CN106414449A - 医药用途 - Google Patents

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克里斯提娜·贝拉格佩拉埃兹
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Abstract

本发明提供一种化合物——其为磷脂酰肌醇3‑激酶δ的抑制剂——或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，用于通过口服给药而治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。

Description

医药用途
技术领域
本发明涉及磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂的新型医药用途。具体地，本发明涉及此类抑制剂通过口服给药治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病——特别是寻常性天疱疮——的用途。
背景技术
通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病(还称作自身免疫性起疱疾病或AIBD)是以攻击表皮或真皮-表皮交界的粘附蛋白质的IgG(或不经常地，IgA)自身抗体为特征的一类稀有皮肤病症。这些病症表现为皮肤和/或粘膜的水疱和糜烂。它们可侵袭任何年龄的个体，包括儿童。在德国，每年AIBD有估计新增2000例，其中总体患病率为约12,000例。相关疾病后天性大疱性表皮松解症(EBA)和类天疱疮病症的发病率分别为新增约1例/百万居民和约25例/百万居民(Schmidt E，Zillikens D.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.JInv Derm 2012；132：1998-04；Bertram F.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。
通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病在本领域中是熟知的且包括表皮内免疫大疱性疾病，例如寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)、增殖性天疱疮(pemphigusvegetans)、落叶性天疱疮(pemphigus foliaceus)、地方性落叶性天疱疮(endemicpemphigus foliaceus)、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮；和表皮下免疫大疱性疾病，诸如大疱类天疱疮、粘膜类天疱疮(mucous membrane pemphigoid)、妊娠性类天疱疮(pemphigoid gestationis)、线状IgA疾病(linear IgA disease)、后天性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita)、大疱性全身性红斑狼疮(bullous systemiclupus erythematosus)和疱疹性皮肤炎(dermatitis herpetiformis)。
天疱疮是通过自身抗体介导的慢性免疫大疱性皮肤疾病，引起在皮肤和粘膜上的疼痛水疱。两种主要类型的天疱疮为寻常性天疱疮(PV)和落叶性天疱疮且两者皆为潜在致命的。PV为在EU最常见形式的天疱疮，占所有病例的70-80％(Schmidt E，ZillikensD.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.J Inv Derm 2012；132：1998-04；BertramF.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。患者出现几乎立即破裂的水疱，留下溃烂的溃疡。皮肤病变和粘膜病变均治愈缓慢，引起重大全身性不适、身体蛋白质损失、对感染的敏感性增加且吃喝困难(Kneisel A，Hertl M.J.Dtsch Derm Ges.2011；9(10)：844-56)。
大多数天疱疮形式显示靶向桥粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)的血清IgG自身抗体，该抗体为桥粒的组分(在角质细胞之间的粘附复合物)并诱发细胞粘附损失，最终引起水疱。不同的Dsg同种型的自身抗体诱导的损伤导致粘膜形式的PV(抗-Dsg3 IgG，仅口腔粘膜病变)、粘膜皮肤形式的PV(抗-Dsg3和抗-Dsg1 IgG，口腔和皮肤病变)或落叶性天疱疮(抗-Dsg1 IgG，仅皮肤病变)。PV可被视为原型B细胞-介导的自身免疫疾病，其中病原性IgG自身抗体为症状的直接原因(Kneisel A，Hertl M.J.Dtsch Derm Ges.2011；9(11)：927-47；Joly P.Clin Dermatol.2011；29(4)：432-6.)。
估计天疱疮在任何地方每年侵袭一般人群中0.7-5人/1,000,000人(NORD稀有疾病数据库(NORD Rare Diseases Data Base)，取自2014年10月)。发病率和比例在地域之间变化(Meyer N，Misery L.Autoimmunity Reviews 2010；9：A379-A382)，但在地中海地区的居民或犹太血统中更普遍。男性和女性同等程度地受到侵袭。尽管发病通常发生在中年人中，但该疾病也可出现在年轻人和儿童中。
当前没有治疗寻常性天疱疮的药物。当前治疗的主要目标为降低起疱、预防感染和促进水疱和糜烂痊愈。大剂量皮质类固醇(CS)为治疗PV的标准护理(SOC)。CS迅速地起作用并提供症状缓解，需要长期使用来预防复发(维持症状缓解)。然而，50％的患者在治疗1年之后仍然控制不良(Herbst A，Bystryn JC.J Am Acad Dermatol 2000；42(3)，422-427)。另外，长期使用大剂量CS增加副作用的风险(发病和死亡风险)。为了缓解此风险，辅助疗法作为CS节制药(CS-sparing drugs)使用以减少CS副作用(硫唑嘌呤(azathioprine)、酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)、甲氨喋呤(methotrexate)、IgG、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine))，但没有提供超过单独CS的任何额外功效。目前，缺乏具有超过目前SOC的改善功效/平衡的对于PV的可替代治疗。
PV的死亡率为约5-15％(Schmidt E，Zillikens D.Dermatol Clin 2011；29：663-71；Joly P.J Inv Derm 2012；132：1998-04；Bertram F.J.Dtsch Derm Ges 2009；7：434-9.)。PV患者的死亡率为一般人群的三倍，主要归因于目前标准护理的副作用、包括消化性溃疡病和GI出血的大剂量CS的副作用和感染脓毒症的敏感性的副作用。发病和死亡与疾病的程度、诱发症状缓解所需要的CS的最大剂量和其他疾病的存在有关。PV的目前发病大部分为医源性的，由长期大剂量CS和免疫抑制助剂的副作用造成。
因此，在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中需要新颖且更有效的疗法。
现令人惊奇地发现，磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中有效。这开启了此类疾病的新的治疗途径，其可避免与现存的类皮质激素和免疫抑制/免疫调节疗法相关的问题。本发明的发现在于，与通过其他方式给药(如局部给药)相比，当口服给药时，PI3Kδ抑制剂特别有效。
用磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病有利地靶向B-淋巴细胞功能并降低抵抗与该疾病相关的自身抗原的病原性IgG抗体效价。具体地，用磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂治疗有利地减少抵抗Dsg3的抗体的产生，其与免疫大疱性皮肤疾病相关。因此，用此类试剂治疗靶向疾病的潜在病因(不想要的特异性抗体的产生)，而非简单地减轻症状或全身性地抑制免疫系统。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是当细胞被胞外刺激物激活时，参与调节第二信使的早期胞内信号级联的酶之一。PI3K磷酸化正磷脂酰肌醇(Ptdlns)、Ptdlns-4-磷酸酯(Ptdlns4P)和Ptdlns-4，5-双磷酸酯(Ptdlns(4，5)P2)的肌醇环上的3-羟基。所生成的3-磷酯酰肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，例如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)结构域，结合至脂质(Vanhaesebroeck B，2010，Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6)。
取决于底物偏好和结构特征，PI3K家族分为3种不同的类型(I类、II类和III类PI3KI)。
最具特点的是具有优先底物Ptdlns-(4，5)P2的I类PI3K。其包括4种不同的同种型(isoform)，该4种同种型最初还被进一步分为结合至p85型调节亚基的IA类(p110a、p110b、p110d)和受p101和p87亚基调节的IB类(p110g)。p110a(PI3Ka或PI3Kα)和p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同种型在任何地方都可表达，而p110g(PI3Kg或PI3Kγ)尤其是p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更加限制的表达模式并且似乎在白细胞中起主要作用(Kok K，Trends BiochemScience 34：115-127，2009)。
数种PI3K抑制剂目前在临床试验中用于治疗或预防已知或疑似与PI3K通路相关的疾病或障碍。实例包括阿哌里昔布(alpelisib)(之前称为BYL-719)、布帕里昔布(buparlisib)(之前称为BKM 120或NVP-BKM120)、度维里昔布(duvelisib)(之前称为IPI-145或INK-1197)、艾代拉里斯(idelalisib)(之前称为GS-1101或CAL-101)、瑞格提布钠(rigosertib)(之前称为ON-1910Na)，和6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)己-5-炔酰胺)(还称为RV-1729)。
发明内容
本发明因此提供一种化合物——其为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂——或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，用于通过口服给药治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。
本发明还提供一种药物组合物，用于通过口服给药治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病，所述组合物包含如本文定义的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供如本文定义的化合物或组合物用于制备通过口服给药用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物的用途。
本发明还提供一种治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的方法，该方法包括向需要其的患者口服给予治疗有效量的如本文定义的化合物或组合物。
附图说明
图1显示本发明的代表性化合物LAS191954和泼尼松龙对于抗Dsg3的抗体产生的动力学的效应。
图2显示本发明的代表性化合物LAS292954和泼尼松龙对于抗dsDNA的抗体产生的动力学的效应。
图3显示在自发性自身免疫疾病模型中抗-Dsg3抗体水平(左)和抗-dsDNA抗体水平(右)的相对变化。
图4显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过与在纳入治疗方面的评分有关的由皮肤病变影响的体表面积的百分数确定。
图5显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过表示为由在图4中的曲线得到的AUC的总疾病活性确定。
图6显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过代表性临床表现确定。
图7显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对体重增加的效应。
具体实施方式
术语“治疗有效量”是指当对需要治疗的患者给药时，足以实现治疗的量。
本文使用的术语“治疗”是指治疗人或动物患者的疾病或医学病症，其包括：
(a)预防疾病或医学病症出现，即患者的预防性治疗；
(b)改善疾病或医学病症，即引起患者的疾病或医学病症消退(regression)；
(c)抑制疾病或医学病症，即减缓患者的疾病或医学病症的发展；和/或
(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。
术语“药学上可接受的盐”是指用于对患者(例如，人或动物如哺乳动物)给予的可接受的由碱或酸所制备的盐。此种盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱或衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。
药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；和有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、羟萘酸(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1，5-萘二磺酸)等。特别优选为衍生自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的盐。
衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子，即磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集物。该溶剂合物通常为具有基本固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。当溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。特别预期一个溶剂分子可与一个分子的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，例如水合物。此外，特别预期多于一个的溶剂分子可与一个分子的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，诸如二水合物。另外，特别预期少于一个的溶剂分子可与磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，诸如半水合物。此外，包括如下溶剂合物：保留非溶剂合物形式的化合物的生物有效性的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
术语“药学(或生理学)上可接受的载体(或稀释剂)”是指不会对生物体造成显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
本文使用的术语“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指在适当选择的测定方法——例如基于在THP-1细胞中的M-CSF-诱导的AKT磷酸化(PI3Kδ的下游效应因子)的测定——中证明抵抗磷脂酰肌醇3-激酶δ表达的活性的化合物。
通常，“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指具有例如在如上提到的测定方法中对于PI3Kδ的抑制的IC50值小于10μm、优选小于1μm、甚至更优选小于0.2μm、最优选小于0.05μm的化合物。
通常，术语“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指，与PI3K家族的其他同功酶(α、β和γ)相比，更有效地抑制PI3Kδ同功酶(isozyme)的活性的化合物。例如，PI3-激酶δ选择性抑制剂可指相对于δ型PI3-激酶表现出50％抑制浓度(IC50)的化合物，该50％抑制浓度(IC50)比其余的其他类型PI3-激酶(即，α、β和γ)的抑制剂IC50低至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍、最优选至少100倍或更低。通常，该选择性使用如上定义的测定方法确定。
通常，磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂为如在WO-A-2012/146666中定义的化合物，其全文以引用的方式纳入本文中。
因此，通常，磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂具有式(I)：
其中X、Ra、Rb、n、R1、R2、R3、R4和R5如在WO-A-2012/146666中定义。
优选地，在式(I)化合物中：
-X表示氮原子或-CR6基团；
-Ra和Rb各自独立地表示氢原子或甲基；
-R1表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O-(C1-C3烷基)、-NR7R8基团或-OR8基团的取代基取代；其中R7和R8各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
-R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3卤代烷基或直链或支链的C1-C3烷基；
-R4表示氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基或直链或支链的C1-C3烷基；
-R6表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3羟基烷基、直链或支链的C1-C3烷基或环丙基；
-R6表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链的C1-C3烷基；-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)-NR’R”基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(咪唑基)、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)、-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(吗啉基)；其中R’和R”各自独立地表示氢原子、羟基或直链或支链的C1-C3烷基；且
其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基和吗啉基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代；
-R5表示选自以下的基团：
i)式(IIa)的基团，该基团为未被取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii)式(IIb)的基团，该基团选自-NR’-吡啶基、-S-吡啶基、-NR’-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR’-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基和三嗪基是未被取代的或被一个、两个或三个选自卤素原子、C1-C3卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”、-(CH2)0-3NR’R”基团的取代基取代；和
iii)式(IIc)的基团，该基团选自-NR’-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR’-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、-NR’-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或-NR’-吡唑并[1，5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基吡唑并[1，5-a]嘧啶基和基团是未被取代的或被卤素原子或-(CH2)0-3NR’R”基团取代；或
-R4和R5与其所连接的碳原子一起形成吡咯烷基-嘌呤基或吡咯烷基-嘧啶基；其中所述吡咯烷基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子或羟基的取代基取代；且其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR’R”基团取代；且其中所述嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个选自-(CH2)0-3CN基团或-(CH2)0-3NR’R”基团的取代基取代；且
-R’和R”各自独立地表示氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链的C1-C3烷基。
可替代地，在式(I)化合物中：
-X表示氮原子或-CR6基团；
-Ra和Rb各自独立地表示氢原子或甲基；
-R1表示甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链的C1-C3烷基、-NR7R8基团或-OR8基团的取代基取代；其中R7和R8各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
-R2和R3各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
-R4表示氢原子、C1-C3卤代烷基或直链或支链的C1-C3烷基；
-R6表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3烷基或环丙基；
-R5表示选自以下的基团：
i)式(IIa)的基团，该基团为未被取代的或被-NR’R”基团取代的嘌呤基；
ii)式(IIb)的基团，该基团选自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个选自-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”或-(CH2)0-3NR’R”基团的取代基取代；和
iii)式(IIc)的基团，该基团选自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR’R”基团取代；或
-R4和R5与其所连接的碳原子一起形成吡咯烷基-嘌呤基，其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR’R”基团取代；和
-R’和R”各自独立地表示氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链的C1-C3烷基。
更优选地，式(I)化合物为以下化合物之一：
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶甲酰胺；
2-((2-氨基吡啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6一基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2，4-二氟苯基)吡咯并-[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基一5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]-三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并-[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r，4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3，3，3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-(3，3，3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(4，4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(4，4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2，6-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(2，6-二甲基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((1S)-1-(5-(1，2-二羟乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2，2，2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氨甲酰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(2，6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(吗啉代甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酸；
2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2，4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-((3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-N-丙基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-3-羟基丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酸丙酯；
(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4--二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)乙酸乙酯；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((2S，4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-((2S，4R)-2-(5-(氨基甲基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；和
(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈。
另外优选的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂可选自去甲替林(nortriptyline)、艾代拉里斯(idelalisib)、度维里昔布(duvelisib)、恩扎妥林(enzastaurin)、瑞格提布(rigosertib)、布帕里昔布(buparlisib)、塔色里昔布(taselisib)、达托里昔布(dactolisib)、库潘里昔布(copanlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、艾皮托里昔布(apitolisib)、松里昔布(sonolisib)、沃塔里昔布(voxtalisib)、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布(omipalisib)、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼(puquitinib)、皮拉里昔布(pilaralisib)、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素(hydroxystaurosporine)、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布(panulisib)，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布。
通常，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR一309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布。
优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008和CLR-457，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008和CLR-457。
更优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503。
仍更优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：艾代拉里斯、度维里昔布、UCB-5857、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503。
可替代地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：LAS191954、阿哌里昔布(alpelisib)((S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺)、度维里昔布((S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮)、瑞格提布钠((E)-2-((2-甲氧基-5-(((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸钠)和6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺。
最优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂为LAS191954。
LAS191954，其具有式(A)的结构且对应于(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈，以及其制备方法描述在国际专利申请WO 2012/146666中。
在一个优选实施方案中，该化合物为LAS191954与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
在一个具体实施方案中，该化合物为LAS191954甲磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
通常，甲磺酸(CAS RN 75-75-2)为具有分子式CH4O3S(分子量为96.11g/mol)的无色液体。甲磺酸的盐被称为甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲磺酸盐(mesilate)(国际非专有名称或INN)或甲磺酸盐(mesylate)(美国采用的名称或USAN)。
在另一具体实施方案中，该化合物为LAS191954萘-2-磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
通常，萘-2-磺酸(CAS RN 120-18-3)在20℃下为固体，其分子式为C10H8O3S(分子量为208.24g/mol)。萘-2-磺酸的盐被称为萘-2-磺酸盐、萘磺酸盐(napsilate)(INN)或萘磺酸盐(napsylate)(USAN)。
在另一具体实施方案中，该化合物为LAS191954对甲苯磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
通常，对甲苯磺酸(CAS RN 104-15-4)或对甲苯磺酸(tosylic acid)在20℃下为固体，其分子式为C7H8O3S(分子量为172.20g/mol)。对甲苯磺酸的盐被称为对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosilate)(INN)或对甲苯磺酸盐(tosylate)(USAN)。
在又一具体实施方案中，该化合物为LAS191954对甲苯磺酸盐一水合物。
在本发明中使用的化合物通常为市售的且可根据已知方法制备。
根据本发明可治疗的免疫大疱性皮肤疾病以针对抗原的病原性自身抗体为特征，所述病原性自身抗体的功能是在表皮内细胞与细胞之间粘附或将复层扁平上皮粘附到真皮或间质。这些靶向抗原为桥粒的组分或基底膜区的功能单元，被称为粘附复合物(参见Rook’s Textbook of Dermatology，Wiley-Blackwell，Chapter 40-Immunobullousdiseases)。
通常，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg自身抗体介导。优选地，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg1和/或抗-Dsg3自身抗体介导。更优选地，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg3自身抗体介导。
通常，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-dsDNA自身抗体介导。
所述免疫大疱性皮肤疾病可通过如上定义的抗-dsDNA自身抗体和抗-Dsg自身抗体两者介导。
根据本发明可治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病包括(但不限于)：
·表皮内免疫大疱性疾病，诸如寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮；和
·表皮下免疫大疱性疾病，诸如大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、妊娠性类天疱疮、线状IgA疾病、后天性大疱性表皮松解症、大疱性全身性红斑狼疮和疱疹性皮肤炎。
通常，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮、伴肿瘤性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。
通常，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮或伴肿瘤性天疱疮。
在一些情况下，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、落叶性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。
优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮或落叶性天疱疮。
更优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。
最优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
在一个优选实施方案中，化合物(a)为LAS191954或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，且通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
在一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954甲磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954萘-2-磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954对甲苯磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954对甲苯磺酸盐一水合物，且通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。
通常，如本文定义的化合物用通过口服给药治疗人或动物患者、优选人、犬、猫或马患者、更优选人患者的免疫大疱性皮肤疾病。
如上所述，用磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病有利地靶向B-淋巴细胞功能并降低抵抗与该疾病相关的自身抗原的病原性IgG抗体效价，特别减少抵抗Dsg3的抗体的产生，其与免疫大疱性皮肤疾病相关。
因此，通常，如本文定义的化合物用于通过口服给药通过以下中的一种或多种治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病：
-预防B淋巴细胞形成；和/或
-衰减B细胞功能；和/或
-减少抗体、通常为抗Dsg的抗体、优选为抗Dsg3的抗体的产生；和/或
-降低自身抗体、通常抗Dsg的抗体、优选抗Dsg3的抗体的效价。
本发明还提供一种通过口服给药用于预防患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的B淋巴细胞形成的如本文定义的化合物。
本发明还提供一种通过口服给药用于衰减患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的B细胞功能的如本文定义的化合物。
本发明还提供一种通过口服给药用于减少患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗体(通常为抗Dsg的抗体)的产生的如本文定义的化合物。优选地，本发明提供一种通过口服给药用于减少患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗Dsg的抗体的产生的如本文定义的化合物。
本发明还提供一种通过口服给药用于降低患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的自身抗体(通常为抗Dsg的抗体)的效价的如本文定义的化合物。优选地，本发明提供一种通过口服给药用于降低患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗Dsg的抗体的效价的如本文定义的化合物。
用于本发明的方法中的化合物可与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂共同给药，可用于治疗或预防如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。
a)所述其他治疗剂可选自：
免疫抑制剂，诸如移护宁(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、西罗莫司(sirolimus)或巯基嘌呤(Purinethol)(6-巯基嘌呤或6-MP)；
b)类皮质激素和糖皮质激素，如泼尼松龙、泼尼松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、地塞米松、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或倍他米松(beta-metasone)，例如泼尼松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、地塞米松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或倍他米松；
c)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥伐莫单抗(Ofatumumab)或TRU-015；
d)抗-CD52(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如阿仑单抗；
e)抗-CD25(淋巴细胞蛋白质)，诸如达克珠单抗；
f)抗-CD88(淋巴细胞蛋白质)，诸如依库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；
g)抗-白细胞介素6受体(IL-6R)，诸如托珠单抗(tocilizumab)；
h)抗-白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，诸如优特克单抗(ustekinumab)；
i)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗(belimumab)、塔巴单抗(tabalumab)或布里西莫(blisibimod)
j)抗-TACI，诸如阿塞西普(atacicept)
k)抗-BAFF受体，诸如VAY736
l)抗-CD19，诸如MEDI-551
m)抗-ICOSL，诸如AMG-557
n)抗-FasL单克隆抗体
o)Btk抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)
p)钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor)，诸如环孢菌素A(cyclosporine A)、吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)；
q)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤(Methotrexate)或CH-1504；
r)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，诸如来氟米特(leflunomide)或特立氟胺(teriflunomide)；
s)免疫调节剂，诸如醋酸格拉替美(Glatiramer acetate，Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；
t)DNA合成和修复的抑制剂，诸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈滨(Cladribine)；
u)抗-α4整合素(integrin)抗体，诸如那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)；
v)α4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；
w)富马酸酯，诸如富马酸二甲酯；
x)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)；
y)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普(Etanercept)；
z)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯(mycophenolatemophetyl)、利巴韦林(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或麦考酚酸(mycophenolicacid)；
aa)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克(Sativex)；
bb)趋化因子CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291；
cc)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696；
dd)核因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、埃拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；
ee)腺苷A2A激动剂，诸如ATL-313、ATL-146、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；
ff)鞘氨醇-1(S1P)磷酸受体激动剂，诸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；
gg)鞘氨醇-1(S1P)解离酶(liase)抑制剂，诸如LX2931；
hh)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，诸如R-112；
ii)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，诸如NVP-AEB071；
jj)组胺1(H1)受体拮抗剂，诸如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；
kk)肥大细胞稳定剂，诸如奈多罗米(nedocromil)或色甘酸盐(chromoglycate)；
ll)在TH2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)抑制剂，诸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
mm)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(Daivonex)；
nn)消炎剂，诸如非类固醇消炎药(NSAID)或选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，诸如醋氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、帕瑞昔布(apricoxib)、塞来考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔(valdecoxib)；
oo)抗病毒剂，诸如阿昔洛韦(aciclovir)或替诺福韦(tenofovir)；
pp)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；
qq)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，诸如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；
rr)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
ss)p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制剂，诸如ARRY-797；
tt)促分裂素活化胞外信号调节的激酶激酶(MEK)抑制剂，诸如ARRY-142886或ARRY-438162；
uu)Janus激酶(JAK)抑制剂，诸如托法替布(tofacitinib)(先前称为塔搜昔布(tasocitinib)或CP-690,550)或INCB-18424；
vv)干扰素，包含干扰素β1a，诸如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex和来自EMD Serono的Rebif；和干扰素β1b，诸如来自Schering的Betaferon和来自Berlex的Betaseron；
ww)干扰素α，诸如Sumiferon MP；
xx)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如尔洛替尼(erlotinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、赫赛汀(Herceptin)、阿瓦斯丁(Avastin)、铂类(Platins)(顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin))或替莫唑胺(Temazolamide)；
yy)抗瘤剂，诸如多西他赛(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽环霉素(Anthracyclines)、(多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(Ellence)和脂质体多柔比星(Doxil))、紫杉烷(Taxanes)(多西他赛(docetaxel)(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇(Taxol)))和蛋白质结合的太平洋紫杉醇(Abraxane))、环磷酰胺(Cytoxan)、卡培他滨(Capecitabine)(Xeloda)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨(Gemcitabine)(Gemzar)或长春瑞滨(Vinorelbine)(温诺平(Navelbine))；
zz)四环素(Tetracycline)，诸如美他环素(methacycline)、多西环素(doxycycline)或米诺环素(minocycline)；
aaa)镇痛剂，诸如对乙酰氨基酚(paracetamol)；
bbb)类鸦片(Opioids)，诸如吗啡(morphine)、曲马朵(tramadol)、羟考酮(oxycodone)或芬太尼(fentanyl)；
ccc)κ类鸦片激动剂，诸如纳呋拉啡(nalfurafine)、纳布啡(nalbuphine)或酮唑新(ketazocine)；
ddd)神经激素受体1拮抗剂，诸如阿瑞吡坦(aprepitant)或福沙吡坦(fosaprepitant)；或
eee)二氢蝶酸合酶(Dihydropteroate synthase)抑制剂，诸如胺苯砜(dapsone)。
a)所述其他治疗剂优选选自：
二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤或CH-1504；
b)免疫抑制剂，诸如移护宁(Imuran)(硫唑嘌呤)、环磷酰胺、西罗莫司或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；
c)皮质醇和糖皮质激素，例如，泼尼松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、地塞米松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或倍他米松；
d)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；
e)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普；
f)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或TRU-015
g)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗、塔巴单抗或布里西莫
h)抗-TACI，诸如阿塞西普
i)抗-BAFF受体，诸如VAY736
j)抗-CD19，诸如MEDI-551
k)抗-ICOSL，诸如AMG-557
l)抗-FasL单克隆抗体
m)Btk抑制剂，如依鲁替尼
n)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素A(cyclosporine A)、吡美莫司或他克莫司；
o)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林、咪唑立宾或麦考酚酸；
p)四环素，诸如美他环素、多西环素或米诺环素；和
q)二氢蝶酸合酶抑制剂，诸如胺苯砜。
所述治疗剂更优选选自：泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、甲基泼尼松龙、硫唑嘌呤、咪唑立宾、酚酸吗啉乙酯、麦考酚酸、胺苯砜、阿维A(acitretin)、环磷酰胺、免疫球蛋白(Ig)、沙立度胺、四环素和利妥昔单抗。
在某些情况下，用于组合的最优选的其他治疗剂为泼尼松龙和硫唑嘌呤。
本发明还包括一种用于通过口服给药用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物组合物，所述组合物包括如本文定义的化合物和如本文定义的药学上可接受的载体。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的如上所定义的一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及用于通过口服给药用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的结合物，所述结合物包括如本文定义的化合物和治疗有效量的如上所定义的一种或多种其他治疗剂。本发明还涉及用于通过口服给药用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物组合物，所述组合物包括此种结合物。
本发明还涉及如本文定义的化合物、组合物或结合物用于制备通过口服给药用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物的用途。
本发明还包括一种治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者口服给予治疗有效量的如本文定义的化合物、组合物或结合物。
本发明还提供一种治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的方法，所述方法包括：
(a)选择患有或易患通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的患者，和
(b)对需要其的患者给予治疗有效量的如本文定义的化合物、组合物或结合物。
用于本发明的方法中的化合物，和其他任选的治疗剂，可在相同的药物组合物中给药或在预定用于通过相同或不同的途径单独、同时、并行或相继给药的不同组合物中一起给药。
本发明的一个方案由成套试剂盒组成，所述成套试剂盒包含如本文定义的化合物，以及与另一种治疗剂组合通过同时、并行、单独或相继使用可用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的说明书。
本发明的另一个方案由包装物组成，所述包装物包括如本文定义的化合物以及另一种治疗剂可用于治疗如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。
所述药物制剂可以单位剂型方便地存在且可通过制药领域中熟知的方法中的任一种制备。
适合递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。该组合物及其制备方法可参见例如The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
与活性化合物或所述化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身为熟知的，且所使用的实际赋形剂尤其取决于给予组合物的预定方法。赋形剂的实例包括(不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
用于本发明化合物的制剂的另外合适载体可见于Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
用于本发明的方法中的化合物(和组合物和结合物)是口服给予的，作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控制释放制剂、快速溶解制剂等。
适合口服给药的本发明的制剂可作为如下提供：离散单位(discrete units)，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、药袋或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可作为丸剂、舔剂或糊剂提供。
糖浆制剂通常将由化合物在例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水的液体载体中含有调味剂或着色剂的混悬液或溶液组成。
在组合物为片剂形式的情况下，可使用常规用于制备固体制剂的任何药物载体。此类载体的实例包括阿拉伯胶、乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、明胶、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、硬脂酸、山梨糖醇、滑石粉、木糖醇，及其混合物。
片剂可通过任选地用一种或多种辅助成分压缩或成型制备。压缩的片剂可通过在合适机器中压缩自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。成型的片剂可通过在合适机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕并且可配制以提供在其中的活性成分的缓慢或受控释放。
在组合物为胶囊剂形式的情况下，任何常规封装都是合适的，例如使用在硬明胶胶囊中的上述载体。在组合物为软明胶胶囊形式的情况下，可考虑常规用于制备分散体或混悬液的任何药物载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，并将其纳入软明胶胶囊中。
优选地，所述组合物以例如片剂或胶囊剂的单位剂型，因此患者可给予单一剂量。
实现治疗效果所需要的各活性物质的用量当然将随特定活性物质、给药路径、治疗的受试者及正治疗的特定病症或疾病而变化。
有效剂量通常在0.01-2000mg活性成分/日的范围内。日剂量可在一次或多次治疗中给予，优选每日1-4次治疗。优选地，活性成分每日给予一次或两次，更优选每日给予一次。
当使用活性物质的结合物时，预期所有活性剂将同时给予或在非常接近的时间内给予。可替代地，一种或两种活性物质可在早晨服用且其他活性物质随后在白天服用。或者，在另一情形下，一种或两种活性物质可每日服用两次，且其他活性物质可每日服用一次，其可与每日两次给药中的一次同时发生或单独地发生。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将同时一起被服用。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将作为混合物给予。
给出了作为组合物(制剂)实例引用的以下制剂形式，以便对本领域技术人员提供对本发明的足够清楚的且完全的解释，但是不应该认为限制其主题的必要方面，如本申请的前述部分所指出的。
组合物实施例1
50,000个各自含有各100mg LAS191954甲磺酸盐(活性成分)的胶囊根据以下配方制备：
活性成分 5Kg
乳糖一水合物 10Kg
胶体二氧化硅 0.1Kg
玉米淀粉 1Kg
硬脂酸镁 0.2Kg
操作
将上述成分筛分经过60目筛，并装载到合适混合器中且填充到50,000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
50,000个各自含有各50mg LAS191954甲磺酸盐(活性成分)的片剂由以下配方制备：
活性成分 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
喷雾干燥的乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
硬脂酰富马酸钠 0.1Kg
胶体二氧化硅 0.1Kg
操作
使所有粉末穿过具有0.6mm的孔的筛，随后在合适混合器中混合20分钟并使用9mm盘状且平坦的斜刃凸模压成300mg片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。
不会影响、更改、改变或修改所描述的化合物、结合物或药物组合物的必要方面的修改包括在本发明的范围内。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1-体外药理学研究
LAS191954的药理学在大范围的体外研究中进行研究。
PI3Kδ酶停留时间(residence time)
LAS191954显示12分钟或17分钟的在p110δ中的停留时间(50％抑制剂发生分解的时间间隔)，而对于其他三种I类同种型，停留时间＜1.4分钟。
酶效力和细胞效力
对于四种I类PI3K重组人类同种型的酶效力通过均相时间分辨荧光在30min的化合物预培育(pre-incubation)时间内确定(表1)。LAS191954显示2.6nM的对靶标的效力，其中对PI3K p110α具有最高的选择性且对于PI3K p110γ及PI3K p110β类似地具有最低的选择性。
表1.LAS191954在四种PI3K同种型中的酶效力
酶 IC50(nM) 对PI3Kδ的选择性(倍)
P13K p110δ 2.57 1
PI3K p110α 8220 3198
PI3K p110β 94.2 37
PI3K p110γ 71.7 28
细胞效力在确立的细胞测定中确定(表2)。初级PI3Kδ-依赖性细胞测定基于在THP-1细胞中M-CSF-诱导的AKT磷酸化(PI3Kδ的下游效应因子)设定。获得7.8nM的IC50，表明所述化合物为强渗透性的。为了评价PI3Kβ的细胞抑制，采用基于用鞘氨醇-1-P刺激HUVEC细胞的测定。结果表明对于β同种型的细胞选择性为38倍。
在B细胞表面上的主要受体为由膜免疫球蛋白(Ig)和Igα/Igβ杂二聚体构成的BCR。BCR负责抗原识别和结合。与BCR相关的信号通路对于B细胞发育、活化、增殖、分化(例如，记忆和血浆B细胞)和细胞凋亡是关键性的。在天然B细胞中，通过同源抗原接合BCR引发一系列反应/信号级联，这将诱发细胞增殖和分化，并且最终将引起产生对抗原具有特异性的抗体。在抗原结合到BCR上时在B细胞的活化中涉及到PI3Kδ激酶且因此预计PI3Kδ的抑制剂体外抑制BCR活化。
LAS191954对人类B细胞的功能的效应通过使B细胞受体与抗-IgM或抗-IgD抗体交联并通过流式细胞术评估在CD19+B细胞亚组中的早期活化标志物CD69来体外评定。在分离的PBMC中，化合物显示4.6nM的IC50。在人类全血环境中进行类似测定显示对于IgD而言47nM的IC50，和对于IgM而言34nM的IC50。血浆蛋白结合是引起在分离的PBMC与全血测定之间的效力差别的主要因素。这些数据表明LAS191954在全血中的PBMC中具有活性，以抑制B细胞活化和抗体产生。
在对于人类中性粒细胞评定免疫复合物诱导的ROS(反应性氧物质)释放的功能测定中，LAS191954显示11nM的效力，表示PI3Kδ可为在该效应中所涉及到的唯一同种型。
表2.LAS191954的细胞效力
全身选择性
LAS191954的活性在10μM的单一浓度下在以下中评定：
·81种GPCR受体、8个离子通道和5种转运蛋白(Cerep)；
·273种蛋白质和脂质激酶(Millipore、Invitrogen和ProQinase)。
细胞毒性
在评定在24小时化合物培育后CHO细胞的细胞毒性的测定中，LAS191954在所试验的所有浓度下引起可忽略的细胞毒性，在100μM的最高试验浓度下引起最大27％的细胞死亡。该结果表明预期该化合物在所达到的估计治疗血浆/组织浓度下没有细胞毒性。在浓度方面没有观察到剂量反应性。
实施例2-体内药理学研究
LAS191954的药理学已经使用在下表3中列出的大范围的研究进行体内研究。这些研究的结果汇总于表4中。
表3.LAS191954的体内研究
表4.所进行的体内研究和对于LAS191954报导的抑制剂量的汇总
LAS191954抑制在小鼠中的T细胞依赖性抗体反应
选择在小鼠中使用KLH作为抗原的TDAR(T依赖性抗体反应)测定以进一步探索LAS191954对免疫系统的功能的效应。该测定允许整体评定药物候选物对抗原呈现、辅助T淋巴细胞功能和B淋巴细胞依赖性抗体产生的效应。
根据特异性抗体反应的动力学，对初级特异性IgM抗-KLH的效应在每日用LAS191954(0.03-10mg/kg)治疗4天之后对+5天后免疫(PI)进行分析，且对初级特异性IgG的效应在14天给药期(0.03-1mg/kg)之后对+15天PI进行评定。在两种情况下，试验化合物的给予在敏化日(+1天，KLH2mg/小鼠，静脉内)开始。LAS191954诱发对KLH的初级IgM反应的显著的剂量依赖性减小(ID50＝0.12mg/kg)和对KLH的初级IgG反应的显著的剂量依赖性减小(ID50＝0.17mg/kg)，而对动物的全身健康状况没有明显影响。初级IgM抗-KLH反应减小伴随着WBC计数下降，这主要归因于外周血淋巴细胞数目减少。相比之下，在分析特异性IgG的研究中，在用LAS191954治疗之后，没有观察到对淋巴细胞计数的明显效应。该偏差的可能原因在于后一研究的并行载体组的淋巴细胞计数比平常的淋巴细胞计数异常地低，这可掩盖试验化合物对该参数的潜在效应。
LAS191954的效应随后在小鼠中对二级TDAR测定进行评定。该评定包括用KLH相隔15天免疫两次(50μg KLH/只动物，腹腔内)并在第二次免疫之后+11天测量特异性IgG抗-KLH水平。试验化合物的给药(0.3mg/kg和3mg/kg)在第二次免疫的当天(+1天)开始且随后对于紧接着的9天每日给药一次。LAS191954诱发二级特异性IgG抗-KLH反应显著减少，伴随着淋巴细胞计数减少，ID50＜0.3mg/kg。
在相同的TDAR测定方案中，代表性皮质类固醇不诱发抗-KLH抗体反应的显著改变，而是降低外周淋巴细胞计数和胸腺重量。
实施例3-在自发性自身免疫疾病模型中特异性Dsg3自身抗体产生的抑制
将MRL/lpr小鼠模型选定为证明改善自身免疫相关特征－－具体为自身抗体的产生——的功效的模型。该研究的主要终点为包括天疱疮特异性抗-Dsg3抗体的自身抗体产生的评定。
将小鼠随机化以每日一次口服接收单独的载体、3mg/kg LAS191954或10mg/kg泼尼松龙，历时6周。选择LAS191954的剂量以在每日给予一次时确保完全PI3Kδ覆盖历时24小时。基于先前报导选择泼尼松龙剂量并且其对应于在人类中的高CS剂量。
随着自身抗体逐渐发展且可跟踪在各动物中的不同进程，在第12周测量抗-dsDNA抗体水平并用于将动物均匀地分配到给药组。在第13周，开始每日治疗并持续6周。在第12周、第15周、第17周和第19周测量抗dsDNA和Dsg3的抗体。在整个研究中目测检查皮肤病变。在研究完成时评价对诸如蛋白尿以及全身性血液学、血清学和组织血标志的效应。
自身抗体产生的动力学分析证明抗-dsDNA抗体水平为抗Dsg3抗体的约2,000倍并且在12周至19周之间稳定地增加。以3mg/kg的剂量每日给予LAS191954历时6周显著降低抗-dsDNA和抗-Dsg3抗体产生(参见图1和图2)。当计算包括12周-19周的曲线下面积并对于各个体的最初12周抗体效价标准化时，与泼尼松龙(分别为49.5％和47％)类似，LAS191954分别引起抗-Dsg3抗体的47.5％抑制和抗-dsDNA抗体的66％抑制(表5)。
表5.自身抗体产生(标准化AUC第12-19周)相对于载体的抑制(％)
LAS191954 3mg/kg 泼尼松龙10mg/kg
抗Dsg3总IgG 47.5±10.4％＊ 49.5±10％＊
抗dsDNA总IgG 65.6±3.1％＊＊＊ 46.9±10.9％＊＊
＊＊＊p＜0.001；＊＊p＜0.01；＊p＜0.05，使用单因素ANOVA和Dunnet后检验，相对于载体组
当测量绝对特异性IgG水平时，LAS191954将最后一周给药后抗-dsDNA和抗-Dsg3特异性IgG的平均水平降低到低于在治疗开始时的那些水平(表6)。
表6.在治疗开始和结束时的绝对特异性IgG水平
图3显示，相对于在治疗开始时的效价，在第19周抗体效价的倍数改变。尽管抗-Dsg3抗体效价在载体处理的动物中增加约4倍，而LAS191954和泼尼松龙诱导抗体水平分别平均降低40％和20％，低于在治疗开始时的平均降低水平。同样地，抗-dsDNA抗体效价增加约8-倍，而在治疗结束时LAS191954引起降低10％，且泼尼松龙使水平翻倍。对于每个个体，计算在第19周的抗体效价与在第12周的抗体效价之间的比率。(值表示对于各治疗组的比率的平均值±SEM。＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；ns：统计学上不显著。)
这证明延长的用LAS191954每日治疗能够显著降低在不依赖主动免疫的自身免疫疾病的自发性模型中的抗-Dsg3自身抗体产生。抵抗dsDNA和最重要的Dsg3(在PV中的特异性抗原)两者的抗体以类似的效率降低。
实施例4-后天性大疱性表皮松解症(EBA)的免疫诱导的小鼠模型
在B6.SJL-H2s小鼠中的后天性大疱性表皮松解症(EBA)的免疫诱导的小鼠模型中试验LAS191954，以证明在PI3Kδ抑制与自身抗体介导的皮肤病变的改善之间的联系。
材料与方法
动物实验
实验EBA的诱发如在Iwata H，Bieber K，Tiburzy B等，J Immunol.2013；191：2978-2988中所述进行。简言之，将6-10周B6.SJL-H2s小鼠用包括小鼠VII型胶原蛋白(COL7)的vWFA2结合域的重组蛋白在助剂中的乳液(Titermax)免疫。在免疫之后，对于临床疾病的存在和扩展，每周评价小鼠，测量为受皮肤病变(红斑、水疱、糜烂和结皮)影响的体表面的百分数。当2％以上的体表面积受皮肤病变影响时，将小鼠随机分配到治疗组中一个：
·载体，充当未处理的对照(n＝5)
·甲基泼尼松龙(MP，以20mg/kg/日口服)，充当参考治疗(n＝6)
·LAS191954，以3mg/kg/日口服(n＝6)。
治疗进行6周时间，且评价小鼠每周对于临床疾病的扩展(主要终点)。将临麻表现评分为0-5，分别对应于0％、＜1％、≥1％至＜5％、≥5％至＜10％、≥10％至＜20％的受侵袭体表面积。曲线下面积(AUC)由在分配到治疗之后的纳入、1、2、3、4、5和6周评分计算。为了在实验之间较好的可比较性，在1-6周的受侵袭体表面积与纳入时(设定为1)有关。
在治疗期间每周监测体重。
结果
在载体处理的小鼠中，相对临床评分从1增加到在6周治疗期结束时的1.7，其中在4周治疗时观察到2.5的最大指数(图4和图5)。
图4显示与在纳入治疗时的评分有关的受皮肤病变影响的体表面积的百分数。疾病严重程度在载体处理组中在6周治疗期期间增加。与载体处理组相比，在6周治疗期期间甲基泼尼松龙适度地降低临床严重程度，尽管在统计学上不是显著的。相比之下，经相同的时间，LAS191954逐渐并显著地(对于4周、5周和6周)降低临床严重程度，获得低于初始评分的最后评分，即，甚至超出初始临床评分(平均值±SEM)，表明趋于标准化的明显趋势。
图5显示总体疾病活性，表示为自在图4中的曲线得出的AUC。(中值±四分位数)。根据时间进程结果，曲线下面积计算显示，相对于载体而言，经过用LAS191954治疗，在累积临床评分方面的显著降低。
图6显示，在治疗期结束时，三个治疗组的代表性临床表现。
体重增加没有因LAS191954给予而随时间改变。相比之下，特别是在治疗开始时，甲基泼尼松龙缩减体重增加(图7)。LAS191954治疗组显示与载体处理组类似的情形，重量随治疗期而适度增加。甲基泼尼松龙治疗组显示比载体组更低的体重增加，特别是在治疗的前两周期间。
结论
LAS191954改善在后天性大疱性表皮松解症的诱导模型(自身抗体介导的大疱性疾病模型)中的皮肤疾病表现。该效应优于通过用大剂量皮质类固醇治疗所诱导的效应，并且显示趋于时间依赖性临床标准化的明显趋势。总之，这些结果提供在PI3Kδ抑制与在皮肤大疱性疾病方面的临床功效之间的直接联系。
实例5-新生儿被动转移模型
LAS191954未显示出对抗-Dsg3抗体诱导的皮肤损伤的直接效应。
表7
用双因素ANOVA使用Holm-Sidak后检验分析计算统计学显著性(相对于1NH IgG、2PV IgG；ns：非显著的)。

Claims (15)

1.一种化合物——其为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂——或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，用于通过口服给药用于治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。
2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述免疫大疱性皮肤疾病为通过抗-Dsg自身抗体介导。
3.权利要求1或2的用于所述用途的组合物，其中所述通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病选自：寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、妊娠性类天疱疮、线状IgA疾病、后天性大疱性表皮松解症、大疱性全身性红斑狼疮和疱疹性皮肤炎。
4.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病是寻常性天疱疮。
5.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述化合物选自：LAS191954、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179、潘里昔布，或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
6.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，所述化合物为LAS191954或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
7.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，所述化合物为LAS191954与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
8.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，所述化合物为LAS191954甲磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
9.权利要求1-7中任一项的用于所述用途的组合物，所述化合物为LAS191954萘-2-磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
10.权利要求1-7中任一项的用于所述用途的组合物，所述化合物为LAS191954对甲苯磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。
11.前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述化合物为LAS191954或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，且所述通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病是寻常性天疱疮。
12.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种选自以下的其他治疗剂共同给药：
a)-二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤或CH-1504；
b)免疫抑制剂，诸如移护宁(硫唑嘌呤)、环磷酰胺、西罗莫司或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；
c)类皮质激素和糖皮质激素，诸如泼尼松龙、泼尼松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、地塞米松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或倍他米松
d)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；
e)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普；
f)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或TRU-015
g)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗、塔巴单抗或布里西莫
h)抗-TACI，诸如阿塞西普
i)抗-BAFF受体，诸如VAY736
j)抗-CD19，诸如MEDI-551
k)抗-ICOSL，诸如AMG-557
l)抗-FasL单克隆抗体
m)Btk抑制剂，如依鲁替尼
n)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素A、吡美莫司或他克莫司；
o)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林、咪唑立宾或麦考酚酸；
p)四环素，诸如美他环素、多西环素或米诺环素；和
q)二氢蝶酸合酶抑制剂，诸如胺苯砜。
13.一种用于通过口服给药用于治疗如权利要求1-4中任一项所限定的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物组合物，所述组合物包括如权利要求1和5-11中所限定的化合物。
14.权利要求1和5-11中所限定的化合物用于制备通过口服给药用于治疗如权利要求1-4和11中任一项所限定的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物的用途。
15.一种治疗如权利要求1-4和11中任一项所限定的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的方法，该方法包括对需要其的患者口服给予治疗有效量的如权利要求1和5-11中任一项所限定的组合物。
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