)摻合該等由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與抗成核劑(較佳地該抗成核劑係丙烯酸系聚合物或纖維素衍生聚合物或其組合，更佳地該抗成核劑係選自由Eudragit L100、HPMC及HPMC-AS組成之群，甚至更佳地該抗成核劑係羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS))、及視情況選用之微晶纖維素、及視情況選用之崩解劑(較佳地，交聯聚(N-乙烯吡咯啶酮)或羧甲基纖維素鈉)、及視情況選用之助滑劑、及視情況選用之潤滑劑；(4)將該由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物包封至硬質明膠膠囊中。
  23. 如請求項21之方法，其進一步具有以下處理步驟：(1)熔融製粒或熔融擠壓，較佳地熔融擠壓該化合物(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4,5']聯嘧啶-6-基)-4-羥基甲基-5-甲基-噁唑啶-2-酮或其任何醫藥上可接受之鹽連同該聚合物聚(N-乙烯吡咯啶酮)(PVP)或其任何衍生物(較佳地，該聚合物係N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、及視情況選用之膠體矽石；(2)研磨及/或過篩該等由步驟(1)獲得之熔融顆粒物，以獲得中值粒度在250至1000μm內，較佳地在300至750μm內之熔融顆粒 物；(3)視情況摻合該等由步驟(2)獲得之熔融顆粒物與一或多種賦形劑(包括但不限於微晶纖維素、崩解劑(較佳地，交聯聚乙烯吡咯啶酮)、助滑劑、潤滑劑、或其組合)；及(4)將該由步驟(3)獲得之摻合物包封或壓錠，較佳地將該摻合物壓錠為錠劑。
  24. 一種醫藥組合物，其可藉由如請求項21至23中任一項之方法獲得。
  25. 如請求項1、2或6之醫藥組合物，其係用於治療癌症、用於治療或抑制腫瘤、或用於治療或防治其他依賴PI3K之病症、疾病或異常。
TW104123941A 2014-07-25 2015-07-23 醫藥劑型 TW201609108A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462028917P 2014-07-25 2014-07-25
US201562120950P 2015-02-26 2015-02-26
US201562173626P 2015-06-10 2015-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201609108A true TW201609108A (zh) 2016-03-16

Family

ID=53762253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104123941A TW201609108A (zh) 2014-07-25 2015-07-23 醫藥劑型

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20170209455A1 (zh)
EP (1) EP3171861A1 (zh)
TW (1) TW201609108A (zh)
WO (1) WO2016012985A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI782982B (zh) * 2017-04-24 2022-11-11 美商薩沐斯醫療公司 Hsp90抑制劑口服調配物及相關方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727935C1 (ru) * 2019-04-16 2020-07-27 Акционерное общество "Институт фармацевтических технологий" (АО "ИФТ") Лекарственное средство на основе синтетического сополимера винилпиридинового ряда для лечения тканевых гельминтозов

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096907A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for combination therapy using p13k/mtor inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI782982B (zh) * 2017-04-24 2022-11-11 美商薩沐斯醫療公司 Hsp90抑制劑口服調配物及相關方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3171861A1 (en) 2017-05-31
WO2016012985A1 (en) 2016-01-28
US20170209455A1 (en) 2017-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
KR101737250B1 (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물
KR102241643B1 (ko) 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제
JP2000229888A (ja) マトリックス制御放出デバイス
JP7172997B2 (ja) エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物
JP2023513444A (ja) ダサチニブの非晶質固体分散体及びその使用
US11679105B1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
CA3008634A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
CN103156860A (zh) 一种奥氮平组合物及制备方法
EP2701689B1 (en) Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof
WO2016139683A2 (en) Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same
TW201609108A (zh) 醫藥劑型
JP2023551917A (ja) 安定性及び生体利用効率が改善されたオラパリブ固体分散体組成物
JP5980449B2 (ja) 非晶質なシロスタゾールを含有する固体分散体
US9775832B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
WO2018007556A1 (en) Pharmaceutical solid dispersion of a bcl-2 inhibitor, pharmaceutical compositions thereof, and uses for the treatment of cancer
JP2023530580A (ja) ナノ微粒子組成物
MXPA00001417A (en) Matrix controlled release device