JP6088429B2 - 関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療の改善方法 - Google Patents

関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療の改善方法 Download PDF

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Description

本発明は、自己免疫疾患の治療または予防などの処置のためにイグラチモド（Ｎ−［７−［（メタンスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミド）またはその塩と免疫抑制薬を組み合わせて使用する方法に関する。また、自己免疫疾患の治療または予防などの処置に有用なイグラチモドまたはその塩と免疫抑制薬を含有する医薬組成物に関する。
自己免疫疾患である関節リウマチなどに代表される膠原病によって引き起こされる慢性関節炎は、たとえば、軟骨・骨破壊の進行により、機能障害をもたらし、日常生活に大きな影響を与える。自己免疫疾患の病因は、明らかにされていないが、自己抗原に対する過剰な免疫応答が引き金になっていると考えられている。
このような背景から、関節リウマチおよびその他の関節炎や自己免疫疾患の薬物治療には、サラゾスルファピリジンなどの免疫調節薬ならびにメトトレキサートおよびレフルノミドなどの免疫抑制薬に代表される疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）が第一選択薬として使用されている。特に、関節リウマチの治療では確定診断後早期からのＤＭＡＲＤｓの使用が治療ガイドラインで推奨され（非特許文献１、２）、免疫学的治療の重要性は確固たるものになっている。これらに加えて、ステロイド性抗炎症薬およびアスピリンやインドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が患者の症状に応じて使用されている。しかしながら、現在用いられている治療法は、関節炎の最大の問題である関節・骨破壊の進展を完全に抑制することができず、さらには副作用の点からも長期間の使用が困難であるため満足のいく治療ができていない。
自己免疫疾患に効果を示す薬剤として、免疫抑制薬が知られている。免疫抑制薬は、抗体の産生、サイトカインの産生およびリンパ球や滑膜細胞の増殖等を抑制することによって、過剰な自己免疫現象、ひいては関節炎などの症状を抑制する。免疫抑制薬として、メトトレキサート、レフルノミドおよびタクロリムスが市販されており、現在も薬剤の開発が行われている。さらには、ステロイド薬が強力な免疫抑制作用を有していることは周知の事実である。
一方、抗関節炎作用を有するイグラチモドはサイトカイン産生の抑制作用や免疫調節作用を示し（非特許文献３、４、５）、関節リウマチおよびその他の関節炎や自己免疫疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。しかしながら、イグラチモドは、肝細胞障害性などの副作用を有することが知られている（非特許文献６）。
関節炎治療薬を組み合せて使用する方法が知られているが（非特許文献７）、関節炎治療薬の数は、限られており、満足できる治療効果が得られていない。しかし、組み合わせ使用により関節炎症状の改善効果が付加的あるいは相加的に強くあらわれることは一般的に知られている。また、イグラチモドおよびメトトレキサートを組み合わせて使用することによる関節炎の治療効果の増強が報告されている（非特許文献８）。
しかしながら、関節炎治療薬の組み合わせることにより、それぞれの薬物の有する副作用が軽減されることは全く知られてない。
日本特許第３５２１１４５号公報
アースライティス・リウマティズム（Arthritis Rheum.）、第39巻、第713〜722頁（1996年） アースライティス・リウマティズム（Arthritis Rheum.）、第46巻、第328〜346頁（2002年） ケミカル・ファルマシューティカル・ビュレチン（Chem. Pharm. Bull.） 、第48巻、第131〜139頁（2000年） ジャーナル・オブ・ファルマコビオダイナミクス（J. Pharmacobio-Dyn.）第15巻、第649〜655頁（1992年） インターナショナル・ジャーナル・オブ・イムノテラピー（Int. J. Immunotherapy）、第9巻、第69〜78頁（1993年） モダン・リウマトロジー（Mod. Rheumatol.）、第17巻、第1〜9頁（2007年） ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N. Engl. J. Med.）、第334巻、第1287〜1291頁（1996年） アースライティス・リサーチ・アンド・セラピー（Arthritis Research & Therapy）、第10巻、第6号、R136（2008年）
副作用の少ない、自己免疫疾患の治療または予防などの処置に有用な方法および医薬組成物が望まれている。
このような状況下、本発明者は鋭意研究を行った結果、イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合せて使用する方法が、免疫抑制薬の副作用を軽減させ、さらに、自己免疫疾患の治療効果も増強し、自己免疫疾患の治療または予防などの処置の方法として有用であることを見出し、本発明を完成した。
具体的には、以下の［１］〜［１１］の発明を見出し、本発明を完成させた。
［１］イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を含む自己免疫疾患の処置のための医薬組成物。
［２］イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合わせてなる、自己免疫疾患の処置のための医薬。
［３］副作用を軽減するためにイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合わせて使用する、自己免疫疾患を処置する方法。
［４］イグラチモドまたはその塩を有効成分として含む製剤と、一種以上の免疫抑制薬を有効成分として含む製剤とを患者に対して同時または別々に有効量投与することを特徴とする自己免疫疾患の処置方法。
［５］イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を含む自己免疫疾患治療の副作用軽減剤。
［６］イグラチモドまたはその塩を含有することを特徴とする、免疫抑制薬の副作用軽減剤。
［７］イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合わせてなる免疫抑制薬の副作用を軽減する処置方法。
［８］イグラチモドまたはその塩を有効成分として含む製剤と、一種以上の免疫抑制薬を有効成分として含む製剤とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする免疫抑制薬の副作用を軽減する方法。
［９］一種以上の免疫抑制薬を投与する際にその副作用を軽減するために同時または別々にイグラチモドまたはその塩を投与する、自己免疫疾患の処置方法。
［１０］自己免疫疾患の処置のための医薬を製造するための、イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬の組み合せによる使用。
［１１］イグラチモドまたはその塩を有効成分として含む製剤と、一種以上の免疫抑制薬を有効成分として含む製剤とからなる自己免疫疾患の処置用キット。
イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合せて使用する方法は、副作用が軽減された自己免疫疾患の処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、自己免疫疾患の処置に有用である。
本発明の方法および医薬組成物は、より重篤な自己免疫疾患の処置に有用である。
以下、本発明について詳述する。
イグラチモドは、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、非特許文献３に記載の方法により製造することができる。
イグラチモドの塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明における自己免疫疾患としては、関節リウマチ、若年性特発性関節炎および乾癬性関節炎などの関節炎疾患；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；全身性エリテマトーデス；強皮症；ベーチェット病；多発性硬化症；リウマチ熱；多発性筋炎；結節性動脈周囲炎；シェーグレン症候群；活動性慢性肝炎；ならびに糸球体腎炎などが挙げられ、好ましくは、関節炎疾患が挙げられ、より好ましくは、関節リウマチが挙げられる。
本発明に用いられる免疫抑制薬としては、たとえば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミドおよびミゾリビンなどの核酸合成阻害薬；シクロスポリンおよびタクロリムスなどの免疫抑制薬；ならびにデキサメタゾン、プレドニゾロンおよび酢酸コルチゾンなどのステロイド性抗炎症薬などの免疫抑制作用を有する化合物が挙げられ、好ましくは、核酸合成阻害薬およびステロイド性抗炎症薬が挙げられ、より好ましくは、メトトレキサートおよびプレドニゾロンが挙げられ、さらに好ましくはメトトレキサートが挙げられる。
本発明のイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合わせて使用する方法は、自己免疫疾患の処置の方法として有用である。
本発明のイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合わせて使用する方法は、副作用を軽減することができ、自己免疫疾患の処置に有用である。
本発明のイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を含む医薬組成物は、自己免疫疾患の処置に有用である。
本発明における自己免疫疾患の処置としては、自己免疫疾患の治療または予防などが挙げられ、自己免疫疾患の治療がより好ましい。
本発明の方法および医薬組成物によって、より重篤な自己免疫疾患の処置が可能となる。また、使用する個々の薬剤量を減じて投与しても強い作用を示すことより、それぞれの薬剤の副作用を減じることが可能となる。
本発明のイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を含む医薬組成物は、副作用を軽減することができ、自己免疫疾患の処置に有用である。
また、本発明の医薬は、副作用を軽減することができ、自己免疫疾患の処置に有用である。
イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を含む副作用軽減剤は、自己免疫疾患治療の副作用軽減剤として有用である。
また、イグラチモドまたはその塩は、免疫抑制薬の副作用軽減剤として有用である。
本発明によって軽減される副作用としては、たとえば、一種以上の免疫抑制薬および／またはイグラチモドによる副作用が挙げられる。本発明は、一種以上の免疫抑制薬に起因する副作用を軽減する場合にさらに有用である。
本発明によって軽減される副作用は、骨髄毒性（網状赤血球減少）、リンパ系器官の退縮作用および肝細胞障害性などが挙げられる。本発明は、骨髄毒性または肝細胞障害性を軽減する場合にさらに有用である。
本発明によって軽減される一種以上の免疫抑制薬の副作用としては、骨髄毒性（網状赤血球減少）、リンパ系器官の退縮作用および肝細胞障害性などが挙げられる。本発明は、骨髄毒性または肝細胞障害性を軽減する場合にさらに有用である。
本発明によって軽減されるイグラチモドの副作用としては、肝細胞障害性などが挙げられる。
また、これらの副作用は、たとえば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および／または乳酸脱水素酵素（LDH）などについての血液生化学的検査により計測することができる。
本発明においてイグラチモドまたはその塩を有効成分として含む製剤と、一種以上の免疫抑制薬を有効成分として含む製剤とを患者に対して投与する場合、同時または別々に投与することができ、経口投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物、医薬、製剤、キットまたは方法は、一種以上の免疫抑制薬で効果が得られない患者に投与または適用することができる。
さらに、一種以上の免疫抑制薬に起因する副作用を有する患者に投与または適用することができる。
本発明の医薬組成物、医薬または製剤は、一種以上の医薬的に許容可能な添加剤を含有していてもよく、たとえば、通常、製剤化に使用される賦形剤、希釈剤および基剤などを適宜混合してもよい。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
希釈剤としては、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
基剤としては、たとえば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどが挙げられる。
その他の添加剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどの結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルなどの滑沢剤；アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどの矯味剤；二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号などの着色剤；ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳなどのコーティング剤；クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどの可塑剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物が挙げられる。
これらの添加剤は、いずれか一種以上を組み合わせて用いてもよい。配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。
また、イグラチモドまたはその塩および免疫抑制薬の各有効成分を別個に製剤化したものを纏めてキットとしておき、これらを同時または別個に時間差を置いて；ならびに、これらを同一経路または異なった経路で投与することもできる。
また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、各有効成分として1日、0.01〜1000mg/kgを１回から数回に分割して、または数日分を1回にまとめて投与すればよい。
本発明の医薬組成物、医薬または製剤の投与経路は、特に限定されず、静脈内、経口、筋肉内、皮下、吸入、噴霧、経皮または他の投与経路により投与することができるが、経口で投与することが好ましい。
また、イグラチモドまたはその塩は、免疫抑制薬と同時または別々に投与することができ、経口投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物、医薬、キットまたは方法において、イグラチモドまたはその塩と免疫抑制薬との組み合わせの割合は、各有効成分が単一製剤とされる場合、別個の製剤とされる場合のいずれにおいても、重量比として、通常1:1/100〜1:10の範囲であり、好ましくは1:1/50〜1:1の範囲であり、より好ましくは、1:1/10〜1:1の範囲である。
たとえば、成人に対するイグラチモドまたはその塩の有効投与量としては、イグラチモドとして1日、10〜200mg、好ましくは、25〜100mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
たとえば、成人に対するメトトレキサートの有効投与量としては、1日、0.5〜60mg、好ましくは、0.5〜16mg、より好ましくは、2〜16mgを１回から数回に分割して、または、1週、6〜300mg、好ましくは、6〜30mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
たとえば、成人に対するプレドニゾロンの有効投与量としては、1日、0.5〜120mg、好ましくは、5〜60mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
被験物質として、イグラチモドを用いた。免疫抑制薬として、メトトレキサートおよびプレドニゾロンを用いた。
試験例１（アジュバント誘発関節炎ラットにおけるイグラチモドおよびメトトレキサートの併用効果）
被験物質として、イグラチモドおよびメトトレキサートを選択した。
ルイス（Lewis）系雄性ラットの左後肢足蹠に結核菌死菌の流動パラフィン懸濁液（0.6mg/0.1mL）を皮内注射し、アジュバント関節炎を誘発した。両後肢の足容積は関節炎誘発前より経日的にプレチスモメーターを用いて測定した。被験物質は0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁もしくは溶解して投与液とし、アジュバント注射直後から21日間、１日１回、経口投与した。併用投与の場合は、両被験物質を同時に投与した。
イグラチモドの投与量は、3mg/kg、メトトレキサートの投与量は、0.1mg/kgとした。また、イグラチモド3mg/kgおよびメトトレキサート0.1mg/kgを併用して投与した。
無処置の正常群および関節炎を誘発後、被験物質を投与しない対照群には、0.5％メチルセルロース水溶液を体重100g当り1mLの割合で経口投与した。
最終投与翌日（関節炎誘発後21日目）に各群の左後肢の足容積を測定し、ついで、末梢血を採取し、網状赤血球数を測定した。
腫脹率および抑制率は、以下の式で求めた。
腫脹率（％）＝［（関節炎誘発後21日目の左後肢の足容積／関節炎誘発前の左後肢の足容積）−1］×100
抑制率（％）＝100−（被験物質投与群の腫脹率／対照群の腫脹率）×100
結果を表１に示す。
Figure 0006088429
イグラチモド3mg/kg投与群の抑制率は40％、メトトレキサート0.1mg/kg投与群の抑制率は26％であった。一方、イグラチモド3mg/kgおよびメトトレキサート0.1mg/kg併用投与群の抑制率は、73％であった。イグラチモド3mg/kgおよびメトトレキサート0.1mg/kgの併用は、明らかに強く関節炎を抑制した。
各群の末梢血中の網状赤血球数の平均値を求め、正常群の平均値に対する割合（％）を求めた。結果を表２に示す。
Figure 0006088429
関節炎を発症したラット（対照）の網状赤血球数は190％であり、関節炎症に伴う出血性病変による造血の亢進と考えられる網状赤血球数の増加が観察された。メトトレキサート0.1mg/kg投与群の網状赤血球数は57％であり、造血が抑制され、正常群以下に網状赤血球数を減少させた。イグラチモド3mg/kgおよびメトトレキサート0.1mg/kgの併用投与群の網状赤血球数は106％であり、メトトレキサートによって減少した網状赤血球数を正常群と同程度まで回復させた。
試験例２（アジュバント誘発関節炎ラットにおけるイグラチモドおよびプレドニゾロンの併用効果）
被験物質としてイグラチモドおよびプレドニゾロンを選択した。
ルイス（Lewis）系雄性ラットの尾根部に結核菌死菌の流動パラフィン懸濁液（0.6mg/0.1mL）を皮内注射してアジュバント関節炎を誘発した。関節炎誘発後18日目に、両後肢の足容積を測定し、両後肢の足容積の平均が各群で均一になるように群分けした。被験物質は0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁もしくは溶解して投与液とし、群分け日より7日間、１日１回、経口投与した。併用投与の場合は、両被験物質を同時に経口投与した。
イグラチモドの投与量は、1mg/kgとし、プレドニゾロンの投与量は、5mg/kgとした。また、イグラチモド1mg/kgおよびプレドニゾロン5mg/kgを併用して経口投与した。
群分け後、被験物質を投与しない対照群には0.5％メチルセルロース水溶液を体重100g当り1mLの割合で経口投与した。
最終投与翌日（関節炎誘発後25日目）に各群の両後肢の足容積を測定し、ついで、ラットを脱血死させた後、胸腺、脾臓および副腎を摘出し、重量を測定し、体重100gあたりの重量体重比を算出した。
両後肢の平均腫脹率および抑制率は、以下の式で求めた。
腫脹率（％）＝［（関節炎誘発後25日目の足容積／関節炎誘発前の足容積）−1］×100
抑制率（％）＝100−（被験物質投与群の腫脹率／対照群の腫脹率）×100
結果を表３に示す。
Figure 0006088429
イグラチモド1mg/kg投与群の抑制率は28％、プレドニゾロン5mg/kg投与群の抑制率は37％であった。
これらに対し、イグラチモド1mg/kgおよびプレドニゾロン5mg/kgの併用群の抑制率は、47％であった。イグラチモドおよびプレドニゾロンの併用は、強い関節炎抑制効果を示した。
各群の胸腺、脾臓および副腎の重量体重比をそれぞれ求め、対照群の重量体重比に対する割合（％）で示した。結果を表４に示す。
Figure 0006088429
プレドニゾロン5mg/kg投与群では、免疫組織器官である胸腺および脾臓の重量がそれぞれ対照群に比べ59％および68％に低下し、退縮が観察された。
一方、イグラチモド1mg/kg投与群では、胸腺および脾臓の重量の低下はいずれもみられなかった。
プレドニゾロン5mg/kg投与群では、ステロイド性抗炎症薬の生理的な作用として知られる副腎の萎縮も認められた。
一方、イグラチモドおよびプレドニゾロンを併用投与することにより、プレドニゾロンによる胸腺、脾臓および副腎の重量低下の回復がみられた。
上記の結果から明らかなようにイグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬の組み合わせ投与は、抗関節炎効果を増強し、さらに、骨髄毒性やリンパ器官の重量減少を改善することができ、関節炎の治療または予防などの処置に有用である。
試験例３（ヒト肝細胞株HepG2細胞の障害性におけるイグラチモドおよびメトトレキサートの併用効果）
被験物質としてイグラチモドおよびメトトレキサートを選択した。
10％牛胎仔血清（FBS）を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に浮遊したHepG2細胞を3.5×104個/0.1mL/ウェルで96ウェルプレートに播種し、37℃、5％二酸化炭素雰囲気下で約24時間培養した。その後、培地をイグラチモドおよびメトトレキサートを含む0.5％FBSを含むDMEMに交換し、さらに、24時間培養した。なお、イグラチモドは1.12倍モル量の0.1mol/Lの水酸化ナトリウム液に溶解し、蒸留水で希釈後、培養液に添加した。メトトレキサートはジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、培養液に添加した。対照群には、被験物質を含まない0.25％DMSOおよび0.5％FBSを含むDMEMを使用した。
培養終了後、培養上清を分離し、細胞障害性検出キット（LDH）（ロシュアプライドサイエンス）により細胞外に遊離した乳酸脱水素酵素（LDH）の活性を測定した。ついで、全細胞内のLDH活性を測定するため、培養上清分離後の各ウェルに2％TritonX-100および0.5％FBSを含むDMEM 0.1mLを添加し、細胞溶解液とし、同様にして活性を測定した。
LDH遊離率（％）は、以下の式で算出し、各群の平均値で示した。さらに、対照群に対する割合を求めた。
LDH遊離率（％）＝培養上清の活性／（培養上清の活性＋細胞溶解液の活性）×100
結果を表５に示す。
Figure 0006088429
ヒト肝細胞株であるHepG2細胞の培養液にイグラチモドを3および30μg/mLを添加してもLDH遊離率の上昇は僅かであったが、メトトレキサートの1および10μg/mLの添加では、70〜90％近くLDH遊離率が上昇した。これは、メトトレキサートの有する肝細胞障害性を反映する結果である。一方、イグラチモドおよびメトトレキサートを併用することによりLDHの遊離率は、明らかに低下した。
上記の結果から明らかなように、イグラチモドまたはその塩は免疫抑制薬による肝細胞障害性を軽減することができ、これらの併用投与は、有効性以外の観点でも、関節炎の処置に有用である。免疫抑制薬に起因する副作用で治療が困難な患者に対しても、イグラチモドを投与することにより免疫抑制薬に起因する副作用を軽減でき、治療を継続することが可能となる。また、イグラチモドまたはその塩は、副作用の軽減の用途に使用することができる。
次に、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）15.9g、カルメロースカルシウム（五徳薬品：ECG-505）0.7gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.2gを乳鉢で混合した。これに水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にカルメロースカルシウム0.7gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.04gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.0mmの杵を用いて打錠し、一錠200mg中にイグラチモド25mgを含有する円形錠を得た。
実施例２
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）15.9g、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ：キッコレートND-200）1.4gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.2gを乳鉢で混合した。これに水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.04gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.0mmの杵を用いて打錠し、一錠200mg中にイグラチモド25mgを含有する円形錠を得た。
実施例３
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）15.9g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC）1.4gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.2gを乳鉢で混合した。これに水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.04gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.0mmの杵を用いて打錠し、一錠200mg中にイグラチモド25mgを含有する円形錠を得た。
実施例４
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）2.5gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）0.5gを乳鉢で混合粉砕した。これにＤ−マンニトール（東和化成工業：マンニットＰ）16.5g、カルメロース（五徳薬品：NS-300）2.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.25gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にイグラチモド25mgを含有する円形錠を得た。
実施例５
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）2.5gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）0.5gを乳鉢で混合粉砕した。これにメトトレキサート（日局）0.2gを添加混合した。さらに、この混合物にトウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）5g、乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）11.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC）2.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.15gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にイグラチモド25mg、メトトレキサート2mgを含有する円形錠を得た。
実施例６
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）2.65gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）0.5gを乳鉢で混合粉砕した。これにメトトレキサート（日局）0.05gを添加混合した。さらに、この混合物にトウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）5g、乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）11.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC）2.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.15gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にイグラチモド25mg、メトトレキサート0.5mgを含有する円形錠を得た。
実施例７
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）2.6gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）0.5gを乳鉢で混合粉砕した。これにメトトレキサート（日局）0.1gを添加混合した。さらに、この混合物にトウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）5g、乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）11.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC）2.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し、練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.15gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にイグラチモド25mg、メトトレキサート1mgを含有する円形錠を得た。
実施例８
メトトレキサート（日局）0.2g、トウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）1.5gおよび乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）3.5gを乳鉢で混合した。この混合物にトウモロコシデンプン5.1g、乳糖水和物11.8g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業：L-HPC）2.5gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し、練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し造粒末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.15gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にメトトレキサート2mgを含有する円形錠を得た。
実施例９
プレドニゾロン（日局）0.2g、トウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）1.5gおよび乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）3.5gを乳鉢で混合した。これに、トウモロコシデンプン3.2g、乳糖水和物7.5ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品：ECG-505）0.9gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.2gを加え、さらに混合した。混合物に水を添加し、練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にカルメロースカルシウム0.9gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.1gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径6.5mmの杵を用いて打錠し、一錠90mg中にプレドニゾロン1mgを含有する円形錠を得た。
実施例１０
プレドニゾロン（日局）0.5g、トウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）1.5gおよび乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）3.5gを乳鉢で混合した。これに、トウモロコシデンプン2.3g、乳糖水和物5.47g、カルメロースカルシウム（五徳薬品：ECG-505）0.75gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.15gを加え、さらに混合した。混合物に水を添加し、練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にカルメロースカルシウム0.75gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.08gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径7.5mmの杵を用いて打錠し、一錠150mg中にプレドニゾロン5mgを含有する円形錠を得た。
実施例１１
イグラチモド（富山化学工業）2.5g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ：セオラスPH-101）2.5gおよび軽質無水ケイ酸（フロイント産業：アドソリダー101）0.5gを乳鉢で混合粉砕した。これにプレドニゾロン（日局）1gを添加混合した。さらに、この混合物にトウモロコシデンプン（日本食品加工：日食コーンスターチW）4.6g、乳糖水和物（DMV:ファーマトース200M）11g、カルメロースカルシウム（五徳薬品：ECG-505）1.25gおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：HPC-L）0.25gを加え、混合した。混合物に水を添加し、練合した。練合物を20メッシュの篩で篩過したものを40℃にて一夜乾燥後、16メッシュの篩で篩過し、造粒末を得た。得られた造粒末にカルメロースカルシウム1.25gおよびステアリン酸マグネシウム（メルク：ステアリン酸マグネシウム）0.15gを加え、混合し、打錠末を得た。得られた打錠末をロータリー式打錠機にて直径8.5mmの杵を用いて打錠し、一錠250mg中にイグラチモド25mg、プレドニゾロン10mgを含有する円形錠を得た。
イグラチモドまたはその塩および一種以上の免疫抑制薬を組み合せて使用する方法は、副作用が軽減された自己免疫疾患の処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、自己免疫疾患の処置に有用である。
本発明の方法および医薬組成物は、より重篤な自己免疫疾患の処置に有用である。

Claims (6)

  1. イグラチモドまたはその塩を含有することを特徴とする、メトトレキサートまたはプレドニゾロンの副作用の軽減剤。
  2. イグラチモドまたはその塩を含有することを特徴とする、メトトレキサートの副作用の軽減剤。
  3. イグラチモドまたはその塩を含有することを特徴とする、プレドニゾロンの副作用の軽減剤。
  4. 副作用が、骨髄毒性または肝細胞障害性である請求項１〜３いずれか一項に記載の副作用の軽減剤。
  5. 副作用が、自己免疫疾患の処置における副作用である請求項１〜３いずれか一項に記載の副作用の軽減剤。
  6. 自己免疫疾患が、関節炎疾患である請求項５に記載の副作用の軽減剤。
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