TWI782982B - Hsp90抑制劑口服調配物及相關方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供Hsp90抑制劑之新穎及改善之口服調配物。

Description

HSP90抑制劑口服調配物及相關方法
蛋白質之Hsp90家族在哺乳動物細胞中具有四個識別成員：Hsp90-α(α)及Hsp90-β(β)、GRP94及TRAP-1。Hsp90-α及Hsp90-β存在於與許多其他蛋白質相關聯之細胞溶質及細胞核中。Hsp90家族共同代表最豐富細胞伴隨蛋白，且已提出使其以若干有益方式起作用，包括例如作為對抗應激(諸如暴露熱量或其他環境應激)之細胞防禦之部分。然而，亦已假定其促進突變蛋白，諸如突變p53之穩定性及功能。亦已發現Hsp90與其他熱休克蛋白共同作用以形成大型蛋白複合體(epichaperome)。基於此等各種功能，Hsp90及在一些實例中，Hsp90之下游效應子，諸如大型蛋白複合體(epichaperome)已鑑別為治療劑之可行治療標靶。
本發明部分地以以下未預期發現為前提：Hsp90、Hsp90同功異型物及Hsp90同系物之抑制劑之某些口服調配物可經口投與，其具有與經由其他途徑投與之調配物相當的治療功效。此抑制劑類別之某些口服投藥可提高此等試劑之吸收，進而提高其生物可用性及最終其治療功效。口服投藥亦可導致更高之患者順應性及/或降低之毒性，進而亦促進較佳結果。
在一個態樣中提供一種微型錠劑，其包含Hsp90抑制劑；黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素；崩解劑，視情況交聯聚維酮；抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽；及潤滑劑，視情況硬脂酸鎂。微型錠劑可為延遲釋放微型錠劑且可進一步包含延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物；視情況甲基丙烯酸共聚物；增塑劑；視情況檸檬酸三乙酯；及抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石。
在一個態樣中提供延遲釋放膠囊(或延遲釋放膠囊調配物)，其包含：微型錠劑，該微型錠劑包含Hsp90抑制劑、黏合劑/稀釋劑、視情況微晶纖維素、崩解劑、視情況交聯聚維酮、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽、及潤滑劑、視情況硬脂酸鎂；及延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物、視情況甲基丙烯酸共聚物、增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及膠囊，視情況HMPC膠囊。膠囊可包含複數種微型錠劑。
如本文所用，膠囊調配物(capsule formulation)及膠囊調配物(capsular formulation)可互換使用。
在一些實施例中，前述延遲釋放膠囊(或延遲釋放膠囊調配物)以膠囊(或膠囊調配物)總重量之w/w百分比計可進一步包含：在微型錠劑中約70-80% Hsp90抑制劑、約3-4%黏合劑/稀釋劑、視情況微晶纖維素、約4-5%崩解劑、視情況交聯聚維酮、約1-2%抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽、及約0.1-2%潤滑劑、視情況硬脂酸鎂；及在延遲釋放包衣中約8-9%延遲釋放聚合物、視情況甲基丙烯酸共聚物、約1-2%增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、及約1-2%抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石。
在一些實施例中，前述延遲釋放膠囊(或延遲釋放膠囊調配物)可進一步包含一或多種微型錠劑。
在一個態樣中提供一種微型錠劑，其包含Hsp90抑制劑；黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素；崩解劑，視情況交聯聚維酮；抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽；及潤滑劑，視情況硬脂酸鎂。微型錠劑可為緩釋微型錠劑且可進一步包含：延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物、視情況甲基丙烯酸共聚物、增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石；及緩釋包衣，該緩釋包衣包含增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石、及速率控制聚合物、視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物。
在一個態樣中提供緩釋膠囊(或緩釋膠囊調配物)，其包含：微型錠劑核心，該微型錠劑核包含Hsp90抑制劑、黏合劑/稀釋劑、視情況微晶纖維素、崩解劑、視情況交聯聚維酮、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽、及潤滑劑、視情況硬脂酸鎂；延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物、視情況甲基丙烯酸共聚物、增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石；緩釋包衣，該緩釋包衣包含增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石、及速率控制聚合物、視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物；及膠囊、視情況HMPC膠囊。
在一些實施例中，前述延遲延緩膠囊(或緩釋膠囊調配物)以膠囊總重量之w/w百分比計可進一步包含：在微型錠劑中約70-80% Hsp90抑制劑、約3-4%黏合劑/稀釋劑、視情況微晶纖維素、約4-5%崩解劑、視情況 交聯聚維酮、約1-2%抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽、及約0.1-2%潤滑劑、視情況硬脂酸鎂；在延遲釋放包衣中約7-10%延遲釋放聚合物、視情況甲基丙烯酸共聚物、約1-2%增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、約2-4%抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石；及在緩釋包衣中約0.5-2%增塑劑、視情況檸檬酸三乙酯、約0.1-1.5%抗黏著劑/助流劑、視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及約0.01-1%速率控制聚合物、視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物。
在前述延遲延緩膠囊(或緩釋膠囊調配物)之一些實施例中，膠囊可為緩慢釋放、中速釋放或快速釋放膠囊。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑；稀釋劑，視情況微晶纖維素；崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉；潤滑劑，視情況硬脂酸鎂；及膠囊，視情況明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊以膠囊總重量之w/w百分比計包含：約20-30% Hsp90抑制劑；約70-80%稀釋劑，視情況微晶纖維素；約0.1-1%崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉；約0.1-1%潤滑劑，視情況硬脂酸鎂；及膠囊，視情況明膠膠囊。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑、聚維酮或聚維酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸胺基酯共聚物乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂及膠囊，視情況其中膠囊之組分使用熱熔擠壓製備。在一些實施例中，膠囊(或膠囊調配物)以膠囊(或膠囊調配物)總重量之w/w百分比計算包含約5-15% Hsp90抑制劑、約20-30%聚維酮或聚維酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸胺基酯共聚物乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素、約50-65%微晶纖維素、約5-15%交聯羧甲纖維素鈉及約0.5- 1.5%硬脂酸鎂。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含：Hsp90抑制劑；黏合劑，視情況月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13；稀釋劑，視情況單水合乳糖；崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉；及膠囊，視情況其中膠囊之組分使用熱熔粒化製備。在一些實施例中，膠囊(或膠囊調配物)以膠囊(或膠囊調配物)總重量之w/w百分比計包含：約1-44% Hsp90抑制劑；約10-30%黏合劑，視情況月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13；約30-73%稀釋劑，視情況單水合乳糖；及約1-10%崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑及崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑及羥基乙酸澱粉鈉。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑及丙三醇單硬脂酸酯。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑及月桂酸聚乙二醇甘油酯。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑及維生素E TPGS。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑及丙三醇單硬脂酸酯。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑及月桂酸聚乙二醇甘油酯。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑及 維生素E TPGS。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含微粉化Hsp90抑制劑。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑之微粉化摻合物。
在一個態樣中提供噴霧乾燥分散錠劑，其包含Hsp90抑制劑及如表10中所提供之一或多種賦形劑，且其中PVP VA可經HPMC AS或PVP K30取代，且其中化合物1可經另一Hsp90抑制劑取代。舉例而言，化合物1可為但不限於化合物1a或化合物2或化合物2a。在一些實施例中，PVP VA與化合物1(或不限於化合物1a或化合物2或化合物2a)之比值可經1：1或2：1取代。
在一個態樣中提供錠劑，其包含：Hsp90抑制劑；一或多種填充劑/膨化劑，視情況乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇及/或聚維酮；一或多種崩解劑，視情況羥丙基纖維素及/或交聯羧甲纖維素鈉；洗脫劑，視情況煙霧狀二氧化矽；及一或多種潤滑劑，視情況硬脂酸鎂及/或硬脂醯反丁烯二酸鈉；視情況其中錠劑使用濕式造粒-乾燥摻合物(wet granulation-dry blend；WG-DB)方法製備。在一些實施例中，錠劑為速釋錠劑。在一些實施例中，錠劑包含延遲釋放包衣。
在一個態樣中提供膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑、玉米澱粉、微晶纖維素、煙霧狀二氧化矽、聚山梨醇酯80、明膠、水、硬脂酸鎂及膠囊，視情況其中膠囊之組分係使用濕式造粒製備。
在一個態樣中提供口服崩解錠劑，其包含Hsp90抑制劑；填充劑或黏合劑，視情況甘露糖醇(例如Pearlitol 300DC)、蔗糖、矽化微晶纖維素 (例如prosolv HD90)、或乳糖；崩解劑，視情況交聯聚維酮(例如polyplasdone XL)、L-HPC、Pharmaburst、PanExcea或F-Melt；潤滑劑，視情況Pruv或Lubripharm；及/或滑動劑，視情況煙霧狀二氧化矽；及/或分散劑，視情況矽酸鈣。
本文提供前述包含Hsp90抑制劑之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中之任一者，該Hsp90抑制劑具有式I至式XIV中之任一者之結構。
本文提供前述包含作為化合物1之Hsp90抑制劑之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中的任一者。本文提供前述包含作為化合物1a之Hsp90抑制劑之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中的任一者。本文提供前述包含作為化合物2之Hsp90抑制劑之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中的任一者。本文提供前述包含作為化合物2a之Hsp90抑制劑之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中的任一者。
本文提供前述微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中之任一者，其包含在約0.1mg至約500mg範圍內之Hsp90抑制劑之劑量濃度，包括但不限於更具體而言至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至少10mg、至少50mg、或至少100mg Hsp90抑制劑之劑量濃度，及甚至更具體而言0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、或100mg Hsp90抑制劑之劑量濃度。
本文提供呈單數形式或呈複數形式之前述微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中之任一者。
本文提供在容器中呈複數形式之前述微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑中之任一者。
本文提供提供於具有除濕劑之容器中之前述微型錠劑、膠囊(或膠囊 調配物)或錠劑中的任一者。
本文中提供呈溶液或懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含水中之甲基纖維素中之Hsp90抑制劑。甲基纖維素可為約0.1%至1%。在一些實施例中，其可為約0.5%。
本文中提供呈溶液或懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含藉由丁基醚基、或磺基丁醚(SBE)(以Captisol®市售)系留至親脂槽之磺酸鈉鹽之聚陰離子性β-環糊精衍生物的混合物中之Hsp90抑制劑。此類聚陰離子性β-環糊精衍生物具有以下結構：
Figure 107113882-A0305-02-0009-1
R=(H)21-n或(CH2CH2CH2CH2SO2ONa)n
其中n=6.2至6.9
本文中提供呈溶液形式或呈懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含Hsp90抑制劑、水、諸如蔗糖之糖、丙三醇、山梨糖醇、調味劑、緩衝液及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸及磷酸鈉。防腐劑可為對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀。
本文中提供呈溶液形式或呈懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含Hsp90抑制劑、水、丙三醇、山梨糖醇、糖精鈉、調味劑、緩衝液及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸及檸檬酸鈉。防腐劑可為對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸鉀及對羥基苯甲酸丙酯。此等可按以下w/w百分比存在：對羥基苯甲 酸甲酯(0.03%)、山梨酸鉀(0.1%)及對羥基苯甲酸丙酯(0.008%)。經口投與之調配物可包含糖。
本文中提供呈溶液形式或呈懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含Hsp90抑制劑、水、諸如蔗糖之糖、丙三醇、山梨糖醇、調味劑、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、硫酸鈣、磷酸三鈉、緩衝液、消泡劑及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸及磷酸鈉。消泡劑可為二甲聚矽氧烷消泡劑乳液。防腐劑可為對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀。
本文中提供呈溶液形式或呈懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含Hsp90抑制劑、水、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、硫酸鈣、磷酸三鈉、緩衝液、消泡劑及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸及磷酸鈉。消泡劑可為二甲聚矽氧烷消泡劑乳液。防腐劑可為對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀。經口投與之調配物可包含糖。
本文中提供呈溶液形式或呈懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含Hsp90抑制劑、水、改質食物澱粉、檸檬酸鈉、蔗糖素、緩衝液、消泡劑及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸、山梨酸及蘋果酸。消泡劑可為聚二甲矽氧烷。防腐劑可為苯甲酸鈉(例如<0.1%苯甲酸鈉)。
在各種實施例中，包括其溶液或懸浮液形式之本文所提供的經口投與之調配物不含有三仙膠或其他複合碳水化合物。
在各種實施例中，包括其溶液或懸浮液形式之本文所提供的經口投與之調配物不含有諸如蔗糖之糖，且因此在本文中稱為「不含糖」。
Hsp90抑制劑之鹽鹼比可為約1.14：1，且可在約1：5：1至1：1範圍內。在一些實施例中，Hsp90抑制劑係呈二鹽酸鹽(2HCl)形式之化合物1。涵蓋包括以下之其他鹽形式：包括但不限於化合物1、化合物1a、化合物2及 化合物2a之本文所提供之Hsp90抑制劑的順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽及硝酸鹽。
因此，一些實施例提供呈溶液或懸浮液形式之經口投與之調配物，其包含水中之0.5%甲基纖維素中之化合物1 2HCl(或化合物1a或化合物2或化合物2a)。
在一些實施例中，提供平均粒度(或平均粒徑)在約2微米至約12微米範圍內之Hsp90抑制劑。在一些實施例中，提供平均粒度(或平均粒徑)在約5微米至約10微米範圍內之Hsp90抑制劑。若處於非經腸目的使用(例如製備靜脈內調配物或腹膜內調配物等)，則亦可提供在此平均粒度/平均粒徑範圍中之Hsp90抑制劑。此類平均粒度/平均粒徑範圍可藉由研磨(包括噴射研磨)固體形式，包括Hsp90抑制劑之較大顆粒形式獲得。
本文亦提供將呈固體或顆粒形式提供之Hsp90抑制劑重組為呈溶液或懸浮液形式之經口投與之調配物的方法。在一些實施例中，使Hsp90抑制劑與包含以下之媒劑合併：水、改質食物澱粉、檸檬酸鈉、蔗糖素、緩衝液、消泡劑及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸、山梨酸及蘋果酸。消泡劑可為聚二甲矽氧烷。防腐劑可為苯甲酸鈉(例如<0.1%苯甲酸鈉)。Hsp90抑制劑可以粒度分佈(particle size distribution；PSD)在約2微米至約12微米，包括約5微米至約10微米範圍內之顆粒形式提供。可使用諸如噴射研磨之研磨製備具有此PSD之Hsp90抑制劑。其可與媒劑分開或一起提供(例如，Hsp90抑制劑及媒劑可提供於同一外殼內之分離容器內，視情況使用如何使用媒劑重組Hsp90抑制劑之說明書)。重組可在室溫下或在高溫下實現。
如本文所提供之Hsp90抑制劑之經口投與的調配物可用於治療癌症， 諸如但不限於乳癌，包括三陰性乳癌，且可每週1、2、3、4、5、6或7次或更加經常地投與。在一些實施例中，調配物每週3次投與。治療可持續1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週或更長，視情況在此類時段之間具有中斷。舉例而言，其可投與持續一治療期(例如持續1-3週治療，在此時段期間包括每日治療或隔日治療)繼之以無治療時段(例如1-3週無治療)，切此可重複1、2、3、4、5次或更多次。在本文所提供之此等及其他方法中，經口投與之Hsp90調配物可為溶液或懸浮液，且其可包括水、改質食物澱粉、檸檬酸鈉、蔗糖素、緩衝液、消泡劑及防腐劑。緩衝液可為檸檬酸、山梨酸及蘋果酸。消泡劑可為聚二甲矽氧烷。防腐劑可為苯甲酸鈉(例如<0.1%苯甲酸鈉)。
本文在一個態樣中提供用於治療個體之方法，該個體具有其特徵為以下之病狀：異常Hsp90活性、摺疊異常蛋白質之存在、或對Hsp90抑制之反應性，該方法包含以有效量(例如治療有效量)投與前述膠囊(或膠囊調配物)或錠劑或呈溶液或懸浮液形式之經口投與之調配物中的任一者之一或多者。
在一些實施例中，病狀係癌症、視情況胰臟或乳癌(例如三陰性乳癌)、黑素瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
在一些實施例中，病狀係骨髓增生贅瘤、視情況骨髓纖維化、真性紅細胞增多症(polycythemia vera；PV)或原發性血小板增多(essential thrombocythemia；ET)。
在一些實施例中，病狀係神經退化性病症、視情況慢性創傷性腦病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson disease)、 ALS、輕度或嚴重創傷性腦損傷、爆炸性腦損傷及類似病狀。
在一些實施例中，病狀係發炎病症，視情況心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化或自體免疫疾病。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投與次要治療劑。
在一些實施例中，膠囊(或膠囊調配物)或錠劑或諸如溶液或懸浮液之經口投與之調配物經每日、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每6個月、或每年投與。在一些實施例中，膠囊(或膠囊調配物)或錠劑或諸如溶液或懸浮液之經口投與之調配物經一天一次、一天兩次、或一天三次投與。在一些實施例中，膠囊(或膠囊調配物)或錠劑或諸如溶液或懸浮液之經口投與之調配物經每3小時、每4小時、每6小時、每12小時、或每24小時投與。
本文在一個態樣中提供用於治療個體之方法，該個體具有其特徵為以下之病狀：異常Hsp90活性、摺疊異常蛋白質之存在、或對Hsp90抑制之反應性，該方法包含以治療有效量投與一或多種膠囊(或膠囊調配物)或錠劑或諸如溶液或懸浮液之經口投與之調配物，其包含一或多種式I至式XIV中之任一者之Hsp90抑制劑及一或多種次要治療劑。在一些實施例中，一或多種Hsp90抑制劑經投與或與一或多種次要治療劑共同投與。
本發明之其他優點及新穎特徵將自本發明之各種非限制性實施例在與附圖結合考慮時的以下實施方式變得顯而易見。在本說明書及以引用的方式併入之文獻包括衝突及/或不一致的揭示內容之情況下，應以本說明書為準。若兩個或更多個以引用之方式併入之文獻相對於彼此包括衝突及/或不一致的揭示內容，則應以具有更遲有效日期之文獻為準。
將藉助於實例參考附圖描述本發明之非限制性實施例，附圖為示意性的且不意欲按比例繪製。
亦應理解，本發明之各種圖式及例證指代作為活性劑(在本文中亦稱為有效藥劑成份或API)之化合物1。然而，本發明僅意圖此出於說明性目的且絕不為限制性的。本文所提供之Hsp90抑制劑中之任一者，諸如但不限於化合物2可如本文所提供調配。
圖1係包含微型錠劑之化合物1延遲釋放(delayed release；DR)膠囊之製造方法的示意性概述。
圖2係化合物1乾燥摻合膠囊(非微型錠劑)之製造方法之示意性概述。
圖3係包含DR/ER微型錠劑之化合物1延遲釋放/緩釋(delayed release/extended release；DR/ER)膠囊之製造方法的示意性概述。
圖4係延遲釋放/緩釋(DR/ER)微型錠劑構築體之示意圖。
圖5係用於微粉化待用於例如熱熔粒化(hot melt granulation；HMG)膠囊中之化合物1之製造方法的示意性概述。
圖6係用於熱熔高剪切粒化、研磨及摻合待用於HMG膠囊中之微粉化化合物1之製造方法的示意性概述。
圖7係用於經研磨之粒化加工中取樣之製造方法的示意性概述。
圖8係用於HMG膠囊之膠囊填充、除塵及100%重量分選之製造方法的示意性概述。
圖9係化合物1噴霧乾燥分散(spray dry dispersion；SDD)錠劑之製造方法之流程圖。左圖說明SDD溶液之製備。右圖說明噴霧乾燥、烘乾及加工中測試。
圖10A及10B展示用於化合物1摻合及囊封之製造方法之示意性概述。圖10A說明摻合及加工中均勻性測試。圖10B說明化合物1膠囊之膠囊填充、重量檢查、除塵、封裝及標記。
圖11A及11B展示用於化合物1摻合及製錠之製造方法之示意性概述。圖11A(上部圖)說明SDI及賦形劑之稱重、摻合/研磨/摻合及加工中測試。圖11A(下部圖)說明輥壓/研磨、超顆粒賦形劑之摻合/研磨、超顆粒摻合、與潤滑劑之摻合及加工中測試。圖11B(上部圖)說明錠劑壓縮、除塵、金屬偵測及重量分選，其可同時進行。圖11B(下部圖)說明塗佈、封裝及標記。
圖12展示不同劑量濃度之速釋(immediate release；IR)常見摻合錠劑之製造方法的示意性概述。上部圖說明濕式造粒、濕式研磨及乾燥。中間圖說明乾燥研磨、稱重、超顆粒摻合及加工中摻合均勻性測試，且下部圖說明潤滑劑添加、最終摻合、指定量之API之研磨及調配物之分配。
圖13展示速釋(IR)錠劑之錠劑壓縮及塗佈之示意性概述。左圖說明製錠、除塵/金屬偵測、重量檢驗及塗佈。右圖說明封裝。
圖14展示延遲釋放(DR)錠劑之錠劑包衣之示意性概述。
圖15展示在濕式造粒程序中初始顆粒之製備之示意性概述。
圖16展示膠囊填充之示意性概述。
圖17展示說明10mg化合物1口服崩解錠劑(oral disintegrating tablet；ODT)之製造方法之示意圖。
圖18展示說明化合物1口服崩解錠劑(ODT)之製造方法之第二示意圖。
圖19展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療對腫瘤體積之影 響。
圖20展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療對體重之影響。
圖21展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療經由36天治療對腫瘤體積之影響。
圖22展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療經由36天治療對體重之影響。
圖23展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療經由89天治療對腫瘤體積之影響。
圖24展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療在治療期間及在停止治療之後對腫瘤體積之影響。
圖25展示用經口或腹膜內投與之Hsp90抑制劑之治療在治療期間及在停止治療之後對體重之影響。
圖26展示具有51mm收集環之三個射流研磨通道(P1、P2及P3)對化合物2 2HCl之粒度分佈之影響。
圖27展示具有146mm收集環之一個按比例增長射流研磨通道(P1)對化合物2 2HCl之粒度分佈的影響。
相關申請案
本申請案在35 U.S.C.§119下主張以下各者之權益：2017年4月24日申請之美國臨時申請案序號62/489,438，2017年4月24日申請之美國臨時申請案序號62/489,434；2017年7月14日申請之美國臨時申請案序號62/532,985，2017年7月14日申請之美國臨時申請案序號62/532,987，2017年11月20日申請之美國臨時申請案序號62/588,893，2017年11月20 日申請之美國臨時申請案序號62/588,897，2018年2月7日申請之美國臨時申請案序號62/627,229，及2018年2月7日申請之美國臨時申請案序號62/627,237，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明提供Hsp90抑制劑之口服調配物。此類口服調配物將提高便利性且因此提高治療週期期間之患者順應性，同時具有至少與Hsp90抑制劑之非經腸(例如靜脈內)調配物相當之治療功效。另外，此等口服調配物可引起Hsp90抑制劑之提高之吸收及因此生物可用性。
口服調配物
在本文中稱為活性化合物、活性成分、活性藥學成分、API等之Hsp90抑制劑之口服調配物可為固體調配物或液體調配物。液體調配物包括但不限於溶液、懸浮液及乳液，且可包含糖漿、酏劑及類似物。
固體調配物包括但不限於微型錠劑、錠劑、膠囊(或膠囊調配物)、舌下錠劑、起泡錠劑、咀嚼錠、口含錠、口香糖、粉片及類似物。多種製造方法及因此膠囊(或膠囊調配物)及錠劑及其他口服形式由本發明涵蓋，其包括但不限於：(1)粉末填充之膠囊(或膠囊調配物)，其包括(a)乾燥摻合膠囊，(b)熱熔擠壓膠囊，(c)熱熔粒化膠囊，及(d)噴霧乾燥分散(SDD)膠囊，及(2)變化釋放膠囊(或膠囊調配物)及錠劑，其包括但不限於(a)視情況包含微型錠劑之延遲釋放(DR)膠囊，(b)視情況包含微型錠劑之緩釋(ER)膠囊， (c)控制釋放膠囊，(d)持續釋放膠囊，(e)延遲釋放(DR)錠劑，(f)緩釋(ER)錠劑，及(g)控制釋放錠劑，及(h)持續釋放膠囊，(3)包括以下之錠劑(a)乾燥摻合錠劑，(b)熱熔擠壓錠劑，(c)熱熔粒化錠劑，(d)噴霧乾燥分散(SDD)錠劑，(e)濕式造粒-乾燥摻合錠劑(f)口服崩解錠劑(ODT)，及(g)無包衣或包衣錠劑，包括包覆腸溶衣之錠劑。
如本文所用，膠囊調配物係包含膠囊之調配物。膠囊可能或可能不包含微型錠劑。
本文所提供之口服調配物包含治療有效量之本文所揭示之一或多種活性化合物。術語「治療有效量」指代完全或部分抑制所治療之病狀，或至少部分緩解病狀之一或多種症狀之進展的活性化合物或兩種或更多種化合物之組合的量。舉例而言，化合物可為Hsp90抑制劑及第二治療劑，且在一些實施例中，治療有效量係一起使用時此等兩種類別之試劑之量(包括例如各類別之試劑之量)。治療有效量亦可為當給予例如處於罹患病狀風險下之個體或已經成功治療但處於復發風險下之個體時預防有效之量。 治療有效之量視患者之性別及身材、所治療之病狀、病狀之嚴重程度及所尋求結果而定。對於既定患者，治療有效量可藉由熟習此項技術者已知之方法測定。
如本文所用之劑量濃度指代活性化合物在單次劑量口服調配物(例如單膠囊或單錠劑等)中之量。劑量可在約0.001至約1000mg範圍內，包括約0.01mg至約1000mg、包括0.01mg至約1000mg、包括約1mg至約1000mg Hsp90抑制劑。例示性劑量濃度包括至少0.001、至少0.005、至少0.01、至少0.05、至少0.1、至少0.5、至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、至少100mg、至少125mg、至少150mg、至少175mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg或更多之Hsp90抑制劑。例示性劑量濃度包括0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、300mg、400mg、500mg或更多之Hsp90抑制劑，包括如本文中所明確列舉之其間全部劑量。在一些實例中，當需要大劑量時，可投與若干較小劑型或可投與單一較大劑型。
本文所提供之口服調配物(例如微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)及錠劑及諸如溶液或懸浮液之經口投與之調配物)可經每日、每2天、每3天、 每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每6個月、或每年投與。
本文所提供之口服調配物可歷經一段時間(稱為治療期)投與，之後為其中不向個體投與口服調配物之一段時間(在本文中稱為非治療期)。治療期可為1、2、3、4、5、6或7天且非治療期可為1、2、3、4、5、6或7天或更多天。可替代地，治療期可為1、2、3或4週且非治療期可為1、2、3、4週或更多週。非治療期可與治療期一樣長或為治療期之2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。治療及非治療期可重複1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次或更多次。在一些實施例中，治療期為1週且非治療期為3週，且此等重複1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次或更多次。
本文所提供之口服調配物可經一天一次、一天兩次或一天三次投與。本文所提供之口服調配物可經每3小時、每4小時、每6小時、每12小時、或每24小時投與。
Hsp90抑制劑
出於簡潔起見，術語Hsp90將在本文中用於共同指代Hsp90、其同功異型物及其同系物，諸如但不限於GRP94及TRAP1。因此，本發明之Hsp90抑制劑抑制Hsp90及/或Hsp90同功異型物及/或Hsp90同系物，包括但不限於GRP94及TRAP1。同樣出於簡潔起見，Hsp90(細胞質中之Hsp90-α及Hsp90-β)、Hsp90同功異型物及Hsp90同系物，諸如但不限於GRP94(發現於內質網中之Hsp90形式)及TRAP1(發現於粒線體中之Hsp90形式)之抑制劑在本文中共同稱為Hsp90抑制劑。
本發明亦提供干擾大型蛋白複合體之形成或穩定性，進而使靶細胞(諸如癌細胞)更易於細胞死亡之Hsp90抑制劑。靶向大型蛋白複合體之能 力亦可導致所治療個體中之全身毒性降低。因此，本發明之抑制劑亦可稱為大型蛋白複合體抑制劑。
一類本發明之Hsp90抑制劑係具有式I之通式結構之嘌呤骨架化合物：
Figure 107113882-A0305-02-0021-2
 其中各Y獨立地選擇為C、N或O，其限制條件為當Y係O時，雙鍵缺失或重新配置以保留環之芳基性質，視情況其中在一些實例中兩個Y均為C或N或O，R係氫、C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，視情況包括諸如N或O之雜原子，或經由連接基團連接至N9之靶向部分，X4係氫或鹵素，例如F或Cl、或Br；X3係CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2係烷基；且X2係鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=S R2、NSO2X5、C=OR2，其中X5係F、NH2、烷基或H，且R2係烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基；且X1表示兩個可相同或不同之取代基，其安置於芳基上之4'及5'位置 中，其中X1選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2 NSO2X5、C=OR2，其中X5係F、NH2、烷基或H，且R2係烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基；或其中X1具有式-O-(CH2)n-O-，其中n為0至2之整數，且氧中之一者鍵結在5'位置且另一者鍵結在芳環之4'位置。
右側芳基可為如所展示之苯基，或可包括一或多個雜原子。舉例而言，右側芳基可為含氮芳族雜環，諸如嘧啶。
在本發明之組合物之特定較佳實施例中，右側芳基X1具有式-O-(CH2)n-O-，其中n為10至2、較佳1或2之整數，且氧中之一者鍵結在芳環之5'位置且另一者鍵結在4'位置。在本發明之其他具體實施例中，取代基X1包含處於芳環之4'及5'位置處之烷氧基取代基，例如甲氧基或乙氧基。
在本發明之具體實施例中，取代基X2係鹵素。
在本發明之具體實施例中，連接基團X3係S。在本發明之其他具體實施例中，連接基團X3係CH2。
在本發明之具體實施例中，R係戊-4-炔基取代基。在本發明之其他具體實施例中，R含有雜原子，例如氮。其中R係H或戊-4-炔基之相對於其他相同化合物提高化合物之溶解度的較佳R基團係-(CH2Xn-N-R10R11R12，其中m為2或3且其中R10-12獨立地選自氫、甲基、乙基、乙烯、乙炔、丙基、異丙基、異丁基、乙氧基、環戊基、形成包括N之3或6員環之烷基、或與氮形成6員環之二級或三級胺。在具體實例中，R10 及R11均為甲基，或R10及R11中之一者係甲基且另一者係乙炔。
另一類本發明之Hsp90抑制劑係具有式II之通式結構之嘌呤骨架化合物：
Figure 107113882-A0305-02-0023-3
 其中R係氫、C1至C10烷基、烯基、炔基、或烷氧基烷基，其視情況包括諸如N或O之雜原子，視情況連接至2'位置以形成8至10員環：其中Y視為獨立地選為C、N、S或O之Y1及Y2，其限制條件為當Y1及/或Y2係O時，雙鍵缺失或重新配置以保留環之芳基性質，X4係氫、鹵素，例如F或Cl或Br；X3係CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2係烷基；且X2係鹵素、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2 OH、或CN或由R形成之環之部分；且X1表示芳基上之一個或多個取代基，其限制條件為X1表示5'位置中之至少一個取代基，該5'位置中之取代基選自與X2 C1至C6烷基或烷氧基相同之選擇；或其中X1具有式-O-(CH2)-O-，其中n為1或2，且氧中之一者鍵結在芳環之5'位置且另一者鍵結至4'位置。
右側芳基可為苯基，或可包括一或多個雜原子。舉例而言，右側芳基可為含氮芳族雜環，諸如嘧啶。
在本發明之組合物之具體實施例中，右側芳基僅在2'及5'位置處經取代。在其他實施例中，右側芳基在2'、4'及5'位置處經取代。在另外其他實施例中，右側芳基僅在4'及5'位置處經取代。如熟習此項技術者將瞭解，編號係基於如所繪製之結構，且結構之變體，諸如雜原子之插入可出於正式命名法之目的改變編號。
在本發明之組合物之其他具體實施例中，右側芳基在2'位置處具有取代基且X1具有式-X-Y-Z-，其中X及Z在4'及5'位置處連接至右側芳基，其中X、Y及Z獨立地為C、N、S或O，其藉由單鍵或雙鍵連接且具有適當氫、烷基或其他取代以滿足價。在一些實施例中，X、Y及Z中之至少一者係碳原子。在一個特定實施例中，X1係-O-(CH2)n-O-，其中n為1或2，且氧原子中之一者鍵結在芳環之5'位置處且另一者鍵結在4'位置處。
在一些實施例中，化合物具有式III結構：
Figure 107113882-A0305-02-0024-4
 其中：Y係-CH2-或S，X4係氫或鹵素且R係胺基烷基部分，其視情況在胺基氮上經一個或兩個獨立地選自由烷基、烯基及炔基取代基組成之群之含碳取代基取代，其中胺基烷基部分 中之碳之總數目為1至9，且其中化合物視情況呈酸加成鹽形式。
在一些實施例中，R係-(CH2)m-N-R10R11m，其中m為2或3，且R10及R11獨立地選自氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、異丙基、第三丁基及異丁基。在一些實施例中，Y係S。
在一些實施例中，R選自由以下組成之群：2-(甲基，第三丁基胺基)乙基、2-(甲基，異丙基胺基)乙基、2-(乙基，異丙基胺基)乙基、3-(異丙基胺基)丙基、3-(第三丁基胺基)丙基、2-(異丙基胺基)乙基、3-(乙胺基)丙基及3-(乙基，甲基胺基)丙基。
在一些實施例中，化合物中之I係124I、131I或123I。
在一些實施例中，化合物中之I係127I(亦即非放射性碘)。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 107113882-A0305-02-0025-118
其中I係127I(在本文中稱為化合物1)。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 107113882-A0305-02-0026-8
在一些實施例中，前述化合物中之F係18F，且此類化合物在本文中稱為化合物1a。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式IV之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0026-9
(式IV)，或其酸加成鹽，其中X4係氫或鹵素；X6係胺基；X3係視需要具有氫以滿足價之C、O、N或S、或CF2、SO、SO2或NR3，其中R3係烷基；R1選自由以下組成之群：3-((2-羥乙基)(異丙基)胺基)丙基、3-(甲基(丙-2-炔基)胺基)丙基、3-(烯丙基(甲基)胺基)丙基、 3-(環己基(2-羥基乙基胺基)丙基、3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙基、2-(異丙胺基)乙基、2-(異丁胺基)乙基、或2-(新戊基胺基)乙基、2-(環丙基甲基胺基)乙基、2-(乙基(甲基)胺基)乙基、2-(異丁基(甲基)胺基)乙基及2-(甲基(丙-2-炔基)胺基)乙基，或其酸加成鹽；且R2係
Figure 107113882-A0305-02-0027-10
其中X2係鹵素。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式V之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0027-11
(式V)，或其酸加成鹽，其中X4係氫或鹵素；X6係胺基；X3係視需要具有氫以滿足價之C、O、N或S、或CF2、SO、SO2或NR3，其中R3係烷基；R1係2-(異丁胺基)乙基或2-(新戊基胺基)乙基或其酸加成鹽；且R2係
Figure 107113882-A0305-02-0028-12
其中X2係鹵素。
在一些實施例中，R1係2-(新戊基胺基)乙基。
在一些實施例中，R1係2-(異丁胺基)乙基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 107113882-A0305-02-0028-13
在一些實施例中，前述化合物中之I係124I、131I或123I。
在一些實施例中，前述化合物中之I係127I(亦即非放射性碘)，且化合物稱為化合物2。
在一些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 107113882-A0305-02-0029-15
在一些實施例中，前述化合物中之F係18F，且化合物稱為化合物2a。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式VI之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0029-14
 其中(a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價之C或N；(b)Xa、Xb及Xc均為碳(C)，其藉由兩個單鍵或一個單鍵及一個雙鍵連接，(c)Y係-CH2-或-S-；(d)X4係氫或鹵素；且(e)X2與R之組合選自由以下組成之群： (i)X2係鹵素且R係第一胺基-烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、芳基-烷基、或非芳族雜環-烷基，其中胺之氮及雜環之雜原子經取代以滿足價，其限制條件為R並非哌啶部分；且(ii)X2選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、飽和或不飽和雜環、芳基、芳氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基氧基、羥烷基、胺基、烷胺、二烷胺基、醯胺基、胺甲醯基、醯胺基、二烷基醯胺基、烷基醯胺基、烷基磺醯胺基、磺醯胺基、三鹵基碳、-硫代烷基、SO2-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或由R形成之環之部分，且R係如下文表A中所列之基團。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式VIa之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0030-119
其中(a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價之C或N；(b)Xa、Xb及Xc均為碳，其藉由兩個單鍵或一個單鍵及一個雙鍵連接，且其中(c)Y係-CH2-或-S-；(d)X4係氫或鹵素；且(e)X2與R之組合選自由以下組成之群：(i)X2係鹵素且R係第一胺基-烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、芳基-烷基、或非芳族雜環-烷基，其中胺之氮及雜環之雜原子經取代以滿足 價，其限制條件為R並非哌啶基部分；且(ii)X2選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、飽和或不飽和雜環、芳基、芳氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基氧基、羥烷基、胺基、烷基胺基、二烷胺基、醯胺基、胺甲醯基、醯胺基、二烷基醯胺基、烷基醯胺基、烷基磺醯胺基、磺醯胺基、三鹵基碳、-硫代烷基、SO2-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或藉由R形成之環之部分，且R係列於表A中之基團。
在式VIa之一些實施例中，X2並非鹵素。
在式VIa之一些實施例中，X2係炔基。
在式VIa之一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-l-基)乙酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺胺；l-(4-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(第三丁胺基)丙基)-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-l H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-乙醯基-3-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)咪唑啶-2-酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((6-乙炔基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(26-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(第三丁胺基)丙基)-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；4-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2)3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟基-9H-嘌呤-9-基)丁烷-l-磺醯胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟基-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺醯胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟基-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；基8-((6-乙炔基-2,3-二氫-l H-茚-5-基)甲基)-2-氟基-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺在式VIa之一些實施例中，X2係雜芳基。
在式VIa之一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：8-((6-(呋喃-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1 H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶甲醛；N-(2-((2-(6-胺基-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；3-(2-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H- 茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基胺基)-N-羥基丙醯胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(6-胺基-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；1-(2-(4-(6-胺基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-l-基)乙酮；1-(3-(2-(6-胺基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；6-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；l-(3-(6-胺基-8-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；2-氟-9-(3-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-l H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫 -lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；及2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa之一些實施例中，X2係碘。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：l-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三丁基胺基)丙-2-醇；8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；l-(3-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-基)乙酮；8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-l-磺醯胺；5-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-醇；6-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二 氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺醯胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-m-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶；l-(3-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-l-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1-磺醯胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1 H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺醯胺；及9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式VII之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0035-18
 其中 (a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價之C或N；(b)Xa及Xb係O，且Xc及Xd係CH2；(c)Y係-CH2-、-O-或-S-；(d)X4係氫或鹵素；且(e)X2及R係選自以下之組合：(i)X2係鹵素或氰基且R適當地係第一胺基烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、三烷基銨基烷基、芳基-烷基、或非芳族雜環-烷基，其限制條件為R不包括哌啶基部分；且(ii)X2選自由以下組成之群：芳基、炔基、環烷基及環烯基；且R係列於表A中之基團。
在式VII之一些實施例中，X2係鹵素。
在式VII之一些實施例中，X2係碘。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(異丙基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(lH-咪唑-1-基)丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基) 硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(6-胺基-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；5-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；6-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；l-(3-(4-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-l-基)乙酮；及8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2係雜芳基。在式VII之一些實施例中，X2係吡唑。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-(l H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1 H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(8-((7-(l H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-胺基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(lH-吡唑-3r基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6- 胺基9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；5-(8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2)3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；6-(8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b3[l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；8-((7-(1 H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1 H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(2-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1 H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三丁基胺基)丙-2-醇；5-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷- 1-磺醯胺；6-(8-((7-(l H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；及8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-胺基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2係呋喃。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-cU氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；5-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；1-(6-胺基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫 苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-胺基丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-胺基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)硫醯胺；3-((2-(6-胺基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)-N-羥基丙醯胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-H氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(4-(2-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(2-(6-胺基-8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮； 2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；基6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺。
在式VII之一些實施例中，X2係噁唑。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：l-(3-(6-胺基-8-(7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；6-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；N-(3-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)甲烷磺醯胺；l-(2-(4-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)- 9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-1-基)乙酮；1-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并|¾][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(2-(4-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺5-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3- (6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；l-(3-(6-胺基-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][.l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；及9-(3-胺基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2係炔基。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(3-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-甲醛；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；5-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；l-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-(第三丁基 胺基)丙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b]il,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-甲醛；l-(3-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；6-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三丁基胺基)丙-2-醇；5-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2J3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺醯胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H- 嘌呤-6-胺；及8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式VIII之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0045-20
 其中(a)R1係烷基；(b)Y係S或CH2，(c)X4係H或鹵素，(d)X2係飽和或不飽和非芳族碳環或雜環、芳基、烷基胺基、二烷胺基、炔基或由R形成之環之部分；且(e)R係氫、烷基、烯基、或炔基、直鏈、分支鏈或環狀，視情況包括諸如N、S或O之雜原子，其視情況連接至2'位置以形成8至10員環。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式IX、X或XI之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0045-114
(式IX、X或XI)，其中(a)Y係CH2、S、O、C=O、C=S或N； (b)Xd係H或鹵素；(c)Xa、Xb、Xc及Xd獨立地選自C、O、N、S、羰基及亞硫醯基，其藉由單鍵或雙鍵連接，視需要具有H以滿足價，(d)X2係炔基且(e)R係列於表A中之基團。
另一類本發明之Hsp90抑制劑具有式XII、XIII或XIV之通式結構：
Figure 107113882-A0305-02-0046-22
(式XII、XIII或XIV)，其中(a)Y係CH2、S、O、C=O、OS或N；(b)X4係H或鹵素；(c)Xa、Xb、Xc及Xd獨立地選自C、O、N、S、羰基及亞硫醯基，其藉由單鍵或雙鍵連接，視需要具有H以滿足價，(d)X2係呋喃、噻吩、吡唑、噁唑或噻唑且(e)R係列於表A中之基團。
表A：式VI-XIV之R基團
1. R係氫、C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，視情況包括諸如N或O之雜原子，或經由連接基團連接至N9之靶向部分，
2. R係氫、直鏈或支鏈經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其中一或多個亞甲基可由O、S、 S(O)、SO2、N(R218)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基中斷或封端；或
Figure 107113882-A0305-02-0047-24
B係連接基團；R210選自由以下組成之群：氫、N(R2)COR4、N(R2CON(R3)R4、N(R2)COOR4、M(R2S(On)R3、N(R2)S(O)nN(R3)R4，其中R2及R3獨立地選自氫、脂族或經取代之脂族；R4選自由以下組成之群：芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基及經取代或未經取代之-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基，其各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；n為1或2；M1不存在或選自經取代或未經取代之-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基、芳基、經取代之芳基雜芳基、經取代之雜芳基；M2不存在，為O、S、SO、SO2、N(R2)或CO；M3不存在，為O、S、SO、SO2、N(R2)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；M4係氫、NR5R6、CF3、OR4、鹵素、經取代或未經取代之-C1C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；其中R5及R6獨立地選自由以下組成之群：氫、脂族、經取代之脂族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基或經取代 之環烷基；其限制條件為-R及-M1-M2-M3-M4無法均為氫。
3. R係
Figure 107113882-A0305-02-0048-26
其中R32係(a)氫；(b)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群之取代基取代的C1-C6烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基及-C(=O)R31，其中R31係胺基；(c)-C(=Q)R33，其中R33選自由以下組成之群：(1)氫，(2)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群之取代基取代的C1C10(例如C1-C6)烷基：(A)鹵基、(B)羥基、(C)硫醇、(D)氰基、(E)C1-C6鹵烷基(例如三氟甲基)、(F)視情況經C1-C6烷氧基(例如甲氧基)取代之C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、(G)C-醯胺基、(H)N-醯胺基、(I)磺醯基、(J)-N(R22)(R23)，其中R22及R23獨立地係氫、C1C6、烷基、磺醯基及C-羧基，(3)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群之取代基取代的C1-C6環烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基及C1-C6鹵烷基(例如三氟甲基)，及(4)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群之取代基取 代的C1-C6烷氧基：鹵基、羥基、胺基、氰基及C1-C6鹵烷基(例如三氟甲基)，(f)視情況經1、2、3、4、或5個獨立地選自以下之取代基取代的雜環或雜環基烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基、三鹵甲基及視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C1-C4烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基、C1-C6鹵烷基(例如三氟甲基)(例如視情況經1、2、3或4個C1-C4烷基取代之四唑-5-基)；(g)磺醯基；及(h)視情況經取代之雜芳基
4. R係-R54-R5，其中R54係-(CH2)n-，其中n=0-3，-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；且R55係烷基、芳族、雜芳族、脂環族或雜環，其各者視情況為雙或三環，且視情況經H、鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數芳基、低碳數脂環族、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、全鹵醯基、-N3、-SR58、-O R58、-CN、-CO2R59、-NO2或-N R58R510取代，R58係氫、低碳數烷基、低碳數芳基或-C(O)R5'5；R59係低碳數烷基、低碳數芳基、低碳數雜芳基、-N R510或R510；且R510獨立地係氫或低碳數烷基；
5. R選自由以下組成之群：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之脂環族、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基烷基、視情況經取 代之烷氧基烷基、烷胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基羰基氧基烷基、視情況經取代之雜環、羥烷基、鹵烷基或全鹵烷基
6. R係H、SR71、SOR71、SO2R71、OR71、COOR71、CONR71R72、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、--R7AOR7B---R7AR7B、-R7ANR71R7B、-R7ASR7B、--R7ASOR7B或-R7ASO2R7B、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、NR71R72、--OSO2N(R7C2,--N(R7C)SO2OH、--N(R7C)SO2R7C、-R7AOSO2N(R7C)2或-R7A N(R7C)OSO2R7C；R71及R72獨立地選自由以下組成之群：H、COOR7B、CON(R7C)2 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、--R7 AOR7 B~、--R7ANR7B、-R7ANR71R7B、--R7ASR7B、--R7ASQR7B或-R7ASO2R7B環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基及雜芳基烷基；各R7A獨立地係C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基、烷基雜芳基烷基或雜芳基烷基；且各R7B獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、--SO2OH--SO2N(R7A)2、--SO2NHR7A或--SO2NH2；且各R.sub.C獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基或雜芳基烷基；
7A. R係氫、直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其一或多個亞甲基可由O、S、S(O)、SO2、N(R88)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷基中斷或封端；其中R88係氫、醯基、脂族或經取代之脂族，
7B. R係-M1-M2-M3-M4，其中M1不存在，或為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基；M2不存在，為O、S、SO、SO2、N(R88)或C=O；M3不存在，C=O，O、S、SO、SO2或N(R88)；且M4係氫、鹵素、CN、N3、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
「烷基(alkyl/alkyl group)」指代直鏈、環狀或支鏈飽和烴，例如具有1至10個碳原子之烴，其中與中心結構直接連接之原子係碳原子。此類烷基可包括除氫以外之取代基，例如含氧基團，包括但不限於羥基及烷氧基；鹵基；含氮基團，包括但不限於胺基、醯胺基及烷基胺基；芳基；含硫基團，包括但不限於硫代烷基；及/或非芳族環基，包括雜環及碳環。此等取代基中之碳原子可將烷基中之碳原子總數提高至10以上而不背離本發明之精神。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之烷基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之烷基兩者。
「烯基(alkenyl/alkenyl group)」指代直鏈、環狀或支鏈烴，例如具 有1至10個碳原子及至少一個雙鍵之烴，其中與中心結構直接連接之原子係碳原子。烯基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之烯基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之烯基兩者。
「炔基(alkynyl/alkynyl group)」指代直鏈、環狀或支鏈烴，例如具有1至10個碳原子及至少一個參鍵之烴，其中與中心結構直接連接之原子係碳原子。炔基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之炔基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之炔基兩者。
「芳基(aryl；aryl group)」指代源自簡單芳環之任何基團。芳基包括雜芳基。芳基可經取代或未經取代。當X2、X4及R鑑別為芳基(尤其對於式VI至式XIV而言)時，芳環之原子與中心結構之原子直接鍵結。芳氧基取代基係經由氧原子與中心結構連接之芳基。芳基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者，且另外芳基可包括烷基、烯基或炔基。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之芳基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之芳基兩者。
「胺基(amino/amino group)」指代由藉由單鍵與碳或氫原子連接之氮組成之任何基團。在某些情況下，胺基之氮與中心結構直接鍵結。在其他實例中，胺基可為基團上或基團內之取代基，其中胺基之氮經由一或多個插入原子與中心結構連接。胺基之實例包括NH2、烷基胺基、烯基胺基及含N非芳族雜環部分(亦即環狀胺)。胺基可經取代或未經取代。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之胺基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之胺基兩者。
「鹵素」(或鹵基)指代氟、氯、溴或碘。
「雜環」(或雜環基)指代含有至少一個碳原子，及至少一個環結構內除碳以外之元素之原子，諸如硫、氧或氮的部分。此等雜環基可為芳族環或飽和及不飽和非芳族環。雜環基可經取代或未經取代。除非情形明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中之雜環基之全部參考涵蓋經取代及未經取代之雜環基兩者。
在本文所提供之化合物中，全部原子均具有足夠氫或非氫取代基以滿足價，或化合物包括醫藥學上可接受之抗衡離子，例如就季胺而言。
本文所提供之各種口服調配物可包含前述Hsp90抑制劑中任一者之一或多者。在一些實施例中，活性化合物(或API，因為術語在本文中可互換地使用)係化合物1或化合物1a。在一些實施例中，活性化合物係化合物2或化合物2a。此等活性化合物可以游離鹼形式提供，諸如但不限於化合物2之游離鹼形式。此等活性化合物可以鹽酸鹽或二鹽酸鹽形式提供，諸如但不限於化合物1 2HCl或化合物2 2HCl。涵蓋包括以下之其他鹽形式：包括但不限於化合物1、化合物1a、化合物2及化合物2a之本文所提供之Hsp90抑制劑的順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽及硝酸鹽。下文更詳細地論述此等及其他鹽形式。
此類型之化合物之額外實例提供於美國出版之申請案US 2009/0298857 A1及美國專利第7834181號中，其關於此類Hsp90抑制劑及其類別之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
可用作Hsp90抑制劑及作為本發明之部分涵蓋之其他化合物亦可參考PCT公開案第WO2011/044394號(申請案第PCT/US2010/051872號)。此類參考之教示內容以引用之方式併入本文中，尤其關於其式VI-XIV(如本 文中所命名)中之任一者之化合物的揭示內容。
Hsp90抑制劑可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。術語「醫藥學上可接受之鹽」指代保留本文所提供之「游離」化合物之生物有效性及特性之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可獲自本文所提供之活性化合物之游離鹼與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物)或有機酸(例如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、苯甲酸、柳酸、乳酸、酒石酸(例如(+)-酒石酸或(-)-酒石酸或其混合物)及類似物)之反應物。適合酸之其他非限制性實例包括乙酸、乙醯水楊酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、二硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、十二烷基硫酸(dodecylsulfic acid)、甲酸、甘油酸、甘油磷酸、甘胺酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、馬尿酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、黏液酸、萘基烷磺酸、萘酸、菸鹼酸、亞硝酸、草酸、壬酸、丙酸、糖精、山梨酸、硫氰酸、硫代乙醇酸、硫代硫酸、對甲基苯磺酸、十一碳烯酸及天然及合成衍生之胺基酸。
本文所提供之某些活性化合物具有酸性取代基且可以醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之鹼形式存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之實例包括金屬抗衡離子鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鐵鹽、銅鹽、鋅鹽、銀鹽或鋁鹽，及有機胺鹽，諸如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、正丙胺鹽、2-丙胺鹽、或二甲基異丙基胺鹽及類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括單鹽及化合物，其中存在複數種 鹽，例如二鹽及/或三鹽。醫藥學上可接受之鹽可藉由熟悉此項技術者已知之方法製備。
一般賦形劑
賦形劑係製造方法或除有效藥劑成份(active pharmaceutical ingredient；API)以外之最終調配物中所包括之化合物。賦形劑可出於以下目的包括於製造方法或最終調配物中：提高穩定性(例如長期穩定性)；使固體調配物膨脹(及可互換地指代為膨化劑、填充劑、稀釋劑)；降低黏度(對於液體調配物而言)；提高溶解度；提高流動性或不黏特性及/或提高粒化。
賦形劑一般視為非活性的，因為當在無API存在下投與時，其不具有治療效果。然而，其可例如藉由促進API吸收、降低黏度、提高溶解度、提高生物可用性、長期穩定性及類似者賦予最終調配物中之API治療增強，且在彼意義上，其可提高API之治療功效。
當用於製造方法中時，賦形劑可諸如藉由促進粉末流動性或非黏特性有助於處理API，以及有助於活體外穩定性，諸如防止在預期存放期內變性或凝集。
適當賦形劑之選擇亦視投藥途徑及劑型，以及API及其他因素而定。
不管前文，全部賦形劑均為醫藥學上可接受的，期望各者與醫藥調配物之其他賦形劑及成分相容且適用於與患者之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。
醫藥學上可接受之賦形劑係此項技術中已知的；參見例如Pharmaceutical Preformulation and Formulation(Gibson，編，第2版， CRC Press,Boca Raton,FL,2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives(Ash基Ash，編，第3版，Gower Publishing Co.,Aldershot,UK,2007)；Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro，編，第19版，Mack Publishing,Easton,PA,1995)；及Handbook of Pharmaceutical Excipients(Amer.Pharmaceutical Ass'n,Washington,DC,1986)。
各種賦形劑、其預期目的及各者之實例提供於下文中。某些化合物具有兩種或更多種功能，如將自此清單清楚。
抗黏劑係降低粉末或顆粒之黏附以製造諸如但不限於製錠機表面(例如衝頭面或模具壁)之裝置表面。抗黏劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石及澱粉。抗黏劑亦可稱為抗黏著劑或助流劑。
黏合劑係將諸如錠劑之固體形式之組分黏合(或固持)在一起的化合物。其亦可用以為諸如錠劑之固體形式提供機械強度。黏合劑之實例包括醣類及諸如雙糖之醣衍生物(例如蔗糖及乳糖)；多醣及多醣衍生物(例如澱粉、纖維素及諸如微晶纖維素之經改質纖維素及諸如羥丙基纖維素(HPC)之纖維素醚)；及糖醇，諸如木糖醇、山梨糖醇或麥芽糖醇；諸如明膠之蛋白質；及合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)。
填充劑係向諸如低劑量調配物之調配物添加塊體及因此質量之化合物。填充劑/稀釋劑之實例包括但不限於明膠、纖維素、黃著膠、Pearlitol 300DC、蔗糖、Prosolv HD90、乳糖及F-Melt。某些化合物可充當填充劑及黏合劑兩者。
潤滑劑係可降低摩擦之化合物，該摩擦如可例如發生在摻合、輥壓、錠劑製造(例如在錠劑與模腔之壁之間的錠劑之噴射期間)及膠囊填充 中。潤滑劑亦用於提高諸如粉末之固體之流動性。其可藉由降低組分彼此或組分與機械裝置或表面(諸如製錠機及膠囊填充裝置)之黏稠性或凝集將此實現。潤滑劑之實例包括但不限於脂肪酸之金屬鹽，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及硬脂酸鈣；二氧化矽；諸如硬脂酸之脂肪酸及其鹽及衍生物；棕櫚酸及肉豆蔻酸；脂肪酸酯，諸如甘油酯(單硬脂酸甘油酯、三山崳酸甘油酯及二山崳酸甘油酯)；糖酯(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯及蔗糖單棕櫚酸酯)；無機材料，諸如滑石(水合矽酸鎂(Mg3Si4O10(OH)2))、二氧化矽、PRUV®及Lubripharm。視特定物種而定，某些潤滑劑亦可充當諸如助流劑或抗黏著劑之抗黏劑及/或作為滑動劑。硬脂醯反丁烯二酸鈉之一種市售形式係PRUV®。當其他潤滑劑存在調配物及/或製造挑戰時，其可用作錠劑潤滑劑。PRUV®可提供以下優勢：高API相容度；對過度潤滑之穩固性；對生物可用性無不良影響；及起泡溶液之改善外觀。
滑動劑係添加至固體形式(諸如粉末及製粒)以提高其流動性之化合物。其可藉由降低顆粒摩擦及黏附將此實現。其可與潤滑劑組合使用。滑動劑之實例包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、煙霧狀二氧化矽(例如膠態二氧化矽)(例如濃度為約0.25-3%)、澱粉及滑石(例如濃度為約5%)。
崩解試劑(在本文中亦稱為崩解劑)係潤濕時膨脹及溶解進而造成固體形式與消化道中之流體接觸時裂開之化合物。崩解劑可用於避免胃等中之凝集。崩粉末之實例包括但不限於諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)之交聯聚合物、海藻酸鹽、澱粉羥基乙酸鈉、玉米澱粉、糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇及木糖醇)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉)、經低取代之羥基丙基纖維素、微晶纖維素)、澱粉之交聯衍生物及預膠凝化澱粉。
分散劑係解凝固體且因此降低分散液或糊狀物之黏度之化合物。分散於液體中之固體材料需要添加劑以使分散過程更容易且更穩定。分散劑(dispersing agent/dispersant)充當此類作用。由於此作用，可增加固體負載(亦即分散性粉末狀材料之量)。分散階段可為耗時及耗能的，此歸因於液體(例如樹脂、溶劑)及固體(例如填充劑、添加劑)之不同表面張力。因此，分散劑用於產生穩定的調配物且確保儲存穩定性(例如無黏度不穩定性、無分離等)。分散劑之實例包括矽酸鈣及多庫酯鈉。三組市售分散劑係高分子量(Efka® 4000系列)、低分子量(Efka® 5000及Efka® 6000系列)及聚丙烯酸酯聚合物分散劑(Dispex®，Pigmentdisperser及Ultradispers®類)。
增溶劑充當界面活性劑且提高一種試劑在另一種試劑中之溶解度。通常將溶解於溶液中之物質可使用增溶劑溶解。一個實例係聚山梨醇酯80(C64H124O26，亦稱為聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-20單-油酸酯，或Tween 80)。增溶劑之另一實例係Kolliphor® SLS。Kolliphor® SLS可用作增溶劑以提高溶解度低之API在固體及液體經口劑型兩者中之溶解度。Kolliphor® SLS等級亦適用於半固體劑型，如乳膏、洗劑及凝膠。Kolliphor® SLS可用於物理混合、熔融粒化、噴霧乾燥及熱熔擠壓過程。
甜味及調味劑係變甜或添加或遮蔽醫藥調配物之味道之化合物。甜味或調味劑之實例包括但不限於葡萄糖、蔗糖、糖精、水楊酸甲酯、胡椒薄荷及類似物。其他甜味及調味劑提供於下文中。
界面活性劑係具有疏水及親水基團之兩性化合物。其可用於使疏水性API溶解於水溶液中，或作為乳液中之組分，或輔助自組裝媒劑用於口服遞送，或作為半固體調配物中之增塑劑，或提高API吸收及/或滲透。界 面活性劑之實例包括但不限於非離子型界面活性劑，諸如脂肪醇之醚。陽離子型界面活性劑可具有抗細菌特性。此等包括磷脂卵磷脂、膽汁鹽、某些脂肪酸及其衍生物。雙子界面活性劑係用於非病毒基因療法之有效潛在轉染劑。離子液體亦可充當第二界面活性劑。其他界面活性劑包括陰離子表面活性劑，諸如多庫酯鈉(其亦可充當分散劑)，及月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate；SLS)或用以破壞表面張力及分離分子之其他洗滌劑。
包衣係通常應用於錠劑及膠囊以提供可執行一或多個功能之外層(外套)的化合物，該等功能諸如但不限於提高穩定性(例如藉由防止或減少基於水分之惡化)、提高可吞咽性(例如藉由提高味覺及質地)、提供或改變顏色及改變固體形式之釋放曲線(例如藉由提供固體形式速釋延遲釋放或緩釋形式)。包衣之實例係控制在消化道中API釋放位置之腸溶衣。
膜包衣錠劑.本發明提供覆蓋有聚合物質之層(視情況薄層)或膜之錠劑，該聚合物質之層(視情況薄層)或膜保護API免於接觸大氣條件及/或遮蔽API或其他賦形劑之味道及/或臭味，尤其在此類味道及/或臭味可為令人不快時。
腸溶衣.一些API可由胃液破壞或可造成對胃之刺激。此等因素可藉由用不溶於胃環境但可容易溶於腸道環境中之聚合包衣塗佈諸如錠劑之口服調配物來解決。此導致口服形式直至其達到小腸才崩解之延遲。如同包衣錠劑，包覆腸溶包衣錠劑應以整個形式投與。包覆腸溶包衣錠劑之破壞或壓碎形式藉由胃液或對胃之刺激導致API之破壞。
在一些實例中，腸衣(或包衣)材料係含有能夠在較高pH值下電離之酸性官能基之聚合物。在低pH值(例如胃之酸性環境)下，腸聚合物未電 離，且因此不可溶。隨著pH值提高(例如當進入小腸時)，酸性官能基電離且聚合物變得可溶。因此，腸溶衣允許活性物質之延遲釋放及經由腸道黏膜活性物質之吸收。
腸衣材料可包含腸聚合物。腸衣材料可包含纖維素、乙烯基及丙烯酸衍生物。腸聚合物之實例包括但不限於鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate；CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素苯偏三酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸聚乙基酯。
可用於諸如口服溶液、懸浮液及乳液之口服液體中之賦形劑包括但不限於緩衝劑(亦即緩衝液)、著色劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、抗氧化劑及懸浮劑。
緩衝劑係用於控制且因此維持組合物之pH值之化合物。適合緩衝劑之實例包括碳酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽及酒石酸鹽緩衝系統。
著色劑係賦予或控制調配物之顏色之化合物。著色劑之實例可發現於藥用輔料手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。在一些實例中，此類著色劑可溶於水，且因此可包括染料。若使用顏料，則其可需要首先溶解於非水性溶液中且隨後若有此需要與水性載劑或媒劑合併。作為通常用於混配之著色劑之實例係濃度為約0.2至1% v/v之莧紫溶液。
調味劑之選擇將視API之味道而定。在無調味劑存在下，API可具有鹹味、苦味、甜味或酸味且可能需要包括調配物之遮蔽香料。舉例而言，若味道為鹹的，則可使用諸如杏、奶油硬糖、甘草、桃或香草之遮蔽香 料。若味道為苦的，則可使用諸如茴香、巧克力、薄荷、百香果或野生櫻桃之遮蔽香料。若味道為甜的，則可使用諸如香草、果實或漿果之遮蔽香料。若味道為酸的，則可使用諸如橘果實、甘草、覆盆子之遮蔽香料。
調味劑及/或甜味劑(其在一些實例中可為一者且相同)之實例包括糖漿(例如約20% v/v-60% v/v)，諸如橙皮糖漿(例如約10-20% v/v)或覆盆子糖漿(例如約10-20% v/v)；果汁，包括濃縮果汁，諸如濃縮覆盆子果汁(例如約2.5-5% v/v)；乳液，包括濃縮乳液，諸如濃縮胡椒薄荷乳液(例如約2.5% v/v)；糖替代物，諸如山梨糖醇(例如對於口服溶液為20-35% w/v，對於口服懸浮液為70% w/v等)或糖精(例如0.02-0.5% w/v)、賽克拉美鈉(例如0.01-0.15% w/v)、茴香水(例如0.5% v/v)、濃縮樟腦水(例如1% v/v)、甘草液體提取物(例如5% v/v)及丙三醇(例如在醇酏劑中高達20%)。
防腐劑係提高調配物之長期穩定性及因此功效之化合物。一類防腐劑藉由防止病原體(例如微生物，諸如細菌、分枝桿菌及真菌)在調配物中生長，進而提高其存放期且亦提高其用於人類或動物用途之安全分佈實現。具有極端pH值(例如小於3或大於10)或高表面活性劑濃度之液體調配物可不需要防腐劑，因為其傾向於不利於病原體生長。
防腐劑之實例包括乙醇(例如
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10% v/v)、傾向於在pH值小於5下具有最優活性之苄醇(例如2.0% v/v)、丙三醇(glycerol)(或丙三醇(glycerin)，如術語可互換使用)(例如20% w/v)、丙二醇(例如15-30% w/v)、通常在約pH 5下具有提高之活性且略微可溶於水且可自由溶於乙醇之苯甲酸(例如在口服溶液或懸浮液中為0.01-0.1% w/v)、可自由溶於水但微溶於乙醇之苯甲酸鈉(例如0.02-0.5% w/v)、山梨酸(例如0.05-0.2% w/v)、山梨酸 鉀(例如0.1-0.2% w/v)、對羥基苯甲酸酯(對羥苯甲酸酯或對羥苯甲酸之酯形式)、4-羥基苯甲酸之酯(亦即僅酯基不同)、對羥基苯甲酸丁酯(例如對於口服溶液及懸浮液為0.006-0.05% w/v)、對羥基苯甲酸乙酯(例如對於口服溶液及懸浮液為0.01-0.05% w/v)、對羥基苯甲酸甲酯(例如對於口服溶液及懸浮液為0.015-0.2% w/v)、對羥基苯甲酸丙酯(例如對於口服溶液及懸浮液為0.01-0.02% w/v)。
抗氧化劑係防止調配物或最值得注意地包括API之調配物之組分氧化之化合物。抗氧化劑之實例包括抗壞血酸及抗壞血酸鈉(例如0.1% w/v)及偏亞硫酸氫鈉(例如0.1% w/v)。
懸浮劑係促進及/或提高一或多種組分在液體中之懸浮之化合物。懸浮劑之實例包括多醣、水溶性纖維素、水合矽酸鹽及卡波普(carbopol)。
多醣之實例包括阿拉伯樹膠(例如來自阿拉伯橡膠樹之阿拉伯膠)、阿拉伯膠膠漿、可藉由野油菜黃單胞菌細菌醱酵葡萄糖或蔗糖產生之三仙膠、可由海藻製備之褐藻酸、可由玉米(maize)、稻米、馬鈴薯或玉米(corn)製備之澱粉及可由黃芪膠(Astragalus gummifer)或Astragalus tragacanthus製備之黃蓍。
阿拉伯樹膠常常用作用於臨時製備(例如混配)之口服懸浮液(例如濃度為5-15% w/v)之增稠劑。其為水可溶的，通常濃度為約1份至約3份水。其可與其他增稠劑，如含有阿拉伯膠、黃蓍澱粉及蔗糖之複方黃蓍散BP組合使用。
褐藻酸由於其吸收其自身重量200-300倍之水的能力傾向於膨脹但不溶解於水，且其進而賦予調配物黏性膠狀特性。海藻酸鈉係使用最廣泛之鹽且其常常以約1-5% w/v之濃度使用。由於其陰離子性質，其通常不與 陽離子型材料相容。
澱粉微溶至可溶於水。其通常與其他化合物(例如羧甲基纖維素鈉)組合使用。作為另一實例，其係複方黃蓍散之成分中之一者。
黃蓍幾乎不溶於水但在熱水或冷水中以其自身重量之10倍迅速膨脹以產生黏性膠態溶液或半凝膠。其可花費數天以完全水合且在分散於水中之後實現最大黏度。其亦視為搖變性的，期望在攪拌(例如攪動或振盪)時變為更多流體且在靜止或靜置時較少流體(及因此更加固體樣或半固體樣)。其通常首先溶解於諸如乙醇之醇中且隨後與水合並。包括黃蓍以及阿拉伯膠、澱粉及蔗糖之複方黃蓍散BP可以約2-4% w/v之濃度使用。
水溶性纖維素包括甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素。
甲基纖維素係具有通式C6H7O2(OH2)OCH3]n之半合成多醣，且其可藉由纖維素之甲基化產生。可用若干品級，不同之處在於甲基化程度及鏈長。舉例而言，甲基纖維素20之2%溶液具有20cS之運動黏度，而甲基纖維素4500之2%溶液具有4500cS之運動黏度。所使用之濃度視可在約0.5%至約2%範圍內之黏度級別而定。其傾向於在高溫下更加可溶(例如比在較冷水中更加可溶)，且因此其分散於較熱的水中且在攪拌下冷卻後可產生澄清或乳白色黏性溶液。甲基纖維素製劑最佳藉由以下製備：以佔熱水(例如80-100℃)總體積之約三分之一至一半分散，之後添加呈冰水或冰形式之其餘水。
羥基乙基纖維素包含羥乙基代替主鏈纖維素鏈上之甲基。其可溶於熱水及冰水兩者且另外在其他特性方面類似於甲基纖維素。
羧甲基纖維素鈉在分散於熱水或冷水中時形成澄清溶液。其為陰離 子的且因此與多價陽離子不相容。其傾向於在低(酸性)pH值下沈澱。其可在達至約1%之濃度下使用。
微晶纖維素(例如市售AvicelTM)經純化，部分解聚合之纖維素具有搖變特性。其常常與其他纖維素衍生物一起使用。
一種市售口服液體係Ora-plus®，其包含97%水、<1%磷酸二氫鈉、<1%羧甲基纖維素鈉、<1%微晶纖維素、<1%三仙膠及<1%角叉菜膠。所有百分比均反映v/v百分比。將API添加至此混合物，例如在攪動媒劑中。混合物可為高剪切混合物。視需要，在一些實例中，包括API可抵消甜味劑量之減少。
可用於諸如溶液及懸浮液之口服液體調配物中之例示性但非限制性賦形劑包括芳族酏劑USP、複合苯甲醛酏劑NF、薄荷水NF、山梨糖醇溶液USP、懸浮液結構化媒劑USP、無糖懸浮液結構化媒劑USP、糖漿NF及三仙膠溶液NF。
可用於諸如溶液及懸浮液之口服液體調配物中之例示性但非限制性媒劑包括阿拉伯膠糖漿；芳香聖草糖漿；櫻桃糖漿；檸檬酸糖漿；可可糖漿；甘草酏劑；甘草糖漿；氫碘酸糖漿；低異酒精酏劑；高異酒精酏劑；橙花水；橙皮糖漿；覆盆子糖漿；撒爾沙根複合糖漿；吐魯糖漿及野生櫻桃糖漿。另外，可利用之商業品牌媒劑係：Coca-Cola Syrup、Ora-Sweet Syrup Vehicle、Ora-Sweet SF Sugar-Free Syrup Vehicle及Syrpalta。又另一媒劑係SyrSpend，包括SyrSpend SF(無糖)及SyrSpend SF Alka。
此等及其他賦形劑及媒劑參考於美國藥典(United States Pharmacopeia)(USP)/美國國家藥品集(National Formulary)(NF)。
變化釋放調配物
變化或修改釋放錠劑可未經包衣或經包衣。此類錠劑含有某些添加劑或以某些方式製備，該等方式分別或一起修改API例如進入胃腸道中之釋放速率，進而延長API之作用且降低其投藥頻率。
立即釋放錠劑及膠囊通常在少於30分鐘內釋放API。緩釋錠劑及膠囊經一段時間，通常在投藥之8小時、12小時、16小時及24小時內以持續及控制釋放速率釋放API。延遲釋放錠劑及膠囊在設定時間之後釋放藥物劑量。延遲釋放錠劑及膠囊經常經包覆腸溶包衣以便防止在胃中釋放且因此在腸道中釋放劑量。持續釋放、控制釋放及緩釋含義近乎相同且可互換使用。
持續釋放形式在一級動力學下釋放API。舉例而言，若調配物含有100mg且其以10%速率/單位時間釋放，則調配物之API含量如下：100mg-->90mg-->81mg-->72.9mg..等，表明每單位時間10% API釋放。
控制釋放形式在零級動力學下釋放API。舉例而言，若調配物含有100mg且其釋放10mg/單位時間，則調配物之API含量如下：100mg-->90mg-->80mg-->70mg…等。
膠囊調配物/組合物
本文提供多種膠囊調配物，其包括粉末摻合物填充之膠囊及含微型錠劑之膠囊。粉末填充之膠囊可使用乾燥摻合方法、熱熔擠壓方法、熱熔粒化方法、或噴霧乾燥分散方法製造。具有變化釋放曲線之膠囊(以及錠劑)亦由本發明涵蓋，其實例包括速釋、延遲釋放及緩釋膠囊。多種膠囊類型係此項技術中已知的。可使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)代替兩片膠囊。HPMC亦可用作膜包衣或持續釋放錠劑材料。
1. 延遲釋放(DR)膠囊
一類延遲釋放(DR)膠囊在膠囊中包含一或多種微型錠劑。微型錠劑係直徑在1.0至3.0mm範圍內之平坦略微彎曲錠劑。其通常填充於膠囊中但亦可壓縮為較大錠劑。
微型錠劑可包含賦予調配物經修改釋放曲線之DR腸溶衣或其他包衣。
作為實例，DR膠囊在包覆腸溶包衣微型錠劑單元內含有API。包含特定API載荷/微型錠劑(例如10mg或50mg)之此等微型錠劑囊封在0或00號兩片膠囊內。膠囊可為但不限於羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。API載荷/膠囊表示目標膠囊劑量濃度。
(a)DR膠囊組合物
微型錠劑核心之組分包含API(呈預期劑量濃度)、填充劑/稀釋劑、崩解劑、抗黏劑及潤滑劑。DR包衣之組分包含DR聚合物、增塑劑及一或多種抗黏著劑/助流劑。一種特定DR膠囊之組分呈現於表1中。在一個實施例中，在微型錠劑中，黏合劑/稀釋劑係微晶纖維素，崩解劑係交聯聚維酮，抗黏著劑/助流劑係膠態二氧化矽，且潤滑劑係硬脂酸鎂(非牛)。在一個實施例中，在DR包衣中，DR聚合物係甲基丙烯酸共聚物，C型(Eudragit L100-55)，增塑劑係檸檬酸三乙酯，抗黏劑(亦考慮為抗黏著劑或助流劑)係膠態二氧化矽及滑石(除菌)。通常基於賦形劑之劑量尺寸及總體積選擇膠囊尺寸。在一些實例中，其可為HMPC棕色膠囊00號。可使用具有相似類型及功能之DR聚合物及/或賦形劑代替上文所述之彼等。
代表性但非限制性相對比例(按總重量計之重量)展示於表1中。
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表2提供DR膠囊之一個實施例之組分質量/微型錠劑。
Figure 107113882-A0305-02-0067-28
(b)DR膠囊製造方法
DR膠囊之製造方法涉及如圖1中所說明之四個相異加工步驟。簡言 之，在步驟一中，微型錠劑組分經摻合。使抗黏劑(其亦可在本文中稱為抗黏著劑或助流劑)(例如膠態二氧化矽)與黏合劑/稀釋劑(例如微晶纖維素)及崩解劑(例如交聯聚維酮)混合且隨後穿過經適當尺寸化之篩網。應瞭解在本文所提供之一些實施例中，選為填充劑之組分亦可充當黏合劑，在最終產品係錠劑時尤其如此。化合物1 API經篩分通過500微米篩。隨後將API及賦形劑混合物(例如抗黏著劑/助流劑、填充劑/稀釋劑及崩解劑)裝入摻合器且在所定義之轉速下摻合定義時間段。最後，添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，且完成最終摻合。在步驟二中，微型錠劑經製錠。在製錠機上將摻合物壓縮至目標重量及硬度。在步驟三中，微型錠劑經歷腸溶衣。微型錠劑在通風鼓式塗佈機上用延遲釋放聚合物塗佈以獲得目標15%微型錠劑重量增加。之後加熱經塗佈之微型錠劑以去除溶劑。在步驟四中，微型錠劑經囊封。經塗佈之DR微型錠劑經囊封於1、0或00號兩片羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中，重量對應於目標活性強度(例如1-1000mg，包括但不限於10mg、50mg及100mg)DR膠囊。
Figure 107113882-A0305-02-0067-120
1可用於多種劑量濃度，包括但不限於例如5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、200mg等。2提供總計100%之組分
膠囊可以整體製造且隨後運送至臨床部位或藥房。可替代地，微型錠劑可經製造且在有或無膠囊下運送至臨床部位或藥房，且隨後藥劑師可基於任何特定患者所需要之劑量將微型錠劑組裝為膠囊。同一製程適用於本文所提供之含微型錠劑之膠囊中的任一者。
2. 延遲釋放/緩釋(DR/ER)膠囊
DR/ER膠囊在已塗佈有緩釋(ER)及延遲釋放(DR)聚合物層之一或多種微型錠劑單位內含有API。在定義之API載荷/微型錠劑下之此等DR/ER微型錠劑在臨床部位在給藥之前囊封於諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊之尺寸0、1或00號兩片膠囊中。
延遲釋放微型錠劑(及因此膠囊)延遲API之釋放直至微型錠劑(或膠囊)以穿過胃以防止API被胃液破壞或失活或其可刺激胃黏膜之位置。緩釋微型錠劑(或膠囊)用以釋放且因此使API在攝食之後經由延緩之時段活體內可用。
(a)DR/ER膠囊組合物
ER膠囊使用與如DR膠囊(參見上文)中所使用相同之微型錠劑核心。通常，其包含API、稀釋劑(例如微晶纖維素)、崩解劑(例如交聯聚維酮)、抗黏著劑/助流劑(例如膠態二氧化矽)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。
微型錠劑最初塗佈有ER聚合物且之後塗佈有DR膠囊中所使用相同之腸衣(參見上文)。非pH依賴性ER包衣由以下組成：速率控制聚合物(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物或EUDRAGIT® L100或EUDRAGIT® S 100或其他甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)及抗黏著劑/助流劑(例如膠態二氧化矽及滑石)，其均分散於異丙醇(IPA)/水溶劑混合物中。聚合物提供包衣之緩釋特徵。IPA及水在包衣製程期間蒸發。塗覆至微型錠劑核心之ER聚合物之含量靶向在微型錠劑質量之1%與11%體重增加之間，使得實現活性組分之不同活體外釋放速率。
經塗佈之ER微型錠劑隨後在微型錠劑質量之15%目標體重增加下塗佈有延遲釋放聚合物(例如甲基丙烯酸共聚物，C型(EUDRAGIT® L100-55))、增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)及抗黏試劑/助流劑(例如膠態二氧化矽及滑石)。
ER微型錠劑之示意圖說明於圖4中。此等微型錠劑以目標重量囊封於膠囊(例如HPMC膠囊)中以提供活性劑型。ER膠囊之例示性組成給定於表4中。化合物1 ER微型錠劑之組成給定於表5中。表5提供調配物組分及量 之具體實例，然而應瞭解，此類量可變化，例如以對應於表4中所展示之範圍。
Figure 107113882-A0305-02-0070-30
表5：化合物1 ER微型錠劑之組成.
Figure 107113882-A0305-02-0071-32
應理解關於表5及本文所提供之全部其他類似表，各賦形劑之量可使用賦形劑之重量與API之重量的例示性比值(如表中所提供)測定，且因此各賦形劑之量可因此基於特定調配物之API重量改變。
(b)DR/ER膠囊製造方法
DR/ER膠囊之製造方法涉及如圖3中所說明之五個相異加工步驟。在 步驟一中，微型錠劑組分經摻合。使抗黏著劑/助流劑(例如膠態二氧化矽)與稀釋劑(例如微晶纖維素)及崩解劑(例如交聯聚維酮)混合且隨後穿過經適當尺寸化之篩網。使API穿過500微米篩。隨後將API及賦形劑混合物(例如抗黏著劑/助流劑、稀釋劑及崩解劑)裝入摻合器且在所定義之轉速下摻合定義時間段。最後，添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，且形成最終摻合物。在步驟二中，形成微型錠劑。在製錠機上將摻合物壓縮至目標重量及硬度。在步驟三中，微型錠劑經塗佈有緩釋(ER)包衣。微型錠劑核心例如在通風鼓式塗佈機上塗佈至在1%至10%微型錠劑重量增加範圍內之目標聚合物含量。目標聚合物含量藉由微型錠劑所噴霧之程度(例如其噴霧之時間長度將與包衣量成比例)來達成。如將理解，包衣愈多，API之釋放曲線愈延遲或延緩。之後加熱經塗佈之微型錠劑以去除溶劑。在步驟四中，ER微型錠劑經歷DR腸溶衣。經塗佈之ER微型錠劑例如在通風鼓式塗佈機上用DR聚合物進一步塗佈以獲得目標15%微型錠劑重量增加。隨後加熱經塗佈之微型錠劑以去除溶劑。在步驟五中，微型錠劑經囊封。
3. 乾燥摻合膠囊 (a)乾燥摻合膠囊組成
在一個實施例中，乾燥摻合膠囊包含Hsp90抑制劑、填充劑/稀釋劑、崩解劑、潤滑劑及膠囊。填充劑/稀釋劑可為微晶纖維素，NF(諸如Avicel PH112)。崩解劑可為交聯羧甲纖維素鈉，NF(諸如Ac-Di-Sol)。潤滑劑可為硬脂酸鎂，NF，Ph.Eur.(植物源-品級905-G)。假設提供足夠量之黏合劑，可使用類似方法製備錠劑，且所得粉末經製錠劑。
表3提供例示性100mg濃度乾燥摻合膠囊之定量組成。
Figure 107113882-A0305-02-0073-33
(b)乾燥摻合膠囊製造方法
圖2說明乾燥摻合膠囊之例示性製造方法。
化合物1膠囊之製造方法概述於下文。首先稱重組分。接著，摻合及篩分組分。具體而言，API及稀釋劑經由30號篩目篩網篩分，且隨後摻合(例如在8夸脫Maxiblend V摻合器中)5分鐘。崩解劑隨後經由30號篩目篩網篩分，且添加至摻合器，且將混合物摻合額外10分鐘。接著潤滑劑經由30號篩目篩網篩分，且添加至摻合器，且將混合物摻合額外5分鐘。膠囊隨後用經摻合之混合物填充(例如用ENCAP-10手動膠囊填充器)，之後經分類及調和。瓶子填充有定義數目(例如15)之膠囊且用螺帽密封，之後標記。
4. 熱熔擠壓(HME)膠囊 (a)HME膠囊組成
可用於製造HME膠囊中之聚合物給定於表6中。在此方法中，使用API與預定量之一種此類聚合物之組合形成擠出物。隨後使擠出物與其餘賦形劑摻合以產生膠囊。此類賦形劑之實例亦提供於表6中。應理解，類似方法可用於製備提供調配物之錠劑，其包含足夠量之黏合劑(出於製錠目的)。此類錠劑可經包衣或未經包衣。
Figure 107113882-A0305-02-0074-34
HME膠囊之例示性組成給定於表7中。10.0mg劑量濃度表示樣品劑量。
Figure 107113882-A0305-02-0074-35
(b)HME膠囊製造方法
HME膠囊使用以下程序製造。在步驟一中，API及崩解劑(例如KOLLIDON® K30)經分配及篩選(例如使用18篩目篩網)。崩解劑可用於 分散固體形式且藉由例如避免在胃中等凝集使API可用於吸附。在步驟二中，混合物經歷高剪切混合。混合物隨後例如在GMX混合器中經進一步混合。在步驟三中，自步驟二摻合之API/崩解劑經歷例如使用Leistritz 18-mm擠壓機之熔融擠壓。擠出物經直插式粒化。在步驟四中，經粒化之擠出物例如用10,000rpm下之Fitzmill L1A及0.02吋篩網研磨且經由60篩目篩網篩選以得到經研磨之材料。在步驟五中，向來自步驟四之經研磨之材料添加稀釋劑(例如微晶纖維素)及另一崩解劑(例如交聯羧甲纖維素鈉)。混合物使用18篩目篩篩選。在步驟六中，在10-50rpm下在適合尺寸之箱式摻合機中進行來自步驟五之混合物之初次稀釋摻合，歷時10-60分鐘。在步驟七中，向來自步驟六之混合物添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)且隨後使所得混合物穿過30篩目篩網。在步驟8中，使用例如具有粉末給藥單元之InCap進行囊封，直至指定目標重量。在步驟9中，進行檢驗及釋放試驗。膠囊藉由預定測試方法檢查。
5. 熱熔粒化(HMG)膠囊 (a)HMG膠囊組成
HMG膠囊可包含API、黏合劑/增溶劑(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13)、稀釋劑(例如乳糖316(Fast Flo)單水合物)及崩解劑(例如Ac-Di-Sol® SD-711，交聯羧甲纖維素鈉)。假設提供足夠量之黏合劑，可使用類似策略製備錠劑，且所得顆粒經製錠劑。
不同劑量濃度之HMG膠囊之例示性組成提供於表8中。
Figure 107113882-A0305-02-0076-36
各調配物隨後可囊封於例如0號白色不透明coni-snap膠囊。
(b)HMG膠囊製造方法
HMG膠囊之製造方法涉及以下步驟。首先，API經歷微粉化。此方法說明於圖5中。接著，經微粉化之API經歷熱熔高剪切粒化、研磨及摻合。此說明於圖6中。隨後，API經歷如圖7中所示之加工中取樣。最後，API經歷膠囊填充、除塵100%重量分選。此說明於圖8中。圖5-8及下文敍述描述填充於膠囊中之多種劑量濃度之製造方法。
應瞭解，可使用類似製造方法產生錠劑。在此實例中，最終粉末將經壓製且形成為錠劑。在一些實例中，將黏合劑例如添加至最終HME粉末，隨後摻合且壓製為錠劑可為有益的。黏合劑有助於實現呈錠劑形式之粉末之黏著性。
微粉化. API粒度例如使用Fluid Energy Jet-O-Mizer，型號00，2吋垂直環噴射研磨機減小。經壓縮之供氣源可為具有足夠入口壓力(例如至少100-200psi)之高純度氮。推進噴嘴及研磨噴嘴壓力在整個研磨製程期間均維持在50-100psi下。饋送速率可藉由振動供料器在4之裝備設定點下控制。在約6小時之過程中藉由連續進料產生約1000公克材料。此材料隨後收集於單個容器且經混合，之後在例如10mg、50mg及100mg劑量濃度下併入熱熔粒化中。
熱熔高剪切粒化、研磨及摻合. 顆粒例如在Vector GMX Lab-Micro高剪切製粒機上於加套4-L槽中製備。槽在60℃下用水加套。將約一半填充劑(例如單水合乳糖)、崩解劑(例如交聯羧甲纖維素鈉)及微粉化API添加至槽。隨後在添加至槽之前使用其餘填充劑(例如單水合乳糖)乾燥洗滌API轉移容器。隨後混合乾燥固體組分直至摻合物達到55℃。在達到此溫度之後，添加黏合劑/增溶劑(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13)且接合切碎機。隨著黏合劑/增溶劑(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13)熔化出現立即溫度下降，且顆粒持續混合直至產品溫度恢復至55℃以確保例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13之完全熔融及混合。隨後使此經粒化之產品冷卻至室溫。冷卻之顆粒例如使用配備有1905μm篩網及圓葉輪之Quadro Comil 197S研磨。
月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13係由PEG-酯、小甘油酯餾分及游離PEG組成之非離子型水分散性界面活性劑。其能夠在與水性介質接觸時自乳化進而形成細粒分散液(例如微乳液(SMEDDS))。其亦可充當增溶劑/濕潤劑，在此情況下其提高活體外及活體內API之溶解度及可濕性。其可進一步充當生物可用性增強劑，導致最終促進吸收之提高之活體內藥物溶解。其亦已展示具有良好的熱塑性且因此可用作熔融製程中之黏合劑。
膠囊填充、除塵及100%重量分選. 粉末例如使用Profill設備囊封於0號白色不透明明膠膠囊中且經除塵。最終膠囊藥品具有450mg之填充重量，其中90mg係月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，22.5mg係交聯羧甲纖維素鈉，且其餘重量由單水合乳糖及微粉化API組成。乳糖及化合物1原料藥之量取決於劑量濃度，且視需要經調節以獲得各濃度所需之填充重量。
6. 熱粒化及乾燥摻合膠囊組成
膠囊形成物可使用微粉化及熱熔粒化製造。涵蓋包括例如以下之其他膠囊調配物：
(1)API(亦即Hsp90抑制劑)及Ac-Di-Sol膠囊，
(2)API及澱粉乙醇酸鈉膠囊
(3)熱熔微粉化API及丙三醇單硬脂酸酯膠囊
(4)熱熔微粉化API及月桂酸聚乙二醇甘油酯膠囊
(5)熱熔微粉化API及維生素E TPGS膠囊
(6)熱熔API及丙三醇單硬脂酸酯膠囊
(7)熱熔API及月桂酸聚乙二醇甘油酯膠囊
(8)熱熔API及維生素E TPGS膠囊
(9)僅微粉化API
(10)微粉化API摻合膠囊
(11)熱熔微粉化API及月桂酸聚乙二醇甘油酯膠囊。
在另一實施例中，膠囊調配物包含API、填充劑(例如MCC)及崩解劑(例如Ac-Di-Sol)，視情況呈40%：40%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-1中。
Figure 107113882-A0305-02-0078-38
在相關實施例中，API可經微粉化。因此，膠囊調配物可包含微粉化API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)，視情況呈 25.5%：64.5%：10%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-2中。
Figure 107113882-A0305-02-0078-106
3提供總計100%之含量
Figure 107113882-A0305-02-0079-39
在另一實施例中，膠囊形成物包含API、填充劑(例如MCC)及崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉)，視情況呈40%：40%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-3中。
Figure 107113882-A0305-02-0079-40
其他膠囊調配物可包含熱熔微粉化API。此類膠囊調配物之實例包含熱熔微粉化API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及乳化劑(例如丙三醇單硬脂酸酯)，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-4中。
Figure 107113882-A0305-02-0079-41
Figure 107113882-A0305-02-0079-107
4提供總計100%之含量5提供總計100%之含量6提供總計100%之含量。
此類膠囊調配物之另一實例包含熱熔微粉化API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及黏合劑/增溶劑(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，非離子型水分散性界面活性劑，其由良好表徵之PEG-酯、小甘油酯餾分及游離PEG構成)，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-5中。
Figure 107113882-A0305-02-0080-42
此類膠囊調配物之另一實例包含熱熔微粉化API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及維生素E TPGS，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-6中。
Figure 107113882-A0305-02-0080-43
其他膠囊調配物可包含熱熔API。此類膠囊調配物之實例包含熱熔API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及乳化劑(例如丙三醇單硬脂酸酯)，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-7中。
Figure 107113882-A0305-02-0080-109
7提供總計100%之含量8提供總計100%之含量。
Figure 107113882-A0305-02-0081-44
此類膠囊調配物之另一實例包含熱熔API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及黏合劑/增溶劑(例如月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13)，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-8中。
Figure 107113882-A0305-02-0081-45
此類膠囊調配物之另一實例包含熱熔API、填充劑(例如MCC)、崩解劑(例如Ac-Di-Sol)及維生素E TPGS，視情況呈25.5%：44.5%：10%：20%之重量比。賦形劑之其他範圍提供於表8-9中。
Figure 107113882-A0305-02-0081-46
Figure 107113882-A0305-02-0081-110
9提供總計100%之含量。10提供總計100%之含量。11提供總計100%之含量。
7. 噴霧乾燥分散(SDD)膠囊及錠劑 (a)SDD膠囊及錠劑組成
SDD錠劑可藉由噴霧乾燥具有API之水溶性聚合物製備。隨後使SDD與賦形劑摻合以控制活性成分之溶解、崩解及釋放。
分散液可使用多種包括例如以下之水溶性聚合物製造：HPMCAS(HPMCAS(AFFINISOLTM)：乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、PVP VA(PVP VA(聚乙烯吡咯烷酮VA 64)：聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯)及PVP K30(PVP K30(平均MW 40,000)：聚乙烯吡咯啶酮)。表9提供使用此等聚合物及處於不同比值下之各種API分散液之實例。
Figure 107113882-A0305-02-0082-47
使用PVP VA作為例示性水溶性聚合物(分散液+賦形劑)之API SDD原型錠劑之組成展示於表10中。API SDD之配方給定於表11中。100mg API錠劑之配方給定於表12中。
Figure 107113882-A0305-02-0083-48
Figure 107113882-A0305-02-0083-49
Figure 107113882-A0305-02-0083-111
12SDI百分比比值可為1：1、或1：2或1：4代替表中所展示之1：3。
Figure 107113882-A0305-02-0084-50
Opadry II係溶解於水中之賦形劑。所得溶液隨後噴灑於錠劑上。錠劑隨後經乾燥且隨後考慮「塗佈」。其主要用於錠劑保護，亦即例如對水分之穩定性，但提供僅如可自未經塗佈之錠劑實現之速釋。其他顏色可用於鑑別目的。
(b)SDD膠囊及錠劑製造方法
API膠囊及錠劑兩者之製造方法需要產生噴霧乾燥分散液(SDD)。圖9描述產生化合物1分散液之一般製造方法。
Figure 107113882-A0305-02-0084-112
13在製造期間移除SWI且因此並非最終調配物之部分。
以下程序使用噴霧乾燥分散製造100mg劑量濃度API膠囊。有機溶劑(例如二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇及類似物)以重力方式分配於20-L混合容器中。在用由上而下混合器混合產生介質渦流的同時，將API及水溶性聚合物(例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮30)))之必需質量，例如在1：1、1：2、1：3、或1：4之比值下迅速添加至定義體積之有機溶劑(例如二氯甲烷)。API/水溶性聚合物混合物可輕易溶於有機溶劑(例如二氯甲烷)，且混合最少一小時以確保完全溶解。
使用蠕動泵，使用例如壓縮氮作為霧化氣體例如經由Buchi B290兩流體噴霧嘴以約0.5-5千克/小時將溶液泵送於乾燥器中。在整個噴霧乾燥製程中，視所使用之溶劑而定，調節噴霧乾燥器之入口乾燥氣體溫度以將出口溫度維持為約40-50℃。最後，全部噴霧乾粉經收集且轉移至乾燥盤且置放於真空烘箱中直至移除全部溶劑。
錠劑SDD. 溶劑以重力方式分配於混合容器中。在用生成介質渦流之自上而下混合器混合時，將定義質量之水溶性聚合物(例如PVP VA 64聚合物)緩慢添加至定義體積之混合溶劑(例如1：1二氯甲烷：甲醇混合物)且攪拌定義之時間段。觀測溶液以確保全部固體溶解。在混合的同時添加定義質量之API。溶液經混合最少2小時但不超過4小時。
所得溶液例如在GEA Niro移動式小型封閉式循環噴霧乾燥器(GEA Niro Mobile Minor Closed Cycle Spray Dryer)上使用壓力噴嘴及0.2mm噴嘴尖端利用約5千克/小時之進料速率噴霧乾燥。例示性但非限制性噴霧參數列於表13中。最後，全部噴霧乾粉經收集且轉移至乾燥盤且置放於真空烘箱中歷經約3天或至少60小時。材料在整個乾燥時間期間在-25吋Hg真空下保持在50℃下。
Figure 107113882-A0305-02-0086-51
加工中控制. 在乾燥完全之後，各盤經取樣以用於殘餘溶劑測試，該測試使用氣相色譜，對所用溶劑施用USP限制規格。另外，各盤經取樣且使用UV/V作為效能指示法測試濃度。濃度結果用於設定所需分散液載荷。
摻合及囊封. API摻合之製造方法展示於圖10A中且API膠囊之囊封展示於圖10B中。使約1650公克1：1聚合物與API(例如PVP：化合物1)噴霧乾燥分散液與約1650公克微晶纖維素(填充劑/稀釋劑)、675公克交聯羧甲纖維素鈉(超崩解劑)及75公克月桂基硫酸鈉(界面活性劑)混合。材料經由Turbula摻合器摻合。
加工中控制. 可分析摻合物之濃度(分析)及均勻性。在符合加工中規格之後，材料可在Vector TFC-220中試規模輥壓機上經輥壓。所得條帶可使用Quadro Comil 197S經由1575μm篩網研磨。經研磨之粉末可填充於00號白色明膠膠囊。目標填充重量對於100mg之活性劑量濃度可為500mg。
摻合及 製 錠. 圖11A及11B說明API摻合(圖11A)及製錠(圖11B)之製造方法。氯化鈉(約1620g)使用具有圓形葉輪之Quadro Comil 187S經由457μm圓平篩網研磨。氯化鈉可用作固態分散體中之載劑以提高溶解速率。 顆粒內組分按以下順序轉移至2立方呎V殼體：化合物1 SDI(2700g)、碳酸氫鈉(810g)、聚乙烯吡咯烷酮CL(405g)、氯化鈉(540g)、月桂基硫酸鈉(216g)及化合物1 SDI(2700g)。SDI轉移容器用碳酸氫鈉(810g)乾燥洗滌且材料轉移至V殼體。顆粒內組分使用GlobePharma MaxiBlend中試規模摻合器摻合10分鐘。所得材料使用具有圓形葉輪之Quadro Comil 187S經由1143μm圓平篩網研磨且之後穿過850μm不鏽鋼篩。所得材料使用GlobePharma MaxiBlend中試規模摻合器再次摻合10分鐘。
加工中控制. 分析摻合物之效能(分析)及均勻性。在符合加工中規格之後，材料可在Gerteis Mini-Pactor上經輥壓。顆粒外組分按以下順序轉移至16 Qt.V殼體：輥壓調配物(4032g)、碳酸氫鈉(1597g)、聚乙烯吡咯烷酮CL(399g)、氯化鈉(532g)、Aerosil(1064g)及輥壓調配物(4032g)。顆粒內組分使用Patterson-Kelley V摻合器摻合10分鐘。所得材料使用具有圓形葉輪之Quadro Comil 187S經由1143μm圓平篩網研磨且之後穿過850μm不鏽鋼篩。所得材料使用Patterson-Kelley V摻合器再次摻合10分鐘。
使用Patterson-Kelley V摻合器使API調配物與PRUV(54g)摻合5分鐘，以及16 Qt.V殼體摻合xx分鐘。化合物1 100mg錠劑使用Korsch XL100製錠機製造。將化合物1調配物摻合物裝載於料斗中且在Korsch XL100上設定及調節填充深度(8.3mm)、邊緣厚度(2.3mm)及轉台速度(30rpm)之設定。使壓機運轉兩轉且收集啟動錠劑以評估物理外觀(100%目視檢查)、重量、厚度及硬度。視需要調節填充深度、厚度及轉台速度以接近目標重量及硬度。在完全啟動且符合目標錠劑參數(重量、厚度及硬度)之後，啟動Korsch XL100且開始製錠。在製錠期間，進行對重量、 厚度及硬度之抽查。在整個製錠製程期間進行化合物1錠劑之100%目視檢查且可接受之錠劑使用CPT TD-400除塵器除塵，且穿過Loma/Lock金屬偵測器。可接受之錠劑使用Vector LDCS Hi塗佈機塗佈有Opadryl II白色。
8. 濕式造粒-乾燥摻合(WG-DB)錠劑 (a)WG-DB錠劑組成
使用濕式造粒-乾燥摻合(WG-DB)方法製得之錠劑包含API以及一或多種填充劑(或膨化劑)(例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇及/或聚維酮)作為顆粒內組分。API及各賦形劑類別之代表性量(w/w)如下：20-40%或20-30% API、總計60-80%膨化劑及0.5-10%、0.5-2%、3-6%、0-30%、60-73%及33-73%個別膨化劑。
此等錠劑可進一步包含以下作為顆粒外組分：一或多種崩解劑(例如羥丙基纖維素、諸如Ac-Di-Sol之交聯羧甲纖維素鈉等)、一或多種潤滑劑(例如諸如Aerosil之煙霧狀二氧化矽)及一或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂、諸如Pruv之硬脂醯反丁烯二酸鈉等)。API及各賦形劑類別之代表性量(w/w)如下：0.5-5%或3-4%崩解劑、0.5%溶離劑及1.5-2%潤滑劑。
粒化/乾燥摻合錠劑調配物之例示性組成提供於表14中。可使用類似的自由流動粉末方法產生膠囊。
Figure 107113882-A0305-02-0089-52
WG-DB錠劑可為速釋(IR)錠劑。此類錠劑可塗佈有諸如但不限於白色Opadry II之典型標準包衣。WG-DB錠劑可為DR錠劑。此類錠劑可塗佈有ACRYL-EZE®水性丙烯酸腸系統或本文所提供或此項技術中已知之其他DR包衣。
WG-DB錠劑之其他例示性調配物(以及重量組成)提供於表15中。此類錠劑包含API以及諸如甘露糖醇(Parteck M100)之膨化劑、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮K30)、諸如交聯羧甲纖維素鈉(AC-DI-SOL®)之崩解劑、諸如煙霧狀二氧化矽(Aerosil)之溶離劑及諸如作為賦形劑之硬脂醯反丁烯二酸鈉(Pruv)之潤滑劑。全部錠劑均可用例如白色Opadry 2包覆膜衣。延遲釋放錠劑可進一步用例如白色ACRYL-EZE®水性丙烯酸腸系統包覆腸溶包衣。可替代地，DR錠劑可藉由僅使用腸溶衣而無例如初始標準包衣(諸如白色Opadryl 2)製得。
Figure 107113882-A0305-02-0090-53
(b)WG-DB錠劑製造方法
WG-DB API錠劑之製造方法涉及製造例如10mg、50mg及100mg劑量濃度之濕式造粒-常見摻合物，包括速釋錠劑。此方法說明於圖12-14中。在步驟一中，賦形劑經稱重且經歷濕式造粒、濕式研磨及乾燥。在步驟二中，賦形劑經歷乾燥研磨、稱重、顆粒外摻合及加工中摻合均勻性測試。此方法說明於圖12中。在步驟三中，潤滑劑經添加且化合物經歷最終摻合、10mg等分試樣之研磨及調配物之分配。此說明於圖12及14中。在步驟4中，化合物經歷如圖13及14中所展示之製錠、除塵/金屬偵測、重量檢驗、包衣及封裝。圖13展示10mg、50mg及100mg化合物1速釋(IR)錠劑之錠劑壓縮及包衣。
以下提供WG-DB速釋(IR)錠劑製造之例示性方法且意欲本質上為例示性及非限制性的。
稱重粒化液體材料. 使用兩個容器稱重聚乙烯吡咯烷酮及SWFI。將聚 乙烯吡咯烷酮轉移容器置放於上皿天平上且稱皮重。將所需量之聚乙烯吡咯烷酮轉移至聚乙烯吡咯烷酮轉移容器中且擱置一旁以供進一步處理。將SWFI轉移容器置放於上皿天平上且稱皮重。將所需量之SWFI轉移至SWFI轉移容器中且擱置一旁以供進一步處理。
粒化液體之製備. 設定Glas-Col攪拌器，其具有在含有SWFI之容器中之混合葉片。啟動混合葉片以在SWFI中產生介質渦流。隨後以粒化液體標記容器。將聚乙烯吡咯烷酮材料逐漸自其容器轉移於粒化液體容器中。將聚乙烯吡咯烷酮混合至少一小時直至材料完全溶解。
稱重乾燥材料以用於粒化. 使用LDPE袋稱重化合物1原料藥、甘露糖醇及聚乙烯吡咯烷酮。將各袋單獨置放於上皿天平上且稱皮重。將所需量之化合物1原料藥、甘露糖醇及聚乙烯吡咯烷酮轉移至其各別LDPE袋中且擱置一旁以供進一步處理。
濕式造粒. 將材料(化合物1原料藥、甘露糖醇及聚乙烯吡咯烷酮)自LDPE袋轉移於Vector GMXB-Pilot高剪切粒化機/混合器之槽中。API、甘露糖醇及聚乙烯吡咯烷酮按以下順序轉移：一半所需量之甘露糖醇、全部聚乙烯吡咯烷酮及全部化合物1原料藥。隨後藉由將一半聚乙烯吡咯烷酮之剩餘1/3轉移至空的化合物1原料藥LDPE袋中將含有化合物1原料藥之LDPE袋乾燥洗滌。隨後將材料轉移至GMXB-Pilot高剪切粒化機/混合器槽中。隨後藉由將一半聚乙烯吡咯烷酮之剩餘2/3轉移至空的化合物1原料藥LDPE袋中且隨後轉移至GMXB-Pilot高剪切製粒機/混合器槽中再次乾燥洗滌LDPE袋。在天平上稱重粒化液體容器之起始總重量。GMXB-Pilot高剪切粒化機/混合器之操作設定進入模式顯示屏幕。實現運行流動及壓力之CCA/氮源經確認以實現粒化機之運行。導管經組態為製粒機上 之入口。以手動模式進行粒化。在乾燥混合一分鐘之後，移除基線LOD樣品且使用Mettler Toledo水分分析儀HB43-S測定樣品之水分含量。隨後以粒化標記LDPE收集袋。隨後將粒化袋置放於天平上且獲得袋之皮重。在獲得皮重之後，粒化袋經組態以排放Vector GMXB-Pilot高剪切粒化機/混合器之圓筒且排放顆粒。移除來自粒化袋之粒化樣品且使用Mettler Toledo水分分析儀HB43-S測定樣品之水分含量。隨後將含有顆粒之粒化袋置放於天平上以獲得總重量。藉由自粒化袋之總重量減去先前獲得之空粒化之皮重進行計算以測定顆粒之淨重量。隨後將含有粒化液體之粒化液體容器置放於天平上以獲得粒化液體容器之總重量。藉由減去先前獲得之粒化液體容器之總重量進行計算以測定顆粒之淨重量。
顆粒之濕式研磨及乾燥. 獲得LDPE收集袋且以濕式研磨顆粒標記。提供給Quadro Comil 197S篩網及葉輪。濕式研磨顆粒袋經固定以排放Comil之滑槽。設定Comil速度設定且將裝置之電源開關打開至運行位置。將來自粒化袋之材料迅速添加至Comil之進料滑槽。將濕式研磨顆粒袋中之材料轉移至經升溫之流化床產品槽。進入流化床設定且開始乾燥。當產品粒達到40℃時，打開產品槽且自流化床產品槽移除樣品以進行水分分析。基於水分分析結果持續乾燥或停止乾燥。在停止乾燥之後，將LDPE收集袋標記為乾燥顆粒。在天平上對乾燥顆粒袋稱皮重。打開產品槽且將材料轉移至乾燥顆粒袋中且獲得乾燥顆粒之重量。
乾燥研磨. 獲得LDPE收集袋且以乾造研磨顆粒標記。將乾燥研磨收集袋置放於天平上且獲得空袋之皮重。提供給Quadro Comil 197S篩網及葉輪。
乾式研磨顆粒袋經固定以排放Comil之滑槽。設定Comil速度設定且 將裝置之電源開關打開至運行位置。將來自乾式粒化袋之材料迅速添加至Comil之進料滑槽。使Comil篩網中之任何殘餘材料穿過篩且轉移至乾式研磨顆粒袋。隨後將含有顆粒之乾式研磨顆粒袋置放於天平上以獲得總重量。藉由自乾式研磨顆粒袋之總重量減去先前獲得之空乾式研磨顆粒袋之皮重進行計算以測定乾式研磨顆粒之淨重量。
稱重顆粒外賦形劑. 取回六個容器以稱重AC-DI-SOL®、Aerosil、PRUV、經篩分之AC-DI-SOL®、經篩分之Aerosil及經篩分之PRUV。單獨將AC-DI-SOL®、Aerosil及PRUV轉移容器置放於上皿天平上且稱皮重。將所需量之AC-DI-SOL®、Aerosil、PRUV轉移至其各別轉移容器中且擱置一旁以供進一步處理。單獨將Sieved AC-DI-SOL®、Sieved Aerosil及Sieved PRUV容器置放於上皿天平上且稱皮重。轉移容器中之AC-DI-SOL®、Aerosil、PRUV經獨立篩分且將所需量之篩分材料轉移至各別Sieved AC-DI-SOL®、Sieved Aerosil及Sieved PRUV中且擱置一旁以供進一步處理。
顆粒外摻合. 為GlobePharma Maxi Blend V-Blended提供適當V殼體。按以下順序將材料添加至V-摻合器殼體：將½乾式研磨顆粒、全部經篩分之AC-DI-SOL®、全部經篩分之Aerosil及一半乾式研磨顆粒之其餘部分添加至V-摻合器殼體。GlobePharma Maxi Blend V-Blended經設定以在V-摻合器殼體中摻合材料持續十分鐘。Patterson Kelly 1立方呎V-摻合器用於200mg摻合物。
加工中測試. 將六個取樣瓶標記為化合物1最終摻合加工中樣品(1號-6號)。將加工中取樣瓶置放於天平上且單獨稱皮重。對於各取樣瓶，使用0.25mL不鏽鋼深層取樣器自V殼體中之調配物之指定樣品位置去除樣品 且直接置放於稱過皮重之取樣瓶中。針對取樣瓶記錄各樣品之重量。隨後呈送六個樣品進行摻合均勻性測試。基於摻合均勻性結果，製程持續或GlobePharma Maxi Blend V-摻合器經設定以摻合V-摻合器殼體中之材料持續十分鐘且對化合物1最終摻合物重複取樣。
額外潤滑及摻合. 打開GlobePharma Maxi Blend V-摻合器之上部進入口且將經篩分之Pruv同等分離且同等轉移至V殼體之兩個側面之間。在添加經篩分之PRUV之後，關閉GlobePharma Maxi Blend V-摻合器之進入口且GlobePharma Maxi Blend V-摻合器經設定以摻合V-摻合器殼體中之材料持續三分鐘。Patterson Kelly 1立方呎V-摻合器用於200mg摻合物。
研磨. 計算10mg等分試樣之調配物之所需量。獲得LDPE收集袋且以經研磨之10mg等分試樣標記。將經研磨之10mg等分試樣置放於天平上且獲得空袋之皮重。提供給Quadro Comil 197S篩網及葉輪。經研磨之10mg等分試樣袋經固定以排放Comil之滑槽。設定Comil速度設定且將裝置之電源開關打開至運行位置。經來自V-摻合器之10mg等分試樣之所需量的調配物迅速添加至Comil之進料滑槽。使Comil篩網中之任何殘餘材料穿過篩且轉移至經研磨之10mg等分試樣袋。隨後將含有經研磨之10mg等分試樣之經研磨之10mg等分試樣袋置放於天平上以獲得總重量。藉由自經研磨之10mg等分試樣之總重量減去先前獲得之空的經研磨之10mg等分試樣之皮重進行計算以測定經研磨之10mg等分試樣之淨重量。
10mg、50mg及100mg錠劑之調配物摻合. 獲得六個LDPE袋且將一者置放於另一者內部以產生3組雙重LDPE袋。三組之各內部袋標記為以下中之一者：化合物1錠劑之化合物1調配物摻合物，10mg；化合物1錠 劑之化合物1調配物摻合物，50mg；及化合物1錠劑之化合物1調配物摻合物，100mg。對於各組，將雙重LDPE袋置放於天平上且稱皮重。將支撐10mg、50mg及100mg生產之所需量之調配物摻合物分別轉移至其各別內部袋中。含有調配物摻合物之內部袋經固定。將三個除濕劑置放於外部袋中，使得除濕劑安置於袋之間且密封。將袋置放於其經適當密封及標記之各別HDPE滾筒內部。
錠劑壓縮. 利用Key International BBTS-10旋轉式製錠機，將調配物摻合物壓製成錠劑。將10mg錠劑壓製成5.1mm圓形標準凹面錠劑。將50mg錠劑壓製成9.25mm圓形標準凹面錠劑。將100mg錠劑壓製成9.25mm×17.78mm橢圓形錠劑。Korsch XL 100製錠機用於200mg摻合物。
除塵/金屬偵測. 使錠劑穿過CPT TD-400除塵器且經由出口滑槽離開進入置物提袋。隨後使錠劑穿過Loma/Lock金屬偵測器且經由出口滑槽收集。
重量檢驗. 使錠劑穿過SADE SP重量選別機且基於可適用重量規格評估。
塗佈. 塗佈溶液係用SWFI及Opadry製備。利用LDCS HI塗佈機，在可適用噴霧速率下，錠劑經塗佈以獲得目標重量增加。基於可適用重量規格評估錠劑。
裝瓶/感應密封. 包衣錠劑以八十枚封裝於可適用尺寸之瓶中。將乾燥劑轉移至含有包衣錠劑之瓶中。將適當尺寸之封蓋加蓋至可適用瓶上。使用Lepel感應密封機將封蓋感應密封於可適用瓶上。
標記. 目視檢查可適用標籤不存在污跡。操作員將可接受之標籤黏著至各瓶之中心位置。檢查經標記之瓶以確保各瓶含有一個標籤，標籤位於 瓶中心，易於辨認且無損壞。
以下提供WG-DB延遲釋放(DR)錠劑製造之例示性方法，且本質上意欲為例示性及非限制性的。
DR錠劑之製造方法可涉及如上文製造之IR錠劑之Acryl-EZE White包衣。製造方法描述於圖14中且涉及以下三個步驟：Acyl-EZE-White塗佈、裝瓶及感應密封以及標記。
塗佈. 塗佈溶液係用SWFI及Acryl-EZE White製備。利用LDCS HI塗佈機，在可適用噴霧速率下，錠劑經塗佈以獲得目標重量增加。基於可適用重量規格評估錠劑。
裝瓶/感應密封. 包衣錠劑以50枚封裝於可適用尺寸之瓶中。將乾燥劑轉移至含有包衣錠劑之瓶中。將適當尺寸之封蓋加蓋至可適用瓶上。使用Lepel感應密封機將封蓋感應密封於可適用瓶上。
標記. 目視檢查可適用標籤不存在污跡。將一個可接受之標籤黏著至各瓶之中心位置。檢查經標記之瓶以確保各瓶含有一個標籤，且標籤位於瓶中心，易於辨認且無損壞。
9. 濕式造粒(WG)膠囊. (a)WG膠囊組成
膠囊可使用濕式造粒方法製造。當使用濕式製造方法時，添加呈液體狀之賦形劑且粉末及液體經混合以形成例如糊狀物，該糊狀物隨後經乾燥，且可經篩分及摻合及/或粒化。「濕式」賦形劑與API「錯合」。
作為實例，可使用諸如Tween 80之粒化液體以產生API之分子分散形式。粒化調配物可使用以下賦形劑：諸如煙霧狀二氧化矽(例如Aerosil V200)之潤滑劑、諸如微晶纖維素(例如Avicel PH-101)之填充劑、諸如玉 米澱粉之崩解劑及/或黏合劑、諸如明膠、硬脂酸鎂之黏合劑及增溶劑、諸如Tween 80之增溶劑及水。WG膠囊之例示性定量組成給定於表16中。單位配方(50mg及100mg膠囊)代表原料藥至賦形劑載荷之實例。假設使用足夠量之黏合劑，可使用類似方法產生錠劑，且顆粒隨後經製錠劑。
Figure 107113882-A0305-02-0097-54
應瞭解可使用類似重量比產生包含大體上如本文所述之API之膠囊。
(b)WG劑囊製造方法
初始顆粒之製備. 在步驟1-3中，合併活性及非活性化合物。使API、白色玉米澱粉(計算數量之80%)及Aerosil V200(計算數量之55%)穿過篩孔尺寸為0.8mm之篩，且隨後合併。使用Turbula混合器摻合混合物。在步驟4-5中，溶液經粒化。將水添加至單獨容器且加熱至70-80℃之間。添 加Tween 80，之後添加明膠。內容物經混合以形成膠狀材料。在步驟6中，混合物經歷濕潤方案。水/Tween 80/明膠混合物經人工添加至來自步驟1-3之混合物中，其產生均勻的潤濕塊狀物。在步驟7-9中，混合物經歷濕式造粒。混合物經粒化且隨後塊狀物在烘箱(濕度受控)中乾燥。自由流動粉末經分離且穿過0.8mm篩目。說明初始顆粒之製備之示意圖展示於圖15中。
膠囊填充塊狀物/填充膠囊之製備. 在步驟1至2中，合併玉米澱粉(計算數量之20%)、Aerosil V200(計算數量之45%)及Avicel PH-101且使其穿過0.8mm篩目且隨後分離。在步驟3中，使混合物進一步與來自上文步驟9之混合物混合，且隨後摻合。在步驟4-5中，使硬脂酸鎂穿過0.8mm篩目且隨後添加至來自步驟3之內容物且摻合。在加工中，亦可在此處併入對照步驟以測試產品之品質。在步驟6中，混合物經囊封。2號或00號硬明膠膠囊使用例如Zanasi LZ64膠囊填充機器或具有類似能力之儀器填充。說明膠囊填充塊狀物/填充膠囊之製備之示意圖展示於圖16中。
10. 口服崩解錠劑(ODT) (a)ODT組成
本文中提供之口服調配物之另一實例係崩解錠劑調配物。崩解錠劑係習知錠劑或膠囊之替代物。崩解錠劑之一個優勢係尤其在一般具有錠劑及膠囊吞咽困難之患者中改善之患者順應性。崩解錠劑係在口腔(嘴)中崩解之錠劑。
此類錠劑可包含一或多種(包括兩種、三種、四種、五種或更多種)類別之選自由以下組成之群的賦形劑：填充劑/稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、滑動劑、崩解劑、甜味或調味劑及/或分散劑。
在一些例示性調配物中，口服崩解錠劑用10mg及50mg API/錠調配。在各錠劑中存在六種賦形劑。各劑量濃度口服崩解錠劑之組成之實例提供於表17中。口服崩解錠劑之製造方法之示意圖提供於圖17及18中。表18-21提供ODT賦形劑組合及百分比之實例。
Figure 107113882-A0305-02-0099-55
Figure 107113882-A0305-02-0099-56
Figure 107113882-A0305-02-0100-57
基於提供較大表面積允許較快崩解之理論，亦可使用較小粒度甘露糖醇(Pearlitol 100SD)。可引入矽酸鈣、分散劑。例示性摻合物賦形劑呈現於下表20中。
Figure 107113882-A0305-02-0100-58
(b)ODT製造方法
ODT之例示性製造程序如下：各摻合物之賦形劑組分經稱重且以32RPM在Turbula摻合器上摻合於玻璃摻合容器中持續5分鐘。粉末隨後經由600μm篩目篩網篩分且摻合另外5分鐘。使用各調配物摻合物產生所需劑量濃度之錠劑。測試此等調配物之硬度、脆度及活體內崩解結果。
所有組合均展現足夠的硬度，未導致脆度問題。全部調配物均獲得足夠的活體內崩解時間。與Prosolv組合使用之矽酸鈣提供最快的崩解時間。然而，相比於Pearlitol(甘露糖醇)，Prosolv之口感不良。用Pearlitol(甘露糖醇)及矽酸鈣製備之錠劑仍提供最快的崩解時間。此外，其提供冰冷光滑的口感益處。
亦可包括兩種其他賦形劑、F-Melt及Pharmaburst。比較此等賦形劑與由Prosolv、矽酸鈣及Polyplasdone XL組成之摻合物，如表21中所呈現。
Figure 107113882-A0305-02-0101-59
1共同處理之甘露糖醇、交聯聚維酮、二氧化矽。2硬脂醯反丁烯二酸鈉。3共同處理之甘露糖醇、交聯聚維酮、無水磷酸二鈣。
所關注之一種特定調配物包含為約90-95%(例如93%)(例如F-Melt)之填充劑/黏合劑、為約3-7%(例如5%)崩解劑(例如Polyplasdone XL)及為約1-3%(例如2%)之潤滑劑(例如PRUV)。
各摻合物之賦形劑組分經稱重且以32RPM在Turbula摻合器上摻合於玻璃摻合容器中持續5分鐘。粉末隨後經由600μm篩目篩網篩分且摻合另外5分鐘。使用各調配物摻合物產生100mg錠劑，該等錠劑以兩個不同比率壓縮。隨後測試各調配物之硬度、脆度及活體內崩解特性。
甜味劑及調味劑及原料藥之引入. 可將甜味劑(蔗糖素)及調味劑(橙子及/或草莓)添加至調配物14。在安慰劑味道測試之後，選擇蔗糖素、草莓調味劑及掩蔽劑之組合。使此等試劑以及API與調配物14中之賦形劑合併以產生調配物16。
調配物組分經稱重且以32RPM在Turbula摻合器上摻合於玻璃摻合容器中持續5分鐘。粉末隨後經由600μm篩目篩網篩分且摻合另外5分鐘。
在一些實施例中，諸如口服崩解錠劑之口服崩解組合物包含：按總組合物之重量計呈約75-95%或75-90%或75-89%之量的黏合劑或填充劑；按總組合物之重量計呈約3-4%之量的崩解劑；按總組合物之重量計呈約1至1.5%之量的甜味劑；按總組合物之重量計呈約1至1.5%之量的潤滑劑；及按總組合物之重量計呈約0.3至0.5%之量的一或多種調味劑。
在一個特定實施例中，填充劑或黏合劑係F-Melt，崩解劑係交聯聚維酮，甜味劑係蔗糖素，潤滑劑係硬脂醯反丁烯二酸鈉，且調味劑係草莓香料及遮蔽香料。
在其他實施例中，口服崩解組合物包含填充劑/黏合劑、崩解劑及潤滑劑。舉例而言，填充劑/黏合劑可為Pearlitol 300DC、蔗糖、Prosolv HD90或乳糖，崩解劑可為polyplasdone XL且潤滑劑可為Pruv。填充劑/黏合劑可表示總賦形劑(亦即調配物之惰性或非活性組分)之約75-95重量%。崩解劑可表示總賦形劑之約5-15重量%。潤滑劑可表示總賦形劑之約0.5-10重量%。填充劑/黏合劑與崩解劑與潤滑劑之重量比可為90%：8%：2%。
在其他實施例中，口服崩解組合物包含填充劑/黏合劑、崩解劑、潤 滑劑及滑動劑。舉例而言，填充劑/黏合劑可為Pearlitol 300DC，崩解劑可為polyplasdone XL或L-HPC，潤滑劑可為Pruv，且滑動劑可為煙霧狀二氧化矽。填充劑/黏合劑可表示總賦形劑(亦即調配物之惰性或非活性組分)之約75-95重量%。崩解劑可表示總賦形劑之約5-20重量%。潤滑劑可表示總賦形劑之約0.5-10重量%。滑動劑可表示總賦形劑之約0.1至5重量%。填充劑/黏合劑與崩解劑與潤滑劑與滑動劑之重量比在一個實例中可為80.5%：17%：2%：0.5%或在另一實例中可為90.5%：7%：2%：0.5%。
在一些實施例中，組合物可包含PanExcea作為填充劑/黏合劑，polyplasdone XL作為崩解劑，Pruv作為潤滑劑及煙霧狀二氧化矽作為滑動劑。填充劑/黏合劑與崩解劑與潤滑劑與滑動劑之重量比可為82.5%：15%：2%：0.5%。
在其他實施例中，口服崩解組合物包含填充劑/黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑及分散劑。舉例而言，填充劑/黏合劑可為Pearlitol 300DC或Prosolv HD90或PanExcea或Pearlitol 100SD或其組合，諸如Pearlitol 100SD及Prosolv HD90，崩解劑可為polyplasdone XL，潤滑劑可為Pruv，滑動劑可為煙霧狀二氧化矽，且分散劑可為矽酸鈣。填充劑/黏合劑可表示總賦形劑(亦即調配物之惰性或非活性組分)之約50-90重量%。崩解劑可表示總賦形劑之約10-30重量%。潤滑劑可表示總賦形劑之約0.5-5重量%。滑動劑可表示總賦形劑之約0.1至2.5重量%。分散劑可表示總賦形劑之約10-30重量%。填充劑/黏合劑與崩解劑與潤滑劑與滑動劑與分散劑之重量比可為57.5%：20%：2%：0.5%：20%、或57.7%：20%：2%：0.5%：20%、或67.5%：15%：2%：0.5%：15%。
在其他實施例中，口服崩解組合物包含填充劑/黏合劑、崩解劑、潤 滑劑、滑動劑及分散劑。舉例而言，填充劑/黏合劑可為Pharmaburst(共同處理之甘露糖醇、交聯聚維酮及二氧化矽)或F-Melt(共同處理之甘露糖醇、交聯聚維酮及無水磷酸二鈣)或甘露糖醇300DC及Prosolv HD90之組合；崩解劑可為polyplasdone XL；潤滑劑可為Lubripharm(硬脂醯反丁烯二酸鈉)或Pruv；滑動劑可為煙霧狀二氧化矽；且分散劑可為矽酸鈣。填充劑/黏合劑可表示總賦形劑(亦即調配物之惰性或非活性組分)之約50-99重量%。崩解劑可表示總賦形劑之約2-25重量%。潤滑劑可表示總賦形劑之約0.5-5重量%。滑動劑可表示總賦形劑之約0.1至2.5重量%。分散劑可表示總賦形劑之約15-25重量%。填充劑/黏合劑與崩解劑與潤滑劑與滑動劑與分散劑之重量比可為57.5%：20%：2%：0.5%：20%。
其他調配物可包含呈98%：2%之重量比之填充劑/黏合劑(例如Pharmaburst)及潤滑劑(例如Lubripharm)，其中此等賦形劑總計為調配物中之賦形劑之100重量%。
其他調配物可包含呈93%：5%：2%之重量比之填充劑/黏合劑(例如F-Melt)、崩解劑(例如polyplasdone XL)及潤滑劑。
另外其他調配物可包含呈57.5%：20%：20%：2%：0.5%之重量比之填充劑/黏合劑(例如呈37.5%：20%之重量比之甘露糖醇300DC及prosolv HD90的組合)、崩解劑(例如polyplasdone XL)、分散劑(例如矽酸鈣)、潤滑劑(例如Pruv)及滑動劑(例如煙霧狀二氧化矽)。
前述組合物中之任一者可進一步包括諸如但不限於蔗糖素之一或多種甜味劑及諸如但不限於橙子及/或草莓調味劑之一或多種調味劑。另外或代替一或多種調味劑，可使用掩蔽劑。
崩解組合物可按以下方式製得：使用80微米篩目篩網使Hsp90抑制劑 穿過聲頻篩或手篩且進入諸如16夸脫V-摻合器之摻合器。以遞增形式將黏合劑/填充劑(例如F-Melt)添加至活性成分。此類增量可為例如2%、10%、13%、25%及50%。在分別添加填充劑/黏合劑(直到添加25%)之後，將混合物在25rpm下摻合10分鐘，且隨後在整個製程中將摻合物保持在摻合器中。在添加最終50%填充劑/摻合器之前，將摻合物置放於乾淨容器(例如內襯有聚乙烯之容器)中且添加剩餘50%填充劑/黏合劑且隨後使摻合物穿過50微米篩目篩網且再次置放於乾淨容器中。隨後將經篩分之摻合物以及崩解劑(例如polyplasdone XL)、甜味劑(例如蔗糖素)、調味劑(例如草莓調味劑及掩蔽劑)再次置放於摻合器中，且將此混合物在25rpm下摻合10分鐘。隨後可使摻合物經由50微米篩目篩網篩分且隨後再次在25rpm下摻合20分鐘。潤滑劑可分別或連同含有摻合物之最終活性成分摻合。此可在25rpm下摻合5分鐘。結果係經潤滑之摻合物。此隨後可用諸如Piccola 10站台製錠機之製錠機壓縮。隨後可將因此形成之錠劑儲存在乾淨容器，視情況內襯有雙重聚乙烯之容器中，其中除濕劑處於襯裏之間。
此等崩解錠劑之活性成分劑量濃度可在約0.001至約1000mg範圍內，包括約0.1mg至約500mg、約1mg至約500mg、或約5mg至約100mg、包括例如約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、及約100mg劑量濃度。設想不同劑量濃度以解決不同個體，諸如相較於成年個體之兒童。
11. 包括起泡錠劑之起泡調配物
口服調配物可為起泡調配物，期望其可溶解於諸如水溶液之溶液中且此類溶液隨後可由患者攝入。
起泡調配物可使用賦形劑之簡單摻合或經由輥壓之乾式粒化製造。
待用於產生必需的快速溶解表調配物之賦形劑包括碳酸氫鈉或碳酸氫鈣、諸如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、己二酸及反丁烯二酸之酸。將使用水或其他水溶液重組。
12. 口服溶液
本文亦提供呈用於口服投藥之液體形式之混合調配物。此等可為水溶液，儘管其並非因此受限制。其含有溶解於適合媒劑中之一或多種活性成分。
溶液可為例如酏劑或甜劑。
酏劑係相對不黏，通常為澄清之有味道的經口投與液體，其含有溶解於媒劑中之一或多種活性成分，該媒劑通常含有高比例蔗糖或適合多元醇或醇。其亦可含有乙醇(96%)或稀釋乙醇。多元醇係含有>1羥基之醇。實例包括二醇，諸如丙二醇(CH3CH(OH)CH2OH)；聚乙二醇(PEGS，聚乙二醇)(OHCH2(CH2CH2O)nCH2OH)；及丙三醇(CH2OHCHOHCH2OH)。其醇含量可在5-40%(10-80普魯夫(proof))範圍內。醇濃度係藉由維持溶液中之API所需之量測定。酏劑之實例係苯巴比妥酏劑，USP。酏劑可含有用以提高其溶劑特性及提供防腐功能之丙三醇。酏劑可在胃及腸胃道中具有活性。
甜劑係在溶液中含有一或多種活性成分之具有相對黏性之口服液體。媒劑通常含有高比例蔗糖、其他糖或適合多元醇。甜劑歸因於其黏性更高之特性(例如相比於酏劑)可在喉中具活性。
活性成分之溶解可以許多方式改善，包括例如：使用共溶劑，諸如乙醇、丙三醇、丙二醇或糖漿；在整個調配製程中調節或控制pH值及/或 在儲存期間使用例如弱酸或弱鹼；溶解技術；使用活性成分及/或其他組分之錯合；及/或活性成分及/或其他組分之化學改質。
13. 口服懸浮液
口服懸浮液係含有懸浮於適合媒劑之一或多種活性成分之經口投與液體。某些懸浮液對於延緩時段穩定而其他懸浮液可經歷懸浮固體與媒劑之分離，在此情況下其通常應藉由適度攪拌重新分散。如同口服溶液，口服懸浮液可在不能吞咽諸如錠劑或膠囊之固體形式之個體中尤其有利。在一些實例中，調配活性成分之不溶性衍生物可比調配其可溶性等效物更佳，此歸因於可口性及/或穩定性之差異。
在投與口服懸浮液時活性成分之可用性可藉由以下提高：減小懸浮顆粒尺寸；降低懸浮顆粒與分散介質(載劑或媒劑)之間的密度差異(例如藉由添加蔗糖、山梨糖醇、葡萄糖、丙三醇或可稱為密度改質劑之其他可溶性無毒組分)；及/或提高分散介質之黏度(例如藉由添加增稠劑或懸浮劑)。某些密度改質劑亦可為黏度改質劑。懸浮顆粒尺寸可在儲存時變化，在暴露於溫度波動時尤其如此，若溫度升高則溶解度提高且若溫度降低則活性成分可能結晶。
14. 口服調配物之混配程序
下文中提供製備Hsp90抑制劑口服調配物之例示性混配程序，該等口服調配物具有在1-10mg範圍內之劑量濃度，其包括0.5%甲基纖維素中之2mg/mL Hsp90抑制劑液體調配物及2mg/mLHsp90抑制劑懸浮液。全部調配物均使用列於下文之媒劑製備：
1號媒劑-90：10辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：維生素E TPGS(密度=1.05g/mL)
2號媒劑-90：10聚乙二醇400：維生素E TPGS(密度=1.12g/mL)
3號媒劑-純化水中之0.5%甲基纖維素(400cps)(密度=1.00g/mL)
Hsp90抑制劑(API)可以游離形式或呈鹽形式使用。
呈90：10辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：維生素E TPGS之2mg/mLHsp90抑制劑之製備(規模：15mL)：
1. 在60℃下將1號媒劑(90：10辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：維生素E TPGS)加熱約10分鐘且在磁性攪拌板上混合。(媒劑應為均質溶液；若觀測到維生素E TPGS之任何可見相分離則將板置於60℃下。)
2. 稱重30.0mg Hsp90抑制劑至混配容器。
3. 稱重15.75g 1號媒劑至混配容器。
4. 在偶然渦流混合下在60℃下加熱調配物以懸浮未溶解Hsp90抑制劑。持續直至完全溶解。(約5-10分鐘)。
呈90：10聚乙二醇400：維生素E TPGS之2mg/mL Hsp90抑制劑之製備(規模：15mL)：
1. 在60℃下將2號媒劑(90：10聚乙二醇400：維生素E TPGS)加熱約10分鐘且在磁性攪拌板上混合。(媒劑應為均質溶液；若看到維生素E TPGS之任何可見相分離則將板置於60℃下。)
2. 稱重30.0mg Hsp90抑制劑至混配容器。
3. 稱重16.80g 2號媒劑至混配容器。
4. 在偶然渦流混合下在60℃下加熱調配物以懸浮未溶解Hsp90抑制劑。持續直至完全溶解。(約5-10分鐘)。
0.5%甲基纖維素中之2mg/mLHsp90抑制劑懸浮液之製備(400cps)(規模：15mL)：
1. 將10.00g 3號媒劑(0.5%甲基纖維素)稱重至混配容器中。
2. 將30.0mg Hsp90抑制劑稱重至混配容器中。
3. 稱重另外5.00g 3號媒劑至混配容器置於Hsp90抑制劑頂部。
4. 使用高剪切混合機在2500RPM之速度下混合懸浮液。圍繞混合頭，上/下及左右移動容器以完全均勻化懸浮液。混合不少於20分鐘。
5. 將懸浮液置放在磁性攪拌板上且當去除樣品以進行分析或給藥時維持攪動。
用於臨床混配之Ora Sweet中之2mg/mL Hsp90抑制劑的替代製備程序：以下程序可用於包括1-10mg之多種劑量濃度。簡言之，此程序涉及使用磁性攪拌棒及均勻器藉由體積稀釋製備小批量Ora Sweet(或Ora-Blend)中之Hsp90抑制劑。混合物可以12,000-15,000經均勻化持續15分鐘且可每5分鐘獲得15g樣品以用於分析。混合物可藉由磁性攪拌棒混合15分鐘且可每15分鐘獲得15g樣品以用於分析。可使其混合物靜置2小時，隨後藉由磁性攪拌棒混合10分鐘，之後可獲得15g樣品以用於分析。更具體而言，可進行以下步驟：
樣品製備
1. 將1000mL±2 Ora sweet轉移至稱過皮重之1L量筒。
2. 將250mL轉移至1L燒杯+攪拌棒且提高混合速度直至輕微渦流形式。
3. 將2.0g±0.02 CF 602轉移至燒杯且混合5分鐘。
4. 將均勻器插入懸浮液且在混合的同時開始以6,000-8,000RPM均勻化持續5分鐘。
5. 添加250mL Ora Sweet且持續混合且均勻化5分鐘。
6. 添加剩餘的Ora Sweet
7. 提高混合速度以維持良好的流體移動。
8. 將均勻器提高至12,000-15,000持續5分鐘
9. 在均質化5分鐘之後自頂部及底部獲得15g樣品且呈送以用於分析。
10. 中斷均質化但用攪拌棒持續混合。
11. 混合15分鐘且獲得15g樣品以呈送用於分析。
12. 使其靜置2小時，隨後藉由磁性攪拌棒混合10分鐘。自頂部及底部獲得15g樣品以呈送用於分析。
13. 重新稱重量筒，NMT皮重±10g(1%)
隨後取樣且使用標準分析測試各種樣品。
可使用本文中所描述之HME粉末代替單獨Hsp90抑制劑。另外，可使用任何USP口服媒劑代替包括Ora Blend或Ora-Plus或SyrSpend或FlavorSweet之Ora Sweet。
藉由HME製備之懸浮液： 如本文所述，HME係用於產生所關注之API之粉末狀形式之程序。當期望提高API之溶解度時使用HME。
以下描述三種單獨Hsp90抑制劑調配物之製備：
1)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30
2)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30w/SLS
3)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30w/多庫酯鈉
使用羥丙基甲基纖維素A4M premium製備水媒劑中之0.5%甲基纖維 素(MC)。使用砂漿及研杵製備懸浮液。
1)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30-30mL
將30mL 0.5% MC媒劑抽吸至稱過皮重之注射器中，記錄重量。
稱重273.97mg 25：75 Hsp90抑制劑：PVP K30粉末且添加砂漿。
用MC媒劑緩慢添加至砂漿混配懸浮液(例如，用研杵添加若干滴以形成初始的黏稠糊狀物，且隨後用研杵以小增量添加媒劑以保證均勻混合及逐漸稀釋)。
將全部懸浮液調配物抽吸至容納媒劑之原始注射器中，且自注射器轉移至適當容器。
Figure 107113882-A0305-02-0111-101
0.25=調配物中之活性百分比
0.876=調配物之標示值效能
2)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30w/SLS-30mL
將6.4mg SLS添加至35mL 0.5% MC媒劑。
渦流混合以溶解。
將30mL MC/SLS媒劑抽吸至稱過皮重之注射器，記錄重量。
稱重273.97mg 25：75 Hsp90抑制劑：PVP K30粉末且添加砂漿。
用MC/SLS媒劑緩慢添加至砂漿混配懸浮液(例如用研杵添加若干滴以形成初始的黏稠糊狀物，且隨後用研杵以小增量添加媒劑以保證均勻混合及逐漸稀釋)。
將全部懸浮液調配物抽吸至容納媒劑之原始注射器中，且自注射器轉移至適當容器。
Figure 107113882-A0305-02-0111-102
3)2mg/mL Hsp90抑制劑：PVP K30w/多庫酯鈉-30mL
向35mL 0.5% MC媒劑添加6.4mg多庫酯鈉(DSS)。
渦流混合以溶解。
將30mL MC/DSS媒劑抽吸至稱過皮重之注射器，記錄重量。
稱重273.97mg 25：75化合物1：PVP K30粉末且添加砂漿。
用MC/DSS媒劑緩慢添加至砂漿混配懸浮液(例如用研杵添加若干滴以形成初始的黏稠糊狀物，且隨後用研杵以小增量添加媒劑以保證均勻混合及逐漸稀釋)。
將全部懸浮液調配物抽吸至容納媒劑之原始注射器中，且自注射器轉移至適當容器。
Figure 107113882-A0305-02-0112-103
Hsp90抑制劑口服飲用溶液，100mg之製造
含有以下之口服飲用溶液之一種例示性劑量：活性組分
Figure 107113882-A0305-02-0112-105
以上活性組分及賦形劑之範圍在一些實例中可變化0.1至100倍，且賦形劑必要時可經類似的賦形劑取代。
生產方法： 將100mg Hsp90抑制劑稱重至容器1。添加100ml水且攪拌直至全部內容物溶解或近似全部溶解。在獨立容器2中添加100ml水，隨後添加葡萄糖。攪拌直至所有內容物溶解。添加乳酸且攪拌直至全部內容物溶解，之後添加百香果。攪拌5-30min。將容器1之內容物添加至容器2。攪拌5-30min。準備好劑量投與。
個體及適應症
待治療且期望本文所提供之口服調配物之個體包括哺乳動物，諸如人類及諸如非人類靈長類動物之動物，農業動物(例如奶牛、豬、綿羊、山羊、馬、兔等)、伴侶動物(例如狗、貓等)及嚙齒動物(例如大鼠、小鼠等)。較佳之個體係人類個體。個體在一些實例中在本文中可稱為患者。
本文所提供之活性化合物及口服調配物意欲用於需要Hsp90抑制之個體。此類個體可具有或可處於罹患其特徵為存在或存在較高(相比於正常細胞)Hsp90或可受益於Hsp90活性抑制之病狀。此類病狀特徵可為存在錯誤摺疊蛋白。此類病狀包括但不限於癌症、神經退化性病症、諸如但不限於心血管病(例如動脈粥樣硬化)之炎症(或發炎病狀)、自身免疫疾病及類似病狀。
癌症
術語「癌症」或「贅生性病」指代由異常或不可控細胞生長引起之腫瘤。癌症之實例包括但不限於乳癌(例如ER+/HER2-乳癌、ER+/HER2+乳癌、ER-/HER2+乳癌、三陰性乳癌等)、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、肺癌、胃癌、食管癌、神經膠質瘤癌症及血液科惡性疾病。贅生性病症之實例包括但不限於造血功能障礙，諸如骨髓增生病、原發性血小板增多症、血小板增多症、血管生成骨髓化生、真性紅細 胞增多症、骨髓纖維化、具有骨髓化生之骨髓纖維化、慢性特發性骨髓纖維化、血球減少症及癌前骨髓發育不良症候群。在一些實例中，待治療之適應症係胰臟癌、乳癌、前列腺癌、皮膚癌(黑素瘤、基底細胞癌)、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。在一些實例中，待治療之適應症係胰臟癌。在一些實例中，待治療之適應症係乳癌。待治療之癌症可為原發癌(無癌轉移之適應症)或轉移期癌症。
術語「惡性血液病」指代骨髓及淋巴組織-身體之造血及免疫系統之癌症。血液惡性疾病之實例包括但不限於骨髓發育不良、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤，諸如急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia；ALL)、成人T細胞ALL、急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia；AML)、具有三譜系骨髓發育不良之AML、急性前髓細胞性白血病、急性未分化的白血病、多形性大細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性球白血病、幼年型粒單核細胞白血病、混合系白血病、骨髓增生病、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤及前淋巴球性白血病。
如實例中所證明，如本文所提供之Hsp90抑制劑之口服調配物有效減少三陰性乳癌之動物模型中之腫瘤負荷。Hsp90抑制劑之口服調配物允許在無毒性下向個體投與之較大劑量，當藉由諸如靜脈內或腹膜內投藥之非經腸途徑投與此類劑量時，該毒性明顯。在治療期期間且亦超過Hsp90抑制劑之最後投藥觀測到口服調配之Hsp90抑制劑之作用。舉例而言，如圖24中所示，在較高劑量組(100及125mg/kg組)中在Hsp90抑制劑之最後投與劑量之後腫瘤負荷保持相對恆定。
神經退化性病症
術語「神經退化性病症」指代其中神經元之進行性損失出現在周邊神經系統中或中樞神經系統之病症。神經退化病症之實例包括但不限於諸如糖尿病性周邊神經病之慢性神經退化性疾病、阿茲海默氏病、匹克症(Pick's disease)、泛發性路易體疾病、進行性核上麻痺(Steel-Richardson 綜合征)、多系統退化(Shy-Drager綜合征)、包括以下之運動神經元疾病：肌肉萎縮性側索硬化(「ALS」)、退化性運動失調、皮質基底節變性、關島型ALS-帕金森-癡呆綜合症、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、多發性硬化症、突觸核蛋白病、原發性進行性失語、黑質退化症、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)/脊髓小腦失調3型及橄欖體腦橋小腦變性、Gilles De La Tourette病、延髓性假延髓性麻痺、脊髓及脊延髓肌肉萎縮症(肯尼迪病(Kennedy's disease))、原發性側索硬化、家族性痙攣性截癱、韋尼克-科爾薩科夫(Wernicke-Korsakoff)相關癡呆(酒精誘導之癡呆)、Kugelberg-Welander病、泰-薩二氏症(Tay-Sach's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、家族性痙攣性疾病、Wohifart-Kugelberg-Welander病、痙攣性截癱、進行性多病灶腦白質病及朊病毒病(包括克雅病(Creutzfeldt-Jakob)、戈斯特曼-斯特勞斯勒-杉克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、克魯病(Kuru)及致死性家族失眠症)。
亦包括於本發明之方法內之其他病狀包括年齡相關之癡呆及其他癡呆、tau蛋白病，及患有記憶喪失之病狀，包括血管性癡呆、瀰漫性白質病(Binswanger病)、內分泌或代謝來源之癡呆、頭部創傷之癡呆、慢性創傷性腦病及瀰漫性腦損傷、拳擊員癡呆及額葉癡呆。由大腦缺血或梗塞引 起之另外其他神經退化病症包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞以及任何類型之顱內出血(包括但不限於硬膜外、硬膜下、蛛膜下及腦內)，及顱內及椎管內病變(包括但不限於挫傷、穿透、剪切、壓縮及破裂)。
因此，術語「神經退化性病症」亦涵蓋急性神經退化病症，諸如涉及以下之彼等：中風、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、精神分裂症、外周神經損傷、低血糖、脊髓損傷、癲癇症、缺氧症及低氧。
在某些實施例中，神經退化性病症選自以下：阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、雄激素完全不敏感綜合征(complete androgen insensitivity syndrome；CAIS)、脊髓延髓肌肉萎縮(spinal and bulbar muscular atrophy；SBMA或肯尼迪氏病)、患有帕金森氏症之偶發性額顳葉型癡呆(FTDP)、家族性FTDP-17綜合征、年齡相關之記憶喪失、衰老及年齡相關之癡呆。在另一實施例中，神經退化性病症係阿茲海默氏病，亦表徵為澱粉樣變性。因此，本發明之其他實施例係關於治療或預防其他澱粉樣變性病症，其具有包括但不限於以下之特徵：遺傳性腦血管病、normeuropathic遺傳性澱粉狀蛋白、唐氏症候群(Down's syndrome)、巨球蛋白血症、繼發性家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征(Muckle-Wells syndrome)、多發性骨髓瘤、胰臟及心肌相關之澱粉樣變性、慢性血液透析關節病、芬蘭澱粉樣變性及愛阿華澱粉樣變性。
炎症(或發炎病狀)
本發明之Hsp90抑制劑可用於治療炎症(或發炎病狀)。發炎病狀之實例包括心血管病及自身免疫疾病。
非自身免疫發炎性病症係並非自體免疫疾病之發炎性病症。實例包括動脈粥樣硬化、心肌炎、心肌梗塞、缺血性中風、膿腫、哮喘、一些發 炎性腸病、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、過敏性鼻炎、非自身免疫脈管炎(例如結節性多動脈炎)、年齡相關黃斑變性、酒精性肝病、過敏、過敏性哮喘、食慾不振、動脈瘤、主動脈動脈瘤、異位性皮膚炎、惡病體質、雙水焦磷酸鈣沈積病、心臟血管效應、慢性疲勞綜合征、充血性心臟衰竭、角膜潰瘍、腸病性關節病、費爾蒂氏綜合征、發燒、肌肉纖維疼痛綜合征、纖維化疾病、齒齦炎、糖皮質激素戒斷症候群、痛風、出血、病毒(例如流感)感染、慢性病毒(例如E-B巨細胞病毒、單純疱疹病毒)感染、高氧肺泡損傷、傳染性關節炎、間歇性關節積水、萊姆病、腦膜炎、分支桿菌感染、新生血管性青光眼、骨關節炎、骨盆發炎疾病、齒根骨膜炎、多發性肌炎/皮肌炎、缺血後再灌注損傷、輻射後無力、肺氣腫、壞疽性膿皮病、復發性多軟骨炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、膿毒病綜合征、斯蒂爾氏病(Still's disease)、休克、休格連氏症候群、皮膚發炎疾病、中風、非自身免疫潰瘍性結腸炎、滑囊炎、葡萄膜炎、骨質疏鬆、阿茲海默氏病、運動失調毛細管擴張、非自身免疫脈管炎、非自身免疫關節炎、與增加之骨骼再吸收相關之骨病、回腸炎、Barrett綜合征、發炎性肺病症、成人呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性氣道病、眼睛之發炎性病症(包括角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、交感性眼炎及內眼炎)、齒齦之慢性發炎性病症(諸如齒齦炎)、肺結核、麻風、腎之發炎疾病(包括尿毒症併發症、腎小球腎炎及腎變性病)、皮膚之發炎性病症(包括硬化性皮膚炎及濕疹)、中樞神經系統之發炎疾病(包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病、AIDS相關之神經退化及阿茲海默氏病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化及病毒或自身免疫腦炎、免疫複合性脈管炎、紅斑狼瘡) 及心臟之發炎疾病(諸如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症)，以及具有顯著發炎性組分之各種其他疾病，包括先兆子癇、慢性肝功能衰竭、敗血性休克、血液動力學休克、膿毒病綜合征、瘧疾、涉及血管生成之疾病、皮膚發炎疾病、輻射損傷、高氧肺泡損傷、牙周病、非胰島素依賴性糖尿病、及腦及脊髓外傷。
心血管病
本發明之Hsp90抑制劑可用於治療心血管病。心血管病(或病狀)之實例包括動脈粥樣硬化、高血壓、諸如急性冠狀動脈症候群之心臟衰竭或心臟血管事件、心肌梗塞、心肌缺血、慢性穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、血管成形術、中風、短暫局部缺血發作、跛行或血管閉塞。
自身免疫疾病
本發明之Hsp90抑制劑可用於治療自身免疫疾病。自身免疫疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、包括克羅恩氏病(Crohn's Disease)及潰瘍性結腸炎之發炎性腸病、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、葡萄膜炎、乳糜瀉、惡性貧血、Srojen綜合征、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、系統性紅斑狼瘡、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、重症肌無力、天疱瘡、巨大細胞動脈炎、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、川崎病、混合性結締組織病、奧德甲狀腺炎(Ord throiditis)、多發性關節炎、原發性膽管纖維硬化、賴特爾綜合症(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takaysu's arteritis)、白斑病、溫熱性自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉 芽腫病(Wegener's granulomatosis)、查加斯氏病(Chagas' disease)、慢性阻塞性肺病及類肉瘤病。
次要治療劑
本發明之Hsp90抑制劑可與在本文中稱為次要治療劑之一種或多種其他治療劑組合使用。Hsp90抑制劑及次要治療劑對靶向適應症可具有累加效應或協同(亦即超過累加)效應。
次要治療劑之實例包括血管生成抑制劑、促凋亡劑、細胞週期停滯劑、激酶抑制劑、AKT抑制劑、BTK抑制劑、Bcl2抑制劑、SYK抑制劑、CD40抑制劑、CD28路徑抑制劑、MHC II類抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、IKK抑制劑、Raf抑制劑、SRC抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、ERK-MAPK路徑抑制劑及類似物。
AKT抑制劑之實例包括PF-04691502、曲西立濱磷酸鹽(NSC-280594)、A-674563、CCT128930、AT7867、PHT-427、GSK690693、MK-2206二鹽酸鹽。
BTK抑制劑之實例包括PCI-32765。
Bcl2抑制劑之實例包括ABT-737、Obatoclax(GX15-070)、ABT-263。TW-37 SYK抑制劑之實例包括R-406、R406、R935788(福他替尼二鈉(Fostamatinib disodium))。
CD40抑制劑之實例包括SGN-40(抗-huCD40 mAb)。
CD28路徑抑制劑之實例包括阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、布林莫單抗(blinatumomab)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)、維西珠單抗。
主要組織相容複合體II類之抑制劑之實例包括阿泊珠單抗 (apolizumab)。
PI3K抑制劑之實例包括2-(lH-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺醯基哌嗪-l-基甲基)-4-嗎啉-4-yl噻吩并(3,2-d)嘧啶、BKM120、NVP-BEZ235、PX-866、SF 1126、XL147。
mTOR抑制劑之實例包括德佛利姆(deforolimus)、依維莫司(everolimus)、NVP-BEZ235、OSI-027、他克莫司(tacrolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、Ku-0063794、WYE-354、PP242、OSI-027、GSK2126458、WAY-600、WYE-125132。
JAK抑制劑之實例包括托法替尼檸檬酸鹽(Tofacitinib citrate)(CP-690550)、AT9283、AG-490、INCBO 18424(盧佐替尼(Ruxolitinib))、AZD1480、LY2784544、NVP-BSK805、TGI 01209、TG-101348。
IkK抑制劑之實例包括SC-514、PF 184。
Raf抑制劑之實例包括索拉非尼(sorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、GDC-0879、PLX-4720、PLX4032(Vemura/enib)、NVP-BHG712、SB590885、AZ628、ZM 336372。
SRC抑制劑之實例包括AZM-475271、達沙替尼(dasatinib)、塞卡替尼(saracatinib)。
磷酸二酯酶抑制劑之實例包括胺茶鹼、阿那格雷(anagrelide)、阿羅茶鹼、咖啡鹼、西洛司特(cilomilast)、雙嘧達莫、二羥丙基茶鹼、L 869298、L-826,141、米利酮、硝化甘油、己酮可可鹼、羅氟司特(roflumilast)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)、茶鹼、甲苯磺丁尿、胺利酮、阿那格雷、阿羅茶鹼、咖啡鹼、西洛司特、L 869298、L-826,141、米利酮、己酮可可鹼、羅氟司特、咯利普蘭、替托司特。
可與本發明之Hsp90抑制劑組合使用之其他次要治療劑包括AQ4N、貝克咔林(becatecarin)、BN 80927、CPI-0004Na、柔紅黴素、右雷佐生、小紅莓、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、萘啶酸、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾氟沙星(norfloxacin)、新生黴素、匹蒽醌、塔呋泊苷、TAS-103、替拉紮明(tirapazamine)、伐柔比星(valrubicin)、XK469、BI2536。
另外其他次要治療劑係核苷類似物。實例包括(1)去氧腺苷類似物，諸如地達諾新(didanosine)(ddI)及阿糖腺苷；(2)腺苷類似物，諸如BCX4430；(3)脫氧胞苷類似物，諸如阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、安卓西他賓(FTC)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)及紮西他濱(zalcitabine)(ddC)；(4)鳥苷及脫氧鳥苷類似物，諸如阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、及因提弗(entecavir)；(5)胸苷及脫氧胸苷類似物，諸如司他夫定(stavudine)(d4T)、替比夫定(telbivudine)、齊多夫定(zidovudine)(疊氮胸苷，或AZT)；及(6)脫氧尿苷類似物，諸如碘苷及曲氟尿苷。
其他次要治療劑包括紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、卡巴利他索(cabazitaxel)。其他次要治療劑包括其他熱休克蛋白質之抑制劑，諸如Hsp70、Hsp60及Hsp26之蛋白質。
可與本發明之Hsp90抑制劑組合使用之另外其他次要治療劑揭示於出版之PCT申請案第WO2012/149493號中，如關於此類次要治療劑及其類別之該申請案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
可共同投與Hsp90抑制劑及次要治療劑。共同投與包括實質上同時、 同時、依序或輔助投與。Hsp90抑制劑及次要治療劑可在不同時間投與。舉例而言，Hsp90抑制劑可在次要治療劑之前或之後投與，包括在次要治療劑一或多個小時之前、一或多天之前、或一或多週之前。可使用一或多種次要治療劑。治療劑中之每一者可以其預定最優頻率及劑量投與。在一些實例中，Hsp90抑制劑及次要治療劑以治療有效量組合投與。
作為實例，本發明提供治療患有癌症之個體之方法且該方法包含向個體共同投與(a)Hsp90抑制劑及(b)Btk抑制劑。本文中提供之另一實例係治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向個體共同投與(a)Hsp90抑制劑及(b)Syk抑制劑。在此類方法中，癌症可為淋巴瘤。本文中提供之又一實例係治療患有慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia；CML)之個體且該方法包含向個體共同投與(a)Hsp90抑制劑及(b)以下中之任一者之抑制劑：mTOR、IKK、MEK、NF.kappa.B、STAT3、STAT5A、STAT5B、Raf-1、bcr-abl、CARM1、CAMKII或c-MYC。
實例 實例1.
此實例檢測在MDA-MB-468三陰性乳房腫瘤異種移植模型中作為單一藥劑以二鹽酸鹽(2HCl)形式提供之化合物1之抗腫瘤活性。詳言之，比較化合物1二鹽酸鹽(2HCl)之腹膜內(IP)及口服投藥(PO)之功效。
材料及方法
此研究中所用之動物係由Charles River供應之Nu/Nu(NU-Foxn1nu)(無胸腺裸露)生理學上正常之雌性小鼠。在接種時，動物之年齡係5-8週。使用總計六十隻動物且在此研究過程期間不置換動物。小鼠用訊答機鑑別。將動物圈養於單獨通風之微小隔離籠中且使其使適應新環境至少5- 7天。將動物維持在無病原體條件下且任意給予Teklad Global Diet® 2920x輻射糰粒作為食物及高壓滅菌水。
以結晶粉末形式提供化合物1二鹽酸鹽(2HCl)且避光儲存於2至8℃下。化合物1 2HCl之投與形式係澄清溶液。為腹膜內投藥，使化合物1 2HCl在PBS中重構。為口服投藥，使化合物1 2HCl在水中之0.5%甲基纖維素(MC)中重構。鹽：鹼比為1.14：1(亦即為獲得100mg化合物1游離鹼，稱重114mg化合物1二鹽酸鹽)。化合物1之劑量係基於游離鹼而非鹽。在使用之前立即製備新鮮的呈投與形式之化合物1 2HCl。
為形成異種移植，將懸浮於0.1ml 50%基質膠/50%媒介(1：1)中之1×107 MDA-MB-468細胞注射至各小鼠之乳腺脂肪墊中。當平均腫瘤尺寸達到100-150mm3時開始治療且治療起始天稱為第1天。皮下腫瘤尺寸經計算為腫瘤體積(mm3)=(a×b2/2)，其中『b』係最小直徑且『a』係最大直徑。
使用腫瘤體積之隨機平衡將動物隨機分組為六個研究組中之一者，如表22中所展示(第1-6組)，其中各組中10隻動物。
Figure 107113882-A0305-02-0123-60
第1組經每週三次(TIW)腹膜內(IP)投與單獨媒劑對照(無化合物1 2HCl)直至研究結束。PBS用作媒劑對照且以10mL/kg之體積投與。
第2-6組經每週三次(TIW)投與體積為10mL/kg之化合物1 2HCl直至 研究結束，劑量如下文所描述。
第2組經由腹膜內投藥接受75mg/kg化合物1 2HCl。
第3組經由口服投藥(PO)接受75mg/kg化合物1 2HCl。第4組經由口服投藥接受100mg/kg化合物1 2HCl。第5組經由口服投藥接受125mg/kg化合物1 2HCl。第6組經由口服投藥接受150mg/kg化合物1 2HCl。口服管飼用於口服投藥。
每週兩次量測腫瘤體積及體重，以及每週總體觀察。當腫瘤體積
Figure 107113882-A0305-02-0124-116
1500mm3時將個體小鼠安樂死。未達到
Figure 107113882-A0305-02-0124-117
1500mm3之端點腫瘤體積之小鼠將在地90天安樂死。
為進行資料分析，將針對腫瘤體積進行簡單統計(變方分析)以驗證治療組相對於對照之顯著性。將構建生長曲線且腫瘤生長抑制百分比(percent tumor growth inhibition；TGI)將以平均值計算以評估單試劑療法方案之效果。將在腫瘤達到體積端點後構建卡本-麥爾(Kaplan-Meier)曲線。將使用小鼠重量變化百分比曲線評估療法之劑量耐受性。
結果
如圖19中所證明，化合物1 2HCl之口服投藥與呈相同劑量(75mg/kg)之化合物1 2HCl之腹膜內投藥一樣有效抑制小鼠中之MDA-MB-468乳房腫瘤異種移植之腫瘤生長。歷經8天之過程(第1-8研究天)量測腫瘤體積以評估各治療對異種移植生長之效果。量測接受媒劑對照(第1組)之腹膜內投藥之動物的腫瘤體積以測定在無化合物1 2HCl存在下之腫瘤生長。如所預期，腫瘤在接受PBS之動物(第1組)中持續生長。75mg/kg化合物1 2HCl之腹膜內投藥未抑制動物之腫瘤生長(第2組)。值得注意地，當經口投與同一劑量之75mg/kg化合物1 2HCl(第3組)時，腫瘤生長減少 (比較在圖19中第8天之第3組腫瘤體積與第2組腫瘤體積)。相比於第1組，亦在經由口服投藥用100mg/kg化合物1 2HCl治療之第4組中觀測到腫瘤生長之抑制。
隨著經口投與之化合物1 2HCl之劑量提高偵測到劑量依賴型反應(第3-5組)。舉例而言，利用經口投與之化合物1 2HCl之最高劑量(在第5組中125mg/kg劑量及在第6組中150mg/kg劑量)偵測到腫瘤生長之最大抑制。
如圖20中所示，用化合物1 2HCl之口服投藥偵測到之腫瘤抑制可能與治療毒性無關(劑量耐受性)。除了在所測試之經口投與之化合物1 2HCl的最高劑量下(第6組)之外，接受化合物1 2HCl之口服投藥之動物(第3-5組)在研究過程中具有與對照組1類似的體重變化百分比。值得注意地，在第5天及第8天，75mg/kg化合物1 2HCl之腹膜內投藥(第2組)相比於第1-5組誘導更多體重降低。
此實例說明在可耐受劑量下化合物1 2HCl之口服投藥在所研究之8天時段內相比於化合物1 2HCl之腹膜內投藥更有效抑制腫瘤生長。如實例2及3中所報告，此等小鼠之治療持續較長時段。
實例2.
此實例檢測經由較長治療時段(36天)，在MDA-MB-468三陰性乳房腫瘤異種移植模型中作為單一藥劑以二鹽酸鹽(2HCl)形式提供之化合物1之抗腫瘤活性。比較化合物1二鹽酸鹽(2HCl)之腹膜內(IP)及口服投藥(PO)之功效。
材料及方法
所使用之材料及方法與上文針對實例1所描述之材料及方法相同，第 5組及第6組除外。對於第5組而言，在治療之第29天存在給藥假期。第5組中之小鼠在研究之第1天至第26天，經由口服投藥用125mg/kg化合物1 2HCl每週三次(TIW)以體積為10mL/kg之化合物1 2HCl投與，在第29天給定給藥假期，且在第31天恢復給藥直至研究結束。對於第6組而言，僅研究之第1-14天之資料可用。
結果
如圖21中所證明，經由研究時段，化合物1 2HCl之口服投藥至少與化合物1 2HCl之腹膜內投藥同樣有效抑制小鼠中之MDA-MB-468乳房腫瘤異種移植之腫瘤生長。經由36天之過程(第1-36研究天)量測腫瘤體積以評估各治療對異種移植生長之效果。量測接受媒劑對照(第1組)之腹膜內投藥之動物的腫瘤體積以測定在無化合物1 2HCl存在下之腫瘤生長。如所預期，腫瘤在研究之36天內在接受PBS(第1組)之動物中持續生長。在治療之前14天內，75mg/kg化合物1 2HCl之口服投藥對腫瘤生長之抑制略微超過同一劑量之化合物1 2HCl之腹膜內投藥(參見圖21中第14天之第2組及第3組)。隨著經口投與之化合物1 2HCl之劑量提高偵測到劑量依賴型反應(第3-5組)。在第36天，在藉由腹膜內投藥或口服投藥接受75mg/kg化合物1 2HCl之小鼠中觀測到腫瘤抑制。亦在第36天在接受100mg/kg及125mg/kg化合物1 2HCl之小鼠中觀測到腫瘤抑制。在36天時段內125mg/kg化合物1 2HCl之口服投藥亦引起腫瘤消退。
如圖22中所示，用化合物1 2HCl之口服投藥偵測到之腫瘤抑制可能與治療毒性無關(劑量耐受性)。接受化合物1 2HCl之口服投藥(第3-5組)之動物經由研究過程具有與對照組1相似之體重變化百分比。
此實例說明在可耐受劑量下化合物1 2HCl之口服投藥相比於化合物1 2HCl之腹膜內投藥同樣或更有效抑制腫瘤生長。此等小鼠之治療持續較長時段，如實例3中報告。
實例3.
此實例檢測經由較長治療時段(89天)，在MDA-MB-468三陰性乳房腫瘤異種移植模型中作為單一藥劑以二鹽酸鹽(2HCl)形式提供之化合物1之抗腫瘤活性。比較化合物1二鹽酸鹽(2HCl)之腹膜內(IP)及口服投藥(PO)之功效。
材料及方法
所使用之材料及方法與上文針對實例2所描述之材料及方法相同，第5組(125mg/kg PO)除外。第5組中之小鼠經由口服投藥用125mg/kg化合物1 2HCl每週三次(TIW)以體積為10mL/kg之化合物1 2HCl投與，在第29天、第61天、第64天及第66天存在給藥假期，且在第78天結束給藥。
結果
如圖23中所說明，化合物1 2HCl之口服投藥相比於化合物1 2HCl之腹膜內投藥同樣或更有效抑制小鼠中之MDA-MB-468乳房腫瘤異種移植之腫瘤生長。用在75mg/kg至125mg/kg範圍內之經口投與化合物1 2HCl之劑量觀測到腫瘤抑制及/或消退。在89天之過程(第1-89研究天)內量測腫瘤體積以評估各治療對異種移植生長之效果。量測接受媒劑對照之腹膜內投藥之動物的腫瘤體積以測定在無化合物1 2HCl存在下之腫瘤生長。如所預期，腫瘤在研究之89天內在接受PBS(對照)之動物中持續生長。腫瘤生長在接受75mg/kg化合物1 2HCl之腹膜內投藥之小鼠中及在接受75mg/kg化合物1 2HCl之口服投藥之小鼠中受抑制。在第89天，口服或腹膜內接受75mg/kg化合物1 2HCl之小鼠之平均腫瘤體積約為接受單獨媒劑 之對照小鼠之平均腫瘤體積的20%。較高劑量(100mg/kg及125mg/kg)之經口投與化合物1 2HCl為腫瘤減退的。在第89天，口服接受100mg/kg及125mg/kg化合物1 2HCl之小鼠之平均腫瘤體積約為口服或腹膜內接受75mg/kg化合物1 2HCl之小鼠之平均腫瘤體積的50%。
此實例說明化合物1 2HCl之口服投藥與化合物1 2HCl之腹膜內投藥同樣有效或比其更加有效。相比於腹膜內投與時，經口投與時較高劑量之化合物1 2HCl更佳地耐受(所展示之部分資料)。此等較高口服劑量與腫瘤消退相關。因此，此等資料證明經由3個月時間段，以引起腫瘤生長抑制及對於一些劑量而言引起腫瘤消退之劑量經口投與化合物1 2HCl之能力。
實例4.
此實例檢測在停止治療後，在MDA-MB-468三陰性乳房腫瘤異種移植模型中作為單一藥劑以二鹽酸鹽(2HCl)形式提供之化合物1之抗腫瘤效果。比較化合物1二鹽酸鹽(2HCl)之腹膜內(IP)及口服投藥(PO)之功效。
材料及方法
所使用之材料及方法與上文針對實例3所描述之材料及方法相同，第1-4組之治療長度除外。第1-4組之治療在第103天停止。對於第1-5組每週兩次量測腫瘤生長及體重，以及每日總體觀察，直至第117天。
結果
如圖24中所證明，較高劑量之化合物1 2HCl之口服投藥相比於化合物1 2HCl之最大耐受劑量之腹膜內投藥更加有效抑制腫瘤再生。甚至在治療結束之後用100mg/kg劑量(第4組)及125mg/kg劑量(第5組)下之經口投與化合物1 2HCl觀測到腫瘤抑制，而用最大耐受劑量之腹膜內投與化合物1 2HCl(75mg/kg，第2組)觀測到腫瘤再生。如上文材料及方法部分所描 述，第1-4組之治療在第103天停止且第5組之治療在第78天停止(在第29天、第61天、第64天及第66天為給藥假期)。第6組之治療在第14天由於毒性而停止。在117天之過程(第1-117研究天)內量測腫瘤體積以評估在各治療期間及在各治療之後化合物1 2HCl對異種移植生長之效果。如所預期，在PBS治療停止之後，腫瘤體積在第104天與第117天之間接受PBS(對照)之動物中保持較高(在約365-429mm3)範圍內。在用75mg/kg經口投與及75mg/kg腹膜內投與之化合物1 2HCl之治療停止後觀測到腫瘤再生。在第117天口服或腹膜內接受75mg/kg之小鼠之平均腫瘤體積比在第1天在同一小鼠之平均腫瘤體積高約1.7-1.9倍。值得注意地，藉由腹膜內投藥之化合物1 2HCl之最大耐受劑量為75mg/kg。相比之下，甚至在停止治療後在經口投與化合物1 2HCl之較高劑量(100mg/kg及125mg/kg)下觀測到腫瘤再生之抑制。口服接受100mg/kg及125mg/kg化合物1 2HCl之小鼠之平均腫瘤體積分別為在第1天在同一小鼠中平均腫瘤體積之約63%及70%。
如圖25中所示，類似於腹膜內投與之化合物1 2HCl之最大耐受劑量(75mg/kg IP)，較高劑量之化合物1 2HCl(例如100mg/kg劑量)之口服投藥對體重具有最小影響。藥物給藥假期(例如在第64天及第66天及在第78天治療結束)拯救125mg/kg經口投與之化合物1 2HCl對體重之作用(圖25)，對抗腫瘤活性具有最小影響(圖24)。
此實例說明即使具有藥物給藥假期，化合物1 2HCl之口服投藥亦可在化合物1 2HCl之較高劑量下持續有效。相比之下，在停止藥物給藥之後，用腹膜內投與之化合物1 2HCl之最大耐受劑量觀測到腫瘤再生。因此，此等資料展示可在藥物給藥假期之後在防止腫瘤再生之較高口服劑量 下經由4個月時間段投與化合物1 2HCl。
實例5.
此實例檢測在史泊格多利大白鼠中之單一投藥之後，以二鹽酸鹽(2HCl)形式提供之化合物1及以游離鹼形式提供之化合物2之血漿藥物動力學(PK)。詳言之，比較ORA-Plus®溶液中之化合物1二鹽酸鹽(2HCl)之口服投藥(PO)、溶解於0.5%水性甲基纖維素中之化合物1 2HCl之口服投藥(PO)及溶解於0.9%鹽水中之化合物1 2HCl之靜脈內投藥(IV)之後的生物可用性。對於化合物2，比較懸浮於ORA-Plus®飲用溶液中之化合物2游離鹼之口服投藥、懸浮於60mM檸檬酸鹽緩衝液中之30% Captisol®之化合物2游離鹼的口服投藥、及溶解於5mM檸檬酸鹽緩衝液中之15% Captisol®中之化合物2游離鹼的靜脈內投藥之後的生物可用性。
材料及方法
此研究中所用之動物係生理學上正常之雌性史泊格多利大白鼠。在接收時，小鼠重200-225g。報告在接受60mM檸檬酸鹽緩衝液中之30% Captisol®之組中的三隻大鼠死亡。其後觀測總計九十四隻動物。藉由尾部靜脈注射進行腸胃外投藥。
以游離鹼形式提供化合物2且避光儲存於-20℃下。在使用之前立即調配呈劑型之化合物2。為進行ORA-Plus®飲用溶液中之化合物2之口服投藥，將化合物2懸浮於飲用溶液ORA-Plus®(Perrigo；明尼阿波利斯，MN)中。首先，使用砂漿及研杵使化合物2粉末平滑，隨後添加少量ORA-Plus®，且接著將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加ORA-Plus®之其餘部分。將化合物2游離鹼及ORA-Plus®混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。將此混合物在使用之前充分搖晃， 避光且若延遲給藥則保持冷凍。為具有Captisol®之檸檬酸緩衝液中之化合物2的口服投藥，將化合物2游離鹼粉末溶解或懸浮於60mM檸檬酸鹽緩衝液(pH值約4.2)(無菌水中之檸檬酸及脫水檸檬酸鈉(Sigma-Aldrich；Sigma-Aldrich))中之30% Captisol®(Cydex藥品；Lawrence，KS)至各組之工作濃度。治療組6、7及8之調配物(參見下表23)係略微混濁之懸浮液。第5組之調配物(參見下表23)係澄清溶液。使用磁性攪拌棒混合給藥溶液，之後音波處理。為靜脈內投藥，將化合物2游離鹼粉末溶解於5mM檸檬酸鹽緩衝液(pH值約4.2)中之15% Captisol®中至各組之工作濃度。使用磁性攪拌棒混合給藥溶液，之後音波處理。在投藥之前用0.2μm PVDF過濾器(Pall Life Sciences；Port Washington，NY)過濾化合物2游離鹼之IV給藥溶液。
以結晶粉末形式提供化合物1二鹽酸鹽(2HCl)且避光儲存於4℃下。化合物1 2HCl之投與形式係澄清溶液。為懸浮於ORA-Plus®飲用溶液之化合物1 2HCl之口服投藥，使用砂漿及研杵使粉末平滑且添加少量ORA-Plus®且將混合物濕磨至黏稠光滑的糊狀物。藉由幾何稀釋添加ORA-Plus®之其餘部分。使化合物1 2HCl及ORA-Plus®混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。將此混合物在使用之前充分搖晃，避光且若延遲給藥則保持冷凍。為甲基纖維素中之化合物1 2HCl之口服投藥，藉由輕微渦流將化合物1 2HCl溶解於75mL(無菌水)中之0.5%水性甲基纖維素(0.375g甲基纖維素(Sigma-Aldrich))中。為化合物1 2HCl之靜脈內投藥，輕微渦流將化合物1 2HCl溶解於0.9%鹽水(Baxter Healthcare；Deerfield，IL)中。鹽：鹼比為1.14：1(將1.14之修正係數應用於化合物1二鹽酸鹽以獲得化合物1游離鹼之正確量)。化合物1之劑量係基於游離鹼而 非鹽。在使用之前立即製備新鮮的呈投與形式之化合物1 2HCl。
在第1天使用體重之隨機平衡將動物隨機分組為19個研究組中之一者，如表23中所展示(第1-19組)，其中各組中5隻動物，除了第19組中4隻動物以外。在第1天、第2天、第3天及/或第4天收集體重以容納交錯組之資料收集。在研究過程期間標註體重之總觀測結果。治療起始由組交錯以容納收集，導致多個治療起始天。在可能時一起執行具有相似化合物/媒劑/投藥途徑之組。因此，在第1天、第2天、第3天或第4天開始治療。研究端點在各組之最終收集時間點之後。
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第1-8組藉由經口管飼接受體積為10mL/kg之單次劑量之化合物2游離鹼。第1-4組接受一定劑量之如表23中所指示之ORA-Plus®飲用溶液中的化合物2游離鹼。第5-8組接受一定劑量之如表23中所指示之60mM檸檬酸緩衝液及30% Captisol®中的化合物2游離鹼。
第9-10組經由靜脈內尾部靜脈注射接受單一緩慢單次劑量之體積為10mL/kg之化合物2游離鹼。將化合物2游離鹼溶解於5mM檸檬酸緩衝液及15% Captisol®中以治療如表23中所指示之第9-10組。
第11-17組藉由經口管飼接受單次劑量之體積為10mL/kg之化合物1 2HCl。第11-14組接受一定劑量之如表23中所指示之ORA-Plus®飲用溶液中的化合物1 2HCl。第15-17組接受單次劑量之如表23中所指示之0.5%甲基纖維素中的化合物1 2HCl。
第18-19組經由靜脈內尾部靜脈注射接受單一緩慢單次劑量之體積為10mL/kg之化合物1 2HCl。將化合物1溶解於0.9%鹽水中以治療如表23中所指示之第18-19組。
在給藥前(T=0)，及在給藥後0.25、0.5、1、2、4及6小時經由頸靜 脈插管自全部組中之全部大鼠收集全血。將血液置放於鋰-肝素採血器(microtainer)(Greiner Bio-one；Kremsmunster,Austria及Becton,Dickinson & Co；Franklin Lakes,NJ)中，在4℃下離心，且處理以獲得血漿。血漿經移出且置放於冷凍小瓶(Thermo Scientific；Rochester,NY)中，在液氮中速凍，且儲存於-80℃下。自全部大鼠收集足夠量之血液以獲得用於PK分析之足夠血漿。
藉由LC-MS/MS分析樣品之化合物2及化合物1含量。
標準品
提供化合物2及化合物1且稱重內標物以用於製備DMSO中之儲備溶液。使用此等溶液加入血漿以製備適當標準曲線。
資料收集
MassLynx軟體(Waters corp.)：產生之原始資料。
方法：LCMS分析及藥物動力學分析
生物分析方法-化合物2及化合物1：使用蛋白質沈澱及離心處理血漿樣品以提取化合物。隨後使用耦接至Acquity UPLC系統之Xevo-TQS質譜儀針對類似地於空白血漿中製備之標準校準物分析來自樣品之上清液。使用具有在MRM模式中監測之分析物之適當分析柱進行分離。在樣品分析之前進行線性、準確度及精確度之評估。簡言之，藉由MassLynx軟體計算校準曲線且藉由比較校正標準樣品(<15%，對於LLOQ<20%)之理論與反演計算濃度之間的相關係數(r2>0.99)及誤差測定線性。使用校準曲線以藉由所評估之內插值及準確度計算品質控制樣品之濃度。
藥物動力學分析
所計算之濃度/時間點用於使用Phoenix WinNonLin軟體(v.6.4)之非 室體藥物動力學分析。報告諸如以下之參數：所實現之最大濃度(C最大)、達至C最大之時間(T最大)、曲線下面積(AUC)。不可能計算全部組之半衰期(t1/2)、分佈體積及消除率且因此自彙總表排除。
結果
如表24中所展示，儘管相比於在24mg/kg之較低劑量下之化合物2游離鹼的口服投藥，靜脈內投藥導致化合物2游離鹼之較高生物可用性(例如較高Cmax及較高AUC0-最後)，但經口投與之化合物2游離鹼之生物可用性可藉由使用較高口服劑量(36mg/kg，48mg/kg或60mg/kg)提高。無論化合物2游離鹼溶解於ORA-Plus®飲用溶液或檸檬酸緩衝液及Captisol®中均觀測到此趨勢。較高口服劑量之化合物2游離鹼之AUC0-最後比任一媒劑中之24mg/kg口服劑量之化合物2游離鹼的平均AUC0-最後高約1.5至約5.3倍(表24中之第2-4組相比於第1組及表24中之第6-8組相比於第5組)。此外，較高口服劑量中之一些的平均AUC0-最後與靜脈內投與之化合物2游離鹼之最大耐受劑量(24mg/kg IV)的平均AUC0-最後相當(比較例如表24中之第3組與第10組及第7組與第10組)。
儘管靜脈內投與之化合物2游離鹼之最大耐受劑量為24mg/kg，但可使用對體重及有限毒性具有最小影響之較高口服劑量之化合物2游離鹼(資料未示出)。相比於靜脈內投與之化合物2游離鹼，在經口投與之化合物2之較高劑量下此毒性降低可歸因於相比於靜脈內投藥在全部口服劑量下所觀測到之較高T最大及較低C最大(表24)。較高的T最大表明相比於靜脈內投藥利用口服投藥存在化合物2游離鹼之血清濃度之更多漸進提高。此外，所觀測到之經口投與之化合物2游離鹼的最大血清濃度(C最大)低於靜脈內投藥，其可限制毒性。
除了最低經口投與劑量以外，如藉由C最大及AUC0-最後所量測之生物可用性與在ORA-Plus®飲用溶液中製備之化合物2游離鹼及在檸檬酸鹽緩衝液及Captisol®中製備之化合物2游離鹼的生物可用性相當(表26)。
如表25中所展示，儘管相比於較低口服劑量(24mg/kg或36mg/kg)下之生物可用性，靜脈內投藥導致化合物1 2HCl之較高生物可用性(例如較高C最大及較高AUC0-最後)，但經口投與之化合物1 2HCl之生物可用性可藉由使用較高口服劑量(48mg/kg或60mg/kg)提高。無論化合物1 2HCl溶解於ORA-Plus®飲用溶液或水中之甲基纖維素中均觀測到此趨勢。較高口服劑量之化合物1 2HCl(48mg/kg或60mg/kg)之平均AUC0-最後比較低劑量之化合物1 2HCl(24mg/kg或36mg/kg)之平均AUC0-最後高約1.5至約2.6倍。此外，較高口服劑量中之一些的平均AUC0-最後與靜脈內投與之化合物1 2HCl之最大耐受劑量(24mg/kg IV)的平均AUC0-最後相當(參見例如比較表25中之第13組及第14組與第19組及比較第19組與第16-17組)。相對於24mg/kg下之靜脈內劑量，化合物1 2HCl之口服調配物之PK參數的比較提供於表28中。
在ORA-Plus®飲用溶液中製備之化合物1 2HCl與在甲基纖維素中製備之化合物1 2HCl的如藉由C最大及AUC0-最後所量測之生物可用性相當(表27)。
此實例說明化合物1 2HCl及化合物2游離鹼可以較高口服劑量投與以獲得相比於各化合物之最大耐受靜脈內劑量類似的生物可用性。
表24：在向史泊格多利大白鼠投與之不同劑量及調配物之間針對化合物2計算之組平均藥物動力學參數之比較.
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Figure 107113882-A0305-02-0137-64
Figure 107113882-A0305-02-0138-65
Figure 107113882-A0305-02-0138-67
表27：針對來自對史泊格多利大白鼠之不同劑量之化合物1的相對於甲基纖維素在ORA-plus®中製備之口服溶液之C 最大 及AUC 0-最後 的比較.計算係基於相對於來自接受甲基纖維素組組之動物之值來自ORA-plus®組中之動物的值。
Figure 107113882-A0305-02-0139-68
Figure 107113882-A0305-02-0139-69
實例6.
此實例檢測及比較在ORA-plus®或SyrSpend®飲用溶液中製備之化合物2游離鹼及化合物2 2HCl之大鼠中在單次投藥之後的藥物動力學(PK)參數。類似地，比較在ORA-plus®溶液與SyrSpend®SF Cherry溶液中製備之化合物1 2HCl之PK參數。
材料及方法
此研究中所用之動物係由Envigo供應之具有頸靜脈插管(JVC)的生理學上正常之雌性史泊格多利大白鼠。在接收時，小鼠重200-224g。使用總計七十隻動物且在此研究過程期間不置換動物。動物藉由不可消除之標 記鑑別。將動物圈養於單獨通風之微小隔離籠中且使其在室內手術後11-12天及7-8天適應新環境。將動物維持在無病原體條件下且任意給予Teklad Global Diet® 2920x輻射糰粒作為食物及高壓滅菌水。
呈游離鹼形式提供之化合物2避光儲存於-20℃下。為ORA-Plus®飲用溶液中之化合物2游離鹼之口服投藥，將化合物2游離鹼懸浮於飲用溶液ORA-Plus®(Perrigo；Minneapolis，MN)中。首先，使用砂漿及研杵使化合物2游離鹼粉末平滑，隨後添加少量ORA-Plus®，且接著將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加ORA-Plus®之其餘部分。將化合物2游離鹼及ORA-Plus®混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。將此混合物在使用之前充分搖晃，避光且此調配物呈現於懸浮液中。為SyrSpend®SF Cherry溶液(Fagron Inc.；St.Paul，MN)中之化合物2游離鹼之口服投藥，使用砂漿及研杵使化合物2游離鹼粉末平滑且添加少量SyrSpend® SF，且將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加SyrSpend® SF之其餘部分。將SyrSpend®及化合物2游離鹼混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。在使用之前充分搖晃此混合物且避光。此調配物呈現為懸浮液。在使用之前立即製得新鮮的SyrSpend® SF Cherry溶液及ORA-Plus®溶液中之化合物2游離鹼。
呈2HCl形式提供之化合物2儲存於-20℃下，避光。為ORA-Plus®飲用溶液中之化合物2 HCl之口服投藥，使用砂漿及研杵使化合物2 2HCl粉末平滑且添加少量ORA-Plus®，且將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加ORA-Plus®之其餘部分。將化合物2 HCl及ORA-Plus®混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。在使用之前充分搖晃此混合物且避光。此調配物呈現為懸浮液。為SyrSpend® SF Cherry中之 化合物2 HCl之口服投藥，使用砂漿及研杵使化合物2 2HCl粉末平滑且添加少量ORA-Plus®，且將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加SyrSpend® SF之其餘部分。將SyrSpend® SF Cherry中之化合物2 2HCl之混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。在使用之前充分搖晃此混合物且避光。
鹽：鹼比為1.14：1(將1.14之修正係數應用於化合物2二鹽酸鹽以獲得化合物2游離鹼之正確量)。化合物2之劑量係基於游離鹼而非鹽。在pH值約2.5下之2HCl鹽實現在約20-25mg/ml下之溶解度。pH值將隨2HCl添加至SyrSpend® SF溶液中降低。ORA-Plus®中及SyrSpend® SF Cherry中之化合物2 2HCl之劑型呈現為懸浮液而非澄清溶液。最終物理外觀匹配所使用媒劑之物理外觀。歸因於媒劑之不透明特性，可能無法確認全部溶解度。然而，所得給藥材料呈現為均質的。在使用之前立即製得新鮮的ORA-Plus®中及SyrSpend® SF中之化合物2 2HCl的劑型。
以結晶粉末形式提供化合物1二鹽酸鹽(2HCl)且避光儲存於4℃下。化合物1 2HCl之投與形式係懸浮液。化合物1 2HCl之劑型呈現為懸浮液代替如方案中所指示之澄清溶液。最終物理外觀匹配所使用媒劑之物理外觀。歸因於媒劑之不透明特性，可能無法確認全部溶解度。然而，所得給藥材料呈現為均質的。為懸浮於ORA-Plus®飲用溶液中之化合物1 2HCl之口服投藥，使用砂漿及研杵使粉末平滑且添加少量ORA-Plus®，且將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加ORA-Plus®之其餘部分。將化合物1 2HCl及ORA-Plus®混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。在使用之前充分搖晃此混合物，避光。此調配物呈現為懸浮液。為SySpend® SF Cherry中之化合物1 2HCl之口服投藥，使用砂 漿及研杵使化合物1 2HCl粉末平滑。添加少量ORA-Plus®，且將混合物濕磨為黏稠光滑糊狀物。藉由幾何稀釋添加SyrSpend® SF之剩餘部分。將化合物1 2HCl及SyrSpend® SF之混合物分配於具有適當標記之密閉耐光性琥珀色瓶中。在使用之前充分搖晃此混合物且避光。此調配物呈現為懸浮液。
ORA-Plus®及SyrSpend® SF Cherry中之化合物1 2HCl之劑型呈現為懸浮液代替澄清溶液。最終物理外觀匹配所使用媒劑之物理外觀。歸因於媒劑之不透明特性，可能無法確認全部溶解度。然而，所得給藥材料呈現為均質的。鹽：鹼比為1.14：1(將1.14之修正係數應用於化合物1二鹽酸鹽以獲得化合物1游離鹼之正確量)。化合物1之劑量係基於游離鹼而非鹽。在使用之前立即製得新鮮的ORA-Plus®溶液及SyrSpend® SF溶液中之化合物1 2HCl之劑型。
在製備時，保留500μl各濃度下之各給藥混合物以用於濃度確認。在分析之前將各給藥混合物儲存於4℃下持續5-10分鐘。
在第1天使用體重之隨機平衡將動物隨機分組為14個研究組中之一者，如表29中所展示(第1-14組)，其中各組中5隻動物，在第1、2、3及/或4天收集體重以容納交錯組之資料收集。在研究過程期間標註總觀測結果。治療起始由組交錯以容納收集，導致多個治療起始天。因此，在第1天、第2天、第3天或第4天開始治療。研究端點在各組之最終收集時間點之後。
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Figure 107113882-A0305-02-0144-71
第1-2組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與體積為10mL/kg之ORA-Plus®溶液中的化合物2游離鹼。
第3-4組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與體積為10mL/kg之ORA-Plus®溶液中的化合物2 2HCl。
第5-6組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與體積為10mL/kg之ORA-Plus®溶液中的化合物1 2HCl。
第7-8組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與體積為10mL/kg之SyrSpend® SF溶液中的化合物2游離鹼。
第9-11組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與 體積為10mL/kg之SyrSpend® SF溶液中的化合物2 2HCl。
第12-14組以表29中所指示之劑量經由經口管飼接受單次劑量之投與體積為10mL/kg之SyrSpend® SF溶液中的化合物1 2HCl。
在給藥前(T=0)，及在給藥後0.5、1、2、4、6、8及24小時經由頸靜脈插管自全部組中之全部大鼠收集全血。將血液置放於鋰-肝素採血器(Becton,Dickinson & Co；Franklin Lakes,NJ)中，在4℃下離心，且處理以獲得血漿。血漿經移出且置放於冷凍小瓶(Thermo Scientific；Rochester,NY)中，在液氮中速凍，且儲存於-80℃下。自全部大鼠收集足夠量之血液以獲得用於PK分析之足夠血漿。
藥物動力學分析
藉由LC-MS/MS分析樣品之化合物2游離鹼、化合物2 2HCl及化合物1 2HCl之含量。
標準品
所提供化合物2游離鹼、化合物2 2HCl及化合物1 2HCl及化合物2 d4(內標物)經稱重以用於製備DMSO中之儲備溶液。使用此等溶液加入血漿以製備適當標準曲線。
資料收集
MassLynx軟體(Waters corp.)：產生之原始資料。
方法：LCMS分析及藥物動力學分析
對於化合物2樣品，使用描述於實例5中之方法，不同之處在於視需要進行輕微調節以提供生物分析方法。
生物分析方法-化合物2及化合物1
使用蛋白質沈澱及離心處理血漿樣品以提取化合物。隨後使用耦接 至Acquity UPLC系統之Xevo-TQS質譜儀針對類似地於空白血漿中製備之標準校準物分析來自樣品之上清液。使用具有在MRM模式中監測之分析物之適當分析柱進行分離。使用校準曲線以藉由所評估之內插值及準確度計算品質控制樣品之濃度。
藥物動力學分析
所計算之濃度/時間點用於使用Phoenix WinNonLin軟體(v.6.4)之非室體藥物動力學分析。報告諸如以下之參數：所實現之最大濃度(C最大)、達至C最大之時間(T最大)、曲線下面積(AUC)、半衰期(t1/2)、分佈體積及消除率。對於一些動物而言，無明確的末期可用，因此當相關時不包括及標註外推值。
計算全部組中之個體動物之血漿PK參數。PK參數標記為N/A以表明選擇標準(概述於表35中)中之一或多者未由個體動物之血漿分佈滿足以允許值之精確計算。先前針對化合物給藥收集且標記為「0」之樣品無血漿化合物2含量且下文報導為定量極限(BLQ)。
結果
ORA-plus®或SyrSpend®中之化合物2游離鹼對於所測試之各別劑量展示類似的PK值。針對ORA-plus®或SyrSpend®中之化合物2游離鹼及2HCl所計算之PK參數的概述展示於表30至32中。同樣地，對於各製劑而言化合物2 2HCl PK參數亦相當。結果亦展示，總體而言，任一飲用溶液中之化合物2游離鹼與化合物2 2HCl之間的PK參數相當(表36)。
全部動物直到8小時時間點均具有可定量之化合物2之血漿含量且一些動物展示如表中所呈現之在24小時時間點剩餘之含量。
表36係在不同劑量下在ORA-plus®或SyrSpend®中製備之化合物2游 離鹼或2HCl鹽之AUC0-最後的比較。計算係基於相對於如所指示之參考組之平均值，在測試調配物組中獲得之平均計算之值的比值。簡言之，ORA-plus®(第1組)中之24mg/kg下之化合物2游離鹼的AUC0-最後係SyrSpend®(第7組)中之AUC0-最後的123.40%及化合物2 2HCl(第3組)之AUC0-最後的121.69%。在ORA-plus®(第3組)中之相似劑量下之化合物2 2HCl的AUC0-最後係SyrSpend®(第9組)中之AUC0-最後的109.55%。SyrSpend®(第8組)中之化合物2游離鹼之AUC0-最後係SyrSpend®(第10組)中之化合物2 2HCl之AUC0-最後的94.91%。表示為在24、48及60mg/kg(第9、10及11組)下之SyrSpend®給藥組之AUC0-最後的化合物2 2HCl暴露展示總體暴露之增加，但少於線性(r2=0.43，資料未示)。
此研究之第二部分係比較化合物1 2HCl之ORA-plus®及SyrSpend®溶液中之PK參數。結果表明此等兩種調配物之暴露相似。全部動物直到8小時時間點均具有可定量之化合物1 2HCl之血漿含量且一些動物展示直到24小時時間點剩餘之血漿含量(資料未展示)。表33至34展示接受在ORA-plus®或SyrSpend®中製備之化合物1 2HCl之第5組及第6組以及第12組至第14組的PK參數之概述資料。
表37係在所測試之全部濃度下在ORA-plus®或SyrSpend®溶液中製備之化合物1 2HCl之AUC0-最後的比較。計算係基於相對於如所指示之參考組之平均值，在測試調配物組中獲得之AUC0-最後之平均計算的值之比值。ORA-plus®(第5組)中之24mg/kg劑量組之AUC0-最後係SyrSpend®(第12組)之84.12%，而ORA-plus®(第6組)中之48mg/kg劑量組之AUC0-最後係SyrSpend®(第13組)中之AUC0-最後的298.14%。然而，表示為SyrSpend®給藥組(第12組、第13組及第14組)之AUC0-最後之暴露的檢查展示利用接受 24及60mg/kg之組之劑量的化合物1之總體暴露之增加，儘管考慮接受48mg/kg之組時增加少於線性(r2=0.35，資料未示)。實際上，在針對劑量之1.25增加校正之後，ORA-plus®中之48mg/kg組與SyrSpend®中之60mg/kg組的AUC0-最後之比較表明此等兩種製劑之暴露相似。
全部組均展現對研究無影響之重量增加或最小組體重損失(資料未展示)。在整個研究中未記錄陰性臨床觀測結果。臨床觀測結果之缺少結合無明顯的體重損失表明劑量在此研究之短時間框內良好耐受。
此實例展示當在任一飲用溶液中製備時，化合物1(2HCl)及化合物2(游離鹼或2HCl)兩者在經口投與大鼠時能夠用最小毒性實現相當的暴露。
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表31：在向史泊格多利大白鼠投與之24或48mg/kg之單次口服劑量之後針對來自血漿分析之化合物2(游離鹼或2HCl)計算之藥物動力學參數的概述.
Figure 107113882-A0305-02-0149-73
Figure 107113882-A0305-02-0149-76
Figure 107113882-A0305-02-0149-77
Figure 107113882-A0305-02-0150-78
Figure 107113882-A0305-02-0150-79
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表36：來自對史泊格多利大白鼠之不同劑量，化合物2、游離鹼或2HCl鹽之在ORA-plus®或SyrSpend®中製備之口服溶液的AUC 0-最後 之比較.計算係基於相對於如所指示之參考組之平均值，在測試調配物組中獲得之平均計算之值的比值。
Figure 107113882-A0305-02-0151-82
Figure 107113882-A0305-02-0151-83
實例7.
此實例檢測化合物1 2HCl之飲用溶液媒劑。最初Orasweet® Sugar Free選項探索為化合物1 2HCl之媒劑。
材料及方法
可購自Perrigo之ORA-Sweet®包含純化水、蔗糖、丙三醇、山梨糖 醇及調味劑。ORA-Sweet®用檸檬酸及磷酸鈉緩衝且用對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀保存。
可購自Perrigo之ORA-Sweet® Sugar Free包含純化水、丙三醇、山梨糖醇、糖精鈉、三仙膠及調味劑。其用檸檬酸及檸檬酸鈉緩衝且用對羥基苯甲酸甲酯(0.03%)、山梨酸鉀(0.1%)及對羥基苯甲酸丙酯(0.008%)保存。
可購自Fargon之SyrSpend® SF Cherry包含純化水、改質食物澱粉、檸檬酸鈉、檸檬酸、蔗糖素、苯甲酸鈉(<0.1%防腐劑)、山梨酸、蘋果酸及聚二甲矽氧烷。
可購自Fargon之SyrSpend® SF Alka包含經改質澱粉、碳酸鈣及蔗糖素。
可購自Perrigo之ORA-Blend®包含純化水、蔗糖、丙三醇、山梨糖醇、調味劑、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠、硫酸鈣、磷酸三鈉、作為緩衝液之檸檬酸及磷酸鈉、二甲聚矽氧烷消泡劑乳液且用對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀保存。
可購自Perrigo之ORA-Plus®包含純化水、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、角叉菜膠、硫酸鈣、磷酸三鈉、作為緩衝液之檸檬酸及磷酸鈉、二甲聚矽氧烷消泡劑乳液且用對羥基苯甲酸甲酯及山梨酸鉀保存。
結果
實驗結果揭露化合物1 2HCl與Orasweet® Sugar Free調配物歸因於賦形劑三仙膠之不相容性。產品形成環繞攪拌棒之近似蛋白質樣基質且提取染料(資料未展示)。Orasweet® Sugar Free調配物及成分溶解度測試之溶解度測試結果分別展示於表38及39中。此觀測僅發生於Orasweet® Sugar Free選項中，可能來自三仙膠。Syrspend® Sugar Free(SF)調配物不含有三仙膠且用於用以穩定性研究及臨床調配物之最終媒劑。
此實例展示ORA-Sweet® Sugar Free可能與化合物1 2HCl不相容，此可能歸因於賦形劑三仙膠。
Figure 107113882-A0305-02-0153-84
Figure 107113882-A0305-02-0153-85
實例8.
此實例檢測噴射研磨對化合物2 2HCl批料之粒度分佈之影響。詳言之，評估51mm收集環及146mm收集環。
材料及方法 粒度分佈(PSD)
在Cilas 1180粒度分析器上分析『按原樣』之化合物2 API(批號2064-118-8，批號2064-146-9及批號BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)之PSD。隨後亦分析噴射研磨之API批次B#L0441-20-JM51mmP1、B#L0441-20-JM51mmP2、B#L0441-20-JM51mmP3及B#L0441-84-JM146mmP1之PSD。將約50mg化合物2-2HCl分散於正己烷(分散劑)中之40mL 0.2%(w/w)司盤80中且使其混合60分鐘。在測試期間經由攪動及音波處理將API保持懸浮於分散劑中。
噴射研磨研究
使用配備有51mm收集環之噴射研磨Fluid Energy Asset#00170對一批化合物2 2HCl進行噴射研磨研究。批次B#L0441-29-JM51mmP1、B#L0441-29-JM51mmP2及B#L0441-29-JM51mmP3自經受3個通道之約10g化合物2批號BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19產生。研磨噴嘴及推進噴嘴之噴射研磨設定如下：通道1研磨噴嘴=60psi且推進噴嘴=80psi，通道2及3研磨噴嘴=50psi且推進噴嘴=70psi。
在R&D規模上成功噴射研磨之後，B#L0441-84-JM146mmP1自化合物2-2HCl批號BPR-17-87-B1-21d產生，其使用PTFE 4×48吋軟管內之標準耐綸4×48吋收集軟管將細粒損失降至最低，藉由傳遞85g通過配備有146mm收集環之GMP噴射研磨Jet-O-Mizer Asset#0116型號0101來用單通道處理以證實R&D實驗室中之GMP按比例增長條件。研磨及推進噴嘴之壓力設定係：研磨噴嘴60psi，推進噴嘴70psi。
結果
在穩定6天之後，濕磨之B#132-L0441-20-(12mg/mL)展示自懸浮液掉落。此由PSD決定。進行兩個噴射研磨研究：(1)配備有51mm收集環之R&D噴射研磨，(2)配備有146mm收集環之GMP噴射研磨。如圖26-27及表40中所展示，噴射研磨有效調節化合物2 2HCl之粒度分佈。表40包括按原樣(批號2064-118-8、2064-146-9、BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19及BPR-17-87-B1-21d)及在所指示之批次之噴射研磨之後化合物2-2HCl API的批料之PSD。
Figure 107113882-A0305-02-0155-86
批次B#132-L0441-20-JM51mmP1、B#132-L0441-20-JM51mmP2及B#132-L0441-20-JM51mmP3用化合物2-2HCl API批次(BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)產生且傳遞通過3個通道中之噴射研磨。表41列舉噴射研磨量及其各通道之損失。小收集環及背壓問題導致較高百分比之API損失。噴射研磨通道詳細地描述於下文。
Figure 107113882-A0305-02-0155-87
噴射研磨(51mm收集環)通道1 B#132-L0441-20-JM51mmP1
噴射研磨通道1產生批次B#132-L0441-20-JM51mmP1。最初10g化合物2-2HCl經噴射研磨且在第一通道之後收集8.155g。保留通道1之2.0 公克以用於測試。通道1具有18.5%之損失。設定：推進噴射80psi，研磨噴射70psi。
第一噴射研磨通道產生粒度之最大減小，實現跨度為14.2μm之d10、d50、d90(3.1、7.9、17.3μm)。
噴射研磨(51mm收集環)通道2 B#132-L0441-20-JM51mmP2
噴射研磨通道2產生批次B#132-L0441-20-JM51mmP2。第二通道2(A)以6.155g化合物2-2HCl起始且遭遇嚴重背壓，從而導致損失4.475g，其中收集1.68g。推進及研磨噴射壓力分別改變為70及50psi以防止堵塞。由於未保留足夠材料以用於測試，所以使用新的設定使5.0g原始化合物2-2HCl API批次(BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)穿過系統2(B)兩次，收集4.44g。組合所收集之噴射研磨通道2A及2B之化合物2-2HCl(6.12g)。保留組合之行程2A及2B之2.0公克。行程2(A)損失72.7%，但在校正背壓問題之後，行程2(B)在兩個通道之後總損失11.2%。
第二噴射研磨通道少量減小粒度，進一步實現跨度為9.4μm之d10 d50 d90(2.3、5.6、11.7μm)。第二通道收緊PSD分佈。
噴射研磨(51mm收集環)通道3 B#132-L0441-20-JM51mmP3
噴射研磨通道3產生批次B#132-L0441-20-JM51mmP3。4.12g化合物2-2HCl經噴射研磨且針對38.6%之損失收集2.53公克。
第三噴射研磨通道略微減小粒度及跨度，產生跨度為8.1μm之d10 d50 d90(2.0、4.8、10.1μm)。第三通道未顯著改變PSD分佈及PSD跨度。
GMP噴射研磨研究(146mm收集環)
批次B#132-L0441-84-JM146mmP1藉由單個噴射研磨通道用化合物 2-2HCl API批次BPR-17-87-B1-21d產生。使85g化合物2-2HCl經由兩天針對單個通道穿過噴射-磨機。總體損失%係14.1%(自85g獲得73g)。表42列舉噴射研磨量及各通道之損失。
Figure 107113882-A0305-02-0157-88
GMP噴射研磨結果第1天(146mm收集環)
第1天在R&D實驗室之規模下在單次穿過GMP噴射磨機之後產生高損失。第一天研磨37g化合物2-2HCl，回收27g(27%損失)。所使用之收集軟管係標準收集軟管。評估情況，其揭露較大的收集環146mm產生比預期<2μm細粒更小之顆粒，其導致在單個噴射磨機通道之第一天較高之損失。實施對收集軟管之改變。變化合併使用覆蓋原始標準收集軟管之內襯有第二PTFE之軟管。所有其他參數保持相同。
GMP噴射磨機結果第2天(146mm收集環)
第2天在單個通道之後產生低損失。第2天研磨48g化合物2-2HCl，回收46g(4.2%損失)。併入覆蓋原始標準收集軟管之內襯有第二PTFE之收集軟管使先前所見之損失停止。
圖27及表40展示GMP噴射磨機研究之PSD分佈結果。
此實例說明化合物2-2HCl之批料之粒度分佈可使用噴射研磨修改。
實例9.
7天可懸浮性-Syrspend®SF Cherry中之化合物2-2HCl之穩定性研究
此研究使用化合物2-2HCl B#L0441-20-JM51mmP1(d90 17um)及B#L0441-20-JM51mmP2(d90 11um)之2個經噴射研磨之批次，在(12mg/mL)下Syrspend® SF中之化合物2-2HCl的穩定性及可懸浮性。該研究進行七天，其中樣品儲存於25℃及40℃/75% RH下。
材料及方法
用兩種不同d90粒度(11及17μm)製備12mg/mL化合物2-2HCl/Syrspend® SF Cherry之四個批次。樣品在兩種應力條件25℃及40℃/75% RH下經由7天測試。謹慎獲取外觀以便不擾亂所測試樣品。對T=0及T=7D樣品進行HPLC分析。在T=7D時，樣品經製備兩次：(1)沈澱及(2)以確定化合物2-2HCl在Syrspend® SF Cherry中之可懸浮性。
結果
全部樣品均展現為均質白色/灰白色懸浮液持續測試之持續時間，未觀測到化合物2-2HCl自懸浮液落下之跡象。
表43列舉所測試之各時間點之分析值%。全部調配物均將化合物2-2HCl維持於懸浮液中。發生兩次偏差，根本原因與在分析預轉移期間剩餘之氣泡相關，該等起泡由使用正排量吸液管引起。第一偏差在沈澱之樣品B#132-18003-17-(12mg/mL)-25℃ T=7D中觀測到，其中報告89.7%分析值。此與沈澱無關，因為B#132-18001-17-(12mg/mL)-在較高應力水準40℃/75% RH T=7D下沈澱樣品具有97.8%之分析值%。第二偏差發生於混合之B#132-18004-11-(12mg/mL)40℃/75% RH T=7D。此樣品報告78.4%之分析值%。由於劇烈混合在樣品預備期間在定量轉移中觀測到氣泡。在攪拌之前製備之沈澱樣品(B#132-18004-11-(12mg/mL)-40℃/75%RH)具有102.2%之分析值%。
Figure 107113882-A0305-02-0159-89
此實例說明噴射研磨可用於降低化合物2-2HCl之批料之粒度且提高化合物2-2HCl在SyrSpend® SF溶液中之可懸浮性。經噴射研磨之化合物2 2HCl亦為穩定的。
本發明之態樣及實施例
本發明之態樣及實施例以下條項之主題：
條項1.一種微型錠劑，其包含Hsp90抑制劑，黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，崩解劑，視情況交聯聚維酮，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，視情況其中微型錠劑係延遲釋放微型錠劑，其進一步包含延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，及抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，視情況其中延遲釋放微型錠劑係緩慢釋放、中速釋放或快速釋放微型錠劑。
條項2.一種延遲釋放膠囊(或膠囊調配物)，其包含 一或多種微型錠劑，其各自包含Hsp90抑制劑，黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，崩解劑，視情況交聯聚維酮，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，及延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及膠囊，視情況HMPC膠囊。
條項3.如條項2之延遲釋放膠囊(或膠囊調配物)，其包含以膠囊總重量之w/w百分比計，在微型錠劑中，約70-80% Hsp90抑制劑，約3-4%黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，約4-5%崩解劑，視情況交聯聚維酮，約1-2%抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及約0.1-2%潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，及在延遲釋放包衣中，約8-9%延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；約1-2%增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，約1-2%抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石。
條項4.如條項2或3之延遲釋放膠囊(或膠囊調配物)，其包含一或多種微型錠劑。
條項5.一種微型錠劑，其包含Hsp90抑制劑，黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，崩解劑，視情況交聯聚維酮，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，視情況其中該微型錠劑係緩釋微型錠劑且進一步包含延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及緩釋包衣，該緩釋包衣包含增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及速率控制聚合物，視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物。
條項6.一種緩釋膠囊(或膠囊調配物)，其包含微型錠劑，該微型錠劑包含Hsp90抑制劑，黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，崩解劑，視情況交聯聚維酮，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及 潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，延遲釋放包衣，該延遲釋放包衣包含延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，緩釋包衣，該緩釋包衣包含增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及速率控制聚合物，視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物，及膠囊，視情況HMPC膠囊。
條項7.如條項6之緩釋膠囊(或膠囊調配物)，其包含以膠囊總重量之w/w百分比計，在微型錠劑中，約70-80% Hsp90抑制劑，約3-4%黏合劑/稀釋劑，視情況微晶纖維素，約4-5%崩解劑，視情況交聯聚維酮，約1-2%抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽，及約0.1-2%潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，在延遲釋放包衣中，約7-10%延遲釋放聚合物，視情況甲基丙烯酸共聚物；約1-2%增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，約2-4%抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，在緩釋包衣中， 約0.5-2%增塑劑，視情況檸檬酸三乙酯，約0.1-1.5%抗黏著劑/助流劑，視情況膠態二氧化矽及/或滑石，及約0.01-1%速率控制聚合物，視情況銨基甲基丙烯酸酯共聚物。
條項8.如條項6或7之緩釋膠囊(或膠囊調配物)，其中膠囊係緩慢釋放、中速釋放或快速釋放膠囊。
條項9.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，稀釋劑，視情況微晶纖維素，崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉，潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，及膠囊，視情況明膠膠囊。
條項10.如條項9之膠囊(或膠囊調配物)，其包含以膠囊總重量之w/w百分比計約20-30% Hsp90抑制劑，約70-80%稀釋劑，視情況微晶纖維素，約0.1-1%崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉，約0.1-1%潤滑劑，視情況硬脂酸鎂，及膠囊，視情況明膠膠囊。
條項11.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，聚維酮或聚維酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸胺基酯共聚物乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素，微晶纖維素， 交聯羧甲纖維素鈉，硬脂酸鎂，及膠囊，視情況其中該膠囊之組分係使用熱熔擠壓製得。
條項12.如條項11之膠囊(或膠囊調配物)，其包含以膠囊總重量之w/w百分比計約5-15% Hsp90抑制劑，約20-30%聚維酮或聚維酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸胺基酯共聚物乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素，約50-65%微晶纖維素，約5-15%交聯羧甲纖維素鈉，及約0.5-1.5%硬脂酸鎂。
條項13.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，黏合劑，視情況月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，稀釋劑，視情況單水合乳糖，崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉，及膠囊，視情況其中該膠囊之組分係使用熱熔粒化製得。
條項14.如條項13之膠囊(或膠囊調配物)，其包含以膠囊總重量之w/w百分比計約1-44% Hsp90抑制劑，約10-30%黏合劑，視情況月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13， 約30-73%稀釋劑，視情況單水合乳糖，及約1-10%崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉。
條項15.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，及崩解劑，視情況交聯羧甲纖維素鈉。
條項16.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，及羥基乙酸澱粉鈉。
條項17.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑，及丙三醇單硬脂酸酯。
條項18.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑，及月桂酸聚乙二醇甘油酯。
條項19.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔微粉化Hsp90抑制劑，及維生素E TPGS。
條項20.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑，及丙三醇單硬脂酸酯。
條項21.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑，及月桂酸聚乙二醇甘油酯。
條項22.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含熱熔Hsp90抑制劑，及維生素E TPGS。
條項23.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含微粉化Hsp90抑制劑。
條項24.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑之微粉化摻合物。
條項25.一種噴霧乾燥分散錠劑，其包含Hsp90抑制劑及如表10中所提供之一或多種賦形劑，且其中PVP VA可經HPMC AS或PVP K30取代，且其中化合物1可經諸如但不限於化合物1a、化合物2及化合物2a之另一Hsp90抑制劑取代。
條項26.如條項25之噴霧乾燥分散錠劑，其中如表10中所提供，PVP VA與化合物1之比值可經1：1或2：1取代。
條項27.一種錠劑，其包含Hsp90抑制劑，一或多種填充劑/膨化劑，視情況乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇及/或聚維酮，一或多種崩解劑，視情況羥丙基纖維素及/或交聯羧甲纖維素鈉，洗脫劑，視情況煙霧狀二氧化矽，及一或多種潤滑劑，視情況硬脂酸鎂及/或硬脂醯反丁烯二酸鈉，視情況其中該錠劑係使用濕式造粒-乾燥摻合(WG-DB)方法製備。
條項28.如條項27之錠劑，其進一步包含速釋包衣。
條項29.如條項27之錠劑，其進一步包含延遲釋放包衣。
條項30.一種膠囊(或膠囊調配物)，其包含Hsp90抑制劑，玉米澱粉，微晶纖維素，煙霧狀二氧化矽，聚山梨醇酯80明膠，水，硬脂酸鎂，及膠囊，視情況其中該膠囊之組分係使用濕式造粒製得。
條項31.一種口服崩解錠劑，其包含Hsp90抑制劑，填充劑或黏合劑，視情況甘露糖醇(例如Pearlitol 300DC)、蔗糖、矽化微晶纖維素(例如prosolv HD90)或乳糖，崩解劑，視情況交聯聚維酮(例如polyplasdone XL)、L-HPC、Pharmaburst、PanExcea或F-Melt，潤滑劑，視情況Pruv或Lubripharm，及/或滑動劑，視情況煙霧狀二氧化矽及/或分散劑，視情況矽酸鈣。
條項32.如前述條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑，其中Hsp90抑制劑具有化學式I至式XIV中之任一者之結構。
條項33.如前述條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠 劑，其中Hsp90抑制劑係視情況呈鹽形式，進一步視情況呈二鹽酸鹽形式之化合物1或化合物1a。
條項34.如前述條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑，其中Hsp90抑制劑係視情況呈游離鹼形式或鹽形式之化合物2或化合物2a，進一步視情況其中鹽形式係二鹽酸鹽形式。
條項35.如以下條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑，其包含Hsp90抑制劑之至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至少10mg、至少50mg、或至少100mg之劑量濃度，或0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、或100mg Hsp90抑制劑之劑量濃度。
條項36.如以下條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑，其以複數種形式提供於容器中。
條項37.如以下條項中任一項之微型錠劑、膠囊(或膠囊調配物)或錠劑，其提供於具有除濕劑之容器中。
條項38.一種經口投與之溶液，其包含Hsp90抑制劑。
條項39.一種經口投與之懸浮液，其包含Hsp90抑制劑。
條項40.如條項38或39之經口投與之溶液或懸浮液，其中Hsp90抑制劑具有化學式I至式XIV中之任一者之結構，且可呈鹽或游離鹼形式。
條項41.如條項38或39之經口投與之溶液或懸浮液，其中Hsp90抑制劑係化合物1或化合物1a，其視情況呈鹽形式，進一步視情況呈二鹽酸鹽形式。
條項42.如條項38或39之經口投與之溶液或懸浮液，其中Hsp90抑制劑係化合物2或化合物2a，其視情況呈游離鹼形式或鹽形式，進一步視情 況其中鹽形式係二鹽酸鹽形式。
條項43.如條項38-42中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其包含Hsp90抑制劑之至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至少10mg、至少50mg、或至少100mg之劑量濃度，或0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、或100mg Hsp90抑制劑之劑量濃度。
條項44.如條項38-43中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其進一步包含甲基纖維素。
條項45.如條項38-43中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其進一步包含Captisol®。
條項46.如條項38-43中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其進一步包含水、改質食物澱粉、檸檬酸鈉、蔗糖素、緩衝液、消泡劑及防腐劑，視情況其中緩衝液係檸檬酸、山梨酸及蘋果酸且/或視情況其中消泡劑係聚二甲矽氧烷且/或其中防腐劑係苯甲酸鈉(例如<0.1%苯甲酸鈉)。
條項47.如條項38-46中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其進一步包含緩衝液及防腐劑。
條項48.如條項38-47中任一項之經口投與之溶液或懸浮液，其不含三仙膠。
條項49.一種用於治療個體之方法，該個體具有其特徵為以下之病狀：異常Hsp90活性、摺疊異常蛋白質之存在、或對Hsp90抑制之反應性，該方法包含以有效量投與前述條項中任一項之一或多種膠囊或錠劑或經口投與之溶液或懸浮液。
條項50.如條項49之方法，其中病狀係癌症，視情況胰臟或乳癌、黑 素瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
條項51.如條項49之方法，其中病狀係骨髓增生贅瘤，視情況骨髓纖維化、真性紅細胞增多症(PV)或原發性血小板增多(ET)。
條項52.如條項49之方法，其中病狀係神經退化性病症、視情況慢性創傷性腦病、急性創傷性腦損傷、ALS、阿茲海默氏病、或帕金森病。
條項53.如條項49之方法，其中病狀係發炎病症、視情況諸如動脈粥樣硬化之心血管疾病或自體免疫疾病。
條項54.如條項49-53中任一項之方法，其進一步包含向個體投與次要治療劑。
條項55.如條項49-54中任一項之方法，其中膠囊或錠劑或經口投與之溶液或懸浮液經每日、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每6個月、或每年投與，視情況在任何兩個連續治療時段之間具有非治療期。
條項56.如條項49-54中任一項之方法，其中膠囊或錠劑或經口投與之溶液或懸浮液經一天一次、一天兩次或一天三次投與。
條項57.如條項49-54中任一項之方法，其中膠囊或錠劑或經口投與之溶液或懸浮液經每3小時、每4小時、每6小時、每12小時、或每24小時投與。
條項58.一種用於治療個體之方法，該個體具有其特徵為以下之病狀：異常Hsp90活性、摺疊異常蛋白質之存在、或對Hsp90抑制之反應性，該方法包含以治療有效量投與一或多種膠囊或錠劑或經口投與之溶液或懸浮液，其包含化學式I至式XIV中之任一者之一或多種Hsp90抑制劑及一或多 種次要治療劑。
條項59.如條項58之方法，其中一或多種Hsp90抑制劑與一或多種次要治療劑共同投與。
其他實施例及等效物
在本文中已經描述及說明數種本發明實施例的同時，一般熟習此項技術者將易於設想用於進行該功能及/或獲得該等結果及/或獲得本文所述之該等優點中之一或多者的多種其他方法及/或構造，且將此類變化及/或修改之各者視為在本文所述之本發明實施例之範疇內。更一般而言，熟習此項技術者將容易地理解本文所述之所有參數、尺寸、物質及組態意欲為例示性且實際參數、尺寸、物質及/或組態將視特定應用或使用本發明教示之應用而定。熟習此項技術者將認識到或使用不多於常規實驗便能夠確定本文中所描述之特定本發明實施例之許多等效物。因此應瞭解，前述實施例僅藉由實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，本發明可以不同於特定描述及主張之其他方式來實施。本發明之本發明實施例係有關本文中所描述之各個別特徵、系統、物品、物質、套組及/或方法。另外，若此類特徵、系統、物品、物質、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或多於兩種此類特徵、系統、物品、物質、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之範疇內。
本文中所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用之方式併入之文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義內。
本文所揭示之全部文獻、專利及專利申請案關於各者所引用之主題以引用之方式併入，其在一些情況下可涵蓋文獻之全文。
除非明確相反指示，否則如在本文說明書及申請專利範圍中使用之 不定冠詞「一(a/an)」應理解為意謂「至少一個」。
如本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素的「任一者或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除了藉由「及/或」條項所具體識別之要素以外的其他要素，無論與具體識別之彼等要素相關或不相關。因此，作為非限制性實例，參考「A及/或B」在結合諸如「包含」等開放式措辭使用時，在一個實施例中，可僅指A(視情況包括除了B以外之要素)；在另一實施例中，可僅指B(視情況包括除了A以外之要素)；在另一實施例中，可指A及B兩者(視情況包括其他要素)；等。
如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分隔清單中之項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括性的，亦即，包括要素之數目或清單及(視情況)額外未列出項目的至少一個，以及多於一個。只有指示截然相反的術語，諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」或當用於申請專利範圍中時「由……組成」將指包括一些或一列要素中之恰好一個要素。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一者」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」之前時，如本文中所使用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式(亦即「一者或另一者但非二者皆」)。當用於申請專利範圍中時，「主要由……組成」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。
如本說明書及申請專利範圍中所用，關於一或多個要素之清單的片 語「至少一個」應被理解為意謂由要素之清單中要素之任何一或多個中選出的至少一個要素，但未必包括要素之清單內具體列出的每一及每個要素中之至少一者，且未必排除元件之清單中之要素的任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素之清單內具體鑑別的要素以外的要素，而無論與具體鑑別的彼等要素相關抑或不相關。由此，作為非限制性實例，「至少一個A及B」(或等效地「至少一個A或B，」或，等效地「至少一個A及/或B」)可在一個實施例中指至少一個(視情況包括超過一個)A而不存在B(且視情況包括除B以外的要素)；在另一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個)B而不存在A(且視情況包括除A以外的要素)；在又一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個)A及至少一個(視情況包括超過一個)B(且視情況包括其他要素)；等。
亦應理解除非截然相反地指示，否則在本文中所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之順序並非必需限制於列舉該方法之步驟或操作之順序。
在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「擁有」、「由……組成」及其類似者之全部過渡性片語應理解為開放的，亦即，意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，如美國專利局手冊專利考察程序(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所闡述。
Figure 107113882-A0101-11-0001-1

Claims (16)

  1. 一種錠劑，其包含Hsp90抑制劑，其具有以下之結構：
    Figure 107113882-A0305-02-0174-91
     微晶纖維素，聚維酮，交聯聚維酮，膠態二氧化矽，及硬脂酸鎂。
  2. 一種錠劑，其包含Hsp90抑制劑，其具有以下之結構：
    Figure 107113882-A0305-02-0175-92
     微晶纖維素，聚維酮，交聯聚維酮，煙霧狀二氧化矽，及硬脂酸鎂。
  3. 如請求項1之錠劑，其中該Hsp90抑制劑係呈游離鹼形式或鹽形式，進一步視情況其中該鹽形式係二鹽酸鹽形式。
  4. 如請求項2之錠劑，其中該Hsp90抑制劑係呈游離鹼形式或鹽形式，進一步視情況其中該鹽形式係二鹽酸鹽形式。
  5. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該錠劑包含(i)速釋包衣，或(ii)延遲釋放包衣。
  6. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該錠劑包含至少0.1mg或至少 0.5mg之劑量濃度之Hsp90抑制劑。
  7. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該錠劑包含至少1mg之劑量濃度之Hsp90抑制劑。
  8. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該錠劑係使用濕式造粒-乾燥摻合(WG-DB)方法製備。
  9. 如請求項1或3之錠劑，其中該錠劑包含約10mg之具有以下結構之Hsp90抑制劑：
    Figure 107113882-A0305-02-0176-93
  10. 如請求項2或4之錠劑，其中該錠劑包含約10mg之具有以下結構之Hsp90抑制劑：
    Figure 107113882-A0305-02-0177-94
  11. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其進一步包含含有Opadry之包衣。
  12. 如請求項11之錠劑，其中該Opadry為Opadry II。
  13. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該交聯聚維酮為polyplasdone XL。
  14. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該錠劑包含至少5mg、至少10mg或至少50mg之劑量濃度之Hsp90抑制劑。
  15. 一種如請求項1-14中任一項之錠劑之用途，其係用於製備用於治療個體之藥劑，該個體具有其特徵為以下之病狀：異常Hsp90活性、摺疊異常蛋白質之存在或對Hsp90抑制之反應性，視情況其中該病症係：a)癌症，視情況胰臟或乳癌、黑素瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤；b)骨髓增生贅瘤，視情況骨髓纖維化、真性紅細胞增多症(PV)或原 發性血小板增多(ET)；c)神經退化性病症，視情況慢性創傷性腦病、急性創傷性腦損傷、ALS、阿茲海默氏病或帕金森病；或d)發炎病症，視情況諸如動脈粥樣硬化之心血管疾病或自體免疫疾病，進一步視情況其中該藥劑：a)經每日、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每6個月、或每年投與，視情況在任何兩個連續治療時段之間具有非治療期；b)經一天一次、一天兩次或一天三次投與；或c)經每3小時、每4小時、每6小時、每12小時或每24小時投與。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種次要治療劑，或係用於與一或多種次要治療劑併用。
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