CN110996918A - Hsp90抑制剂口服配制品和相关方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于Hsp90抑制剂的新颖且改进的口服配制品。

Description

HSP90抑制剂口服配制品和相关方法
相关申请
本申请要求2017年4月24日提交的美国临时申请序列号62/489,438、 2017年4月24日提交的美国临时申请序列号62/489,434、2017年7月14 日提交的美国临时申请序列号62/532,985、2017年7月14日提交的美国临 时申请序列号62/532,987、2017年11月20日提交的美国临时申请序列号 62/588,893、2017年11月20日提交的美国临时申请序列号62/588,897、2018 年2月7日提交的美国临时申请序列号62/627,229、和2018年2月7日提交 的美国临时申请序列号62/627,237在35 U.S.C.§119下的权益，将其全部 内容通过引用并入本文。
背景技术
Hsp90蛋白家族具有在哺乳动物细胞中的四个公认的成员：Hsp90-α和 Hsp90-β、GRP94和TRAP-1。Hsp90-α和-β存在于细胞质和细胞核中，与许 多其他蛋白质缔合。Hsp90家族共同代表最丰富的细胞伴侣蛋白，并且已经 提出它以若干种有益的方式起作用，这些方式包括例如作为针对应力(诸如 暴露热或其他环境应力)的细胞防御的一部分。然而，还假定其促进了例如 像突变p53的突变的蛋白质的稳定性和功能。还已发现Hsp90与其他热休克 蛋白共同起作用以形成多蛋白复合物(epichaperome)。基于这些不同功能， Hsp90以及在某些情况下Hsp90的下游效应物(诸如多蛋白复合物)已经被 鉴定为治疗剂的可行治疗靶标。
发明内容
本披露部分地以以下出乎意料的发现为前提：用于Hsp90、Hsp90同种 型和Hsp90同源物的抑制剂的某些口服配制品可以口服施用，具有与经由其 他途径施用的配制品同等的治疗功效。此抑制剂类别的某种口服施用可改进 这些药剂的吸收，从而增加其生物利用度并且最终增加其治疗功效。口服施 用还可导致较大的患者顺应性和/或降低的毒性，从而也有助于更好的结果。
在一方面，提供了一种微型片剂，该微型片剂包含Hsp90抑制剂；粘合 剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；崩解剂，任选地是交聚维酮；抗粘剂/流 动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和润滑剂，任选地是硬脂酸镁。该微型片 剂可以是延迟释放型微型片剂并且可以进一步包含延迟释放型包衣，该延迟 释放型包衣包含延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；增塑剂， 任选地是柠檬酸三乙酯；和抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或 滑石。
在一方面，提供了一种包含以下的延迟释放型胶囊(或延迟释放型胶囊 型配制品)：微型片剂，该微型片剂包含Hsp90抑制剂；粘合剂/稀释剂，任 选地是微晶纤维素；崩解剂，任选地是交聚维酮；抗粘剂/流动助剂，任选地 是胶态二氧化硅；和润滑剂，任选地是硬脂酸镁；以及延迟释放型包衣，该 延迟释放型包衣包含延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；增塑 剂，任选地是柠檬酸三乙酯；抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/ 或滑石；和胶囊，任选地是HMPC胶囊。该胶囊可以包含多个微型片剂。
如本文所用，胶囊配制品和胶囊型配制品可互换使用。
在一些实施例中，前述延迟释放型胶囊(或延迟释放型胶囊型配制品) 可以进一步包含以该胶囊(或胶囊型配制品)的总重量的w/w百分比计，在 微型片剂中约70％-80％的Hsp90抑制剂；3％-4％的粘合剂/稀释剂，任选地 是微晶纤维素；约4％-5％的崩解剂，任选地是交聚维酮；约1％-2％的抗粘 剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和约0.1％-2％的润滑剂，任选地是硬 脂酸镁；以及在延迟释放型包衣中，约8％-9％的延迟释放型聚合物，任选地 是甲基丙烯酸共聚物；约1％-2％的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；和约 1％-2％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石。
在一些实施例中，前述延迟释放型胶囊(或延迟释放型胶囊型配制品) 可以进一步包含一个或多个微型片剂。
在一方面，提供了一种微型片剂，该微型片剂包含Hsp90抑制剂；粘合 剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；崩解剂，任选地是交聚维酮；抗粘剂/流 动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和润滑剂，任选地是硬脂酸镁。该微型片 剂可以是延长释放型微型片剂并且可以进一步包含延迟释放型包衣，该延迟 释放型包衣包含延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；增塑剂， 任选地是柠檬酸三乙酯；抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑 石。以及延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含增塑剂，任选地是柠檬酸 三乙酯；抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和速率控制 聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物。
在一方面，提供了一种包含以下的延长释放型胶囊(或延长释放型胶囊 型配制品)：微型片剂核，该微型片剂核包含Hsp90抑制剂；粘合剂/稀释剂， 任选地是微晶纤维素；崩解剂，任选地是交聚维酮；抗粘剂/流动助剂，任选 地是胶态二氧化硅；和润滑剂，任选地是硬脂酸镁；延迟释放型包衣，该延 迟释放型包衣包含延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；增塑剂， 任选地是柠檬酸三乙酯；抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑 石；延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含增塑剂，任选地是柠檬酸三乙 酯；抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和速率控制聚合 物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物；和胶囊，任选地是HMPC胶囊。
在一些实施例中，前述延迟延长型胶囊(或延长释放型胶囊型配制品) 可以进一步包含以胶囊总重量的w/w百分比计，在微型片剂中约70％-80％ 的Hsp90抑制剂；3％-4％的粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；约4％-5％ 的崩解剂，任选地是交聚维酮；约1％-2％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶 态二氧化硅；和约0.1％-2％的润滑剂，任选地是硬脂酸镁；在延迟释放型包 衣中，约7％-10％的延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；约 1％-2％的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；约2％-4％的抗粘剂/流动助剂， 任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；以及在延长释放型包衣中，约0.5％-2％ 的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；约0.1％-1.5％的抗粘剂/流动助剂，任选 地是胶态二氧化硅和/或滑石；和约0.01％-1％的速率控制聚合物，任选地是 甲基丙烯酸铵共聚物。
在前述延迟延长型胶囊(或延长释放型胶囊型配制品)的一些实施例中， 该胶囊可以是缓慢释放型、中速释放型或快速释放型胶囊。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂； 稀释剂，任选地是微晶纤维素；崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；润 滑剂，任选地是硬脂酸镁；和胶囊，任选地是明胶胶囊。在一些实施例中， 该胶囊包含以胶囊总重量的w/w百分比计，约20％-30％的Hsp90抑制剂； 约70％-80％的稀释剂，任选地是微晶纤维素，约0.1％-1％的崩解剂，任选地 是交联羧甲基纤维素钠，0.1％-1％的润滑剂，任选地是硬脂酸镁；和胶囊， 任选地是明胶胶囊。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂； 聚维酮或聚维酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物乙酸 琥珀酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素；微晶纤维素；交联羧甲基纤维素钠； 硬脂酸镁；和胶囊，任选地其中该胶囊的组分是使用热熔挤出制备的。在一 些实施例中，该胶囊(或胶囊型配制品)包含以胶囊(或胶囊型配制品)总 重量的w/w百分比计，约5％-15％的Hsp90抑制剂；约20％-30％的聚维酮或聚维酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物乙酸琥珀酸 羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素；约50％-65％的微晶纤维素；约5％-15％的交 联羧甲基纤维素钠；和约0.5％-1.5％的硬脂酸镁。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂； 粘合剂，任选地是Gelucire 50/13；稀释剂，任选地是乳糖一水合物；崩解剂， 任选地是交联羧甲基纤维素钠；和胶囊，任选地其中该胶囊的组分是使用热 熔制粒制备的。在一些实施例中，该胶囊(或胶囊型配制品)包含以胶囊(或 胶囊型配制品)总重量的w/w百分比计，约1％-44％的Hsp90抑制剂；约 10％-30％的粘合剂，任选地是Gelucire 50/13；约30％-73％的稀释剂，任选 地是乳糖一水合物；和约1％-10％的崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂； 和崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂 和淀粉乙醇酸钠。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔微粉化Hsp90 抑制剂和单硬脂酸甘油酯。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔微粉化Hsp90 抑制剂和Gelucire。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔微粉化Hsp90 抑制剂和维生素E TPGS。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔Hsp90抑 制剂和单硬脂酸甘油酯。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔Hsp90抑 制剂和Gelucire。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含热熔Hsp90抑 制剂和维生素E TPGS。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含微粉化Hsp90 抑制剂。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂 的微粉化共混物。
在一方面，提供了一种喷雾干燥分散体片剂，该喷雾干燥分散体片剂包 含Hsp90抑制剂和如表10中提供的一种或多种赋形剂，并且其中该PVP VA 可以被HPMC AS或PVPK30取代，并且其中化合物1可以被另一种Hsp90 抑制剂取代。例如，化合物1可以是但不限于化合物1a或化合物2或化合 物2a。在一些实施例中，PVP VA与化合物1(或但不限于化合物1a或化合 物2或化合物2a)的比率可以被1:1或2:1取代。
在一方面，提供了一种片剂，该片剂包含Hsp90抑制剂；一种或多种填 充剂/增量剂，任选地是乳糖、微晶纤维素、甘露醇和/或聚维酮；一种或多 种崩解剂，任选地是羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；洗脱剂，任选 地是气相二氧化硅；和一种或多种润滑剂，任选地是硬脂酸镁和/或硬脂富马 酸钠，任选地其中该片剂是使用湿法制粒-干混(WG-DB)方法制备的。在 一些实施例中，该片剂是立即释放型片剂。在一些实施例中，该片剂包含延 迟释放型包衣。
在一方面，提供了一种胶囊(或胶囊型配制品)，其包含Hsp90抑制剂； 玉米淀粉；微晶纤维素；气相二氧化硅；聚山梨酸酯80；明胶；水；硬脂酸 镁；和胶囊，任选地其中该胶囊的组分是使用湿法制粒制备的。
在一方面，提供了一种口腔崩解片剂，该口腔崩解片剂包含Hsp90抑制 剂；填充剂或粘合剂，任选地是甘露醇(例如，Pearlitol 300DC)、蔗糖、硅 化微晶纤维素(例如，prosolv HD90)或乳糖；崩解剂，任选地是交聚维酮 (例如，polyplasdone XL)、L-HPC、Pharmaburst、PanExcea或F-Melt；润 滑剂，任选地是Pruv或Lubripharm；和/或助流剂，任选地是气相二氧化硅； 和/或分散剂，任选地是硅酸钙。
本文提供了包含具有式I-XIV中任一项的结构的Hsp90抑制剂的前述微 型片剂、胶囊(或胶囊型配制品)或片剂中的任何一种。
本文提供了包含Hsp90抑制剂的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配制品) 或片剂中的任何一种，该Hsp90抑制剂是化合物1。本文提供了包含Hsp90 抑制剂的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配制品)或片剂中的任何一种，该 Hsp90抑制剂是化合物1a。本文提供了包含Hsp90抑制剂的前述微型片剂、 胶囊(或胶囊型配制品)或片剂中的任何一种，该Hsp90抑制剂是化合物2。 本文提供了包含Hsp90抑制剂的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配制品)或片剂中的任何一种，该Hsp90抑制剂是化合物2a。
本文提供了前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配制品)或片剂中的任何一 种，其包含剂量强度在约0.1mg至约500mg的范围内的Hsp90抑制剂，包 括但不限于更具体地剂量强度为至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至 少5mg、至少10mg、至少50mg或至少100mg的Hsp90抑制剂，并且甚 至更具体地剂量强度为0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg或100 mg的Hsp90抑制剂。
本文提供了呈单数形式或复数形式的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂中的任何一种。
本文提供了在容器中的呈复数形式的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂中的任何一种。
本文提供了在含干燥剂的容器中提供的前述微型片剂、胶囊(或胶囊型 配制品)或片剂中的任何一种。
本文提供了一种呈溶液或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含在水中 的甲基纤维素中的Hsp90抑制剂。甲基纤维素可以是约0.1％至1％。在一些 实施例中，它可以是约0.5％。
本文提供了一种呈溶液或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含在通过 丁基醚基团或磺丁基醚(SBE)束缚在亲脂性腔中的磺酸钠盐的聚阴离子β- 环糊精衍生物的混合物(可作为
Figure BDA0002319983660000061
商购)中的Hsp90抑制剂。此类聚 阴离子β-环糊精衍生物具有以下结构：
Figure BDA0002319983660000071
本文提供了一种呈溶液形式或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含 Hsp90抑制剂；水；糖，诸如蔗糖；丙三醇；山梨糖醇；调味剂；一种或多 种缓冲剂；和一种或多种防腐剂。该一种或多种缓冲剂可以是柠檬酸和磷酸 钠。该一种或多种防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾。
本文提供了一种呈溶液形式或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含 Hsp90抑制剂；水；丙三醇；山梨糖醇；糖精钠；调味剂；一种或多种缓冲 剂；和一种或多种防腐剂。该一种或多种缓冲剂可以是柠檬酸和柠檬酸钠。 该一种或多种防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾和对羟基苯甲酸丙 酯。这些可以以下w/w百分比存在：对羟基苯甲酸甲酯(0.03％)、山梨酸 钾(0.1％)和对羟基苯甲酸丙酯(0.008％)。该口服施用的配制品可以包含 一种或多种糖。
本文提供了一种呈溶液形式或悬浮液形式的口服施用的配制品，其包含 Hsp90抑制剂；水；糖，诸如蔗糖；丙三醇；山梨糖醇；调味剂；微晶纤维 素；羧甲基纤维素钠；角叉菜胶；硫酸钙；磷酸三钠；一种或多种缓冲剂； 一种或多种消泡剂；和一种或多种防腐剂。该一种或多种缓冲剂可以是柠檬 酸和磷酸钠。该一种或多种消泡剂可以是二甲硅油消泡乳液。该一种或多种 防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾。
本文提供了一种呈溶液形式或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含 Hsp90抑制剂；水；微晶纤维素；羧甲基纤维素钠；角叉菜胶；硫酸钙；磷 酸三钠；一种或多种缓冲剂；一种或多种消泡剂；和一种或多种防腐剂。该 一种或多种缓冲剂可以是柠檬酸和磷酸钠。该一种或多种消泡剂可以是二甲 硅油消泡乳液。该一种或多种防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾。 该口服施用的配制品可以包含一种或多种糖。
本文提供了一种呈溶液形式或悬浮液形式的口服施用配制品，其包含 Hsp90抑制剂；水；一种或多种改性食物淀粉；柠檬酸钠；三氯蔗糖；一种 或多种缓冲剂；一种或多种消泡剂；和一种或多种防腐剂。该一种或多种缓 冲剂可以是柠檬酸、山梨酸和苹果酸。该一种或多种消泡剂可以是西甲硅油。 该一种或多种防腐剂可以是苯甲酸钠(例如，<0.1％的苯甲酸钠)。
在各种实施例中，本文提供的口服施用的配制品(包括其溶液或悬浮液 形式)不含黄原胶或其他复合碳水化合物。
在各种实施例中，本文提供的口服施用的配制品(包括其溶液或悬浮液 形式)不含一种或多种糖，诸如蔗糖，并且因此在本文中被认为是“无糖的”。
Hsp90抑制剂的盐与碱的比率可以是约1.14:1，并且可以在从约1:5:1 至1:1的范围内。在一些实施例中，Hsp90抑制剂是呈二盐酸盐(2HCl) 形式的化合物1。考虑到其他盐形式，包括本文提供的Hsp90抑制剂(包括 但不限于化合物1、化合物1a、化合物2和化合物2a)的马来酸盐、苹果酸 盐、草酸盐和硝酸盐。
因此，一些实施例提供了呈溶液或悬浮液形式的口服施用的配制品，其 包含在水中的0.5％甲基纤维素中的化合物1 2HCl(或化合物1a或化合物2 或化合物2a)。
在一些实施例中，提供的Hsp90抑制剂的平均粒度(或平均粒径)范围 为在从约2微米至约12微米。在一些实施例中，提供的Hsp90抑制剂的平 均粒度(或平均粒径)范围为在从约5微米至约10微米。如果用于肠胃外 目的(例如，静脉内配制品或腹膜内配制品等的制备)，Hsp90抑制剂也可 以此平均粒度/粒径范围提供。此类平均粒度/粒径范围可以通过研磨(包括 喷射研磨)固体形式(包括较大微粒形式)的Hsp90抑制剂来获得。
本文还提供了用于将以固体或微粒形式提供的Hsp90抑制剂重构为呈 溶液或悬浮液形式的口服施用的配制品的方法。在一些实施例中，将Hsp90 抑制剂与媒介物组合，该媒介物包含水、一种或多种改性食物淀粉、柠檬酸 钠、三氯蔗糖、一种或多种缓冲剂、一种或多种消泡剂和一种或多种防腐剂。 该一种或多种缓冲剂可以是柠檬酸、山梨酸和苹果酸。该一种或多种消泡剂 可以是西甲硅油。该一种或多种防腐剂可以是苯甲酸钠(例如，<0.1％的苯 甲酸钠)。该Hsp90抑制剂可以微粒形式提供，该微粒形式的粒度分布(PSD) 范围为约2微米至约12微米，包括约5微米至约10微米。可以使用研磨(诸 如喷射研磨)来制备具有这种PSD的Hsp90抑制剂。它可以与媒介物分开 提供或与媒介物一起提供(例如，Hsp90抑制剂和媒介物可以在同一壳体内 的单独容器中提供，任选地具有关于如何使用媒介物重构Hsp90抑制剂的说 明)。重构可以在室温或更高温度下实现。
如本文提供的Hsp90抑制剂的口服施用的配制品可用于治疗癌症，诸如 但不限于乳腺癌，包括三阴性乳腺癌，并且可以每周1、2、3、4、5、6或7 次或更频繁地施用。在一些实施例中，每周3次地施用配制品。治疗可以持 续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周或更长时间，任选地在此类时间段 之间有间歇。例如，可以将其施用持续治疗时间段(例如，1-3周的治疗，包括每天治疗或在此时间段期间每隔一天治疗)，接着持续无治疗时间段(例 如，1-3周无治疗)，并且可以将此重复1、2、3、4、5或更多次。在本文提 供的这些和其他方法中，Hsp90口服施用的配制品可以是溶液或悬浮液，并 且它们可以包含水；改性食物淀粉；柠檬酸钠；三氯蔗糖；一种或多种缓冲 剂；一种或多种消泡剂；和一种或多种防腐剂。该一种或多种缓冲剂可以是 柠檬酸、山梨酸和苹果酸。该一种或多种消泡剂可以是西甲硅油。该一种或 多种防腐剂可以是苯甲酸钠(例如，<0.1％的苯甲酸钠)。
在一方面，本文提供了一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠 的蛋白质的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该 方法包括以有效量(例如，治疗有效量)施用呈溶液或悬浮液形式的前述胶 囊(或胶囊型配制品)或片剂或口服施用的配制品中的任何一种或多种。
在一些实施例中，该病症是癌症，任选地是胰腺癌或乳腺癌(例如，三 阴性乳腺癌)、黑素瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施例中，该病症是骨髓增生性肿瘤，任选地是骨髓纤维化、真 性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。
在一些实施例中，该病症是神经退行性障碍，任选地是慢性创伤性脑病、 阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、轻度或重度创伤性脑损伤、爆炸性脑 损伤等。
在一些实施例中，该病症是炎性病症，任选地是心血管疾病，诸如动脉 粥样硬化或自身免疫性疾病。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用第二治疗剂。
在一些实施例中，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、 每周、每2周、每3周、每4周、每月、每2个月、每3个月、每4个月、 每6个月或每年施用这些胶囊(或胶囊型配制品)或片剂或口服施用的配制 品，诸如溶液或悬浮液。在一些实施例中，每天一次、每天两次或每天三次 施用这些胶囊(或胶囊型配制品)或片剂或口服施用的配制品，诸如溶液或 悬浮液。在一些实施例中，每3小时、每4小时、每6小时、每12小时或 每24小时施用这些胶囊(或胶囊型配制品)或片剂或口服施用的配制品， 诸如溶液或悬浮液。
在一方面，本文提供了一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠 的蛋白质的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该 方法包括以治疗有效量施用一种或多种胶囊(或胶囊型配制品)或片剂或口 服施用的配制品，诸如溶液或悬浮液，其包含一种或多种式I-XIV中任一项 的Hsp90抑制剂和一种或多种第二治疗剂。在一些实施例中，施用该一种或 多种Hsp90抑制剂，将其与该一种或多种第二治疗剂一起共施用。
当结合附图考虑时，从本发明的各种非限制性实施例的以下详细描述 中，本发明的其他优点和新颖特征将变得显而易见。在本说明书和通过引用 并入的文件包括冲突披露和/或不一致披露的情况下，应以本说明书为准。如 果通过引用并入的两个或更多个文件包括相互冲突披露和/或不一致披露，则 应以生效日期较晚的文件为准。
附图说明
将参考附图通过举例方式描述本发明的非限制性实施例，这些附图是示 意性的并且不旨在是按比例绘制的。
还应理解，本披露的各种附图和例证将化合物1称为活性剂(在本文中 也称为活性药物成分或API)。然而，本披露旨在将其仅用于说明性目的， 并且它绝不是限制性的。本文提供的任何Hsp90抑制剂，诸如但不限于化合 物2，可以如本文提供的进行配制。
图1是用于包含微型片剂的化合物1延迟释放型(DR)胶囊的制造方 法的示意性概览图。
图2是用于化合物1干混胶囊(非微型片剂)的制造方法的示意性概览 图。
图3是用于包含DR/ER微型片剂的化合物1延迟释放型/延长释放型 (DR/ER)胶囊的制造方法的示意性概览图。
图4是延迟释放型/延长释放型(DR/ER)微型片剂构造的示意图。
图5是用于例如在热熔制粒(HMG)胶囊中使用的化合物1的微粉化 的制造方法的示意性概览图。
图6是用于HMG胶囊中使用的微粉化化合物1的热熔高剪切制粒、研 磨和共混的制造方法的示意性概览图。
图7是用于研磨制粒过程中采样的制造方法的示意性概览图。
图8是用于HMG胶囊的胶囊填充、除尘和100％重量分选的制造方法 的示意性概览图。
图9是用于化合物1喷雾干燥分散体(SDD)片剂的制造方法的流程图。 左图展示了SDD溶液的制备。右图展示了喷雾干燥、烘箱干燥和过程中测 试。
图10A和10B示出了用于化合物1共混和封装的制造方法的示意性概 览图。图10A展示了共混和过程中均匀度测试。图10B展示了化合物1胶 囊的胶囊填充、重量检查、除尘、包装和标记。
图11A和图11B示出了用于化合物1共混和制片的制造方法的示意性 概览图。图11A(顶图)展示了SDI和赋形剂的称重、共混/研磨/共混、和 过程中测试。图11A(底图)展示了辊压/研磨、颗粒外赋形剂的共混/研磨、 颗粒外共混、与润滑剂一起共混、和过程中测试。图11B(顶图)展示了可 以并行执行的压片、除尘、金属检测、和重量分选。图11B(底图)展示了 包衣、包装和标记。
图12示出了用于不同剂量强度的立即释放型(IR)普通共混片剂的制 造方法的示意性概览图。顶图展示了湿法制粒、湿法研磨和干燥。中图展示 了干研磨、称重、颗粒外共混、和过程中共混物均匀度测试，并且底图展示 了润滑剂添加、最终共混、指定量的API的研磨、和配制品分配。
图13示出了用于立即释放型(IR)片剂的压片和包衣的示意性概览图。 左图展示了制片、除尘/金属检测、重量检查、和包衣。右图展示了包装。
图14示出了用于延迟释放型(DR)片剂的片剂包衣的示意性概览图。
图15示出了在湿法制粒程序中制备初始颗粒的示意性概览图。
图16示出了胶囊填充的示意性概览图。
图17示出了示意图，该示意图展示了用于10mg化合物1口腔崩解片 剂(ODT)的制造方法。
图18示出了第二示意图，该示意图展示了用于化合物1口腔崩解片剂 (ODT)的制造方法。
图19示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗对肿瘤体积 的作用。
图20示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗对体重的作 用。
图21示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗在36天的治 疗内对肿瘤体积的作用。
图22示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗在36天的治 疗内对体重的作用。
图23示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗在89天的治 疗内对肿瘤体积的作用。
图24示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗在治疗期间 和在治疗已停止后对肿瘤体积的作用。
图25示出了采用口服或腹膜内施用的Hsp90抑制剂的治疗在治疗期间 和在治疗已停止后对体重的作用。
图26示出了采用51mm收集环的三个喷射磨道次(P1、P2和P3)对 化合物2 2HCl的粒度分布的作用。
图27示出了采用146mm收集环的一个放大喷射磨道次(P1)对化合 物2 2HCl的粒度分布的作用。
具体实施方式
本披露提供了Hsp90抑制剂的口服配制品。此类口服配制品将增加便利 性并且因此改善在治疗周期中的患者顺应性，同时具有与Hsp90抑制剂的肠 胃外(例如，静脉内)配制品至少同等的治疗功效。另外，这些口服配制品 可以导致改进Hsp90抑制剂的吸收并且从而改进其生物利用度。
口服配制品
Hsp90抑制剂(在本文中称为活性化合物、活性成分、活性药物成分、 API等)的口服配制品可以是固体配制品或液体配制品。液体配制品包括但 不限于溶液、悬浮液和乳液，并且可以包括糖浆、酏剂等。
固体配制品包括但不限于微型片剂、片剂、胶囊(或胶囊型配制品)、 舌下片剂、泡腾片、咀嚼片、锭剂、口香糖、糯米纸囊剂等。本披露考虑了 多种制造方法以及因此胶囊(或胶囊型配制品)和片剂以及其他口服形式， 包括但不限于
(1)粉末填充的胶囊(或胶囊型配制品)，其包括
(a)干混胶囊，
(b)热熔挤出胶囊，
(c)热熔制粒胶囊，和
(d)喷雾干燥分散体(SDD)胶囊；和
(2)变化释放型胶囊(或胶囊型配制品)和片剂，其包括但不限于
(a)延迟释放型(DR)胶囊，任选地包含微型片剂，
(b)延长释放型(ER)胶囊，任选地包含微型片剂，
(c)控制释放型胶囊，
(d)持续释放型胶囊，
(e)延迟释放型(DR)片剂，
(f)延长释放型(ER)片剂，和
(g)控制释放型片剂，和
(h)持续释放型胶囊，
(3)片剂，包括：
(a)干混片剂
(b)热熔挤出片剂，
(c)热熔制粒片剂，
(d)喷雾干燥分散体(SDD)片剂，
(e)湿法制粒-干混片剂
(f)口腔崩解片剂(ODT)，和
(g)未包衣片剂或包衣片剂，包括肠溶包衣片剂。
如本文所用，胶囊型配制品是包含胶囊的配制品。该胶囊可以包含或可 以不包含微型片剂。
本文提供的口服配制品包含治疗有效量的一种或多种本文披露的活性 化合物。术语“治疗有效量”是指活性化合物或两种或更多种化合物的组合 的量，该量完全或部分地抑制所治疗的病症的进展或至少部分地减轻该病症 的一种或多种症状。例如，这些化合物可以是Hsp90抑制剂和第二治疗剂， 并且在一些实施例中，治疗有效量是当一起使用时这两类药剂的量(包括例 如每类药剂的量)。治疗有效量也可以是当被例如施用处于发展病症风险的 受试者或已成功治疗但可能处于复发风险的受试者时预防有效的量。治疗有效量取决于患者的性别和大小、待治疗的病症、病症的严重程度、以及所寻 求的结果。对于给定患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法 来确定。
如本文所用，剂量强度是指单剂量口服配制品(例如，单胶囊或单片剂 等)中活性化合物的量。Hsp90抑制剂的剂量范围可以是从约0.001mg至约 1000mg，包括约0.01mg至约1000mg，包括0.01mg至约1000mg，包括 约1mg至约1000mg。Hsp90抑制剂的示例性剂量强度包括至少0.001mg、 至少0.005mg、至少0.01mg、至少0.05mg、至少0.1mg、至少0.5mg、至 少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少10mg、至少 15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、 至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、 至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、至少100mg、 至少125mg、至少150mg、至少175mg、至少200mg、至少300mg、至 少400mg、至少500mg或更多。Hsp90抑制剂的示例性剂量强度包括0.001 mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、 55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100 mg、125mg、150mg、175mg、200mg、300mg、400mg、500mg或更多，包括如本文明确列举的剂量强度之间的所有剂量。在一些情况下，当需要大 剂量时，可以施用若干个较小剂型或者可以施用单一较大剂型。
可以每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、 每3周、每4周、每月、每2个月、每3个月、每4个月、每6个月或每年 施用本文提供的口服配制品(例如，微型片剂、胶囊(或胶囊型配制品)和 片剂以及口服施用的配制品，诸如溶液或悬浮液)。
本文提供的口服配制品可以施用一定时间段(称为治疗时间段)，接着 是其中不向受试者施用口服配制品的时间段(本文称为非治疗时间段)。治 疗时间段可以是1、2、3、4、5、6或7天，并且非治疗时间段可以是1、2、 3、4、5、6或7或更多天。可替代地，治疗时间段可以是1、2、3或4周， 并且非治疗时间段可以是1、2、3、4或更多周。非治疗时间段可以与治疗 时间段一样长或是其2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。治疗时间段和非治 疗时间段可以重复1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多次。在一些实 施例中，治疗时间段是1周，并且非治疗时间段是3周，并且这些重复1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10或更多次。
可以每天一次、每天两次或每天三次施用本文提供的口服配制品。可以 每3小时、每4小时、每6小时、每12小时或每24小时施用本文提供的口 服配制品。
Hsp90抑制剂
为简洁起见，术语Hsp90在本文中将用于统指Hsp90、其同种型及其同 源物，诸如但不限于GRP94和TRAP1。因此，本披露的Hsp90抑制剂抑制 Hsp90和/或Hsp90同种型和/或Hsp90同源物，包括但不限于GRP94和 TRAP1。再次为简洁起见，Hsp90(细胞质中的Hsp90-α和Hsp90-β)、Hsp90 同种型和Hsp90同源物(诸如但不限于GRP94(在内质网中发现的Hsp90形式)和TRAP1(在线粒体中发现的Hsp90形式))的抑制剂在本文中统称 为Hsp90抑制剂。
本披露还提供了Hsp90抑制剂，这些Hsp90抑制剂干扰多蛋白复合物的 形成或稳定性，从而使靶细胞(诸如癌细胞)更易于出现细胞死亡。靶向多 蛋白复合物的能力还可能导致所治疗的受试者的一般毒性降低。因此，本披 露的抑制剂也可以称为多蛋白复合物抑制剂。
本披露的一类Hsp90抑制剂是具有式I的通用结构的嘌呤骨架化合物：
Figure BDA0002319983660000151
(式I)，
其中每个Y独立地选择为C、N或O，条件是当Y是O时，双键缺失 或重排以保留环的芳基性质，任选地其中在一些情况下两个Y都是C或N 或O，
R是氢，任选地包含诸如N或O的杂原子的C1至C10烷基、烯基、炔 基、或烷氧基烷基，或经由接头与N9连接的靶向部分，
X4是氢或卤素，例如F或Cl或Br；
X3是CH2、CF2S、SO、SO2、O、NH、或NR2，其中R2是烷基；并 且
X2是卤素、烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟烷基、pyrollyl、任选地经 取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、烷基酰胺基 二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三卤代碳、 硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、 C＝SR2、NSO2X5、C＝OR2，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷 基、NH2、NH-烷基或O-烷基；并且
X1表示布置在芳基的4’位和5’位上的两个取代基，这两个取代基可以 相同或不同，其中X1选自卤素、烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟烷基、pyrollyl、 任选地经取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、烷 基酰胺基二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三 卤代碳、硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、 NO、C＝SR2NSO2X5、C＝OR2，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2 是烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基；或者其中X1 具有式-O-(CH2)n-O-，其中n是从0至2的整数，并且一个氧键合在芳基环 的5’位上并且另一个键合在4’位上。
右侧芳基可以是如所示的苯基，或者可以包含一个或多个杂原子。例如， 右侧芳基可以是含氮芳族杂环，诸如嘧啶。
在本发明组合物的具体优选实施例中，右侧芳基X1具有式 -O-(CH2)n-O-，其中n是从10至2的整数，优选1或2，并且一个氧键合在 芳基环的5’位上并且另一个键合在4’位上。在本发明的其他具体实施例中， 取代基X1包括在芳基环的4’位和5’位上的烷氧基取代基，例如甲氧基或乙 氧基。
在本发明的具体实施例中，取代基X2是卤素。
在本发明的具体实施例中，接头X3是S。在本发明的其他具体实施例 中，接头X3是CH2。
在本发明的具体实施例中，R是戊-4-炔基取代基。在本发明的其他具体 实施例中，R含有杂原子，例如氮。相对于除了其中R是H或戊-4-炔基的 化合物外的其他相同化合物增加该化合物的溶解度的优选R基团是 -(CH2Xn-N-R10R11R12，其中m是2或3并且其中R10.12独立地选自氢、 甲基、乙基、乙烯、乙炔、丙基、异丙基、异丁基、乙氧基、环戊基、形成包含N的3或6元环的烷基、或形成含有N的6元环的仲或叔胺。在具体 实例中，R10和R11均是甲基，或者R10和Rn之一是甲基并且另一个是乙 炔。
本披露的另一类Hsp90抑制剂是具有式II的通用结构的嘌呤骨架化合 物：
Figure BDA0002319983660000171
(式II)，
其中R是氢，任选地与2’位连接以形成8至10元环的任选地包含诸如 N或O的杂原子的C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基：
其中这些Y被视为独立地选择为C、N、S或O的Y1和Y2，条件是当 Y1和/或Y2是O时，双键缺失或重排以保留环的芳基性质，
X4是氢，卤素，例如F或Cl或Br；
X3是CH2、CF2S、SO、SO2、O、NH、或NR2，其中R2是烷基；并 且
X2是卤素、烷基、卤化烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟烷基、pyrollyl、 任选地经取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、烷 基酰胺基二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三 卤代碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2OH、或CN或通过R形成 的环的一部分；并且
X1表示在芳基上的一个或多个取代基，条件是X1表示在5’位上的至少 一个取代基，在5’位上的所述取代基选自与X2 C1至C6烷基或烷氧基相同 的选择；或者其中X1具有式-O-(CH2)-O-，其中n是1或2，并且一个氧键 合在芳基环的5’位上并且另一个是键合在4’位上。
右侧芳基可以是苯基，或者可以包含一个或多个杂原子。例如，右侧芳 基可以是含氮芳族杂环，诸如嘧啶。
在本发明组合物的具体实施例中，右侧芳基仅在2’位和5’位上被取代。 在其他实施例中，右侧芳基在2’位、4’位和5’位上被取代。在又其他实施例 中，右侧芳基仅在4’位和5’位上被取代。如本领域技术人员将理解的，编号 基于如所绘示的结构，并且结构的变化(诸如杂原子的插入)可出于正式命 名的目的而改变编号。
在本发明组合物的其他具体实施例中，右侧芳基具有在2’位上的取代基 并且X1具有式-X-Y-Z-，其中X和Z在4’位和5’位上连接到右侧芳基上， 其中X、Y和Z独立地是通过单键或双键连接并且具有适当的氢、烷基或其 他取代以满足化合价的C、N、S或O。在一些实施例中，X、Y和Z中的至 少一个是碳原子。在一个具体实施例中，X1是-0-(CH2)n-O-，其中n是1或 2，并且一个氧原子键合在芳基环的5’位上并且另一个键合在4’位上。
在一些实施例中，该化合物具有式III的结构：
Figure BDA0002319983660000181
(式III)，
其中：
Y是-CH2-或S，
X4是氢或卤素，并且
R是氨基烷基部分，该氨基烷基部分任选地在氨基氮上被一个或两个含 碳取代基取代，该一个或两个含碳取代基独立地选自由以下各项组成的组： 烷基、烯基和炔基取代基，其中该氨基烷基部分的碳原子总数是从1至9， 并且其中该化合物任选地呈酸加成盐的形式。
在一些实施例中，R是-(CH2)m-N-R10R11m，其中m是2或3，并且R10和R11独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、叔丁 基和异丁基。在一些实施例中，Y是S。
在一些实施例中，R选自由以下各项组成的组：2-(甲基,叔丁基氨基) 乙基、2-(甲基,异丙基氨基)乙基、2-(乙基,异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨 基)丙基、3-(叔丁基氨基)丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、和 3-(乙基,甲基氨基)丙基。
在一些实施例中，该化合物中的I是124I、131I或123I。
在一些实施例中，该化合物中的I是127I(即，非放射性碘)。
在一些实施例中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0002319983660000191
其中I是127I(本文称为化合物1)。
在一些实施例中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0002319983660000192
在一些实施例中，前述化合物中的F是18F，并且此类化合物在本文中 称为化合物1a。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式IV的通用结构：
Figure BDA0002319983660000201
(式IV)，或其酸加成盐，
其中X4是氢或卤素；
X6是氨基；
X3是根据需要具有满足化合价的氢的C、O、N、或S，或CF2、SO、 SO2或NR3，其中R3是烷基；
R1选自由以下各项组成的组：3-((2-羟乙基)(异丙基)氨基)丙基、3-(甲基 (丙-2-炔基)氨基)丙基、3-(烯丙基(甲基)氨基)丙基、
3-(环己基(2-羟乙基氨基)丙基、3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基、2-(异丙 基氨基)乙基、2-(异丁基氨基)乙基、或2-(新戊基氨基)乙基、2-(环丙基甲基 氨基)乙基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、2-(异丁基(甲基)氨基)乙基、和2-(甲基 (丙-2-炔基)氨基)乙基、或其酸加成盐；并且
R2是
Figure BDA0002319983660000202
其中X2是卤素。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式V的通用结构：
Figure BDA0002319983660000211
(式V)，或其酸加成盐，
其中X4是氢或卤素；
X6是氨基；
X3是根据需要具有满足化合价的氢的C、O、N、或S，或CF2、SO、 SO2或NR3，其中R3是烷基；
R1是2-(异丁基氨基)乙基或2-(新戊基氨基)乙基，或其酸加成盐；并且
R2是
Figure BDA0002319983660000212
其中X2是卤素。
在一些实施例中，R1是2-(新戊基氨基)乙基。
在一些实施例中，R1是2-(异丁基氨基)乙基。
在一些实施例中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0002319983660000213
在一些实施例中，前述化合物中的I是124I、131I或123I。
在一些实施例中，前述化合物中的I是127I(即，非放射性碘)，并且该 化合物被称为化合物2。
在一些实施例中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0002319983660000221
在一些实施例中，前述化合物中的F是18F，并且该化合物被称为化合 物2a。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式VI的通用结构：
Figure BDA0002319983660000222
(式VI)，
其中
(a)Z1、Z2和Z3中的每一个独立地是根据需要具有满足化合价的H取 代基的C或N；
(b)Xa、Xb和Xc均为通过两个单键或一个单键和一个双键连接的碳 (C)，
(c)Y是-CH2-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R的组合选自由以下各项组成的组：
(i)X2是卤素并且R是伯氨基-烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、芳基- 烷基、或非芳族杂环-烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子被取代以满足化 合价，条件是R不是哌啶部分；并且
(ii)X2选自由以下各项组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、 环烷基、环烯基、饱和或不饱和的杂环、芳基、芳氧基、烷氧基、 卤化烷氧基、烯氧基、羟烷基、氨基、烷基胺、二烷基氨基、酰基氨基、 氨基甲酰基、酰胺基、二烷基酰胺基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、磺 酰胺基、三卤代碳、-硫代烷基、SO2-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、 或通过R形成的环的一部分，并且
R是如下表A中列出的基团。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式VIa的通用结构：
Figure BDA0002319983660000231
(式VIa)
其中
(a)Z1、Z2和Z3中的每一个独立地是根据需要具有满足化合价的H取 代基的C或N；
(b)Xa、Xb和Xc均为通过两个单键或一个单键和一个双键连接的碳， 并且其中
(c)Y是-CH2-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R的组合选自由以下各项组成的组：
(i)X2是卤素并且R是伯氨基-烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、芳基- 烷基、或非芳族杂环-烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子被取代以满足化 合价，条件是R不是哌啶基部分；并且
(ii)X2选自由以下各项组成的组：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、 环烯基、饱和或不饱和的杂环、芳基、芳氧基、烷氧基、卤化烷氧基、 烯氧基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲酰 基、酰胺基、二烷基酰胺基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酰胺基、 三卤代碳、-硫代烷基、SO2-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或通过 R形成的环的一部分，并且
R是表A中列出的基团。
在式VIa的一些实施例中，X2不是卤素。
在式VIa的一些实施例中，X2是炔基。
在式VIa的一些实施例中，该化合物选自由以下各项组成的组：8-((6- 乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺； 1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌 啶-1-基)乙酮；1-(3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌 呤-9-基)丙基)吡咯烷-1-基)乙酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫 代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢 -1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(4-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基 -2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-1-基)乙酮；9-(3-(叔丁基 氨基)丙基)-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-6-胺；1-乙酰基 -3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)咪 唑烷-2-酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基) 乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-甲基哌 啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2 6-氨基-8-((6- 乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌 呤-6-胺；6-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9- 基)己酰胺；1-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌 呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；4-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2)3-二氢-1H-茚-5-基)甲 基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁烷-1-磺酰胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲 基)-2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6- 乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-磺酰胺； 8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙 基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1- 甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa的一些实施例中，X2是杂芳基。
在式VIa的一些实施例中，该化合物选自由以下各项组成的组：8-((6-(呋 喃-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺； 9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌 呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤 -9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫 代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶甲醛；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-(噁唑-2- 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺； 3-(2-(6-氨基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基 氨基)-N-羟基丙酰胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚 -5-基)硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙 基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺； 9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫 代)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(6-氨基-8-((6-(5-甲基噁唑-2- 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇； 1-(2-(4-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9- 基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢 -1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；6-(6-氨基-8-(6-(噁唑 -2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6-氨基-8-(6-(4- 甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮； 2-氟-9-(3-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2- 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；9-(3-(叔 丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H- 嘌呤-6-胺；8-((6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基) 丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-氨基；6-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；5-(6-氨基-2-氟 -8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺； 2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa的一些实施例中，X2是碘。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：1-(6-氨基 -8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇； 8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； 1-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3- 酮；1-(3-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡 咯烷-1-基)乙酮；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(新戊基氨基)乙 基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙 基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌 呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺； 9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺； 5-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1-磺 酰胺；5-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰 胺；1-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯 烷-3-醇；6-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺； 8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6- 胺；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤 -6-胺；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙 基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫代)-9H-嘌呤 -9-基)乙基)哌啶-1-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(异 丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲 基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷；1-(3-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6- 碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-1-基)乙酮；9-(3-(叔 丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6- 氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1- 磺酰胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊 烷-1-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基) 乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌 啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲 基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-2-氟 -8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-磺酰胺；和 9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6- 胺。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式VII的通用结构：
Figure BDA0002319983660000271
(式VII)，
其中
(a)Z1、Z2和Z3中的每一个独立地是根据需要具有满足化合价的H取 代基的C或N；
(b)Xa和Xb是O，并且Xc和Xd是CH2；
(c)Y是-CH2-、-O-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R是组合，该组合选自：
(i)X2是卤素或氰基，并且R适当地是伯氨基烷基、仲或叔烷基-氨 基-烷基、三烷基铵基烷基、芳基-烷基、或非芳族杂环-烷基，条件是R 不包含哌啶基部分；并且
(ii)X2选自由以下各项组成的组：芳基、炔基、环烷基和环烯基；并 且
R是表A中列出的基团。
在式VII的一些实施例中，X2是卤素。
在式VII的一些实施例中，X2是碘。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：8-((7-碘-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺； 8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H- 嘌呤-6-胺；8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(新戊基氨基) 乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-碘 -2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；1-(6-氨基-8-((7-碘 -2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2- 醇；5-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基) 戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫 代)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(4-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；和8-(7- 碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9-(3-(异丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤 -6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是杂芳基。在式VII的一些实施例中，X2是吡唑。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：8-((7-(1H- 吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙 基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫 代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙 酮；8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9-(2-(1-(甲基 磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二 氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰 胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(3-氨基丙 基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫 代)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-氨基；9-(3-(异丙基氨基)丙 基)-8-((7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H- 嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫 代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢 苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2- 醇；5-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2)3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-6-氨基-9H- 嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；6-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英 -6-基硫代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(8-(7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氢 苯并[b3[1,4]二噁英-6-基硫代)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮； 8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁 基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 1-(3-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基 -2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌 呤-6-胺；1-(3-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6- 氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺； 1-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟 -9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺； 6-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟 -9H-嘌呤-9-基)己酰胺；和8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英 -6-基)甲基)-9-(2-氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是呋喃。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：8-((7-(呋喃 -2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌 呤-6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨 基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(新戊基氨基) 乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6- 基硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基) 乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-氨 基-8-(7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H- 嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；5-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基 -8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基) 丙基)吡咯烷-3-酮；1-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二 噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-氨基丙 基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)sul&3-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2- 基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羟基 丙酰胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-8-((7-(5-甲基 呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶 -3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 1-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6- 基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-氨基-8-((7-(5-(氨基 甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基) 乙基)哌啶-1-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6- 基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙 基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤 -6-胺；8-((7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲 基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5- 甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基) 吡咯烷-3-酮；2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 甲基)-9(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-2-氟 -8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6- 胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；和6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2- 基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺。
在式VII的一些实施例中，X2是噁唑。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：1-(3-(6-氨基 -8-(7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丙基) 吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英 -6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基硫代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基 -8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基) 乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(5-甲基 噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶 -3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；N-(3-(6-氨基 -8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9- 基)丙基)甲磺酰胺；1-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(6-氨基 -8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9- 基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二 氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(呋喃-2- 基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤 -6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英 -6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；1-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6- 氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌 呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟 -9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 甲基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2- 基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基) 丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤 -6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2- 基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5-(6-氨基 -2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌 呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；1-(3-(6-氨基-2- 氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙 基)吡咯烷-3-酮；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是炔基。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自由以下各项组成的组：8-((7-乙炔基 -2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6- 胺；3-(3-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤 -9-基)丙基)吡咯烷-1-甲醛；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫 代)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((7-乙炔基-2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-乙炔 基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙 酮；8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9-(2-(1-(甲基磺酰基) 哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；9-(3-氨基丙 基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫代)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6- 氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9-基)己酰 胺；5-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-9- 基)戊烷-1-磺酰胺；1-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 硫代)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7- 乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基 -2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤 -6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫代)-9-(2-(1-甲基哌啶 -3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基硫代)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢 苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙 基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英 -6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔 基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1- 甲醛；1-(3-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟 -9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二 氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2- 醇；5-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2J3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H- 嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲 基)-2-fl^^胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁 英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺； 和8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌 啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
本披露的另一类Hsp90抑制剂具有式VIII的通用结构：
Figure BDA0002319983660000331
(式VIII)，
其中
(a)R1是烷基；
(b)Y是S或CH2，
(c)X4是H或卤素，
(d)X2是饱和或不饱和的非芳族碳环或杂环、芳基、烷基氨基、二烷基 氨基、炔基，或者是通过R形成的环的一部分；并且
(e)R是氢，任选与2’位连接以形成8至10元环的任选地包含诸如N、 S或O的杂原子的直链、支链或环状的烷基、烯基、或炔基。
本披露的其他类Hsp90抑制剂具有式IX、X或XI的通用结构：
Figure BDA0002319983660000341
(式IX、X、或XI)，
其中
(a)Y是CH2、S、O、C＝O、C＝S、或N；
(b)Xd是H或卤素；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自通过单键或双键连接的根据需要具有 满足化合价的H的C、O、N、S、羰基和亚硫酰基，
(d)X2是炔基，并且
(e)R是表A中列出的基团。
本披露的其他类Hsp90抑制剂具有式XII、XIII或XIV的通用结构：
Figure BDA0002319983660000342
(式XII、XIII或XIV)，
其中
(a)Y是CH2、S、O、C＝O、OS、或N；(b)X4是H或卤素；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自通过单键或双键连接的根据需要具有 满足化合价的H的C、O、N、S、羰基和亚硫酰基，
(d)X2是呋喃、噻吩、吡唑、噁唑或噻唑，并且
(e)R是表A中列出的基团。
表A：式VI-XIV的R基团
1.R是氢，任选地包含诸如N或O的杂原子的C1至C10烷基、烯基、 炔基、或烷氧基烷基，或经由接头与N9连接的靶向部分，
2.R是氢，直链或支链的经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代 的烯基、经取代或未经取代的炔基，其中一个或多个亚甲基可以被O、S、 S(O)、SO2、N(R218)、C(O)中断或封端，经取代或未经取代的芳基，经取代 或未经取代的杂芳基，经取代或未经取代的杂环；经取代或未经取代的环烷 基；或
Figure BDA0002319983660000351
B是接头；R210选自由以下各项组成的组：氢、N(R2)COR4、 N(R2CON(R3)R4、N(R2)COOR4、M(R2S(On)R3、N(R2)S(O)nN(R3)R4；其中 R2和R3独立地选自氢、脂族或经取代的脂族；R4选自由以下各项组成的组： 芳基，经取代的芳基，杂芳基，经取代的杂芳基，杂环，经取代的杂环，环 烷基，经取代的环烷基，环烯基，经取代的环烯基，和经取代或未经取代的 -C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，每个含有0、1、2或3个选自O、S 或N的杂原子；n是1或2；
M1不存在或选自经取代或未经取代的-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，芳基，经取代的芳基杂芳基，经取代的杂芳基；
M2不存在，是O、S、SO、SO2、N(R2)或CO；
M3不存在，是O、S、SO、SO2、N(R2)、CO、-C1-C6烷基、-C2-C6烯 基、-C2-C6炔基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
M4是氢，NR5R6，CF3，OR4，卤素，经取代或未经取代的-C1C6烷基、 -C2-C6烯基或-C2-C6炔基，环烷基，经取代的环烷基，杂环，经取代的杂环， 芳基，经取代的芳基，杂芳基或经取代的杂芳基；其中R5和R6独立地选自 由以下各项组成的组：氢、脂族、经取代的脂族、芳基、经取代的芳基、杂 芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、环烷基或经取代的环烷基； 前提是-R和-M1-M2-M3-M4不能同时为氢。
3.R是
Figure BDA0002319983660000361
其中R32是
(a)氢；
(b)任选地经1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6烷基，每个取代基 独立地选自以下各项的组：卤素、羟基、氨基、氰基、和-C(＝0)R31，其中 R31是氨基；
(c)-C(＝Q)R33，其中R33选自由以下各项组成的组：
(1)氢，
(2)任选地经1、2、3、4或5个取代基取代的C1C10(例如，C1-C6)烷 基，每个取代基独立地选自以下各项的组：(A)卤素，(B)羟基，(C)硫醇， (D)氰基，(E)C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)，(F)任选地经C1-C6烷氧 基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，(G)C-酰胺基， (H)N-酰胺基，(I)磺酰基，(J)-N(R22)(R23)，其中R22和R23独立地是氢、C1C6烷基、磺酰基、和C-羧基，
(3)任选地经1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6环烷基，每个取代 基独立地选自以下各项的组：卤素、羟基、氨基、氰基、和C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基)，以及
(4)任选地经1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6烷氧基，每个取代 基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲 基)，
(f)任选地经1、2、3、4或5个取代基取代的杂环或杂环基烷基，每个 取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，三卤代甲基，和任选地经1、2、 3或4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6卤代烷基(例如，三氟 甲基)的取代基取代的C1-C4烷基(例如，任选地经1、2、3或4个C1-C4烷基取代的四唑-5-基)；
(g)磺酰基；以及
(h)任选地经取代的杂芳基
4.R是-R54-R5，其中
R54是-(CH2)n-，其中n＝0-3、-C(O)、-C(S)、-SO2-或-SO2N-；并且
R55是烷基、芳族、杂芳族、脂环族、或杂环，其中每个任选地是双环 或三环的并且任选地是经H、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级 芳基、低级脂环族、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤 代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR58、-OR58、-CN、-CO2R59、-NO2、或--NR58R510取代的，
R58是氢、低级烷基、低级芳基、或-C(O)R5’5；
R59是低级烷基、低级芳基、低级杂芳基或-NR510R510；并且
R510独立地是氢或低级烷基
5.R选自由以下各项组成的组：H、任选地经取代的烷基、任选地经取 代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的脂 环族、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳氧基烷基、任选地经取代 的烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、任 选地经取代的杂环、羟烷基、卤代烷基、和全卤代烷基。
6.R是H、SR71、SOR71、SO2R71、OR71、COOR71、CONR71R72、--CN、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-R7AOR7B---R7AR7B、-R7ANR71R7B、 --R7ASR7B、--R7ASOR7B或-R7ASO2R7B、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳 基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、NR71R72、 --OSO2N(R7C2、--N(R7C)SO2OH、--N(R7C)SO2R7C、-R7AOSO2N(R7C)2、或 -R7AN(R7C)OSO2R7C；
R71和R72独立地选自由以下各项组成的组：H、COOR7B、CON(R7C)2C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、--R7AOR7B～、--R7ANR7B、-R7ANR71R7B、--R7ASR7B、--R7ASQR7B或-R7ASO2R7B环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、和杂芳基烷基；
每个R7A独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基 烷基、或杂芳基烷基；并且
每个R7B独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、 --SO2OH--SO2N(R7A)2、--SO2NHR7A或--SO2NH2；并且
每个R.sub.C独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂 烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、或杂 芳基烷基；
7A.R是氢，直链或支链的经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取 代的烯基、经取代或未经取代的炔基，其中一个或多个亚甲基可以被O、S、 S(O)、SO2、N(R88)、C(O)中断或封端，经取代或未经取代的芳基，经取代或 未经取代的杂芳基，经取代或未经取代的杂环；经取代或未经取代的环烷基； 其中R88是氢、酰基、脂族或经取代的脂族，
7B.R是-M1-M2-M3-M4，其中
M1不存在，是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
M2不存在，是O、S、SO、SO2、N(R88)、或C＝O；
M3不存在，是C＝O、O、S、SO、SO2或N(R88)；并且
M4是氢、卤素、CN、N3、羟基、经取代的羟基、氨基、经取代的氨基、 CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
“烷基”(或烷基基团)是指直链、环状或支链的饱和烃，例如具有从1 至10个碳原子的烃，其中与中心结构直接附接的原子是碳原子。此类烷基 可以包含除氢以外的取代基，例如含氧基团，包括但不限于羟基和烷氧基； 卤素基团；含氮基团，包括但不限于氨基、酰胺基和烷基氨基；芳基；含硫 基团，包括但不限于硫代烷基；和/或非芳族环状基团，包括杂环和碳环。这 些取代基中的碳原子可以使烷基中碳原子的总数增加至高于10，而不背离本 披露的精神。本说明书和权利要求书中对烷基的所有提及均涵盖经取代和未 经取代的烷基两者，除非上下文明显相反。
“烯基”(或烯基基团)是指直链、环状或支链的烃，例如具有从1至10个碳原子和至少一个双键的烃，其中与中心结构直接附接的原子是碳原 子。烯基可以包含以上针对烷基提及的任何取代基。本说明书和权利要求书 中对烯基的所有提及均涵盖经取代和未经取代的烯基两者，除非上下文明显 相反。
“炔基”(或炔基基团)是指直链、环状或支链的烃，例如具有从1至 10个碳原子和至少一个三键的烃，其中与中心结构直接附接的原子是碳原 子。炔基可以包含以上针对烷基提及的任何取代基。本说明书和权利要求书 中对炔基的所有提及均涵盖经取代和未经取代的炔基两者，除非上下文明显 相反。
“芳基”(或芳基基团)是指衍生自简单芳族环的任何基团。芳基包括 杂芳基。芳基可以是经取代或未经取代的。当将X2、X4和R被鉴定为芳基 (特别是对于式VI-XIV而言)时，芳基环的原子与中心结构的原子直接键 合。芳氧基取代基是通过氧原子与中心结构连接的芳基。芳基可以包含以上 针对烷基提及的任何取代基，并且另外，芳基可以包含烷基、烯基或炔基。 本说明书和权利要求书中对芳基的所有提及均涵盖经取代和未经取代的芳 基两者，除非上下文明显相反。
“氨基”(或氨基基团)是指由通过单键与碳或氢原子附接的氮组成的 任何基团。在某些情况下，氨基的氮与中心结构直接键合。在其他情况下， 氨基可以是在基团上或内的取代基，其中该氨基的氮通过一个或多个间插原 子与中心结构附接。氨基的实例包括NH2、烷基氨基、烯基氨基和含N的 非芳族杂环部分(即，环胺)。氨基可以是经取代或未经取代的。本说明书 和权利要求书中对氨基的所有提及均涵盖经取代和未经取代的氨基，除非上 下文明显相反。
“卤素”(或卤素基团)是指氟、氯、溴或碘。
“杂环”(或杂环基团)是指在环结构内含有至少一个碳原子和至少一 个除碳以外的元素(诸如硫、氧或氮)的原子的部分。这些杂环基团可以是 芳族环或饱和和不饱和的非芳族环。杂环基团可以是经取代或未经取代的。 说明书和权利要求书中对杂环基团的所有提及均涵盖经取代和未经取代的 杂环基团，除非上下文明显相反。
在本文提供的化合物中，所有原子均具有足够的氢或非氢取代基以满足 化合价，或者该化合物包含药学上可接受的抗衡离子，例如在季胺的情况下。
本文提供的各种口服配制品可以包含一种或多种任何前述Hsp90抑制 剂。在一些实施例中，该活性化合物(或API，作为术语在本文可互换使用) 是化合物1或化合物1a。在一些实施例中，该活性化合物是化合物2或化合 物2a。这些活性化合物可以作为游离碱形式提供，这些游离碱形式诸如但不 限于化合物2的游离碱形式。这些活性化合物可以作为盐酸盐或二盐酸盐形 式提供，这些盐酸盐或二盐酸盐形式诸如但不限于化合物1 2HCl或化合物2 2HCl。考虑到其他盐形式，包括本文提供的Hsp90抑制剂(包括但不限于化 合物1、化合物1a、化合物2和化合物2a)的马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐 和硝酸盐。在下面更详细地讨论这些和其他盐形式。
在美国公开申请US 2009/0298857 A1和美国专利号7834181中提供了这 种类型的化合物的另外实例，将该申请和专利中如其涉及此类Hsp90抑制剂 及其类别的全部披露内容通过引用并入本文。
对于可用作Hsp90抑制剂并且考虑作为本披露的一部分的另外化合物， 也可以参考PCT公开号WO 2011/044394(申请号PCT/US 2010/051872)。 将此类参考文献的传授内容，特别是关于其中式VI-XIV(如本文命名)中 任一项的化合物的披露内容通过引用并入本文。
Hsp90抑制剂可以作为药学上可接受的盐提供。术语“药学上可接受的 盐”是指保留本文提供的“游离”化合物的生物学有效性和特性的那些盐。 药学上可接受的盐可以从本文提供的活性化合物的游离碱与无机酸或有机 酸的反应中获得，该无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，该有 机酸例如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、 富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如，(+)-酒 石酸或(-)-酒石酸或其混合物)等。合适的酸的另外的非限制性实例包括乙 酸、乙酰水杨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、双硫酸、 硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、 十二烷基硫酸、甲酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷 氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、马尿酸、氢碘酸、羟基乙磺 酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、粘液酸、萘磺酸、萘二甲酸、烟酸、亚硝酸、 草酸、壬酸、丙酸、糖精、山梨酸、硫代氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯 磺酸、十一碳烯酸以及天然衍生的和合成衍生的氨基酸。
本文提供的某些活性化合物具有酸性取代基，并且可以作为具有药学上 可接受的碱的药学上可接受的盐存在。本披露包括此类盐。此类盐的实例包 括金属抗衡离子盐，诸如钠、钾、锂、镁、钙、铁、铜、锌、银或铝的盐， 以及有机胺盐，诸如甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、2- 丙胺或二甲基异丙胺的盐等。
术语“药学上可接受的盐”包括单盐和其中存在多种盐的化合物，例如 二盐和/或三盐。药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的方法制 备。
赋形剂通述
赋形剂是包括在制造过程或最终配制品中的除活性药物成分(API)以 外的化合物。出于改进稳定性(例如，长期稳定化)、增量固体配制品(并 且可互换地称为增量剂、填充剂、稀释剂)、降低粘度(针对液体配制品)、 增强溶解度、改进流动性或不粘特性和/或改进制粒的目的，制造过程或最终 配制品中可以包括赋形剂。
赋形剂通常被认为是无活性的，因为在不存在API的情况下施用时，它 们没有治疗作用。然而，它们可以例如通过促进API吸收，降低粘度，增强 溶解度，改进生物利用度、长期稳定性等来对最终配制品中API赋予治疗性 增强，并且在这种意义上，它们可以改进API的治疗功效。
当用于制造方法时，除了有助于体外稳定性(诸如在预期的保质期内防 止变性或聚集)外，赋形剂还例如通过促进粉末流动性或不粘特性而有助于 API的处理。
适当的赋形剂的选择还取决于施用途径和剂型以及API和其他因素。
尽管有前述内容，但所有赋形剂均是药学上可接受的，旨在使每种赋形 剂与药物配制品中的其他赋形剂和成分相容，并且适合与患者的组织或器官 接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症， 与合理的益处/风险比率相称。
药学上可接受的赋形剂是本领域已知的；参见例如，PharmaceuticalPreformulation and Formulation[药物预配制品和配制品](Gibson编辑， 第2版，CRC出版社，佛罗里达州波卡拉顿，2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册](Ash和Ash编辑，第3版，高尔 出版公司(Gower Publishing Co.,Aldershot)，英国，2007)；Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷纳顿药物科学](Gennaro编辑，第19版，马克出 版有限公司(Mack Publishing)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1995)；和Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](Amer.Pharmaceutical Ass’n [美国药物协会]，华盛顿特区，1986)。
下面提供了各种赋形剂、其预期目的以及每种赋形剂的实例。某些化合 物具有两种或更多种功能，这将从此列表中显而易见。
抗粘附剂是降低粉末或粒料对制造装置表面的粘附的化合物，这些制造 装置表面诸如但不限于压片机表面(例如，冲压面或压模壁)。抗粘附剂的 实例包括硬脂酸镁、滑石和淀粉。抗粘附剂也可以称为抗粘剂或流动助剂。
粘合剂是将固体形式(诸如片剂)的组分结合(或保持)在一起的化合 物。它们还可以起为固体形式(诸如片剂)提供机械强度的作用。粘合剂的 实例包括糖和糖衍生物，诸如二糖(例如，蔗糖和乳糖)；多糖和多糖衍生 物(例如，淀粉，纤维素和改性纤维素，诸如微晶纤维素和纤维素醚，诸如 羟丙基纤维素(HPC)；和糖醇，诸如木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇；蛋白 质，诸如明胶；以及合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇 (PEG)。
填充剂是对诸如低剂量配制品的配制品增加体积并且因此增加质量的 化合物。填充剂/稀释剂的实例包括但不限于明胶、纤维素、黄芪胶、Pearlitol 300DC、蔗糖、Prosolv HD90、乳糖和F-Melt。某些化合物既可以起填充剂 和粘合剂两者的作用。
润滑剂是降低摩擦的化合物，摩擦可能出现例如在共混、辊压、片剂制 造(例如，在片剂的壁与压模腔之间片剂喷出的过程中)和胶囊填充中。润 滑剂还用于增加固体(诸如粉末)的流动性。他们可以通过降低组分彼此或 与机械装置或表面(诸如压片机和胶囊填充装置)的粘着或结块来实现此目 的。润滑剂的实例包括但不限于脂肪酸的金属盐，诸如硬脂酸镁、硬脂酸锌 和硬脂酸钙，二氧化硅，脂肪酸，诸如硬脂酸及其盐和衍生物、棕榈酸和肉 豆蔻酸，脂肪酸酯，诸如甘油酯(单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯和二山 嵛酸甘油酯)，糖酯(单硬脂酸山梨糖醇酯和单棕榈酸蔗糖酯)，无机材料， 诸如滑石(水合硅酸镁(Mg3Si4O10(OH)2))、二氧化硅、
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和Lubripharm。 取决于特定种类，某些润滑剂还可以充当抗粘附剂(诸如流动助剂或抗粘剂) 和/或充当助流剂。硬脂富马酸钠的一种可商购形式是
Figure BDA0002319983660000422
当其他润滑 剂对配制和/或制造提出挑战时，它可用作片剂润滑剂。
Figure BDA0002319983660000423
可以提供以 下优点：高程度的API相容性、对过度润滑的鲁棒性、对生物利用度无不利 影响、以及改进的泡腾溶液外观。
助流剂是添加到固体形式(诸如粉末和粒料)中以改进其流动性的化合 物。他们可以通过降低颗粒摩擦和粘附来实现此目的。它们可以与润滑剂组 合使用。助流剂的实例包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、气相二氧化硅(例 如，胶态二氧化硅)(例如浓度为约0.25％-3％)、淀粉和滑石(例如浓度为 约5％)。
崩解剂(distintegrating agent)(在本文中也称为崩解剂(disintegrant)) 是在润湿时膨胀并且溶解，从而导致固体形式在与消化道中与流体接触时分 解的化合物。崩解剂可用于避免在胃等中结块。崩解剂的实例包括但不限于 交联聚合物，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、海藻酸盐、Primogel、 玉米淀粉、糖醇(例如，甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇)、纤维素 衍生物(例如，甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠 (交联羧甲基纤维素钠)、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素)、淀粉的交 联衍生物、和预胶化淀粉。
分散剂是使固体解絮凝并且从而降低分散体或糊料的粘度的化合物。分 散在液体中的固体材料需要添加剂以使分散过程更容易并且更稳定。分散剂 (dispersing agent或dispersant)起这样的作用。由于这种作用，可以增加固 体负载(即，可分散粉末状材料的量)。由于液体(例如，树脂、溶剂)和 固体(例如，填充剂、添加剂)的表面张力不同，分散相可能是耗时且耗能 的。因此，使用分散剂来生产稳定的配制品并且确保储存稳定性(例如，无 粘度不稳定性、无分离等)。分散剂的实例包括硅酸钙和多库酯钠。三组可 商购的分散剂是高分子量(
Figure BDA0002319983660000431
4000系列)、低分子量(
Figure BDA0002319983660000432
5000和
Figure BDA0002319983660000433
6000系列)和聚丙烯酸酯聚合物分散剂(
Figure BDA0002319983660000434
Pigmentdisperser 和
Figure BDA0002319983660000435
品类)。
增溶剂充当表面活性剂并且增加一种试剂在另一种中的溶解度。在使用 增溶剂的情况下，通常不会在溶液中溶解的物质可以溶解。一个实例是聚山 梨酸酯80(C64H124O26，也称为聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-20单油酸酯或 Tween 80)。增溶剂的另一个实例是
Figure BDA0002319983660000436
SLS。
Figure BDA0002319983660000437
SLS可用作 增溶剂，以增强难溶性API在固体和液体口服剂型中的溶解度。
Figure BDA0002319983660000438
SLS牌号还适用于半固体剂型，诸如乳膏、洗剂和凝胶。
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SLS可 用于物理混合、熔融制粒、喷雾干燥和热熔挤出过程。
甜味剂和调味剂是将药物配制品增甜或增加或掩蔽其味的化合物。甜味 剂或调味剂的实例包括但不限于葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、薄荷等。 下面提供了另外的甜味剂和调味剂。
表面活性剂是具有疏液基团和亲液基团的两亲性化合物。它们可用于使 疏水性API在水溶液中增溶，或作为乳液中的组分，或帮助自组装媒介物口 服递送，或作为半固体配制品中的增塑剂，或用于改进API吸收和/或渗透。 表面活性剂的实例包括但不限于非离子表面活性剂，诸如脂肪醇的醚。阳离 子表面活性剂可具有抗细菌特性。这些包括磷脂卵磷脂、胆汁盐、某些脂肪 酸及其衍生物。双子表面活性剂是用于非病毒基因疗法的有效潜在转染剂。 离子液体也可以充当第二表面活性剂。其他表面活性剂包括阴离子表面活性剂，诸如多库酯钠(其也可以起分散剂的作用)，以及月桂基硫酸钠(SLS) 或起破坏表面张力并且分离分子的作用的其他洗涤剂。
包衣是典型地施用于片剂和胶囊以提供的外层(衣)的化合物，该外层 可以执行一种或多种功能，诸如但不限于增强稳定性(例如，通过防止或减 少基于水分的劣化)、改进吞咽性(例如，通过改进味道和质地)、提供或改 变颜色、以及改变固体形式的释放特征(例如，通过使固体形式成为立即释 放、延迟释放或延长释放的形式)。包衣的实例是肠溶包衣，该肠溶包衣控 制API将在消化道中的何处被释放。
膜包衣片剂。本披露提供了用聚合物物质的层(任选地为薄层)或膜覆 盖的片剂，该层或膜保护API免受大气条件的影响和/或掩蔽API或其他赋 形剂的味道和/或气味，特别是当此类味道和/或气味可能令人反感时。
肠溶包衣。一些API可能被胃液破坏或对胃造成刺激。这些因素可以通 过用不溶于胃环境但易溶于肠环境的聚合物包衣将诸如片剂的口服配制品 包衣来克服。这导致口服形式的崩解延迟直到它到达小肠。像包衣片剂一样， 肠溶包衣片剂应以完整形式施用。肠溶包衣片剂的破碎或压碎形式导致API 被胃液破坏或对胃产生刺激。
在一些情况下，肠溶衣(或包衣)材料是含有能够在升高的pH值下电 离的酸性官能团的聚合物。在低pH值(例如，胃的酸性环境)下，肠溶聚 合物不电离并且因此不溶。随着pH值的增加(例如，进入小肠时)，酸性官 能团电离并且聚合物变得可溶。因此，肠溶包衣允许活性物质的延迟释放以 及该活性物质通过肠粘膜的吸收。
肠溶衣材料可以包括肠溶聚合物。肠溶衣材料可以包括纤维素、乙烯基 和丙烯酸衍生物。肠溶聚合物的实例包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素 (CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲 基纤维素(HPMCAS)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素、 聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、和聚甲基丙烯酸乙酯。
可用于诸如口服溶液、悬浮液和乳液的口服液体的赋形剂包括但不限于 缓冲剂(buffering agent)(即，缓冲剂(buffer))、着色剂、调味剂、甜味剂、 防腐剂、抗氧化剂和悬浮剂。
缓冲剂是用于控制并且因此维持组合物的pH的化合物。合适的缓冲剂 的实例包括碳酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐和酒石酸盐缓冲 体系。
着色剂是赋予或控制配制品的颜色的化合物。着色剂的实例可以在 Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册]中找到。在一些情 况下，此类着色剂可溶于水，并且因此可包括染料。如果使用颜料，则可能 需要先将它们溶解于非水性溶液中，并且然后与水性载体或媒介物合并(如 果希望这样的话)。典型地用于配混的着色剂的实例是浓度为约0.2％v/v至 1％v/v的苋紫溶液。
调味剂的选择将取决于API的味道。在不存在调味剂的情况下，API可 能具有咸、苦、甜或酸的味道，并且可能希望在配制品中包含掩味剂。例如， 如果味道是咸的，则可以使用诸如杏、奶油糖、甘草、桃或香草的掩味剂。 如果味道是苦的，则可以使用诸如茴香、巧克力、薄荷科植物(mint)、百 香果或野樱桃的掩味剂。如果味道是甜的，则可以使用诸如香草、水果或浆 果的掩味剂。如果味道是酸的，则可以使用诸如柑橘类水果、甘草、覆盆子 的掩味剂。
调味剂和/或甜味剂(在一些情况下可以是同一种)的实例包括糖浆(例 如，约20％v/v-60％v/v)，诸如橙糖浆(例如，约10％-20％v/v)或覆盆子 糖浆(例如，约10％-20％v/v)；汁液，包括浓缩汁液，诸如浓缩覆盆子汁(例 如，约2.5％-5％v/v)；乳液，包括浓缩乳液，诸如浓缩薄荷乳液(例如，约 2.5％v/v)；糖替代物，诸如山梨糖醇(例如，对于口服溶液为20％-35％w/v， 对于口服悬浮液为70％w/v等)或糖精(例如，0.02％-0.5％w/v)；环氨酸 钠(例如，0.01％-0.15％w/v)；茴香水(例如，0.5％v/v)；浓樟脑水(例如， 1％v/v)；甘草液提取物(例如，5％v/v)和甘油(例如，在醇酏剂中最高达 20％)。
防腐剂是增加配制品的长期稳定性并且因此增加其功效的化合物。一类 防腐剂通过防止配制品中病原体(例如，微生物，诸如细菌、分枝杆菌和真 菌)的生长，从而增加其保质期而且还改进其对人或动物用途的安全性特征 来做到这一点。具有极端pH值(例如，小于3或大于10)或高表面活性剂 浓度的液体配制品可能不需要防腐剂，因为它们倾向于较不利于病原体生 长。
防腐剂的实例包括乙醇(例如，≥10％v/v)、在pH小于5下倾向于具 有最佳活性的苯甲醇(例如，2.0％v/v)、甘油(或丙三醇，作为术语可互换 使用)(例如，20％w/v)、丙二醇(例如，15％-30％w/v)、典型地在约pH 5 下具有改进的活性并且微溶于水并且易溶于乙醇的苯甲酸(例如，在口服溶 液或悬浮液中0.01％-0.1％w/v)、易溶于水但略微溶于乙醇的苯甲酸钠(例 如，0.02％-0.5％w/v)、山梨酸(例如，0.05％-0.2％w/v)、山梨酸钾(例如，0.1％-0.2％w/v)、对羟基苯甲酸酯(paraben)(对羟基苯甲酸酯 (parahydroxybenzoate)或对羟基苯甲酸的酯的形式)、4-羟基苯甲酸的酯 (即，仅酯基不同)、对羟基苯甲酸丁酯(例如，对于口服溶液和悬浮液为 0.006％-0.05％w/v)、对羟基苯甲酸乙酯(例如，对于口服溶液和悬浮液为 0.01％-0.05％w/v)、对羟基苯甲酸甲酯(例如，对于口服溶液和悬浮液为 0.015％-0.2％w/v)、对羟基苯甲酸丙酯(例如，对于口服溶液和悬浮液为 0.01％-0.02％w/v)。
抗氧化剂是防止配制品或配制品组分(最值得注意地包括API)氧化的 化合物。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸和抗坏血酸钠(例如，0.1％w/v)和 偏亚硫酸氢钠(例如，0.1％w/v)。
悬浮剂是促进和/或改进一种或多种组分在液体中的悬浮的化合物。悬浮 剂的实例包括多糖、水溶性纤维素、水合硅酸盐、和卡波姆。
多糖的实例包括金合欢树胶(acacia gum)(例如，阿拉伯胶，来自金合 欢树)，金合欢粘液，可通过野油菜黄单胞菌细菌(Xanthomonas campestris bacterium)发酵葡萄糖或蔗糖而生产的黄原胶，可由海带制备的海藻酸，可 由玉蜀黍、大米、马铃薯或玉米制备的淀粉，和可由胶黄芪(Astragalus gummifer或Astragalus tragacanthus)制备的黄芪胶(tragacanth)。
金合欢树胶通常用作临时制备的(例如，配混的)口服悬浮液(例如， 浓度为5％-15％w/v)的增稠剂。它是水溶性的，典型地以约1份至约3份 水的浓度。它可以与其他增稠剂组合使用，如在含有金合欢、黄芪胶、淀粉 和蔗糖的配混黄芪胶粉末BP中。
由于其吸收其自身重量200-300倍的水的能力，海藻酸倾向于在水中溶 胀但不溶解，并且它从而赋予配制品粘性胶体特性。海藻酸钠是最广泛使用 的盐，并且它通常以约1％-5％w/v的浓度使用。由于其阴离子性质，它典型 地与阳离子材料不相容。
淀粉是微溶于水至可溶于水的。它典型地与其他化合物(例如，羧甲基 纤维素钠)组合使用。作为另一个实例，它是配混黄芪胶粉末的成分之一。
黄芪胶几乎不溶于水，但在热水或冷水中以其自身重量的10倍快速溶 胀以产生粘性胶体溶液或半凝胶。在水中分散后可能花费若干天来完全水合 并且达到最大粘度。它也被认为是触变剂，旨在在搅动(例如，搅拌或摇动) 时变得流动性更大并且在静止或静置时变得流动性更小(并且因此更像固体 或像半固体)。典型地先将其溶解于诸如乙醇的醇中并且然后与水合并。包 含黄芪胶以及金合欢、淀粉和蔗糖的配混黄芪胶粉末BP可以约2％-4％w/v 的浓度使用。
水溶性纤维素包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、和微 晶纤维素。
甲基纤维素是具有通式C6H7O2(OH2)OCH3]n的半合成多糖，并且它可 以通过纤维素的甲基化来生产。有若干个等级可用，甲基化程度和链长不同。 例如，甲基纤维素20的2％溶液具有20cS的运动粘度，而甲基纤维素4500 的2％溶液具有4500cS的运动粘度。它的使用浓度取决于粘度等级，该粘 度等级的范围可以是从约0.5％至约2％。它倾向于在较高温度下更易溶(例 如，在较温热的水中比在较冷的水中更易溶)，并且其结果是，它分散在较 温热的水中，并且在搅拌冷却时可以产生透明或乳白色粘性溶液。甲基纤维 素制剂最好通过以下方式制备：分散在总体积的约三分之一至二分之一的热 水(例如，80℃-100℃)中，接着添加作为冰水或冰的其余水。
羟乙基纤维素在主链纤维素链上包含羟乙基而不是甲基。它可溶于热水 和冷水两者，但在其他方面其他特性类似于甲基纤维素。
羧甲基纤维素钠当分散在热水或冷水中时形成透明溶液。它是阴离子性 的，并且因此与多价阳离子不相容。它倾向于在低(酸性)pH下沉淀。它 可以最高达约1％的浓度使用。
微晶纤维素(例如，可商购的AvicelTM)是具有触变特性的纯化的部分 解聚的纤维素。它通常与其他纤维素衍生物一起使用。
一种可商购的口服液体是
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它包含97％的水、<1％的磷酸二 氢钠、<1％的羧甲基纤维素钠、<1％的微晶纤维素、<1％的黄原胶、和<1％ 的角叉菜胶。所有百分比均反映v/v百分比。可将API添加到此混合物中， 例如在搅拌媒介物中。该混合物可以是高剪切混合物。在一些情况下，如有 必要，可通过减少甜味剂的量来抵消API的包含。
可用于口服液体配制品(诸如溶液和悬浮液)的示例性但非限制性赋形 剂包括芳族酏剂USP、配混苯甲醛酏剂NF、薄荷水NF、山梨醇溶液USP、 悬浮结构媒介物USP、无糖悬浮结构的媒介物USP、糖浆NF、和黄原胶溶 液NF。
可用于诸如溶液和悬浮液的口服液体配制品的示例性但非限制性媒介 物包括金合欢糖浆；芳族圣草(eriodictyon)糖浆；樱桃糖浆；柠檬酸糖浆； 可可糖浆；甘草酏剂；甘草糖浆；氢碘酸糖浆；异醇酏剂，低；异醇酏剂， 高；橙花水；橙糖浆；覆盆子糖浆；菝葜(sarsaparilla)配混糖浆；甲苯糖 浆和野樱桃糖浆。此外，可用的商业商标媒介物是：可口可乐糖浆、Ora-Sweet 糖浆媒介物、Ora-Sweet SF无糖糖浆媒介物和Syrpalta。仍另外一种媒介物 是SyrSpend，包括SyrSpend SF(无糖)和SyrSpend SF Alka。
这些和其他赋形剂和媒介物在United States Pharmacopeia (USP)/NationalFormulary(NF)[美国药典(USP)/国家处方集(NF)]中提 及。
变化释放型配制品
变化释放型或修饰释放型片剂可以是未包衣或包衣的。此类片剂含有某 些添加剂或是以某些方式制备的，这些方式分开地或一起改变API例如向胃 肠道中释放的速率，从而延长API的作用并且减少其施用的频率。
立即释放型片剂和胶囊典型地在小于30分钟内释放API。延长释放型 片剂和胶囊在施用的时间段内(典型地在8小时、12小时、16小时和24小 时内)以持续且受控的释放速率释放API。延迟释放型片剂和胶囊在设定的 时间后释放药物剂量。延迟释放型片剂和胶囊经常是肠溶包衣的，以便防止 在胃中释放并且从而在肠道中释放剂量。持续释放、控制释放和延长释放具 有几乎相同的含义并且可以互换使用。
持续释放形式在一级动力学下释放API。例如，如果配制品含有100mg 并且它以10％速率/单位时间释放，则该配制品的API含量如下：100mg--> 90mg-->81mg-->72.9mg等，指示每单位时间10％的API释放。
控制释放形式在零级动力学下释放API。例如，如果配制品含有100mg 并且它释放10mg/单位时间，则该配制品的API含量如下：100mg-->90mg -->80mg-->70mg等。
胶囊配制品/组合物
本文提供了多种胶囊配制品，这些胶囊配制品包含粉末共混物填充的胶 囊和含有微型片剂的胶囊。可以使用干混方法、热熔挤出方法、热熔制粒方 法或喷雾干燥分散方法来制造粉末填充的胶囊。本披露还考虑了具有变化释 放特征的胶囊(以及片剂)，其实例包括立即释放型、延迟释放型和延长释 放型胶囊。多种胶囊类型是本领域已知的。可以使用羟丙基甲基纤维素 (HPMC)替代两件式胶囊。HPMC也可用作膜包衣或持续释放型片剂材料。
1.延迟释放型(DR)胶囊
一类延迟释放型(DR)胶囊在胶囊中包含一个或多个微型片剂。微型 片剂是直径范围为1.0mm至3.0mm的平坦或微弯曲的片剂。它们典型地被 填充到胶囊中，但也可以压缩成较大片剂。
微型片剂可以包含DR肠溶包衣或赋予配制品修饰释放特征的其他包 衣。
例如，DR胶囊在肠溶包衣的微型片剂单元中含有API。包含特定API 负载量/片微型片剂(例如，10mg或50mg)的这些微型片剂被封装在0或 00号尺寸的两件式胶囊中。该胶囊可以是但不限于羟丙基甲基纤维素 (HPMC)胶囊。API负载量/个胶囊表示目标胶囊剂量强度。
(a)DR胶囊的组成
微型片剂核的组分包括API(以预期的剂量强度)、填充剂/稀释剂、崩 解剂、抗胶粘剂和润滑剂。DR包衣的组分包括DR聚合物、增塑剂和一种 或多种抗粘剂/流动助剂。表1中呈现了一种特定DR胶囊的组分。在一个实 施例中，在微型片剂中，粘合剂/稀释剂是微晶纤维素，崩解剂是交聚维酮， 抗粘剂/流动助剂是胶态二氧化硅，并且润滑剂是硬脂酸镁(非牛)。在一个 实施例中，在DR包衣中，DR聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)，增塑剂是柠檬酸三乙酯，抗胶粘剂(也被认为是抗粘剂或流动助 剂)是胶态二氧化硅和滑石(灭菌的)。典型地基于剂量大小和赋形剂的总 体积来选择胶囊尺寸。在一些情况下，它可以是00号尺寸HMPC棕色胶囊。 可以使用类型和功能相似的DR聚合物和/或赋形剂替代以上列举的那些。
表1中示出了代表性但非限制性的相对比例(按总重量计重量)。
表1.化合物1药物物质DR胶囊的组成
Figure BDA0002319983660000501
Figure DA00023199836642580
表2提供了DR胶囊的一个实施例的组分质量/片微型片剂。
表2：DR胶囊的组成
Figure BDA0002319983660000502
Figure BDA0002319983660000511
(b)DR胶囊的制造方法
用于制造DR胶囊的方法涉及四个不同的处理步骤，如图1所展示。简 言之，在步骤一中，将微型片剂组分共混。将抗胶粘剂(在本文中也称为抗 粘剂或流动助剂)(例如，胶态二氧化硅)与粘合剂/稀释剂(例如，微晶纤 维素)和崩解剂(例如，交聚维酮)混合并且然后通过适当尺寸的筛网。应 当理解，在本文提供的一些实施例中，选择作为填充剂的组分也可以充当粘 合剂，特别是如果最终产物是片剂的话。将化合物1API通过500微米筛过 筛。然后将API和赋形剂混合物(例如，抗粘剂/流动助剂、填充剂/稀释剂 和崩解剂)装入共混器中并且以限定的转速共混限定的时间段。最后，添加 润滑剂(例如，硬脂酸镁)，并且完成最终共混物。在步骤二中，将微型片 剂制片。将共混物在压片机上压缩至目标重量和硬度。在步骤三中，使微型 片剂经受肠溶包衣。在通风鼓式包衣机上用延迟释放型聚合物包衣将微型片 剂包衣，以实现15％微型片剂重量增加的目标。随后将包衣的微型片剂加热 以除去溶剂。在步骤四中，将微型片剂封装。将DR包衣的微型片剂以对应 于目标活性强度(例如，1-1000mg，包括但不限于10mg、50mg和100mg) DR胶囊的重量封装到1、0或00号尺寸的两片式羟丙基甲基纤维素(HPMC) 胶囊中。
胶囊可以其整体制造，并且然后运送到临床场所或药房。可替代地，可 以将微型片剂在具有或不具有胶囊的情况下制造并且运送到临床场所或药 房，并且然后药剂师可以基于针对任何特定患者所需的剂量将微型片剂组装 到胶囊中。相同的方法适用于本文提供的任何含有微型片剂的胶囊。
2.延迟释放型/延长释放型(DR/ER)胶囊
DR/ER胶囊在一个或多个微型片剂单元内含有API，该一个或多个微型 片剂单元已被延长释放型(ER)和延迟释放型(DR)聚合物层包衣。在临 床场所在定量给药前，将这些DR/ER微型片剂以限定的API负载量/片微型 片剂封装到0、1或00号尺寸的两件式胶囊(诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC) 胶囊)中。
延迟释放型微型片剂(以及因此胶囊)延迟释放API直到微型片剂(或 胶囊)已通过胃，以防止API被胃液破坏或灭活或在胃中它可能刺激胃粘膜。 延长释放型微型片剂(或胶囊)起到在摄入后延长的时间段内在体内释放 API并且因此使API可用的作用。
(a)DR/ER胶囊的组成
ER胶囊使用与DR胶囊(参见上文)中所用相同的微型片剂核。典型 地，它们包含API、稀释剂(例如，微晶纤维素)、崩解剂(例如，交聚维 酮)、抗粘剂/流动助剂(例如，胶态二氧化硅)和润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
将微型片剂首先用ER聚合物包衣，并且随后用与DR胶囊中所用相同 的肠溶衣(参见上文)包衣。非pH依赖性ER衣由都分散在异丙醇(IPA) /水溶剂混合物中的速率控制聚合物(例如，甲基丙烯酸铵共聚物、或
Figure BDA0002319983660000521
L100、或
Figure BDA0002319983660000522
S 100、或其他甲基丙烯酸-甲基丙烯酸 甲酯共聚物)、增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、和抗粘剂/流动助剂(例如， 胶态二氧化硅和滑石)组成。该聚合物提供包衣的延长释放特征。IPA和水 在包衣过程中被蒸发。施用到微型片剂核的ER聚合物衣的水平的目标达到 微型片剂质量的1％与11％重量增加之间，使得实现活性组分的不同体外释 放速率。
然后将ER包衣的微型片剂以微型片剂质量的15％的目标重量增加用延 迟释放型聚合物(例如，C型甲基丙烯酸共聚物(
Figure BDA0002319983660000523
L100-55))、 增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)和抗粘剂/流动助剂(例如，胶态二氧化硅和 滑石)包衣。
图4中展示了ER微型片剂的示意图。将这些微型片剂以目标重量封装到胶 囊(例如，HPMC胶囊)中以提供活性剂型。表4中给出了ER胶囊的示例 性组成。表5中给出了化合物1ER微型片剂的组成。表5提供了配制品组 分和量的具体实例，然而应当理解，这样的量可以变化，例如以对应于表4 中所示的范围。
表4：化合物1ER胶囊的组成
Figure BDA0002319983660000531
Figure BDA0002319983660000541
表5：化合物1ER微型片剂的组成。
Figure BDA0002319983660000542
Figure BDA0002319983660000551
Figure BDA0002319983660000561
关于表5和本文提供的所有其他类似的表应当理解，每种赋形剂的量可 以使用赋形剂重量与API重量的示例性比率(如表中所提供)来确定，并且 因此，每种赋形剂的量可以基于特定配制品的API重量相应地变化。
(b)DR/ER胶囊的制造方法
用于制造DR/ER胶囊的方法涉及五个不同的处理步骤，如图3所展示。 在步骤一中，将微型片剂组分共混。将抗粘剂或流动助剂(例如，胶态二氧 化硅)与稀释剂(例如，微晶纤维素)和崩解剂(例如，交聚维酮)混合并 且然后通过适当尺寸的筛网。使API通过500微米筛。然后将API和赋形剂 混合物(例如，抗粘剂/流动助剂、稀释剂和崩解剂)装入共混器中并且以限 定的转速共混限定的时间段。最后，添加润滑剂(例如，硬脂酸镁)，并且 形成最终共混物。在步骤二中，形成微型片剂。将共混物在压片机上压缩至 目标重量和硬度。在步骤三中，用延长释放型(ER)包衣将微型片剂包衣。 将微型片剂例如在通风鼓式包衣机上包衣，以使聚合物水平范围目标达到从 1％至10％的微型片剂重量增加。通过喷涂微型片剂的程度来达到目标聚合 物水平(例如，喷涂它们的时间长度将与包衣的量成比例)。如将理解的是， 包衣越大，API的释放特征越延迟或延长。随后将包衣的微型片剂加热以除去溶剂。在步骤四中，使ER微型片剂经受DR肠溶包衣。将ER包衣的微 型片剂进一步例如在通风鼓式包衣机上用DR聚合物包衣，以实现15％微型 片剂重量增加的目标。然后，随后将包衣的微型片剂加热以除去溶剂。在步 骤五中，将微型片剂封装。
3.干混胶囊
(a)干混胶囊的组成
在一个实施例中，干混胶囊包含Hsp90抑制剂、填充剂/稀释剂、崩解 剂、润滑剂和胶囊。填充剂/稀释剂可以是微晶纤维素，NF(诸如Avicel PH112)。崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠，NF(诸如Ac-Di-Sol)。润滑 剂可以是硬脂酸镁，NF，Ph.Eur.[欧洲药典](植物来源-牌号905-G)。可 以使用类似的方法来制造片剂，条件是使用足够量的粘合剂，并且可以将所 得粉末制片。
表3提供了示例性100mg强度干混胶囊的定量组成。
表3：化合物1 100mg强度胶囊的组成。
Figure BDA0002319983660000571
(b)干混胶囊的制造方法
图2展示了用于制造干混胶囊的示例性方法。
用于制造化合物1胶囊的方法概述在下面。首先称重各组分。接下来， 将这些组分共混并且过筛。具体地，将API和稀释剂通过#30目筛网过筛， 并且然后共混(例如，在8夸脱Maxiblend V型共混器中)5分钟。然后将 崩解剂通过#30目筛网过筛并且添加到共混器中，并且将混合物共混另外10 分钟。接下来，将润滑剂通过#30目筛网过筛并且添加到共混器中，并且将 混合物共混另外5分钟。然后用共混的混合物填充(例如，用ENCAP-10手 动胶囊填充器)胶囊，然后进行分选和物料平衡。向瓶中填充限定数量(例 如，15个)的胶囊并且用螺帽密封，然后标记。
4.热熔挤出(HME)胶囊
(a)HME胶囊的组成
表6中给出了可用于制造HME胶囊的聚合物。在这种方法中，使用API 和预定量的一种此类聚合物的组合以形成挤出物。然后将挤出物与其余赋形 剂共混以产生胶囊。表6中还提供了此类赋形剂的实例。将理解的是，可以 使用类似的方法来制造片剂，条件是配制品包含足够量的粘合剂(用于制片 目的)。此类片剂可以是包衣或未包衣的。
表6：用于制造HME胶囊的聚合物。
Figure BDA0002319983660000581
表7中给出了HME胶囊的示例性组成。10.0mg剂量强度表示样品剂量。
表7：HME胶囊的示例性组成。
Figure BDA0002319983660000582
Figure BDA0002319983660000591
1作为1:3比率API/HME聚合物挤出物粉末添加(40mg/胶囊)。
(b)HME胶囊的制造方法
使用以下程序制造HME胶囊。在步骤一中，分配并且筛选(例如，使 用18目筛网)API和崩解剂(例如，
Figure BDA0002319983660000592
K30)。崩解剂可用于将 固体形式分散并且通过例如避免在胃中结块等使API可用于吸附。在步骤二 中，使混合物经受高剪切混合。然后将混合物进一步混合，例如在GMX混 合器中。在步骤三中，例如使用Leistritz 18mm挤出机使来自步骤二的API/ 崩解剂共混物经受熔融挤出。将挤出物在线造粒。在步骤四中，将造粒的挤 出物例如用Fitzmill L1A和0.02英寸筛网以10,000rpm研磨并且通过60目 筛网筛选以给出经研磨的材料。在步骤五中，将稀释剂(例如，微晶纤维素) 和另一种崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)添加到来自步骤四的经研磨 的材料中。将混合物使用18目筛筛选。在步骤六中，将来自步骤五的混合 物在合适尺寸的箱式共混器中以10-50rpm进行初级稀释共混10-60分钟。 在步骤七中，将润滑剂(例如，硬脂酸镁)添加到来自步骤六的混合物中， 并且然后使所得混合物通过30目筛网。在步骤8中，使用例如具有粉末定 量给料单元的InCap进行封装至指定的目标重量。在步骤9中，进行检查和 释放测试。通过预定的测试方法检查胶囊。
5.热熔制粒(HMG)胶囊
(a)HMG胶囊的组成
HMG胶囊可以包含API、粘合剂/增溶剂(例如，Gelucire 50/13)、稀释 剂(例如，乳糖316(Fast Flo)一水合物)和崩解剂(例如，
Figure BDA0002319983660000593
SD-711， 交联羧甲基纤维素钠)。可以使用类似的策略来制造片剂，条件是使用足够 量的粘合剂，并且可以将所得粒料制片。
表8中提供了不同剂量强度的HMG胶囊的示例性组成。
表8：化合物1胶囊的组成
Figure BDA0002319983660000601
然后可以将每种配制品封装在例如0号尺寸白色不透明coni-snap胶囊 中。
(b)HMG胶囊的制造方法
用于制造HMG胶囊的方法涉及以下步骤。首先，使API经受微粉化。 此方法展示在图5中。接下来，使微粉化API经受热熔高剪切制粒、研磨和 共混。这展示在图6中。然后，使API经受过程中采样，如图7所示。最后， 使API经受胶囊填充、除尘和100％重量分选，这展示在图8中。图5-8和 以下叙述描述了填充到胶囊中的多种剂量强度的制造方法。
应该理解，可以使用类似的制造方法来生成片剂。在这种情况下，将最 终粉末压实并且形成片剂。在一些情况下，可能有益的是将粘合剂例如添加 到最终HME粉末中，然后共混并且压实成片剂。粘合剂有助于实现呈制片 形式的粉末的内聚性。
微粉化。例如使用2英寸竖直环喷射磨00型Fluid Energy Jet-O-Mizer 来降低API的粒度。压缩空气供应可以是具有足够入口压力(例如，至少 100-200psi)的高纯度氮气。在整个研磨过程中，将推进器喷嘴和磨机喷嘴 压力均保持在50-100psi。可以通过振动进料器在设备设定点4处控制进料 速率。通过连续进料，在大约6小时的过程中生成大约1000克材料。然后 将此材料收集在单一容器中并且混合，然后以例如10mg、50mg和100mg的剂量强度掺入热熔粒料中。
热熔高剪切制粒、研磨和共混。例如在Vector GMX Lab-Micro高剪切制 粒机上在带夹套的4L碗中制备粒料。将碗用在60℃水包套。将大约一半 填充剂(例如，乳糖一水合物)、崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)和 微粉化API添加到碗中。然后使用其余填充剂(例如，乳糖一水合物)来干 洗API转移容器，然后添加到碗中。然后将干的固体组分混合，直到共混物 达到55℃。一旦达到此温度，就添加粘合剂/增溶剂(例如，Gelucire 50/13)并且将切碎机接合。随着粘合剂/增溶剂(例如，Gelucire 50/13)熔化，立即 发生温度下降，并且粒料继续混合直到产物温度恢复到55℃以确保例如 Gelucire 50/13的完全熔融和混合。然后允许将此粒状产物冷却至室温。例如 使用配备有1905μm筛网和圆形叶轮的Quadro Comil 197S将冷却的粒料研 磨。
Gelucire 50/13是非离子型水分散性表面活性剂，由PEG酯、小部分甘 油酯、和游离PEG构成。它能够在与水性介质接触时自乳化，从而形成精 细分散体(例如，微乳液(SMEDDS))。它还可以充当增溶剂/润湿剂，在 这种情况下，它可以改进API在体外和体内的溶解度和润湿性。它可以进一 步充当生物利用度增强剂，导致改进的体内药物溶解，这最终促进吸收。还 已经显示出它具有良好的热塑性，并且因此可以在熔融过程中用作粘合剂。
胶囊填充、除尘和100％重量分选。将粉末例如使用Profill设备封装到 0号尺寸白色不透明明胶胶囊中并且除尘。最终胶囊药物产品具有450mg 的填充重量，其中90mg为Gelucire 50/13，22.5mg为交联羧甲基纤维素钠， 并且其余重量由乳糖一水合物和微粉化API构成。乳糖和化合物1药物物质 的量取决于剂量强度，并且根据需要调节以达到对于每种强度希望的填充重 量。
6.热制粒和干混胶囊的组成
可以使用微粉化和热熔制粒来制造胶囊形成物。考虑到另外的胶囊配制 品，包含例如以下：
(1)API(即，Hsp90抑制剂)和Ac-Di-Sol胶囊，
(2)API和淀粉乙醇酸钠胶囊
(3)热熔微粉化API和单硬脂酸甘油酯胶囊
(4)热熔微粉化API和Gelucire胶囊
(5)热熔微粉化API和维生素E TPGS胶囊
(6)热熔API和单硬脂酸甘油酯胶囊
(7)热熔API和Gelucire胶囊
(8)热熔API和维生素E TPGS胶囊
(9)仅微粉化API
(10)微粒化API共混物胶囊
(11)热熔微粉化API和Gelucire胶囊
在另一个实施例中，胶囊配制品包含任选地以40％:40％:20％的重量 比率的API、填充剂(例如，MCC)和崩解剂(例如，Ac-Di-Sol)。表8-1 中提供了赋形剂的其他范围。
表8-1.化合物1 API和Ac-Di-Sol胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>3</sup>
化合物1 API 40 20％-60％
MCC(填充剂) 40 30％-60％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 20 10％-40％
总计 100 100％
在相关的实施例中，可以将API微粉化。因此，胶囊配制品可以包含任 选地以25.5％:64.5％:10％的重量比率的微粉化API、填充剂(例如，MCC)、 崩解剂(例如，Ac-Di-Sol)。表8-2中提供了赋形剂的其他范围。
表8-2.微粒化API共混物胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>4</sup>
微粉化化合物1 API 25.5 10％-50％
MCC(填充剂) 64.5 40％-80％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 10 5％-30％
总计 100 100％
Figure DA00023199836642712
在另一个实施例中，胶囊形成物包含任选地以40％:40％:20％的重量 比率的API、填充剂(例如，MCC)和崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠)。表 8-3中提供了赋形剂的其他范围。
表8-3.化合物1API和淀粉乙醇酸钠胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>5</sup>
化合物1 API 40 10％-50％
MCC(填充剂) 40 40％-80％
淀粉乙醇酸钠 20 5％-30％
总计 100 100％
其他胶囊配制品可以包含热熔微粉化API。此类胶囊配制品的实例包含 任选地以25.5％:44.5％:10％:20％的重量比率的热熔微粉化API、填充剂 (例如，MCC)、崩解剂(例如，Ac-Di-Sol)和乳化剂(例如，单硬脂酸甘 油酯)。表8-4中提供了赋形剂的其他范围。
表8-4.热熔微粉化API和单硬脂酸甘油酯胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>6</sup>
微粉化化合物1 API 25.5 10％-50％
MCC(填充剂) 44.5 40％-80％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 10 1％-10％
单硬脂酸甘油酯 20 10％-20％
总计 100 100％
此类胶囊配制品的另一个实例包含任选地以25.5％:44.5％:10％:20％ 的重量比率的热熔微粉化API、填充剂(例如，MCC)、崩解剂(例如， Ac-Di-Sol)和粘合剂/增溶剂(例如，Gelucire 50/13，一种由充分表征的PEG 酯、小部分甘油酯、和游离PEG构成的非离子型水分散性表面活性剂)。表 8-5中提供了赋形剂的其他范围。
表8-5.热熔微粉化API和Gelucire胶囊配制品
Figure BDA0002319983660000631
Figure BDA0002319983660000641
Figure DA00023199836642836
此类胶囊配制品的另一个实例包含任选地以25.5％:44.5％:10％:20％ 的重量比率的热熔微粉化API、填充剂(例如，MCC)、崩解剂(例如， Ac-Di-Sol)和维生素E TPGS。表8-6中提供了赋形剂的其他范围。
表8-6.热熔微粉化API和维生素E TPGS胶囊配制品
组分 ％组成 重量/单位(mg) 范围<sup>8</sup>
微粉化化合物1(API) 25.5 102 10％-50％
MCC(填充剂) 44.5 178 40％-80％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 10 40 1％-10％
维生素E TPGS 20 80 10％-20％
总计 100 400 100％
其他胶囊配制品可以包含热熔API。此类胶囊配制品的实例包含任选地 以25.5％:44.5％:10％:20％的重量比率的热熔API、填充剂(例如，MCC)、 崩解剂(例如，Ac-Di-Sol)和乳化剂(例如，单硬脂酸甘油酯)。表8-7中 提供了赋形剂的其他范围。
表8-7.热熔化合物1 API和单硬脂酸甘油酯胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>9</sup>
化合物1 API 25.5 10％-50％
MCC(填充剂) 44.5 40％-80％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 10 1％-10％
单硬脂酸甘油酯 20 10％-20％
总计 100 100％
Figure DA00023199836642929
此类胶囊配制品的另一个实例包含任选地以25.5％:44.5％:10％:20％ 的重量比率的热熔API、填充剂(例如，MCC)、崩解剂(例如，Ac-Di-Sol) 和粘合剂/增溶剂(例如，Gelucire 50/13)。表8-8中提供了赋形剂的其他范 围。
表8-8.热熔化合物1 API和Gelucire胶囊配制品
Figure BDA0002319983660000642
Figure BDA0002319983660000651
此类胶囊配制品的另一个实例包含任选地以25.5％:44.5％:10％:20％ 的重量比率的热熔API、填充剂(例如，MCC)、崩解剂(例如，Ac-Di-Sol) 和维生素E TPGS。表8-9中提供了赋形剂的其他范围。
表8-9.热熔化合物1API和维生素E TPGS胶囊配制品
组分 ％组成 范围<sup>11</sup>
化合物1 API 25.5 10％-50％
MCC(填充剂) 44.5 40％-80％
Ac-Di-Sol(崩解剂) 10 1％-10％
维生素E TPGS 20 10％-20％
总计 100 100％
Figure DA00023199836643004
7.喷雾干燥分散体(SDD)胶囊和片剂
(a)SDD胶囊和片剂的组成
可以通过将水溶性聚合物与API一起喷雾干燥来制备SDD片剂。然后 将SDD与赋形剂共混以控制活性成分的溶解、崩解和释放。
可以使用多种水溶性聚合物制造分散体，这些水溶性聚合物包括例如 HPMCAS(HPMCAS(AFFINISOLTM)：乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、PVP VA (PVP VA(Kollidon VA 64)：聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)和PVP K30(PVP K30(平均MW40,000)：聚乙烯吡咯烷酮)。表9提供了使用这些聚合物并 且比率不同的各种API分散体的实例。
表9：化合物1分散体
Figure BDA0002319983660000652
Figure BDA0002319983660000661
表10中示出了使用PVP VA作为示例性水溶性聚合物的API SDD原型 片剂(分散体+赋形剂)的组成。表11中给出了API SDD的批料配方。表 12中给出了100mg API片剂的批料配方。
表10：使用PVP VA的化合物1SDD原型片剂(分散体+赋形剂)的组成。
Figure BDA0002319983660000662
Figure BDA0002319983660000671
表11：API SDD的批料配方。
Figure BDA0002319983660000672
Figure DA00023199836643080
表12：使用SDI的100mg片剂的批料配方
Figure BDA0002319983660000673
Figure BDA0002319983660000681
Figure DA00023199836643163
Opadry II是溶解于水中的赋形剂。然后将所得溶液喷涂到片剂上。然后 将片剂干燥并且然后被认为是“包衣的”。它主要用于片剂保护，即，例如 对水分的稳定性，但提供正如由未包衣片剂可实现的立即释放。其他颜色可 用于鉴定目的。
(b)SDD胶囊和片剂的制造方法
用于制造API胶囊和片剂两者的方法需要生成喷雾干燥分散体(SDD)。 图9描述了生产化合物1分散体的通用制造方法。
以下程序是使用喷雾干燥分散体制造100mg剂量强度API胶囊。将有 机溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇等)重量分析地分配到20L 混合容器中。在用产生中等涡旋的自上而下式混合器混合时，将必要质量的 API和水溶性聚合物(例如，聚维酮(Kollidon30))(例如以1:1、1:2、1: 3或1:4的比率)快速添加到限定体积的有机溶剂(例如，二氯甲烷)中。 API/水溶性聚合物混合物易溶于有机溶剂(例如，二氯甲烷)并且混合最少 一小时以确保完全溶解。
使用蠕动泵，使用例如压缩氮气作为雾化气体将溶液例如通过Buchi B290双流体喷嘴以大约.5-5kg/小时泵送到干燥器中。调节喷雾干燥器的入 口干燥气体温度，以在整个喷雾干燥过程中将出口温度维持在大约 40℃-50℃，取决于所使用的溶剂。最后，将所有喷雾干燥的粉末收集并且转 移到干燥盘中，并且然后放置到真空烘箱中直到所有溶剂被除去。
片剂SDD。将溶剂重量分析地分配到混合容器中。在用产生中等涡旋的 自上而下式混合器混合时，将限定质量的水溶性聚合物(例如，PVP VA 64 聚合物)缓慢添加到限定体积的混合溶剂(例如，1:1二氯甲烷:甲醇混 合物)中并且搅拌限定的时间段。观察溶液以确保所有固体均溶解。在混合 时添加限定质量的API。将溶液混合最少2小时，但不多于4小时。
例如在使用压力喷嘴和0.2mm喷嘴尖端的GEA Niro Mobile Minor封闭 循环喷雾干燥器上以大约5kg/小时的进料速率将所得溶液喷雾干燥。表13 中列出了示例性但非限制性喷雾参数。将所有喷雾干燥的粉末收集并且转移 到干燥盘中，并且然后放置到真空烘箱中持续约3天或至少60小时。在整 个干燥时间中，将材料保持在50℃和-25英寸Hg柱的真空下。
表13：示例性且非限制性Mobile Minor喷雾参数
Figure BDA0002319983660000691
过程中控制。干燥完成后，对每个盘进行取样，以使用气相色谱法进行 残余溶剂测试，对所用溶剂应用USP限制规格。另外，对每个盘进行取样 并且使用UV/V作为效力指示方法测试强度。使用强度结果来设置所需的分 散体负载量。
共混和封装。图10A中示出了用于API共混的制造方法，并且图10B 中示出了API胶囊的封装。将大约1650克1:1聚合物:API(例如，PVP:化 合物1)喷雾干燥分散体与大约1650克微晶纤维素(填充剂/稀释剂)、675 克交联羧甲基纤维素钠(超崩解剂)和75克月桂基硫酸钠(表面活性剂) 混合。将材料通过Turbula共混器共混。
过程中控制。可以分析共混物的强度(测定)和均匀度。一旦符合过程 中规格，就可以将材料在Vector TFC-220中试规模辊式压实机上辊压。可以 将所得带使用QuadroComil 197S研磨通过1575μm筛网。可以将经研磨的 粉末填充到00号尺寸白色明胶胶囊中。对于100mg的活性剂量强度，目标 填充重量可以是500mg。
共混与制片。图11A和图11B展示了用于API共混(图11A)和制片 (图11B)的制造方法。使用带有圆形叶轮的Quadro Comil 187S将氯化钠 (约1620g)研磨通过457μm圆形平坦筛网。可以使用氯化钠作为固体分 散体中的载体，以增强溶解速率。将颗粒内组分按以下顺序转移到2立方英 尺V型壳中：化合物1SDI(2700g)、碳酸氢钠(810g)、Kollidon CL(405g)、氯化钠(540g)、月桂基硫酸钠(216g)和化合物1SDI(2700g)。将 SDI转移容器干燥，用碳酸氢钠(810g)洗涤，并且将该材料转移到V型 壳中。使用GlobePharma MaxiBlend中试规模共混器将颗粒内组分共混10 分钟。使用带有圆形叶轮的Quadro Comil 187S将所得材料研磨通过1143μm 圆形平坦筛网，并且随后通过850μm不锈钢筛。使用GlobePharma MaxiBlend中试规模共混器将所得材料再次共混10分钟。
过程中控制。分析共混物的效力(测定)和均匀度。一旦符合过程中规 格，就将材料在Gerteis Mini-Pactor上辊压。将颗粒外组分按以下顺序转移 到16夸脱V型壳中：辊压配制品(4032g)、碳酸氢钠(1597g)、Kollidon CL (399g)、氯化钠(532g)、Aerosil(1064g)和辊压配制品(4032g)。使 用Patterson-Kelley V型共混器将颗粒内组分共混10分钟。使用带有圆形叶 轮的Quadro Comil 187S将所得材料研磨通过1143μm圆形平坦筛网，并且随后通过850μm不锈钢筛。使用Patterson-Kelley V型共混器将所得材料再 次共混10分钟。
使用Patterson-Kelley V型共混器将API配制品与PRUV(54g)共混5 分钟，用16夸脱V型壳共混xx分钟。使用Korsch XL100压片机制造化合 物1 100mg片剂。将化合物1配制品共混物装入料斗中，并且在Korsch XL100上设置并且调节填充深度(8.3mm)、边缘厚度(2.3mm)和转台速 度(30rpm)的设置。使压机运行两圈，并且收集启动片剂以评价物理外观(100％目视检查)、重量、厚度和硬度。根据需要对填充深度、厚度和转台 速度进行调节以接近目标重量和硬度。一旦启动完成并且符合目标片剂参数 (重量、厚度和硬度)，就开启Korsch XL100并且开始制片。在制片过程中， 针对重量、厚度和硬度进行抽查。在整个制片过程中对化合物1片剂进行 100％目视检查，并且将可接受的片剂使用CPT TD-400除尘器除尘并且然后 通过Loma/Lock金属检测器。使用Vector LDCS Hi-包衣机将可接受的片剂用Opadryl II白包衣。
8.湿法制粒-干混(WG-DB)片剂
(a)WG-DB片剂的组成
使用湿法制粒-干混(WG-DB)方法制造的片剂包含API以及一种或多 种填充剂(或增量剂)(例如，乳糖、微晶纤维素、甘露醇和/或聚维酮)作 为颗粒内组分。API和每种赋形剂类别的代表性量(w/w)如下：20％-40％ 或20％-30％的API，总计60％-80％的填充剂，以及0.5％-10％、0.5-2％、3％-6％、 0-30％、60％-73％和33％-73％的单独的增量剂。
这些片剂可以进一步包含作为颗粒外成分的一种或多种崩解剂(例如， 羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，诸如Ac-Di-Sol等)、一种或多种润滑 剂(例如，气相二氧化硅，诸如Aerosil)、和一种或多种润滑剂(例如，硬 脂酸镁、硬脂富马酸钠，诸如Pruv等)。API和每种赋形剂类别的代表性量 (w/w)如下：0.5％-5％或3％-4％的崩解剂、0.5％的洗脱剂和1.5％-2％的润 滑剂。
表14中提供了制粒/干混片剂配制品的示例性组成。类似的自由流动粉 末方法可用于生成胶囊。
表14：制粒/干混片剂配制品的典型组成。
Figure BDA0002319983660000711
Figure BDA0002319983660000721
WG-DB片剂可以是立即释放型(IR)片剂。可以用典型的标准包衣(诸 如但不限于Opadry II白)将此类片剂包衣。WG-DB片剂可以是DR片剂。 可以用
Figure BDA0002319983660000722
水性丙烯酸肠溶体系或用本文提供或本领域已知的其 他DR包衣将此类片剂包衣。
表15中提供了WG-DB片剂的其他示例性配制品(具有重量组成)。此 类片剂包含与作为赋形剂的增量剂(诸如甘露醇(Parteck M100)、聚维酮 (Kollidon K30))、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠
Figure BDA0002319983660000723
)、洗 脱剂(诸如气相二氧化硅(Aerosil))和润滑剂(诸如硬脂富马酸钠(Pruv)) 一起的API。可以用例如Opadry 2白将所有片剂进行膜包衣。可以进一步用 例如白色
Figure BDA0002319983660000724
水性丙烯酸肠溶体系将延迟释放型片剂进行肠溶包 衣。可替代地，可以通过仅使用肠溶包衣而不用例如初始标准衣(例如 Opadryl 2白)来制造DR片剂。
表15：WG-DB API片剂的组成。
Figure BDA0002319983660000725
Figure BDA0002319983660000731
IR＝立即释放型，DR＝延迟释放型。
(b)WG-DB片剂的制造方法
用于制造WG-DB API片剂的方法涉及制造湿法制粒常用的共混物，例 如用于10mg、50mg和100mg剂量强度，包括立即释放型片剂。此方法展 示在图12-14中。在步骤一中，将赋形剂称重并且使其经受湿法制粒、湿磨 和干燥。在步骤二中，使赋形剂经受干磨、称重、颗粒外共混、和过程中共 混物均匀度测试。此方法展示在图12中。在步骤三中，添加润滑剂，并且 使配混物经受最终共混、10mg等分试样的研磨、和配制品的分配。这展示 在图12和图14中。在步骤4中，使配混物经受制片、除尘/金属检测、重量 检查、包衣和包装，如图13和图14所示。图13示出了针对10mg、50mg 和100mg化合物1立即释放型(IR)片剂的压片和包衣。
以下提供了用于WG-DB立即释放型(IR)片剂制造的示例性方法，并 且旨在在性质上是示例性而非限制性的。
称重制粒液体材料。使用两个容器以称重Kollidon和SWFI。将Kollidon 转移容器放置在顶载式天平上并且去皮重。将所需量的Kollidon转移到 Kollidon转移容器中并且留作进一步处理。将SWFI转移容器放置在顶载式 天平上并且去皮重。将所需量的SWFI转移到SWFI转移容器中并且留作进 一步处理。
制粒液体的制备。将在容纳SWFI的容器中的混合叶片装配在Glas-Col 精密搅拌器上。开启混合叶片以在SWFI中产生中等涡旋。然后将该容器标 记为制粒液体。将Kollidon材料逐渐从其容器转移到制粒液体容器中。将 Kollidon混合至少一小时，直到材料完全溶解。
称重用于制粒的干材料。使用LDPE袋以称重化合物1药物物质、甘露 醇和Kollidon。将每个袋单独地放置在顶载式天平上并且去皮重。将所需量 的化合物1药物物质、甘露醇和Kollidon转移到各自的LDPE袋中并且留作 进一步处理。
湿法制粒。将材料(化合物1药物物质、甘露醇和Kollidon)从LDPE 袋转移到Vector GMXB-Pilot高剪切制粒机/混合器的碗中。将API、甘露醇 和Kollidon按以下顺序转移：所需量甘露醇的一半、Kollidon的全部和化合 物1药物的全部。然后通过将其余一半Kollidon的1/3转移到空的化合物1 药物物质LDPE袋中来将容纳化合物1药物物质的LDPE袋干洗。然后将材 料转移到GMXB-Pilot高剪切制粒机/混合器的碗中。然后通过将其余一半 Kollidon的2/3转移到空的化合物1药物物质LDPE袋中来将该LDPE袋再 次干洗，并且然后转移到GMXB-Pilot高剪切制粒机/混合器的碗中。在天平 上称重制粒液体容器的起始总重。在模式显示屏幕中输入GMXB-Pilot高剪 切制粒机/混合器的操作设置。对于制粒机的操作，关于操作流量和压力确认 CCA/氮气源。将管配置到制粒机的入口上。以手动模式进行制粒。干混合 一分钟后，取出基线LOD样品并且使用Mettler Toledo水分分析仪HB43-S进行样品的水分含量。然后将LDPE收集袋标记为粒料。然后将粒料袋放置 在天平上并且获得袋的皮重。在获得皮重后，将粒料袋配置到Vector GMXB-Pilot高剪切制粒机/混合器的出料筒，并且排出粒料。从粒料袋中取 出粒料样品，并且使用Mettler Toledo水分分析仪HB43-S进行样品的水分含 量。然后将容纳粒料的粒料袋放置在天平上以获得总重。通过从粒料袋的总 重中减去先前获得的空粒料袋皮重，进行计算以确定粒料的净重。然后将容纳制粒液体的制粒液体容器放置在天平上以获得制粒液体容器的总重。通过 减去先前获得的制粒液体容器总重，进行计算以确定粒料的净重。
湿磨和粒料的干燥。获得LDPE收集袋并且标记为湿磨粒料。将筛网和 叶轮装配在Quadro Comil 197S上。将湿磨粒料袋固定在Comil的出料斜槽 上。设置Comil速度设置，并且将设备的电源开关转到运行位置。将材料从 粒料袋中快速添加到Comil的进料斜槽中。将湿法粒料袋中的材料转移到温 热的流化床产物碗中。输入流化床设置并且开始干燥。当产物珠达到40℃ 时，打开产物碗，并且从流化床产物碗中取出样品进行水分分析。基于水分 分析结果，继续干燥或停止干燥。一旦干燥停止，就将LDPE收集袋标记为 干粒料。将干粒料袋在天平上去皮重。打开产物碗，并且将材料转移到干粒 料袋中，并且获得干粒料的重量。
干磨。获得LDPE收集袋并且标记为干磨粒料。将干磨收集袋放置在天 平上，并且获得空袋的皮重。将筛网和叶轮装配在Quadro Comil 197S上。
将干磨粒料袋固定在Comil的出料斜槽上。设置Comil速度设置，并且 将设备的电源开关转到运行位置。将材料从干粒料袋中快速添加到Comil的 进料斜槽中。使Comil筛网中的任何残留材料通过筛并且转移到干磨粒料袋 中。然后将容纳粒料的干磨粒料袋放置在天平上以获得总重。通过从干磨粒 料袋的总重中减去先前获得的空干磨粒料袋皮重，进行计算以确定干磨粒料 的净重。
称重颗粒外赋形剂。取回六个容器以称重
Figure BDA0002319983660000751
Aerosil、PRUV、 过筛
Figure BDA0002319983660000752
过筛Aerosil、和过筛PRUV。将
Figure BDA0002319983660000753
Aerosil 和PRUV转移容器单独地放置在顶载式天平上并且去皮重。将所需量的
Figure BDA0002319983660000754
Aerosil、PRUV转移到它们各自的转移容器中并且留作进一 步处理。将过筛
Figure BDA0002319983660000755
过筛Aerosil和过筛PRUV容器单独地放置 在顶载式天平上并且去皮重。将转移容器中的
Figure BDA0002319983660000756
Aerosil和PRUV 单独地过筛，并且将所需量的过筛材料转移到各自的过筛
Figure BDA0002319983660000757
过 筛Aerosil和过筛PRUV容器中并且留作进一步处理。
颗粒外共混。将适当的V型壳装配到GlobePharma Maxi Blend V-Blended 上。将材料按以下顺序添加到V型共混器壳中：干磨粒料的1/2、过筛
Figure BDA0002319983660000758
的全部、过筛Aerosil的全部，并且将其余部分的一半干磨粒料 添加到V型共混器壳中。设置GlobePharma Maxi Blend V-Blended以将在V 型共混器壳中的材料共混十分钟。对于200mg共混物，使用Patterson Kelly 1立方英尺V型共混器。
过程中测试。将六个样品罐标记为化合物1最终共混过程中样品(#1-6)。 将过程中样品罐单独地放置在天平上并且去皮重。对于每个采样罐，使用 0.25mL不锈钢取样器以从V型壳中的配制品中从指定样品位置取出样品， 并且直接放置到去皮重的采样罐中。将每个样品的重量录记在采样罐上。然 后使这六个样品经受共混物均匀度测试。基于共混物均匀度结果，过程继续 进行，或者设置GlobePharma Maxi Blend V型共混器以将在V型共混器壳中 的材料共混十分钟，并且用化合物1最终共混物重复采样。
附加润滑和共混。打开GlobePharma Maxi Blend V型共混器的上部进入 口，并且将过筛Pruv平均分割并且平均转移在V型壳的两侧之间。添加过 筛PRUV后，关闭GlobePharma Maxi Blend V型共混器的进入口，并且设置 GlobePharma Maxi Blend V型共混器以将在V型共混器壳中的材料共混三分 钟。对于200mg共混物，使用PattersonKelly 1立方英尺V型共混器。
研磨。针对10mg等分试样，计算所需的配制品量。获得LDPE收集袋 并且标记为经研磨的10mg等分试样。将经研磨的10mg等分试样放置在天 平上，并且获得空袋的皮重。将筛网和叶轮装配在Quadro Comil 197S上。 将经研磨的10mg等分试样袋固定在Comil的出料斜槽上。设置Comil速度 设置，并且将设备的电源开关转到运行位置。将来自V型共混器的10mg 等分试样所需量的配制品快速添加到Comil的进料斜槽中。使Comil筛网中 的任何残留材料通过筛并且转移到经研磨的10mg等分试样袋中。然后将容 纳经研磨的10mg等分试样的该经研磨的10mg等分试样袋放置在天平上以 获得总重。通过从经研磨的10mg等分试样的总重中减去先前获得的空的经 研磨的10mg等分试样袋的皮重，进行计算以确定经研磨的10mg等分试样 的净重。
对于10mg、50mg和100mg片剂的配制品共混。获得六个LDPE袋， 并且将一个放在另一个内部以创建3组双LDPE袋。将这三个组中的每个内 袋标记为以下之一：10mg用于化合物1片剂的化合物1配制品共混物；50mg 用于化合物1片剂的化合物1配制品共混物；和100mg用于化合物1片剂 的化合物1配制品共混物。对于每个组，将双LDPE袋放置在天平上并且去 皮重。将支持10mg、50mg和100mg生产物所需量的配制品共混物单独地 转移到它们各自的内袋中。将容纳配制品共混物的内袋固定。将三份干燥剂 放置到这些外袋中，使得这些干燥剂被定位在袋之间并且密封。将这些袋放 置在它们各自的HDPE鼓内，密封并且适当标记。
压片。利用Key International BBTS-10旋转式压片机，将配制品共混物 压制成片剂。将10mg片剂压制成5.1mm圆形标准凹形片剂。将50mg片 剂压制成9.25mm圆形标准凹形片剂。将100mg片剂压制成9.25mm x 17.78 mm椭圆形片剂。对于200mg共混物，使用Korsch XL 100压片机。
除尘/金属检测。使片剂通过CPT TD-400除尘器并且通过出口斜槽离开 进入搬运器(tote)。然后使片剂通过Loma/Lock金属探测器并且通过出口斜 槽收集。
重量检查。使片剂通过SADE SP重量分选机并且基于可适用的重量规 格进行评价。
包衣。用SWFI和Opadry制备包衣溶液。利用Vector LDCS HI-包衣机， 以可适用的喷雾速率将片剂包衣以达到目标重量增加。基于可适用的重量规 格对片剂进行评价。
装瓶/感应密封。将包衣片剂包装(计数80)到可适用尺寸的瓶中。将 干燥剂转移到容纳包衣片剂的瓶中。将适当尺寸的封盖加盖在可适用的瓶 上。使用Lepel感应密封机将封盖感应密封到该可适用的瓶上。
标记。目视检查该可适用的标签以使不存在污迹。操作者将一个可接受 的标签附接到每个瓶的中心位置。检查该标记的瓶，以确保每个瓶都含有一 个标签，该标签居中在瓶上、清晰易辨并且无损坏。
以下提供了用于WG-DB延迟释放型(DR)片剂制造的示例性方法，并 且旨在在性质上是示例性而非限制性的。
用于制造DR片剂的方法可涉及对如上制造的IR片剂进行Acryl-EZE 白包衣。该制造方法描述在图14中并且涉及以下三个步骤：Acyl-EZE-白包 衣、装瓶和感应密封、以及标记。
包衣。用SWFI和Acryl-EZE白制备包衣溶液。利用Vector LDCS HI- 包衣机，以可适用的喷雾速率将片剂包衣以达到目标重量增加。基于可适用 的重量规格对片剂进行评价。
装瓶/感应密封。将包衣片剂包装(计数50)到可适用尺寸的瓶中。将 干燥剂转移到容纳包衣片剂的瓶中。将适当尺寸的封盖加盖在可适用的瓶 上。使用Lepel感应密封机将封盖感应密封到该可适用的瓶上。
标记。目视检查该可适用的标签以使不存在污迹。将一个可接受的标签 附接到每个瓶的中心位置。检查该标记的瓶，以确保每个瓶都含有一个标签， 并且该标签居中在瓶上、清晰易辨并且无损坏。
9.湿法制粒(WG)胶囊。
(a)WG胶囊的组成
可以使用湿法制粒方法制造胶囊。当使用湿法制造方法时，添加作为液 体的赋形剂，并且将粉末和液体混合以形成例如糊料，然后将该糊料干燥并 且可以过筛并且共混和/或制粒。“湿”赋形剂与API“复合”。
例如，可以使用诸如Tween 80的制粒液体来生产API的分子分散形式。 该制粒配制品可以使用以下赋形剂：润滑剂，诸如气相二氧化硅(例如， Aerosil V200)；填充剂，诸如微晶纤维素(例如，Avicel PH-101)；崩解剂 和/或粘合剂，诸如玉米淀粉；粘合剂和增溶剂，诸如明胶；硬脂酸镁；增溶 剂，诸如Tween 80；和水。表16中给出了WG胶囊的示例性定量组成。单 位配方(50mg和100mg胶囊)表示药物物质与赋形剂负载量的实例。可 以使用类似的方法来生成片剂，条件是使用足够量的粘合剂，并且可以将粒 料制片。
表16：化合物1胶囊的定量组成
Figure BDA0002319983660000781
Figure BDA0002319983660000791
应当理解，类似的重量比率可以用于生成包含如本文所述或多或少API 的胶囊。
(b)WG胶囊的制造方法
初始颗粒的制备。在步骤1-3中，将活性化合物和非活性化合物合并。 使API、白色玉米淀粉(计算量的80％)和Aerosil V200(计算量的55％) 通过目径为0.8mm的筛，并且然后合并。使用Turbula混合器将混合物共混。 在步骤4-5中，将溶液制粒。将水添加到单独的容器中，并且在70℃-80℃ 之间加热。添加Tween 80，接着添加明胶。将内容物混合以形成凝胶状材料。 在步骤6中，使混合物经受润湿方案。将水/Tween 80/明胶混合物手动添加到步骤1-3的混合物中，这导致均匀的潮湿物料。在步骤7-9中，使混合物 经受湿法制粒。将混合物制粒，并且然后将该物料在烘箱(湿度受控)中干 燥。分离出自由流动粉末，并且使其通过0.8mm网孔。图15中示出了展示 初始颗粒的制备的示意图。
胶囊填充物料/填充胶囊的制备。在步骤1-2中，将玉米淀粉(计算量的 20％)、Aerosil V200(计算量的45％)和Avicel PH-101合并并且通过0.8mm 网孔并且然后分离。在步骤3中，将混合物进一步与来自以上步骤9的混合 物混合，并且然后共混。在步骤4-5中，使硬脂酸镁通过0.8mm网孔，并 且然后添加到来自步骤3的内容物中并且共混。过程中控制步骤也可以并入 此处以测试产物的品质。在步骤6中，将混合物封装。使用例如ZanasiLZ64 胶囊填充机或具有类似能力的仪器填充2号尺寸或00号尺寸的硬明胶胶囊。 图16中示出了展示胶囊填充物料的制备/填充胶囊的示意图。
10.口腔崩解片剂(ODT)
(a)ODT的组成
本文提供的口服配制品的另一个实例是崩解片剂配制品。崩解片剂是常 规片剂或胶囊的替代物。崩解片剂的一个优点是改善的患者顺应性，特别是 在通常具有吞咽片剂和胶囊困难的患者中。崩解片剂是在口腔(口)中崩解 的片剂。
此类片剂可以包含一种或多种(包括两种、三种、四种、五种或更多种) 类别的赋形剂，这些赋形剂选自由以下各项组成的组：填充剂/稀释剂、粘合 剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、甜味剂或调味剂、和/或分散剂。
在一些示例性配制品中，口腔崩解片剂被配制成具有10mg和50 mgAPI/片剂。每个片剂中有六种赋形剂。表17中提供了每种剂量强度口腔 崩解片剂的组成的实例。图17和图18中提供了用于制造口腔崩解片剂的方 法的示意图。表18-21提供了ODT赋形剂组合和百分比的实例。
表17：化合物1口腔崩解片剂的组成和品质标准。
Figure BDA0002319983660000801
表18：赋形剂组合和百分比。
Figure BDA0002319983660000802
Figure BDA0002319983660000811
表19：从表18的配制品1得出的赋形剂组合和百分比。
Figure BDA0002319983660000812
在提供更大表面积允许更快崩解的理论上，也可以使用较小粒度甘露醇(Pearlitol 100SD)。可以引入分散剂硅酸钙。下表20中呈现了示例性共混 赋形剂。
表20：赋形剂组合和百分比。
Figure BDA0002319983660000813
Figure BDA0002319983660000821
(b)ODT的制造方法
用于ODT的示例性制造程序如下：
称重用于每种共混物的赋形剂组分，并且在Turbula共混器上在玻璃共 混容器中以32RPM共混5分钟。然后将粉末通过600μm网孔筛网过筛并 且共混另外5分钟。使用每种配制品共混物来生产希望的剂量强度的片剂。 测试这些配制品的硬度、脆性和体内崩解结果。
所有组合均展现出足够的硬度，导致无脆性问题。所有配制品均获得足 够的体内崩解时间。与Prosolv组合使用的硅酸钙提供最快的崩解时间。然 而，与Pearlitol(甘露醇)相比，Prosolv的口感差。用Pearlitol(甘露醇) 和硅酸钙制备的片剂仍提供最快的崩解时间。此外，它们提供凉爽、光滑的 口感的益处。
还可以包括另外两种赋形剂F-Melt和Pharmaburst。将这些赋形剂与由 Prosolv、硅酸钙和Polyplasdone XL组成的共混物进行比较，如表21所示。
表21：赋形剂组合和百分比
Figure BDA0002319983660000822
Figure BDA0002319983660000831
1共处理的甘露醇、交聚维酮、二氧化硅。2硬脂富马酸钠。3共处理的 甘露醇、交聚维酮、无水磷酸二钙。
一种感兴趣的特定配制品包含约90％-95％(例如，93％)的填充剂/粘 合剂(例如，F-Melt)、约3％-7％(例如，5％)的崩解剂(例如，Polyplasdone XL)、和约1％-3％(例如，2％)的润滑剂(例如，PRUV)。
称重用于每种共混物的赋形剂组分，并且在Turbula共混器上在玻璃共 混容器中以32RPM共混5分钟。然后将粉末通过600μm网孔筛网过筛并 且共混另外5分钟。使用每种配制品共混物来生产以两种不同速率压缩的 100mg片剂。然后测试每种配制品的硬度、脆性和体内崩解特性。
甜味剂和调味剂以及药物物质的引入。可以将甜味剂(三氯蔗糖)和调 味剂(橙和/或草莓)添加到配制品14中。在安慰剂味道测试之后，选择三 氯蔗糖、草莓调味剂和掩蔽剂的组合。将这些试剂以及API与赋形剂在配制 品14中组合以生产配制品16。
称重配制品组分，并且在Turbula共混器上在玻璃共混容器中以32RPM 共混5分钟。然后将粉末通过600μm网孔筛网过筛并且共混另外5分钟。
在一些实施例中，诸如口腔崩解片剂的口腔崩解组合物包含按总组合物 重量计约75％-95％或75％-90％或75％-89％的量的填充剂或粘合剂、按总组 合物重量计约3％-4％的量的崩解剂、按总组合物重量计约1％至1.5％的量的 甜味剂、按总组合物重量计约1％至1.5％的量的润滑剂、和按总组合物重量 计约0.3％至0.5％的量的一种或多种调味剂。
在一个具体实施例中，填充剂或粘合剂是F-Melt，崩解剂是交聚维酮， 甜味剂是三氯蔗糖，润滑剂是硬脂富马酸钠，并且调味剂是草莓调味剂和掩 味剂。
在其他实施例中，口腔崩解组合物包含填充剂/粘合剂、崩解剂和润滑剂。 例如，填充剂/粘合剂可以是Pearlitol 300DC、蔗糖、Prosolv HD90或乳糖， 崩解剂可以是polyplasdone XL，并且润滑剂可以是Pruv。填充剂/粘合剂可 以占总赋形剂(即，配制品的惰性或非活性组分)重量的约75％-95％。崩解 剂可以占总赋形剂重量的约5％-15％。润滑剂可以占总赋形剂重量的约 0.5％-10％。填充剂/粘合剂:崩解剂:润滑剂的重量比率可以是90％:8％: 2％。
在其他实施例中，口腔崩解组合物包含填充剂/粘合剂、崩解剂、润滑剂 和助流剂。例如，填充剂/粘合剂可以是Pearlitol 300DC，崩解剂可以是 polyplasdone XL或L-HPC，润滑剂可以是Pruv，并且助流剂可以是气相二 氧化硅。填充剂/粘合剂可以占总赋形剂(即，配制品的惰性或非活性组分) 重量的约75％-95％。崩解剂可以占总赋形剂重量的约5％-20％。润滑剂可以 占总赋形剂重量的约0.5％-10％。助流剂可以占总赋形剂重量的约0.1％至 5％。填充剂/粘合剂:崩解剂:润滑剂:助流剂的重量比率在一种情况下 可以是80.5％:17％:2％:0.5％，或在另一种情况下可以是90.5％:7％:2％: 0.5％。
在一些实施例中，该组合物可以包含作为填充剂/粘合剂的PanExcea、 作为崩解剂的polyplasdone XL、作为润滑剂的Pruv、和作为助流剂的气相 二氧化硅。填充剂/粘合剂:崩解剂:润滑剂:助流剂的重量比率可以是 82.5％:15％:2％:0.5％。
在其他实施例中，口腔崩解组合物包含填充剂/粘合剂、崩解剂、润滑剂、 助流剂和分散剂。例如，填充剂/粘合剂可以是Pearlitol 300DC或Prosolv HD90或PanExcea或PearExcea 100SD或其组合(诸如Pearlitol 100SD和 Prosolv HD90)，崩解剂可以是polyplasdone XL，润滑剂可以是Pruv，助流 剂可以是气相二氧化硅，并且分散剂可以是硅酸钙。填充剂/粘合剂可以占总 赋形剂(即，配制品的惰性或非活性组分)重量的约50％-90％。崩解剂可以 占总赋形剂重量的约10％-30％。润滑剂可以占总赋形剂重量的约0.5％-5％。 助流剂可以占总赋形剂重量的约0.1％至2.5％。分散剂可以占总赋形剂重量的约10％-30％。填充剂/粘合剂:崩解剂:润滑剂:助流剂:分散剂的重 量比率可以为57.5％:20％:2％:0.5％:20％、或57.7％:20％:2％:0.5％: 20％、或67.5％:15％:2％:0.5％:15％。
在其他实施例中，口腔崩解组合物包含填充剂/粘合剂、崩解剂、润滑剂、 助流剂和分散剂。例如，填充剂/粘合剂可以是Pharmaburst(共处理的甘露 醇、交聚维酮和二氧化硅)或F-Melt(共处理的甘露醇、交聚维酮和无水磷 酸二钙)或甘露醇300DC和ProsolvHD90的组合，崩解剂可以是polyplasdone XL，润滑剂可以是Lubripharm(硬脂富马酸钠)或Pruv，助流剂可以是气 相二氧化硅，并且分散剂可以是硅酸钙。填充剂/粘合剂可以占总赋形剂(即， 配制品的惰性或非活性组分)重量的约50％-99％。崩解剂可以占总赋形剂重 量的约2％-25％。润滑剂可以占总赋形剂重量的约0.5％-5％。助流剂可以占 总赋形剂重量的约0.1％至2.5％。分散剂可以占总赋形剂重量的约15％-25％。 填充剂/粘合剂:崩解剂:润滑剂:助流剂:分散剂的重量比率可以是 57.5％:20％:2％:0.5％:20％。
其他配制品可以包含以98％:2％的重量比率的填充剂/粘合剂(例如，Pharmaburst)和润滑剂(例如，Lubripharm)，其中这些赋形剂总计达配制 品中赋形剂重量的100％。
其他配制品可以包含以93％:5％:2％的重量比率的填充剂/粘合剂(例 如，F-Melt)、崩解剂(例如，polyplasdone XL)和润滑剂。
仍其他配制品可以包含以57.5％:20％:20％:2％:0.5％的重量比率的 填充剂/粘合剂(例如，以37.5％:20％的重量比率的甘露醇300DC和prosolv HD90的组合)、崩解剂(例如，polyplasdone XL)、分散剂(例如，硅酸钙)、 润滑剂(例如，Pruv)和助流剂(例如，气相二氧化硅)。
任何前述组合物可以进一步包含一种或多种甜味剂，诸如但不限于三氯 蔗糖，和一种或多种调味剂，诸如但不限于橙和/或草莓调味剂。另外地或代 替一种或多种调味剂，可以使用掩蔽剂。
崩解组合物可以通过以下方式制造：使Hsp90抑制剂通过使用80微米 网孔筛网的声频筛或手动筛网并且进入共混器，诸如16夸脱V型共混器。 将粘合剂/填充剂(例如，F-Melt)以增量添加到活性成分中。此类增量可以 是例如2％、10％、13％、25％和50％。在每次添加填充剂/粘合剂(最高达 25％的添加)后，将混合物在25rpm下共混10分钟，并且然后在整个过程 中将共混物保留在共混器中。在添加最后50％的填充剂/共混器之前，将共 混物放置到干净容器(例如，聚乙烯衬里容器)中，并且添加其余的50％填 充剂/粘合剂，并且然后使共混物通过50微米网孔筛网并且再次放置到干净 容器中。然后将过筛共混物与崩解剂(例如，polyplasdone XL)、甜味剂(例 如，三氯蔗糖)、调味剂(例如，草莓调味剂和掩蔽剂)一起再次放置到共 混器中，并且将此混合物在25rpm下共混10分钟。然后可以使共混物通过 50微米网孔筛网过筛，并且然后再次在25rpm下共混20分钟。可以将润滑 剂单独地或与最终的含有活性成分的共混物一起共混。可以在25rpm下将 其共混5分钟。得到润滑的共混物。然后可以用诸如Piccola 10工位压片机 的压片机将其压缩。然后可以将如此形成的片剂储存在干净容器(任选地双 层聚乙烯衬里容器)中，其中衬里之间有干燥剂。
这些崩解片剂的活性成分剂量强度的范围可以是从约0.001mg至约 1000mg，包括约0.1mg至约500mg、约1mg至约500mg、或从约5mg 至约100mg，包括例如约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、 约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、和约100mg剂量强度。设想不 同的剂量强度以针对不同受试者，例如儿童与成人受试者。
11.泡腾配制品，包括泡腾片剂
口服配制品可以是泡腾配制品，旨在将其溶解于诸如水溶液的溶液中并 且然后患者可以摄取此类溶液。
可以使用赋形剂的简单共混或通过辊压进行干法制粒来制备泡腾配制 品。
用于产生必要的快速溶解片剂配制品的赋形剂包括碳酸氢钠或碳酸氢 钙；酸，诸如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、己二酸和富马酸。水或其他水溶液 将用于重构。
12.口服溶液
本文还提供了呈用于口服施用的液体的形式的混合配制品。这些可以是 水溶液，尽管它们不被这样限制。它们含有溶解于合适媒介物中的一种或多 种活性成分。
溶液例如可以是酏剂或甜浆剂(linctus)。
酏剂是相对无粘性的典型地为透明的口服施用的液体，该液体含有溶解 于媒介物中的一种或多种活性成分，该媒介物通常含有高比例的蔗糖或一种 或多种合适的多元醇或醇。它们还可以含有乙醇(96％)或稀乙醇。多元醇 是含有>1个羟基的醇。实例包括二醇，例如像丙二醇(CH3CH(OH)CH2OH)； 聚乙二醇(polyethylene glycols)(PEGS，聚乙二醇(macrogols)) (OHCH2(CH2CH2O)nCH2OH)；和甘油(CH2OHCHOHCH2OH)。它们的 醇含量的范围可以是从5％-40％(10-80酒度)。醇的浓度由将API保持在溶 液中所需的量来确定。酏剂的实例是苯巴比妥酏剂USP。酏剂可以含有丙三 醇，丙三醇的作用是增强其溶剂特性并且提供防腐功能。酏剂在胃和胃肠道 中可以是活性的。
甜浆剂是相对粘性的口服液体，这些液体含有在溶液中的一种或多种活 性成分。媒介物通常含有高比例的蔗糖、其他糖、或一种或多种合适的多元 醇。由于其较大的粘性特性(例如，如与酏剂相比)，甜浆剂在咽喉中可以 是活性的。
可以通过许多方式来改进活性成分的溶解，这些方式包括例如使用助溶 剂，诸如乙醇、甘油、丙二醇或糖浆；在整个配制过程中和/或在储存过程中 使用例如弱酸或弱碱来调节或控制pH；增溶技术；使用活性成分和/或其他 组分的络合；和/或活性成分和/或其他组分的化学修饰。
13.口服悬浮液
口服悬浮液是口服施用的液体，这些液体含有悬浮于合适媒介物中的一 种或多种活性成分。某些悬浮液稳定持续延长的时间段，而其他悬浮液可能 经历悬浮固体从媒介物中的分离，在这种情况下，应典型地通过适度搅动使 其重新分散。与口服溶液一样，口服悬浮液在不能吞咽诸如片剂或胶囊的固 体形式的受试者中可能特别有利。在一些情况下，由于适口性和/或稳定性的 差异，配制活性成分的不溶性衍生物可能比配制其可溶性等同物更优选。
在施用口服悬浮液后，活性成分的可用性可以通过以下方式改进：减小 悬浮颗粒的尺寸，减小悬浮颗粒与分散介质(载体或媒介物)之间的密度差 (例如，通过添加蔗糖、山梨糖醇、葡萄糖、甘油或其他可溶性无毒组分， 其可称为密度调节剂)，和/或增加分散介质的粘度(例如，通过添加增稠剂 或悬浮剂)。某些密度调节剂也可以是粘度调节剂。悬浮颗粒的尺寸可能在 储存时变化，特别是如果暴露于温度波动下的话，其中如果温度升高，则溶 解度增加，并且如果温度降低，则活性成分可能结晶。
14.用于口服配制品的配混程序
以下提供了用于制备Hsp90抑制剂口服配制品的示例性配混程序，这些 口服配制品的剂量强度范围为1-10mg，包括2mg/mL Hsp90抑制剂液体配 制品和2mg/mL在0.5％甲基纤维素中的Hsp90抑制剂悬浮液。所有配制品 均使用以下列出的媒介物制备：
媒介物#1-90:10Labrasol:维生素E TPGS(密度＝1.05g/mL)
媒介物#2-90:10聚乙二醇400:维生素E TPGS(密度＝1.12g/mL)
媒介物#3-在纯化水中的0.5％甲基纤维素(400cps)(密度＝1.00 g/mL)
Hsp90抑制剂(API)可以作为游离形式或以盐形式使用。
在90:10 Labrasol:维生素E TPGS(规模：15mL)中的2mg/mL Hsp90抑制剂的制备：
1.将媒介物#1(90:10Labrasol:维生素E TPGS)在60℃下加热大约 10分钟，并且在磁力搅拌板上混合。(媒介物应为均匀溶液；如果观察到维 生素E TPGS的任何可见相分离，则返回到60℃。)
2.称重30.0mg Hsp90抑制剂到配混容器中。
3.称重15.75g媒介物#1到配混容器中。
4.在偶尔涡旋混合的情况下将配制品在60℃加热，以使未溶解的Hsp90 抑制剂悬浮。继续直至完全溶解。(大约5-10分钟)。
在90:10聚乙二醇400:维生素E TPGS(规模：15mL)中的2mg/mL Hsp90抑制剂的制 备：
1.将媒介物#2(90:10聚乙二醇400:维生素E TPGS)在60℃下加热 大约10分钟，并且在磁力搅拌板上混合。(媒介物应为均匀溶液；如果看到 维生素E TPGS的任何可见相分离，则返回到60℃。)
2.称重30.0mg Hsp90抑制剂到配混容器中。
3.称重16.80g媒介物#2到配混容器中。
4.在偶尔涡旋混合的情况下将配制品在60℃加热，以使未溶解的Hsp90 抑制剂悬浮。继续直至完全溶解。(大约5-10分钟)。
在0.5％甲基纤维素(400cps)(规模：15mL)中的2 mg/mL Hsp90抑制剂悬浮液的制 备：
1.称重10.00g媒介物#3(0.5％甲基纤维素)到配混容器中。
2.称重30.0mg Hsp90抑制剂到配混容器中。
3.紧随Hsp90抑制剂之后，称重另外5.00g媒介物#3到配混容器中。
4.使用高剪切混合器以2500RPM的速度混合悬浮液。围绕混合头上/ 下并且一边到一边地移动容器以使悬浮液完全均化。混合不少于20分钟。
5.将悬浮液放置在磁力搅拌板上，并且在取出样品进行分析或定量给料 时保持搅拌。
用于在Ora Sweet中的2mg/mL Hsp90抑制剂的替代制备程序，用于临 床配混：
以下程序可用于多种剂量强度，包括1-10mg。简言之，此程序涉及使 用磁力搅拌棒和均化器通过体积稀释制备小批量的在Ora Sweet(或 Ora-Blend)中的Hsp90抑制剂。可以将混合物在12,000-15,000下均化15分 钟，并且可以每5分钟获得15g样品用于测定。可以通过磁力搅拌棒将混合 物混合15分钟，并且可以每15分钟获得15g样品用于测定。可以允许将混 合物静置2小时，然后通过磁力搅拌棒混合10分钟，之后可以获得15g样 品用于测定。更具体地，可以执行以下步骤：
样品制备
1.将1000mL±2的Ora sweet转移到去皮重的1L刻度量筒中。
2.将250mL转移至1L烧杯+搅拌棒中，并且增加混合速度，直到形 成轻微涡旋。
3.将2.0g±0.02的CF 602转移到烧杯中并且混合5分钟。
4将均化器插入悬浮液中并且在混合的同时开始在6,000-8,000RPM下 均化5分钟。
5.添加250mL Ora Sweet，并且继续混合并且均化5分钟。
6.添加其余的Ora Sweet
7.增加混合速度以保持良好的流体运动。
8.将均化器增加到12,000-15,000持续5分钟
9.在均化5分钟后，从顶部和底部获得15g样品，并且然后进行测定。
10.停止均化，但继续用搅拌棒混合。
11.混合15分钟并且获得15g样品以进行测定。
12.允许静置2小时，然后通过磁力搅拌棒混合10分钟。从顶部和底部 获得15g样品以进行测定。
13.重新称重刻度量筒，NMT皮重±10g(1％)
然后采样并且使用标准测定法测试各种样品。
可以使用本文所述的HME粉末替代单独的Hsp90抑制剂。另外，可以 使用任何USP口服媒介物替代Ora Sweet，包括Ora Blend或Ora-Plus或 SyrSpend或FlavorSweet。
通过HME制备悬浮液：
如本文所述，HME是用于生成感兴趣的API的粉末形式的程序。当希 望增强API的溶解度时，可以使用HME。
以下描述了三种单独的Hsp90抑制剂配制品的制备：
1)2mg/mL Hsp90抑制剂:PVP K30
2)2mg/mL Hsp90抑制剂:PVP K30，含SLS
3)2mg/mL Hsp90抑制剂:PVP K30，含多库酯钠
使用Methocel A4M premium制备在水媒介物中的0.5％甲基纤维素 (MC)。使用研钵和研棒来制备悬浮液。
1)2mg/mL Hsp90抑制剂:PVP K30-30mL
将30mL的0.5％MC媒介物拉入去皮重的注射器中，记录重量。
称重273.97mg的25:75Hsp90抑制剂:PVP K30粉末，并且添加到 研钵中。
在将MC媒介物缓慢添加到研钵中的情况下配混悬浮液(例如，用研棒 添加几滴以形成初始浓稠糊料，并且然后以小增量添加媒介物以确保均匀混 合并且用研棒逐步稀释)。
将整个悬浮液配制品拉入装有媒介物的原始注射器中，并且从注射器转 移到适当的容器中。
[Hsp90抑制剂]，mg/g＝Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.*0.25*0.876 (MC媒介物的Wt.+Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.)
0.25＝在配制品中的活性百分比
0.876＝配制品的标签声称效力
2)2mg/mL Hsp90抑制剂:PVP K30，含SLS-30mL
将6.4mg SLS添加到35mL 0.5％MC媒介物中。
涡旋混合以溶解。
将30mL MC/SLS媒介物拉入去皮重的注射器中，记录重量。
称重273.97mg的25:75Hsp90抑制剂:PVP K30粉末，并且添加到 研钵中。
在将MC/SLS媒介物缓慢添加到研钵中的情况下配混悬浮液(例如，用 研棒添加几滴以形成初始浓稠糊料，并且然后以小增量添加媒介物以确保均 匀混合并且用研棒逐步稀释)。
将整个悬浮液配制品拉入装有媒介物的原始注射器中，并且从注射器转 移到适当的容器中。
[Hsp90抑制剂]，mg/g＝Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.*0.25*0.876 (MC/SLS媒介物的Wt.+Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.)
3)2mg/mL Hsp90抑制剂:含多库酯钠的PVP K30-30mL
将6.4mg多库酯钠(DSS)添加到35mL 0.5％MC媒介物中。
涡旋混合以溶解。
将30mL的MC/DSS媒介物拉入去皮重的注射器中，记录重量。
称重273.97mg 25:75化合物1:PVP K30粉末，并且添加到研钵中。
在将MC/DSS媒介物缓慢添加到研钵中的情况下配混悬浮液(例如，用 研棒添加几滴以形成初始浓稠糊料，并且然后以小增量添加媒介物以确保均 匀混合并且用研棒逐步稀释)。
将整个悬浮液配制品拉入装有媒介物的原始注射器中，并且从注射器转 移到适当的容器中。
[Hsp90抑制剂]，mg/g＝Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.*0.25*0.876 (MC/DSS媒介物的Wt.+Hsp90抑制剂:PVP K30的Wt.)
制造Hsp90抑制剂口服饮用溶液，100mg
一种示例性剂量的口服饮用溶液含有以下：
活性组分
Figure BDA0002319983660000911
在一些情况下，以上活性组分和赋形剂的范围可以变化0.1至100倍， 并且在希望时可以将赋形剂用类似的赋形剂取代。
生产方法：
称重100mg Hsp90抑制剂到容器1中。添加100ml水，并且搅拌直到 所有内容物溶解或几乎全部溶解。在单独的容器2中，添加100ml水，然 后添加葡萄糖。搅拌直到所有内容物溶解。添加乳酸，并且搅拌直到所有内 容物溶解，接着添加百香果香料。搅拌5-30min。将容器1的内容物添加到 容器2中。搅拌5-30min。剂量就绪用于施用。
受试者和适应症
本文提供的口服配制品所要治疗和旨在治疗的受试者包括哺乳动物，诸 如人和诸如非人灵长类动物的动物、农业动物(例如，牛、猪、绵羊、山羊、 马、兔等)、伴侣动物(例如，狗、猫等)和啮齿动物(例如，大鼠、小鼠 等)。优选的受试者是人受试者。在一些情况下，受试者在本文中可以称为 患者。
本文提供的活性化合物和口服配制品旨在用于需要Hsp90抑制的受试 者。此类受试者可能患有以Hsp90的存在或存在升高(与正常细胞相比)为 特征或可能受益于Hsp90活性的抑制的病症或可能处于发展该病症的风险 中。此类病症可以错误折叠的蛋白质的存在为特征。此类疾病包括但不限于 癌症、神经退行性障碍、炎症(或炎性病症)，诸如但不限于心血管疾病(例 如，动脉粥样硬化)、自身免疫性疾病等。
癌症
术语“癌症”或“肿瘤性障碍”是指由异常或不受控制的细胞生长引起 的肿瘤。癌症的实例包括但不限于乳腺癌(例如，ER+/HER2-乳腺癌、 ER+/HER2+乳腺癌、ER-/HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌等)、结肠癌、结直 肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、神经胶质瘤癌、 和血液系统恶性肿瘤。肿瘤性障碍的实例包括但不限于造血障碍，诸如骨髓 增生性障碍、原发性血小板增多症、血小板增多症、血管生成性髓样化生、 真性红细胞增多症、骨髓纤维化、伴有髓样化生的骨髓纤维化、慢性特发性 骨髓纤维化、细胞减少症、和恶性肿瘤前骨髓增生异常综合征。在一些情况 下，待治疗的适应症是胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如，黑素瘤、 基底细胞癌)、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、和非霍奇金淋巴瘤。在一些 情况下，待治疗的适应症是胰腺癌。在一些情况下，待治疗的适应症是乳腺 癌。待治疗的癌症可以是原发性癌症(无转移迹象)或转移期癌症。
术语“血液系统恶性肿瘤”是指骨髓和淋巴组织-身体的血液形成和 免疫系统-的癌症。血液系统恶性肿瘤的实例包括但不限于骨髓增生异常， 淋巴瘤，白血病，淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)，霍奇金疾病(也称为霍奇金 淋巴瘤)和骨髓瘤，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞ALL、 急性髓细胞性白血病(AML)、伴有三谱系骨髓增生异常的AML、急性早幼 粒细胞性白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞 性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、幼年型粒单核细胞 白血病、混合谱系白血病、骨髓增生性障碍、骨髓增生异常综合征、多发性 骨髓瘤、和幼淋巴细胞白血病。
如实例所证明，如本文提供的Hsp90抑制剂的口服配制品有效减轻三阴 性乳腺癌动物模型中的肿瘤负荷。Hsp90抑制剂的口服配制品使得能够向受 试者施用较大剂量，而在通过诸如静脉内或腹膜内施用的肠胃外途径施用此 类剂量时无明显毒性。在治疗时间段期间观察到口服配制的Hsp90抑制剂的 作用，而且在最后一次施用Hsp90抑制剂后还存在。例如，如图24所示， 在较高剂量组(100和125mg/kg组)中，最后一次施用的剂量的Hsp90抑 制剂后，肿瘤负荷保持相对恒定。
神经退行性障碍
术语“神经退行性障碍”是指其中在周围神经系统或中枢神经系统中发 生进行性神经元丧失的障碍。神经退行性障碍的实例包括但不限于慢性神经 退行性障碍，诸如糖尿病性周围神经病、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、弥漫 性路易氏体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson综合征)、多系统变性 (夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome))、运动神经元疾病(包括肌萎 缩性侧索硬化(“ALS”))、变性共济失调、皮质基底变性、关岛型ALS-帕 金森氏病-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏病、帕金森氏病、 多发性硬化、共核蛋白病、原发性进行性失语症、纹状体变性、马查多-约 瑟夫病/脊髓小脑共济失调3型和橄榄脑桥小脑变性、抽动秽语综合征(Gilles De La Tourette’s disease)、延髓和假延髓性麻痹、脊髓和脊髓延髓肌萎缩(肯 尼迪病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦尼克-柯萨科夫相关性痴 呆(Wernicke-Korsakoff s related dementia)(酒精引起的痴呆)、沃德尼格- 霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、Kugelberg-Welander病、泰-萨克氏 病、桑德霍夫氏病、家族性痉挛病、Wohifart-Kugelberg-Welander病、痉挛 性轻瘫、进行性多灶性白质脑病、和朊病毒病(包括克-雅二氏病 (Creutzfeldt-Jakob)、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、苦鲁病和致命性家 族性失眠)。
本披露的方法中还包括的其他病症包括与年龄有关的痴呆和其他痴呆、 tau蛋白病变、以及伴有记忆力丧失的疾病(包括血管性痴呆)、弥漫性白质 病(Binswanger病)、内分泌或代谢起源性痴呆、头部创伤性痴呆、慢性创 伤性脑病、和弥漫性脑损伤、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、和额叶痴 呆。还有由脑缺血或梗塞引起的其他神经退行性障碍，该脑缺血或梗塞包括 栓塞闭塞和血栓闭塞以及任何类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜 下、蛛网膜下腔和脑内)，以及颅内和椎骨内病变(包括但不限于挫伤、穿 透、剪切、压迫和撕裂伤)。
因此，术语“神经退行性障碍”还包括急性神经退行性障碍，诸如涉及 中风、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、精神分裂症、周围神经损害、低血 糖症、脊髓损伤、癫痫、缺氧症和低氧症的那些。
在某些实施例中，神经退行性障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、 亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)、脊 髓和延髓肌萎缩(SBMA或肯尼迪病)、伴有帕金森氏病的偶发性额颞叶痴 呆(FTDP)、家族性FTDP-17综合征、与年龄有关的记忆力丧失、衰老和与 年龄有关的痴呆。在另一个实施例中，神经退行性障碍是阿尔茨海默氏病， 还表征为淀粉样变性。因此，本披露的其他实施例涉及治疗或预防共有特征的其他淀粉样变性，包括但不限于遗传性脑血管病、正常神经病变遗传性淀 粉样蛋白(normeuropathic hereditary amyloid)、唐氏综合征、巨球蛋白血症、 继发性家族性地中海热、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)、多发 性骨髓瘤、与胰腺和心脏有关的淀粉样变性、慢性血液透析关节病、芬兰型 淀粉样变性、和爱荷华型淀粉样变性。
炎症(或炎性病症)
本披露的Hsp90抑制剂可用于治疗炎症(或炎性病症)。炎性病症的实 例包括心血管疾病和自身免疫性疾病。
非自身免疫性炎性障碍是不是自身免疫性障碍的炎性障碍。实例包括动 脉粥样硬化，心肌炎，心肌梗塞，缺血性中风，脓肿，哮喘，一些炎性肠病， 慢性阻塞性肺病(COPD)，过敏性鼻炎，非自身免疫性血管炎(例如，结节 性多动脉炎)，与年龄相关的黄斑变性，酒精性肝病，过敏，过敏性哮喘， 厌食症，动脉瘤，主动脉瘤，特应性皮炎，恶病质，焦磷酸钙二水合物沉积 疾病，心血管效应，慢性疲劳综合征，充血性心力衰竭，角膜溃疡，肠病性 关节病，费耳蒂氏综合征，发烧，纤维肌痛综合征，纤维化疾病，牙龈炎， 糖皮质激素戒断综合征，痛风，出血，病毒(例如，流感)感染，慢性病毒 (例如，艾巴氏病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)感染，高氧肺泡损伤， 感染性关节炎，间歇性关节积液，莱姆病，脑膜炎，分枝杆菌感染，新生血 管性青光眼，骨关节炎，盆腔炎性疾病，牙周炎，多肌炎/皮肌炎，缺血后再 灌注损伤，放疗后乏力，肺气肿，坏疽性脓皮病，复发性多软骨炎，赖特氏 综合征，败血症综合征，斯蒂尔氏病，休克，干燥综合征，皮肤炎性疾病， 中风，非自身免疫性溃疡性结肠炎，滑囊炎，葡萄膜炎，骨质疏松症，阿尔 茨海默氏病，共济失调毛细血管扩张症，非自身免疫性血管炎，非自身免疫 性关节炎，与骨吸收增加相关的骨病，回肠炎，巴雷特氏综合征，肺炎性障 碍，成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病，眼睛的炎性障碍，包括角 膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎和眼内炎，牙龈的慢性炎性障 碍(诸如牙龈炎)，结核病，麻风病，肾脏的炎性疾病，包括尿毒症并发症、 肾小球肾炎和肾病，皮肤的炎性障碍，包括硬皮炎和湿疹，中枢神经系统的 炎性障碍，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、与AIDS有关的神经退行性变 和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎，免疫复合血管炎，红斑 (erythematodes)，和心脏的炎性疾病，诸如心肌病、缺血性心脏病、高胆 固醇血症，以及具有显著炎性成分的各种其他疾病(包括先兆子痫)，慢性 肝功能衰竭，败血性休克，血液动力学休克，败血症综合征，疟疾，涉及血 管生成的疾病，皮肤炎性疾病，辐射损害，高氧肺泡损伤，牙周病，非胰岛 素依赖型糖尿病，以及脑和脊髓创伤。
心血管疾病
本披露的Hsp90抑制剂可用于治疗心血管疾病。心血管疾病(或病症) 的实例包括动脉粥样硬化、血压升高、心力衰竭或诸如急性冠状动脉综合征 的心血管事件、心肌梗塞、心肌缺血、慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、 血管成形术、中风、短暂性脑缺血发作、一种或多种跛行、或一种或多种血 管闭塞。
自身免疫性疾病
本披露的Hsp90抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的 实例包括但不限于多发性硬化、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、 类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、葡萄膜炎、乳糜泻、恶性贫血、干 燥综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、系统性红斑狼疮、急性播散性 脑脊髓炎、艾迪生氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、格林-巴利综 合征、特发性血小板减少性紫癜、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’ssyndrome)、重症肌无力、天疱疮、巨细胞动脉炎、再生障碍性贫血、自身 免疫性肝炎、川崎病、混合性结缔组织病、奥德氏甲状腺炎(Ord throiditis)、 多关节炎、原发性胆汁性硬化、赖特氏综合征、高安氏动脉炎(Takaysu’s arteritis)、白癜风、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、 恰加斯氏病(Chagas’disease)、慢性阻塞性肺疾病、和结节病。
第二治疗剂
本披露的Hsp90抑制剂可以与一种或多种其他治疗剂(在本文中称为第 二治疗剂)组合使用。Hsp90抑制剂和第二治疗剂可对目标适应症具有加和 作用或协同作用(即，大于加和作用)。
第二治疗剂的实例包括血管生成抑制剂、促凋亡剂、细胞周期阻滞剂、 激酶抑制剂、AKT抑制剂、BTK抑制剂、Bcl2抑制剂、SYK抑制剂、CD40 抑制剂、CD28途径抑制剂、MHC II类抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制 剂、JAK抑制剂、IKK抑制剂、Raf抑制剂、SRC抑制剂、磷酸二酯酶抑制 剂、ERK-MAPK途径抑制剂等。
AKT抑制剂的实例包括PF-04691502、磷酸曲西立滨(NSC-280594)、 A-674563、CCT128930、AT7867、PHT-427、GSK690693、MK-2206二盐酸 盐。
BTK抑制剂的实例包括PCI-32765。
Bcl2抑制剂的实例包括ABT-737、Obatoclax(GX15-070)、ABT-263。 SYK抑制剂的TW-37实例包括R-406、R406、R935788(福他替尼二钠 (Fostamatinib disodium))。
CD40抑制剂的实例包括SGN-40(抗huCD40 mAb)。
CD28途径抑制剂的实例包括阿巴西普、贝拉西普、博纳吐单抗、莫罗 单抗(muromonab)-CD3、维西珠单抗(visilizumab)。
II类主要组织相容性复合体抑制剂的实例包括阿泊珠单抗 (apolizumab)。
PI3K抑制剂的实例包括2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲 基)-4-吗啉-4-基噻吩并(3,2-d)嘧啶、BKM120、NVP-BEZ235、PX-866、SF 1126、XL147。
mTOR抑制剂的实例包括地氟莫司(deforolimus)、依维莫司、 NVP-BEZ235、OSI-027、他克莫司、替西罗莫司、Ku-0063794、WYE-354、 PP242、OSI-027、GSK2126458、WAY-600、WYE-125132。
JAK抑制剂的实例包括柠檬酸托法替尼(CP-690550)、AT9283、AG-490、 INCBO18424(鲁索替尼)、AZD1480、LY2784544、NVP-BSK805、TGI 01209、TG-101348。
IkK抑制剂的实例包括SC-514、PF 184。
Raf抑制剂的实例包括索拉非尼、维莫非尼、GDC-0879、PLX-4720、 PLX4032(维莫非尼)、NVP-BHG712、SB590885、AZ628、ZM 336372。
SRC抑制剂的实例包括AZM-475271、达沙替尼、塞卡替尼。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括氨茶碱、阿那格雷、阿洛茶碱、咖啡因、 西洛司特、双嘧达莫、喘定、L 869298、L-826,141、米力农、硝酸甘油、己 酮可可碱、罗氟司特、咯利普兰、替托司特、茶碱(theophylline)、甲苯磺 丁脲、氨力农、阿那格雷、阿洛茶碱、咖啡因、西洛司特、L 869298、L-826,141、 米力农、己酮可可碱、罗氟司特、咯利普兰、替托司特。
可与本披露的Hsp90抑制剂组合使用的其他第二治疗剂包括AQ4N、贝 克卡林(becatecarin)、BN 80927、CPI-0004Na、道诺霉素、右雷佐生、阿霉 素、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星、依托泊苷、加替沙星、吉米沙星 (gemifloxacin)、米托蒽醌、萘啶酸、奈莫柔比星(nemorubicin)、诺氟沙 星、新生霉素、匹杉琼(pixantrone)、他氟泊苷(tafluposide)、TAS-103、 替拉扎明、戊柔比星、XK469、BI2536。
仍其他第二治疗剂是核苷类似物。实例包括(1)脱氧腺苷类似物，诸如 地达诺新(ddI)和阿糖腺苷；(2)腺苷类似物，诸如BCX4430；(3)脱氧胞 苷类似物，诸如阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC) 和扎西他滨(ddC)；(4)鸟苷和脱氧鸟苷类似物，诸如阿巴卡韦、阿昔洛韦 和恩替卡韦；(5)胸苷和脱氧胸苷类似物，诸如司他夫定(d4T)、替比夫定、 齐多夫定(叠氮胸苷或AZT)；以及(6)脱氧尿苷类似物，诸如碘苷和三氟 吡啶。
其他第二治疗剂包括紫杉烷，诸如紫杉醇、多烯紫杉醇(dicetaxel)、卡 巴他赛。其他第二治疗剂包括其他热休克蛋白(诸如Hsp70、Hsp60和Hsp26) 的抑制剂。
可与本披露的Hsp90抑制剂组合使用的仍其他第二治疗剂披露在公开 的PCT申请号WO 2012/149493中，将其涉及此类第二治疗剂及其类别的全 部披露内容通过引用并入本文。
可以共施用Hsp90抑制剂和第二治疗剂。共施用包括基本上同时、伴随、 顺序或辅助地施用。可以在不同时间共施用Hsp90抑制剂和第二治疗剂。例 如，可以在第二治疗剂之前或之后(包括在第二治疗剂前一个或多个小时、 前一天或多天或前一周或多周)施用Hsp90抑制剂。可以使用一种或多种第 二治疗剂。每种治疗剂可以其预定的最佳频率和剂量来施用。在一些情况下， 以治疗有效量组合施用Hsp90抑制剂和第二治疗剂。
例如，本披露提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，并且该方法包 括向该受试者共施用(a)Hsp90抑制剂和(b)Btk抑制剂。本文提供的另一 个实例是一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向该受试者共施用 (a)Hsp90抑制剂和(b)Syk抑制剂。在此类方法中，癌症可能是淋巴瘤。本 文提供的又另一个实例是一种治疗患有慢性粒细胞性白血病(CML)的受试 者的方法，并且该方法包括向该受试者共施用(a)Hsp90抑制剂和(b)mTOR、IKK、MEK、NFκB、STAT3、STAT5A、STAT5B、Raf-1、bcr-abl、 CARM1、CAMKII或c-MYC中任一种的抑制剂。
实例
实例1.
本实例检验以二盐酸盐(2HCl)形式提供的化合物1作为单一药剂在 MDA-MB-468三阴性乳腺肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性。特别地，比 较化合物1二盐酸盐(2HCl)的腹膜内施用(IP)和口服施用(PO)的功 效。
材料和方法
在此研究中使用的动物是由查尔斯河公司(Charles River)提供的生理 上正常的Nu/Nu(NU-Foxn1nu)(无胸腺裸鼠)雌性小鼠。在接种时，动物 的年龄为5-8周。在此研究过程中，使用了总共60只动物，并且不更换动 物。用应答器鉴定小鼠。将动物圈养在单独通风的微型隔离笼中，并且允许 适应至少5-7天。将动物保持在无病原体的条件下，并且施用用于食物的 Teklad Global
Figure BDA0002319983660000981
2920x辐照球粒并且随意获得高压灭菌水。
提供作为结晶粉末的化合物1二盐酸盐(2HCl)，并且避光储存在 2℃-8℃。化合物1 2HCl的施用形式是透明溶液。对于腹膜内施用，将化合 物1 2HCl在PBS中重构。对于口服施用，将化合物1 2HCl在水中的0.5％ 甲基纤维素(MC)中重构。盐:碱比率为1.14:1(即，为获得100mg化 合物1游离碱，称重出114mg化合物1二盐酸盐)。化合物1的剂量水平基 于游离碱而不是盐。在即将使用前，新鲜制备呈施用形式的化合物1 2HCl。
为形成异种移植物，将悬浮于0.1ml 50％基质胶/50％介质(1:1)中的 1x 107个MDA-MB-468细胞注射到每只小鼠的乳腺脂肪垫中。当平均肿瘤 尺寸达到100-150mm3时开始治疗，并且将治疗开始当天指定为第1天。皮 下肿瘤尺寸计算为肿瘤体积(mm3)＝(a xb2/2)，其中‘b’是最小直径，并 且‘a’是最大直径。
使用肿瘤体积的随机平衡将动物随机分到六个研究组之一，如表22所 示(组1-6)，其中每组10只动物。
表22.研究分组
Figure BDA0002319983660000991
组1每周三次(TIW)腹膜内(IP)单独施用媒介物对照(不含化合物 1 2HCl)，直到研究结束。使用PBS作为媒介物对照，并且以10mL/kg的体 积施用。
组2-6每周三次(TIW)以10mL/kg的体积施用化合物1 2HCl，直到 研究结束，其中剂量如下所述。
组2经由腹膜内施用接受75mg/kg的化合物1 2HCl。
组3经由口服施用(PO)接受75mg/kg的化合物1 2HCl。组4经由口 服施用接受100mg/kg的化合物1 2HCl。组5经由口服施用接受125mg/kg 的化合物1 2HCl。组6经由口服施用接受150mg/kg的化合物1 2HCl。对于 口服施用，使用口服管饲。
每周两次测量肿瘤体积和体重，并且每天进行总体观察。当肿瘤体积≥ 1500mm3时，将单独的小鼠安乐死。未达到≥1500mm3的终点肿瘤体积的 小鼠将在第90天被安乐死。
对于数据分析，将对肿瘤体积进行简单统计(ANOVA)以验证治疗组 相对于对照的显著性。将构建生长曲线，并且将计算肿瘤生长抑制百分比 (TGI)，作为评估单一药剂疗法方案的效果的手段。将在肿瘤达到体积终点 时建立卡普兰-迈耶曲线。将使用小鼠重量变化百分比曲线图来评价这些疗 法的剂量耐受性。
结果
如图19所证明，在抑制小鼠中MDA-MB-468乳腺肿瘤异种移植物的肿 瘤生长方面，口服施用化合物1 2HCl与以相同剂量水平(75mg/kg)腹膜内 施用化合物1 2HCl一样有效。在8天的过程(研究第1-8天)中测量肿瘤体 积以评估每种治疗对异种移植物生长的作用。测量接受腹膜内施用媒介物对 照的动物(组1)的肿瘤体积以确定在不存在化合物1 2HCl的情况下的肿瘤 生长。如所预期，肿瘤在接受PBS的动物(组1)中继续生长。腹膜内施用75mg/kg化合物1 2HCl未抑制动物的肿瘤生长(组2)。值得注意地，当口 服施用相同剂量的75mg/kg化合物1 2HCl(组3)时，肿瘤生长降低(在图 19中在第8天比较组3肿瘤体积与组2肿瘤体积)。与组1相比，在通过口 服施用100mg/kg化合物1 2HCl治疗的组4中也观察到对肿瘤生长的抑制。
随着口服施用的化合物1 2HCl的剂量增加，检测到剂量依赖性反应(组 3-5)。例如，在最大剂量的口服施用的化合物1 2HCl的情况(在组5中的 125mg/kg剂量，和在组6中的150mg/kg剂量)下检测到最大的肿瘤生长 抑制。
如图20所示，在口服施用化合物1 2HCl的情况下检测到的肿瘤抑制可 能与治疗毒性不相关(剂量耐受性)。除了所测试的最高剂量的口服施用的 化合物1 2HCl(组6)外，接受口服施用化合物1 2HCl的动物(组3-5)在 研究过程中具有与对照组1相似的体重变化百分比。值得注意地，在第5天 和第8天，与组1-5相比，腹膜内施用75mg/kg化合物1 2HCl(组2)引起 更大的体重下降。
本实例证明，在所研究的8天的时间段内，在抑制肿瘤生长方面，以耐 受剂量口服施用化合物1 2HCl比腹膜内施用化合物1 2HCl更有效。将这些 小鼠继续治疗更长的时间段，如实例2和3中所报告。
实例2.
本实例检验在更长的治疗时间段(36天)内以二盐酸盐(2HCl)形式 提供的化合物1作为单一药剂在MDA-MB-468三阴性乳腺肿瘤异种移植模 型中的抗肿瘤活性。比较化合物1二盐酸盐(2HCl)的腹膜内施用(IP)和 口服施用(PO)的功效。
材料和方法
除了组5和组6外，所使用的材料和方法与以上针对实例1所讨论的相 同。对于组5，治疗的第29天为定量给药暂停期。在研究的第1至26天， 用125mg/kg化合物1 2HCl，以10mL/kg的体积每周三次(TIW)经由口服 施用来施用组5的小鼠化合物1 2HCl，给定第29天为定量给药暂停期，并 且在第31天恢复定量给药直到研究结束。对于组6，仅关于研究的第1-14 天的数据可用。
结果
如图21所证明，在研究时间段内在抑制小鼠中MDA-MB-468乳腺肿瘤 异种移植物的肿瘤生长方面，口服施用化合物1 2HCl至少与腹膜内施用化 合物1 2HCl一样有效。在36天的过程(研究第1-36天)中测量肿瘤体积以 评估每种治疗对异种移植物生长的作用。测量接受腹膜内施用媒介物对照的 动物(组1)的肿瘤体积以确定在不存在化合物1 2HCl的情况下的肿瘤生长。 如所预期，在研究的36天内，肿瘤在接受PBS的动物(组1)中继续生长。在治疗的前14天内，口服施用75mg/kg化合物1 2HCl对肿瘤生长的抑制比 腹膜内施用相同剂量的化合物1 2HCl稍大(参见图21中第14天的组2和 组3)。随着口服施用的化合物12HCl的剂量增加，检测到剂量依赖性反应 (组3-5)。在第36天，在通过腹膜内施用或口服施用接受75mg/kg化合物 1 2HCl的小鼠中观察到肿瘤抑制。在第36天，接受100mg/kg和125mg/kg 化合物1 2HCl的小鼠中也观察到肿瘤抑制。在第36天的时间段内口服施用125mg/kg化合物1 2HCl也导致肿瘤消退。
如图22所示，在口服施用化合物1 2HCl的情况下检测到的肿瘤抑制很 可能与治疗毒性(剂量耐受性)不相关。在研究过程中，接受口服施用化合 物1 2HCl的动物(组3-5)具有与对照组1相似的体重变化百分比。
本实例证明，在抑制肿瘤生长方面，以耐受剂量口服施用化合物1 2HCl 与腹膜内施用化合物1 2HCl一样有效或比其更有效。将这些小鼠继续治疗 更长的时间段，如实例3中所报告。
实例3.
本实例检验在更长的治疗时间段(89天)内以二盐酸盐(2HCl)形式 提供的化合物1作为单一药剂在MDA-MB-468三阴性乳腺肿瘤异种移植模 型中的抗肿瘤活性。比较化合物1二盐酸盐(2HCl)的腹膜内施用(IP)和 口服施用(PO)的功效。
材料和方法
除了组5(125mg/kg PO)外，所使用的材料和方法与以上针对实例2 所讨论的相同。用125mg/kg化合物1 2HCl，以10mL/kg的体积每周三次 (TIW)经由口服施用来施用组5的小鼠化合物1 2HCl，但是第29、61、 64和66天为定量给药暂停期并且在第78天定量给药结束。
结果
如图23所证明，在抑制小鼠中MDA-MB-468乳腺肿瘤异种移植物的肿 瘤生长方面，口服施用化合物1 2HCl与腹膜内施用化合物1 2HCl一样有效 或比其更有效。在口服施用的化合物1 2HCl的剂量范围为从75mg/kg至125 mg/kg的情况下，观察到肿瘤抑制和/或消退。在89天的过程(研究第1-89 天)中测量肿瘤体积以评估每种治疗对异种移植物生长的作用。测量接受腹 膜内施用媒介物对照的动物的肿瘤体积以确定在不存在化合物1 2HCl的情 况下的肿瘤生长。如所预期，在研究的89天内，肿瘤在接受PBS的动物(对 照)中继续生长。在接受腹膜内施用75mg/kg化合物1 2HCl的小鼠中和在 接受口服施用75mg/kg化合物1 2HCl的小鼠中，肿瘤生长受到抑制。在第 89天，口服或腹膜内接受75mg/kg化合物12HCl的小鼠中的平均肿瘤体积 是仅接受媒介物的对照小鼠中的平均肿瘤体积的约20％。较高剂量(100 mg/kg和125mg/kg)的口服施用的化合物1 2HCl使肿瘤消退。在第89天， 口服接受100mg/kg和125mg/kg化合物1 2HCl的小鼠中的平均肿瘤体积是 口服或腹膜内接受75mg/kg化合物1 2HCl的小鼠中的平均肿瘤体积的约50％。
本实例证明，口服施用化合物1 2HCl与腹膜内施用化合物1 2HCl一样 有效或比其更有效。较高剂量的化合物1 2HCl当被口服施用时比当被腹膜 内施用时更好地被耐受(示出的部分数据)。这些较高口服剂量与肿瘤消退 相关。因此，这些数据证明了在3个月的时间段内以引起肿瘤生长抑制并且 在某些剂量下引起肿瘤消退的剂量口服施用化合物12HCl的能力。
实例4.
本实例检验在停止治疗后以二盐酸盐(2HCl)形式提供的化合物1作为 单一药剂在MDA-MB-468三阴性乳腺肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤作用。 比较化合物1二盐酸盐(2HCl)的腹膜内施用(IP)和口服施用(PO)的 功效。
材料和方法
除了组1-4的治疗长度外，所使用的材料和方法与以上针对实例3所讨 论的相同。对组1-4的治疗在第103天停止。对于组1-5，每周两次测量肿 瘤生长和体重，并且每天进行总体观察，一直到第117天。
结果
如图24所证明，在抑制肿瘤生长方面，与腹膜内施用最大耐受剂量的 化合物12HCl相比，以更高剂量口服施用化合物1 2HCl更有效。在以100 mg/kg剂量(组4)和125mg/kg剂量(组5)口服施用化合物1 2HCl的情 况下，即使在治疗结束后也观察到肿瘤抑制，而在以最大耐受剂量腹膜内施 用化合物1 2HCl(75mg/kg，组2)的情况下观察到肿瘤再生长。如以上材 料和方法部分所述，在第103天停止对组1-4的治疗，并且在第78天停止 对组5的治疗(其中第29、61、64和66天为定量给药暂停期)。由于毒性， 在第14天停止对组6的治疗。在117天的过程(研究第1-117天)中测量肿 瘤体积以评估化合物1 2HCl在每种治疗期间和在每种治疗后对异种移植物 生长的作用。如所预期，在停止PBS治疗后的第104天与第117天之间，在 接受PBS(对照)的动物中，肿瘤体积仍然高(在约365-429mm3的范围内)。 在用75mg/kg口服施用和75mg/kg腹膜内施用化合物1 2HCl的治疗停止后， 观察到肿瘤再生。在第117天口服或腹膜内接受75mg/kg的小鼠中的的平均 肿瘤体积比相同小鼠在第1天的平均肿瘤体积高约1.7-1.9倍。值得注意地， 通过腹膜内施用的化合物1 2HCl的最大耐受剂量为75mg/kg。相比之下， 即使在停止治疗后，在较高剂量(100mg/kg和125mg/kg)口服施用化合物 1 2HCl下也观察到肿瘤再生抑制。口服接受100mg/kg和125mg/kg化合物 1 2HCl的小鼠中的平均肿瘤体积分别是相同小鼠在第1天的平均肿瘤体积的 约63％和70％。
如图25所示，口服施用较高剂量化合物1 2HCl(例如，100mg/kg剂量) 对体重具有最小影响，与腹膜内施用化合物1 2HCl的最大耐受剂量(75 mg/kg IP)相似。药物定量给药暂停期(例如，在第64和66天，以及治疗 结束的第78天)降低了125mg/kg口服施用化合物12HCl对体重的影响(图 25)，而对抗肿瘤活性的影响最小(图24)。
本实例证明，即使在药物定量给药暂停期的情况下，在较高剂量化合物 1 2HCl下口服施用化合物1 2HCl也可以继续有效。相比之下，在停止药物 定量给药后，在最大耐受剂量的腹膜内施用化合物1 2HCl的情况下观察到 肿瘤再生长。因此，这些数据显示，可以在4个月的时间段内以防止在暂停 药物后肿瘤再生长的较高口服剂量施用化合物1 2HCl。
实例5.
本实例检验在单次施用Sprague Dawley大鼠后，以二盐酸盐(2HCl) 形式提供的化合物1和以游离碱形式提供的化合物2的血浆药代动力学 (PK)。特别地，比较在口服施用(PO)在
Figure BDA0002319983660001041
溶液中的化合物1 二盐酸盐(2HCl)、口服施用溶解于0.5％甲基纤维素水溶液中的化合物1 2HCl和静脉内施用(IV)溶解于0.9％盐水中的化合物1 2HCl后的生物利用 度。对于化合物2，比较在口服施用悬浮于
Figure BDA0002319983660001042
饮用溶液中的化合物 2游离碱、口服施用悬浮于在60mM柠檬酸盐缓冲剂中的30％
Figure BDA0002319983660001043
中 的化合物2游离碱、和静脉内施用溶解于在5mM柠檬酸盐缓冲剂中的15％
Figure BDA0002319983660001044
中的化合物2游离碱的生物利用度。
材料和方法
在此研究中使用的动物是生理上正常的雌性Sprague Dawley大鼠。在接 收时，小鼠重量为200-225g。在接受在60mM柠檬酸盐缓冲剂中的30％
Figure BDA0002319983660001045
的组中报告有3只大鼠死亡。之后观察到总共94只动物。通过尾 静脉注射进行肠胃外施用。
化合物2以游离碱形式提供并且避光储存在-20℃。在即将使用前将化 合物2配制成剂型。对于口服施用在
Figure BDA0002319983660001046
饮用溶液中的化合物2，将 化合物2悬浮在饮用溶液
Figure BDA0002319983660001051
Figure BDA0002319983660001052
明尼阿波里斯)中。首先，使用研钵和研棒将化合物2粉末磨滑，然后添加 少量
Figure BDA0002319983660001053
并且接下来，将混合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。通过几 何稀释添加其余部分的
Figure BDA0002319983660001054
将化合物2游离碱和
Figure BDA0002319983660001055
混合 物分配到带有适当标记的密封耐光琥珀色瓶中。将此混合物在使用前充分摇 动，避光，并且如果定量给药延迟的话，则保持冷藏。对于口服施用在含
Figure BDA0002319983660001056
的柠檬酸缓冲剂中的化合物2，将化合物2游离碱粉末溶解或悬浮 于在60mM柠檬酸盐缓冲剂(pH约4.2)(在无菌水中的柠檬酸和柠檬酸钠 脱水物(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)；密苏里州圣路易斯))中的 30％
Figure BDA0002319983660001057
(Cydex制药公司(CydexPharmaceuticals)；堪萨斯州劳伦斯) 中至各组的工作浓度。用于治疗组6、7和8的配制品(参见下表23)是微 混浊悬浮液。用于组5的配制品(参见下表23)是透明溶液。使用磁力搅拌 棒混合定量给药溶液，接着进行超声处理。对于静脉内施用，将化合物2游 离碱粉末溶解于在5mM柠檬酸盐缓冲剂(pH约4.2)中的15％
Figure BDA00023199836600010512
中 至各组的工作浓度。使用磁力搅拌棒混合定量给药溶液，接着进行超声处理。 在施用之前，将化合物2游离碱的IV定量给药溶液用0.2μm PVDF过滤器 (颇尔生命科学公司(Pall Life Sciences)；纽约华盛顿港)过滤。
提供作为结晶粉末的化合物1二盐酸盐(2HCl)，并且避光储存在4℃。 化合物12HCl的施用形式是透明溶液。对于口服施用悬浮于
Figure BDA0002319983660001058
饮 用溶液中的化合物12HCl，使用研钵和研棒将粉末磨滑，并且添加少量
Figure BDA0002319983660001059
并且将混合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。通过几何稀释添加其 余部分的
Figure BDA00023199836600010510
将化合物1 2HCl和
Figure BDA00023199836600010511
混合物分配到带有适 当标记的密封耐光琥珀色瓶中。将此混合物在使用前充分摇动，避光，并且 如果定量给药延迟的话，则保持冷藏。对于口服施用在甲基纤维素中的化合 物1 2HCl，通过轻轻涡旋将化合物1 2HCl溶解于0.5％甲基纤维素水溶液(在 75mL无菌水中的0.375g甲基纤维素(西格玛奥德里奇公司)中)。对于静 脉内施用化合物12HCl，通过轻轻涡旋将化合物1 2HCl溶解于0.9％盐水(百 特医疗用品公司(BaxterHealthcare)；伊利诺伊州迪尔菲尔德)中。盐:碱 比率是1.14:1(将校正因子1.14应用于化合物1二盐酸盐，以获得正确量 的化合物1游离碱)。化合物1的剂量水平基于游离碱而不是盐。在即将使 用前，新鲜制备呈施用形式的化合物1 2HCl。
在第1天使用体重的随机平衡将动物随机分到19个研究组之一，如表 23所示(组1-19)，其中每组5只动物，除了组19中是4只动物外。在第1、 2、3和/或4天收集体重，以调适交错组的数据收集。
在研究过程中注意对体重的总体观察。将治疗开始按组错开以调适收 集，导致多个治疗开始日。如果可能，将具有相似化合物/媒介物/施用途径 的组一起进行。因此，在第1、2、3或4天开始治疗。研究终点遵循针对每 组的最终收集时间点。
表23.研究分组
Figure BDA0002319983660001061
Figure BDA0002319983660001071
组1-8通过口服管饲以10mL/kg的体积接受单剂量的化合物2游离碱。 组1-4接受一定剂量的在
Figure BDA0002319983660001072
饮用溶液中的化合物2游离碱，如表23 所指示。组5-8接受一定剂量的在60mM柠檬酸缓冲剂和30％
Figure BDA0002319983660001073
中 的化合物2游离碱，如表23所指示。
组9-10经由静脉内尾静脉注射以10mL/kg的体积接受单缓慢推注剂量 的化合物2游离碱。将化合物2游离碱溶解于5mM柠檬酸缓冲剂和15％
Figure BDA0002319983660001074
中以治疗组9-10，如表23所指示。
组11-17通过口服管饲以10mL/kg的体积接受单剂量的化合物1 2HCl。 组11-14接受一定剂量的在
Figure BDA0002319983660001075
饮用溶液中的化合物1 2HCl，如表 23所指示。组15-17接受单剂量的在0.5％甲基纤维素中的化合物1 2HCl， 如表23所指示。
组18-19经由静脉内尾静脉注射以10mL/kg的体积接受单缓慢推注剂量 的化合物1 2HCl。将化合物1溶解于0.9％盐水中以治疗组18-19，如表23 所指示。
在给药前(T＝0)并且在给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时，经由颈 静脉插管从所有组的所有大鼠中收集全血。将血液放置在肝素锂微容器(莱 娜第一生化有限公司(Greinerbio-one)；奥地利克雷姆斯明斯特；和BD公 司(Becton,Dickinson&Co)；新泽西州富兰克林湖)中，在4℃下离心， 并且进行血浆处理。将血浆取出并且放置到冷冻小瓶(赛墨科技公司(Thermo Scientific)；纽约州罗彻斯特)中，速冻在液氮中，并且储存在-80℃。从所 有大鼠中收集足够量的血液以产生足够的血浆用于PK分析。
通过LC-MS/MS分析样品的化合物2和化合物1的水平。
标准
提供了化合物2和化合物1，并且称重出内标物以制备在DMSO中的储 备溶液。使用这些溶液加标到血浆中以制备适当的标准曲线。
数据收集
MassLynx软件(沃特世公司(Waters corp.))：生成原始数据。
方法：LCMS分析和药代动力学分析
生物分析方法-化合物2和化合物1：使用蛋白质沉淀和离心处理血浆样 品以提取化合物。然后，使用与Acquity UPLC系统偶联的Xevo-TQS质谱 仪，相对于在空白血浆中类似制备的标准校准物来分析来自样品的上清液。 使用适当的分析柱进行分离，其中以MRM模式监测分析物。在样品分析之 前，对线性度、准确度和精密度进行评估。简言之，通过MassLynx软件计 算校准曲线，并且通过比较相关系数(r2>0.99)和校准标准样品的理论浓度与反算浓度之间的误差(<15％，LLOQ<20％)确定线性度。使用校正曲 线以通过内插和评估的准确度来计算品质控制样品的浓度。
药物代谢动力学分析
将计算浓度/时间点用于使用Phoenix WinNonLin软件(v.6.4)的非房室 药代动力学分析。报告诸如达到的最大浓度(C最大)、达到C最大的时间(T最大)、曲线下面积(AUC)的参数。
对所有组都进行半衰期(t1/2)、分布体积和清除率的计算是不可能的， 并且因此不包括在汇总表中。
结果
如表24所示，尽管在24mg/kg的较低剂量下与口服施用化合物2游离 碱相比，静脉内施用导致更高的化合物2游离碱生物利用度(例如，更高的 C最大和更高的AUC0-末)，但是可以通过使用更高口服剂量(36mg/kg、48mg/kg 或60mg/kg)来增加口服施用的化合物2游离碱的生物利用度。无论化合物 2游离碱是溶解于
Figure BDA0002319983660001091
饮用溶液中还是于柠檬酸缓冲剂和
Figure BDA0002319983660001092
中，都观察到这种趋势。在任一种媒介物中，较高口服剂量的化合物2游离 碱的平均AUC0-末比24mg/kg口服剂量的化合物2游离碱的平均AUC0-末高约 1.5至约5.3倍(在表24中比较组2-4与组1，以及在表24中比较组6-8与 组5)。此外，一些较高口服剂量的平均AUC0-末与最大耐受剂量(24mg/kg IV) 的静脉内施用的化合物2游离碱的平均AUC0-末可比较(在表24中比较例如 组3与组10，以及组7与组10)。
尽管静脉内施用的化合物2游离碱的最大耐受剂量是24mg/kg，但是可 以使用较高口服剂量的化合物2游离碱，而对体重的影响最小并且毒性有限 (数据未示出)。与静脉内施用的化合物2游离碱相比，较高剂量的口服施 用的化合物2的毒性降低可能是由于与静脉内施用相比，在所有口服剂量下 观察到较高的T最大和较低的C最大(表24)。较高的T最大指示，与静脉内施用 相比，在口服施用的情况下存在化合物2游离碱的血清浓度的逐渐增加。此 外，口服施用的化合物2游离碱的观察最大血清浓度(C最大)低于静脉内施 用，这可能限制毒性。
除最低口服施用剂量外，对于在
Figure BDA0002319983660001093
饮用溶液中制备的化合物2 游离碱和在柠檬酸盐缓冲剂和
Figure BDA0002319983660001094
中制备的化合物2游离碱(表26)， 如通过C最大和AUC0-末测量的生物利用度是可比较的。
如表25所示，尽管与较低口服剂量(24mg/kg或36mg/kg)的生物利 用度相比，静脉内施用导致更高的化合物1 2HCl生物利用度(例如，更高 的C最大和更高的AUC0-末)，但是可以通过使用更高口服剂量(48mg/kg或 60mg/kg)来增加口服施用的化合物1 2HCl的生物利用度。无论化合物1 2HCl是溶解于
Figure BDA0002319983660001095
饮用溶液中还是于在水中的甲基纤维素中，都观 察到这种趋势。较高口服剂量的化合物1 2HCl(48mg/kg或60mg/kg)的平 均AUC0-末比较低剂量的化合物1 2HCl(24mg/kg或36mg/kg)的平均AUC0-末高约1.5至约2.6倍。此外，一些较高口服剂量的平均AUC0-末与最大耐受 剂量的静脉内施用的化合物1 2HCl(24mg/kg IV)的平均AUC0-末可比较(参 见例如在表25中比较组13和组14与组19，以及组16-17与组19)。表28 中提供了化合物1 2HCl口服配制品相对于24mg/kg静脉内剂量的PK参数 的比较。
对于在
Figure BDA0002319983660001101
饮用溶液中制备的化合物1 2HCl和在甲基纤维素中 制备的化合物1 2HCl(表27)，如通过C最大和AUC0-末测量的生物利用度是 可比较的。
本实例证明，与每种化合物的最大耐受静脉内剂量相比，可以更高口服 剂量施用化合物1 2HCl和化合物2游离碱以达到相似的生物利用度。
表24：在施用Sprague Dawley大鼠的不同剂量和配制品中，针对化合物2 计算的组平均药代动力学参数的比较。
Figure BDA0002319983660001102
Figure BDA0002319983660001111
表25：在施用Sprague Dawley大鼠的不同剂量和配制品中，针对化合物1 计算的组平均药代动力学参数的比较。
Figure BDA0002319983660001112
Figure BDA0002319983660001121
表26：对于施用Sprague Dawley大鼠的不同剂量的化合物2，在
Figure BDA0002319983660001122
中制备的口服溶液相对于在柠檬酸盐缓冲剂
Figure BDA0002319983660001123
组合中制备的那些的 C最大和AUC0-末的比较。计算基于来自
Figure BDA0002319983660001124
组的动物的值相对于来自 接受柠檬酸盐缓冲剂
Figure BDA0002319983660001125
组的动物的值。
Figure BDA0002319983660001126
表27：对于施用Sprague Dawley大鼠的不同剂量的化合物1，在
Figure BDA0002319983660001127
中制备的口服溶液相对于甲基纤维素的％C最大和AUC0-末的比较。计算基于 来自
Figure BDA0002319983660001128
组的动物的值相对于来自接受甲基纤维素组的动物的值。
Figure BDA0002319983660001129
表28：对于化合物1在
Figure BDA0002319983660001131
和甲基纤维素中制备的口服(PO)溶液 相对于施用Sprague Dawley大鼠的24mg/kg(0.9％盐水)的静脉内剂量(IV) 的％C最大和AUC0-末的比较。计算基于来自PO组的动物的值相对于来自IV 组的动物的值。
Figure BDA0002319983660001132
实例6.
本实例检验并且比较在单次施用大鼠在
Figure BDA0002319983660001133
或
Figure BDA0002319983660001134
饮用溶 液中制备的化合物2游离碱和化合物2 2HCl后的药代动力学(PK)参数。 类似地，将在
Figure BDA0002319983660001135
溶液中制备的化合物1 2HCl的PK参数与
Figure BDA0002319983660001136
SF Cherry溶液进行比较。
材料和方法
在此研究中使用的动物是带有由Envigo提供的颈静脉插管(JVC)的生 理上正常的雌性Sprague Dawley大鼠。在接收时，小鼠重量为200-224g。 在研究过程中，使用了总共70只动物，并且不更换动物。通过不可消除的 标识识别动物。将动物圈养在单独通风的微型隔离笼中，并且允许在手术后 适应11-12天并且在内部适应7-8天。将动物保持在无病原体的条件下，并 且施用用于食物的Teklad Global
Figure BDA0002319983660001137
2920x辐照球粒并且随意获得高压灭 菌水。
将以游离碱形式提供的化合物2避光储存在-20℃。对于口服施用在
Figure BDA0002319983660001138
饮用溶液中的化合物2游离碱，将化合物2游离碱悬浮在饮用溶 液
Figure BDA0002319983660001141
(百利高公司；明尼苏达州明尼阿波里斯)中。首先，使用研 钵和研棒将化合物2游离碱粉末磨滑，然后添加少量
Figure BDA0002319983660001142
并且接下 来，将混合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。通过几何稀释添加其余部分的
Figure BDA0002319983660001143
将化合物2游离碱和
Figure BDA0002319983660001144
混合物分配到带有适当标记的 密封耐光琥珀色瓶中。将此混合物在使用前充分摇动，避光，并且此配制品 似乎呈悬浮液。对于口服施用在
Figure BDA0002319983660001145
SF Cherry溶液(福格公司(Fagron Inc.)；明尼苏达州圣保罗)中的化合物2游离碱，使用研钵和研棒将化合物 2游离碱粉末磨滑，并且添加少量
Figure BDA0002319983660001146
SF，并且将混合物磨碎成粘稠 的磨滑的糊料。通过几何稀释添加其余部分的
Figure BDA0002319983660001147
SF。将
Figure BDA0002319983660001148
和化合物2游离碱混合物分配到带有适当标记的密封耐光琥珀色瓶中。将此 混合物在使用前充分摇动并且避光。此配制品似乎是悬浮液。在即将使用前， 新鲜制造在
Figure BDA0002319983660001149
SF Cherry溶液中和在
Figure BDA00023199836600011410
溶液中的化合物2 游离碱。
将以2HCl形式提供的化合物2避光储存在-20℃。对于口服施用在
Figure BDA00023199836600011411
饮用溶液中的化合物2HCl，使用研钵和研棒将化合物2 2HCl粉 末磨滑，并且添加少量
Figure BDA00023199836600011412
并且将混合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。 通过几何稀释添加其余部分的
Figure BDA00023199836600011413
将化合物2HCl和
Figure BDA00023199836600011414
混合物分配到带有适当标记的密封耐光琥珀色瓶中。将此混合物在使用前充 分摇动并且避光。此配制品似乎是悬浮液。对于口服施用在
Figure BDA00023199836600011415
SF Cherry溶液中的化合物2HCl，使用研钵和研棒将化合物2 2HCl粉末磨滑， 并且添加少量
Figure BDA00023199836600011416
SF，并且将混合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。通过 几何稀释添加其余部分的
Figure BDA00023199836600011417
SF。将化合物2 2HCl在
Figure BDA00023199836600011418
SF Cherry中的混合物分配到带有适当标记的密封耐光琥珀色瓶中。将此混合物 在使用前充分摇动并且避光。
盐:碱比率是1.14:1(将校正因子1.14应用于化合物2二盐酸盐，以 获得正确量的化合物2游离碱)。化合物2的剂量水平基于游离碱而不是盐。 在pH约2.5时，2HCl盐达到约20-25mg/ml的溶解度。当将2HCl添加到
Figure BDA00023199836600011419
SF溶液中时，pH将下降。化合物2 2HCl在
Figure BDA00023199836600011420
中和在
Figure BDA00023199836600011421
SF Cherry中的剂型似乎是悬浮液，而不是透明溶液。最终物理外 观与所用媒介物的外观相匹配。由于媒介物的不透明特性，无法确认完全溶解度。然而，所得定量给药材料似乎是均匀的。在即将使用前，新鲜制造化 合物2 2HCl在
Figure BDA0002319983660001151
中和在
Figure BDA0002319983660001152
SF Cherry中的剂型。
提供作为结晶粉末的化合物1二盐酸盐(2HCl)，并且避光储存在4℃。 化合物12HCl的施用形式是悬浮液。化合物1 2HCl的剂型似乎是悬浮液， 而不是该方案中指示的透明溶液。最终物理外观与所用媒介物的外观相匹 配。由于媒介物的不透明特性，无法确认完全溶解度。然而，所得定量给药 材料似乎是均匀的。对于口服施用悬浮于
Figure BDA0002319983660001153
饮用溶液中的化合物1 2HCl，使用研钵和研棒将粉末磨滑，并且添加少量并且将混 合物磨碎成粘稠的磨滑的糊料。通过几何稀释添加其余部分的
Figure BDA0002319983660001155
将化合物1 2HCl和
Figure BDA0002319983660001156
混合物分配到带有适当标记的密封耐光琥珀 色瓶中。将此混合物在使用前充分摇动，避光。此配制品似乎是悬浮液。对 于口服施用在
Figure BDA0002319983660001157
SFCherry中的化合物1 2HCl，使用研钵和研棒将 化合物1 2HCl粉末磨滑。添加少量
Figure BDA0002319983660001158
SF，并且将混合物磨碎成粘 稠的磨滑的糊料。通过几何稀释添加其余部分的
Figure BDA0002319983660001159
SF。将化合物1 2HCl和
Figure BDA00023199836600011510
SF的混合物分配到带有适当标签的密封耐光琥珀色瓶 中。将此混合物在使用前充分摇动并且避光。此配制品似乎是悬浮液。
化合物1 2HCl在
Figure BDA00023199836600011511
中和在
Figure BDA00023199836600011512
SF Cherry中的剂型似乎 是悬浮液，而不是透明溶液。最终物理外观与所用媒介物的外观相匹配。由 于媒介物的不透明特性，无法确认完全溶解度。然而，所得定量给药材料似 乎是均匀的。盐:碱比率是1.14:1(将校正因子1.14应用于化合物1二盐 酸盐，以获得正确量的化合物1游离碱)。化合物1的剂量水平基于游离碱 而不是盐。在即将使用前，新鲜制造化合物1 2HCl在
Figure BDA00023199836600011513
溶液中和 在
Figure BDA00023199836600011514
SF溶液中的剂型。
在制备时保留每种浓度的500μl每种定量给药混合物，用于浓度确认。 在分析之前，将每种定量给药混合物在4℃下储存5-10分钟。
在第1天使用体重的随机平衡将动物随机分到14个研究组之一，如表 29所示(组1-14)，其中每组5只动物。在第1、2、3和/或4天收集体重， 以调适交错组的数据收集。在研究过程中注意总体观察。将治疗开始按组错 开以调适收集，导致多个治疗开始日。因此，在第1、2、3或4天开始治疗。 研究终点遵循针对每组的最终收集时间点。
表29：研究分组。
Figure BDA00023199836600011515
Figure BDA0002319983660001161
Figure BDA0002319983660001171
组1-2经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接受 单剂量的在
Figure BDA0002319983660001172
溶液中的化合物2游离碱。
组3-4经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接受 单剂量的在
Figure BDA0002319983660001173
溶液中的化合物2 2HCl。
组5-6经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接受 单剂量的在
Figure BDA0002319983660001174
溶液中的化合物1 2HCl。
组7-8经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接受 单剂量的在
Figure BDA0002319983660001175
SF溶液中的化合物2游离碱。
组9-11经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接受 单剂量的在
Figure BDA0002319983660001176
SF溶液中的化合物2 2HCl。
组12-14经由口服管饲以10mL/kg的施用体积以表29中指示的剂量接 受单剂量的在
Figure BDA0002319983660001177
SF溶液中的化合物1 2HCl。
在给药前(T＝0)并且在给药后0.5、1,2、4、6、8和24小时，经由颈 静脉插管从所有组的所有大鼠中收集全血。
将血液放置在肝素锂微容器(BD公司；新泽西州富兰克林湖)中，在 4℃下离心，并且进行血浆处理。将血浆取出并且放置到冷冻小瓶(赛墨科 技公司(Thermo Scientific)；纽约州罗彻斯特)中，速冻在液氮中，并且储 存在-80℃。从所有大鼠中收集足够量的血液以产生足够的血浆用于PK分 析。
药物代谢动力学分析
通过LC-MS/MS分析样品的化合物2游离碱、化合物2 2HCl和化合物 1 2HCl的水平。
标准
称重所提供的化合物2游离碱、化合物2 2HCl和化合物1 2HCl以及化 合物2d4(内标)以制备在DMSO中的储备溶液。使用这些溶液加标到血 浆中以制备适当的标准曲线。
数据收集
MassLynx软件(沃特世公司(Waters corp.))：生成原始数据。
方法：LCMS分析和药代动力学分析
对于化合物2样品，使用实例5中所述的方法，不同的是根据需要对提 供的生物分析方法进行较小调整。
生物分析方法-化合物2和化合物1
使用蛋白质沉淀和离心处理血浆样品以提取化合物。然后，使用与 Acquity UPLC系统偶联的Xevo-TQS质谱仪，相对于在空白血浆中类似制备 的标准校准物来分析来自样品的上清液。使用适当的分析柱进行分离，其中 以MRM模式监测分析物。使用校正曲线以通过内插和评估的准确度来计算 品质控制样品的浓度。
药物代谢动力学分析
将计算浓度/时间点用于使用Phoenix WinNonLin软件(v.6.4)的非房室 药代动力学分析。
报告诸如达到的最大浓度(C最大)、达到C最大的时间(T最大)、曲线下面 积(AUC)、半衰期(t1/2)、分布体积和清除率的参数。对于一些动物，没 有明确的末期可用，因此不包括外推值并且当有关联时注意。
计算所有组中单独的动物的血浆PK参数。将PK参数标记为N/A以指 示单独的动物的血浆分布不符合一种或多种选择标准(表35中概述的)，从 而允许准确的值计算。在化合物定量给药前收集并且标记为“0”的样品没 有血浆化合物2水平并且报告为低于定量限(BLQ)。
结果
对于所测试的相应剂量，在
Figure BDA0002319983660001181
中或在
Figure BDA0002319983660001182
中的化合物2 游离碱显示出相似的PK值。表30至表32中示出了针对在
Figure BDA0002319983660001183
中或 在
Figure BDA0002319983660001184
中的化合物2游离碱和2HCl计算的PK参数的汇总。同样， 化合物2 2HCl PK参数对于每种制剂而言也是可比较的。结果还显示，总体 而言，在任一种饮用溶液中化合物2游离碱与化合物22HCl之间的PK参数 是可比较的(表36)。
所有动物都具有可定量的化合物2血浆水平，一直到8小时的时间点， 并且一些动物在24小时的时间点显示出残留的水平，如表中所呈现。
表36是以不同剂量在
Figure BDA0002319983660001185
中或在
Figure BDA0002319983660001186
中制备的化合物2 游离碱或2HCl盐的AUC0-末的比较。计算基于来自在测试配制品组中获得的 平均计算的值相对于来自如指示的参考组的平均值的比率。简言之，以24 mg/kg在
Figure BDA0002319983660001187
中的化合物2游离碱(组1)的AUC0-末是
Figure BDA0002319983660001188
(组7)的结果的123.40％并且是化合物2 2HCl(组3)的121.69％。以类似剂量 在
Figure BDA0002319983660001191
中的化合物2 2HCl(组3)的AUC0-末是在
Figure BDA0002319983660001192
中(组9) 的结果的109.55％。在
Figure BDA0002319983660001193
中的化合物2游离碱(组8)的AUC0-末是 在
Figure BDA0002319983660001194
中的化合物2 2HCL(组10)的94.91％。对于以24、48和60mg/kg 的
Figure BDA0002319983660001195
定量给药组(组9、10和11)，表示为AUC0-末的化合物2 2HCl 暴露量显示总暴露量增加，尽管小于线性(r2＝0.43，数据未示出)。
此研究的第二部分是比较对于化合物1 2HCl在
Figure BDA0002319983660001196
中和在
Figure BDA0002319983660001197
溶液中的PK参数。结果指示，这两种配制品的暴露量相似。所 有动物都具有可定量的化合物1 2HCl血浆水平，一直到8小时的时间点， 并且一些动物显示出残留的血浆水平，一直到24小时的时间点(数据未示 出)。表33至表34示出了接受在
Figure BDA0002319983660001198
或
Figure BDA0002319983660001199
中制备的化合物1 2HCl的组5和6以及12至14的PK参数的汇总数据。
表37是在所有测试浓度下在
Figure BDA00023199836600011910
或
Figure BDA00023199836600011911
溶液中制备的化 合物12HCl的AUC0-末的比较。计算基于来自在测试配制品组中获得的AUC0-末的平均计算的值相对于来自如指示的参考组的平均值的比率。在
Figure BDA00023199836600011912
中的24mg/kg剂量组(组5)的AUC0-末是
Figure BDA00023199836600011913
(组12) 的84.12％，而在
Figure BDA00023199836600011914
中的48mg/kg剂量组(组6)的AUC0-末是
Figure BDA00023199836600011915
(组13)的结果的298.14％，然而，对
Figure BDA00023199836600011916
剂量组(组12、 13和14)的表示为AUC0-末的暴露量的检验显示，对于接受24和60mg/kg 的组，化合物1的总暴露量随剂量增加，尽管当考虑接受48mg/kg的组时 该增加小于线性(r2＝0.35，数据未示出)。确实，在对剂量增加1.25进行 校正后，在
Figure BDA00023199836600011917
中的48mg/kg组的AUC0-末与在
Figure BDA00023199836600011918
中的60 mg/kg组的比较指示，这两种制剂的暴露量相似。
所有组均展现出体重增加或最小的组体重减少，这对研究没有影响(数据未 示出)。在整个研究中没有记录负面临床观察结果。缺乏临床观察结果，同 时没有可感知的体重减少，指示这些剂量在此研究的短时间框架内被良好耐 受。
本实例显示，当在任一种饮用溶液中制备时，化合物1(2HCl)和化合 物2(游离碱或2HCl)在口服施用大鼠时均能够以最小的毒性实现可比较的 暴露量。
表30：在向Sprague Dawley大鼠施用24或48mg/kg的单口服剂量后，通 过血浆分析针对化合物2(游离碱或2HCl)计算的药代动力学参数的汇总。
Figure BDA0002319983660001201
*n＝4
表31：在向Sprague Dawley大鼠施用24或48mg/kg的单口服剂量后，通 过血浆分析针对化合物2(游离碱或2HCl)计算的药代动力学参数的汇总。
Figure BDA0002319983660001202
*n＝4
表32：在向Sprague Dawley大鼠施用24、48或60mg/kg的单口服剂量后， 通过血浆分析针对化合物2(游离碱或2HCl)计算的药代动力学参数的汇 总。
Figure RE-GDA0002394773520000011
**n＝2；*n＝4
表33：在向Sprague Dawley大鼠施用24或48mg/kg的单口服剂量后，通 过血浆分析针对化合物1(2HCl)计算的药代动力学参数的汇总。
Figure RE-GDA0002394773520000012
*n＝4；an＝1；
表34：在向Sprague Dawley大鼠施用24、48或60mg/kg的单口服剂量后， 通过血浆分析针对化合物1(2HCl)计算的药代动力学参数的汇总。
Figure BDA0002319983660001221
**n＝2；***n＝3
表35：所使用的药代动力学参数、其定义和数据分析标准的汇总表。
Figure BDA0002319983660001222
表36：以不同剂量施用Sprague Dawley大鼠的化合物2、游离碱或2HCl 盐在
Figure BDA0002319983660001223
或
Figure BDA0002319983660001224
中制备的口服溶液的AUC0-末的比较。计算基 于来自在测试配制品组中获得的平均计算的值相对于来自如指示的参考组 的平均值的比率。
Figure BDA0002319983660001231
FB＝游离碱
2HCl＝盐形式
表37：对于化合物1 2HCl盐在
Figure BDA0002319983660001233
或
Figure BDA0002319983660001234
中制备的并且以 24、48或60mg/kg定量给药至Sprague Dawley大鼠的口服溶液的AUC0-末 的比较。计算基于来自在测试配制品组中获得的平均计算的值相对于来自如 指示的参考组的平均值的比率。
Figure BDA0002319983660001232
Figure BDA0002319983660001241
2HCL＝盐形式 实例7.
本实例检验用于化合物1 2HCl的饮用溶液媒介物。最初，开发
Figure BDA0002319983660001242
SugarFree选项作为用于化合物1 2HCl的媒介物。
材料和方法
可从百利高公司商购的
Figure BDA0002319983660001243
包含纯化水、蔗糖、丙三醇、山梨 糖醇和调味剂。将
Figure BDA0002319983660001244
用柠檬酸和磷酸钠缓冲并且用对羟基苯甲酸 甲酯和山梨酸钾保存。
可从百利高公司商购的
Figure BDA0002319983660001245
Sugar Free包含纯化水、丙三醇、 山梨糖醇、糖精钠、黄原胶和调味剂。将其用柠檬酸和柠檬酸钠缓冲，并且 用对羟基苯甲酸甲酯(0.03％)、山梨酸钾(0.1％)和对羟基苯甲酸丙酯 (0.008％)保存。
可从Fargon商购的
Figure BDA0002319983660001246
SF Cherry包含纯化水、改性食物淀粉、 柠檬酸钠、柠檬酸、三氯蔗糖、苯甲酸钠(<0.1％防腐剂)、山梨酸、苹果 酸和西甲硅油。
可从Fargon商购的
Figure BDA0002319983660001247
SF Alka包含改性淀粉、碳酸钙和三氯蔗 糖。
可从Perrigo商购的
Figure BDA0002319983660001248
包含纯化水、蔗糖、丙三醇、山梨糖醇、 调味剂、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶、硫酸钙、磷酸 三钠、作为缓冲剂的柠檬酸和磷酸钠、二甲硅油消泡剂乳液，并且用对羟基 苯甲酸甲酯和山梨酸钾保存。
可从Perrigo商购的
Figure BDA0002319983660001249
包含纯化水、微晶纤维素、羧甲基纤维 素钠、黄原胶、角叉菜胶、硫酸钙、磷酸三钠、作为缓冲剂的柠檬酸和磷酸 钠、二甲硅油消泡剂乳液，并且用对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾保存。
结果
实验结果揭示，由于赋形剂黄原胶的原因，化合物1 2HCl与
Figure BDA00023199836600012410
SugarFree配制品不相容。产物形成几乎蛋白质样的基质，该基质包裹在搅 拌棒周围并且提取出染料(数据未示出)。表38和表39中分别示出了
Figure BDA0002319983660001251
Sugar Free配制品的溶解度测试结果和成分溶解度测试。此观察 结果仅发生在
Figure BDA0002319983660001252
Sugar Free选项中，可能是由于黄原胶。
Figure BDA0002319983660001253
Sugar Free(SF)配制品不含黄原胶，并且用于稳定性研究和临床配制品的 最终媒介物。
此实例显示，
Figure BDA0002319983660001254
Sugar Free很可能与化合物1 2HCl不相容， 可能是由于赋形剂黄原胶的原因。
表38：溶解度测试结果-Sugar Free。
Figure BDA0002319983660001255
表39：成分溶解度测试。
在50％水中的丙三醇 丙三醇
>10mg/mL >6mg/mL
实例8.
本实例检验喷射研磨对化合物2 2HCl批料的粒度分布的作用。特别地， 评价51mm收集环和146mm收集环。
材料和方法
粒度分布(PSD)
在Cilas 1180粒度分析仪上分析‘按收到原样的’的化合物2API(批 号#Lots#2064-118-8、#2064-146-9、和#BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)的 PSD。随后还分析经喷射研磨的API批料B#L0441-20-JM51mmP1、 B#L0441-20-JM51mmP2、B#L0441-20-JM51mmP3、和B#L0441-84-JM146mmP1的PSD。将大约50mg化合物2-2HCl分散于在正 己烷中的40mL 0.2％(w/w)span 80(分散剂)中并且混合60分钟。在测 试过程中，通过搅拌和超声处理将API保持悬浮在分散剂中。
喷射研磨研究
使用配备有51mm收集环的喷射磨Fluid Energy Asset#00170对化合物2 2HCl批料进行喷射研磨研究。通过使约10g化合物2批号 #BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19经受3个道次来制造批料 B#L0441-29-JM51mmP1、B#L0441-29-JM51mmP2、和 B#L0441-29-JM51mmP3。关于磨机喷嘴和推进器喷嘴的喷射磨设置如下： 道次1：磨机喷嘴＝60psi并且推进器喷嘴＝80psi，道次2和3：磨机喷嘴 ＝50psi并且推进器喷嘴＝70psi。
在R&D规模上成功喷射研磨后，通过以下方式由化合物2-2HCl批号 #BPR-17-87-B1-21d制造B#L0441-84-JM146mmP1：在R&D实验室中将其 用单道次处理以确认GMP放大条件，通过使85g通过使用在PTFE 4x 48 英寸套内的标准尼龙4x 48英寸收集套(以使细粉损失最小化)的配备有146 mm收集环的GMP喷射磨0101型Jet-O-Mizer Asset#0116来进行。磨机和推 进器喷嘴的压力设置为：磨机喷嘴为60psi，推进器喷嘴为70psi。
结果
磨碎的B#132-L0441-20-(12mg/mL)显示在稳定6天后从悬浮液中沉 降。确定这是由于PSD的原因。进行两种喷射研磨研究：(1)配备51mm收 集环的R&D喷射磨，(2)配备146mm收集环的GMP喷射磨。如图26-27 和表40所示，喷射研磨有效地调节化合物2 2HCl的粒度分布。表40包括 按收到原样的(批号#2064-118-8、2064-146-9、 BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19、和BPR-17-87-B1-21d)以及在喷射研磨 所指示的批号后的化合物2-2HCl API批料的PSD。
表40.粒度分布，化合物2-2HCl。
Figure BDA0002319983660001261
Figure BDA0002319983660001271
使用化合物2-2HCl API批号(BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)制造批 料B#132-L0441-20-JM51mmP1、B#132-L0441-20-JM51mmP2和 B#132-L0441-20-JM51mmP3，并且以3个道次通过喷射磨。表41列出了关 于每个道次的喷射研磨量及其损失。小收集环和背压问题导致较高的API 损失％。下面详细描述喷射磨道次。
表41：喷射磨51mm收集器环结果。
Figure BDA0002319983660001272
*将a和b合并为一个批料。
喷射磨(51mm收集器环)道次1B#132-L0441-20-JM51mmP1
喷射磨道次1产生批料B#132-L0441-20-JM51mmP1。最初将10g化合 物2-2HCl进行喷射研磨，并且在第一道次后收集到8.155g。保留道次1的 2.0克用于测试。道次1具有18.5％的损失。设置：推进器喷射80psi，磨机 喷射70psi。
第一喷射磨道次产生最大的粒度降低，达到d10、d50、d90(3.1、7.9、 17.3μm)，其中跨度为14.2μm。
喷射磨(51mm收集器环)道次2B#132-L0441-20-JM51mmP2
喷射磨道次2产生批料B#132-L0441-20-JM51mmP2。第二道次2(A)以 6.155g化合物2-2HCl开始，并且遇到严重的背压，导致损失4.475g，同时 收集到1.68g。推进器和磨机喷射压力分别更改为70和50psi，以防止堵塞。 由于为测试而保留的材料不足，使5.0g初始化合物2-2HCl API批号 (BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)通过系统2(B)两次，使用新设置收集到 4.44g。将喷射磨道次2A和2B收集的化合物2-2HCl合并(6.12g)。保留 运行2A和2B的组合的2.0g用于测试。运行2(A)具有72.7％的损失，但是 在校正背压问题后，运行2(B)在两个道次后具有11.2％的总损失。
第二喷射磨道次适度地降低了粒度，进一步达到d10 d50 d90(2.3、5.6、 11.7μm)，其中跨度为9.4μm。第二道次收紧了PSD分布。
喷射磨(51mm收集器环)道次3B#132-L0441-20-JM51mmP3
喷射磨道次3产生批料B#132-L0441-20-JM51mmP3。喷射研磨4.12g 化合物2-2HCl，并且收集到2.53g，损失38.6％。
第三喷射磨道次略微降低了粒度和跨度，结果是d10 d50 d90(2.0、4.8、 10.1μm)，其中跨度为8.1μm。第三道次没有显著改变PSD分布和PSD跨 度。
GMP喷射磨研究(146mm收集器环)
通过单喷射磨道次，用化合物2-2HCl API批号BPR-17-87-B1-21d制造 批料B#132-L0441-84-JM146mmP1。使85g化合物2-2HCl在两天内通过喷 射磨一个道次。总损失％为14.1％(从85g中获得73g)。表42列出了关于 每个道次的喷射研磨量及损失。
表42：GMP喷射磨146mm收集器环结果。
Figure BDA0002319983660001281
Figure BDA0002319983660001291
*(第1天和第2天的道次1合并为一个批料)
GMP喷射磨结果，第1天(146mm收集器环)
在第1天在R&D实验室中规模单道次通过GMP喷射磨后，导致高的 损失。第一天研磨了37g化合物2-2HCl，其中回收27g(损失27％)。所使 用的收集套是标准收集套。评价该情况，揭示出较大的146mm收集环产生 比预期的<2μm细粉更小的颗粒，这导致在单喷射磨道次第一天的损失较 高。实施对收集套进行更改。更改包括使用第二PTFE衬里套，该第二PTFE 衬里套覆盖主要标准收集套。所有其他参数保持相同。
GMP喷射磨结果，第2天(146mm收集器环)
第2天在单道次后导致低的损失。第2天研磨了48g化合物2-2HCl， 其中回收46g(损失4.2％)。覆盖主要标准收集套的第二PTFE衬里套的结 合阻止了先前看到的损失。
图27和表40示出了GMP喷射磨研究的PSD分布结果。
本实例证明，可以使用喷射研磨来改变化合物2-2HCl批料的粒度分布。
实例9.
化合物2-2HCl在
Figure BDA0002319983660001292
SF Cherry中的7天悬浮性-稳定性研究
此研究使用2个喷射研磨批次的化合物2-2HCl B#L0441-20-JM51mmP1 (d9017um)和B#L0441-20-JM51mmP2(d90 11um)评价(12mg/mL)化 合物2-2HCl在
Figure BDA0002319983660001293
SF中的稳定性和悬浮性。研究进行7天，其中样 品储存在25℃/75％RH和40℃/75％RH下。
材料和方法
制备四个批次的12mg/mL化合物
Figure BDA0002319983660001294
SF Cherry，具有两 种不同的d90粒度(11μm和17μm)。在两种应力条件25℃/75％RH和 40℃/75％RH下在7天内测试样品。小心地获取外观，以不干扰测试中的样 品。对T＝0和T＝7D样品进行HPLC分析。在T＝7D时，将样品制备两 次：(1)沉降，并且(2)混合以确定化合物2-2HCl在
Figure BDA0002319983660001295
SFCherry 中的悬浮性。
结果
在测试的持续时间内，所有样品均展现为均匀白色/灰白色悬浮液，没有 观察到化合物2-2HCl从悬浮液中沉降的迹象。
表43列出了每个测试时间点的测定量％。所有配制品均使化合物2-2HCl 保持在悬浮液中。出现两个差异，其根本原因与由使用正排量移液器导致的 在分析制备转移过程中残留的空气泡有关。在沉降的样品 B#132-18003-17-(12mg/mL)-25℃ T＝7D中观察到第一个差异，其中报告 89.7％的测定量。这与沉降无关，因为B#132-18001-17-(12mg/mL)-在较大应 力水平40℃/75％RH T＝7D沉降的样品具有97.8％的测定量％。第二个差异 在B#132-18004-11-(12mg/mL)40℃/75％RH T＝7D混合的情况下出现。此样 品报告78.4％的测定量％值。由于剧烈混合，在样品制备过程中的定量转移 中观察到空气泡。在搅动前制备的沉降样品(B#132-18004-11-(12mg/mL)- 40℃/75％RH)具有102.2％的测定量％。
表43：HPLC分析结果。
Figure BDA0002319983660001301
本实例证明，喷射研磨可用于降低多个批次的化合物2-2HCl的粒度并 且改进化合物2-2HCl在
Figure BDA0002319983660001302
SF溶液中的悬浮性。经喷射研磨的化合 物2 2HCl也是稳定的。
本发明的各方面和实施例
本发明的各方面和实施例包括以下条款的主题：
条款1.一种微型片剂，该微型片剂包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁，
任选地其中该微型片剂是延迟释放型微型片剂，该延迟释放型微型片剂进一 步包含：
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；和
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石，
任选地，其中该延迟释放型微型片剂是缓慢释放型、中速释放型或快速 释放型微型片剂。
条款2.一种延迟释放型胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
一个或多个微型片剂，每个微型片剂包含
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；以及
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；以及
胶囊，任选地是HMPC胶囊。
条款3.如条款2所述的延迟释放型胶囊(或胶囊型配制品)，包含： 以该胶囊的总重量的w/w百分比计，
在该微型片剂中，
约70％-80％的Hsp90抑制剂；
约3％-4％的粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
约4％-5％的崩解剂，任选地是交聚维酮；
约1％-2％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
约0.1％-2％的润滑剂，任选地是硬脂酸镁；以及
在该延迟释放型包衣中，
约8％-9％的延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
约1％-2％的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
约1％-2％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石。
条款4.如条款2或3所述的延迟释放型胶囊(或胶囊型配制品)， 包含：一个或多个微型片剂。
条款5.一种微型片剂，该微型片剂包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁，
任选地其中该微型片剂是延长释放型微型片剂并且进一步包含：
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；以及
延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；以及
速率控制聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物。
条款6.一种延长释放型胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
微型片剂，该微型片剂包含
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁，
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石，
延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；以及
速率控制聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物；以及
胶囊，任选地是HMPC胶囊。
条款7.如条款6所述的延长释放型胶囊(或胶囊型配制品)，包含： 以该胶囊的总重量的w/w百分比计，
在该微型片剂中，
约70％-80％的Hsp90抑制剂；
约3％-4％的粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
约4％-5％的崩解剂，任选地是交聚维酮；
约1％-2％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
约0.1％-2％的润滑剂，任选地是硬脂酸镁；
在该延迟释放型包衣中，
约7％-10％的延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
约1％-2％的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
约2％-4％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；
在该延长释放型包衣中，
约0.5％-2％的增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
约0.1％-1.5％的抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；
和
约0.01％-1％的速率控制聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物。
条款8.如条款6或7所述的延长释放型胶囊(或胶囊型配制品)， 其中该胶囊是缓慢释放型、中速释放型或快速释放型胶囊。
条款9.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；
稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；以及
胶囊，任选地是明胶胶囊。
条款10.如条款9所述的胶囊(或胶囊型配制品)，包含：以该胶囊 的总重量的w/w百分比计，
约20％-30％的Hsp90抑制剂；
约70％-80％的稀释剂，任选地是微晶纤维素；
约0.1％-1％的崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；
约0.1％-1％的润滑剂，任选地是硬脂酸镁；以及
胶囊，任选地是明胶胶囊。
条款11.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；
聚维酮或聚维酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚 物乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素；
微晶纤维素；
交联羧甲基纤维素钠；
硬脂酸镁；和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用热熔挤出制备的。
条款12.如条款11所述的胶囊(或胶囊型配制品)，包含：以该胶 囊的总重量的w/w百分比计，
约5％-15％的Hsp90抑制剂；
约20％-30％的聚维酮或聚维酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基 丙烯酸酯共聚物乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素；
约50％-65％的微晶纤维素；
约5％-15％的交联羧甲基纤维素钠；和
约0.5％-1.5％的硬脂酸镁。
条款13.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂，任选地是Gelucire 50/13；
稀释剂，任选地是乳糖一水合物；
崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用热熔制粒制备的。
条款14.如条款13所述的胶囊(或胶囊型配制品)，包含：以该胶 囊的总重量的w/w百分比计，
约1％-44％的Hsp90抑制剂；
约10％-30％的粘合剂，任选地是Gelucire 50/13；
约30％-73％的稀释剂，任选地是乳糖一水合物；和
约1％-10％的崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠。
条款15.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；和
崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠。
条款16.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；和
淀粉乙醇酸钠。
条款17.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔微粉化Hsp90抑制剂；和
单硬脂酸甘油酯。
条款18.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔微粉化Hsp90抑制剂；和
Gelucire。
条款19.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔微粉化Hsp90抑制剂；和
维生素E TPGS。
条款20.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔Hsp90抑制剂；和
单硬脂酸甘油酯。
条款21.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔Hsp90抑制剂；和
Gelucire。
条款22.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
热熔Hsp90抑制剂；和
维生素E TPGS。
条款23.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
微粉化Hsp90抑制剂。
条款24.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂的微粉化共混物。
条款25.一种喷雾干燥分散体片剂，该喷雾干燥分散体片剂包含 Hsp90抑制剂和如表10中提供的一种或多种赋形剂，并且其中该PVP VA可 以被HPMC AS或PVP K30取代，并且其中化合物1可以被诸如但不限于化 合物1a、化合物2和化合物2a的另一种Hsp90抑制剂取代。
条款26.如条款25所述的喷雾干燥分散体片剂，其中如表10中所 提供的，PVP VA与化合物1的比率可以被1:1或2:1取代。
条款27.一种片剂，该片剂包含
Hsp90抑制剂；
一种或多种填充剂/增量剂，任选地是乳糖、微晶纤维素、甘露醇和/ 或聚维酮；
一种或多种崩解剂，任选地是羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；
洗脱剂，任选地是气相二氧化硅；和
一种或多种润滑剂，任选地是硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠，
任选地其中该片剂是使用湿法制粒-干混(WG-DB)方法制备的。
条款28.如条款27所述的片剂，进一步包含立即释放型包衣。
条款29.如条款27所述的片剂，进一步包含延迟释放型包衣。
条款30.一种胶囊(或胶囊型配制品)，包含：
Hsp90抑制剂；
玉米淀粉；
微晶纤维素；
气相二氧化硅；
聚山梨酸酯80；
明胶；
水；
硬脂酸镁；和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用湿法制粒制备的。
条款31.一种口腔崩解片剂，该口腔崩解片剂包含：
Hsp90抑制剂；
填充剂或粘合剂，任选地是甘露醇(例如，Pearlitol 300DC)、蔗糖、 硅化微晶纤维素(例如，prosolv HD90)或乳糖；
崩解剂，任选地是交聚维酮(例如polyplasdone XL)、L-HPC、 Pharmaburst、PanExcea或F-Melt；
润滑剂，任选地是Pruv或Lubripharm；和/或
助流剂，任选地是气相二氧化硅；和/或
分散剂，任选地是硅酸钙。
条款32.如前述条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，其中该Hsp90抑制剂具有式I-XIV中任一项的结构。
条款33.如前述条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，其中该Hsp90抑制剂是化合物1或化合物1a，任选地呈盐 形式，进一步任选地呈二盐酸盐形式。
条款34.如前述条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，其中该Hsp90抑制剂是化合物2或化合物2a，任选地呈游 离碱形式或盐形式，进一步任选地其中该盐形式是二盐酸盐形式。
条款35.如以下条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，包含至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至 少10mg、至少50mg或至少100mg剂量强度的该Hsp90抑制剂，或0.1mg、 0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg或100mg剂量强度的该Hsp90抑制剂。
条款36.如以下条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，以复数形式提供在容器中。
条款37.如以下条款中任一项所述的微型片剂、胶囊(或胶囊型配 制品)或片剂，提供在具有干燥剂的容器中。
条款38.一种口服施用的溶液，该溶液包含Hsp90抑制剂。
条款39.一种口服施用的悬浮液，该悬浮液包含Hsp90抑制剂。
条款40.如条款38或39所述的口服施用的溶液或悬浮液，其中该 Hsp90抑制剂具有式I-XIV中任一项的结构，并且可以呈盐或游离碱形式。
条款41.如条款38或39所述的口服施用的溶液或悬浮液，其中该 Hsp90抑制剂是化合物1或化合物1a，任选地呈盐形式，进一步任选地呈二 盐酸盐形式。
条款42.如条款38或39所述的口服施用的溶液或悬浮液，其中该 Hsp90抑制剂是化合物2或化合物2a，任选地呈游离碱形式或盐形式，进一 步任选地其中该盐形式是二盐酸盐形式。
条款43.如条款38-42中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 包含至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至少10mg、至少 50mg或至少100mg剂量强度的该Hsp90抑制剂，或0.1mg、0.5mg、1mg、 5mg、10mg、50mg或100mg剂量强度的该Hsp90抑制剂。
条款44如条款38-43中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 进一步包含甲基纤维素。
条款45.如条款38-43中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 进一步包含
Figure BDA0002319983660001381
条款46.如条款38-43中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 进一步包含水；一种或多种改性食物淀粉；柠檬酸钠；三氯蔗糖；一种或多 种缓冲剂；一种或多种消泡剂；和一种或多种防腐剂，任选地其中该一种或 多种缓冲剂是柠檬酸、山梨酸和苹果酸，和/或任选地其中该一种或多种消泡 剂是西甲硅油，和/或任选地其中该一种或多种防腐剂是苯甲酸钠(例如，< 0.1％的苯甲酸钠)。
条款47.如条款38-46中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 进一步包含一种或多种缓冲剂和一种或多种防腐剂。
条款48.如条款38-47中任一项所述的口服施用的溶液或悬浮液， 不含黄原胶。
条款49.一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠的蛋白质 的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该方法包括
以有效量施用一种或多种如前述条款中任一项所述的胶囊或片剂或口 服施用的溶液或悬浮液。
条款50.如条款49所述的方法，其中该病症是癌症，任选地是胰腺 癌或乳腺癌、黑素瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
条款51.如条款49所述的方法，其中该病症是骨髓增生性肿瘤，任 选地是骨髓纤维化、真性红细胞增多症(PV)或原发性血小板增多症(ET)。
条款52.如条款49所述的方法，其中该病症是神经退行性障碍，任 选地是慢性创伤性脑病、急性创伤性脑损伤、ALS、阿尔茨海默氏病或帕金 森氏病。
条款53.如条款49所述的方法，其中该病症是炎性病症，任选地是 心血管疾病，诸如动脉粥样硬化或自身免疫性疾病。
条款54.如条款49-53中任一项所述的方法，该方法进一步包括向 该受试者施用第二治疗剂。
条款55.如条款49-54中任一项所述的方法，其中每天、每2天、 每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、每4周、每月、 每2个月、每3个月、每4个月、每6个月或每年施用这些胶囊或片剂或口 服施用的溶液或悬浮液，任选地其中在任何两个连续治疗时间段之间有一个 非治疗时间段。
条款56.如条款49-54中任一项所述的方法，其中每天一次、每天 两次或每天三次施用这些胶囊或片剂或口服施用的溶液或悬浮液。
条款57.如条款49-54中任一项所述的方法，其中每3小时、每4 小时、每6小时、每12小时或每24小时施用这些胶囊或片剂或口服施用的 溶液或悬浮液。
条款58.一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠的蛋白质 的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该方法包括
以治疗有效量施用一种或多种胶囊或片剂或口服施用的溶液或悬浮液， 其包含一种或多种式I-XIV中任一项的Hsp90抑制剂和一种或多种第二治疗 剂。
条款59.如条款58所述的方法，其中将该一种或多种Hsp90抑制剂 与该一种或多种第二治疗剂一起共施用。
条款60.如条款49-59中任一项所述的方法，其中这些胶囊或片剂 或口服施用的溶液或悬浮液包含呈游离碱或盐形式的化合物1、化合物1a、 化合物2或化合物2a。
条款61.如条款60所述的方法，其中该盐形式是二盐酸盐形式。
其他实施例和等同方案
尽管已经在本文描述并且展示若干个发明实施例，但本领域普通技术人 员将容易设想到用于执行功能和/或获得结果和/或一个或多个本文中描述的 优点的多种其他装置和/或结构，并且此类变型和/或修改中的每一个被视为 是在本文描述的发明实施例的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理 解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置意在是示例性的，并且实际参 数、尺寸、材料和/或配置将取决于其中使用本发明传授内容的一种或多种具 体应用。本领域技术人员仅仅使用常规实验将认识到或能够确认本文描述的 具体发明实施例的许多等效物。因此，应当理解，前述实施例是仅通过举例 来呈现的，并且在所附权利要求及其等效物的范围内，本发明实施例可以按 与具体地描述和要求保护的不同方式实践。本披露的发明实施例涉及本文描 述的每个单独特征、系统、制品、材料、套件和/或方法。此外，如果此类特 征、系统、制品、材料、套件和/或方法不相互矛盾，则两个或更多个此类特 征、系统、制品、材料、套件和/或方法的任何组合包括在本披露的发明范围 内。
如本文限定并且使用的所有定义应当被理解成凌驾于所限定的术语的 词典定义、通过引用并入的文件中的定义、和/或一般含义。
本文披露的所有参考文献、专利和专利申请都是关于各自被引用的主题 通过引用而并入的，这在一些情况下可以涵盖文件整体。
除非清楚地作相反指示，否则如本文说明书和权利要求中所用的不定冠 词“一个”和“一种”应当理解为意指“至少一个(种)”。
如本文说明书和权利要求中所用，短语“和/或”应当理解为意指如此结 合在一起的要素(即，在一些情况下联合地存在并且在其他情况中不联合地 存在的要素)中的“任何一个或两个”。用“和/或”列出的多个要素应当以 相同的方式来解释，即，这样结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/ 或”子句具体标识的要素外，还可以任选地存在其他要素，无论与那些具体 标识的要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包含”的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施例中仅指A (任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施例中仅指B(任选地包括除 A之外的要素)；在又另一个实施例中是指A和B两者(任选地包括其他要 素)；等。
如本文说明书和权利要求中所用的“或”应理解为具有与如以上所定义 的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或” 应当解释为包含性的，即，包括多个要素或要素列表中的至少一个，而且还 包括多于一个，以及任选地，另外的未列出的项目。清楚相反指示的唯一性 术语，诸如“......中的仅一个/种”或“......中的确切一个/种”，或者当用于权 利要求中时，“由......组成”将是指多个要素或要素列表中的确切一个要素的 包括。总体而言，如本文所用的术语“或”，当前面有诸如“任一个/种”、“...... 中一个/种”、“......中仅一个/种”或“......中的确切一个/种”的排他性术语时， 应当仅解释为指示排他性的替代方案(即，“一个/种或另一个/种，但非两 者”)。“基本上由......组成”，当用于权利要求中时，应具有如在专利法领域 中所用的其普通含义。
如本文说明书和权利要求中所用，关于具有一个或多个要素的列表的短 语“至少一个”应理解为意指选自该要素列表中的任一个或多个要素的至少 一个要素，但不一定包括在该要素列表内具体地列出的每一个要素中的至少 一个，并且不排除该要素列表中多个要素的任何组合。此定义还允许的是， 可以任选地存在除了短语“至少一个/种”所指的要素列表内具体地鉴别出的 要素之外的要素，无论与具体鉴别出的那些要素相关还是不相关。因此，作 为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一 个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可以在一个实施例中是指至少 一个、任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除了B之外的 要素)；在另一个实施例中是指至少一个，任选地包括多于一个B，而不存 在A(并且任选地包括除了A之外的要素)；在又另一个实施例中是指至少 一个，任选地包括多于一个A，以及至少一个，任选地包括多于一个B(并 且任选地包括其他要素)；等。
还应当理解，除非明确相反指示，否则在包括多于一个步骤或动作的本 文所要求保护的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于其中该 方法的步骤或动作列举的顺序。
在权利要求以及以上说明书中，所有过渡性短语，诸如“包含”、“包括”、 “携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由......构成”等，应理解为 是开放性的，即，意指包括但不限于。只有过渡性短语“由......组成”和“基 本上由......组成”应当分别地是封闭或半封闭式过渡性短语，如United States Patent Office Manual of Patent ExaminingProcedures[美国专利局专利审查程 序手册]，第2111.03节中所阐述。

Claims (20)

1.一种微型片剂，该微型片剂包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁，
任选地其中该微型片剂是延迟释放型微型片剂并且进一步包含延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；和
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石。
2.一种延迟释放型胶囊配制品，该延迟释放型胶囊配制品包含：
微型片剂，该微型片剂包含
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；和
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和
胶囊，任选地是HMPC胶囊。
3.一种微型片剂，该微型片剂包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；
任选地其中该微型片剂是延长释放型微型片剂并且进一步包含：延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和
延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和
速率控制聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物。
4.一种延长释放型胶囊配制品，该延长释放型胶囊配制品包含微型片剂，该微型片剂包含
Hsp90抑制剂；
粘合剂/稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交聚维酮；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅；和
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；
延迟释放型包衣，该延迟释放型包衣包含
延迟释放型聚合物，任选地是甲基丙烯酸共聚物；
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；
延长释放型包衣，该延长释放型包衣包含
增塑剂，任选地是柠檬酸三乙酯；
抗粘剂/流动助剂，任选地是胶态二氧化硅和/或滑石；和
速率控制聚合物，任选地是甲基丙烯酸铵共聚物；和
胶囊，任选地是HMPC胶囊。
5.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
Hsp90抑制剂；
稀释剂，任选地是微晶纤维素；
崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂，任选地是硬脂酸镁；和
胶囊，任选地是明胶胶囊。
6.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
Hsp90抑制剂，
聚维酮或聚维酮衍生物、甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素，
微晶纤维素，
交联羧甲基纤维素钠，
硬脂酸镁，和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用热熔挤出制备的。
7.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
Hsp90抑制剂；
粘合剂，任选地是Gelucire 50/13；
稀释剂，任选地是乳糖一水合物；
崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠；和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用热熔制粒制备的。
8.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
Hsp90抑制剂，和
(a)崩解剂，任选地是交联羧甲基纤维素钠，或
(b)淀粉乙醇酸钠。
9.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
热熔Hsp90抑制剂；和
(a)单硬脂酸甘油酯，或
(b)Gelucire，或
(c)维生素E TPGS，
任选地其中该热熔Hsp90抑制剂是热熔微粉化Hsp90抑制剂。
10.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
(a)微粉化Hsp90抑制剂或
(b)Hsp90抑制剂的微粉化共混物。
11.一种喷雾干燥分散体片剂，该喷雾干燥分散体片剂包含Hsp90抑制剂和如表10中提供的一种或多种赋形剂，并且其中该PVP VA可以被HPMCAS或PVP K30取代，并且其中化合物1可以被另一种Hsp90抑制剂取代。
12.一种片剂，该片剂包含
Hsp90抑制剂；
一种或多种填充剂/增量剂，任选地是乳糖、微晶纤维素、甘露醇和/或聚维酮；
一种或多种崩解剂，任选地是羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠；
洗脱剂，任选地是气相二氧化硅；和
一种或多种润滑剂，任选地是硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠；
任选地其中该片剂是使用湿法制粒-干混(WG-DB)方法制备的。
13.一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含：
Hsp90抑制剂、
玉米淀粉、
微晶纤维素、
气相二氧化硅、
聚山梨酸酯80、
明胶、
水、
硬脂酸镁、和
胶囊，
任选地其中该胶囊的组分是使用湿法制粒制备的。
14.一种口腔崩解片剂，该口腔崩解片剂包含：
Hsp90抑制剂；
填充剂或粘合剂，任选地是甘露醇(例如，Pearlitol 300DC)、蔗糖、硅化微晶纤维素(例如，prosolv HD90)或乳糖；
崩解剂，任选地是交聚维酮(例如polyplasdone XL)、L-HPC、Pharmaburst、PanExcea或F-Melt；
润滑剂，任选地是Pruv或Lubripharm；和/或
助流剂，任选地是气相二氧化硅；和/或
分散剂，任选地是硅酸钙。
15.如前述权利要求中任一项所述的胶囊配制品或片剂或微型片剂，其中该Hsp90抑制剂具有式I-XIV中任一项的结构。
16.如前述权利要求中任一项所述的胶囊配制品或片剂或微型片剂，其中该Hsp90抑制剂是化合物1。
17.如前述权利要求中任一项所述的胶囊配制品或片剂或微型片剂，其中该Hsp90抑制剂是化合物2。
18.一种口服施用的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液包含Hsp90抑制剂。
19.一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠的蛋白质的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该方法包括
以有效量施用一种或多种如前述权利要求中任一项所述的胶囊配制品或片剂。
20.一种用于治疗患有以异常Hsp90活性、错误折叠的蛋白质的存在、或对Hsp90抑制的响应为特征的病症的受试者的方法，该方法包括
以治疗有效量施用一种或多种胶囊配制品或片剂，该一种或多种胶囊配制品或片剂包含一种或多种具有式I-XIV中任一项的Hsp90抑制剂、和一种或多种第二治疗剂。
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