JP4853837B2 - 過敏性腸症候群治療剤 - Google Patents
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Description
IBSの病態発症には心理的あるいは身体的ストレスが強く関連するため、代表的なストレス病とされ、症状改善にはストレスマネージメントが重要であると言われている。実際に、IBS患者に情動ストレスを負荷すると異常な消化管運動が顕著に亢進し、症状が悪化することが知られている。
非特許文献1〜3には、肥満細胞脱顆粒抑制剤であるクロモグリク酸ナトリウム(クロモリン)が食物アレルギーを有した特定のIBS患者に対して、1日当たり1,500〜2,000 mgを投与して有効性が認められたことが開示されている。
非特許文献4には、肥満細胞脱顆粒抑制作用を有するドキサントラゾールが、ラットの腸管知覚過敏に有効であることが開示されている。
また、特許文献1において、ヒスタミンH1アンタゴニストであるケトチフェンがラット肥満細胞プロテアーゼII(RMCPII)の分泌阻害に良好な結果を示したことが開示されている。なお、特許文献1では、クロモグリク酸ナトリウムはホスファターゼ阻害剤に分類され、肥満細胞脱顆粒抑制活性は有するものの当該文献の発明には含まれないとの記載がある。更に、抗女性ホルモン剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ヒスタミンH1アンタゴニストを始めとする多種多様の化合物が肥満細胞脱顆粒抑制剤として定義されているものの、その肥満細胞脱顆粒抑制活性の有無が不明の化合物が多く、ヒスタミンH1アンタゴニスト以外の肥満細胞脱顆粒抑制剤がIBSの治療に有効であるか否かは、明らかにされているとはいえない。
一方、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドは肥満細胞脱顆粒抑制作用を有し(非特許文献5)、アレルギー、潰瘍(特許文献2)、咳、痰(特許文献3)、鎮痛、結膜炎、関節リウマチ(特許文献4)、間質性肺炎、炎症性腸疾患、血管肥厚(特許文献5)に有効であることが報告されているが、IBSに関する効果は報告されていない。
即ち、本発明は、以下に関する。
(1) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物を含有することを特徴とするIBS治療剤。
(2) IBS治療剤の製造のための、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
(3) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物のIBS治療のための使用。
(4) (有効量の)N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物を患者に投与することからなるIBSの治療方法。
(5) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤とを組合わせることを特徴とするIBS治療剤。
(6) IBS治療剤の製造のための、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤の使用。
(7) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤のIBS治療のための使用。
(8) (有効量の)N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤を患者に投与することからなるIBSの治療方法。
(9) 5-HT3受容体拮抗剤が、ラモセトロン及びアロセトロンから選択される薬剤である上記(5)〜(8)の治療剤、使用又は治療方法。
(10) 5-HT3受容体拮抗剤が、ラモセトロンである上記(5)〜(8)の治療剤、使用又は治療方法。
(11) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物が、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドのナトリウム塩・1水和物である上記(1)〜(10)の治療剤、使用又は治療方法。
(12) IBSが下痢型である上記(1)〜(11)の治療剤、使用又は治療方法。
(13) IBSが便秘型である上記(1)〜(11)の治療剤、使用又は治療方法。
(14) IBSが混合型である上記(1)〜(11)の治療剤、使用又は治療方法。
(15) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤とからなる医薬組成物。
(16) 5-HT3受容体拮抗剤が、ラモセトロン及びアロセトロンから選択される薬剤である上記(15)の医薬組成物。
(17) 5-HT3受容体拮抗剤が、ラモセトロンである上記(15)〜(16)の医薬組成物。
(18) N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物が、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドのナトリウム塩・1水和物である上記(15)〜(17)の医薬組成物。
「IBSの治療」とは、診断によりIBSの罹患或いはその可能性が確認された患者において、下痢、便秘、及び/又は腹部不快感を生じた場合のそれら症状の軽減もしくは取除く目的、或いはそれらの症状が予測される場合に発症前に、抑制する目的での薬剤の投与を包含する。
「腹部不快感」とは、腸管知覚過敏や腸管運動異常、或いはその他の要因による、腹部の痛み、違和感などの不快感を包含する。
「5-HT3受容体拮抗剤」とは、ラモセトロン、アロセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、シランセトロン等の、一般に5-HT3受容体拮抗剤として報告されている化合物を包含し、好ましくはラモセトロン又はアロセトロンであり、より好ましくはラモセトロンである。
「2種類の製剤を含むキット」とは、それぞれの有効成分を含む2種類の製剤を、これらの有効成分の併用療法に用いることができるように組み合わせて含むものであり、所望によりプラセボ剤等のそれぞれの投与時期に合わせた投与を容易にする追加的な製剤や表示部材を含んでいてもよい包装品が挙げられる。また、「同時に」とは、第一製剤と第二製剤を一緒に同じ投与経路で投与することを意味し、「別々に」とは、第一製剤と第二製剤を同一若しくは異なる投与経路で、同一若しくは異なる投与頻度若しくは投与間隔で、別々に投与することを意味する。好ましくは、各製剤のバイオアベイラビリティー、安定性等を考慮し、それぞれの製剤に適した製剤処方、投与経路、投与頻度等の投与条件下にて、同時に若しくは別々に投与される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
5-HT3受容体拮抗剤は、公知の投与経路や投与量が適用できる。例えば、ラモセトロンは、WO2005/072730に記載の投与量を適用することができ、経口投与の場合、塩酸ラモセトロン1日量として好ましくは約0.001〜0.05 mg、より好ましくは約0.002〜0.02 mgである。
Jun-Ho Laらの方法(World J. Gastroenterol., 2003, 9 (12), 2791-2795)を参考に以下の方法でIBSモデルの作成を行った。一晩絶食下の雄性スプラグ・ダウレー (Sprague-Dawley:SD) 系ラット又はウィスター (Wistar) 系ラットを用いた。エーテル軽麻酔下で10 cm長のプラスチックゾンデをラット肛門より挿入し、ゾンデ先端が肛門から8 cmの位置になるように調節した。4%酢酸を含む生理食塩水1 mLをプラスチックゾンデより注入後30秒間静置し、その後1 mLの生理食塩水にて2回直腸内を洗浄した。本処置7日後のラットを「IBSラット("4%酢酸")」として、実施例2及び3に示す試験を行った。また、同様の操作により生理食塩水の注入を行ったものを「対照群("生食")」とした。
なお、酢酸処置1〜2日後は腸内の炎症の指標であるミエロパーオキシダーゼ(MPO)活性が上昇するものの、7日後にはMPO活性は対照群と同等にまで戻り、炎症像も観察されないことを確認した。
クロモリンを生理食塩水に、化合物1及びケトチフェンを0.5%メチルセルロース水溶液にそれぞれ溶解して使用した。4%酢酸処置又は生理食塩水処置7日後の非絶食下雄性SD系ラットに被験化合物を腹腔内投与(クロモリン)もしくは経口投与(化合物1及びケトチフェン)し、その30分後に動物を拘束ストレスケージ(商品名:KN-468(B)、夏目製作所)内に挿入した。拘束ストレス負荷開始から1時間後までに排泄した便の個数及び重量を測定した("ストレス")。一方、正常群は個別ケージに入れ、同様に1時間で排泄した便の個数及び重量を測定した("正常")。図1に薬剤非投与群の拘束ストレス排便の結果を、図2〜4に薬剤投与群の結果をそれぞれ示す。図2及び3より、化合物1及びクロモリンは用量依存的に拘束ストレス排便に対して抑制作用を示し、それぞれ1 mg/kg, po及び100 mg/kg, ipではほぼ完全に抑制した。一方、ケトチフェンは最大で30%程度の抑制作用しか示さなかった(図4)。上記結果より求めた、酢酸誘発IBSモデルの拘束ストレス排便に対する化合物1及びクロモリンの50%阻害用量 (ED50値) はそれぞれ 0.0071 mg/kg, po 及び 19.9 mg/kg, ipであった(表1)。
また、ラット腹腔肥満細胞を用いた抗原抗体反応によるヒスタミン遊離に対する化合物1及びクロモリンの阻害活性をo-フタルアルデヒドを用いる Shore らの方法(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1959, 127, 182-186)を改変した蛍光法により測定した。その結果、50%阻害濃度 (IC50値) はそれぞれ 0.0074 μg/ml 及び 2.2 μg/mlであった(表1)。
クロモリンを生理食塩水に、化合物1、アロセトロン及びラモセトロンを0.5%メチルセルロース水溶液にそれぞれ溶解して使用した。4%酢酸処置又は生理食塩水処置7日後の非絶食下雄性Wistar系ラットを用いた。エーテル軽麻酔下で5-6 cm長のラテックスバルーンをラット肛門より挿入し、バルーン終端が肛門から2 cmの位置になるように調節した。バルーンから続くカテーテルは尾根部にテープで固定し、三方活栓を介して圧トランスジューサーに接続した。バルーン内圧信号はひずみ圧力用アンプにて増幅した。ケージ (23.5 x 19 x 19 cm)中でエーテル麻酔から回復させた後、結腸−直腸拡張 (15, 30, 45, 60 mmHg) を段階的に5分間づつ負荷した際のラットの痛み行動(腹部収縮回数)を測定した。図5に示すように、生食投与群に比較して 4%酢酸処置群において有意な腹痛増強が認められた。なお、被験化合物は拡張刺激負荷の30分前に投与した。
図6に化合物1に関する結果を示す。図6より、化合物1は結腸拡張刺激による腹部屈曲反応に対して用量依存的に抑制作用を示し、IBSの腹痛においても症状改善作用を示すことが確認できた。
また、クロモリン(20 mg/kg, ip)、化合物1(0.01, 1 mg/kg, po)、アロセトロン(0.1 mg/kg, po)及びラモセトロン(0.01 mg/kg, po)を用い、図7に化合物1とラモセトロンとの併用、図8に化合物1とアロセトロンとの併用及びクロモリンとアロセトロンの併用の結果を示す。なお、アロセトロン及びラモセトロンは本用量において腹痛に対して最大抑制作用を示すことを確認した。
この結果、化合物1はラモセトロンやアロセトロンと相加的に腹痛に対する抑制作用を示すのに対し、クロモリンでは効果の増強は認められなかった。
ドキサントラゾールは5% (w/v) の NaHCO3 水溶液に、化合物1は0.5%メチルセルロース水溶液に溶解して使用した。非絶食下の雄性ddY系マウスを実験前日夕方より個別ケージにて飼育した。実験当日に被験化合物を腹腔内投与(ドキサントラゾール)又は経口投与(化合物1)し、その30分後から2時間後までの排泄した自然便の個数を測定した。
結果を図9に示す。図9(a) に示すように、化合物1はマウス自然排便に対して無作用であったのに対し、図9(b) に示すように、ドキサントラゾールはマウス自然排便に対して抑制傾向を示した。更に、ドキサントラゾールは500 mg/kg投与群において全例の死亡が認められた。
更に、N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドは、5-HT3受容体拮抗剤と併用することにより、一方の薬剤のみでは抑制できないIBSの便通症状及び腹部症状を軽減する作用を有することから、その組合せからなる薬剤も、IBS治療剤として有用である。
Claims (8)
- N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物を含有することを特徴とするIBS治療剤。
- N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドのナトリウム塩・1水和物を含有することを特徴とするIBS治療剤。
- N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物と、5-HT3受容体拮抗剤とを組合わせることを特徴とするIBS治療剤。
- N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドのナトリウム塩・1水和物と、5-HT3受容体拮抗剤とを組合わせることを特徴とするIBS治療剤。
- IBSが下痢型である請求項1〜4に記載の治療剤。
- IBSが便秘型である請求項1〜4に記載の治療剤。
- IBSが混合型である請求項1〜4に記載の治療剤。
- 5-HT3受容体拮抗剤がラモセトロン又はアロセトロンである請求項3〜4に記載の治療剤。
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