CN111683658A - 用于创伤性脑损伤及其后遗症的多蛋白复合物抑制剂疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了使用某些Hsp90抑制剂治疗已经经历或正在经历创伤性脑损伤的受试者的方法，该方法包括减轻这种TBI的短期影响和/或降低在这种TBI的影响后发展为长期的风险和/或其严重程度。

Description

用于创伤性脑损伤及其后遗症的多蛋白复合物抑制剂疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月23日提交的美国临时申请序列号62/524,452以及于2017年7月14日提交的美国临时申请序列号62/532,989的35U.S.C.§119(e)下的权益，其中每一项的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
Hsp90是一种热休克蛋白，在称为伴侣蛋白的正常细胞中以非复合或弱复合状态存在，该伴侣蛋白包含Hsp90、共伴侣蛋白和细胞蛋白质。在某些疾病中，Hsp90与异常蛋白质复合以形成多组分复合物和网络(被称为多蛋白复合物(epichaperome))。据信Hsp90充当此类复合物的成核位点。多蛋白复合物组分在物理和功能上是整合的，并且该多蛋白复合物本身被提出能增强细胞存活，特别是疾病中某些细胞的存活。基于这些不同的功能，该多蛋白复合物已被确定作为某些疗法(包括癌症和神经退行性疾病疗法)的靶标。
发明内容
本披露部分基于意外发现，即能够穿过血脑屏障(BBB)的Hsp90、Hsp90同种型和Hsp90同源物的某些抑制剂可用于治疗创伤性脑损伤(TBI)和预防TBI的长期后遗症(例如但不限于慢性创伤性脑病(CTE))。这些抑制剂在本文中被称为Hsp90抑制剂或多蛋白复合物抑制剂。当这些蛋白质在多蛋白复合物中复合时，它们能够选择性结合Hsp90，包括Hsp90同种型和同源物。能够穿过血脑屏障(BBB)的Hsp90抑制剂(或多蛋白复合物抑制剂)被称为血脑屏障(BBB)渗透性或BBB渗透性Hsp90抑制剂或多蛋白复合物抑制剂。本披露的抑制剂向已经经历单次或反复TBI的受试者提供治疗益处(包括预防性益处)。在某些情况下，尽早并任选地重复使用此类抑制剂可降低急性TBI的严重程度，降低TBI后遗症(例如但不限于慢性创伤性脑病(CTE))的发展风险、延迟TBI后遗症的发作和/或降低其严重程度。
因此，在一方面，本文提供了用于治疗已经经历创伤性脑损伤(TBI)的受试者的方法，该方法包括在TBI发生后从1小时至6个月内的任何时间向受试者施用有效量BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
可以在TBI的5、4、3、2个月或1个月内施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在TBI的4、3、2周或1周内施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在TBI的2周内施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在TBI的10、9、8、7、6、5、4、3、2天或1天内施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在TBI的24、20、16、12、8、4、3或2小时或1小时内施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在TBI的1小时至5天之间(并包括端值)施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂施用一次或多次(重复地)。可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂每天施用一次或多次，持续数天，或每周施用一次或多次，持续数周。例如，可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂每天施用两次、每天施用三次或每天施用四次，持续1天或多天。治疗方案的频率和持续时间可以取决于损伤的严重程度或症状出现的时间和/或受试者经历的炎症程度。
受试者可能已经经历了脑震荡性TBI(即，受试者已经经历了脑震荡)。
已经经历TBI的受试者将将通常表现出以下症状中的一种或多种，这些症状包括但不限于：头痛或头部压力感、暂时性意识丧失、意识错乱、围绕引起该TBI的创伤性事件的健忘(amnesia surrounding the traumatic event giving rise to the TBI)、头晕、耳鸣、恶心、呕吐、口齿不清、反应延迟(例如，对问题反应延迟)、表情茫然、疲劳、瞳孔放大、视力受损和呼吸困难。一个或多个症状可能在创伤性事件发生后立即出现，或者可能在创伤性事件发生后的几小时或甚至几天内出现。延迟的症状可以包括但不限于注意力和记忆力减退、易怒和/或其他性格变化、对光和/或声音敏感、睡眠模式改变、味觉和/或嗅觉能力改变、和心理调节问题以及抑郁症。通常，在治疗时，受试者没有表现出TBI的任何长期影响，例如与慢性创伤性脑病相关的症状。受试者通常不患有τ蛋白病变(tauopathy)，如可以通过医学成像确定，例如针对τ缠结和/或与τ蛋白病变相关的症状集合的PET成像。受试者通常也不患有神经退行性疾病(例如但不限于阿尔茨海默氏病)。医学领域的普通技术人员知道神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)的症状和生理表现，包括脑质量异常、β-淀粉样斑块的存在和/或积累等。在一些情况下，脑震荡本身将通过上述症状中的一种或多种的存在进行诊断。脑震荡可以是轻度、中度或重度。
已经经历TBI的受试者通常已经经历了引起TBI的创伤性事件。此类事件包括但不限于摔倒；参加高风险运动，例如足球、曲棍球、英式足球、橄榄球、拳击或其他接触性运动；以乘客或行人(旁观者)的身份参与机动车碰撞；以骑手或行人(旁观者)的身份参与自行车碰撞；(例如以士兵或旁观者的身份)参与战斗；暴露于(包括近距离接近)炸弹爆炸；以及身体伤害(诸如剧烈的头部摇动或对头部的打击)。
在一些情况下，受试者先前已经经历一次或多次TBI。
可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂口服施用。可以将该抑制剂配制成固体形式，例如胶囊、片剂、锭剂或舌下配制品，或配制成液体形式，例如饮用溶液、悬浮液、糖浆等。可以将该抑制剂配制成固体但在液体中可溶的形式，或在摄入后在口腔或在胃肠道中溶解或崩解的形式。
可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂鼻内(例如，以鼻喷雾剂)或通过吸入(例如，通过吸入器或雾化器)施用。
在仍其他实施例中，可以使用自动注射装置或系统(类似于EpiPen)将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂静脉内或肌内施用。
该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂可以是具有式I、或式II、或式III、或式IV、或式V、或式VIa、或式VIb的结构的化合物。
BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂可以具有化合物1的结构：
Figure GDA0002627745430000031
其中I是127I(即，稳定、非衰减的碘)。
在一些实施例中，当在治疗上使用时，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂不是以可检测的方式(例如像用放射性同位素或荧光部分)进行标记的。
可以按减少受试者的炎症(包括脑或CNS中的炎症)的量施用BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以通过成像技术(例如MRI)或通过分子技术，例如免疫标记物(例如，炎性细胞因子或促炎性细胞因子)或免疫细胞检测和测量来测量这种炎症。还可以施用该抑制剂来减轻如上文所概述的与TBI相关的症状。
在一些情况下，可以向受试者施用第二治疗剂，例如但不限于抗炎剂。BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和第二治疗剂的施用可以是同时的、基本同时的或在时间上间隔开的(包括例如以交替方式)。交替的方式旨在在施用多蛋白复合物抑制剂之后或之前施用第二治疗剂，并且这种施用可以重复一次或多次。
前述实施例同样适用于本文所述的本披露的不同方面，并且为了简洁起见将不再重复。
在另一方面，本文提供了用于减轻创伤性脑损伤(TBI)后遗症的方法，该方法包括向已经经历TBI的受试者施用有效量BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。在一些情况下，可以在TBI的2周内施用抑制剂。TBI的后遗症包括TBI的症状，包括但不限于以上描述的那些症状(例如，头痛、恶心、头晕等)。因此，该方法可以导致症状减轻、症状持续时间减少、炎症减少(如例如通过受试者中(包括血液中)的免疫效应物和/或免疫细胞的存在和数量所测量的)、在TBI或脑震荡评分系统(例如但不限于脑震荡标准评估，其详细内容通过引用并入本文)上下文中的改善。
在另一方面，本文提供了许多试剂盒，每个试剂盒包含BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂与用于治疗如本文所陈述的TBI的说明书。某些试剂盒包含BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂的口服配制品。这种口服配制品可以是固体形式(例如胶囊、片剂、锭剂、舌下配制品等)，或它们可以是液体配制品(例如饮用溶液、糖浆等)。某些试剂盒包含BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂的鼻内或吸入式配制品。此类鼻内或吸入式配制品可以是鼻喷雾剂，一种旨在用吸入器或雾化器等施用的配制品。某些试剂盒包含BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂的肠胃外配制品。可以将此类肠胃外配制品保存在注射器或类似于EpiPen的自动注射装置中。这些试剂盒可以包括分配装置或系统，该分配装置或系统任选地被设计为测量向受试者施用的剂量(例如，通过包括例如吸入器中的计数器)。此类试剂盒可以包含其他多蛋白复合物抑制剂，并且这些抑制剂可能是或不是BBB渗透性的。此类试剂盒可以进一步包含一种或多种第二治疗剂，例如但不限于抗炎剂和镇痛剂。
在一些实施例中，当在治疗上使用时，该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂不是以可检测的方式标记的，并且这些方法不涉及在施用抑制剂后对受试者进行成像。
根据以下对本发明的多种不同非限制性实施例的详细说明，本发明的其他优点和新颖特征将显而易见。在本说明书和以引用方式并入的文献包含冲突和/或不一致的披露内容的情况下，应以本说明书为准。如果以引用方式并入的两个或两个以上文献包含彼此冲突和/或不一致的披露内容，那么应以有效日期在后的文献为准。
具体实施方式
本披露基于令人惊讶的发现，即创伤性脑损伤(TBI)后的早期干预可降低单次或反复TBI的短期和/或长期后遗症发展的风险、延迟其发作、和/或降低其严重程度。更具体地，该早期干预涉及与Hsp90(当在多蛋白复合物中复合时)(即，Hsp90和/或Hsp90同种型和/或Hsp90同源物，例如但不限于GRP94和TRAP1)选择性结合的药剂的使用，并因此能够干扰多蛋白复合物的结构并最终干扰其功能。还基于其穿过血脑屏障(BBB)的能力来选择此类多蛋白复合物抑制剂，并因此它们在本文中也被称为BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
这些多蛋白复合物抑制剂至少部分地通过抑制Hsp90活性而起作用，继而增强了Hsp70活性并降低了在TBI后不久发生的炎症水平。迄今为止，尚未认识到减少在TBI后不久发生的炎症会影响之后发展为更严重的病症(例如慢性创伤性脑病(CTE))的可能性。越来越多的证据表明，CTE在受试者已经经历反复TBI之后许多年才出现。尽管已经提出了某些药剂能治疗CTE，但目前尚无批准的CTE疗法。本文提供的方法的一个优点是即使在TBI后很早施用时仍然具有治疗功效。当前不存在减少受试者在经历单次或反复TBI(例如反复脑震荡)后发展为CTE的可能性的方法。然而，本披露提供了这样的方法。
这种早期干预可以在TBI的几小时内、或在几天、几周或几个月内进行，并且可以相对于TBI的发生或与TBI相关的相对短期(或早期)症状的发生来安排时间。在受试者经历每次TBI后，可以对受试者进行这样的治疗。可以监测受试者以确定治疗对在TBI后早期观察到的短期炎症的作用。
本披露提供了使用与Hsp90(当Hsp90在多蛋白复合物中复合时)结合的药剂，用于治疗创伤性脑损伤(TBI)(包括减少其短期和长期影响)的方法，从而破坏多蛋白复合物的结构并最终破坏其功能。这些抑制剂能够减少与TBI有关的炎症，这可以由促炎性介质水平的降低和/或由抗炎性介质水平的升高来指示。合适的抑制剂能够穿过血脑屏障(BBB)，并因此在本文中被称为BBB渗透性。本披露提供了如下方法，这些方法包括在TBI后施用某些BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可以在早期(包括但不限于在TBI的一小时内)施用多蛋白复合物抑制剂。另外地或可替代地，可以在TBI后(包括但不限于一天一次或多次，持续1-2周或更长时间)重复施用这些抑制剂。以此方式，多蛋白复合物抑制剂能够靶向多蛋白复合物并因此干扰其形成。由于受胁迫的细胞条件，多蛋白复合物可以在TBI后的早期开始形成。只要受试者中存在炎症或TBI的其他更明显的症状，就可以持续施用多蛋白复合物抑制剂。
本文提供的某些方法和产品涉及用于递送BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂的具体配制品。这样的配制品是易于向受试者施用的配制品，该受试者无论是有意识或无意识的，无论是儿童(例如婴儿)还是成人，无论是反应性或非反应性的。
这些方法以多种方式之一为已经经历TBI的受试者提供治疗益处，这些方式包括但不限于减少直接或间接地由这种TBI引起的症状的数量、严重程度和/或持续时间，减少受试者的炎症及其任何下游影响(downstream effects)。
多蛋白复合物抑制剂
为了简洁起见，术语Hsp90将在本文中使用统称为Hsp90，其同种型和其同源物，例如但不限于GRP94和TRAP1。因此，本披露的Hsp90抑制剂抑制Hsp90和/或Hsp90同种型和/或Hsp90同源物(包括但不限于GRP94和TRAP1)。再次为了简洁起见，Hsp90(细胞质中的Hsp90-α和Hsp90-β)、Hsp90同种型和Hsp90同源物，例如但不限于GRP94(内质网中发现的Hsp90的形式)和TRAP1(线粒体中发现的Hsp90的形式)的抑制剂在本文中统称为Hsp90抑制剂或多蛋白复合物抑制剂。更具体地，能够穿过血脑屏障(BBB)的Hsp90抑制剂被称为血脑屏障(BBB)渗透性或BBB渗透性Hsp90抑制剂。
本披露提供了BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂，这些抑制剂干扰多蛋白复合物的形成或稳定性，并因此最终干扰其功能或活性。在TBI及其下游后遗症的早期治疗的上下文中，靶向多蛋白复合物的能力可能导致炎症减少、促炎性和炎性细胞因子水平降低、抗炎性细胞因子水平升高、保护性热休克蛋白(例如Hsp70，保护神经元)水平升高、τ缠结和神经元纤维缠结的形成减少、β淀粉样斑块的形成减少。
因此，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂被定义为能够与Hsp90(当在多蛋白复合物中复合时)选择性结合(但仅与未复合的形式或伴侣蛋白弱结合)的化合物，从而干扰多蛋白复合物稳定性并因此最终干扰其功能。可以通过标准结合测定确定与呈多蛋白复合物形式的Hsp90(相对于呈未复合形式的Hsp90)选择性结合的化合物的能力，其中测量该化合物与两种形式的Hsp90的结合亲和力。合适的选择性Hsp90抑制剂对多蛋白复合物复合的Hsp90的结合亲和力，比对未复合的Hsp90可以高至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或1000倍。例如，这些抑制剂可以具有对于多蛋白复合物复合的Hsp90在纳摩尔范围内的EC50以及具有对于未复合的或伴侣蛋白复合的Hsp90(例如，可存在于正常的、无胁迫的细胞中)在微摩尔范围内的EC50。
本文提供的方法中使用的某些抑制剂还必须能够穿过血脑屏障(BBB)。用于确定化合物的BBB渗透性的测定是本领域已知的并且在本文中进行了讨论。
本文提供的某些多蛋白复合物抑制剂通常被称为嘌呤支架抑制剂。本披露的多蛋白复合物抑制剂中的一类是嘌呤-支架化合物，这些化合物具有式I的通用结构：
Figure GDA0002627745430000081
其中每个Y独立地选择为C、N或O，具有的附带条件是当Y是O时，双键缺失或重排以保留环的芳基性质，任选地其中两个Y均为C或N或O，在一些情况下，
R是氢、C1至C10烷基、烯基、炔基、或烷氧基烷基基团，任选地包括杂原子(例如N或O)，或经由接头连接至N9的靶向部分，
X4是氢或卤素(例如F或Cl或Br)；
X3是CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2是烷基；并且
X2是卤素、烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨甲酰基、酰胺基、烷基酰胺基二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C＝S R2、NSO2X5、C＝OR2，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基；并且
X1代表可以相同或不同的两个取代基，位于芳基基团的4′和5′位置上，其中X1选自卤素、烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨甲酰基、酰胺基、烷基酰胺基二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C＝SR2NSO2X5、C＝OR2，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基；或其中X1具有式-0-(CH2)n-0-，其中n是从O至2的整数，并且其中一个氧在芳基环的5′位置处键合，而另一个在4’位置处键合。
右侧芳基基团可以是所示的苯基或可以包括一个或多个杂原子。例如，右侧芳基基团可以是含氮芳香族杂环(例如，嘧啶)。
在本发明的组合物的具体优选的实施例中，右侧芳基基团X1具有式-0-(CH2)n-0-，其中n是从10至2的整数(优选1或2)，并且其中一个氧在芳基环的5’位置处键合，而另一个在4′位置处键合。在本发明的其他具体实施例中，取代基X1包含烷氧基取代基，例如在芳基环的4′和5’位置处的甲氧基或乙氧基。
在本发明的具体实施例中，取代基X2是卤素。
在本发明的具体实施例中，接头X3是S。在本发明的其他具体实施例中，接头X3是CH2。
在本发明的具体实施例中，R是戊-4-炔基取代基。在本发明的其他具体实施例中，R含有杂原子(例如氮)。相对于在其他方面相同的化合物(其中R是H或戊-4-炔基)，增加化合物溶解度的优选的R基团是-(CH2Xn-N-R10R11R12，其中m是2或3，并且其中R10.12独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯、乙炔、丙基、异丙基、异丁基、乙氧基、环戊基，形成包括N的3或6元环的烷基基团，或形成具有氮的6元环的仲胺或叔胺。在具体的实例中，R10和R11均为甲基，或R10和Rn中的一个是甲基，并且另一个是乙炔。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类是嘌呤支架化合物，这些化合物具有式II的通用结构：
Figure GDA0002627745430000091
其中R是氢、C1至C10烷基、烯基、炔基、或烷氧基烷基基团，任选地包括杂原子(例如N或O)，任选地与2′位置连接，以形成8至10元环：
其中Y被视为Y1和Y2，其独立地选为C、N、S或O，其中附带条件是当Y1和/或Y2是O时，双键缺失或重排以保留环的芳基性质，
X4是氢、卤素(例如F或Cl或Br)；
X3是CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2是烷基；并且
X2是卤素、烷基、卤化烷基、烷氧基、卤化烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨甲酰基、酰胺基、烷基酰胺基二烷基酰胺基、酰基氨基、烷基磺酰基酰胺基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2 OH、或CN或由R形成的环的一部分；并且
X1代表芳基基团上的一个或多个取代基，其中附带条件是X1代表5′位置中的至少一个取代基，5′位置中的所述取代基选自与X2相同的选择，即C1至C6烷基或烷氧基；或其中X1具有式-O-(CH2)-O-，其中n是1或2，并且其中一个氧在芳基环的5′位置处键合，并且另一个在4′位置处键合。
右侧芳基基团可以是苯基，或可以包括一个或多个杂原子。例如，右侧芳基基团可以是含氮芳香族杂环(例如，嘧啶)。
在本发明的组合物的具体实施例中，右侧芳基基团仅在2′和5′位置处被取代。在其他实施例中，右侧芳基基团在2′、4′和5′位置处被取代。在又其他实施例中，右侧芳基基团仅在4′和5′位置处被取代。如本领域技术人员将理解的那样，编号是基于所画的结构，并且结构上的变化(例如，杂原子的插入)可出于正式命名的目的而改变编号。
在本发明的组合物的其他具体实施例中，右侧芳基基团具有2′位置处的取代基，并且X1具有式-X-Y-Z-(其中X和Z在4′和5′位置处连接至右侧芳基)，其中X、Y和Z独立地是通过单键或双键连接的C、N、S或O，并且具有合适的氢、烷基或其他取代以满足化合价。在一些实施例中，X、Y和Z中的至少一个是碳原子。在一个具体的实施例中，X1是-0-(CH2)n-O-，其中n是1或2，并且其中一个氧原子在芳基环的5′位置处键合，而另一个在4′位置处键合。
在一些实施例中，化合物具有式III的结构：
Figure GDA0002627745430000111
其中：
Y是-CH2-或S，
X4是氢或卤素，并且
R是氨基烷基部分，任选地在氨基氮上取代，其中一个或两个含碳取代基独立地选自下组，该组由以下组成：烷基、烯基和炔基取代基，其中氨基烷基部分中碳的总数为1至9，并且其中化合物任选地处于酸加成盐的形式。
在一些实施例中，R是-(CH2)m-N-R10R11 m，其中m是2或3，并且R10和R11独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、叔丁基和异丁基。在一些实施例中，Y是S。
在一些实施例中，R选自下组，该组由以下组成：2-(甲基,叔丁基氨基)乙基、2-(甲基,异丙基氨基)乙基、2-(乙基,异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、3-(叔丁基氨基)丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基和3-(乙基,甲基氨基)丙基。
在一些实施例中，化合物中的I是124I、131I或123I。
在一些实施例中，化合物中的I是127I(即，稳定、非衰减的碘)。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有式IV的通用结构：
Figure GDA0002627745430000112
或其酸加成盐，
其中X4是氢或卤素；
X6是氨基；
X3是C、O、N、或S(具有为满足化合价所必需的氢)、或CF2、SO、SO2或NR3，其中R3是烷基；
R1选自下组，该组由以下组成：3-((2-羟基乙基)(异丙基)氨基)丙基、3-(甲基(丙-2-炔基)氨基)丙基、3-(烯丙基(甲基)氨基)丙基、3-(环己基(2-羟基乙基氨基)丙基、3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙基、2-(异丙基氨基)乙基、2-(异丁基氨基)乙基、或2-(新戊基氨基)乙基、2-(环丙基甲基氨基)乙基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、2-(异丁基(甲基)氨基)乙基和2-(甲基(丙-2-炔基)氨基)乙基，或其酸加成盐；并且
R2是
Figure GDA0002627745430000121
其中X2是卤素。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有具式V的通用结构：
Figure GDA0002627745430000122
或其酸加成盐，
其中X4是氢或卤素；
X6是氨基；
X3是C、O、N、或S(具有为满足化合价所必需的氢)、或CF2、SO、SO2或NR3，其中R3是烷基；
R1是2-(异丁基氨基)乙基或2-(新戊基氨基)乙基，或其酸加成盐；并且
R2是
Figure GDA0002627745430000131
其中X2是卤素。
在一些实施例中，R1是2-(新戊基氨基)乙基。
在一些实施例中，R1是2-(异丁基氨基)乙基。
在一些实施例中，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂具有以下结构：
Figure GDA0002627745430000132
其中I是127I(即，稳定、非衰减的碘)，并且在本文中被称为化合物1。
在一些实施例中，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂具有以下结构：
Figure GDA0002627745430000141
其中F是稳定、非衰减的氟，并且I是127I(即，稳定、非衰减的碘)，并且在本文中被称为化合物2。
在一些实施例中，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂具有以下结构：
Figure GDA0002627745430000142
其中F是稳定、非衰减的氟，并且被称为化合物3。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有式VI的通用结构：
Figure GDA0002627745430000143
其中
(a)每个Zl、Z2和Z3独立地是C或N(具有为满足化合价所必需的氢)；
(b)Xa、Xb和Xc均为碳(C)，通过两个单键或一个单键和一个双键连接，
(c)Y是-CH2-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R的组合选自下组，该组由以下组成：
(i)X2是卤素，并且R是伯氨基-烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、芳基-烷基、或非芳香族的杂环-烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子被取代以满足化合价，其中附带条件是R不是哌啶部分；并且
(ii)X2选自下组，该组由以下组成：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、饱和或不饱和的杂环、芳基、芳基氧基、烷氧基、卤化烷氧基、烯基氧基、羟基烷基、氨基、烷基胺、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、酰胺基、二烷基酰胺基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酰胺基、三卤代碳、-硫代烷基、S02-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或由R形成的环的一部分，并且
R是如以下表A中列出的基团。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有式VIa的通用结构：
Figure GDA0002627745430000151
其中
(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N(具有为满足化合价所必需的氢)；
(b)Xa、Xb和Xc均为碳，通过两个单键或一个单键和一个双键连接，并且其中
(c)Y是-CH2-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R的组合选自下组，该组由以下组成：
(i)X2是卤素，并且R是伯氨基-烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、芳基-烷基、或非芳香族杂环-烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子被取代以满足化合价，其中附带条件是R不是哌啶代部分；并且
(ii)X2选自下组，该组由以下组成：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、饱和或不饱和的杂环、芳基、芳基氧基、烷氧基、卤化烷氧基、烯基氧基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、酰胺基、二烷基酰胺基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、磺酰胺基、三卤代碳、-硫代烷基、S02-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或由R形成的环的一部分，并且R是表A中列出的基团。
在式VIa的一些实施例中，X2不是卤素。
在式VIa的一些实施例中，X2是炔基。
在式VIa的一些实施例中，化合物选自下组，该组由以下组成：8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-l-基)乙酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；l-(4-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-乙酰基-3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)咪唑烷-2-酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(26-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；4-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2)3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁烷-l-磺酰胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺酰胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((6-乙炔基-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa的一些实施例中，X2是杂芳基。
在式VIa的一些实施例中，化合物选自下组，该组由以下组成：8-((6-(呋喃-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胡椒甲醛；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)硫酰胺；3-(2-(6-氨基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羟基丙酰胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(6-氨基-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；1-(2-(4-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-l-基)乙酮；1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；6-(6-氨基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；l-(3-(6-氨基-8-(6-(4-甲基氧杂2；醇-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氟-9-(3-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa的一些实施例中，X2是碘。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自下组，该组由以下组成：l-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；l-(3-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-1-基)乙酮；8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-l-磺酰胺；5-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-醇；6-(6-氨基-8-(6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-m-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-l-(3-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-l-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1-磺酰胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-磺酰胺；和9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘-2,3-二氢-lH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有式VII的通用结构：
Figure GDA0002627745430000191
其中
(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N(具有为满足化合价所必需的氢)；
(b)Xa和Xb是O，并且Xc和Xd是CH2；
(c)Y是-CH2-、-O-或-S-；
(d)X4是氢或卤素；并且
(e)X2和R是选自以下的组合：
(i)X2是卤素或氰基，并且R适合地是伯氨基烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、三烷基铵基烷基基团、芳基-烷基、或非芳香族杂环-烷基，其中附带条件是R不包括哌啶代部分；并且
(ii)X2选自下组，该组由以下组成：芳基、炔基、环烷基和环烯基；并且R是表A中列出的基团。
在式VII的一些实施例中，X2是卤素。
在式VII的一些实施例中，X2是碘。
在一些实施例中，Hsp90抑制剂选自下组，该组由以下组成：8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(lH-咪唑并l-1-基)丙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(6-氨基-8-((7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；5-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；l-(3-(4-(6-氨基-8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-l-基)乙酮；和8-(7-碘-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9-(3-(异丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是杂芳基。在式VII的一些实施例中，X2是吡唑。
在一些实施例中，多蛋白复合物抑制剂选自下组，该组由以下组成：8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)硫酰胺；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-氨基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(lH-吡唑-3ryl)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-氨基9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；5-(8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2)3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；6-(8-(7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b3[l,4]二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(2-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；6-(8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；和8-((7-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(2-氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是呋喃。
在一些实施例中，多蛋白复合物抑制剂选自下组，该组由以下组成：8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；5-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；1-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-氨基丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰基3-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；l-(3-(2-(6-氨基-8-((7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺8-((7-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；和6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺。
在式VII的一些实施例中，X2是噁唑。
在一些实施例中，多蛋白复合物抑制剂选自下组，该组由以下组成：l-(3-(6-氨基-8-(7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；N-(3-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)甲烷磺酰胺；l-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并|3/4][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺5-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；l-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][.l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII的一些实施例中，X2是炔基。
在一些实施例中，多蛋白复合物抑制剂选自下组，该组由以下组成：8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(3-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-1-甲醛；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)硫酰胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5-(6-氨基-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；l-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b]il,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-氨基乙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-l-甲醛；l-(3-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2J3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l-磺酰胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((7-乙炔基-2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(l-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的另一类具有式VIII的通用结构：
Figure GDA0002627745430000251
其中
(a)R1是烷基；
(b)Y是S或CH2；
(c)X4是H或卤素；
(d)X2是饱和或不饱和的非芳香族的碳环或杂环，芳基，烷基氨基，二烷基氨基，炔基，或是由R形成的环的一部分；并且
(e)R是氢、烷基、烯基、或炔基(直链、支链或环状的)，任选地包括杂原子(例如，N、S或O)，任选地与2′位置连接，以形成8至10元环。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的其他类具有式IX、X或XI的通用结构：
Figure GDA0002627745430000261
其中
(a)Y是CH2、S、O、C＝0、C＝S或N；
(b)Xd是H或卤素；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自C、O、N、S、羰基、和亚硫酰基，通过单键或双键连接(具有满足化合价所需要的H)；
(d)X2是炔基基团；并且
(e)R是表A中列出的基团。
本披露的多蛋白复合物抑制剂中的其他类具有式XII、XIII或XIV的通用结构：
Figure GDA0002627745430000271
其中
(a)Y是CH2、S、O、C＝0、OS、或N；(b)X4是H或卤素；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自C、O、N、S、羰基、和亚硫酰基，通过单键或双键连接(具有满足化合价所需要的H)；
(d)X2是呋喃、噻吩、吡唑、噁唑或噻唑；并且
(e)R是表A中列出的基团。
表A：式VI-XIV的R基团
1.R是氢、C1至C10烷基、烯基、炔基、或烷氧基烷基基团，任选地包括杂原子(例如，N或O)或经由接头与N9连接的靶向部分，
2.R是氢(直链或支链的)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，其中一个或多个亚甲基可以被以下中断或终止：O、S、S(O)、S02、N(R218)、C(0)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基、或
Figure GDA0002627745430000272
其中
B是接头；
R210选自下组，该组由以下组成：氢、N(R2)COR4、
N(R2CON(R3)R4、N(R2)COOR4、M(R2S(0n)R3、N(R2)S(0)nN(R3)R4；其中R2和R3独立地选自氢、脂肪族或取代的脂肪族；R4选自下组，该组由以下组成：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，和取代的或未取代的-Ci-C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基，各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；n是1或2；
M1是不存在的，或选自取代的或未取代的-Ci-C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基，芳基，取代的芳基杂芳基，取代的杂芳基；
M2是不存在、O、S、SO、S02、N(R2)或CO；
M3是不存在、O、S、SO、S02、N(R2)、CO、Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环、芳基、或杂芳基；
M4是氢，NR5R6，CF3，OR4，卤素，取代的或未取代的-C1C6烷基、-C2-C6烯基、或-C2-C6炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；其中R5和R6独立地选自下组，该组由以下组成：氢、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基或取代的环烷基；条件是-R和-Mi-M2-M3-M4不能同时为氢。
3.R是
Figure GDA0002627745430000281
其中R32是
(a)氢；
(b)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6烷基，这些取代基各自独立地选自下组：卤基、羟基、氨基、氰基和-C(＝0)R31(其中R31是氨基)；
(c)-C(＝Q)R33，其中R33选自下组，该组由以下组成：
(1)氢；
(2)任选地被1、2、3、4、或5个取代基取代的C1C10(例如，C1-C6)烷基，这些取代基各自独立地选自下组：(A)卤基、(B)羟基、(C)硫醇、(D)氰基、(E)C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)、(F)任选地被C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)、(G)C-酰胺基、(H)N-酰胺基、(I)磺酰基、(J)-N(R22)(R23)(其中R22和R23独立地是氢、C1C6烷基、磺酰基和C-羧基)；
(3)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6环烷基，这些取代基各自独立地选自下组：卤基、羟基、氨基、氰基、和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；并且
(4)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的C1-C6烷氧基，这些取代基各自独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基和C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)；
(f)任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的杂环或杂环基烷基，这些取代基独立地选自卤基，羟基，氨基，氰基，三卤代甲基，和任选地被1、2、3或4个取代基取代的C1-C4烷基，这些取代基独立地选自卤基、羟基、氨基、氰基、C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)(例如，任选地被1、2、3或4个C1-C4烷基取代的四唑-5-基)；
(g)磺酰基；并且
(h)任选取代的杂芳基
4.R是-R54-R5，其中
R54是-(CH2)n-，其中n＝0-3、-C(0)、-C(S)、-S02-或-S02N-；并且
R55是烷基、芳香族、杂芳香族、脂肪族或杂环，其各自任选地是二环或三环的，并且任选地被H、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、低级脂肪族、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、-N3、-SR58、-O R58、-CN、-C02R59、-N02或--N R58R510取代，
R58是氢、低级烷基、低级芳基或-C(O)R5′5；
R59是低级烷基、低级芳基、低级杂芳基、-NR510R510或-OR511；
R510独立地是氢或低级烷基；并且
R511是____________________
5.R选自下组，该组由以下组成：H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂肪族、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氧基烷基、任选取代的杂环、羟基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、C(O)R62、S(O)R62、C(O)NHR62和C(O)OR62；其中R62是________________
6.R是H、SR71、SOR71、SO2R71、OR71、COOR71、CONR71R72、--CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、--R7AOR7B---R7AR7B、-R7ANR71R7B、-.-R7ASR7B、--R7ASOR7B或-R7AS02R7B、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、NR71R72、--OSO2N(R7C2、--N(R7C)SO2OH、--N(R7C)SO2R7C、-R7AOSO2N(R7C)2或-R7A N(R7C)OSO2R7C；
R71和R72独立地选自下组，该组由以下组成：H、COOR7B、CON(R7C)2C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、--R7AOR7B～、--R7ANR7B、-R7ANR71R7B、--R7ASR7B、--R7ASQR7B或-R7ASO2R7B环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基和杂芳基烷基；
每个R7A独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂烷基,杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基或杂芳基烷基；并且
每个R7B独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、--SO2OH--SO2N(R7A)2、--SO2NHR7A或-SO2NH2；并且
每个R.sub.C独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；
7A.R是氢(直链或支链的)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，其中一个或多个亚甲基可以被以下中断或终止：O、S、S(O)、SO2、N(R88)、C(O)、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的环烷基；其中R88是氢、酰基、脂肪族或取代的脂肪族，
7B.R是-M1-M2-M3-M4，其中
M1是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
M2是不存在、O、S、SO、SO2、N(R88)或C＝0；
M3是不存在、C＝0、O、S、SO、SO2或N(R88)；并且
M4是氢、卤素、CN、N3、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
“烷基”(或烷基基团)是指直链、环状或支链的饱和烃，例如具有1至10个碳原子的烃，其中直接附接至中心结构的原子是碳原子。这样的烷基基团可以包括除氢之外的取代基，例如含氧基团，包括但不限于羟基和烷氧基；卤素基团；含氮基团，包括但不限于氨基、酰胺基和烷基氨基；芳基基团；含硫基团，包括但不限于硫代烷基；和/或非芳香族环状基团，包括杂环和碳环。这些取代基中的碳原子可使烷基基团中的碳原子总数增加至10以上，而不偏离本公开的精神。说明书及其权利要求书中对烷基基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的烷基基团，除非上下文明显相反。
“烯基”(或烯基基团)是指直链、环状或支链的烃，例如具有1至10个碳原子和至少一个双键的烃，其中直接附接至中心结构的原子是碳原子。烯基基团可以包括以上针对烷基基团提及的任何取代基。说明书及其权利要求书中对烯基基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的烯基基团，除非上下文明显相反。
“炔基”(或炔基基团)是指直链、环状或支链烃，例如具有1至10个碳原子和至少一个三键的烃，其中直接附接至中心结构的原子是碳原子。炔基基团可以包括以上针对烷基基团提及的任何取代基。说明书及其权利要求书中对炔基基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的炔基基团，除非上下文明显相反。
“芳基”(或芳基基团)是指衍生自简单芳香族环的任何基团。芳基基团包括杂芳基。芳基基团可以是取代的或未取代的。当X2、X4和R被鉴定为芳基基团(特别是对于式VI-XIV)，芳基环的原子直接键合至中心结构的原子。芳基氧基取代基是通过氧原子与中心结构连接的芳基基团。芳基基团可以包括以上针对烷基基团提及的任何取代基，并且另外地芳基基团可以包括烷基、烯基或炔基基团。说明书及其权利要求书中对芳基基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的芳基基团，除非上下文明显相反。
“氨基”(或氨基基团)是指由通过单键附接至碳或氢原子的氮组成的任何基团。在某些情况下，氨基基团的氮直接键合至中心结构。在其他情况下，氨基基团可以是基团上或基团内的取代基，其中氨基基团的氮通过一个或多个中间原子(intervening atom)附接至中心结构。氨基基团的实例包括NH2、烷基氨基、烯基氨基基团和含N非芳香族杂环部分(即，环胺)。氨基基团可以是取代的或未取代的。说明书及其权利要求书中对氨基基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的氨基基团，除非上下文明显相反。
“卤素”(或卤素基团)是指氟、氯、溴或碘。
“杂环”(或杂环基团)是指在环结构内包含至少一个碳原子和至少一个元素(除碳以外，例如，硫、氧或氮)原子的部分。这些杂环基团可以是芳香族环或饱和的和未饱和的非芳香族环。杂环基团可以是取代的或未取代的。说明书和权利要求书中对杂环基团的所有提及都涵盖取代的和未取代的杂环基团，除非上下文明显相反。
在本文提供的化合物中，所有原子均具有足够的氢或非氢取代基以满足化合价，或该化合物包含药学上可接受的抗衡离子(counterion)(例如在季胺的情况下)。
该类型化合物的另外的实例由美国公开申请US 2009/0298857 A1和美国专利号7834181中提供，将涉及此类Hsp90抑制剂及其类别的全部披露内容通过引用并入本文中。
对于可以被用作Hsp90抑制剂的另外的化合物，以及被认为是本披露一部分的化合物，还参考了PCT公开号WO 2011/044394(申请号PCT/US 2010/051872)。这种参考的教导通过引用并入本文，特别是关于对具有式VI-XIV(如本文命名)中任一项的化合物的披露。
本文提供的方法和产品可以使用或包含单一的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。可替代地，本文提供的这些方法和产品可以包含一种或多种多蛋白复合物抑制剂，条件是至少一种是BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。在一些实施例中，该BBB渗透性Hsp90抑制剂是化合物1。
可以将该多蛋白复合物抑制剂作为药学上可接受的盐提供。术语“药学上可接受的盐”是指保留本文提供的“游离”化合物的生物学有效性和特性的那些盐。药学上可接受的盐可以从本文提供的活性化合物的游离碱与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如，磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、酒石酸(例如，(+)-酒石酸或(-)-酒石酸或其混合物)等)的反应获得。
本文提供的某些活性化合物具有酸性取代基，并且可以与药学上可接受的碱一起作为药学上可接受的盐存在。本披露包括此类盐。此类盐的实例包括金属抗衡离子盐，例如钠、钾、锂、镁、钙、铁、铜、锌、银或铝盐，以及有机胺盐，例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、正丙基胺、2-丙基胺、或二甲基异丙基胺盐等。
术语“药学上可接受的盐”包括单盐和其中存在多种盐(例如二盐和/或三盐)的化合物。可以通过本领域技术人员已知的方法制备药学上可接受的盐。
在一些情况下，将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂用可以使用成像方式(例如，MRI、PET或SPECT)检测的部分进行标记。在其优选的实施例中，用此类部分对该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂进行标记不会显著影响其穿越BBB的能力或其在脑中的停留时间。
用于磁共振成像(MRI)的显像剂包括Gd(DOTA)、氧化铁或金纳米颗粒；用于核医学的显像剂包括201T1、发射γ的放射性核素99mTc；用于正电子发射断层扫描(PET)的显像剂包括发射正电子的同位素，例如131I或124I、(18)F-氟脱氧葡萄糖((18)FDG)、(18)F-氟化物、铜64、酰胺钆(gadoamide)，以及Pb(II)的放射性同位素(例如203Pb和11In)。
在一些实施例中，多蛋白复合物抑制剂不是以可检测的方式标记的。例如，它可能不是用放射性同位素进行标记。
BBB渗透性
可以使用本领域中已知的技术测试前述列表的多蛋白复合物抑制剂的BBB渗透性。例如，此类试剂可以用可检测的标记物(例如但不限于放射性同位素)进行标记，以及它们穿过BBB的能力(如通过大脑对试剂的吸收来指示)可以通过标准成像技术(包括但不限于MRI、SPECT、PET等)来确定。可以对试剂进行放射性标记，并且可以使用放射自显影来确定药剂的位置和吸收。通常，这些药剂将被远离大脑施用(包括例如静脉内、肌内施用等)。本领域普通技术人员将理解，成像方式通常将指示可检测标记物(或可检测标记，因为这些术语在本文中可互换地使用)的性质。如果在实验动物中进行，则可以对这类动物的大脑进行活组织检查以确定其中存在的药剂的量。药剂的BBB渗透性还可以使用体外技术来确定，例如对脑微血管、内皮细胞等(其可以是新鲜分离的原代或细胞系)进行培养。可以参考Bickel,NeuroRx,2005,2(1):15-26。还可以参考公开的PCT申请WO 2008/005937。
还可以筛选推定的多蛋白复合物抑制剂充当转运蛋白的底物的能力，这些转运蛋白的功能是从大脑中挤出药剂。一种这样的转运蛋白是P-糖蛋白。因此，在一些但不是全部情况下，BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂还可以被表征为不是P-糖蛋白或其他转运蛋白的底物。
大脑吸收可能表明多蛋白复合物抑制剂与Hsp90结合(并且优选与大脑Hsp90结合)。可以如公开的PCT申请WO 2008/005937中所述进行这种结合测定。
有待在本文提供的方法中使用的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂的特征可以进一步在于其与Hsp90(例如，大脑Hsp90)结合的EC50。(在该上下文中，EC50是指产生抑制剂与Hsp90(例如大脑Hsp90)的半最大结合的抑制剂的浓度，或可替代地，如果在竞争性测定中进行测量，则是与Hsp90的结合减少了一半的抑制剂浓度。)某些抑制剂可以具有EC50为100nM或更低，包括约90nM、约80nM、约85nM、约70nM、约60nM、约50nM、约40nM、约30nM、约20nM、约10nM、约9nM、约8nM、约7nM、约6nM、约5nM、约4nM、约3nM、约2nM、或约1nM。EC50的范围可以是从0.1至10nM、从0.1至9nM、从0.1至8nM、从0.1至7nM、从0.1至6nM或从0.1至5nM。EC50的范围可以是从0.1至20nM、从0.1至18nM、从0.1至15nM、从0.1至12nM或从0.1至10nM。在一些情况下，某些抑制剂具有EC50为约5-7nM。化合物1，例如，具有EC50为6.9nM。在其他情况下，某些抑制剂具有的EC50为约80-90nM。如公开的美国申请2014/0378452中所报告，化合物2具有的EC50为85.3和40.1nM。
创伤性脑损伤(TBI)
如本文所使用的创伤性脑损伤(TBI)是指由施加于大脑的外部机械力引起而导致脑功能障碍的损伤。外部机械力在本文中可以被称为创伤性事件。创伤性事件通常是对头部或身体的猛烈打击或摇晃，但仍会导致脑功能障碍。这种脑功能障碍可能在创伤性事件发生后立即出现，或也可能在创伤性事件发生后的数小时或数天内出现。
创伤性事件可以作为以下各项的结果而发生：摔倒；参加高风险运动，例如足球、曲棍球、英式足球、橄榄球、拳击或其他接触性运动；以乘客或行人(旁观者)的身份参与机动车碰撞；以骑手或行人(旁观者)的身份参与自行车碰撞；(例如以士兵或旁观者的身份)参与战斗；暴露于(包括近距离接近)炸弹爆炸；身体伤害(诸如剧烈的头部摇动或对头部的打击)；物体(例如子弹或弹片)穿透头骨或头骨破碎；等。
通常在创伤性事件发生之后，可以通过一种或多种与TBI相关的症状的存在和/或通过对大脑成像来诊断TBI。此类症状可能首先在创伤性事件的一周至几周或几个月内出现。同样，这些症状可能在创伤性事件后持续数天、数周或数月。
TBI相关的症状包括头痛或头部压力感、暂时性意识丧失、意识错乱、围绕引起该TBI的创伤性事件的健忘、头晕、耳鸣、恶心、呕吐、口齿不清、反应延迟(例如，对问题反应延迟)、表情茫然、疲劳、瞳孔放大、视力受损和呼吸困难。一个或多个症状可能在创伤性事件发生后立即出现，或者可能在创伤性事件发生后的几小时或甚至几天内出现。延迟的症状可以包括但不限于注意力和记忆力减退、易怒和/或其他性格变化、对光和/或声音敏感、睡眠模式改变、味觉和/或嗅觉能力改变、和心理调节问题以及抑郁症。
取决于症状的数量、严重程度和持续时间，TBI可能是轻度、中度或重度。轻度TBI通常与暂时性脑功能障碍有关。重度TBI可能与挫伤、组织撕裂、出血和其他对大脑的物理损伤有关。某些TBI可能与脑震荡有关。脑震荡通常是指大脑的非结构性损伤，通常是非出血性损伤。大多数脑震荡不能通过使用神经影像学检查(例如，CT或MRI)来诊断。
本文提供的方法旨在提供对已经经历TBI的受试者提供治疗益处。这种治疗益处可能影响TBI的短期后遗症和/或可能影响TBI的长期后遗症。据信TBI的长期后遗症的实例是慢性创伤性脑病(CTE)。CTE是指以进行性脑退化为特征并由单次且通常是反复的TBI引起的病症。CTE的实例是另一种被称为拳击员痴呆(dementia pugilistica，DP)的病症，该病症往往在有打拳击史的人中被诊断出来。一些人认为该病症是τ蛋白病变。与CTE相关的标志性症状通常在TBI发生若干年后显现出来。这些症状包括注意力下降、以及定向障碍、头晕和头痛。随着病症的发展，记忆力丧失、社会不稳定性、行为怪异和判断力差也很明显。病症的后期包括进行性痴呆、肌肉运动减慢、语言障碍、震颤、眩晕、耳聋和自杀倾向。本文提供的针对TBI后的早期干预的方法被期望在短期以及长期内使TBI受试者受益，包括例如降低其发展CTE的风险、延迟CTE的表现、和/或降低CTE的严重程度(如果确实如此发展)。从某种意义上讲，短期的读出(例如与TBI相关的短期症状)可以作为影响此类受试者中CTE进展的能力的替代物。
其他疗法
本文提供的方法预期用BBB渗透性Hsp90抑制剂(任选地与一种或多种其他疗法一起)治疗已经经历TBI的受试者。这样的第二疗法可以是化学疗法，例如施用第二治疗剂(例如抗炎药剂和/或镇痛剂)，或该第二疗法可以是非化学疗法。后一种类型的疗法的实例包括受试者的全身固定，例如可以通过卧床休息来实现。Hsp90抑制剂和第二治疗剂可以对受试者具有加成的治疗作用或协同(即，大于加成)的治疗作用。
抗炎剂是减少受试者的炎症的药剂。某些抗炎剂还充当镇痛剂(即，作为止痛剂)。此类药剂在本文中可以被称为双作用药剂。抗炎剂(一些是双作用药剂)的实例包括但不限于例如，非甾族抗炎药(NSAID，例如阿司匹林、布洛芬或萘普生)；皮质类固醇，包括糖皮质激素(例如，皮质醇、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德和倍氯米松)；甲氨蝶呤；柳氮磺胺吡啶；来氟米特；抗TNF药物；环磷酰胺；促消退(pro-resolving)药物；麦考酚酯；或阿片(例如，内啡肽、脑啡肽和强啡肽)、类固醇、镇痛剂、巴比妥酸盐、羟可酮、吗啡、利多卡因、吲哚美辛、COX1/COX2抑制剂、抗TNF-α化合物、英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等。
在一些实施例中，抗炎剂可以说类固醇(例如，皮质类固醇或糖皮质激素)；钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢霉素、他克莫司、吡美莫司或FK506)；mTOR抑制剂(例如，依维莫司、替西罗莫司、雷帕霉素、地氟莫司、TOP216、OSI-027、TAFA93、纳布雷帕霉素、他克莫司、比欧莫司、CI-779、ABT-578、AP-23675、BEZ-235、QLT-0447、ABI-009、BC-210、萨利拉西(salirasib)、AP-23841、AP-23573、KU-0059475、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素；16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素；所称的雷帕霉素类似物；AP23464；PI-103、PP242、PP30、Torinl；和衍生物或其药学上可接受的盐，以及例如在美国专利公开2011/0178070、2011/0021515、2007/0112005；2011/0054013；国际专利公开WO 98/02441、WO 01/14387、WO 99/15530、WO 07/135411、WO 03/64383、WO 96/41807、WO 95/16691、WO 94/09010；欧洲专利号EP1880723；和美国专利号8,163,775、6,329,386、6,200,985、6,117,863、6,015,815、6,015,809、6,004,973、5,985,890、5,955,457、5,922,730、5,912,253、5,780,462、5,665,772、5,637,590、5,567,709、5,563,145、5,559,122、5,559,120、5,559,119、5,559,112、5,550,133、5,541,192、5,541,191、5,532,355、5,530,121、5,530,007、5,525,610、5,521,194、5,519,031、5,516,780、5,508,399、5,508,290、5,508,286、5,508,285、5,504,291、5,504,204、5,491,231、5,489,680、5,489,595、5,488,054、5,486,524、5,486,523、5,486,522、5,484,791、5,484,790、5,480,989、5,480,988、5,463,048、5,446,048、5,434,260、5,411,967、5,391,730、5,389,639、5,385,910、5,385,909、5,385,908、5,378,836、5,378,696、5,373,014、5,362,718、5,358,944、5,346,893、5,344,833、5,302,584、5,262,424、5,262,423、5,260,300、5,260,299、5,233,036、5,221,740、5,221,670、5,202,332、5,194,447、5,177,203、5,169,851、5,164,399、5,162,333、5,151,413、5,138,051、5,130,307、5,120,842、5,120,727、5,120,726、5,120,725、5,118,678、5,118,677、5,100,883、5,023,264、5,023,263、和5,023,262中所述的化合物；将其通过引用以其全文并入本文)；雷帕霉素(西罗莫司)或其类似物(例如，依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司、地氟莫司)；或抗增殖剂(例如，霉酚酸酯(mycophenoloate moefitil)、咪唑硫嘌呤)。在一些实施例中，mTOR抑制剂可以是雷帕霉素或其类似物，例如依维莫司、替西罗莫司、地磷莫司或地氟莫司。通过非限制性实例的方式，抗增殖剂可以包括，烷基化剂(例如，环磷酰胺、铂化合物和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤、氟脲嘧啶等)；和细胞毒性抗生素(例如，更生霉素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光神霉素)。
第二治疗剂的实例包括血管生成抑制剂、促凋亡剂、细胞周期阻滞剂、激酶抑制剂、AKT抑制剂、BTK抑制剂、Bcl2抑制剂、SYK抑制剂、CD40抑制剂、CD28途径抑制剂、MHC II类抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、JAK抑制剂、IKK抑制剂、Raf抑制剂、SRC抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、ERK-MAPK途径抑制剂等。
AKT抑制剂的实例包括PF-04691502、磷酸曲西瑞宾(NSC-280594)、A-674563、CCT128930、AT7867、PHT-427、GSK690693、MK-2206二氢氯化物。
BTK抑制剂的实例包括PCI-32765。
Bcl2抑制剂的实例包括ABT-737、奥巴克拉(Obatoclax)(GX15-070)、ABT-263。SYK抑制剂的TW-37实例包括R-406、R406、R935788(福他替尼二钠)。
CD40抑制剂的实例包括SGN-40(抗huCD40 mAb)。
CD28途径的抑制剂的实例包括阿巴西普、贝拉西普、博纳吐单抗、莫罗单抗-CD3、维西珠单抗。
II类主要组织相容性复合物的抑制剂的实例包括阿泊珠单抗。
PI3K抑制剂的实例包括2-(lH-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺酰基哌嗪-l-基甲基)-4-吗啉-4-基噻吩并(3,2-d)嘧啶、BKM120、NVP-BEZ235、PX-866、SF 1126、XL147。
mTOR抑制剂的实例包括地氟莫司、依维莫司、NVP-BEZ235、OSI-027、他克莫司、替西罗莫司、Ku-0063794、WYE-354、PP242、OSI-027、GSK2126458、WAY-600、WYE-125132。
JAK抑制剂的实例包括柠檬酸托法替尼(CP-690550)、AT9283、AG-490、INCBO18424(鲁索利替尼)、AZD1480、LY2784544、NVP-BSK805、TGI01209、TG-101348。
IkK抑制剂的实例包括SC-514、PF 184。
Raf抑制剂的实例包括索拉非尼、维莫非尼、GDC-0879、PLX-4720、PLX4032(Vemura/enib)、NVP-BHG712、SB590885、AZ628、ZM 336372。
SRC抑制剂的实例包括AZM-475271、达沙替尼、塞卡替尼。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括氨茶碱、阿那格雷、阿罗茶碱、咖啡因、西洛司特、双嘧达莫、二羟丙茶碱、L 869298、L-826,141、米力农、硝酸甘油、己酮可可碱、罗氟司特、咯利普兰、替托米司、茶碱、甲糖宁、氨吡酮、阿那格雷、阿罗茶碱、咖啡因、西洛司特、L 869298、L-826,141、米力农、己酮可可碱、罗氟司特、咯利普兰、替托米司。
可以与本披露的Hsp90抑制剂组合使用的其他第二治疗剂包括AQ4N、贝卡特林、BN80927、CPI-0004Na、柔红霉素、右雷佐生、阿霉素、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、加替沙星、吉米沙星、米托蒽醌、萘啶酸、奈莫柔比星、诺氟沙星、新生霉素、匹杉琼、他氟泊苷、TAS-103、替拉扎明、戊柔比星、XK469、BI2536。
仍其他第二治疗剂是核苷类似物。实例包括(1)脱氧腺苷类似物，例如双羟肌苷(ddI)和阿糖腺苷；(2)腺苷类似物(例如BCX4430)；(3)脱氧胞苷类似物，例如阿糖胞苷、吉西他滨、恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)和扎西他滨(ddC)；(4)鸟苷和脱氧鸟苷类似物，例如阿巴卡韦、阿昔洛韦和恩替卡韦；(5)胸苷和脱氧胸苷类似物，例如司他夫定(d4T)、替比夫定、齐多夫定(叠氮胸苷或AZT)；和(6)脱氧尿苷类似物，例如碘苷和曲氟尿苷。
其他第二治疗剂包括紫杉烷类，例如紫杉醇、双西紫杉醇、卡巴他塞。其他第二治疗剂包括其他热休克蛋白(例如Hsp70、Hsp60和Hsp26)的抑制剂。
可以与本披露的多蛋白复合物抑制剂组合使用的仍其他第二治疗剂披露于公开的PCT申请号WO 2012/149493中，将涉及此类第二治疗剂及其类别的该文献的全部内容通过引用并入本文中。
可以将多蛋白复合物抑制剂与第二治疗剂共同施用。共同施用包括基本上同时地、伴随地、顺序地或辅助地施用。可以将多蛋白复合物抑制剂和第二治疗剂在不同时间并通过不同途径施用。例如，可以将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂在第二治疗剂之前或之后施用，包括在第二治疗剂之前的一个或多个小时、在第二治疗剂之前的一天或多天、或在第二治疗剂之前的一周或多周。可以使用一种或多种第二治疗剂。可以将每种治疗剂以其预定的最佳频率和剂量施用。在一些情况下，将BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和第二治疗剂以治疗有效量组合施用。
一般的配制品
可以针对多种施用途径配制本文所述的药剂，包括Hsp90抑制剂和重要的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂，包括但不限于口服递送、鼻内递送、通过吸入递送、肠胃外递送等。优选地，施用途径适合于被治疗的受试者的状况。因此，如果受试者无意识或吞咽困难，则溶解于口中(例如，在脸颊区域的舌头下方)的配制品可能是优选的，例如可以是鼻内配制品(例如，待在鼻中施用的喷雾剂)；或可以用吸入器或雾化器施用的吸入式配制品；或可以例如肌内注射的肠胃外配制品。
一般的口服配制品
口服配制品可以采取多种固体、半固体或液体形式中的任何一种。固体形式的实例包括但不限于包衣或未包衣的胶囊或片剂、立即释放或改变释放的胶囊或片剂(包括延长释放和延迟释放的胶囊或片剂以及控释胶囊或片剂)。这样的口服配制品可以进一步包含一种或多种赋形剂，例如但不限于抗粘附剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、分散剂、增溶剂、甜味剂或调味剂、表面活性剂。液体形式可以是溶液、悬浮液、乳液、糖浆等。可以在口服液中使用的赋形剂包括但不限于缓冲药剂(即缓冲剂)、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂和悬浮剂。
合适的口服配制品的一个实例是崩解片剂配制品。崩解片剂是对常规片剂或胶囊的替代物。崩解片剂的一个优点是改善了患者的依从性，尤其是在通常患有吞咽片剂和胶囊困难的患者中。崩解片剂是在口腔(口)中崩解的片剂。此类片剂可包含一种或多种，包括两种、三种、四种、五种或更多种赋形剂的类别，这些赋形剂选自下组，该组由以下组成：填充剂/稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、甜味剂或调味剂、和/或分散剂。
在一些示例性配制品中，口服崩解片剂用10mg和50mg API/片剂配制。每个片剂中存在六种赋形剂。下文提供了每种剂量强度的口服崩解片剂的组成的实例。
口服崩解片剂的组成
Figure GDA0002627745430000401
受试者
待治疗受试者和本文所提供的方法和产品所针对的对象包括哺乳动物，例如人和动物，如非人灵长类动物，农业动物(例如，牛、猪、绵羊、山羊、马、兔等)，伴侣动物(例如狗、猫等)和啮齿动物(例如大鼠、小鼠等)。优选的受试者是人受试者。在一些情况下，受试者在本文中可以被称为患者。
在一些实施例中，受试者不患有神经退行性疾病(例如但不限于阿尔茨海默氏病和τ蛋白病变)，受试者也不患有CTE。因此，在一些情况下，受试者可能表现出与脑震荡相关的症状，并且此类症状可能仅在TBI以后才出现。
受试者通常小于75岁、更通常小于60岁、并且甚至更通常小于50岁。受试者可以小于45岁、小于40岁、小于35岁、小于30岁、小于25岁、小于20岁、小于15岁或小于10岁。人类通常在较老的年龄患有神经退行性疾病，并因此根据本披露待治疗的受试者的年龄通常比神经退行性疾病的典型发作年龄更年轻。
试剂盒
本披露进一步提供了试剂盒，其包含BBB渗透性Hsp90抑制剂，以及用于治疗已经经历或正在经历TBI的受试者的说明书。
这些试剂盒可以包含本文讨论的任何配制品，包括口服配制品、吸入式配制品、鼻内配制品和肠胃外配制品(例如可注射配制品)。口服配制品(例如片剂或胶囊)可以与液体(例如消化用水)、吸管、杯子、小瓶子等一起包装(或保存)。这些配制品中的任何一种都可以浓缩形式提供，并具有在施用前用于稀释配制品的说明书。可以用小瓶或在小瓶(例如喷雾瓶)中提供鼻内配制品。可以以具有或不具有雾化器的安瓿提供吸入式配制品。可以用注射器(例如，预填充的注射器)或在注射器中或用自动注射装置(典型地用于肌内注射)或在自动注射装置中提供可注射配制品。
其他实施例和等同实施例
尽管已经在本文描述并展示了几个发明实施例，但本领域普通技术人员应容易想象用于执行功能和/或获得结果和/或在本文描述的优点中的一个或多个的多种其他装置和/或结构，并且此类变型和/或修改中的每者都被视为是在本文描述的发明实施例的范围内。更一般地说，本领域的普通技术人员应容易理解，在本文描述的所有参数、尺寸、材料以及配置意味着为示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于发明传授内容所用于的一种或多种具体应用。本领域的普通技术人员仅仅使用常规实验便认识到或能够确认在本文描述的具体发明实施例的许多等效形式。因此，应理解的是，前述实施例是仅藉助于实例来呈现，并且在所附权利要求书及其等效形式的范围内，发明实施例可以按与具体地描述和要求不同的方式来实践。本公开的发明实施例涉及本文描述的每个单独特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法不是相互矛盾的，则两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合也被包括在本公开的发明范围之内。
在本文限定并使用的所有定义应被理解成凌驾于所限定术语的字典定义、通过引用而并入的文件中的定义和/或一般含义之上。
本文公开的所有参考文献、专利和专利申请都相对于每个被引用的主题通过引用而并入，这在一些情况下可以包括文件的全部内容。
如本文在说明书中使用的，除非明确地作相反指示，否则不定冠词“一个/种(a和an)”应当理解为是指“至少一个/种”。
在说明书中和在权利要求中，如在此使用的短语“和/或”应当理解为意思指如此联在一起的要素中的“任何一个或两个”，即，要素在一些情形中联合地存在并且在其他情形中分离性地存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式理解，即，如此联合的要素中的“一个或多个”。除了通过“和/或”语句具体指明的要素之外还可以可选地存在其他要素，而无论与具体指明的那些要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言(如“包括”)结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施例中能够仅指代A(可选地包括B以外的要素)；而在另一实施例中，仅指代B(可选地包括A以外的要素)；而在又另一实施例中，指代A和B两者(可选地包括其他要素)；等。
如本文在说明书中和权利要求中使用的，“或”应理解为具有与上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当在清单中划分多个项时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即，包含多个要素中或要素清单中的至少一个要素，但也包含一个以上的要素，并且可选地包含额外的未列出的项。只有清楚地作出相反指示的术语，例如“……中的仅一个”或“……中的确切一个”或在权利要求中使用时的“由……组成”，是指包含多个要素中或要素清单中的确切一个要素。一般来说，当之前有排他性术语、如“两者中的任一个”、“……中之一”、“……中的仅一个”、或“……中的确切一个”时，本文使用的术语“或”应仅被解释为指示排他性的替代项(例如，“一个或另一个但非两者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由……组成”应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
在说明书中和在权利要求中，如在此所使用，关于具有一个或多个要素的清单的短语“至少一个”应理解为意思指选自该要素清单中的任一个或多个要素的至少一个要素，但未必包括在该要素清单内具体地列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除该要素清单中多个要素的任何组合。这个定义还允许可以可选地存在除了短语“至少一个”所指的、在要素清单中明确指明的要素之外的要素，无论是与明确指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，在一个实施例中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个：可选地包括超过一个A而不存在B(以及可选地包括除了B之外的元件)；在另一实施例中，指至少一个，可选地包括超过一个B，而不存在A(以及任选地包括除了A之外的元件)；在另一实施例中，指至少一个，可选地包括超过一个A，以及指至少一个，可选地包括超过一个B(以及任选地包括其他元件)；等。
还应当理解，除非明确指出相反，在包括多于一个步骤或动作的在此所要求保护的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不一定限于其中方法的步骤或动作被列举的顺序。
在权利要求中，以及在以上说明书中，所有过渡性短语，如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等应理解为开放性的，即，意思指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，只有过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。

Claims (71)

1.一种用于治疗已经经历创伤性脑损伤(TBI)的受试者的方法，该方法包括
在TBI的2周内，向该受试者施用有效量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中该TBI是轻度TBI。
3.如权利要求1所述的方法，其中该TBI是中度TBI。
4.如权利要求1所述的方法，其中该TBI是重度TBI。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂在TBI的5天内施用。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂在TBI的2或4小时内施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂重复施用。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂每天施用两次、每天施用三次或每天施用四次，持续1天或多天。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂口服施用。
10.如权利要求9所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂配制为胶囊、片剂、锭剂、舌下配制品、溶液或悬浮液。
11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂肠胃外施用。
12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂肌内施用。
13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂使用自动注射器施用。
14.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂鼻内施用或通过吸入施用。
15.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂使用吸入器或雾化器施用。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂是具有式I、或式II、或式III、或式IV、或式V、或式VIa、或式VIb的结构的化合物。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂是化合物1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用第二治疗剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和该第二治疗剂同时施用。
20.如权利要求18所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和该第二治疗剂以交替方式施用。
21.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其中该第二治疗剂是抗炎剂。
22.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其中该第二治疗剂是镇痛剂。
23.一种用于减少创伤性脑损伤(TBI)后遗症的方法，该方法包括
向已经经历TBI的受试者施用有效量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中减少后遗症包括减少后遗症的数量、减少一种或多种后遗症的严重程度、缩短一种或多种后遗症的持续时间、和/或延迟一种或多种后遗症的发作。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中该TBI是轻度TBI。
26.如权利要求23或24所述的方法，其中该TBI是中度TBI。
27.如权利要求23或24所述的方法，其中该TBI是重度TBI。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂在TBI的2周或8天内施用。
29.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂在TBI的2或4小时内施用。
30.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂重复施用。
31.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂每天施用两次、每天施用三次或每天施用四次，持续1天或多天。
32.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂口服施用。
33.如权利要求32所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂配制为胶囊、片剂、锭剂、舌下配制品、溶液或悬浮液。
34.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂肠胃外施用。
35.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂肌内施用。
36.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂使用自动注射器施用。
37.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂鼻内施用或通过吸入施用。
38.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂使用吸入器或雾化器施用。
39.如权利要求23-38中任一项所述的方法，其中该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂是具有式I、或式II、或式III、或式IV、或式V、或式VIa、或式VIb的结构的化合物。
40.如权利要求23-38中任一项所述的方法，其中该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂是化合物1。
41.如权利要求23-40中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用第二治疗剂。
42.如权利要求41所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和该第二治疗剂同时施用。
43.如权利要求41所述的方法，其中将该BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和该第二治疗剂以交替方式施用。
44.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中该第二治疗剂是抗炎剂。
45.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中该第二治疗剂是镇痛剂。
46.如权利要求24-45中任一项所述的方法，其中该一种或多种后遗症选自头痛或头部压力感、暂时性意识丧失、意识错乱、围绕引起该TBI的创伤性事件的健忘、头晕、耳鸣、恶心、呕吐、口齿不清、反应延迟、表情茫然、疲劳、瞳孔放大、视力受损和呼吸困难。
47.如权利要求24-45中任一项所述的方法，其中该一种或多种后遗症选自注意力和记忆力减退、易怒和/或其他性格变化、对光和/或声音敏感、睡眠模式改变、味觉和/或嗅觉能力改变、和心理调节问题以及抑郁症。
48.一种试剂盒，该试剂盒包含
口服配制品，其包含有效量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂；以及
用于治疗创伤性脑损伤的说明书。
49.如权利要求48所述的试剂盒，其中该口服配制品是固体形式。
50.如权利要求49所述的试剂盒，其中该口服配制品是胶囊、片剂、锭剂或舌下配制品。
51.如权利要求48所述的试剂盒，其中该口服配制品是液体形式。
52.如权利要求51所述的试剂盒，其中该液体形式是口服溶液或口服悬浮液。
53.一种试剂盒，该试剂盒包含
鼻内或吸入式配制品，其包含有效量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂；以及
用于治疗创伤性脑损伤的说明书。
54.如权利要求53所述的试剂盒，其中该鼻内或吸入式配制品是鼻内配制品。
55.如权利要求54所述的试剂盒，其中该鼻内配制品是喷雾剂。
56.如权利要求53所述的试剂盒，其中该鼻内或吸入式配制品是吸入式配制品。
57.如权利要求56所述的试剂盒，该试剂盒进一步包括吸入器。
58.如权利要求56所述的试剂盒，该试剂盒进一步包括雾化器。
59.一种试剂盒，该试剂盒包含
肠胃外配制品，其包含有效量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂；以及
用于治疗创伤性脑损伤的说明书。
60.如权利要求59所述的试剂盒，其中该肠胃外配制品是可注射配制品。
61.如权利要求60所述的试剂盒，其中该肠胃外配制品是肌内可注射配制品。
62.如权利要求60或61所述的试剂盒，其中该肠胃外配制品以注射器提供。
63.如权利要求61所述的试剂盒，其中该肠胃外配制品以自动注射器装置或系统提供。
64.如权利要求48-63中任一项所述的试剂盒，该试剂盒进一步包含第二治疗剂。
65.如权利要求64所述的试剂盒，其中该第二治疗剂是抗炎剂。
66.如权利要求64所述的试剂盒，其中该第二治疗剂是镇痛剂。
67.如权利要求64所述的试剂盒，其中该第二治疗剂是抗炎剂和镇痛剂。
68.如权利要求64-67中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒包含两种或更多种BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
69.如权利要求64-68中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒包含BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂和BBB非渗透性多蛋白复合物抑制剂。
70.如权利要求64-67中任一项所述的试剂盒，其中该试剂盒包含多剂量的BBB渗透性多蛋白复合物抑制剂。
71.如权利要求70所述的试剂盒，其中该试剂盒包含计数器。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020517732A (ja) * 2017-04-24 2020-06-18 サムス セラピューティクス, インコーポレーテッドSamus Therapeutics, Inc. Ｈｓｐ９０阻害剤の経口製剤及び関連する方法
WO2023097071A2 (en) * 2021-11-29 2023-06-01 The Regents Of The University Of California Methods for treating traumatic brain injury

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005937A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
US20110201587A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-18 Bio Holding, Inc. Hsp90 inhibitors and methods of use
US20160264577A1 (en) * 2011-04-05 2016-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
CN110996918A (zh) * 2017-04-24 2020-04-10 萨缪斯治疗股份有限公司 Hsp90抑制剂口服配制品和相关方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012008019A2 (pt) * 2009-10-07 2016-03-01 Sloan Kettering Inst Cancer derivados de purina úteis como inibidores de hsp90

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005937A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
US20110201587A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-18 Bio Holding, Inc. Hsp90 inhibitors and methods of use
US20160264577A1 (en) * 2011-04-05 2016-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
CN110996918A (zh) * 2017-04-24 2020-04-10 萨缪斯治疗股份有限公司 Hsp90抑制剂口服配制品和相关方法

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