JP2020525451A - 外傷性脳損傷及びその後遺症のためのエピシャペローム阻害剤療法 - Google Patents

外傷性脳損傷及びその後遺症のためのエピシャペローム阻害剤療法 Download PDF

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Abstract

外傷性脳損傷を罹患したことがある又は罹患している対象の、そのようなTBIの短期影響の低下並びに/又はそのようなTBIの長期後遺症の発症のリスク及び/若しくはその重症度の低減を含む処置において特定のHsp90阻害剤を使用する方法が、本明細書に提供される。

Description

関連出願
この出願は、35U.S.C.§119(e)の下、2017年6月23日に提出された米国仮特許出願第62/524,452号明細書及び2017年7月14日に提出された米国仮特許出願第62/532,989号明細書の利益を主張するものであり、その各全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
熱ショックタンパク質のHsp90は、Hsp90、コシャペロン及び細胞タンパク質を含むシャペロームと呼ばれる正常細胞中の非複合体化又は弱複合体化状態で存在する。特定の疾患において、Hsp90は、異常タンパク質と複合体化されてエピシャペロームと称される多成分複合体及びネットワークが形成される。Hsp90は、そのような複合体のための核形成部位として作用すると考えられている。エピシャペローム構成成分は物理的及び機能的に統合され、エピシャペロームそれ自体は、特に疾患における特定の細胞の細胞生存率を高めることが提案されている。エピシャペロームは、これらの様々な機能に基づき、癌及び神経変性疾患療法を含む特定の治療法についての標的として同定された。
本開示は、一部には、血液脳関門(BBB)を通過し得るHsp90、Hsp90アイソフォーム及びHsp90ホモログの特定の阻害剤が、外傷性脳損傷(TBI)の処置において及び限定されないが慢性外傷性脳症(CTE)などのTBIの長期後遺症の予防において有用であるという予想外の発見に基づいている。これらの阻害剤は、本明細書ではHsp90阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。これらは、Hsp90アイソフォーム及びホモログを含むHsp90に、それらのタンパク質がエピシャペローム中で複合体化される場合に選択的に結合し得る。血液脳関門(BBB)を通過し得るHsp90阻害剤(又はエピシャペローム阻害剤)は、血液脳関門(BBB)透過性又はBBB透過性Hsp90阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。本開示の阻害剤は、1回又は繰り返しのTBIを罹患したことがある対象へ、予防的利益を含む治療的利益を提供する。いくつかの例において、このような阻害剤の早期及び任意に反復される使用は、急性TBIの重症度を減少させ、限定されないが慢性外傷性脳症(CTE)などのTBI後遺症の発症のリスクを低減させ、その出現を遅延させ、及び/又はその重症度を低減させ得る。
したがって、一側面において、外傷性脳損傷(TBI)を罹患したことがある対象を処置する方法であって、対象へ、有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を、TBIの発生の1時間から6ヵ月後までの範囲のどこかで投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの5、4、3、2ヵ月又は1ヵ月以内に投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの4、3、2週間又は1週間以内に投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの2週間以内に投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの10、9、8、7、6、5、4、3、2日又は1日以内に投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの24、20、16、12、8、4、3又は2時間、又は1時間以内に投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、TBIの1時間〜5日後の間(境界を含む)に投与することができる。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、1回又は2回以上(反復)投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、数日間にわたり1日1回以上、又は数週間にわたり週1回以上投与することができる。例えば、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、1日以上にわたり1日2回、1日3回、又は1日4回投与することができる。処置レジメンの頻度及び持続期間は、損傷の重症度若しくは症状の出現時期及び/又は対象により罹患される炎症の程度に依存し得る。
対象は、脳震盪TBIを罹患したことがあり得る(すなわち、対象は脳震盪を罹患したことがある)。
TBIを罹患したことがある対象は、典型的には、以下の症状の1つ以上を顕在化させ、これは頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、TBIを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答(例えば、質問に対する遅延応答)、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難を含むがこれらに限定されない。1つ以上の症状は外傷性イベントの直後に生じ得、又はそれらは外傷性イベントの数時間若しくはさらには数日以内に生じ得る。遅延症状には、集中力及び記憶力低下、興奮及び/又は他の人格変化、光及び/又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び/又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病が含まれ得るが、これらに限定されない。典型的には、処置時、対象は慢性外傷性脳症に関連する症状などのTBIのいかなる長期効果も顕在していない。対象は、典型的にはタウオパチーを有さず、それはタウのもつれについてのPETイメージングなどの医療イメージング、及び/又はタウオパチーに関連する症状の集合により決定することができる。対象はまた、典型的には、限定されないがアルツハイマー病などの神経変性疾患を有さない。医学分野における当業者は、脳腫瘤異常、ベータ−アミロイドプラークの存在及び/又は蓄積などを含むアルツハイマー病などの神経変性疾患の症状及び生理学的顕在化に精通する。いくつかの例において、脳震盪自体は、上記症状の1つ以上の存在により診断される。脳震盪は、軽度、中等度又は重度であり得る。
TBIを罹患したことがある対象は、典型的には、TBIを生じさせた外傷性イベントを罹患したことがある。このようなイベントには、落下、フットボール、ホッケー、サッカー、ラグビー、ボクシングなどの高リスク競技又は他の接触競技への参加、搭乗者又は歩行者(傍観者)のいずれかとしての自動車衝突事故への関与、運転者又は歩行者(傍観者)のいずれかとしての自転車衝突事故への関与、闘争への関与(例えば、兵士又は傍観者として)、近距離での曝露を含む、爆風への曝露、及び暴行による頭部加振又は頭部への打撃などの身体的虐待が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの例において、対象は、1つ以上の事前のTBIを罹患したことがある。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、経口投与することができる。それはカプセル、錠剤、ロゼンジ、若しくは舌下製剤などの固体形態として、又は飲用液剤、懸濁液、シロップなどの液体形態として製剤化することができる。それは、固体であるが液体中で溶解可能な形態、又は摂取後に口中若しくは胃腸管中で溶解し、若しくは崩壊する形態として製剤化することができる。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、鼻腔内(例えば、鼻腔スプレーにおいて)又は吸入により(例えば、吸入器又はネブライザーにより)投与することができる。
さらに他の態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、EpiPenと同様の自己注射デバイス又はシステムを使用して静脈内又は筋肉内投与することができる。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、式I、又は式II、又は式III、又は式IV、又は式V、又は式VIa、又は式VIbの構造を有する化合物であり得る。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、化合物1の構造:
Figure 2020525451
を有し得、式中、Iは、127I(すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素)である。
いくつかの態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、治療的に使用される場合、例えば、放射性同位体又は蛍光部分などにより検出可能に標識されていない。
BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、脳又はCNSにおける炎症を含む、対象における炎症を軽減させるための量で投与することができる。このような炎症は、MRIなどのイメージング技術を介して、又は免疫マーカー(例えば、炎症性サイトカイン又は炎症促進性サイトカイン)などの分子技術若しくは免疫細胞検出及び測定を介して測定することができる。これは、上記概説されるTBIに関連する症状を軽減させるために投与することもできる。
いくつかの例において、対象へ、限定されないが抗炎症剤などの、第2の治療剤を投与することができる。BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤の投与は、同時、実質的に同時であり得、又は例えば、交互を含め、時間を空けることができる。交互は、エピシャペローム阻害剤投与に続く又はそれに先行する第2の治療剤の投与を意図し、そのような投与は1回以上反復することができる。
上記態様は本明細書に記載の本開示の様々な側面に同等に当てはまり、簡略のために繰り返されない。
別の側面において、外傷性脳損傷(TBI)の後遺症を軽減させる方法であって、TBIを罹患したことがある対象へ有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。阻害剤は、いくつかの例においてTBIの2週間以内に投与することができる。TBIの後遺症には、TBIの症状が含まれ、これは頭痛、嘔気、眩暈などの上記に提供されるものを含むがこれらに限定されない。したがって、方法は、症状の軽減、症状の持続期間の軽減、例えば、血液中を含む対象中の免疫エフェクター及び/若しくは免疫細胞の存在及び量により測定される炎症の軽減、TBI又は限定されないが脳震盪標準評価法(Standard Assessment of Concussion)などの脳震盪スコアリング系に関する改善をもたらし得、その詳細は参照により本明細書に組み込まれる。
別の側面において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤を、本明細書に記載のとおりTBIを処置するための使用についての説明書とそれぞれ含む多数のキットが、本明細書に提供される。特定のキットは、BBB透過性エピシャペローム阻害剤の経口製剤を含む。このような経口製剤はカプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤などの固体形態であり得、又はそれらは飲用液剤、シロップなどの液体製剤であり得る。特定のキットは、BBB透過性エピシャペローム阻害剤の鼻腔内又は吸入製剤を含む。このような鼻腔内又は吸入製剤は、鼻腔スプレー、吸入器又はネブライザーによる投与が意図される製剤などであり得る。特定のキットは、BBB透過性エピシャペローム阻害剤の非経口製剤を含む。このような非経口製剤は、シリンジ又はEpiPenと同様の自己注射デバイスに収納することができる。キットは、(例えば、吸入器などのカウンターを含めることにより)任意に、対象へ投与される用量を測定するように設計することができる分注デバイス又はシステムを含み得る。このようなキットは、さらなるエピシャペローム阻害剤を含み得、それはBBB透過性であってもなくてもよい。このようなキットは、限定されないが抗炎症剤及び鎮痛剤などの1つ以上の第2の治療剤をさらに含み得る。
いくつかの態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、治療的に使用される場合、検出可能に標識されておらず、方法は、阻害剤の投与後の対象のイメージングを含まない。
本発明の他の利点及び新規な特徴は、本発明の様々な非限定的な態様の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書及び参照により組み込まれた文書が矛盾する及び/又は一貫しない開示を含む場合、本明細書が支配するものとする。参照により組み込まれた2つ以上の文書に、互いに矛盾する開示及び/又は一貫しない開示が含まれている場合、発効日が遅い文書が支配するものとする。
本開示は、外傷性脳損傷(TBI)後の早期介入が、単一又は繰り返しのTBIの短期及び/又は長期後遺症の発症のリスクを軽減させ、その出現を遅延させ、及び/又はその重症度を軽減させるという驚くべき発見に基づいている。より具体的には、この早期介入は、Hsp90(すなわち、Hsp90並びに/又はHsp90アイソフォーム並びに/又は限定されないがGRP94及びTRAP1などのHsp90ホモログ)に、それがエピシャペローム中で複合体化される場合に選択的に結合し、したがってエピシャペロームの構造及び最終的には機能を妨害し得る薬剤の使用を含む。このようなエピシャペローム阻害剤はまた、血液脳関門(BBB)を通過するそれらの能力に基づき選択され、したがってそれらは本明細書ではBBB透過性エピシャペローム阻害剤とも称される。
これらのエピシャペローム阻害剤は、少なくとも一部には、Hsp90活性を阻害し、次いでそれがHsp70活性を高め、TBI直後に生じる炎症のレベルを軽減させることにより機能する。TBI直後に生じる炎症の軽減が、慢性外傷性脳症(CTE)などのより重度の状態が後に発症する確率に影響することは、これまで認識されてこなかった。対象が繰り返しのTBIを罹患した数年後にCTEが生じるという証拠が増えている。現在承認されているCTEのための治療法は存在しないが、CTEを処置するために特定の薬剤が提案されている。本明細書に提供される方法の1つの利点は、TBI後の極めて早期に投与された場合であっても処置の効力があることである。対象が繰り返しの脳震盪などの1回又は繰り返しのTBIの罹患後にCTEを発症する確率を軽減させるための現在のアプローチは存在しない。しかしながら、本開示はそのような方法を提供する。
この早期介入は、TBIの数時間以内、又は数日、数週間若しくは数ヵ月以内に行うことができ、TBIの発生又はTBIに関連する比較的短期(又は早期)症状の発生に対して時間設定することができる。対象は、対象が罹患したあらゆるTBI後にそのように処置することができる。対象をモニタリングしてTBI後早期に観察された短期炎症に対する処置の効果を決定することができる。
本開示は、処置する方法であって、Hsp90がエピシャペローム中で複合体化される場合にHsp90に結合する薬剤を使用して外傷性脳損傷(TBI)の短期及び長期効果を低下させ、それによりエピシャペローム構造及び最終的にその機能を不安定化させることを含む方法を提供する。これらの阻害剤は、TBIに関連する炎症を軽減させ得、それは炎症促進性メディエーターのレベルの低減により、及び/又は抗炎症性メディエーターのレベルの増加により示すことができる。好適な阻害剤は血液脳関門(BBB)を通過し得、したがってBBB透過性と称される。本開示は、TBI後の特定のBBB透過性エピシャペローム阻害剤の投与を含む方法を提供する。エピシャペローム阻害剤は、限定されないがTBIの数時間以内を含め、早期に投与することができる。さらに又は或いは、これらは、TBI後に、限定されないが1〜2週間以上にわたり1日1回以上を含め、反復的に投与することができる。このように、エピシャペローム阻害剤はエピシャペロームの形成を標的とし、したがって妨害し得る。エピシャペロームは、ストレス負荷細胞条件の結果としてTBI後早期に形成し始め得る。エピシャペローム阻害剤投与は、炎症又はTBIの他のより明らかな症状が対象に存在する限り、継続され得る。
本明細書に提供される特定の方法及び物は、BBB透過性エピシャペローム阻害剤の送達のための特定の製剤に関する。このような製剤は、対象に意識があるか意識がないかにかかわらず、小児(例えば、幼児)か成人かにかかわらず、応答性か非応答性かにかかわらず、対象へ容易に投与されるものである。
これらの方法は、種々の方式の1つでTBIを罹患したことがある対象へ、そのようなTBIから直接又は間接的に生じる症状の数、重症度及び/又は持続期間の軽減、対象における炎症の軽減並びにそれらの任意の下流効果を含むが、これらに限定されない治療的利益を提供する。
エピシャペローム阻害剤
簡潔にするために、本明細書では、Hsp90という用語は、Hsp90、そのアイソフォーム、並びにGRP94及びTRAP1などであるがこれらに限定されない類似体、を総称するために使用される。したがって、本開示のHsp90阻害剤は、GRP94及びTRAP1を含むがこれらに限定されないHsp90及び/又はHsp90アイソフォーム及び/又はHsp90ホモログを阻害する。また、簡潔にするために、Hsp90(細胞質内のHsp90−α及びHsp90−β)、Hsp90アイソフォーム及びHsp90ホモログ(GRP94(小胞体に見られるHsp90の形態)及びTRAP1(ミトコンドリアに見られるHsp90の形態)などであるがこれらに限定されない)は、本明細書では集合的にHsp90阻害剤又はエピシャペローム阻害剤と称される。より特定すると、血液脳関門(BBB)を通過し得るHsp90阻害剤は、血液脳関門(BBB)透過性又はBBB透過性Hsp90阻害剤と称される。
本開示は、エピシャペロームの形成又は安定性、及びしたがって最終的には機能又は活性を妨害するBBB透過性エピシャペローム阻害剤を提供する。TBI及びその下流後遺症の早期処置に関してエピシャペロームを標的とする能力は、炎症の軽減、炎症促進性及び炎症性サイトカインのレベルの減少、抗炎症性サイトカインのレベルの増加、Hsp70などの保護熱ショックタンパク質のレベルの増加、ニューロンの保護、タウのもつれ及び神経原線維変化の形成の減少、ベータアミロイドプラーク形成の減少をもたらし得る。
したがって、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、Hsp90がエピシャペローム中で複合体化される場合にHsp90に選択的に結合し(しかし、非複合体化形態には又はシャペローム中では弱く結合するにすぎない)、それによりエピシャペローム安定性及びしたがって最終的に機能を妨害し得る化合物と定義される。非複合体化形態のHsp90に対してエピシャペローム中のHsp90に選択的に結合する化合物の能力は、Hsp90の両方の形態に対する化合物の結合親和性を測定する標準的な結合アッセイを介して決定することができる。好適な選択的Hsp90阻害剤は、非複合体化Hsp90よりも少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、又は1000倍高い、エピシャペローム複合体化Hsp90についての結合親和性を有し得る。例えば、これらの阻害剤は、エピシャペローム複合体化Hsp90についてのナノモル濃度範囲のEC50及び非複合体化又はシャペローム複合体化Hsp90(例えば、正常な非ストレス負荷細胞中で存在し得る)についてのマイクロモル濃度範囲のEC50を有し得る。
本明細書に提供される方法において使用される阻害剤の特定のものは、血液脳関門(BBB)を通過し得る必要もある。化合物のBBB透過性を決定するアッセイは当分野において公知であり、本明細書で考察される。
本明細書に提供されるエピシャペローム阻害剤の特定のものは、一般に、プリンスキャフォールド阻害剤と称される。本開示のエピシャペローム阻害剤の1つのクラスは、式I:
Figure 2020525451
の一般構造を有するプリン−スキャフォールド化合物であって、式中、各Yは独立してC、N又はOとして選択され、ただしYがOの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリール性質を保持し、任意にいくつかの例において両方のYがC又はN又はOであり、
Rは、水素、C1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にN又はOなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してN9に接続された標的部分を含み、
X4は、水素又はハロゲン、例えばF又はCl、又はBrであり;
X3は、CH2、CF2S、SO、SO2、O、NH、又はNR2であり、R2は、アルキルであり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、SO2.アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2、NSO2X5、C=OR2であり、ここで、X5はF、NH2、アルキル又はHであり、R2はアルキル、NH2、NH−アルキル又はO−アルキルであり;
X1は、アリール基の4’及び5’位に配置された同じ又は異なり得る2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、SO2.アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C=SR2、NSO2X5、C=OR2から選択され、ここで、X5はF、NH2、アルキル又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル又はO−アルキル、C1〜C6アルキル又はアルコキシであり;又はX1は式−O−(CH2)n−O−を有し、ここで、nは0〜2の整数であり、酸素の一方はアリール環の5’位に結合し、他方は4’位に結合している。
右側のアリール基は示されたとおりのフェニルであってもよく、又は1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
本発明の組成物の特定の好ましい態様において、右側のアリール基X1は、式−O−(CH2)n−O−を有し、ここで、nは10〜2の整数、好ましくは1又は2であり、酸素の一方はアリール環の5’位に結合し、他方は4’位に結合している。本発明の他の特定の態様において、置換基X1は、アリール環の4’及び5’位に、アルコキシ置換基、例えばメトキシ又はエトキシを含む。
本発明の特定の態様において、置換基X2はハロゲンである。
本発明の特定の態様において、リンカーX3はSである。本発明の他の特定の態様において、リンカーX3はCH2である。
本発明の特定の態様において、Rはペント−4−イニル置換基である。本発明の他の特定の態様において、Rはヘテロ原子、例えば窒素を含有する。RがH又はペント−4−イニルである他の点では同一の化合物と比較して化合物の溶解度を増加させる好ましいR基は、−(CH2Xn−N−R10R11R12であり、ここで、mは2又は3であり、R10.12は、独立して、水素、メチル、エチル、エテン、エチン、プロピル、イソプロピル、イソブチル、エトキシ、シクロペンチル、Nを含む3若しくは6員環を形成するアルキル基、又は窒素を含む6員環を形成する2級若しくは3級アミンから選択される。特定の例において、R10及びR11は、両方メチルであるか、R10及びRnの一方がメチルで、もう一方がエチンである。
本開示のエピシャペローム阻害剤の別のクラスは、式II:
Figure 2020525451
の一般構造を有するプリンスキャフォールド化合物であって、式中、Rは、水素、C1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にN又はOなどのヘテロ原子を含み、任意に、2’位に結合して8〜10員環を形成し、
ここで、Yは、独立してC、N、S又はOとして選択され、ただしY1及び/又はY2がOの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリールの性質を保持する、Y1及びY2、とみなされ、
X4は水素、ハロゲン、例えばF又はCl、又はBrであり;
X3は、CH2、CF2S、SO、SO2、O、NH、又はNR2であり、R2は、アルキルであり;
X2は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意に置換されたアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミドジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、SO2 アルキル、COO−アルキル、NH2、OH、又はCN又はRにより形成される環の一部であり;
X1はアリール基上のもう1つの置換基を表し、ただしX1は5’位の少なくとも1つの置換基を表し、5’位の前記置換基はX2と同じ選択肢、C1〜C6アルキル又はアルコキシから選択され;又はX1は、式−O−(CH2)n−O−を有し、ここで、nは1又は2であり、酸素の一方はアリール環の5’位に結合し、他方は4’位に結合している。
右(ride)側アリール基はフェニルであってもよく、又は1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
本発明の組成物の特定の態様において、右側のアリール基は、2’及び5’位のみで置換されている。他の態様において、右側のアリール基は、2’、4’、及び5’位で置換されている。さらに他の態様において、右側のアリール基は、4’及び5’位でのみ置換されている。当業者に理解されるように、番号付けは描かれた構造に基づいており、ヘテロ原子の挿入などの構造の変化により、正式な命名法の目的で、番号付けが変更され得る。
本発明の組成物の他の特定の態様において、右側のアリール基は2’位に置換基を有し、X1は式−X−Y−Z−を有し、X及びZは右側のアリールに4’及び5’位で結合しており、ここで、X、Y、及びZは、独立してC、N、S、又はOであり、単結合又は二重結合によって、適切な水素、アルキル、又は原子価を満たすための他の置換基と結合している。いくつかの態様において、X、Y、及びZの少なくとも1つは炭素原子である。特定の一態様において、X1は、−O−(CH2)n−O−であり、ここで、nは1又は2であり、酸素原子の一方はアリール環の5’位に結合し、他方は4’位に結合している。
いくつかの態様において、化合物は式IIIの構造:
Figure 2020525451
を有し、式中:
Yは、−CH2−又はSであり、
は、水素又はハロゲンであり、
Rは、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基からなる群から独立して選択される1つ又は2つの炭素含有置換基で、アミノ窒素上で任意に置換されたアミノアルキル部分であり、アミノアルキル部分の炭素の総数は1〜9であり、化合物は任意に酸付加塩の形態である。
いくつかの態様において、Rは−(CH)m−N−R1011mであり、mは2又は3であり、R10及びR11は、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル及びイソブチルから選択される。いくつかの態様において、YはSである。
いくつかの態様において、Rは、2−(メチル、t−ブチルアミノ)エチル、2−(メチル、イソプロピルアミノ)エチル、2−(エチル、イソプロピルアミノ)エチル、3−(イソプロピルアミノ)プロピル、3−(t−ブチルアミノ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、3−(エチルアミノ)プロピル、及び3−(エチル、メチルアミノ)プロピルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、化合物中のIは、124I、131I、又は123Iである。
いくつかの態様において、化合物中のIは、127I(すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素)である。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式IV:
Figure 2020525451
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Xは水素又はハロゲンであり;
はアミノであり;
は、原子価を満たすために必要な水素を有するC、O、N、若しくはS、又はCF、SO、SO、若しくはRがアルキルであるNRであり;
は、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、又は2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、及び2−(メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)エチル、又はその酸付加塩からなる群から選択され;
は、
Figure 2020525451
であって、式中、Xはハロゲンである。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式V:
Figure 2020525451
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Xは水素又はハロゲンであり;
はアミノであり;
は、原子価を満たすために必要な水素を有するC、O、N、若しくはS、又はCF、SO、SO、若しくはRがアルキルであるNRであり;
は、2−(イソブチルアミノ)エチル又は2−(ネオペンチルアミノ)エチル、又はその酸付加塩であり;
は、
Figure 2020525451
であって、式中、Xはハロゲンである。
いくつかの態様において、R1は、2−(ネオペンチルアミノ)エチルである。
いくつかの態様において、R1は2−(イソブチルアミノ)エチルである。
いくつかの態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、構造:
Figure 2020525451
を有し、式中、Iは、127I(すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素)であり、本明細書で化合物1と称される。
いくつかの態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、構造:
Figure 2020525451
を有し、式中、Fは、安定的な非崩壊フッ素であり、Iは、127I(すなわち、安定的な非崩壊ヨウ素)であり、化合物2と称される。
いくつかの態様において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、構造:
Figure 2020525451
を有し、式中、Fは、安定的な非崩壊フッ素であり、化合物3と称される。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式VI:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)Z1、Z2、及びZ3はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なH置換基を有するC又はNであり;
(b)Xa、Xb、及びXcは全て炭素(C)であり、2つの単結合又は1つの単結合と1つの二重結合とで接続され;
(c)Yは、−CH2−又はS−であり;
(d)X4は、水素又はハロゲンであり;
(e)X2とRの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
(i)X2はハロゲンであり、Rは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Rはピペリジン部分ではない;及び
(ii)X2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、SO2−アルキル、−COO−アルキル、OH又はアルキル−CN、又はRにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Rは、以下の表Aに列挙される基である。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式VIa:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)Z1、Z2、及びZ3はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なH置換基を有するC又はNであり;
(b)Xa、Xb、及びXcは全て炭素であり、2つの単結合又は1つの単結合と1つの二重結合とで接続されており、
(c)Yは、−CH2−又はS−であり;
(d)X4は、水素又はハロゲンであり;
(e)X2とRの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
(i)X2はハロゲンであり、Rは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Rはピペリジノ部分ではない;及び
(ii)X2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、SO2−アルキル、−COO−アルキル、OH又はアルキル−CN、又はRにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Rは、表Aに列挙される基である。
式VIaのいくつかの態様において、X2はハロゲンでない。
式VIaのいくつかの態様において、X2はアルキニルである。
式VIaのいくつかの態様において、化合物は、8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(3−(3−(6−アミノ−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−1−イル)エタノン;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;5−(6−アミノ−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(4−(3−(6−アミノ−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピペリジン−1−イル)エタノン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;1−アセチル−3−(3−(6−アミノ−8−(6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチブ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;6−(6−アミノ−8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(3−(6−アミノ−8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;4−(6−アミノ−8−((6−エチニル−2)3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ブタン−1−スルホンアミド;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;3−(2−(6−アミノ−8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−スルホンアミド;8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;及び8−((6−エチニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
式VIaのいくつかの態様において、X2はヘテロアリールである。
式VIaのいくつかの態様において、化合物は、8−((6−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;3−(2−(8−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−カルバルデヒド;N−(2−((2−(6−アミノ−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)エチル)スルファミド;3−(2−(6−アミノ−8−(6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチルアミノ)−N−ヒドロキシプロパンアミド;9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−(6−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(6−アミノ−8−((6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;1−(2−(4−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)ピロリジン−1−イル)エタノン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(6−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;6−(6−アミノ−8−(6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(3−(6−アミノ−8−(6−(4−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;2−フルオロ−9−(3−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)プロピル)−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−8−((6−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;及び2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−8−((6−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
式VIaのいくつかの態様において、Xはヨウ素である。
いくつかの態様において、Hsp90阻害剤は、1−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(tert−ブチルアミノ)プロパン−2−オール;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;1−(3−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−1−イル)エタノン;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(2−アミノエチル)−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;5−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)−N−メチルペンタン−1−スルホンアミド;5−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(3−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オール;6−(6−アミノ−8−(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;3−(2−(6−アミノ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−スルホンアミド;2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;1−(3−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−1−イル)エタノン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)−N−メチルペンタン−1−スルホンアミド;5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;3−(2−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−スルホンアミド;及び9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−8−((6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式VII:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)Z1、Z2、及びZ3はそれぞれ、独立して、原子価を満たすために必要なH置換基を有するC又はNであり;
(b)Xa及びXbはO、Xc及びXdはCH2であり;
(c)Yは、−CH2−、−O−、又はS−であり:
(d)X4は、水素又はハロゲンであり;
(e)X2及びRは、以下から選択される組み合わせである。
(i)X2はハロゲン又はシアノであり、Rは、適切には、一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、ただし、Rはピペリジノ部分を含まない;及び
(ii)X2は、アリール、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から選択され、
Rは、表Aに列挙される基である。
式VIIのいくつかの態様において、X2はハロゲンである。
式VIIのいくつかの態様において、X2はヨウ素である。
いくつかの態様において、Hsp90阻害剤は、8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(2−アミノエチル)−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;1−(6−アミノ−8−((7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;5−(6−アミノ−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(3−(6−アミノ−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;6−(6−アミノ−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(3−(4−(6−アミノ−8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)ピロリジン−1−イル)エタノン;及び8−(7−ヨード−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(3−(イソブチルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
式VIIのいくつかの態様において、Xはヘテロアリールである。式VIIのいくつかの態様において、Xはピラゾールである。
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(4−(2−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;8−(7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;N−(2−((2−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)エチル)スルファミド;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−アミノプロピル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;5−(8−(7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2)3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;6−(8−(7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(3−(8−(7−(1Η−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b3[1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(4−(2−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(3−(2−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;1−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3−(tert−ブチルアミノ)プロパン−2−オール;5−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;6−(8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;及び8−((7−(1H−ピラゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(2−アミノエチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
式VIIのいくつかの態様において、X2はフランである。
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(5−(アミノメチル)フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(4−(2−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(7−(5−(アミノメチル)フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;5−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(3−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;1−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;9−(3−アミノプロピル)−8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;N−(2−((2−(6−アミノ−8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)エチル)スルファミド;3−((2−(6−アミノ−8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)−N−ヒドロキシプロパンアミド;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−(7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(4−(2−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−((7−(5−(アミノメチル)フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;2−フルオロ−8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン8−((7−(5−(アミノメチル)フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;2−クロロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;及び6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルフラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミドからなる群から選択される。
式VIIのいくつかの態様において、X2はオキサゾールである。
一部の態様において、エピシャペローム阻害剤は、1−(3−(6−アミノ−8−(7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;6−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;1−(4−(2−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;5−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;N−(3−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)メタンスルホンアミド;1−(2−(4−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)ピロリジン−1−イル)エタノン;1−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−(フラン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;1−(2−(4−(6−アミノ−8−(7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ブチル)ピロリジン−1−イル)エタノン;1−(4−(2−(6−アミノ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;2−フルオロ−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル−9H−プリン−6−アミン;6−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;5−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;1−(3−(6−アミノ−2−フルオロ−8−((7−(オキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;及び9−(3−アミノプロピル)−2−フルオロ−8−((7−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
式VIIのいくつかの態様において、X2はアルキニルである。
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)−9H−プリン−6−アミン;3−(3−(6−アミノ−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−1−カルバルデヒド;8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9−(2−(ネオペンチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(2−アミノエチル)−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;N−(2−((2−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)エチル)アミノ)エチル)スルファミド;9−(3−アミノプロピル)−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−6−アミン;6−(6−アミノ−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;5−(6−アミノ−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;1−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)チオ)−9H−プリン−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][l、4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;9−(2−アミノエチル)−8−(7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルチオ)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−9H−プリン−6−アミン;8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;1−(3−(2−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;3−(2−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)エチル)ピペリジン−1−カルバルデヒド;1−(3−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)プロピル)ピロリジン−3−オン;6−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ヘキサンアミド;1−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3−(tert−ブチルアミノ)プロパン−2−オール;5−(6−アミノ−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)ペンタン−1−スルホンアミド;8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;9−(3−(tert−ブチルアミノ)プロピル)−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;9−(3−アミノプロピル)−8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9H−プリン−6−アミン;8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−2−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミン;及び8−((7−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フルオロ−9−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)エチル)−9H−プリン−6−アミンからなる群から選択される。
本開示の別のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式VIII:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)R1はアルキルであり;
(b)Yは、S又はCH2であり、
(c)X4は、H又はハロゲンであり、
(d)X2は、飽和又は不飽和の非芳香族炭素環又は複素環、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキニルであるか、Rによって形成される環の一部であり;
(e)Rは水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、直鎖、分岐又は環状であり、任意にN、S又はOなどのヘテロ原子を含み、任意に2’位に結合して8〜10員環を形成する。
本開示の他のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式IX、X又はXI:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)Yは、CH2、S、O、C=0、C=S、又はNであり;
(b)XdはH又はハロゲンであり;
(c)Xa、Xb、Xc、及びXdは、C、O、N、S、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてHを有して単結合又は二重結合で接続され、
(d)X2は、アルキニル基であり、
(e)Rは、表Aに列挙される基である。
本開示の他のクラスのエピシャペローム阻害剤は、式XII、XIII又はXIV:
Figure 2020525451
の一般構造を有し、式中、
(a)Yは、CH2、S、O、C=O、OS、又はNであり;
(b)X4は、H又はハロゲンであり;
(c)Xa、Xb、Xc、及びXdは、C、O、N、S、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてHを有して単結合又は二重結合で接続され、
(d)X2は、フラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール又はチアゾールであり、
(e)Rは、表Aに列挙される基である。
表A:式VI〜XIVについてのR基
1.Rは、水素、C〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意にN又はOなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してN9に接続された標的部分を含み、
2.Rは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル(O、S、S(O)、SO、N(R218)、C(O)によって1つ以上のメチレンを中断又は終止できる)置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル;又は
Figure 2020525451
であって、Bは、リンカーであり;R210は、水素、N(R)COR、N(RCON(R)R、N(R)COOR、M(RS(On)R、N(R)S(O)nN(R)Rからなる群から選択され;ここで、R及びRは、水素、脂肪族又は置換脂肪族から独立して選択され;Rは、それぞれO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、及び置換又は非置換の−Ci〜Cアルキル、−C〜Cアルケニル、又は−C〜Cアルキニル、からなる群から選択され;nは1又は2であり;
M1は、不存在であるか、又は置換若しくは非置換の−Ci〜Cアルキル、−C〜Cアルケニル、若しくは−C〜Cアルキニル、アリール、置換アリールヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され;
M2は、不存在、O、S、SO、SO、N(R)又はCOであり;
M3は、不存在、O、S、SO、SO、N(R)、CO、Ci〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり;
M4は、水素、NR、CF、OR、ハロゲン、置換又は非置換の−Cアルキル、−C〜Cアルケニル、又は−C〜Cアルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;ここで、R及びRは、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ただし、−Rと−Mi−M−M−Mの両方が水素であってはならない。
3.Rは、
Figure 2020525451
であり、式中、R32は、
(a)ヒドロ;
(b)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びC(=O)R31(R31はアミノである)の群からそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換された、C〜Cアルキル;
(c)−C(=Q)R33(式中、R33は、
(1)ヒドロ、
(2)(A)ハロ、(B)ヒドロキシル、(C)チオール、(D)シアノ、(E)C〜Cハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、(F)C〜Cアルコキシ(例えば、メトキシ)で任意に置換されていてもよいC〜Cアルコキシ(例えば、メトキシ)、(G)C−アミド、(H)N−アミド、(I)スルホニル、(J)−N(R22)(R23)(R22及びR23は独立してヒドロ、Cアルキル、スルホニル、C−カルボキシ)、の群からそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換された、C10(例えば、C〜C)アルキル;
(3)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びC〜Cハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)の群からそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換された、C〜Cシクロアルキル;並びに
(4)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びC〜Cハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)からそれぞれ独立して選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換された、C〜Cアルコキシ
(f)ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリハロメチル、及びハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C〜Cハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)から独立して選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換された、C〜Cアルキル(例えば、1、2、3、又は4個のC〜Cアルキルで任意に置換されたテトラゾール−5−イル)、から独立して選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換された、複素環又はヘテロシクリルアルキル;
(g)スルホニル;及び
(h)任意に置換されたヘテロアリール
である。
4.Rは、−R54−Rであり、式中、
54は、−(CH)n−であり、式中、n=0〜3、−C(0)、−C(S)、−SO−、又は−SON−であり;
55はアルキル、芳香族、複素芳香族、脂環、又は複素環であり、それぞれが任意に二環又は三環であり、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−N、−SR58、−OR58、−CN、−CO59、−NO、又は−NR58510で任意に置換され、
58は、水素、低級アルキル、低級アリール、又はC(O)R5’5であり;
59は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−NR510510又は−OR511であり;
510は、独立して水素又は低級アルキルであり;
511は、 である。
5.Rは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換された脂環、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリールオキシアルキル、任意に置換されたアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、任意に置換された複素環、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、及びペルハロアルキル、C(O)R62、S(O)R62、C(O)NHR62、及びC(O)OR62からなる群から選択され;ここで、R62は、 である。
6.Rは、H、SR71、SOR71、SO71、OR71、COOR71、CONR7172、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−RAORB、−RARB、−RANR71B、−RASRB、−RASORB又は−RAS0B、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、NR7172、−OSON(R、−N(RC)SOOH、−N(RC)SOC、−RAOSON(RC)2、又はRAN(RC)OSOCであり;
71及びR72は、H、COORB、CON(RC)1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−RAORB〜、−RANRB、−RANR71B、−RASRB、−RASQRB又は−RASOBシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各RAは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;
各RBは、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−SOOH−SON(RA)、−SONHRA又は−SONHであり;
各R.sub.Cは、独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
7A.Rは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル(O、S、S(O)、SO、N(R88)、C(O)によって1つ以上のメチレンを中断又は終止できる)置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキルであり;R88は、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である。
7B.Rは、−M1−M2−M3−M4であり、式中、
は、不存在、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール又はヘテロアリールであり;
は、不存在、O、S、SO、SO、N(R88)、又はC=Oであり;
は、不存在、C=O、O、S、SO、SO又はN(R88)であり;
は、水素、ハロゲン、CN、N、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
「アルキル」(又はアルキル基)は、直鎖、環状又は分岐飽和炭化水素、例えば、中心構造に直接結合する原子が炭素原子である1〜10個の炭素原子を有する炭化水素を指す。そのようなアルキル基は、水素以外の置換基、例えば、ヒドロキシル及びアルコキシを含むがこれらに限定されない酸素含有基;ハロゲン基;アミノ、アミド及びアルキルアミノを含むがこれらに限定されない窒素含有基;アリール基;チオアルキルを含むがこれに限定されない硫黄含有基;及び/又は複素環及び炭素環を含む非芳香族環基を含み得る。これらの置換基の炭素原子は、本開示の精神から逸脱することなく、アルキル基の炭素原子の総数を、10を超えて増加させ得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキル基の両方を包含する。
「アルケニル」(又はアルケニル基)は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、1〜10個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素を指す。アルケニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルケニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルケニル基の両方を包含する。
「アルキニル」(又はアルキニル基)は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、1〜10個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも1つの三重結合を有する炭化水素を指す。アルキニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキニル基の両方を包含する。
「アリール」(又はアリール基)は、単純芳香環に由来する任意の基を指す。アリール基はヘテロアリールを含む。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。X2、X4、及びRがアリール基として特定される場合(特に式VI〜XIVの場合)、アリール環の原子は中心構造の原子に直接結合する。アリールオキシ置換基は、酸素原子を介して中心構造に結合したアリール基である。アリール基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得、さらに、アリール基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアリール基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アリール基の両方を包含する。
「アミノ」(又はアミノ基)は、炭素又は水素原子に単結合で結合した窒素からなる任意の基を指す。特定の例において、アミノ基の窒素は中心構造に直接結合している。他の例において、アミノ基は、基上又は基内の置換基であってもよく、アミノ基の窒素は、1つ以上の介在原子を介して中心構造に結合している。アミノ基の例には、NH2、アルキルアミノ、アルケニルアミノ基及びN含有非芳香族複素環部分(すなわち、環状アミン)が含まれる。アミノ基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲におけるアミノ基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アミノ基を包含する。
「ハロゲン」(又はハロゲン基)とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「複素環」(又は複素環基)は、少なくとも1つの炭素原子、及び環構造内に硫黄、酸素又は窒素などの炭素以外の元素の少なくとも1つの原子を含む部分を指す。これらの複素環基は、芳香環又は飽和及び不飽和の非芳香環のいずれかであり得る。複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲における複素環基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換複素環基を包含する。
本明細書で提供される化合物において、原子の全ては、原子価を満たすのに十分な水素又は非水素置換基を有するか、又は化合物は、例えば四級アミンの場合、薬学的に許容される対イオンを含む。
このタイプの化合物のさらなる例は、米国出願公開第2009/0298857 A1号明細書及び米国特許第7834181号明細書に提供され、それらの全開示は、そのようなHsp90阻害剤及びそのクラスに関連するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
Hsp90阻害剤として使用でき、本開示の一部として企図されるさらなる化合物については、国際公開第2011/044394号(出願番号PCT/US2010/051872)パンフレットを参照することもできる。そのような参考文献の教示は、特に(本明細書で名付けられたとおりの)式VI〜XIVのいずれか1つの化合物の開示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供される方法及び物は、単一のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を使用し、又は含み得る。或いは、本明細書に提供される方法及び物は、1つ以上のエピシャペローム阻害剤を含み得、ただし少なくとも1つはBBB透過性エピシャペローム阻害剤である。いくつかの態様において、BBB透過性Hsp90阻害剤は、化合物1である。
エピシャペローム阻害剤は、薬学的に許容される塩として提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される「遊離」化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される活性化合物の遊離塩基と、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸(例えば、(+)−酒石酸又は(−)−酒石酸又はそれらの混合物)などとの反応から得ることができる。
本明細書で提供される特定の活性化合物は酸性置換基を有し、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、銀、又はアルミニウム塩などの金属対イオン塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、n−プロピルアミン、2−プロピルアミン、又はジメチルイソプロピルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語には、単塩、及び複数の塩が存在する化合物、例えば、二塩及び/又は三塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
いくつかの例において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、MRI、PET又はSPECTなどのイメージングモダリティを使用して検出することができる部分により標識されている。その好ましい態様において、そのような部分によるBBB透過性エピシャペローム阻害剤の標識は、BBBを越えるその能力にも脳内のその残留時間にも有意に影響しない。
磁気共鳴イメージング(MRI)用のイメージング剤には、Gd(DOTA)、酸化鉄又は金ナノ粒子が含まれ;核医学用のイメージング剤には、201T1、ガンマ放射性核種99mTcが含まれ;陽電子放出断層撮影(PET)用のイメージング剤には、131I又は124Iなどの陽電子放出同位体、(18)F−フルオロデオキシグルコース((18)FDG)、(18)F−フッ化物、銅−64、ガドアミド、及び203PbなどのPb(II)の放射性同位体、並びに11Inが含まれる。
いくつかの態様において、エピシャペローム阻害剤は、検出可能に標識されていない。例えば、それは放射性同位体により標識されていなくてよい。
BBB透過性
上記で列挙されるエピシャペローム阻害剤は、当分野において公知の技術を使用してBBB透過性について試験することができる。例えば、このような薬剤は、限定されないが放射性同位体などの検出可能なマーカーにより標識することができ、BBBを通過するそれらの能力(薬剤の脳への取り込みにより示される)は、MRI、SPECT、PETなどを含むがこれらに限定されない標準的なイメージング技術により決定することができる。薬剤は放射性標識することができ、オートラジオグラフィーを使用して薬剤の局在及び取り込みを決定することができる。典型的には、薬剤は、例えば、静脈内、筋肉内などを含め、脳から遠隔的に投与される。イメージングモダリティは、典型的には、検出可能なマーカー(又は検出可能な標識、それらの用語は本明細書で互換的に使用される)の性質を示すことが当業者により理解される。実験動物において行う場合、そのような動物の脳を生検してそれに存在する薬剤の量を決定することができる。薬剤のBBB透過性は、脳微小血管、上皮細胞などの培養などのインビトロ技術を使用して決定することもでき、それは新たに単離された一次細胞でも細胞系でもよい。Bickel,NeuroRx,2005,2(1):15−26を参照することができる。国際公開第2008/005937号パンフレットも参照することもできる。
推定エピシャペローム阻害剤は、脳から薬剤を押し出すように機能する輸送タンパク質についての基質として作用するそれらの能力についてスクリーニングすることもできる。1つのそのような輸送タンパク質は、P糖タンパク質である。したがって、全てではないがいくつかの例において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、P糖タンパク質又は他の輸送タンパク質についての基質でないと特徴付けすることもできる。
脳への取り込みは、Hsp90、好ましくは、脳Hsp90へのエピシャペローム阻害剤の結合を示し得る。このような結合アッセイは、国際公開第2008/005937号パンフレットに記載のとおり実施することができる。
本明細書に提供される方法において使用することができるBBB透過性エピシャペローム阻害剤は、脳Hsp90などのHsp90への結合についてのそれらのEC50によりさらに特徴付けすることもできる。(EC50は、この文脈において、脳Hsp90などのHsp90への阻害剤の最大結合の半分を生じさせる阻害剤の濃度を指し、或いは、測定を競合アッセイにおいて実施する場合、それはHsp90への結合が半分だけ低減される阻害剤の濃度である)。特定の阻害剤は、100nM以下のEC50を有し得、これは約90nM、約80nM、約85nM、約70nM、約60nM、約50nM、約40nM、約30nM、約20nM、約10nM、約9nM、約8nM、約7nM、約6nM、約5nM、約4nM、約3nM、約2nM、又は約1nMを含む。EC50は、0.1〜10nM、0.1〜9nM、0.1〜8nM、0.1〜7nM、0.1〜6nM、又は0.1〜5nMの範囲であり得る。EC50は、0.1〜20nM、0.1〜18nM、0.1〜15nM、0.1〜12nM、又は0.1〜10nMの範囲であり得る。いくつかの例において、特定の阻害剤は、約5〜7nMのEC50を有する。化合物1は、例えば、6.9nMのEC50を有する。他の例において、特定の阻害剤は、約80〜90nMのEC50を有する。化合物2は、米国特許出願公開第2014/0378452号明細書に報告されているとおり85.3及び40.1nMのEC50を有する。
外傷性脳損傷(TBI)
本明細書で使用される外傷性脳損傷(TBI)は、脳機能障害を引き起こす脳に加えられる外部からの機械的な力から生じる損傷を指す。外部からの機械的な力は、本明細書で外傷性イベントと称することができる。外傷性イベントは、典型的には、なおも脳機能障害をもたらす頭部又は身体への暴行による打撃又は衝撃であり得る。このような脳機能障害は外傷性イベントの直後に明らかであり得、又はそれは外傷性イベントの数時間若しくは数日以内に明らかであり得る。
外傷性イベントは、落下、フットボール、ホッケー、サッカー、ラグビー、ボクシングなどの高リスク競技又は他の接触競技への参加、搭乗者又は歩行者(傍観者)のいずれかとしての自動車衝突事故への関与、運転者又は歩行者(傍観者)のいずれかとしての自転車衝突事故への関与、闘争への関与(例えば、兵士又は傍観者として)、近距離での曝露を含む、爆風への曝露、及び暴行による頭部加振又は頭部への打撃などの身体的虐待、弾丸若しくは銃弾破片などの物体の頭蓋骨貫通又は頭蓋骨亀裂などの結果として生じ得る。
TBIは、典型的には、外傷性イベントの発生後の1つ以上のTBI関連症状の存在により、及び/又は脳のイメージングにより診断することができる。このような症状は、最初に外傷性イベントの1週間〜数週間又は数ヵ月以内に生じ得る。同様に、これらの症状は、外傷性イベント後に数日間、数週間、又は数ヵ月間持続し得る。
TBI関連症状には、頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、TBIを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答(例えば、質問に対する遅延応答)、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難が含まれる。1つ以上の症状は外傷性イベントの直後に生じ得、又はそれらは外傷性イベントの数時間若しくはさらには数日以内に生じ得る。遅延症状には、集中力及び記憶力低下、興奮及び/又は他の人格変化、光及び/又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び/又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病が含まれ得るが、これらに限定されない。
TBIは、症状の数、重症度及び持続期間に応じて軽度、中等度又は重度であり得る。軽度TBIは、典型的には、一時的な脳機能障害に関連する。重度TBIは、挫傷、組織裂傷、出血及び脳の他の物理的損傷に関連し得る。特定のTBIは、脳震盪に関連し得る。脳震盪は、典型的には、脳の非構造的、典型的には、非出血性損傷を指す。ほとんどの脳震盪は、CT又はMRIなどの神経画像検査を使用して診断されない。
本明細書に提供される方法は、TBIを罹患したことがある患者に治療的利益を提供することが意図される。このような治療的利益はTBIの短期後遺症に影響し得、及び/又はそれらはTBIの長期後遺症に影響し得る。TBIの長期後遺症の一例は、慢性外傷性脳症(CTE)と考えられている。CTEは、進行性の脳の悪化により特徴付けされ、1回及び典型的には繰り返しのTBIにより引き起こされる状態を指す。CTEの一例は、ボクシング歴を有する者において診断される傾向がある拳闘家認知症(DP)と称される別の状態である。それはタウオパチーとみなされる場合もある。CTEに関連する特徴的な症状は、通常、TBIの発生の数年後にそれ自体顕在化する。これらの症状には、注意力低下並びに見当識障害、眩暈及び頭痛が含まれる。状態が進行するにつれ、記憶喪失、社会不安、奇行、及び判断力低下も現れる。状態の後期は、進行性認知症、筋肉運動の鈍化、発話障害、震戦、空間識失調、難聴、及び自殺傾向を含む。TBI後の早期介入を対象とする本明細書に提供される方法は、例えば、CTEの発症のリスクを低減させ、CTEの顕在化を遅延させ、及び/又はCTEが発症する場合にCTEの重症度を低減させることにより、短期及び長期の両方でTBI対象に利益を与えることが予測される。TBIに関連する短期症状などの短期出力は、ある意味において、そのような対象におけるCTEの進行に影響する能力についての代理として作用し得る。
さらなる治療法
本明細書に提供される方法は、BBB透過性Hsp90阻害剤により、任意に1つ以上の他の治療法とともにTBIを罹患したことがある対象を処置することを企図する。このような第2の治療法は第2の治療剤(例えば、抗炎症薬及び/又は鎮痛剤)の投与などの化学療法であり得、又はそれらは非化学療法であり得る。この後者のタイプの治療法の一例には対象の全身固定が含まれ、それは例えばベッドでの安静を介して達成することができる。Hsp90阻害剤及び第2の治療剤は、対象に対して相加的治療効果又は相乗的(すなわち、相加的よりも大きい)治療効果を有し得る。
抗炎症剤は、対象における炎症を軽減させる薬剤である。特定の抗炎症剤は、鎮痛剤として(すなわち、除痛剤として)も作用する。このような薬剤は、本明細書で二重作用薬剤と称することができる。いくつかが二重作用薬剤である抗炎症剤の例には、限定されないが非ステロイド抗炎症薬(アスピリン、イブプロフェン、又はナプロキセンなどのNSAID);グルココルチコイドを含む、コルチコステロイド(例えば、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、及びベクロメタゾン);メトトレキサート;スルファサラジン;レフルノミド;抗TNF医薬;シクロホスファミド;炎症消退薬;ミコフェノレート;又はオピエート(例えば、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィン)、ステロイド、鎮痛剤、バルビツール酸塩、オキシコドン、モルヒネ、リドカイン、インドメタシン、COX1/COX2阻害剤、抗TNF−アルファ化合物、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなどが含まれる。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、ステロイド(例えば、コルチコステロイド又はグルココルチコイド);カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、又はFK506);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、デフォロリムス、TOP216、OSI−027、TAFA93、nab−ラパマイシン、タクロリムス、バイオリムス、CI−779、ABT−578、AP−23675、BEZ−235、QLT−0447、ABI−009、BC−210、サリラシブ、AP−23841、AP−23573、KU−0059475、32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(S又はR)−ジヒドロ−ラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(S又はR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、32−デオキソラパマイシン;16−ペント−2−イニルオキシ−32(S)−ジヒドロラパマイシン;いわゆるラパログ;AP23464;PI−103、PP242、PP30、Torinl;及びそれらの誘導体又は薬学的に許容可能な塩並びに例えば、米国特許出願公開第2011/0178070号明細書;同第2011/0021515号明細書;同第2007/0112005号明細書;同第2011/0054013号明細書;国際公開第98/02441号パンフレット;国際公開第01/14387号パンフレット;国際公開第99/15530号パンフレット;国際公開第07/135411号パンフレット;国際公開第03/64383号パンフレット;国際公開第96/41807号パンフレット;国際公開第95/16691号パンフレット;国際公開第94/09010号パンフレット;欧州特許第1880723号明細書;及び米国特許第8,163,775号明細書;同第6,329,386号明細書;同第6,200,985号明細書;同第6,117,863号明細書;同第6,015,815号明細書;同第6,015,809号明細書;同第6,004,973号明細書;同第5,985,890号明細書;同第5,955,457号明細書;同第5,922,730号明細書;5,912,253号明細書;同第5,780,462号明細書;同第5,665,772号明細書;同第5,637,590号明細書;同第5,567,709号明細書;同第5,563,145号明細書;同第5,559,122号明細書;同第5,559,120号明細書;同第5,559,119号明細書;同第5,559,112号明細書;同第5,550,133号明細書;同第5,541,192号明細書;同第5,541,191号明細書;同第5,532,355号明細書;同第5,530,121号明細書;同第5,530,007号明細書;同第5,525,610号明細書;同第5,521,194号明細書;同第5,519,031号明細書;同第5,516,780号明細書;同第5,508,399号明細書;同第5,508,290号明細書;同第5,508,286号明細書;同第5,508,285号明細書;同第5,504,291号明細書;同第5,504,204号明細書;同第5,491,231号明細書;同第5,489,680号明細書;同第5,489,595号明細書;同第5,488,054号明細書;同第5,486,524号明細書;同第5,486,523号明細書;同第5,486,522号明細書;同第5,484,791号明細書;同第5,484,790号明細書;同第5,480,989号明細書;同第5,480,988号明細書;同第5,463,048号明細書;同第5,446,048号明細書;同第5,434,260号明細書;同第5,411,967号明細書;同第5,391,730号明細書;同第5,389,639号明細書;同第5,385,910号明細書;同第5,385,909号明細書;同第5,385,908号明細書;同第5,378,836号明細書;同第5,378,696号明細書;同第5,373,014号明細書;同第5,362,718号明細書;同第5,358,944号明細書;同第5,346,893号明細書;同第5,344,833号明細書;同第5,302,584号明細書;同第5,262,424号明細書;同第5,262,423号明細書;同第5,260,300号明細書;同第5,260,299号明細書;同第5,233,036号明細書;同第5,221,740号明細書;同第5,221,670号明細書;同第5,202,332号明細書;同第5,194,447号明細書;同第5,177,203号明細書;同第5,169,851号明細書;同第5,164,399号明細書;同第5,162,333号明細書;同第5,151,413号明細書;同第5,138,051号明細書;同第5,130,307号明細書;同第5,120,842号明細書;同第5,120,727号明細書;同第5,120,726号明細書;同第5,120,725号明細書;同第5,118,678号明細書;同第5,118,677号明細書;同第5,100,883号明細書;同第5,023,264号明細書;同第5,023,263号明細書;及び同第5,023,262号明細書;それらは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載の化合物;ラパマイシン(シロリムス)又はそのアナログ(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス);又は抗増殖剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン)であり得る。いくつかの態様において、mTOR阻害剤は、ラパマイシン又はそのアナログ、例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、又はデフォロリムスであり得る。抗増殖剤には、非限定的な例として、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、白金化合物、及びニトロソウレア)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシルなど)、及び細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)が含まれ得る。
第2の治療剤の例には、血管新生阻害剤、アポトーシス促進剤、細胞周期停止剤、キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、Bcl2阻害剤、SYK阻害剤、CD40阻害剤、CD28経路阻害剤、MHCクラスII阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、JAK阻害剤、IKK阻害剤、Raf阻害剤、SRC阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ERK−MAPK経路阻害剤などが含まれる。
AKT阻害剤の例には、PF−04691502、リン酸トリシリビン(NSC−280594)、A−674563、CCT128930、AT7867、PHT−427、GSK690693、MK−2206二塩酸塩が含まれる。
BTK阻害剤の例には、PCI−32765が含まれる。
Bcl2阻害剤の例には、ABT−737、Obatoclax(GX15−070)、ABT−263、TW−37が含まれる。SYK阻害剤の例には、R−406、R406、R935788(フォスタマチニブ二ナトリウム)が含まれる。
CD40阻害剤の例には、SGN−40(抗huCD40 mAb)が含まれる。
CD28経路の阻害剤の例には、アバタセプト、ベラタセプト、ブリナツモマブ、ムロモナブCD3、ビシリズマブが含まれる。
主要組織適合性複合体、クラスIIの阻害剤の例には、アポリズマブが含まれる。
PI3K阻害剤の例には、2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イルチエノ(3,2−d)ピリミジン、BKM120、NVP−BEZ235、PX−866、SF1126、XL147が含まれる。
mTOR阻害剤の例には、デフォロリムス、エベロリムス、NVP−BEZ235、OSI−027、タクロリムス、テムシロリムス、Ku−0063794、WYE−354、PP242、OSI−027、GSK2126458、WAY−600、WYE−125132が含まれる。
JAK阻害剤の例には、クエン酸トファシチニブ(CP−690550)、AT9283、AG−490、INCBO 18424(ルキソリチニブ)、AZD1480、LY2784544、NVP−BSK805、TGI 01209、TG−101348が含まれる。
IkK阻害剤の例には、SC−514、PF184が含まれる。
Rafの阻害剤の例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、GDC−0879、PLX−4720、PLX4032(Vemura/enib)、NVP−BHG712、SB590885、AZ628、ZM336372が含まれる。
SRCの阻害剤の例には、AZM−475271、ダサチニブ、サラカチニブが含まれる。
ホスホジエステラーゼの阻害剤の例には、アミノフィリン、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、ジピリダモール、ジフィリン、L869298、L−826,141、ミルリノン、ニトログリセリン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラスト、テオフィリン、トルブタミド、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、L869298、L−826,141、ミルリノン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラストが含まれる。
本開示のHsp90阻害剤と組み合わせて使用できる他の第2の治療剤には、AQ4N、ベカテカリン、BN80927、CPI−0004Na、ダウノルビシン、デキスラゾキサン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ミトキサントロン、ナリジキシン酸、ネモルビシン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、ピクサントロン、タフルポシド、TAS−103、チラパザミン、バルルビシン、XK469、BI2536が含まれる。
さらに他の第2の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。例としては、(1)ジダノシン(ddI)及びビダラビンなどのデオキシアデノシン類似体;(2)BCX4430などのアデノシン類似体;(3)シタラビン、ゲムシタビン、エムトリシタビン(FTC)、ラミブジン(3TC)、及びザルシタビン(ddC)などのデオキシシチジン類似体;(4)アバカビル、アシクロビル、エンテカビルなどのグアノシン及びデオキシグアノシン類似体;(5)スタブジン(d4T)、テルビブジン、ジドブジン(アジドチミジン、又はAZT)などのチミジン及びデオキシチミジン類似体;(6)イドクスウリジン及びトリフルリジンなどのデオキシウリジン類似体が挙げられる。
他の第2の治療剤には、パクリタキセル、ジセタキセル、カバジタキセルなどのタキサンが含まれる。他の第2の治療剤には、Hsp70、Hsp60、Hsp26などの他の熱ショックタンパク質の阻害剤が含まれる。
本開示のエピシャペローム阻害剤と組み合わせて使用できるさらに他の第2の治療剤は、国際公開第2012/149493号パンフレットに開示されており、その全開示は、そのような第2の治療剤及びそのクラスに関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤は同時投与され得る。同時投与には、実質的に同時に、付随的に、連続的に、又は補助的に投与することが含まれる。エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤は、異なる時間に及び異なる経路で投与され得る。例えば、BBB透過性エピシャペローム阻害剤は、第2の治療剤の1時間以上前、1日以上前、又は1週間以上前を含む、第2の治療剤の前後に投与され得る。1つ以上の第2の治療剤が使用され得る。各治療剤は、それらの所定の最適な頻度及び用量で投与され得る。いくつかの例において、BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤は、治療有効量で組み合わせて投与される。
製剤全般
Hsp90阻害剤及び重要なことにはBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む、本明細書に記載の薬剤は、経口送達、鼻腔内送達、吸入による送達、非経口送達などを含むがこれらに限定されない種々の投与経路のために製剤化することができる。好ましくは、投与経路は、処置されている対象の状態の影響に従う。したがって、対象に意識がない場合、又は嚥下困難である場合、口内で(例えば、頬領域の舌下で)溶解する製剤が好ましいことがあり、それは例えば、鼻腔内製剤(例えば、鼻内で投与すべきスプレー)又は吸入器若しくはネブライザーにより投与することができる吸入製剤、又は筋肉内注射することができる非経口製剤であり得る。
経口製剤全般
経口製剤は、種々の固体、半固体又は液体形態のいずれか1つを取り得る。固体形態の例には、コーティング又は非コーティングカプセル又は錠剤、延長放出及び遅延放出カプセル又は錠剤を含む、即時放出又は改変放出カプセル又は錠剤、並びに制御放出カプセル又は錠剤が含まれるが、これらに限定されない。このような経口製剤は、限定されないが付着防止剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、分散剤、可溶化剤、甘味又は香味剤、界面活性剤などの1つ以上の賦形剤をさらに含み得る。液体形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップなどであり得る。経口液に使用され得る賦形剤には、緩衝剤(buffering agent)(すなわち、緩衝剤(buffer))、着色剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、及び懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
好適な経口製剤の1つの例は、崩壊錠剤製剤である。崩壊錠剤は、従来の錠剤又はカプセルの代替品である。崩壊錠剤の1つの利点は、特に錠剤及びカプセル全般が嚥下困難な患者の患者コンプライアンスが改善されることである。崩壊錠剤は、口腔(口)内で崩壊する錠剤である。そのような錠剤は、充填剤/希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味又は香味剤、及び/又は分散剤からなる群から選択される、2つ、3つ、4つ、5つ又はそれ以上を含む、1つ以上の賦形剤のカテゴリーを含み得る。
いくつかの例示的な製剤において、口腔内崩壊錠剤は、錠剤あたり10mg及び50mgのAPIで製剤化される。各錠剤中には6つの賦形剤が存在する。各用量強度の口腔内崩壊錠剤の組成の例を以下に提供する。
Figure 2020525451
対象
本明細書に提供される方法及び物が意図される処置対象には、ヒトなどの哺乳動物及び非ヒト霊長類などの動物、農業用動物、(例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど)、ペット動物(例えば、犬、猫など)、及びげっ歯類(例えば、ラット、マウスなど)が含まれる。好ましい対象はヒト対象である。対象は、本明細書において、いくつかの例において患者と呼ばれ得る。
いくつかの態様において、対象は限定されないがアルツハイマー病及びタウオパチーなどの神経変性疾患を有さず、CTEも有さない。したがって、いくつかの例において、対象は脳震盪に関連する症状を呈し得、そのような症状はTBI後にのみ呈され得る。
対象は、典型的には、75歳未満、より典型的には、60歳未満、いっそうより典型的には、50歳未満である。対象は、45歳未満、40歳未満、35歳未満、30歳未満、25歳未満、20歳未満、15歳未満、又は10歳未満であり得る。ヒトは、典型的には、神経変性疾患を高齢において呈し、したがって本開示により処置すべき対象の年齢は、典型的には、神経変性疾患の出現の典型的な年齢よりも若い。
キット
本開示は、BBB透過性Hsp90阻害剤を、TBIを罹患したことがある又は罹患している対象の処置における使用のための説明書と一緒に含むキットをさらに提供する。
キットは、経口製剤、吸入製剤、鼻腔内製剤、及び注射製剤などの非経口製剤を含む、本明細書に説明される製剤のいずれかを含み得る。錠剤又はカプセルなどの経口製剤は、摂取用の水などの流体、ストロー、カップ、ボトルなどとパッケージ(又は収納)することができる。これらの製剤のいずれも、濃縮形態で、投与前の製剤の希釈についての説明書と提供することができる。鼻腔内製剤は、スプレーボトルなどのボトルと又はその中で提供することができる。吸入製剤は、ネブライザーの有無にかかわらずアンプル中で提供することができる。注射製剤は、シリンジと若しくはその中で(例えば、プレフィルドシリンジ)、又は自己注射デバイス(典型的には、筋肉内注射用)と若しくはその中で提供することができる。
他の態様及び均等物
いくつかの発明の態様が本明細書で説明及び図示されてきたが、当業者は、機能の実行及び/又は結果の取得及び/又は本明細書に記載されている1つ以上の利点のための、種々の他の手段及び/又は構造を容易に想起するであろうし、そのような変形及び/又は改変はそれぞれ、本明細書に記載される発明の態様の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されている全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は、例示を意図していること、並びに実際のパラメータ、寸法、材料、及び/又は構成は、本発明の教示が使用される特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、ルーチン的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の特定の発明の態様に対する多くの均等物を認識するか、確認することができるであろう。したがって、前述の態様は例としてのみ提示されるものであり、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内において、具体的に説明及び請求された以外の方法で発明の態様が実施され得ることを理解されたい。本開示の発明の態様は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法のそれぞれを対象とする。さらに、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法が相互に矛盾しない場合、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法の2つ以上の任意の組み合わせは本開示の発明的範囲に含まれる。
本明細書で定義及び使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれた文書の定義、及び/又は定義された用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
本明細書に開示される全ての参考文献、特許及び特許出願は、それぞれが引用される目的物に関して参照により組み込まれ、場合によっては文書全体を包含し得る。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される不定冠詞「a」及び「an」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される語句「及び/又は」は、そのように結合された要素、すなわちいくつかの場合に連言的に存在し、他の場合に選言的に存在する要素の、「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」で列挙された複数の要素は、同じように、すなわち、「1つ以上」の要素がそのように結合されて、解釈されるべきである。「及び/又は」節によって具体的に特定される要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、他の要素が任意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンドの文言と組み合わせて使用される場合、「A及び/又はB」への言及は、一態様では、Aのみ(任意にB以外の要素を含む);別の態様では、Bのみ(任意にA以外の要素を含む);さらに別の態様では、AとBの両方(任意に他の要素を含む);等を指し得る。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「又は」は、上記で定義された「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「又は」又は「及び/又は」は包括的、すなわち、要素の数又はリストの少なくとも1つを含むが複数も含み、任意に、列挙されていないさらなる項目も含む、と解釈されるものとする。「1つのみ」又は「正確に1つ」などの明確に反対を示す用語、又は請求項で使用される場合、「からなる」のみが、要素の数又はリストの正確に1つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、「いずれか」、「一方」、「一方のみ」、「正確に1つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢(すなわち、「両方ではなく一方又は他方」)を示すものとしてのみ解釈されるものとする。「本質的に〜からなる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、1つ以上の要素のリストに関する「少なくとも1つ」という語句は、要素のリスト中の1つ以上の要素から選択された少なくとも1つの要素を意味するものと理解されるべきであり、要素のリスト中に具体的に列挙された全ての要素それぞれの少なくとも1つを必ずしも含むものではなく、要素のリスト中の要素のいかなる組み合わせも除外するものではない。また、この定義により、「少なくとも1つ」という語句が指す要素のリスト中で具体的に特定された要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、要素が任意に存在し得ることが許容される。したがって、非限定的な例として、「A及びBの少なくとも1つ」(又は、均等には、「A又はBの少なくとも1つ」、又は均等には、「A及び/又はBの少なくとも1つ」)は、一態様においては、少なくとも1つの、任意に複数の、Bが存在しない(及び任意にB以外の要素を含む)Aを含む;別の態様においては、少なくとも1つの、任意に複数の、Aが存在しない(及び任意にA以外の要素を含む)Bを含む;さらに別の態様においては、少なくとも1つの、任意に複数のAを含む、及び少なくとも1つの、任意に複数の、Bを含む(及び任意に他の要素を含む);等を指し得る。
また、反対に明確に示されない限り、複数のステップ又は行為を含む本明細書で主張される任意の方法において、方法のステップ又は行為の順序は、その方法のステップ又は行為が記載される順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
特許請求の範囲において、及び上記の明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「保有する(carrying)」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する(holding)」、「から構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。米国特許庁の特許審査手続マニュアル、セクション2111.03に記載されているように、移行句「〜からなる」及び「〜から本質的になる」のみを、それぞれクローズド、又はセミクローズドな移行句とする。

Claims (71)

  1. 外傷性脳損傷(TBI)を罹患したことがある対象を処置する方法であって、
    対象へ、有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を、TBIの2週間以内に投与することを含む、前記方法。
  2. TBIが、軽度TBIである、請求項1に記載の方法。
  3. TBIが、中等度TBIである、請求項1に記載の方法。
  4. TBIが、重度TBIである、請求項1に記載の方法。
  5. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、TBIの5日以内に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  6. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、TBIの2又は4時間以内に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  7. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、反復投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、1日以上にわたり1日2回、1日3回、又は1日4回投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  9. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、経口投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  10. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、カプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤、液剤又は懸濁液として製剤化される、請求項9に記載の方法。
  11. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、非経口投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  12. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、筋肉内投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  13. オートインジェクターを使用してBBB透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  14. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、鼻腔内又は吸入により投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  15. 吸入器又はネブライザーを使用してBBB透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  16. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、式I、又は式II、又は式III、又は式IV、又は式V、又は式VIa、又は式VIbの構造を有する化合物である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
  17. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、化合物1である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
  18. 第2の治療剤を対象へ投与することをさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
  19. BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤が、同時投与される、請求項18に記載の方法。
  20. BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び第2の治療剤が、交互に投与される、請求項18に記載の方法。
  21. 第2の治療剤が、抗炎症剤である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 第2の治療剤が、鎮痛剤である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
  23. 外傷性脳損傷(TBI)の後遺症を軽減させる方法であって、
    TBIを罹患したことがある対象へ有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  24. 後遺症の軽減が、後遺症の数の低減、1つ以上の後遺症の重症度の低減、1つ以上の後遺症の持続期間の低減、及び/又はより多くの後遺症の1つの出現の遅延を含む、請求項23に記載の方法。
  25. TBIが、軽度TBIである、請求項23又は24に記載の方法。
  26. TBIが、中等度TBIである、請求項23又は24に記載の方法。
  27. TBIが、重度TBIである、請求項23又は24に記載の方法。
  28. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、TBIの2週間以内又は8日で投与される、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
  29. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、TBIの2又は4時間以内に投与される、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
  30. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、反復投与される、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
  31. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、1日以上にわたり1日2回、1日3回、又は1日4回投与される、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
  32. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、経口投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  33. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、カプセル、錠剤、ロゼンジ、舌下製剤、液剤又は懸濁液として製剤化される、請求項32に記載の方法。
  34. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、非経口投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  35. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、筋肉内投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  36. オートインジェクターを使用してBBB透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  37. BBB透過性エピシャペローム阻害剤をが、鼻腔内又は吸入により投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  38. 吸入器又はネブライザーを使用してBBB透過性エピシャペローム阻害剤が投与される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
  39. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、式I、又は式II、又は式III、又は式IV、又は式V、又は式VIa、又は式VIbの構造を有する化合物である、請求項23〜38のいずれか一項に記載の方法。
  40. BBB透過性エピシャペローム阻害剤が、化合物1である、請求項23〜38のいずれか一項に記載の方法。
  41. 第2の治療剤を対象へ投与することをさらに含む、請求項23〜40のいずれか一項に記載の方法。
  42. BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び前記第2の治療剤が、同時投与される、請求項41に記載の方法。
  43. BBB透過性エピシャペローム阻害剤及び前記第2の治療剤が、交互に投与される、請求項41に記載の方法。
  44. 第2の治療剤が、抗炎症剤である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法。
  45. 第2の治療剤が、鎮痛剤である、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
  46. 1つ以上の後遺症が、頭痛又は頭部中の圧迫感、一時的な意識消失、錯乱、TBIを生じさせる外傷性イベントを包囲する健忘症、眩暈、耳鳴り、嘔気、嘔吐、不明瞭発語、遅延応答、放心状態の外見、疲労、瞳孔拡張、視覚機能低下、及び呼吸困難から選択される、請求項24〜45のいずれか一項に記載の方法。
  47. 1つ以上の後遺症が、集中力及び記憶力低下、興奮及び/又は他の人格変化、光及び/又は音過敏症、睡眠パターンの変化、味覚及び/又は嗅覚能力の変化、並びに心理的適応問題及び鬱病から選択される、請求項24〜45のいずれか一項に記載の方法。
  48. 有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む経口製剤、及び
    外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
    を含むキット。
  49. 経口製剤が、固体形態である、請求項48に記載のキット。
  50. 経口製剤がカプセル、錠剤、ロゼンジ、又は舌下製剤である、請求項49に記載のキット。
  51. 経口製剤が、液体形態である、請求項48に記載のキット。
  52. 液体形態が、経口液剤又は経口懸濁液である、請求項51に記載のキット。
  53. 有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む鼻腔内又は吸入製剤、及び
    外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
    を含むキット。
  54. 鼻腔内又は吸入製剤が、鼻腔内製剤である、請求項53に記載のキット。
  55. 鼻腔内製剤が、スプレーである、請求項54に記載のキット。
  56. 鼻腔内又は吸入製剤が、吸入製剤である、請求項53に記載のキット。
  57. 吸入器をさらに含む、請求項56に記載のキット。
  58. ネブライザーをさらに含む、請求項56に記載のキット。
  59. 有効量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む非経口製剤、及び
    外傷性脳損傷を処置するための使用についての説明書
    を含むキット。
  60. 非経口製剤が、注射製剤である、請求項59に記載のキット。
  61. 非経口製剤が、筋肉内注射製剤である、請求項60の記載のキット。
  62. 非経口製剤が、シリンジ中で提供される、請求項60又は61に記載のキット。
  63. 非経口製剤が、オートインジェクターデバイス又はシステム中で提供される、請求項61に記載のキット。
  64. 第2の治療剤をさらに含む、請求項48〜63のいずれか一項に記載のキット。
  65. 第2の治療剤が、抗炎症剤である、請求項64に記載のキット。
  66. 前記第2の治療剤が鎮痛剤である、請求項64に記載のキット。
  67. 前記第2の治療剤が抗炎症剤及び鎮痛剤である、請求項64に記載のキット。
  68. 2つ以上のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項64〜67のいずれか一項に記載のキット。
  69. BBB透過性エピシャペローム阻害剤及びBBB非透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項64〜68のいずれか一項に記載のキット。
  70. 複数回用量のBBB透過性エピシャペローム阻害剤を含む、請求項64〜67のいずれか一項に記載のキット。
  71. カウンターを含む、請求項70に記載のキット。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190138871A (ko) * 2017-04-24 2019-12-16 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법
WO2023097071A2 (en) * 2021-11-29 2023-06-01 The Regents Of The University Of California Methods for treating traumatic brain injury

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542716A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Hsp90の阻害による神経変性疾患の処置
US20110201587A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-18 Bio Holding, Inc. Hsp90 inhibitors and methods of use
JP2014510148A (ja) * 2011-04-05 2014-04-24 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Hsp90阻害物質

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2486039T (lt) * 2009-10-07 2016-10-10 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Purino dariniai, naudingi kaip hsp90 slopikliai
KR20190138871A (ko) * 2017-04-24 2019-12-16 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542716A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Hsp90の阻害による神経変性疾患の処置
US20110201587A1 (en) * 2010-02-16 2011-08-18 Bio Holding, Inc. Hsp90 inhibitors and methods of use
JP2014510148A (ja) * 2011-04-05 2014-04-24 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Hsp90阻害物質

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOL.PHARM.BULL., vol. Vol.37, No.11, pp.1713-1718, JPN6022029096, 2014, ISSN: 0005003962 *

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