TW201919613A - 用於創傷性腦損傷及其後遺症之表伴護蛋白體(epichaperome)抑制劑療法 - Google Patents

用於創傷性腦損傷及其後遺症之表伴護蛋白體(epichaperome)抑制劑療法 Download PDF

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Abstract

本文提供在治療已經歷或正在經歷創傷性腦損傷之個體時使用某些Hsp90抑制劑之方法，其包括減輕此類TBI之短期影響及/或降低此類TBI作用之後的長期發展風險及/或嚴重程度。

Description

用於創傷性腦損傷及其後遺症之表伴護蛋白體(EPICHAPEROME)抑制劑療法
Hsp90 (熱衝擊蛋白質)以未複合或弱複合狀態存在於正常細胞中，其稱作包含Hsp90、共伴隨蛋白及細胞蛋白質之伴護蛋白體(chaperome)。在某些疾病中，Hsp90與異常蛋白質複合以形成多組分複合物及網絡，稱為表伴護蛋白體(epichaperome)。咸信Hsp90充當此類複合物之成核位點。表伴護蛋白體組分物理上及功能上整合，且提出表伴護蛋白體自身增強細胞存活率，尤其疾病中之某些細胞。基於此等各種功能，表伴護蛋白體已鑑別為某些療法之目標，該等療法包括癌症及神經退化性疾病療法。
本發明部分地以某些Hsp90抑制劑之出人意料之研究結果為前提，能夠跨越血腦障壁(BBB)之Hsp90同功異型物及Hsp90同系物適用於治療創傷性腦損傷(TBI)及預防TBI，諸如(但不限於)慢性創傷性腦病(CTE)之長期後遺症。本文中，此等抑制劑稱為Hsp90抑制劑或表伴護蛋白體抑制劑。當此等蛋白質在表伴護蛋白體中複合時，其能夠選擇性地結合至包括Hsp90同功異型物及同系物之Hsp90。能夠跨越血腦屏障(BBB)之Hsp90抑制劑(或表伴護蛋白體抑制劑)稱為血腦屏障(BBB)可滲透或BBB可滲透Hsp90抑制劑或表伴護蛋白體抑制劑。本發明之抑制劑向已經歷一次TBI或重複TBI之個體提供治療效益，包括預防效益。在一些情況下，此類抑制劑之早期及視情況重複使用可降低急性TBI嚴重程度，降低TBI後遺症，諸如(但不限於)慢性創傷性腦病(CTE)之發展風險、延遲發作及/或降低嚴重程度。
因此，在一個態樣中，本文提供一種用於治療已經歷創傷性腦損傷(TBI)之個體之方法，其包含在TBI出現之後1小時至6個月的任何時間向該個體投與有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 5個月、4個月、3個月、2個月或1個月內投與。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 4週、3週、2週或1週內投與。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 2週內投與。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天內投與。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 24小時、20小時、16小時、12小時、8小時、4小時、3小時或2小時或1小時內投與。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在TBI 1小時至5天之間(且包括端點)投與。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可投與一次或超過一次(重複)。BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可一天投與一或多次，持續數天，或一週投與一或多次，持續數週。舉例而言，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可一天兩次、一天三次或一天四次投與，持續1天或多於1天。頻率及治療方案持續時間可視損傷嚴重程度而定或當症狀出現時及/或個體經歷之發炎程度。
個體可已經歷震盪性TBI (亦即，個體已經歷腦震盪)。
已經歷TBI之個體將典型地顯現以下症狀中之一或多者，包括(但不限於)頭痛或頭部壓覺、意識暫時喪失、混亂、關於導致TBI之創傷性事件之健忘症、眩暈、耳鳴、噁心、嘔吐、言語不清、反應遲鈍(例如回答問題反應遲鈍)、茫然、疲勞、散瞳、視覺受損及呼吸困難。一或多種症狀可緊接地在創傷性事件之後出現或其可在創傷性事件幾小時或甚至幾天內出現。延遲症狀可包括(但不限於)注意力及記憶缺陷、易怒及/或其他人格改變、對光線及/或聲音敏感、睡眠模式改變、味覺及/或嗅覺能力改變及心理調節問題及抑鬱症。典型地，在治療時，個體不顯現TBI，諸如與慢性創傷性腦病相關之症狀之任何長期作用。個體典型地不患有tau蛋白病(tauopathy)，如可藉由醫學成像，諸如tau纏結之PET成像及/或與tau蛋白病相關之一批症狀測定。個體典型地亦不患有神經退化性疾病，諸如(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。醫學技術之一般技術者瞭解諸如阿茲海默氏病之神經變性疾病之症狀及生理表現，包括腦質量異常、β-澱粉狀蛋白斑塊之存在及/或累積及其類似者。在一些情況下，腦震盪自身將藉由前述症狀中之一或多者之存在診斷。腦震盪可為輕度、中度或重度的。
已經歷TBI之個體典型地已經歷導致TBI之創傷性事件。此類事件包括(但不限於)跌倒；參與高風險運動，諸如足球、曲棍球、英式足球、橄欖球、拳擊或其他接觸類體育；涉及作為乘客或行人(旁觀者)之電動載具碰撞；涉及作為騎乘者或行人(旁觀者)之腳踏車碰撞；涉及對抗(例如作為士兵或旁觀者)；曝露於(包括緊密接近)炸彈爆炸；及軀體虐待，諸如劇烈的頭部震盪或擊打頭部。
在一些情況下，個體已經歷一或多次先前TBI。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可經口投與。其可調配為固體形式，諸如膠囊、錠劑、口含錠或舌下調配物，或液體形式，諸如飲用溶液、懸浮液、糖漿及其類似者。其可調配為固體但可溶解於液體形式中，或在攝取之後在口腔或胃腸道中溶解或分解之形式。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可鼻內(例如在鼻用噴霧劑中)或藉由吸入(例如藉由吸入器或噴霧器)投與。
在另其他實施例中，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可使用類似於EpiPen之自動注射裝置或系統靜脈內或肌內投與。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可為具有式I 或式II或式III或式IV或式V或式VIa或式VIb之結構之化合物。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可具有化合物1之結構：其中I為127 I (亦即，穩定未衰變碘)。
在一些實施例中，當在治療學上使用時，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑用諸如(例如)放射性同位素或螢光部分不可偵測地標記。
BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可以減少個體中之發炎(包括大腦或CNS中之發炎)之量投與。此類發炎可經由成像技術，諸如MRI；或經由分子技術，諸如免疫標記物(例如發炎性細胞介素或促炎性細胞介素)或免疫細胞偵測及量測來進行量測。亦可能投與其以減少與如上文所概述之TBI相關之症狀。
在一些情況下，個體可投與第二治療劑，諸如(但不限於)消炎劑。可同時，實質上同時，或包括例如以交替方式在時間上間隔開來投與BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及第二治療劑。交替方式意欲使表伴護蛋白體抑制劑投與在第二治療劑投與之後或之前，且此類投與可重複一或多次。
前述實施例同樣應用於本文所描述之本發明之各種態樣，且出於簡潔起見將不重複。
在另一態樣中，本文提供一種用於減少創傷性腦損傷(TBI)後遺症之方法，其包含向已經歷TBI之個體投與有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。在一些情況下，抑制劑可在TBI 2週內投與。TBI之後遺症包括TBI之症狀，包括(但不限於)上文所提供之彼等者，諸如頭痛、噁心、眩暈等。該方法可因此使得症狀減少、症狀持續時間縮短、發炎減少，如例如藉由個體中，包括血液中之免疫效應子及/或免疫細胞之存在及量，在TBI或腦震盪評分系統，諸如(但不限於)腦震盪之標準評定之上下文中改良所量測，其細節以引用之方式併入本文中。
在另一態樣中，本文提供多個套組，各自包含治療如本文所闡述之TBI之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑與使用說明書。某些套組包含BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之口服調配物。此類口服調配物可為固體形式，諸如膠囊、錠劑、口含錠、舌下調配物及其類似者，或其可為液體調配物，諸如飲用溶液、糖漿及其類似者。某些套組包含BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之鼻內或吸入調配物。此類鼻內或吸入調配物可為鼻用噴霧劑、意欲用吸入器或噴霧器投與之調配物及其類似者。某些套組包含BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之非經腸調配物。此類非經腸調配物可容納於注射器或類似於EpiPen之自動注射裝置中。套組可包括分配裝置或系統，其視情況可經設計以量測向個體投與之劑量(例如藉由諸如在吸入器中包括計數器)。此類套組可包含額外表伴護蛋白體抑制劑，且其可為BBB可滲透的或可為BBB不可滲透的。此類套組可進一步包含一或多種次級治療劑，諸如(但不限於)抗炎劑及止痛劑。
在一些實施例中，當在治療學上使用時，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑不可偵測地經標記，且該方法並不涉及在抑制劑投與之後使個體成像。
本發明之其他優點及新穎特徵將自本發明之各種非限制性實施例之以下詳細描述變得顯而易見。在本說明書及以引用的方式併入之文獻包括衝突及/或不一致的揭示內容之情況下，應以本說明書為準。若兩個或更多個以引用之方式併入之文獻相對於彼此包括衝突及/或不一致的揭示內容，則應以具有更遲有效日期之文獻為準。
相關申請案 本申請案主張根據35U.S.C.§119(e)之2017年6月23日申請之美國臨時申請案序列號62/524,452及2017年7月14日申請之美國臨時申請案序列號62/532,989之權益，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明以以下驚人研究結果為前提：創傷性腦損傷(TBI)之後的早期干預降低單一或重複TBI之短期及/或長期後遺症的發展風險，延緩其發作及/或降低其嚴重程度。更具體言之，此早期干預涉及使用選擇性地結合至Hsp90之藥劑(亦即，Hsp90及/或Hsp90同功異型物及/或Hsp90同系物，諸如(但不限於) GRP94及TRAP1)，因為其複合在表伴護蛋白體中，且因此能夠干擾表伴護蛋白體之結構及最終功能。此類表伴護蛋白體抑制劑亦基於其跨越血腦屏障(BBB)之能力進行選擇，且因此其在本文中亦稱為BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
此等表伴護蛋白體抑制劑功能至少部分地係藉由抑制Hsp90活性，其轉而增強Hsp70活性且降低TBI之後不久發生之發炎水準。此前尚未認識到，減少TBI之後不久發生之發炎將影響稍後發展更嚴重病況，諸如慢性創傷性腦病(CTE)之可能性。愈來愈多的證據顯示，在個體已經歷重複TBI之後多年產生CTE。CTE無現行批准療法，但已提出某些藥劑來治療CTE。本文所提供之方法之一個優點為甚至在TBI之後極早期投與時之治療功效。無降低在經歷一次或重複TBI，諸如重複腦震盪之後產生CTE之個體的可能性的現行方法。然而，本發明提供此類方法。
此早期干預可在TBI數小時或數天、數週或數月內進行，且可相對於TBI出現或相對短期(或早期)與TBI相關之症狀出現進行計時。個體可在個體經歷之每次TBI之後如此治療。可監測個體以測定治療對TBI之後早期觀測到之短期發炎之作用。
本發明提供使用結合至Hsp90 (當Hsp90複合在表伴護蛋白體中時)且從而使表伴護蛋白體結構及最終其功能不穩定之藥劑，治療，包括減輕創傷性腦損傷(TBI)之短期及長期作用之方法。此等抑制劑能夠減少與TBI相關之發炎，如可藉由促炎性介體水準降低及/或藉由抗炎性介體水準提高所指示。適合的抑制劑能夠跨越血腦屏障(BBB)，且因此在本文中稱為BBB可滲透的。本發明提供包含在TBI之後投與某些BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之方法。表伴護蛋白體抑制劑可早期，包括(但不限於)在TBI一小時內投與。另外或替代地，其可在TBI之後重複投與，包括(但不限於)一天一或多次，持續1至2週或更長時間。以此方式，表伴護蛋白體抑制劑能夠靶向且因此干擾表伴護蛋白體形成。表伴護蛋白體可開始在TBI之後早期形成，作為應激細胞情況之結果。只要個體中存在TBI之發炎或其他更明顯症狀，可繼續表伴護蛋白體抑制劑投與。
本文所提供之某些方法及產物係關於用於遞送BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之特定調配物。此類調配物為易於向個體投與之彼等者，無論個體為清醒或無意識的，無論個體為兒童(例如嬰兒)或成人，無論個體為反應性或非反應性的。
此等方法向在多種方法中之一者中已經歷TBI之個體提供治療效益，包括(但不限於)減少直接地或間接地由此類TBI產生之症狀之數目、嚴重程度及/或持續時間，減少個體中之發炎及其任何下游作用。
表伴護蛋白體抑制劑 出於簡潔起見，術語Hsp90將在本文中用於統稱為Hsp90、其同功異型物及其同系物，諸如但不限於GRP94及TRAP1。因此，本發明之Hsp90抑制劑抑制Hsp90及/或Hsp90同功異型物及/或Hsp90同系物，包括但不限於GRP94及TRAP1。再次出於簡潔起見，Hsp90(細胞質中之Hsp90-α及Hsp90-β)、Hsp90同功異型物及Hsp90同系物，諸如但不限於GRP94 (內質網中發現之Hsp90形式)及TRAP1 (粒線體中發現之Hsp90形式)之抑制劑本文中統稱為Hsp90抑制劑或表伴護蛋白體抑制劑。更特定言之，能夠跨越血腦屏障(BBB)之Hsp90抑制劑稱為血腦屏障(BBB)可滲透或BBB可滲透Hsp90抑制劑。
本發明提供干擾形成或穩定性及因此表伴護蛋白體之最終功能或活性之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。在TBI及其下游後遺症之早期治療之上下文中，靶向表伴護蛋白體之能力可能使得發炎減少，降低促炎性及發炎性細胞介素水準，提高抗炎性細胞介素水準，提高保護性熱休克蛋白質，諸如Hsp70之水準，保護神經元，減少形成tau纏結及神經原纖維纏結，減少β澱粉狀蛋白空斑形成。
因此，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑定義為當其複合在表伴護蛋白體中時能夠選擇性地結合至Hsp90之化合物(但僅弱結合至未複合形式或伴護蛋白體)，由此干擾表伴護蛋白體穩定性及因此最終功能。化合物相對於未複合形式中之Hsp90選擇性結合至表伴護蛋白體中之Hsp90的能力可經由標準結合分析測定，其中量測化合物對Hsp90之兩種形式之結合親和力。適合的選擇性Hsp90抑制劑可具有與未複合Hsp90相比多至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或1000倍的表伴護蛋白體複合Hsp90結合親和力。舉例而言，此等抑制劑可具有表伴護蛋白體複合Hsp90之奈莫耳範圍內之EC50及未複合或伴護蛋白體複合Hsp90 (如可存在於例如正常未應激細胞中)之微莫耳範圍內之EC50。
本文提供之方法中使用之某些抑制劑必須亦能夠跨越血腦障壁(BBB)。用於測定化合物之BBB滲透性之分析為此項技術中已知及本文所論述的。
本文所提供之某些表伴護蛋白體抑制劑一般稱為嘌呤架構抑制劑。本發明之表伴護蛋白體抑制劑之一種類別為具有式 I 之通用結構之嘌呤架構化合物：其中各Y獨立地選擇為C、N或O，其限制條件為當Y為O時，雙鍵缺失或重新配置以保留環之芳基性質，視情況其中在一些情況下兩個Y均為C或N或O， R為氫、C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，視情況包括諸如N或O之雜原子，或經由連接基團連接至N9之靶向部分， X4為氫或鹵素，例如F或Cl或Br； X3為CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2為烷基；且 X2為鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=S R2、NSO2X5、C=OR2，其中X5為F、NH2、烷基或H，且R2為烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基；且 X1表示兩個可相同或不同之取代基，其安置於芳基上之4'及5'位置中，其中X1選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2.烷基、COO-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2 NSO2X5、C=OR2，其中X5為F、NH2、烷基或H，且R2為烷基、NH2、NH-烷基或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基；或其中X1具有式-0-(CH2)n-0-，其中n為0至2之整數，且氧中之一者鍵結在5'位置處且另一者鍵結在芳環之4'位置處。
右側芳基可為如所展示之苯基，或可包括一或多個雜原子。舉例而言，右側芳基可為含氮芳族雜環，諸如嘧啶。
在本發明之組合物之特定較佳實施例中，右側芳基X1具有式-0-(CH2)n-0-，其中n為10至2、較佳1或2之整數，且氧中之一者鍵結在芳環之5'位置處且另一者鍵結在4'位置處。在本發明之其他特定實施例中，取代基X1包含處於芳環之4'及5'位置處之烷氧基取代基，例如甲氧基或乙氧基。
在本發明之特定實施例中，取代基X2為鹵素。
在本發明之特定實施例中，連接基團X3為S。在本發明之其他特定實施例中，連接基團X3為CH2。
在本發明之特定實施例中，R為戊-4-炔基取代基。在本發明之其他特定實施例中，R含有雜原子，例如氮。其中R為H或戊-4-炔基之相對於其他相同化合物提高化合物之溶解度的較佳R基團為-(CH2Xn-N-R10R11R12，其中m為2或3且其中R10.12獨立地選自氫、甲基、乙基、乙烯、乙炔、丙基、異丙基、異丁基、乙氧基、環戊基、形成包括N之3或6員環之烷基或與氮形成6員環之二級或三級胺。在特定實例中，R10及R11均為甲基，或R10及Rn中之一者為甲基且另一者為乙炔。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一類別為具有式 II 之通用結構之嘌呤架構化合物：其中R為氫、C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，其視情況包括諸如N或O之雜原子，視情況連接至2'位置以形成8至10員環： 其中Y視為獨立地選為C、N、S或O之Y1及Y2，其限制條件為當Y1及/或Y2為O時，雙鍵缺失或重新配置以保留環之芳基性質， X4為氫、鹵素，例如F或Cl或Br； X3為CH2、CF2 S、SO、SO2、O、NH或NR2，其中R2為烷基；且 X2為鹵素、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、吡咯基、視情況經取代之芳氧基、烷基胺基、二烷胺基、胺甲醯基、醯胺基、烷基醯胺基二烷基醯胺基、醯胺基、烷基磺醯基胺基、三鹵基甲氧基、三鹵基碳、硫代烷基、SO2烷基、COO-烷基、NH2 OH或CN或由R形成之環之部分；且 X1表示芳基上之再一個取代基，其限制條件為X1表示5'位置中之至少一個取代基，該5'位置中之取代基選自與X2 C1至C6烷基或烷氧基相同之選擇；或其中X1具有式-O-(CH2)-O-，其中n為1或2，且氧中之一者鍵結在芳環之5'位置處且另一者鍵結至4'位置處。
右側芳基可為苯基，或可包括一或多個雜原子。舉例而言，右側芳基可為含氮芳族雜環，諸如嘧啶。
在本發明之組合物之特定實施例中，右側芳基僅在2'及5'位置處經取代。在其他實施例中，右側芳基在2'、4'及5'位置處經取代。在另外其他實施例中，右側芳基僅在4'及5'位置處經取代。如熟習此項技術者將瞭解，編號係基於如所繪製之結構，且結構之變體，諸如雜原子之插入可出於正式命名法之目的改變編號。
在本發明之組合物之其他特定實施例中，右側芳基具有2'處位置之取代基，且X1具有式-X-Y-Z-，(其中X及Z在4'及5'位置處連接至右側芳基)，其中X、Y及Z獨立地為C、N、S或O，藉由單鍵或雙鍵連接且具有滿足價數之適當的氫、烷基或其他取代。在一些實施例中，X、Y及Z中之至少一者為碳原子。在一個特定實施例中，X1為-O-(CH2)n-O-，其中n為1或2，且氧原子中之一者鍵結在芳環之5'位置處且另一者鍵結在4'位置處。
在一些實施例中，化合物具有式 III 結構：其中： Y為-CH2-或S， X4 為氫或鹵素且 R為胺基烷基部分，其視情況在胺基氮上經一個或兩個獨立地選自由烷基、烯基及炔基取代基組成之群的含碳取代基取代，其中胺基烷基部分中之碳之總數目為1至9，且其中化合物視情況呈酸加成鹽形式。
在一些實施例中，R為-(CH2 )m-N-R10 R11 m，其中m為2或3，且R10 及R11 獨立地選自氫、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、異丙基、第三丁基及異丁基。在一些實施例中，Y為S。
在一些實施例中，R選自由以下組成之群：2-(甲基, 第三丁基胺基)乙基、2-(甲基, 異丙基胺基)乙基、2-(乙基, 異丙基胺基)乙基、3-(異丙基胺基)丙基、3-(第三丁基胺基)丙基、2-(異丙基胺基)乙基、3-(乙胺基) 丙基及3-(乙基, 甲基胺基) 丙基。
在一些實施例中，化合物中之I為124 I、131 I或123 I。
在一些實施例中，化合物中之I為127 I (亦即，穩定未衰變碘)。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 IV 之通用結構：或其酸加成鹽， 其中X4 為氫或鹵素； X6 為胺基； X3 為視需要具有氫以滿足價數之C、O、N或S，或CF2 、SO、SO2 或NR3 ，其中R3 為烷基； R1 選自由以下組成之群：3-((2-羥乙基)(異丙基)胺基)丙基、3-(甲基(丙-2-炔基)胺基)丙基、3-(烯丙基(甲基)胺基)丙基， 3-(環己基(2-羥基乙基胺基)丙基、3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙基、2-(異丙胺基)乙基、2-(異丁胺基)乙基或2-(新戊基胺基)乙基、2-(環丙基甲基胺基)乙基、2-(乙基(甲基)胺基)乙基、2-(異丁基(甲基)胺基)乙基及2-(甲基(丙-2-炔基)胺基)乙基，或其酸加成鹽；且 R2 為其中X2 為鹵素。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 V 之通用結構：或其酸加成鹽， 其中X4 為氫或鹵素； X6 為胺基； X3 為視需要具有氫以滿足價數之C、O、N或S，或CF2 、SO、SO2 或NR3 ，其中R3 為烷基； R1 為2-(異丁胺基)乙基或2-(新戊基胺基)乙基或其酸加成鹽；且 R2 為其中X2 為鹵素。
在一些實施例中，R1為2-(新戊基胺基)乙基。
在一些實施例中，R1為2-(異丁胺基)乙基。
在一些實施例中，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑具有以下結構：其中I為127 I (亦即，穩定未衰變碘)，且在本文中稱為化合物 1 。
在一些實施例中，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑具有以下結構：其中F為穩定未衰變氟，且I為127 I (亦即，穩定未衰變碘)，且稱為化合物 2 。
在一些實施例中，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑具有以下結構：其中F為穩定未衰變氟，且稱為化合物 3 。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 VI 之通用結構：其中 (a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價數之C或N； (b)Xa、Xb及Xc均為碳(C)，其藉由兩個單鍵或一個單鍵及一個雙鍵連接， (c)Y為-CH2-或-S-； (d)X4為氫或鹵素；且 (e)X2與R之組合選自由以下組成之群： (i)X2為鹵素且R為第一胺基-烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、芳基-烷基或非芳族雜環-烷基，其中胺之氮及雜環之雜原子經取代以滿足價數，其限制條件為R並非哌啶部分；且 (ii)X2選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、飽和或不飽和雜環、芳基、芳氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基氧基、羥烷基、胺基、烷基胺基、二烷胺基、醯胺基、胺甲醯基、醯胺基、二烷基醯胺基、烷基醯胺基、烷基磺醯胺基、磺醯胺基、三鹵基碳、-硫代烷基、SO2 -烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN、或藉由R形成之環之部分，且 R為如下表A所列之基團。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 VIa 之通用結構：其中 (a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價數之C或N； (b)Xa、Xb及Xc均為碳，其藉由兩個單鍵或一個單鍵及一個雙鍵連接，且其中 (c)Y為-CH2-或-S-； (d)X4為氫或鹵素；且 (e)X2與R之組合選自由以下組成之群： (i)X2為鹵素且R為第一胺基-烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、芳基-烷基或非芳族雜環-烷基，其中胺之氮及雜環之雜原子經取代以滿足價數，其限制條件為R並非哌啶基部分；且 (ii)X2選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、飽和或不飽和雜環、芳基、芳氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基氧基、羥烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺甲醯基、醯胺基、二烷基醯胺基、烷基醯胺基、烷基磺醯胺基、磺醯胺基、三鹵基碳、-硫代烷基、SO2-烷基、-COO-烷基、OH或烷基-CN或由R形成之環之部分，且R為表A中所列之基團。
在式VIa之一些實施例中，X2不為鹵素。
在式VIa之一些實施例中，X2為炔基。
在式VIa之一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；l-(3-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-基)乙酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；l-(4-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-1-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-乙醯基-3-(3-(6-胺基-8-(6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基) 咪唑啶-2-酮；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(l -(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3 -(2,6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1 -(3-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；4-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁-1-磺醯胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-磺醯胺；8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；及8-((6-乙炔基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa之一些實施例中，X2為雜芳基。
在式VIa之一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：8-((6-(呋喃-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(3-(2-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3 -二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌甲醛；N-(2-((2-(6-胺基-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；3-(2-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基胺基)-N-羥基丙醯胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(6-(4-memyltm^ol-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；l-(6-胺基-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；1-(2-(4-(6-胺基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-l -基)乙酮；1-(3-(2-(6-胺基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；6-(6-胺基-8-(6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；l-(3-(6-胺基-8-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；2-氟-9-(3-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3 -(2-(6-胺基-2-氟-8-((6-(4-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(lH-吡唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-l -磺醯胺；2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；及2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VIa之一些實施例中，X2為碘。
在一些實施例中，Hsp90抑制劑選自由以下組成之群：1-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三丁基胺基)丙-2-醇；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；1-(3-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-基)乙酮；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1-磺醯胺；5-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-醇；6-(6-胺基-8-(6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-磺醯胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-(3-(3-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-基)乙酮；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戊烷-1-磺醯胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-胺基-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-磺醯胺；及9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((6-碘基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 VII 之通用結構：其中 (a)Z1、Z2及Z3中之每一者獨立地為視需要具有H取代基以滿足價數之C或N； (b)Xa及Xb為O，且Xc及Xd為CH2； (c)Y為-CH2-、-O-或-S-； (d)X4為氫或鹵素；且 (e)X2及R選自以下之組合： (i)X2為鹵素或氰基且R適當地為第一胺基烷基、第二或第三烷基-胺基-烷基、三烷基銨基烷基、芳基-烷基或非芳族雜環-烷基，其限制條件為R不包括哌啶基部分；且 (ii)X2選自由以下組成之群：芳基、炔基、環烷基及環烯基；且R為表A中所列之基團。
在式VII之一些實施例中，X2為鹵素。
在式VII之一些實施例中，X2為碘。
8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基ann^o)emyl)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1 ,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(6-胺基-8-((7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；5-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡啶-3-酮；6-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(4-(6-胺基-8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-1-基)乙酮；及8-(7-碘基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(3-(異丁基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2為雜芳基。在式VII之一些實施例中，X2為吡唑。
在一些實施例中，表伴護蛋白體抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-胺基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-amm^9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；5-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；6-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(3-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b3[1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6 -胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三丁基胺基)丙-2-醇；5-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；6-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；及8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-胺基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2為呋喃。
在一些實施例中，表伴護蛋白體抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-銅氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；5-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；1-(6-胺基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-胺基丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-胺基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)tWo)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯基-3-((2-(6-胺基-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)-N-羥基丙醯胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(6-胺基-8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺 8-((7-(5-(胺基甲基)呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；及6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺。
在式VII之一些實施例中，X2為噁唑。
在一些實施例中，表伴護蛋白體抑制劑選自由以下組成之群：1-(3-(6-胺基-8-(7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；6-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2- (1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；N-(3-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)甲磺醯胺；1-(2-(4-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯啶-1-基)乙酮；1-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并|¾][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(2-(4-(6-胺基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基tWo)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯-1-基)乙酮；1-(4-(2-(6-胺基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)hexanamid^5-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；1-(3-(6-胺基-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；及9-(3-胺基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
在式VII之一些實施例中，X2為炔基。
在一些實施例中，表伴護蛋白體抑制劑選自由以下組成之群：8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基胺基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(3-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-1-甲醛；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)乙基)磺醯胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；5-(6-胺基-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；1-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(2-胺基乙基)-8-(7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基胺基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮；3-(2-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-1-甲醛；1-(3-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯啶-3-酮；6-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己醯胺；1-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(第三^丁基胺基)丙-2-醇；5-(6-胺基-8-((7-乙炔基-2J3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-1-磺醯胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4] 二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-fl^^胺；9-(3-(第三丁基胺基)丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-胺基丙基)-8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；及8-((7-乙炔基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式VII之通用結構：本發明之表伴護蛋白體抑制劑之另一種類具有式 VIII 之通用結構：其中 (a)R1為烷基； (b)Y為S或CH2， (c)X4為H或鹵素， (d)X2為飽和或不飽和非芳族碳環或雜環、芳基、烷基胺基、二烷胺基、炔基或由R形成之環之部分；且 (e)R為氫、烷基、烯基或炔基、直鏈、分支鏈或環狀，視情況包括諸如N、S或O之雜原子，其視情況連接至2'位置以形成8至10員環。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之其他類別具有式 IX 、 X 或 XI 之通用結構：其中 (a)Y為CH2、S、O、C=0、C=S或N； (b)Xd為H或鹵素； (c)Xa、Xb、Xc及Xd獨立地選自C、O、N、S、羰基及亞硫醯基，其藉由單鍵或雙鍵連接，視需要具有H以滿足價數， (d)X2為炔基且 (e)R為表A中所列之基團。
本發明之表伴護蛋白體抑制劑之其他類別具有式 XII 、XIII 或 XIV 之通用結構：其中 (a)Y為CH2、S、O、C=0、OS或N；(b) X4為H或鹵素； (c)Xa、Xb、Xc及Xd獨立地選自C、O、N、S、羰基及亞硫醯基，其藉由單鍵或雙鍵連接，視需要具有H以滿足價數， (d)X2為呋喃、噻吩、吡唑、噁唑或噻唑且 (e)R為表A中所列之基團。
表 A ： 式 VI-XIV 之 R 基團 1. R為氫、C1 至C10 烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，視情況包括諸如N或O之雜原子，或經由連接基團連接至N9之靶向部分， 2. R為氫；直鏈或分支鏈經取代或未經取代之烷基；經取代或未經取代之烯基；經取代或未經取代之炔基，其中一或多個亞甲基可藉由O、S、S(O)、SO2 、N(R218 )、C(O)中斷或封端；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基；或其中 B為連接基團； R210 選自由以下組成之群：N(R2 )COR4 、N(R2 CON(R3 )R4 、N(R2 )COOR4 、M(R2 S(0n)R3 、N(R2 )S(0)nN(R3 )R4 ；其中R2 及R3 獨立地選自氫、脂族基或經取代之脂族基；R4 選自由以下組成之群：芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基及經取代或未經取代之-Ci-C6 烷基、-C2 -C6 烯基或各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子之-C2 -C6 炔基；n為1或2； M1不存在或選自經取代或未經取代之-Ci-C6 烷基、-C2 -C6 烯基或-C2 -C6 炔基、芳基、經取代之芳基雜芳基、經取代之雜芳基； M2不存在，為O、S、SO、SO2 、N(R2 )或CO； M3不存在，為O、S、SO、SO2 、N(R2 )、CO、Ci-C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； M4為氫、NR5 R6 、CF3 、OR4 、鹵素、經取代或未經取代之-C1 C6 烷基、-C2 -C6 烯基或-C2 -C6 炔基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、經取代之雜環、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；其中R5 及R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、脂族基、經取代之脂族基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烷基或經取代之環烷基；其限制條件為-R及-Mi-M2 -M3 -M4 無法均為氫。 3. R為其中R³²為 (a)氫； (b)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群的取代基取代之C1 -C6 烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基及-C(=0)R31 ，其中R31 為胺基； (c)-C(=Q)R33 ，其中R33 選自由以下組成之群： (1)氫， (2)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群的取代基取代之C1 C10 (例如C1 -C6 )烷基：(A)鹵基、(B)羥基、(C)硫醇、(D)氰基、(E) C1 -C6 鹵烷基(例如三氟甲基)、(F)視情況經C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基)取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基)、(G) C-醯胺基、(H) N-醯胺基、(I)磺醯基、(J) -N(R²²)(R²³)，其中R²²及R²³獨立地為氫、C1 C6 烷基、磺醯基及C-羧基， (3)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之群的取代基取代之C1 -C6 環烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基及C1 -C6 鹵烷基(例如三氟甲基)，及 (4)視情況經1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下之取代基取代之C1 -C6 烷氧基：鹵基、羥基、胺基、氰基及C1 -C6 鹵烷基(例如三氟甲基)， (f)視情況經獨立地選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代之雜環或雜環基烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基、三鹵甲基；及視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代之C1 -C4 烷基：鹵基、羥基、胺基、氰基、C1 -C6 鹵烷基(例如三氟甲基) (例如視情況經1、2、3或4個C1 -C4 烷基取代之四唑-5-基)； (g)磺醯基；及 (h)視情況經取代之雜芳基 4. R為-R54 -R5 ，其中 R54 為-(CH2 )n-，其中n=0-3、-C(O)、-C(S)、-SO2 -或-SO2 N-；且 R55 為烷基、芳族、雜芳族、脂環族或雜環，其中之每一者視情況為雙環或三環，且視情況經H、鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數芳基、低碳數脂環族、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、全鹵醯基、-N3 、-SR58 、-O R58 、-CN、-CO2 R59 、-NO2 或--N R58 R510 取代， R58 為氫、低碳數烷基、低碳數芳基或-C(O) R5'5； R59 為低碳數烷基、低碳數芳基、低碳數雜芳基、-NR510 R510 或-OR511 ； R510 獨立地為氫或低碳數烷基；且 R511 為____________________ 5. R選自由以下組成之群：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之脂環族、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、烷胺基烷基、烷基羰基胺基烷基、烷基羰基氧基烷基、視情況經取代之雜環、羥烷基、鹵烷基、全鹵烷基、C(O)R62 、S(O)R62 、C(O)NHR62 及C(O)OR62 ；其中R62 為________________ 6. R為H、SR71 、SOR71 、SO2 R71 、OR71 、COOR71 、CONR71 R72 、--CN、C1 -6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、--R7 AOR7 B- --R7 AR7 B、-R7 ANR71 R7 B、-.-R7 ASR7 B、--R7 ASOR7 B或-R7 ASO2 R7 B、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烷基、NR71 R72 , --OSO2 N(R7 C2 、--N(R7 C)SO2 OH、--N(R7 C)SO2 R7 C、-R7 AOSO2 N(R7 C )2或-R7 A N(R7 C )OSO2 R7 C； R71 及R72 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR7 B、CON(R7 C)2 C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-R7 AOR7 B~、--R7 ANR7 B、-R7 ANR71 R7 B、--R7 ASR7 B、--R7 ASQR7 B或-R7 ASO2 R7 B環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基及雜芳基烷基； 各R7 A獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基、烷基雜芳基烷基或雜芳基烷基；且 各R7 B獨立地為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、--SO2 OH--SO2 N(R7 A)2 、-SO2 NHR7 A或-SO2 NH2 ；且 各R.sub.C獨立地為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳烷基、烷基雜芳基或雜芳基烷基； 7A. R為氫、直鏈或分支鏈經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其一或多個亞甲基可由O、S、S(O)、SO2 、N(R88 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之環烷基中斷或封端；其中R88 為氫、醯基、脂族基或經取代之脂族基， 7B. R為-M1-M2-M3-M4，其中 M1 不存在，為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基或雜芳基； M2 不存在，為O、S、SO、SO2 、N(R88 )或C=0； M3 不存在，C=0、O、S、SO、SO2 或N(R88 )；且 M4 為氫、鹵素、CN、N3 、羥基、經取代之羥基、胺基、經取代之胺基、CF3 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基。
「烷基(alkyl/alkyl group)」係指直鏈、環狀或分支鏈飽和烴，例如具有1至10個碳原子之烴，其中直接連接至中心結構之原子為碳原子。此類烷基可包括除氫以外之取代基，例如含氧基團，包括但不限於羥基及烷氧基；鹵基；含氮基團，包括但不限於胺基、醯胺基及烷基胺基；芳基；含硫基團，包括但不限於硫代烷基；及/或非芳族環基，包括雜環及碳環。此等取代基中之碳原子可將烷基中之碳原子總數提高至10以上而不背離本發明之精神。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之烷基涵蓋經取代及未經取代之烷基兩者。
「烯基(alkenyl/alkenyl group)」係指直鏈、環狀或分支鏈烴，例如具有1至10個碳原子及至少一個雙鍵之烴，其中直接連接至中心結構之原子為碳原子。烯基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之烯基涵蓋經取代及未經取代之烯基兩者。
「炔基(alkynyl/alkynyl group)」係指直鏈、環狀或分支鏈烴，例如具有1至10個碳原子及至少一個參鍵之烴，其中直接連接至中心結構之原子為碳原子。炔基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之炔基涵蓋經取代及未經取代之炔基兩者。
「芳基(aryl/aryl group)」係指衍生自簡單芳族環之任何基團。芳基包括雜芳基。芳基可經取代或未經取代。當X2、X4及R鑑別為芳基(尤其對於式VI-XIV而言)時，芳環之原子直接鍵結至中心結構之原子。芳氧基取代基為經由氧原子連接至中心結構之芳基。芳基可包括上文針對烷基所提及之取代基中之任一者，且另外芳基可包括烷基、烯基或炔基。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之芳基涵蓋經取代及未經取代之芳基兩者。
「胺基(amino/amino group)」係指由藉由單鍵與碳或氫原子連接之氮組成之任何基團。在某些情況下，胺基之氮與中心結構直接鍵結。在其他實例中，胺基可為基團上或基團內之取代基，其中胺基之氮經由一或多個插入原子與中心結構連接。胺基之實例包括NH2、烷基胺基、烯基胺基及含N非芳族雜環部分(亦即，環狀胺)。胺基可經取代或未經取代。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之胺基涵蓋經取代及未經取代之胺基兩者。
「鹵素」(或鹵基)係指氟、氯、溴或碘。
「雜環」(或雜環基)係指含有至少一個碳原子，及至少一個環結構內除碳以外之元素之原子，諸如硫、氧或氮的部分。此等雜環基可為芳族環或飽和及不飽和非芳族環。雜環基可經取代或未經取代。除非前後文明確相反，否則此處說明書及申請專利範圍中所有提及之雜環基涵蓋經取代及未經取代之雜環基兩者。
在本文所提供之化合物中，全部原子均具有足夠氫或非氫取代基以滿足價，或化合物包括醫藥學上可接受之抗衡離子，例如就季胺而言。
此類型之化合物之額外實例提供於美國出版之申請案US 2009/0298857 A1及美國專利第7834181號中，其關於此類Hsp90抑制劑及其類別之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
可用作Hsp90抑制劑及作為本發明之部分涵蓋之其他化合物亦可參考PCT公開案第WO2011/044394號(申請案第PCT/US2010/051872號)。此類參考之教示內容以引用之方式併入本文中，尤其關於其式VI-XIV (如本文中所命名)中之任一者之化合物的揭示內容。
本文所提供之方法及產物可使用或包含單個BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。或者，本文所提供之方法及產物可包含一或多種表伴護蛋白體抑制劑，其限制條件為至少一種為BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。在一些實施例中，BBB可滲透Hsp90抑制劑為化合物1。
表伴護蛋白體抑制劑可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本文所提供之「游離」化合物之生物有效性及特性之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可獲自本文所提供之活性化合物之游離鹼與以下各者之反應：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或有機酸，例如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(例如(+)-酒石酸或(-)-酒石酸或其混合物)及其類似者。
本文所提供之某些活性化合物具有酸性取代基且可以醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之鹼形式存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之實例包括金屬抗衡離子鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鐵鹽、銅鹽、鋅鹽、銀鹽或鋁鹽，及有機胺鹽，諸如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、正丙胺鹽、2-丙胺鹽、或二甲基異丙基胺鹽及其類似者。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括單鹽及化合物，其中存在複數種鹽，例如二鹽及/或三鹽。醫藥學上可接受之鹽可藉由熟悉此項技術者已知之方法製備。
在一些情況下，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑經可使用諸如MRI、PET或SPECT之成像模式偵測到之部分標記。在其較佳實施例中，用此類部分標記BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑不明顯影響其穿越BBB之能力或其在大腦中之滯留時間。
用於磁共振成像(MRI)之顯影劑包括Gd (DOTA)、氧化鐵或金奈米粒子；用於核子醫學之顯影劑包括201T1、γ發射放射性核素99 mTc；用於正電子發射斷層攝影術(PET)之顯影劑包括正電子發射同位素，諸如131 I或124 I、(18) F-氟去氧葡萄糖((18)FDG)、(18) F-氟化物、銅-64、釓醯胺及Pb (II)之放射性同位素，諸如203 Pb及11In。
在一些實施例中，表伴護蛋白體抑制劑不可偵測地經標記。舉例而言，其可不經放射性同位素標記。
BBB 滲透性 可使用此項技術中已知之技術測試表伴護蛋白體抑制劑之前述清單之BBB滲透性。舉例而言，此類藥劑可經可偵測標記物，諸如但不限於放射性同位素標記，且其跨越BBB之能力(如由藥劑之大腦吸收指示)可藉由包括但不限於MRI、SPECT、PET及其類似者之標準成像技術測定。藥劑可經放射性標記且自動放射照像術可用於測定藥劑之位置及吸收。典型地，藥劑將離大腦遠距離投與，包括例如靜脈內、肌內及其類似者。一般熟習此項技術者應理解，成像模式將典型地指示可偵測標記物(或可偵測標記，因為術語在本文中可互換使用)之性質。若在實驗動物中進行，則可對此類動物之大腦進行活檢以測定其中存在之藥劑之量。藥劑之BBB滲透性亦可使用活體外技術，諸如大腦微血管、內皮細胞及其類似者(其可新鮮分離的原代或細胞株)之培養測定。可參考Bickel, NeuroRx, 2005, 2(1):15-26。亦可參考PCT公開申請案WO2008/005937。
亦可篩選假定表伴護蛋白體抑制劑充當用於運輸蛋白受質的能力，其作用於自大腦擠壓藥劑。一種此類傳送蛋白質為P-醣蛋白。因此，在一些但並非所有實例中，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑亦可表徵為並非P-醣蛋白或其他運輸蛋白之受質。
大腦吸收可指示表伴護蛋白體抑制劑結合至Hsp90且較佳結合至大腦Hsp90。此類結合分析可如PCT公開申請案WO2008/005937中所描述進行。
用於本文所提供之方法中之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可進一步藉由其結合至Hsp90，諸如大腦Hsp90之EC50表徵。(在此上下文中，EC50係指產生抑制劑對Hsp90，諸如大腦Hsp90之半最大結合之抑制劑之濃度，或替代地若在競爭分析中進行量測，則結合至Hsp90之抑制劑濃度降低了一半。)某些抑制劑可具有100 nM或小於100 nM，包括約90 nM、約80 nM、約85 nM、約70 nM、約60 nM、約50 nM、約40 nM、約30 nM、約20 nM、約10 nM、約9 nM、約8 nM、約7 nM、約6 nM、約5 nM、約4 nM、約3 nM、約2 nM或約1 nM之EC50。EC50可能在0.1至10 nM，0.1至9 nM，0.1至8 nM，0.1至7 nM，0.1至6 nM，或0.1至5 nM範圍內。EC50可能在0.1至20 nM，0.1至18 nM，0.1至15 nM，0.1至12 nM，或0.1至10 nM範圍內。在一些情況下，某些抑制劑具有約5-7 nM之EC50。舉例而言，化合物1具有6.9 nM之EC50。在其他實例中，某些抑制劑具有約80-90 nM之EC50。化合物2具有85.3及40.1 nM之EC50，如美國公開申請案2014/0378452中所報導。
創傷性腦損傷 (TBI) 如本文所使用，創傷性腦損傷(TBI)係指由造成腦部功能障礙之施加至大腦之外部機械力產生之損傷。外部機械力在本文中可稱為創傷性事件。創傷性事件典型地為對頭部或身體之劇烈擊打或震動，其然而造成腦部功能障礙。此類腦部功能障礙可緊接地在創傷性事件之後顯而易見或其可在創傷性事件幾小時或幾天內顯而易見。
創傷性事件可作為以下之結果發生：跌倒；參與高風險運動，諸如足球、曲棍球、英式足球、橄欖球、拳擊或其他接觸類體育；涉及作為乘客或行人(旁觀者)之電動載具碰撞；涉及作為騎乘者或行人(旁觀者)之腳踏車碰撞；涉及對抗(例如作為士兵或旁觀者)；曝露於(包括緊密接近)炸彈爆炸；軀體虐待，諸如劇烈的頭部震盪或擊打頭部；穿透目標頭骨，諸如子彈或彈片或碎裂頭骨；及其類似者。
TBI可藉由一或多種TBI相關症狀之存在及/或藉由大腦成像，典型地在創傷性事件出現之後診斷。此類症狀可首先在創傷性事件一週至幾週或幾個月內出現。類似地，此等症狀可在創傷性事件之後持續數天、數週或數月。
TBI相關症狀包括頭痛或頭部壓覺、意識暫時喪失、混亂、關於導致TBI之創傷性事件之健忘症、眩暈、耳鳴、噁心、嘔吐、言語不清、反應遲鈍(例如回答問題反應遲鈍)、茫然、疲勞、散瞳、視覺受損及呼吸困難。一或多種症狀可緊接地在創傷性事件之後出現或其可在創傷性事件幾小時或甚至幾天內出現。延遲症狀可包括(但不限於)注意力及記憶缺陷、易怒及/或其他人格改變、對光線及/或聲音敏感、睡眠模式改變、味覺及/或嗅覺能力改變及心理調節問題及抑鬱症。
TBI可為輕度、中度或重度的，視症狀之數目、嚴重程度及持續時間而定。輕度TBI典型地與暫時性腦部功能障礙相關。重度TBI可與瘀傷、組織撕扯、出血及大腦之其他物理損傷相關。某些TBI可能與腦震盪相關。腦震盪典型地係指大腦之非結構性，典型地非出血性損傷。大部分腦震盪不使用神經成像測試，諸如CT或MRI診斷。
本文所提供之方法意欲向已經歷TBI之個體提供治療效益。此類治療效益可能影響TBI之短期後遺症及/或其可能影響TBI之長期後遺症。TBI之長期後遺症之一個實例咸信為慢性創傷性腦病(CTE)。CTE係指藉由漸進式大腦退化表徵且由一次及典型地重複TBI引起之病況。CTE之一個實例為稱為拳擊員癡呆症(DP)之另一病況，其往往會在具有拳擊歷史之彼等者中診斷出。一些認為是tau蛋白病。與CTE相關之標誌症狀通常自身在TBI出現之後若干年顯現。此等症狀包括注意力退化以及迷失方向、眩暈及頭痛。隨著病況進展，記憶損失、社交不穩定性、不穩定行為及不佳判斷亦為顯而易見的。情況之後者階段涉及漸進式癡呆症、肌肉動作減緩、語言障礙、痙攣症、頭暈、聾及自殺性趨勢。在TBI之後適合早期干預之本文所提供之方法預期有益於短期以及長期之TBI個體，包括例如若其產生且當其產生時藉由降低其產生CTE之風險，延遲CTE表現，及/或降低CTE嚴重程度。短期讀取結果，諸如與TBI相關之短期症狀在一定意義上可充當影響此類個體中之CTE進展之能力之代替物。
額外療法 本文所提供之方法涵蓋視情況沿著一或多種其他療法，用BBB可滲透Hsp90抑制劑治療已經歷TBI之個體。此類次級療法可為化學療法，諸如投與次級治療劑(例如抗發炎劑及/或止痛劑)，或其可為非化學療法。此後一類型之療法之一個實例包括個體之一般固定化，如可經由例如臥床實現。Hsp90抑制劑及次級治療劑對個體可具有累加治療效果或協同(亦即超過累加)治療效果。
消炎劑為減少個體之發炎之藥劑。某些抗炎劑亦充當鎮痛劑(亦即，作為疼痛減輕劑)。此類藥劑可在本文中稱為雙作用性藥劑。抗炎劑(其中一些為雙作用性藥劑)之實例包括(但不限於)諸如非類固醇消炎藥(NSAID，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)或萘普生(naproxen))；皮質類固醇，包括糖皮質激素(例如皮質醇、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲基潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)及倍氯米松(beclometasone))；甲胺喋呤(methotrexate)；柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；來氟米特(leflunomide)；抗TNF藥物；環磷醯胺；促分解藥物；黴酚酸酯(mycophenolate)；或鴉片劑(例如內啡肽(endorphins)、腦啡肽(enkephalins)及強啡肽(dynorphin))、類固醇、鎮痛劑、巴比妥酸鹽、羥考酮(oxycodone)、嗎啡鹼(morphine)、利多卡因(lidocaine)、吲哚美辛(indomethacin)、COX1/COX2抑制劑、抗TNF-.α.化合物、英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)及其類似者。
在一些實施例中，消炎劑可為類固醇(例如皮質類固醇或糖皮質激素)；鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)或FK506)；mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、德佛利姆(deforolimus)、TOP216、OSI-027、TAFA93、nab-雷帕黴素(nab-rapamycin)、他克莫司(tacrolimus)、百里莫司(biolimus)、CI-779、ABT-578、AP-23675、BEZ-235、QLT-0447、ABI-009、BC-210、薩利西布(salirasib)、AP-23841、AP-23573、KU-0059475、32-去氧基雷帕黴素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧基雷帕黴素、16-戊-2-炔氧基-32 (S或R)-二氫-雷帕黴素、16-戊-2-炔氧基-32 (S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、32-去氧基雷帕黴素；16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；所謂的類似物；AP23464；PI-103、PP242、PP30、Torinl；及其衍生物或醫藥學上可接受之鹽以及例如美國專利公開案2011/0178070；2011/0021515；2007/0112005；2011/0054013；國際專利公開案WO98/02441；WO01/14387；WO99/15530；WO07/135411；WO03/64383；WO96/41807；WO95/16691；WO94/09010；歐洲專利第EP1880723號；及美國專利第8,163,775號；第6,329,386號；第6,200,985號；第6,117,863號；第6,015,815號；第6,015,809號；第6,004,973號；第5,985,890號；第5,955,457號；第5,922,730號；第5,912,253號；第5,780,462號；第5,665,772號；第5,637,590號；第5,567,709號；第5,563,145號；第5,559,122號；第5,559,120號；第5,559,119號；第5,559,112號；第5,550,133號；第5,541,192號；第5,541,191號；第5,532,355號；第5,530,121號；第5,530,007號；第5,525,610號；第5,521,194號；第5,519,031號；第5,516,780號；第5,508,399號；第5,508,290號；第5,508,286號；第5,508,285號；第5,504,291號；第5,504,204號；第5,491,231號；第5,489,680號；第5,489,595號；第5,488,054號；第5,486,524號；第5,486,523號；第5,486,522號；第5,484,791號；第5,484,790號；第5,480,989號；第5,480,988號；第5,463,048號；第5,446,048號；第5,434,260號；第5,411,967號；第5,391,730號；第5,389,639號；第5,385,910號；第5,385,909號；第5,385,908號；第5,378,836號；第5,378,696號；第5,373,014號；第5,362,718號；第5,358,944號；第5,346,893號；第5,344,833號；第5,302,584號；第5,262,424號；第5,262,423號；第5,260,300號；第5,260,299號；第5,233,036號；第5,221,740號；第5,221,670號；第5,202,332號；第5,194,447號；第5,177,203號；第5,169,851號；第5,164,399號；第5,162,333號；第5,151,413號；第5,138,051號；第5,130,307號；第5,120,842號；第5,120,727號；第5,120,726號；第5,120,725號；第5,118,678號；第5,118,677號；第5,100,883號；第5,023,264號；第5,023,263號；及第5,023,262號(其以全文引用之方式併入本文中)中描述之化合物；雷帕黴素(西羅莫司)或其類似物(例如依維莫司、替西羅莫司、地磷莫司、德佛利姆)；或抗增生劑(例如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenoloate moefitil)、硫唑嘌呤)。在一些實施例中，mTOR抑制劑可為雷帕黴素或其類似物，例如依維莫司、替西羅莫司地磷莫司或德佛利姆。抗增生劑可包括(作為非限制性實例)烷基化劑(例如環磷醯胺、鉑化合物及亞硝基脲)、抗代謝物(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、氟尿嘧啶等)及細胞毒性抗生素(例如放線菌素(dactinomycin)、蒽環黴素(anthracyclines)、絲裂黴素C (mitomycin C)、博萊黴素(bleomycin)及光神黴素(mithramycin))。
次級治療劑之實例包括血管生成抑制劑、促凋亡劑、細胞週期停滯劑、激酶抑制劑、AKT抑制劑、BTK抑制劑、Bcl2抑制劑、SYK抑制劑、CD40抑制劑、CD28路徑抑制劑、MHC II類抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、IKK抑制劑、Raf抑制劑、SRC抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、ERK-MAPK路徑抑制劑及其類似物。
AKT抑制劑之實例包括PF-04691502、曲西立濱磷酸鹽(NSC-280594)、A-674563、CCT128930、AT7867、PHT-427、GSK690693、MK-2206二鹽酸鹽。
BTK抑制劑之實例包括PCI-32765。
Bcl2抑制劑之實例包括ABT-737、奧巴克拉(Obatoclax) (GX15-070)、ABT-263、TW-37。
SYK抑制劑之實例包括R-406、R406、R935788 (福他替尼二鈉(Fostamatinib disodium))。
CD40抑制劑之實例包括SGN-40 (抗-huCD40 mAb)。
CD28路徑抑制劑之實例包括阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、布林莫單抗(blinatumomab)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3)、維西珠單抗(visilizumab)。
主要組織相容複合體II類之抑制劑之實例包括阿泊珠單抗(apolizumab)。
PI3K抑制劑之實例包括2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺醯基哌嗪-l-基甲基)-4-嗎啉-4-基噻吩并(3,2-d)嘧啶、BKM120、NVP-BEZ235、PX-866、SF 1126、XL147。
mTOR抑制劑之實例包括德佛利姆、依維莫司(everolimus)、NVP-BEZ235、OSI-027、他克莫司(tacrolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、Ku-0063794、WYE-354、PP242、OSI-027、GSK2126458、WAY-600、WYE-125132。
JAK抑制劑之實例包括托法替尼檸檬酸鹽(Tofacitinib citrate) (CP-690550)、AT9283、AG-490、INCBO 18424 (盧佐替尼(Ruxolitinib))、AZD1480、LY2784544、NVP-BSK805、TGI 01209、TG-101348。
IkK抑制劑之實例包括SC-514、PF 184。
Raf抑制劑之實例包括索拉非尼(sorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、GDC-0879、PLX-4720、PLX4032 (Vemura/enib)、NVP-BHG712、SB590885、AZ628、ZM 336372。
SRC抑制劑之實例包括AZM-475271、達沙替尼(dasatinib)、塞卡替尼(saracatinib)。
磷酸二酯酶抑制劑之實例包括胺茶鹼、阿那格雷(anagrelide)、阿羅茶鹼、咖啡鹼、西洛司特(cilomilast)、雙嘧達莫、二羥丙基茶鹼、L 869298、L-826,141、米利酮、硝化甘油、己酮可可鹼、羅氟司特(roflumilast)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)、茶鹼、甲苯磺丁尿、胺利酮、阿那格雷、阿羅茶鹼、咖啡鹼、西洛司特、L 869298、L-826,141、米利酮、己酮可可鹼、羅氟司特、咯利普蘭、替托司特。
可與本發明之Hsp90抑制劑組合使用之其他次級治療劑包括AQ4N、貝克咔林(becatecarin)、BN 80927、CPI-0004Na、柔紅黴素、右雷佐生、小紅莓、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、萘啶酸、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾氟沙星(norfloxacin)、新生黴素、匹蒽醌、塔呋泊苷、TAS-103、替拉紮明(tirapazamine)、伐柔比星(valrubicin)、XK469、BI2536。
另外其他次級治療劑為核苷類似物。實例包括(1)去氧腺苷類似物，諸如地達諾新(didanosine) (ddI)及阿糖腺苷；(2)腺苷類似物，諸如BCX4430；(3)脫氧胞苷類似物，諸如阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、安卓西他賓(FTC)、拉米夫定(lamivudine) (3TC)及紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；(4)鳥苷及脫氧鳥苷類似物，諸如阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)、及因提弗(entecavir)；(5)胸苷及脫氧胸苷類似物，諸如司他夫定(stavudine) (d4T)、替比夫定(telbivudine)、齊多夫定(zidovudine) (疊氮胸苷，或AZT)；及(6)脫氧尿苷類似物，諸如碘苷及曲氟尿苷。
其他次級治療劑包括紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇、多西他賽(dicetaxel)、卡巴利他索(cabazitaxel)。其他次級治療劑包括其他熱休克蛋白質之抑制劑，諸如Hsp70、Hsp60及Hsp26之蛋白質。
可與本發明之表伴護蛋白體抑制劑組合使用之仍其他次級治療劑揭示於PCT公開申請案第WO2012/149493號中，其全部揭示內容正如其與此類次級治療劑及其類別相關以引用之方式併入本文中。
可共同投與表伴護蛋白體抑制劑及次級治療劑。共同投與包括實質上同時、伴隨、依序或輔助投與。表伴護蛋白體抑制劑及次級治療劑可在不同時間且經由不同途徑投與。舉例而言，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑可在次級治療劑之前或之後投與，包括在次級治療劑之前一或多個小時、一或多天或一或多週。可使用一或多種次級治療劑。治療劑中之每一者可以其預定最優頻率及劑量投與。在一些情況下，BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及次級治療劑以治療有效量組合投與。
一般調配物 包括Hsp90抑制劑且重要的是BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之本文所描述之藥劑可針對多種投與途徑經調配，包括(但不限於)經口遞送、鼻內遞送、藉由吸入遞送、非經腸遞送及其類似者。較佳地，投與途徑適合於正在治療之個體之狀態。因此，若個體無意識或吞咽困難，則溶解於口腔中(例如在臉頰區域中之舌頭下)之調配物可為較佳的，如可為鼻內調配物(例如在鼻子中待投與之噴霧劑)或可用吸入器或噴霧器投與之吸入調配物或可例如肌內注入之非經腸調配物。
一般口服調配物 口服調配物可呈多種固體、半固體或液體形式中之任一者。固體形式之實例包括(但不限於)經塗佈或未經塗佈之膠囊或錠劑、立即釋放或改變釋放膠囊或錠劑(包括緩釋及延遲釋放膠囊或錠劑)以及控制釋放膠囊或錠劑。此類口服調配物可進一步包含一或多種賦形劑，諸如但不限於抗黏劑、黏合劑、填充劑、潤滑劑、滑動劑、崩解劑、分散劑、增溶劑、甜味劑或調味劑、界面活性劑。液體形式可為溶液、懸浮液、乳液、糖漿及其類似者。可用於口服液體中之賦形劑包括(但不限於)緩衝劑(亦即，緩衝劑)、著色劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、抗氧化劑及懸浮劑。
適合的口服調配物之一個實例為崩解錠劑調配物。崩解錠劑為習知錠劑或膠囊之替代物。崩解錠劑之一個優勢為尤其在一般具有錠劑及膠囊吞咽困難之患者中改善之患者順應性。崩解錠劑係在口腔(嘴)中崩解之錠劑。此類錠劑可包含一或多種(包括兩種、三種、四種、五種或更多種)類別之選自由以下組成之群的賦形劑：填充劑/稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、滑動劑、崩解劑、甜味或調味劑及/或分散劑。
在一些例示性調配物中，口服崩解錠劑用10 mg及50 mg API/錠調配。在各錠劑中存在六種賦形劑。各劑量濃度口服崩解錠劑之組成之實例提供於下文中。
口服崩解錠劑之組成
個體 待治療且期望本文所提供之方法及產物之個體包括哺乳動物，諸如人類及諸如非人類靈長類動物之動物，農業動物(例如奶牛、豬、綿羊、山羊、馬、兔等)、伴侶動物(例如狗、貓等)及嚙齒動物(例如大鼠、小鼠等)。較佳個體為人類個體。個體在一些實例中在本文中可稱為患者。
在一些實施例中，個體不患有神經退化性疾病，諸如但不限於阿茲海默氏病及tau蛋白病，個體亦不患有CTE。因此，在一些情況下，個體可存在與腦震盪相關之症狀且此類症狀可僅因為TBI存在。
個體典型地小於75歲，更典型地小於60歲，且即使更典型地小於50歲。個體可為小於45歲、小於40歲、小於35歲、小於30歲、小於25歲、小於20歲、小於15歲或小於10歲。人類典型地年齡更大時存在神經退化性疾病，且因此根據本發明之待治療之個體之年齡典型地比神經退化性疾病發作之典型的年齡更年輕。
套組 本發明進一步提供包含BBB可滲透Hsp90抑制劑以及使用說明書之套組，其用於治療已經歷或正在經歷TBI之個體。
套組可包含本文所論述之調配物中之任一者，包括口服調配物、吸入調配物、鼻內調配物及非經腸調配物，諸如可注射調配物。諸如錠劑或膠囊之口服調配物可封裝(或容納)有用於攝取之諸如水之流體，吸管、杯子、瓶子等。此等調配物中之任一者可提供於濃縮形式中且具有在投與之前稀釋調配物之說明書。鼻內調配物可用諸如噴霧瓶子之瓶子提供或提供於其中。吸入調配物可提供於安瓿中，具有或不具有噴霧器。可注射調配物可用注射器(例如預填充注射器)或自體注射裝置(典型地用於肌肉內注射)提供或提供於其中。
其他實施例及等效物 在本文中已經描述及說明數種創造性實施例的同時，一般技術者將易於設想用於進行該功能及/或獲得該等結果及/或獲得本文所述之該等優點中之一或多者的多種其他方法及/或構造，且將此類變化及/或修改之各者視為在本文所述之創造性實施例之範疇內。更一般化地，熟習此項技術者將易於瞭解本文所述之所有參數、尺寸、物質及組態意欲為例示性且實際參數、尺寸、材料及/或組態將視使用發明的教示所針對之特定應用或應用而定。熟習此項技術者將認識到或使用不多於常規實驗便能夠確定本文中所描述之特定本發明實施例之許多等效物。因此應瞭解，前述實施例僅藉由實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，本發明可以不同於特定描述及主張之其他方式來實施。本發明之本發明實施例係有關本文所描述之各個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。另外，若此類特徵、系統、物品、物質、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或多於兩種此類特徵、系統、物品、物質、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之範疇內。
如本文中所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用之方式併入之文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義內。
本文所揭示之全部文獻、專利及專利申請案關於各者所引用之主題以引用之方式併入，其在一些情況下可涵蓋文件之全文。
除非有明確相反指示，否則如在本說明書及申請專利範圍中所使用之數詞「一」應被理解為意謂「至少一個」。
如本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素的「任一者或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。可視情況存在除了藉由「及/或」短語所確切地鑑別之要素以外之其他要素，無論與確切地鑑別之彼等要素相關抑或不相關。因此，作為非限制性實例，指代「A及/或B」在結合諸如「包含」等開放式措辭使用時，在一個實施例中，可僅指A(視情況包括除了B以外之要素)；在另一實施例中，可僅指B(視情況包括除了A以外之要素)；在另一實施例中，可指A及B兩者(視情況包括其他要素)；等。
如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或(or)」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分隔清單中之項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括性的，亦即，包括要素之數目或清單及(視情況)額外未列出項目的至少一個，以及多於一個。截然相反的術語，諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」或當用於申請專利範圍中時「由……組成」將指包括元件之數目或清單中之恰好一個元件。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一者」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」之前時，如本文中所使用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式(亦即「一者或另一者但非二者皆」)。當用於申請專利範圍中時，「主要由……組成(Consisting essentially of)」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。
如本說明書及申請專利範圍中所用，關於一系列一或多個要素之片語「至少一個」應被理解為意謂由該系列要素中之要素之任何一或多個中選出的至少一個要素，但未必包括該系列要素內具體列出的各個及每個要素中之至少一者，且未必排除該系列要素中之要素的任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素之清單內具體鑑別的要素以外的要素，而無論與具體鑑別的彼等要素相關抑或不相關。由此，作為非限制性實例，「至少一個A及B」(或等效地「至少一個A或B，」或，等效地「至少一個A及/或B」)可在一個實施例中指至少一個(視情況包括超過一個)A而不存在B (且視情況包括除B以外的要素)；在另一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個)B而不存在A (且視情況包括除A以外的要素)；在又一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個) A及至少一個(視情況包括超過一個) B (且視情況包括其他要素)；等。
亦應理解除非截然相反地指示，否則在本文中所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之順序並非必需限制於列舉該方法之步驟或操作之順序。
在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「擁有」、「由……組成」及其類似者之全部過渡性片語應理解為開放的，亦即，意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，如美國專利局手冊專利考察程序(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所闡述。

Claims (71)

  1. 一種用於治療已經歷創傷性腦損傷(TBI)之個體之方法，其包含 在該TBI之2週內向該個體投與有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該TBI為輕度TBI。
  3. 如請求項1之方法，其中該TBI為中度TBI。
  4. 如請求項1之方法，其中該TBI為重度TBI。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係在該TBI之5天內投與。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係在該TBI之2或4小時內投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係重複地投與。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係一天兩次、一天三次或一天四次地投與，持續1天或多於1天。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係經口投與。
  10. 如請求項9之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係經調配為膠囊、錠劑、口含錠、舌下調配物、溶液或懸浮液。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係非經腸投與。
  12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係肌內投與。
  13. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係使用自動注射器投與。
  14. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係鼻內或藉由吸入投與。
  15. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係使用吸入器或噴霧器投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑為具有式I或式II或式III或式IV或式V或式VIa或式VIb之結構之化合物。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑為化合物1。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二治療劑。
  19. 如請求項18之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及該第二治療劑係同時投與。
  20. 如請求項18之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及該第二治療劑係以交替方式投與。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該第二治療劑為消炎劑。
  22. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該第二治療劑為止痛劑。
  23. 一種用於減少創傷性腦損傷(TBI)之後遺症之方法，其包含 向已經歷TBI之個體投與有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
  24. 如請求項23之方法，其中減少後遺症包含減少後遺症數目、降低一或多種後遺症之嚴重程度、縮短一或多種後遺症之持續時間及/或延遲一或多種後遺症之發作。
  25. 如請求項23或24之方法，其中該TBI為輕度TBI。
  26. 如請求項23或24之方法，其中該TBI為中度TBI。
  27. 如請求項23或24之方法，其中該TBI為重度TBI。
  28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係在該TBI之2週或8天內投與。
  29. 如請求項23至27中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係在該TBI之2或4小時內投與。
  30. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係重複地投與。
  31. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係一天兩次、一天三次或一天四次地投與，持續1天或多於1天。
  32. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係經口投與。
  33. 如請求項32之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係經調配為膠囊、錠劑、口含錠、舌下調配物、溶液或懸浮液。
  34. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係非經腸投與。
  35. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係肌內投與。
  36. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係使用自動注射器投與。
  37. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係鼻內或藉由吸入投與。
  38. 如請求項23至31中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑係使用吸入器或噴霧器投與。
  39. 如請求項23至38中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑為具有式I或式II或式III或式IV或式V或式VIa或式VIb之結構之化合物。
  40. 如請求項23至38中任一項之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑為化合物1。
  41. 如請求項23至40中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二治療劑。
  42. 如請求項41之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及該第二治療劑係同時投與。
  43. 如請求項41之方法，其中該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及該第二治療劑係以交替方式投與。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其中該第二治療劑為消炎劑。
  45. 如請求項41至43中任一項之方法，其中該第二治療劑為止痛劑。
  46. 如請求項24至45中任一項之方法，其中該一或多種後遺症係選自頭痛或頭部壓覺、意識暫時喪失、混亂、關於導致該TBI之創傷性事件之健忘症、眩暈、耳鳴、噁心、嘔吐、言語不清、反應遲鈍、茫然、疲勞、散瞳、視覺受損及呼吸困難。
  47. 如請求項24至45中任一項之方法，其中該一或多種後遺症係選自注意力及記憶缺陷、易怒及/或其他人格改變、對光線及/或聲音敏感、睡眠模式改變、味覺及/或嗅覺能力改變及心理調節問題及抑鬱症。
  48. 一種套組，其包含 包含有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之口服調配物，及 治療創傷性腦損傷之使用說明書。
  49. 如請求項48之套組，其中該口服調配物為固體形式。
  50. 如請求項49之套組，其中該口服調配物為膠囊、錠劑、口含錠或舌下調配物。
  51. 如請求項48之套組，其中該口服調配物為液體形式。
  52. 如請求項51之套組，其中該液體形式為口服溶液或口服懸浮液。
  53. 一種套組，其包含 包含有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之鼻內或吸入調配物，及 治療創傷性腦損傷之使用說明書。
  54. 如請求項53之套組，其中該鼻內或吸入調配物為鼻內調配物。
  55. 如請求項54之套組，其中該鼻內調配物為噴霧劑。
  56. 如請求項53之套組，其中該鼻內或吸入調配物為吸入調配物。
  57. 如請求項56之套組，其進一步包含吸入器。
  58. 如請求項56之套組，其進一步包含噴霧器。
  59. 一種套組，其包含 包含有效量之BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑之非經腸調配物，及 治療創傷性腦損傷之使用說明書。
  60. 如請求項59之套組，其中該非經腸調配物為可注射調配物。
  61. 如請求項60之套組，其中該非經腸調配物為肌肉內可注射調配物。
  62. 如請求項60或61之套組，其中該非經腸調配物係提供於注射器中。
  63. 如請求項61之套組，其中該非經腸調配物係提供於自動注射器裝置或系統中。
  64. 如請求項48至63中任一項之套組，其進一步包含次級治療劑。
  65. 如請求項64之套組，其中該次級治療劑為消炎劑。
  66. 如請求項64之套組，其中該次級治療劑為止痛劑。
  67. 如請求項64之套組，其中該次級治療劑為消炎劑及止痛劑。
  68. 如請求項64至67中任一項之套組，其中該套組包含兩種或多於兩種BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
  69. 如請求項64至68中任一項之套組，其中該套組包含BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑及BBB不可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
  70. 如請求項64至67中任一項之套組，其中該套組包含多劑量之該BBB可滲透表伴護蛋白體抑制劑。
  71. 如請求項70之套組，其中該套組包含計數器。
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