CN107456454A - 一种预防或治疗炎性疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，包括羟氯喹和艾拉莫德，同时涉及羟氯喹及其盐在制备减轻艾拉莫德毒性副作用的药物中的用途。该复方组合物具有协同增效剂及降低毒副作用的显著效果。

Description

一种预防或治疗炎性疾病的药物组合物
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及羟氯喹和艾拉莫德的复方药物组合物。
背景技术
炎症促成例如以下的炎性疾病或与炎症相关的疾病的发病机制：(1)自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)；(2)具有炎症组分的退化性疾病，例如骨关节炎(OA)；等。可以使用包括羟氯喹或艾拉莫德作为消炎剂来治疗某些炎性疾病。
羟氯喹，化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇，与氯喹同属抗疟药，由于它具有抑制抗原提呈、抑制滑膜增生等作用，已用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等风湿性疾病的治疗，临床应用的形式为其硫酸盐。但其临床应用不良反应较多，限制了其进一步的广泛使用。
羟氯喹的主要不良反应包括：(1)中枢神经系统反应：兴奋、神经过敏、情绪改变、梦魇、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、神经性耳聋、惊厥、共济失调。(2)神经肌肉反应：眼外肌麻痹、骨骼肌软弱、深肌腱反射消失或减退。(3)眼反应：调节障碍，伴视觉模糊的症状；一过性水肿、点状至线状混浊、角膜敏感度减小；黄斑水肿、萎缩，异常色素沉着；视野缺损：；(4)皮肤反应：头发变白、脱发、瘙痒、皮肤及粘膜色素沉着、皮疹。(5)血液学反应：如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少，血小板减少，葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G—6—PD)缺乏的个体发生溶血。(6)肠胃道反应：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻及腹部痛性痉挛。(7)其他：体重减轻，倦怠，卟啉症恶化或加速以及非光敏性牛皮癣。
艾拉莫德，化学名为：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺，可以抑制多种细胞因子和类风湿因子的表达，具有多重作用，可以明显改善类风湿关节炎患者的症状和体征，有效阻止骨质破坏，减少患者的致残率和致畸率，提高病人生活质量；除此之外，艾拉莫德对于红斑狼疮等疾病也是有明显治疗效果。
艾拉莫德的一项在III期临床试验中的不良反应包括：(1)很常见药物不良反应(＞1/10)主要有氨基转移酶升高；(2)常见药物不良反应(＞1/100，＜1/10)主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；(3)少见药物不良反应(＞1/1000，＜1/100)主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部水肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼 吸道感染、痘疹样胃炎。另外，在日本单独使用本品的一项临床试验中，共有798例患者使用了本品，主要的不良反应有丙氨酸氨基转换酶(ALT)升高148例(18.55％)、谷氨酸氨基转换酶(AST)升高132例(16.54％)、γ-GTP升高86例(15.72％，547例中)、ALP升高119例(14.91％)、NAG升高72例(9.02％)、尿中β2微球蛋白升高59例(7.39％)、总胆汁酸升高22例(5.71％，385例中)、腹痛44例(5.51％)、皮疹41例(5.14％)等。
如何降低羟氯喹和艾拉莫德临床使用过程中的不良反应，特别是血液学反应，同时提高药物临床的治疗效果，已成为当前风湿关节炎临床使用中急需解决的问题。
发明内容
本发明首先提供了一种用于预防或治疗炎性疾病或与炎症相关的疾病的复方药物组合物。
具体来说，本发明的组合物适合用于通过向个体施用有效剂量的羟氯喹和艾拉莫德来治疗不同的患者群体和疾病过程中的不同阶段，包括风险期、早期和确立性炎性疾病，包括自身免疫疾病、退化性炎性疾病、代谢性炎性疾病以及其他炎性疾病和与炎症相关的疾病。在某些实施方案中，当个体具有确立疾病时开始治疗，以防止疾病进展、治疗病征和症状、或者逆转病征和症状。本发明的药物组合物的施用可以持续较长时间段，例如在数月或数年的时间段内，在一些实施方案中，治疗持续个体的一生。
本发明所述的组合物，包括羟氯喹和艾拉莫德，所述的羟氯喹和艾拉莫德的摩尔比为 优选为进一步优选为2.8:1、8.4:1或16.7:1。
本发明所述的羟氯喹还包括其药学上可接受的盐。
本发明进一步优选的组合物合物，包括硫酸羟氯喹和艾拉莫德，所述硫酸羟氯喹和艾拉莫德的重量比例选自1:1～20:1，进一步优选5:2、15:2、15:1。
在一个方面，本发明提供了本发明制剂的单位剂型。本发明所述的组合物，优选单位剂量含有硫酸羟氯喹150mg及艾拉莫德20mg、或者硫酸羟氯喹100mg与艾拉莫德20mg、硫酸羟氯喹150mg与艾拉莫德10mg、硫酸羟氯喹100mg与艾拉莫德10mg。
在另一个方面，本发明涉及羟氯喹及其盐在制备减轻艾拉莫德毒性副作用的药物中的用途，特别的，所述的副作用为血液中的谷丙转氨酶升高。
再另一个方面，本发明提供羟氯喹及其盐在制备与艾拉莫德联合用药的药物中的用途。
本文中所使用的短语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的被(例如，诸如FDA和EMEA之类的管理部门)视为对于口服和局部用于哺乳动物中安全且有效并且具有所需生物活性的盐。药学上可接受的盐包括本发明化合物中所存在的酸性或碱性基团的盐。
药学上可接受的盐包括但不限于如本领域中已知的硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。本发明中，优选的盐为硫酸盐。
本发明所述的药物组合物，可以进一步包括药学上可以接受的赋形剂。
赋形剂一般是与药物治疗的活性药物成分(“API”)一起配制的药理学非活性物质。当生产剂型时，常使用赋形剂来对含有效活性成分的制剂进行增量(因而经常被称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，以允许便利又准确地分配原料药。其还可以服务于不同的治疗增强目的，诸如促进药物吸收或溶解，或其他药效动力学考虑。
更具体来说，本发明的组合物可以通过单独或与药学上可接受的载剂或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可以配制成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂、凝胶剂、微球体和气雾剂。因而，化合物的施用可以用多种方式实现，包括经口、颊、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内、关节内等施用。活性剂在施用后可以是系统性的，或可以通过使用区域性施用、壁内施用或使用能将活性剂量保留在植入部位的植入物加以定位。在具体的实施方案中，制剂是口服制剂。
本发明中使用的组合疗法可以允许各单一疗法的剂量低于标准操作中目前所使用的，同时实现显著效力，包括超过常规给予任一种单一疗法时的效力。本领域技术人员应容易了解，剂量水平可以随特定化合物、症状严重程度和受试者对副作用的敏感性而变化。一些特定化合物比其他的更有效。指定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过多种手段容易地确定。优选手段是测量指定化合物的生理学效力。使用组合疗法可以允许各单一疗法的剂量低于标准操作中目前所使用的，同时实现显著效力，包括比常规给予任一种单一疗法时所实现的更大的效力。
确定优选施用途径和相应剂型和用量以及给药方案(即，给药频率)在临床医师的技术水平内。在具体的实施方案中，组合疗法将按每天二至三次给药进行传递。在其他实施方案中，可以使用每天两次给药。然而，这种一般化不考虑诸如炎性疾病的具体类型、所涉及的特定治疗剂和其药效动力学轮廓以及所涉及的特定个体之类的重要变数。对于市场上的已批准产品，已经通过为了获得这样的批准而进行的临床研究的结果提供了许多这种信息。在其他情况下，这样的信息可以根据本说明书中所含的教授内容和指导方针，根据技术人员的知识和技术，用简单直接的方式获得。所获得的结果还可能与得自相同测定中对已批准产品的相应 评估的数据相关。
术语“单位剂量”或“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者的单一剂量的物理离散单元，各单位含有用量经计算足以产生所要效应的预定量的药物连同药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂。本发明的单位剂型的规格取决于所采用的具体组合和欲实现的效应以及与宿主相关的药效动力学性质。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是，本发明的实施例仅仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：硫酸羟氯喹与艾拉莫德组合物治疗小鼠关节炎的效果
剂量组设计：正常对照组，模型对照组(生理盐水)，硫酸羟氯喹(15mg/kg)组，艾拉莫德(1mg/kg)组，艾拉莫德(2mg/kg)组，硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药2.8:1组(5mg/kg硫酸羟氯喹+2mg/kg艾拉莫德)，硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药8.4:1组(15mg/kg硫酸羟氯喹+2mg/kg艾拉莫德)，硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药16.7:1组(15mg/kg硫酸羟氯喹+1mg/kg艾拉莫德)，所述比例为按摩尔比计算。
胶原型小鼠关节炎动物模型的构建：采用小鼠作为受试动物，SPF级DBA/1小鼠80只，雄性，7-8周龄，体重为18-22g，随机分成8组。除正常组外，第0天各实验组建立小鼠CIA模型：取鸡软骨Ⅱ型胶原(cⅡ)用0.1mol/l醋酸溶解成4mg/ml的溶液，于4℃冰箱放置24h。取Ⅱ型胶原与含4mg/ml Myeobaeterium tuberculosis strain H37Rv的完全弗氏佐剂(CFA)等体积充分乳化，待DBA/1小鼠麻醉后，于其尾部皮内每只注射乳化剂50μl进行致敏，21天后用4mg/ml的Ⅱ型胶原(cⅡ)与不完全弗氏佐剂(IFA)等体积充分乳化后以相同剂量的乳化剂于尾部进行再次免疫。
造模第30天起皮下注射给药：各剂量组每日两次，连续10天，分别于造模后第21天至第70天期间，每3天称量体重、关节评分、分别检测左右后足足踝直径来观察药物对小鼠胶原型关节炎的影响。在第70天，脱臼处死小鼠。
关节炎评价指标如下：
1)关节评分
四肢:按0—4五级评分：0＝无红斑或红肿；1＝轻微的红斑或肿胀，其中的一个前/后趾关节有红斑或肿胀；2＝多于一只趾出现红斑或肿胀；3＝踝或腕关节下的足爪肿胀；4＝包括踝关节在内的全部足爪肿胀。小鼠四只足分别评分，最高评分为16分。
分别于造模后第21天至第70天每3天进行关节评分，并记录结果。
2)测量足踝直径
分别于造模前和造模后第21天至第70天每3天用游标卡尺测量小鼠左、右足踝内侧到外侧的直径和足踝厚度，并记录结果。
试验结果的计量资料以数学平均数加减标准差(mean±SD)表示,用SPSS11.0软件进行各给药组与对照组之间进行t检验,表中*表示p<0.05，**表示p<0.01。
结果：各组在胶原诱导小鼠关节炎动物模型的关节炎治疗效果见表1。
组别 关节评分
正常对照组 0.00±0.00**
模型对照组(生理盐水) 15.1±1.8
硫酸羟氯喹(15mg/kg)组 14.3±1.1**
艾拉莫德(1mg/kg)组 10.5±1.1**
艾拉莫德(2mg/kg)组 5.1±1.5**
硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药2.8:1组 4.2±1.2**
硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药8.4:1组 3.5±1.0**
硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药16.7:1组 7.1±1.2**
*表示p<0.05，**表示p<0.01。
结论：硫酸羟氯喹与艾拉莫德的联用，具有协同治疗关节炎的作用。。
施例2：硫酸羟氯喹与艾拉莫德组合物对于改善肝功能的影响
Lewis大鼠经制模后，被分成4个治疗组，每组10只，分别为：对照组，硫酸羟氯喹(15mg/kg)组，艾拉莫德(2mg/kg)组，硫酸羟氯喹/艾拉莫德联合给药组(15mg/kg硫酸羟氯喹+2mg/kg艾拉莫德，所述比例为按摩尔比计算为25:1)。治疗组每天给药一次进行喂饲。每只大鼠在给药开始的第1、4、8和12周测量谷丙转氨酶(ALT：μmol.s-1/L)
结果：各组谷丙转氨酶数据见表2
谷丙转氨酶结果表明，硫酸羟氯喹与艾拉莫德均可增加肝脏负担，使肝脏转氨酶升高。而硫酸羟氯喹与艾拉莫德联用可以协同降低肝脏的副作用，毒性更小。

Claims (11)

1.一种药物组合物，包括羟氯喹和艾拉莫德。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟氯喹和艾拉莫德的摩尔比为1:1～20:1。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述羟氯喹和艾拉莫德的摩尔比为2:1～17:1。
4.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述羟氯喹和艾拉莫德的摩尔比为2.8:1、8.4:1或16.7:1。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述羟氯喹为药学上可接受的盐的形式，优选为硫酸盐 。
6.权利要求1所述的组合物，进一步包括药学上可以接受的赋形剂。
7.权利要求6所述的的组合物，其单位剂量含有硫酸羟氯喹150mg及艾拉莫德10mg。
8.羟氯喹及其盐在制备减轻艾拉莫德毒性副作用的药物中的用途。
9.权利要求7中所述的用途，其特征在于所述的盐为硫酸盐。
10.权利要求7所述的的用途，其特征在于所述的副作用为血液谷丙转氨酶升高。
11.羟氯喹及其盐在制备与艾拉莫德联合用药的药物中的用途。
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