CN103826624A - 类风湿性关节炎等自身免疫疾病的处置的改善方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法可用作减轻副作用的自身免疫疾病的处置方法，含有它们的药物组合物可用于处置自身免疫疾病。本发明的方法和药物组合物可用于处置更重度的自身免疫疾病。

Description

类风湿性关节炎等自身免疫疾病的处置的改善方法
技术领域
本发明涉及组合使用艾拉莫德(N-[7-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-3-基]甲酰胺)或其盐和免疫抑制剂来处置(例如治疗或预防)自身免疫疾病的方法。另外，本发明还涉及含有艾拉莫德或其盐和免疫抑制剂的药物组合物，其用于处置例如治疗或预防自身免疫疾病。 
背景技术
以作为自身免疫疾病的类风湿性关节炎等为代表的由结缔组织疾病引起的慢性关节炎，例如，随着对软骨和／或骨破坏的不断的破坏，造成了功能障碍，给日常生活带来很大影响。虽然自身免疫疾病的病因尚未明了，但认为是由对自身抗原的过量免疫应答引起的。 
在这样的背景下，在类风湿性关节炎及其他关节炎或自身免疫疾病的药物治疗中，作为第一选择药，使用以柳氮磺胺吡啶等免疫调节剂以及甲氨蝶呤和来氟米特等免疫抑制剂为代表的缓解病情抗风湿药(DMARD)。特别是，在治疗指南中推荐了在类风湿性关节炎的治疗中从确诊后初期开始使用DMARD(非专利文献1、2)、由此确立了免疫学治疗的重要性。除此以外，根据患者的症状使用甾体类抗炎药及阿司匹林或吲哚美辛等非甾体抗炎药(NSAID)。然而，目前使用的治疗方法不能完全抑制作为关节炎的最大问题的关节和／或骨破坏的发展，另外，从副作用的观点考虑，上述药物难以长期使用，因此，这些治疗方法还不能提供令人满意的治疗。 
作为对自身免疫疾病显示效果的药物，已知有免疫抑制剂。免疫抑制剂通过抑制抗体的产生、细胞因子的产生及淋巴细胞或滑膜细胞的增殖等，抑制过量的自身免疫现象、进而抑制关节炎等症状。作为 免疫抑制剂，甲氨蝶呤、来氟米特和他克莫司已在市场上销售，甚至在当前，仍然在进行药物的开发。另外，众所周知，甾体类药物具有强力的免疫抑制作用。 
另一方面，已知具有抗关节炎作用的艾拉莫德显示出抑制细胞因子产生的作用或免疫调节作用(非专利文献3、4、5)，其用于治疗类风湿性关节炎及其他关节炎或自身免疫疾病(专利文献1)。然而，已知艾拉莫德具有肝细胞损害等副作用(非专利文献6)。 
虽然已知有组合使用多种关节炎治疗药的方法(非专利文献7)，但能组合使用的关节炎治疗药的数量有限，因此还未达到令人满意的治疗效果。然而，一般已知，通过组合使用可使关节炎症状的改善效果附加或累加性地增强。另外，据报道，通过组合使用艾拉莫德和甲氨蝶呤，关节炎的治疗效果增强(非专利文献8)。 
然而，尚未知晓组合关节炎治疗药是否能减轻各自的药物所具有的副作用。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：日本专利第3521145号公报 
非专利文献 
非专利文献1：Arthritis Rheum.，第39卷，第713～722页(1996年) 
非专利文献2：Arthritis Rheum.，第46卷，第328～346页(2002年) 
非专利文献3：Chem.Pharm.Bu11.，第48卷，第131～139页(2000年) 
非专利文献4：J.Pharmacobio-Dyn.，第15卷，第649～655页(1992年) 
非专利文献5：Int.J.Immunotherapy，第9卷，第69～78页(1993年) 
非专利文献6：Mod.Rheumato1.，第17卷，第1～9页(2007 年) 
非专利文献7：N.Eng1.J.Med.，第334卷，第1287～1291页(1996年) 
非专利文献8：Arthritis Research＆Therapy，第10卷，第6号，R136(2008年) 
发明内容
发明要解决的课题 
人们期望开发出副作用少的、用于自身免疫疾病的治疗或预防等处置的方法及药物组合物。 
解决课题的手段 
在这种状况下，本发明人进行了锐意研究，结果发现，组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法能够减轻免疫抑制剂的副作用，进而，还能增强自身免疫疾病的治疗效果，可用作处置例如治疗或预防自身免疫疾病的方法，从而完成了本发明。 
具体发现了以下的[1]～[11]项发明，从而完成了本发明。 
[1]用于处置自身免疫疾病的药物组合物，其含有艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂。 
[2]用于处置自身免疫疾病的药物，其将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合。 
[3]处置自身免疫疾病的方法，其为了减轻副作用而将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合使用。 
[4]自身免疫疾病的处置方法，其特征在于，对患者同时或分开地施用有效量的含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。 
[5]自身免疫疾病治疗的副作用减轻剂，其含有艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂。 
[6]免疫抑制剂的副作用减轻剂，其特征在于，含有艾拉莫德或其盐。 
[7]减轻免疫抑制剂的副作用的处置方法，其将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合。 
[8]减轻免疫抑制剂的副作用的方法，其特征在于，对患者同时或分开地施用有效量的含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。 
[9]自身免疫疾病的处置方法，其在施用一种以上免疫抑制剂时，为了减轻其副作用而同时或分开地施用艾拉莫德或其盐。 
[10]艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂的组合在制备用于处置自身免疫疾病的药物中的用途。 
[11]用于处置自身免疫疾病的试剂盒，其包括含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。 
发明效果
组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法可用作副作用减轻的自身免疫疾病的处置方法，含有它们的药物组合物可用于处置自身免疫疾病。 
本发明的方法及药物组合物可用于处置更重度的自身免疫疾病。 
具体实施方式
以下详细描述本发明。 
艾拉莫德可通过组合公知的方法制备，例如，可根据非专利文献3中记载的方法制备。 
作为艾拉莫德的盐，例如可举出，与钠和钾等碱金属的盐；与钙和镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-苯丙胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺等含氮有机碱形成的盐等。 
在上述的盐中，作为优选的盐，可举出药理学上可容许的盐。 
作为本发明中的自身免疫疾病，可举出类风湿性关节炎、青少年 特发性关节炎和银屑病性关节炎等关节炎疾病；溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎性肠疾病；全身性红斑狼疮；硬皮病；贝切特病；多发性硬化；风湿热；多肌炎；结节性动脉周围炎；斯耶格伦综合征；慢性肝活动性炎；以及肾小球肾炎等，优选可举出关节炎类疾病，更优选可举出类风湿性关节炎。 
作为本发明中使用的免疫抑制剂，例如可举出，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和咪唑立宾等核酸合成抑制剂；环孢菌素和他克莫司等免疫抑制剂；以及地塞米松、泼尼松龙和醋酸可的松等甾体类抗炎药等具有免疫抑制作用的化合物，优选可举出核酸合成抑制剂和甾体类抗炎药，更优选可举出甲氨蝶呤和泼尼松龙，进一步优选可举出甲氨蝶呤。 
本发明的组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法可用作处置自身免疫疾病的方法。 
本发明的组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法可减轻副作用，可用于处置自身免疫疾病。 
本发明的含有艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂的药物组合物可用于处置自身免疫疾病。 
作为本发明中的自身免疫疾病的处置，可举出自身免疫疾病的治疗或预防等，更优选自身免疫疾病的治疗。 
通过本发明的方法及药物组合物可处置更重度的自身免疫疾病。另外，由于即使减少各药物的剂量来给药仍能显示出强的作用，因此可减少各个药物的副作用。 
本发明的含有艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂的药物组合物可减轻副作用，可用于处置自身免疫疾病。 
另外，本发明的药物可减轻副作用，可用于处置自身免疫疾病。 
含有艾拉莫德或其盐及一种以上免疫抑制剂的副作用减轻剂可用作自身免疫疾病治疗的副作用减轻剂。 
另外，艾拉莫德或其盐可用作免疫抑制剂的副作用减轻剂。 
作为通过本发明减轻的副作用，例如可举出，由一种以上免疫抑 制剂和／或艾拉莫德引起的副作用。本发明还可用于减轻由一种以上免疫抑制剂引起的副作用。 
通过本发明减轻的副作用，可举出骨髓毒性(网织红细胞减少)、淋巴器官的退化、及肝细胞损害等。本发明还可用于减轻骨髓毒性或肝细胞损害。 
作为通过本发明减轻的一种以上免疫抑制剂的副作用，可举出骨髓毒性(网织红细胞减少)、淋巴器官的退化及肝细胞损害等。本发明还可用于减轻骨髓毒性或肝细胞损害。 
作为通过本发明减轻的艾拉莫德的副作用，可举出肝细胞损害等。 
另外，这些副作用例如可通过对天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和／或乳酸脱氢酶(LDH)等的血液生化检测来测量。 
在本发明中，对患者施用含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂时，可同时或分开地施用，优选经口施用。 
本发明的药物组合物、药物、制剂、试剂盒或方法可施用或适用于用一种以上免疫抑制剂得不到治疗效果的患者。 
进而，可施用于或适用于具有由一种以上免疫抑制剂引起的副作用的患者。 
本发明的药物组合物、药物或制剂也可以含有一种以上药学上可容许的添加剂，例如，通常，可适宜混合可在制剂化中使用的赋形剂、稀释剂及基剂等。 
作为赋形剂，例如可举出，赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇等糖醇类；白糖、粉状糖、乳糖和葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精和磺基丁基醚β-环糊精钠等环糊精类；结晶纤维素和微晶纤维素等纤维素类；以及玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉等淀粉类。 
作为稀释剂，例如可举出，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸、醋酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸和氢氧化钠等。 
作为基剂，例如可举出，白凡士林、聚乙烯、石蜡、甘油、纤维 素衍生物、聚乙二醇、硅和膨润土等。 
作为其他添加剂，例如可举出，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和部分预胶化淀粉等崩解剂；羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素等粘合剂；硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、含水二氧化硅、轻质硅酸酐和蔗糖脂肪酸酯等润滑剂；阿司帕坦、糖精、甜叶菊、祝马丁和乙酰舒泛钾等矫味剂；二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、食用红色102号、食用黄色4号和食用黄色5号等着色剂；月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S等包覆剂；柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋汀和丙二醇等增塑剂；柠檬酸钠、醋酸钠和磷酸钠等pH调节剂和缓冲剂；焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸和硫代乳酸等稳定剂；氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇或甘油等等渗剂；羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、聚氨酯、乙醇胺、甘油等助溶剂；葡糖酸钙、氯丁醇、葡萄糖、苄醇等无痛化剂；和局麻剂等液体制剂化用的药物添加剂。 
这些添加剂可以组合使用任意一种以上。配合量没有特殊限定，根据各自的目的，以充分发挥效果的量适宜配合即可。 
它们可以根据常规方法，以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等的形式经口或非经口施用。 
另外，也可以将艾拉莫德或其盐及免疫抑制剂的各有效成分分别制剂化后组合在一起作为试剂盒备用，将它们同时施用或间隔时间差而分开施用，以及将它们以相同途径或不同途径施用。 
另外，施用方法、施用量及施用次数可根据患者的年龄、体重及症状适宜选择。通常，对于成人，将0.01～1000mg／kg／天的各有效成 分分1次～数次经口或非经口施用(例如，注射、滴注和向直肠部位施用等)，或者可将数天的剂量以1次一起施用。 
本发明的药物组合物、药物或制剂的施用途径没有特殊限定，可由静脉内、经口、肌内、皮下、吸入、喷雾、经皮或其他给药途径施用，优选经口施用。 
另外，艾拉莫德或其盐可与免疫抑制剂同时或分开地施用，优选经口施用。 
在本发明的药物组合物、药物、试剂盒或方法中，艾拉莫德或其盐与免疫抑制剂的组合的比例，无论在各有效成分被制成单一制剂的情况下，还是被制成各自独立的制剂的情况下，以重量比计，通常为1∶1／100～1∶10的范围，优选为1∶1／50～1∶1的范围，更优选为1∶1／10～1∶1的范围。 
例如，作为对成人的艾拉莫德或其盐的有效施用量，作为艾拉莫德，在1天，将10～200mg、优选25～100mg分1次～数次施用即可。 
例如，作为对成人的甲氨蝶呤的有效施用量，在1天，将0.5～60mg、优选0.5～16mg、更优选2～16mg分1次～数次，或者，在1周、将6～300mg、优选6～30mg分1次～数次施用即可。 
例如，作为对成人的泼尼松龙的有效施用量，在1天，将0.5～120mg、优选5～60mg分1次～数次施用即可。 
实施例
接下来，举出试验例说明本发明，但本发明并不限定于此。 
作为试验物质，使用艾拉莫德。作为免疫抑制剂，使用甲氨蝶呤和泼尼松龙。 
试验例1(佐剂诱发的关节炎大鼠中的艾拉莫德和甲氨蝶呤的联用效果) 
作为试验物质，选择艾拉莫德和甲氨蝶呤。 
向Lewis系雄性大鼠的左后爪皮内注射死结核菌的液体石蜡混悬液(0.6mg／0.1mL)，诱发佐剂性关节炎。在关节炎诱发前的数日，每 天使用器官充满度测量器测定两后肢的爪体积。将试验物质混悬或溶解在0.5％甲基纤维素水溶液中作为施用液，从刚注射完佐剂起的21天内，每天1次，经口施用。在联合施用的情况下，同时施用两种试验物质。 
艾拉莫德的施用量为3mg／k g、甲氨蝶呤的施用量为0.1mg／kg。另外，联合施用艾拉莫德3mg／kg和甲氨蝶呤0.1mg／kg。 
在无处置的正常组及关节炎诱发后不施用试验物质的对照组，以1mL／100g体重的比例经口施用0.5％甲基纤维素水溶液。 
在最后1次施用的第2天(即关节炎诱发后第21天)，测定各组的左后肢的爪体积，然后，采集末梢血，测定网状红细胞数。 
通过下式求出肿胀率及抑制率。 
肿胀率(％)=[(关节炎诱发后第21天的左后肢的爪体积／关节炎诱发前的左后肢的爪体积)-1]×100 
抑制率(％)=100-(试验物质施用组的肿胀率／对照组的肿胀率)×100 
结果示于表1。 
表1 
Figure BDA0000470269650000091
艾拉莫德3mg／kg施用组的抑制率是40％、甲氨蝶呤0.1mg／kg施用组的抑制率是26％。另一方面，艾拉莫德3mg／kg和甲氨蝶呤0.1mg／kg联合施用组的抑制率是73％。艾拉莫德3mg／kg和甲氨蝶呤0.1mg／kg的联用显著强力地抑制了关节炎。 
求出各组的末梢血中的网状红细胞数的平均值，求出相对于正常 组的平均值的比例(％)。结果示于表2。 
表2 
Figure BDA0000470269650000101
发生关节炎的大鼠(对照)的网状红细胞数是190％，观察到网状红细胞数增加，认为这是由伴随关节炎的出血性病变引起的造血亢进造成的。甲氨蝶呤0.1mg／kg施用组的网状红细胞数是57％，造血被抑制，使网状红细胞数减少到了正常组以下。艾拉莫德3mg／kg和甲氨蝶呤0.1mg／kg的联合施用组的网状红细胞数是106％，使由甲氨蝶呤减少的网状红细胞数恢复到了与正常组同等的程度。 
试验例2(佐剂诱发的关节炎大鼠中的艾拉莫德和泼尼松龙的联用效果) 
作为试验物质，选择艾拉莫德和泼尼松龙。 
向Lewis系雄性大鼠的尾根部皮内注射死结核菌的液体石蜡混悬液(0.6mg／0.1mL)，诱发佐剂性关节炎。在诱发关节炎后第18天，测定两后肢的爪体积，以两后肢的爪体积的平均值在各组中平均的方式进行分组。将试验物质混悬或溶解在0.5％甲基纤维素水溶液中作为施用液，自分组日起的7天内，每天1次，经口施用。在联合施用的情况下，同时施用两种试验物质。 
艾拉莫德的施用量为1mg／kg，泼尼松龙的施用量为5mg／kg。另外，以经口方式联合施用艾拉莫德1mg／kg和泼尼松龙5mg／kg。 
分组后，在不施用试验物质的对照组，以1mL／100g体重的比例经口施用0.5％甲基纤维素水溶液。 
在最后1次施用的第2天(即关节炎诱发后第25天)，测定各组的两后肢的爪体积，然后，通过失血处死大鼠后，摘取胸腺、脾脏及肾上腺，测定重量，计算出每100g体重的重量体重比。 
通过下式求出两后肢的平均肿胀率及抑制率。 
肿胀率(％)=[(关节炎诱发后第25天的爪体积／关节炎诱发前的爪体积)-1]×100 
抑制率(％)=100-(试验物质施用组的肿胀率／对照组的肿胀率)×100 
结果示于表3。 
表3 
Figure BDA0000470269650000111
艾拉莫德1mg／kg施用组的抑制率是28％、泼尼松龙5mg／kg施用组的抑制率是37％。 
与此相比，艾拉莫德1mg／kg和泼尼松龙5mg／kg联用组的抑制率是47％。艾拉莫德和泼尼松龙的联用显示出强的关节炎抑制效果。 
分别求出各组的胸腺、脾脏及肾上腺的重量体重比，以相对于对照组的重量体重比的比例(％)表示。结果示于表4。 
表4 
Figure BDA0000470269650000112
在泼尼松龙5mg／kg施用组，作为免疫组织器官的胸腺和脾脏的重量与对照组相比分别下降至59％和68％，观察到萎缩。 
另一方面，在艾拉莫德1mg／kg施用组，均未观察到胸腺和脾脏的重量下降。 
在泼尼松龙5mg／kg施用组，还观察到作为甾体类抗炎药的生理性作用已知的肾上腺萎缩。 
另一方面，通过联合施用艾拉莫德和泼尼松龙，观察到由泼尼松龙引起的胸腺、脾脏及肾上腺的重量下降的恢复。 
由以上结果可知，组合施用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂增强了抗关节炎效果，进而，可改善骨髓毒性和淋巴器官的重量减少，可处置例如治疗或预防关节炎。 
试验例3(联用艾拉莫德和甲氨蝶呤对人肝细胞株HepG2细胞损害的效果) 
作为试验物质，选择艾拉莫德和甲氨蝶呤。 
将悬浮于含10％胎牛血清(FBS)的Du1becco改良的Eag1e培养基(DMEM)中的HepG2细胞以3.5×104个／0.1mL／孔接种于96孔板，在37℃、5％二氧化碳气氛下培养约24小时。然后，将培养基交换为含有艾拉莫德和甲氨蝶呤且含0.5％FBS的DMEM，再培养24小时。予以说明，将艾拉莫德溶解于1.12倍摩尔量的0.1m01／L的氢氧化钠水溶液中，用蒸馏水稀释后，添加到培养液中。将甲氨蝶呤溶解于二甲亚砜(DMSO)，添加到培养液中。在对照组，使用不合试验物质但含有0.25％DMSO和0.5％FBS的DMEM。 
培养结束后，分离培养上清，用细胞毒性检测试剂盒(LDH)(Roche Applied Science公司制)测定游离到细胞外的乳酸脱氢酶(LDH)的活性。然后，为了测定全细胞内的LDH活性，向分离了培养上清后的各孔中添加含有2％TritonX-100和0.5％FBS的DMEM0.1mL，作为细胞溶解液，以同样方式测定活性。 
LDH游离率(％)通过下式计算，以各组的平均值表示。进而，求 出相对于对照组的比例。 
LDH游离率(％)=培养上清的活性／(培养上清的活性+细胞溶解液的活性)×100 
结果示于表5。 
表5 
即使向作为人肝细胞株的HepG2细胞的培养液中添加3或30μg／mL的艾拉莫德，也仅仅使LDH游离率略微升高，而添加1或10μg／mL的甲氨蝶呤则使LDH游离率升高近70～90％。这一结果反映甲氨蝶呤引起肝细胞损害。另一方面，通过联用艾拉莫德和甲氨蝶呤，LDH的游离率显著降低。 
由以上结果可知，艾拉莫德或其盐可减轻由免疫抑制剂产生的肝细胞损害，即使从有效性以外的观点考虑，它们的组合施用也能有效用于处置关节炎。即使对于由于免疫抑制剂引起的副作用而难以治疗的患者来说，通过施用艾拉莫德也可以减轻免疫抑制剂引起的副作用，从而使继续处理(治疗或预防)成为可能。另外，艾拉莫德或其盐可用于减轻副作用的用途。 
以下，举出实施例说明本发明，但本发明并不限定于此。 
实施例1 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学： CEOLUS PH-101)15.9g、羧甲基纤维素钙(五德药品：ECG-505)0.7g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.2g用研钵混合。向其中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合羧甲基纤维素钙0.7g和硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.04g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.0mm的冲头进行压片，得到每片(200mg)含艾拉莫德25mg的圆形片。 
实施例2 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)15.9g、交联羧甲基纤维素钠(旭化成化学：KI CCOLATE ND-200)1.4g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.2g用研钵混合。向其中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.04g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.0mm的冲头进行压片，得到每片(200mg)含艾拉莫德25mg的圆形片。 
实施例3 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)15.9g、低取代羟丙基纤维素(信越化学工业：L-HPC)1.4g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.2g用研钵混合。向其中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.04g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.0mm的冲头进行压片，得到每片(200mg)含艾拉莫德25mg的圆形片。 
实施例4 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)2.5g和轻质硅酸酐(Freund公司：Adsolider101) 0.5g用研钵混合粉碎。向其中添加D-甘露糖醇(东和化成工业：Mannit P)16.5g、羧甲基纤维素(五德药品：NS-300)2.5g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.25g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含艾拉莫德25mg的圆形片。 
实施例5 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)2.5g和轻质硅酸酐(Freund公司：Ads olider101)0.5g用研钵混合粉碎。向其中添加混合甲氨蝶呤(日局)0.2g。再向该混合物中添加混合玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉w)5g、乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)11.4g、低取代羟丙基纤维素(信越化学工业：L-HPC)2.5g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.15g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含艾拉莫德25mg、甲氨蝶呤2mg的圆形片。 
实施例6 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)2.65g和轻质硅酸酐(Freund公司：Adsolider101)0.5g用研钵混合粉碎。向其中添加混合甲氨蝶呤(日局)0.05g。再向该混合物中添加混合玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉w)5g、乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)11.4g、低取代羟丙基纤维素(信越化学工业：L-HPC)2.5g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并 将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.15g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含艾拉莫德25mg、甲氨蝶呤0.5mg的圆形片。 
实施例7 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)2.6g和轻质硅酸酐(Freund公司：Ads olider101)0.5g用研钵混合粉碎。向其中添加混合甲氨蝶呤(日局)0.1g。再向该混合物中添加混合玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉w)5g、乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)11.4g、低取代羟丙基纤维素(信越化学工业：L-HPC)2.5g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.15g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含艾拉莫德25mg、甲氨蝶呤1mg的圆形片。 
实施例8 
将甲氨蝶呤(日局)0.2g、玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉W)1.5g和乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)3.5g用研钵混合。向该混合物中加入玉米淀粉5.1g、乳糖水合物11.8g、低取代羟丙基纤维素(信越化学工业：L-HPC)2.5g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.15g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含甲氨蝶呤2mg的圆形片。 
买施例9 
将泼尼松龙(日局)0.2g、玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉W)1.5g和乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)3.5g用研钵混合。向其中添加玉米淀粉3.2g、乳糖水合物7.5g、羧甲基纤维素钙(五德药品：ECG-505)0.9g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.2g，进行混合。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合羧甲基纤维素钙0.9g和硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.1g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径6.5mm的冲头进行压片，得到每片(90mg)含泼尼松龙1mg的圆形片。 
实施例10 
将泼尼松龙(日局)0.5g、玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉W)1.5g和乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)3.5g用研钵混合。向其中添加玉米淀粉2.3g、乳糖水合物5.47g、羧甲基纤维素钙(五德药品：ECG-505)0.75g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.15g，进行混合。向混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合羧甲基纤维素钙0.75g和硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.08g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径7.5mm的冲头进行压片，得到每片(150mg)含泼尼松龙5mg的圆形片。 
实施例11 
将艾拉莫德(富山化学工业)2.5g、结晶纤维素(旭化成化学：CEOLUS PH-101)2.5g和轻质硅酸酐(Freund公司：Adso1ider101)0.5g用研钵混合粉碎。向其中添加混合泼尼松龙(日局)1g。再向该混合物中添加混合玉米淀粉(日本食品加工：日食玉米淀粉w)4.6g、乳糖水合物(DMV：Pharmatose200M)11g、羧甲基纤维素钙(五德药品：ECG-505)1.25g和羟丙基纤维素(日本曹达：HPC-L)0.25g。向 混合物中添加水进行捏合。将捏合物用20目的筛过筛，并将过筛物在40℃干燥过夜，然后用16目的筛过筛，得到制粒粉末。向得到的制粒粉末中添加混合羧甲基纤维素钙1.25g和硬脂酸镁(默克公司：硬脂酸镁)0.15g，得到压片用粉末。将得到的压片用粉末在旋转式压片机中使用直径8.5mm的冲头进行压片，得到每片(250mg)含艾拉莫德25mg、泼尼松龙10mg的圆形片。 
产业实用性 
组合使用艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的方法可用作减轻副作用的自身免疫疾病的处置方法，含有它们的药物组合物可用于处置自身免疫疾病。 
本发明的方法和药物组合物可用于处置更重度的自身免疫疾病。 

Claims (66)

1.药物组合物，用于处置自身免疫疾病，其含有艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其还含有一种以上药学上可容许的添加剂。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其为减轻副作用的药物组合物。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中副作用是由一种以上免疫抑制剂引起的副作用。
5.权利要求3或4所述的药物组合物，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
6.权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
7.权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
8.权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
9.权利要求1～8任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是口服药物组合物。
10.用于处置自身免疫疾病的药物，其将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合。
11.权利要求10所述的药物，其为减轻副作用的药物。
12.权利要求11所述的药物，其中副作用是由一种以上免疫抑制剂引起的副作用。
13.权利要求11或12所述的药物，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
14.权利要求10～13任一项所述的药物，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
15.权利要求10～13任一项所述的药物，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
16.权利要求10～15任一项所述的药物，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
17.处置自身免疫疾病的方法，其为了减轻副作用而将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合使用。
18.权利要求17所述的方法，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
19.权利要求17或18所述的方法，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
20.权利要求17或18所述的方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
21.权利要求17～20任一项所述的方法，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
22.自身免疫疾病的处置方法，其特征在于，对患者同时或分开地施用有效量的含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。
23.权利要求22所述的处置方法，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
24.权利要求22所述的处置方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
25.权利要求22～24任一项所述的处置方法，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
26.权利要求22～25任一项所述的处置方法，其特征在于，对患者经口施用含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。
27.自身免疫疾病治疗的副作用减轻剂，其含有艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂。
28.权利要求27所述的副作用减轻剂，其中副作用是由一种以上免疫抑制剂引起的副作用。
29.权利要求27或28所述的副作用减轻剂，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
30.权利要求27～29任一项所述的副作用减轻剂，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
31.权利要求27～29任一项所述的副作用减轻剂，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
32.权利要求27～31任一项所述的副作用减轻剂，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
33.免疫抑制剂的副作用减轻剂，其特征在于，含有艾拉莫德或其盐。
34.权利要求33所述的副作用减轻剂，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
35.权利要求33或34所述的副作用减轻剂，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
36.权利要求33或34所述的副作用减轻剂，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
37.权利要求33～36任一项所述的副作用减轻剂，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
38.减轻免疫抑制剂的副作用的处置方法，其将艾拉莫德或其盐与一种以上免疫抑制剂组合。
39.权利要求38所述的处置方法，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
40.权利要求38或39所述的处置方法，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
41.权利要求38或39所述的处置方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
42.权利要求38～41任一项所述的处置方法，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
43.减轻免疫抑制剂的副作用的方法，其特征在于，对患者同时或分开地施用有效量的含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。
44.权利要求43所述的方法，其中患者是用一种以上免疫抑制剂得不到效果的患者。
45.权利要求43或44所述的方法，其中患者是具有由一种以上免疫抑制剂引起的副作用的患者。
46.权利要求43～45任一项所述的方法，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
47.权利要求43～46任一项所述的方法，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
48.权利要求43～46任一项所述的方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
49.权利要求43～48任一项所述的方法，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
50.自身免疫疾病的处置方法，其中在施用一种以上免疫抑制剂时，为了减轻其副作用而同时或分开地施用艾拉莫德或其盐。
51.权利要求50所述的处置方法，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
52.权利要求50或51所述的处置方法，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
53.权利要求50或51所述的处置方法，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
54.权利要求50～53任一项所述的处置方法，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
55.艾拉莫德或其盐和一种以上免疫抑制剂的组合在制备用于处置自身免疫疾病的药物中的用途。
56.权利要求55所述的用途，其中药物是减轻副作用的药物。
57.权利要求56所述的用途，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
58.权利要求55～57任一项所述的用途，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
59.权利要求55～57任一项所述的用途，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
60.权利要求55～59任一项所述的用途，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
61.用于处置自身免疫疾病的试剂盒，其包括含有艾拉莫德或其盐作为有效成分的制剂、和含有一种以上免疫抑制剂作为有效成分的制剂。
62.权利要求61所述的试剂盒，其中副作用被减轻。
63.权利要求62所述的试剂盒，其中副作用是骨髓毒性或肝细胞损害。
64.权利要求61～63任一项所述的试剂盒，其中免疫抑制剂是核酸合成抑制剂或甾体抗炎药。
65.权利要求61～63任一项所述的试剂盒，其中免疫抑制剂是甲氨蝶呤或泼尼松龙。
66.权利要求61～65任一项所述的试剂盒，其中自身免疫疾病是关节炎疾病。
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