KR20140068098A

KR20140068098A - 류마티스성 관절염 등 자가면역 질환 치료의 개선방법

Info

Publication number: KR20140068098A
Application number: KR1020147007979A
Authority: KR
Inventors: 케이치 다나카
Original assignee: 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2011-08-30
Filing date: 2012-08-29
Publication date: 2014-06-05
Also published as: CN103826624A; RU2611341C2; US9421186B2; TWI606826B; RU2014112210A; JPWO2013031831A1; TW201313229A; WO2013031831A1; BR112014002407A2; JP6088429B2; EP2752190A4; EP2752190A1; KR101722432B1; AR087748A1; EP2752190B1; US20150080356A1

Abstract

이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법은, 부작용이 경감된 자가면역 질환의 처치 방법으로서 유용하고, 이를 함유하는 의약조성물은 자가면역 질환의 처치에 유용하다.
본 발명의 방법 및 의약 조성물은 보다 병세가 심한 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

Description

류마티스성 관절염 등 자가면역 질환 치료의 개선방법{METHOD FOR IMPROVING THERAPY FOR AUTOIMMUNE DISEASES SUCH AS RHEUMATOID ARTHRITIS}

본 발명은, 자가면역 질환의 치료 또는 예방 등의 처치를 위해서 이구라티모드(N－[7－[(메탄설포닐)아미노]－4－옥소-6－페녹시-4H－1－벤조피란-3－일]포름아미드) 또는 그 염과 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법에 관한다. 또한, 자가면역 질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 이구라티모드 또는 그 염과 면역 억제약을 함유하는 의약 조성물에 관한다.

자가면역 질환인 류마티스성 관절염 등으로 대표되는 교원병(膠原病)에 의하여 야기되는 만성 관절염은, 예를 들어, 연골·뼈 파괴가 진행됨에 따라서, 기능장해를 초래하고 일상생활에 큰 영향을 준다. 자가면역 질환의 병인은 분명하게 밝혀지지 않았지만, 자기 항원에 대한 과잉 면역 응답이 계기가 된다고 생각되고 있다.

이러한 배경으로부터, 류마티스성 관절염 및 그 외의 관절염이나 자가면역 질환의 약물 치료에는, 살라조설파피리딘 등의 면역 조절약과 메토트렉사트(methotrexate) 및 레플루노마이드 등의 면역 억제약으로 대표되는 질환수식성 항류머티즘약(DMARDs)이 제1 선택약으로서 사용되고 있다. 특히, 류마티스성 관절염의 치료에서는 확정 진단 후 조기부터 DMARDs 사용이 치료 가이드 라인으로 추천되고(비특허문헌 1, 2), 면역학적 치료의 중요성은 확고한 것으로 되어 있다. 여기에 더하여, 스테로이드성 항염증약 및 아스피린이나 인드메타신 등의 비스테로이드성 항염증약(NSAIDs)이 환자의 증상에 따라서 사용되고 있다. 그러나, 현재 이용되고 있는 치료법은, 관절염의 최대 문제인 관절·뼈 파괴의 진전을 완전히 억제하지 못하고, 또한, 부작용의 점에서도 장기간 사용이 곤란하기 때문에 만족스러운 치료가 되지 않고 있다.

자가면역 질환에 효과를 나타내는 약제로서 면역 억제약이 알려져 있다. 면역 억제약은 항체의 생산, 사이토카인의 생산 및 임파구나 활막세포의 증식 등을 억제함으로써, 과잉 자가면역 현상, 나아가서는 관절염 등의 증상을 억제한다. 면역 억제약으로서 메토트렉사트, 레플루노마이드 및 타크로리무스가 시판되고 있고, 현재도 약제의 개발이 이루어지고 있다. 또한, 스테로이드약이 강력한 면역 억제 작용을 가지고 있는 것은 주지의 사실이다.

한편, 항관절염 작용을 가지는 이구라티모드는 사이토카인 생산의 억제 작용이나 면역 조절 작용을 나타내고(비특허문헌 3, 4, 5), 류마티스성 관절염 및 그 외의 관절염이나 자가면역 질환의 치료에 유용하다는 점이 알려져 있다(특허문헌 1). 그러나, 이구라티모드는 간세포 장해성 등의 부작용을 가지는 점이 알려져 있다(비특허문헌 6).

관절염 치료약을 조합하여 사용하는 방법이 알려져 있지만(비특허문헌 7), 관절염 치료약의 수는 한정되어 있고, 만족할 수 있는 치료효과를 얻지 못하고 있다. 그러나, 조합 사용에 의하여 관절염 증상의 개선 효과가 부가적 혹은 상가적(相加的)으로 강하게 나타나는 점은 일반적으로 알려져 있다. 또한, 이구라티모드 및 메토트렉사트를 조합하여 사용함에 따른 관절염 치료 효과의 증강이 보고되어 있다(비특허문헌 8).

그러나, 관절염 치료약을 조합함으로써 각각의 약물이 가지는 부작용이 경감되는 점은 전혀 알려져 있지 않다.

특허문헌 1: 일본특허 제3521145호 공보

비특허문헌 1: 아쓰라이티스 류마티즘(Arthritis Rheum.), 제39권, 제713~722페이지(1996년) 비특허문헌 2: 아쓰라이티스 류마티즘(Arthritis Rheum.), 제46권, 제328~346페이지(2002년) 비특허문헌 3: 케미컬 파마슈티칼 불레틴(Chem. Pharm. Bull.), 제48권, 제131~139페이지(2000년) 비특허문헌 4: 저널 오브 파마코비오 다이나믹스(J. Pharmacobio-Dyn.) 제15권, 제649~655페이지(1992년) 비특허문헌 5: 인터내셔널 저널 오브 이무노테라피(Int. J. Immunotherapy), 제9권, 제69~78페이지(1993년) 비특허문헌 6: 모던 류마톨로지(Mod. Rheumatol.), 제17권, 제1~9페이지(2007년) 비특허문헌 7: 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(N. Engl. J. Med.), 제334권, 제1287~1291페이지(1996년) 비특허문헌 8: 아쓰라이티스 리서치 앤드 테라피(Arthritis Research & Therapy), 제10권, 제6호, R136(2008년)

부작용이 적은 자가면역 질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 방법 및 의약 조성물이 요구되고 있다.

이러한 상황하에서, 본 발명자가 예의연구한 결과, 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법이 면역 억제약의 부작용을 경감시키고, 또한 자가면역 질환의 치료 효과도 증강시켜, 자가면역 질환의 치료 또는 예방 등의 처치 방법으로서 유용하다는 점을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

구체적으로는, 이하의 [1]~[11]의 발명을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.

[1] 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 자가면역 질환의 처치를 위한 의약 조성물.

[2] 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 이루어지는 자가면역 질환의 처치를 위한 의약.

[3] 부작용을 경감시키기 위하여 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 자가면역 질환을 처치하는 방법.

[4] 이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에 대하여 동시 또는 별도로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 자가면역 질환의 처치 방법.

[5] 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 자가면역 질환 치료의 부작용 경감제.

[6] 이구라티모드 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 억제약의 부작용 경감제.

[7] 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 이루어지는 면역 억제약의 부작용을 경감하는 처치 방법.

[8] 이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에게 동시 또는 별도로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 억제약의 부작용을 경감하는 방법.

[9] 1종 이상의 면역 억제약을 투여할 때에 그 부작용을 경감하기 위하여 동시 또는 별도로 이구라티모드 또는 그 염을 투여하는 자가면역 질환의 처치 방법.

[10] 자가면역 질환의 처치를 위한 의약을 제조하기 위한, 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약의 조합에 의한 사용.

[11] 이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제로 이루어지는 자가면역 질환 처치용 키트.

이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법은, 부작용이 경감된 자가면역 질환의 처치 방법으로서 유용하고, 이들을 함유하는 의약 조성물은 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

본 발명의 방법 및 의약 조성물은, 보다 병세가 심한 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

이하, 본 발명에 대해서 상술한다.

이구라티모드는, 자체 공지의 방법을 조합하여 제조되는데, 예를 들면, 비특허문헌 3에 기재된 방법으로 제조할 수가 있다.

이구라티모드의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속류와의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N－디메틸아닐린, N－메틸피페리딘, N－메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N－벤질-β－페네틸아민, 1－에페나민 및 N,N'－디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.

상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 자가면역 질환으로서는, 류마티스성 관절염, 연소성 특발성 관절염 및 건선성 관절염 등의 관절염 질환; 궤양성 대장염 및 크론병 등의 염증성 장질환; 전신성 에리테마토수스; 강피증; 베체트 증후군; 다발성 경화증; 류머티즘열; 다발성 근염; 결절성 동맥주위염; 쇼그렌 증후군; 활동성 만성 간염; 및 사구체신염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 관절염 질환을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 류마티스성 관절염을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 면역 억제약으로서는, 예를 들면, 메토트렉사트, 아자치오프린, 레플루노마이드 및 미조리빈 등의 핵산 합성 저해약; 시클로스포린 및 타크로리무스 등의 면역 억제약; 및 덱사메사손, 프레드니솔론(prednisolone) 및 초산 코티존 등의 스테로이드성항염증약 등 면역 억제 작용을 가지는 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는 핵산 합성 저해약 및 스테로이드성항염증약을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메토트렉사트 및 프레드니솔론을 들 수 있고, 한층 더 바람직하게는 메토트렉사트를 들 수 있다.

본 발명의 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법은 자가면역 질환의 처치 방법으로서 유용하다.

본 발명의 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는 방법은 부작용을 경감할 수가 있고, 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

본 발명의 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 의약 조성물은 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

본 발명에 있어서의 자가면역 질환의 처치로서는, 자가면역 질환의 치료 또는 예방 등을 들 수 있고, 자가면역 질환의 치료가 보다 바람직하다.

본 발명의 방법 및 의약 조성물에 의하여, 보다 병세가 심한 자가면역 질환의 처치가 가능해진다. 또한, 사용하는 개개의 약제량을 줄여서 투여하여도 강한 작용을 나타내므로, 각각의 약제의 부작용을 줄이는 것이 가능해진다.

본 발명의 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 의약 조성물은, 부작용을 경감할 수가 있고 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

또한, 본 발명의 의약은 부작용을 경감할 수가 있고, 자가면역 질환의 처치에 유용하다.

이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 부작용 경감제는, 자가면역 질환 치료의 부작용 경감제로서 유용하다.

또한, 이구라티모드 또는 그 염은 면역 억제약의 부작용 경감제로서 유용하다.

본 발명에 의하여 경감되는 부작용으로서는, 예를 들면, 1종 이상의 면역 억제약 및/또는 이구라티모드에 의한 부작용을 들 수 있다. 본 발명은, 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용을 경감하는 경우에 더욱 유용하다.

본 발명에 의하여 경감되는 부작용은, 골수 독성(망상 적혈구 감소), 림프계 기관의 퇴축작용 및 간세포 장해성 등을 들 수 있다. 본 발명은, 골수 독성 또는 간세포 장해성을 경감하는 경우에 더욱 유용하다.

본 발명에 의하여 경감되는 1종 이상의 면역 억제약의 부작용으로서는, 골수 독성(망상 적혈구 감소), 림프계 기관의 퇴축작용 및 간세포 장해성 등을 들 수 있다. 본 발명은, 골수 독성 또는 간세포 장해성을 경감하는 경우에 더욱 유용하다.

본 발명에 의하여 경감되는 이구라티모드의 부작용으로서는, 간세포 장해성등을 들 수 있다.

또한, 이러한 부작용은 예를 들면, 아스파라긴산 아미노전이효소(AST), 알라닌아미노전이효소(ALT) 및/또는 유산탈수소효소(LDH) 등에 대한 혈액 생화학적 검사로 계측할 수 있다.

본 발명에서 이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에 대하여 투여하는 경우, 동시 또는 별도로 투여할 수 있고, 경구투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물, 의약, 제제, 키트 또는 방법은, 1종 이상의 면역 억제약으로 효과를 얻을 수 없는 환자에게 투여 또는 적용할 수가 있다.

또한, 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용을 가지는 환자에게 투여 또는 적용할 수가 있다.

본 발명의 의약 조성물, 의약 또는 제제는, 1종 이상의 의약적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하고 있어도 좋고, 예를 들면, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 희석제 및 기제 등을 적당히 혼합하여도 좋다.

부형제로서는, 예를 들면, 에리트리톨, 마니톨, 자일리톨 및 소르비톨 등의 당알코올류; 백당, 분당, 유당 및 포도당 등의 당류; α－시클로덱스트린, β－시클로덱스트린, γ－시클로덱스트린, 히드록시프로필β－시클로덱스트린 및 설포부틸에테르β－시클로덱스트린나트륨 등의 시클로덱스트린류; 결정 셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 및 옥수수 전분, 감자전분 및 알파화 전분 등의 전분류를 들 수 있다.

희석제로서는, 예를 들면, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 구연산, 초산, 인산, 유산, 유산나트륨, 황산 및 수산화 나트륨 등을 들 수 있다.

기제로서는, 예를 들면, 백색 바셀린, 폴리에틸렌, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘 및 벤토나이트 등을 들 수 있다.

그 외의 첨가제로서는, 예를 들면, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸 녹말 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 부분α화 전분 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스나트륨 및 메틸셀룰로오스 등의 결합제; 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탤크, 함수이산화규소, 경질무수규산 및 자당 지방산 에스테르 등의 활택제; 아스파르테임, 사카린, 스테비아, 토마틴 및 아세설팜칼륨 등의 교미제; 이산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호 등의 착색제; 라우릴황산나트륨, 설포호박산디옥틸나트륨, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머E, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머RS, 에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산코폴리머L, 메타크릴산코폴리머LD 및 메타크릴산코폴리머S 등의 코팅제; 구연산트리에틸, 마크로골, 트리아세틴 및 프로필렌글리콜 등의 가소제; 구연산나트륨, 초산나트륨 및 인산나트륨 등의 pH 조정제 및 완충제; 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민사초산, 티오글리콜산 및 티오유산 등의 안정화제; 염화나트륨, 포도당, 마니톨 또는 글리세린 등의 등장화제; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 프로필렌글리콜, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 우레탄, 에탄올아민, 글리세린 등의 용해 보조제; 글루콘산칼슘, 클로로부탄올, 포도당, 벤질알코올 등의 무통화제; 및 국소 마취제 등의 액체 제제화 용의 의약품 첨가물을 들 수 있다.

이들 첨가제는, 어느 1종 이상을 조합하여 이용해도 좋다. 배합량은 특별히 한정되지 않고, 각각의 목적에 따라서 그 효과가 충분히 발현되도록 적당히 배합하면 좋다.

이들은, 상법에 따라서, 정제, 캡슐제, 가루약, 시럽제, 과립제, 환약, 현탁제, 유제, 물약, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다.

또한, 이구라티모드 또는 그 염 및 면역 억제약의 각 유효 성분을 별개로 제제화한 것을 모아 키트로 해두고, 이들을 동시 또는 별개로 시간차이를 두며; 그리고 이들을 동일 경로 또는 다른 경로로 투여할 수도 있다.

또한, 투여 방법, 투여량 및 투여 회수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 링겔 및 직장 부위로의 투여 등) 투여에 의하여, 각 유효 성분으로서 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회에서 수회로 분할하고, 또는 수일 분을 1회로 모아서 투여하면 좋다.

본 발명의 의약 조성물, 의약 또는 제제의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 정맥내, 경구, 근육내, 피하, 흡입, 분무, 경피 또는 다른 투여 경로에 의하여 투여할 수 있지만, 경구로 투여하는 것이 바람직하다.

또한, 이구라티모드 또는 그 염은, 면역 억제약과 동시 또는 별도로 투여할 수가 있고, 경구투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물, 의약, 키트 또는 방법에 있어서, 이구라티모드 또는 그 염과 면역 억제약의 조합 비율은, 각 유효 성분이 단일 제제로 되는 경우, 별개의 제제로 되는 경우의 어느 경우에 있어서도, 중량비로서 통상 1:1/100~1:10의 범위이고, 바람직하게는 1:1/50~1:1의 범위이며, 보다 바람직하게는 1:1/10~1:1의 범위이다.

예를 들어, 성인에 대한 이구라티모드 또는 그 염의 유효 투여량으로서는, 이구라티모드로서 1일, 10~200mg, 바람직하게는 25~100mg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.

예를 들면, 성인에 대한 메토트렉사트의 유효 투여량으로서는, 1일 0.5~60mg, 바람직하게는 0.5~16mg, 보다 바람직하게는 2~16mg을 1회에서 수회로 분할하고, 또는 1주 6~300mg, 바람직하게는 6~30mg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.

예를 들면, 성인에 대한 프레드니솔론의 유효 투여량으로서는, 1일 0.5~120mg, 바람직하게는 5~60mg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.

<실시예>

다음으로, 본 발명에 대해 시험예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

피험물질로서 이구라티모드를 이용하였다. 면역 억제약으로서 메토트렉사트 및 프레드니솔론을 이용하였다.

시험예 1(애주번트 유발 관절염 쥐에서의 이구라티모드 및 메토트렉사트 병용 효과)

피험물질로서 이구라티모드 및 메토트렉사트를 선택하였다.

루이스(Lewis)계 수컷 쥐의 왼쪽 뒷 발바닥에 결핵균 사균의 유동 파라핀 현탁액(0.6mg/0.1mL)을 피내 주사하고, 애주번트 관절염을 유발하였다. 양 뒷다리의 발용적은 관절염 유발 전부터 시간 순서대로 체적변화유량계를 이용하여 측정하였다. 피험물질은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁 혹은 용해하여 투여액으로 하고, 애주번트 주사 직후부터 21일간, 1일 1회, 경구투여하였다. 병용 투여한 경우는, 양 피험물질을 동시에 투여하였다.

이구라티모드의 투여량은 3mg/kg, 메토트렉사트의 투여량은 0.1mg/kg으로 하였다. 또한, 이구라티모드 3mg/kg 및 메토트렉사트 0.1mg/kg을 병용하여 투여하였다.

무처치의 정상군 및 관절염을 유발한 후 피험물질을 투여하지 않은 대조군에는, 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 체중 100g당 1mL의 비율로 경구투여하였다.

최종 투여한 다음날(관절염 유발 후 21일째) 각 군의 왼쪽 뒷다리의 발용적을 측정하고, 그 다음 말초혈을 채취하여 망상 적혈구 수를 측정하였다.

종창률 및 억제율은, 이하의 식으로 구하였다.

종창률(%)=[(관절염 유발 후 21일째 왼쪽 뒷다리의 발용적/관절염 유발 전 왼쪽 뒷다리의 발용적)－1]×100

억제율(%)=100－(피험물질 투여군의 종창률/대조군의 종창률)×100

결과를 표 1에 나타낸다.

이구라티모드 3mg/kg 투여군의 억제율은 40%, 메토트렉사트 0.1mg/kg 투여군의 억제율은 26%였다. 한편, 이구라티모드 3mg/kg 및 메토트렉사트 0.1mg/kg 병용 투여군의 억제율은 73%였다. 이구라티모드 3mg/kg 및 메토트렉사트 0.1mg/kg의 병용은 확실히 강하게 관절염을 억제하였다.

각 군의 말초혈중 망상 적혈구 수의 평균치를 구하고, 정상군의 평균치에 대한 비율(%)을 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

관절염이 발병한 쥐(대조)의 망상 적혈구 수는 190%이고, 관절염증에 수반하는 출혈성 병변에 의한 조혈의 항진이라고 생각되는 망상 적혈구 수의 증가가 관찰되었다. 메토트렉사트 0.1mg/kg 투여군의 망상 적혈구 수는 57%이고, 조혈이 억제되어 정상군 이하로 망상 적혈구 수를 감소시켰다. 이구라티모드 3mg/kg 및 메토트렉사트 0.1mg/kg의 병용 투여군의 망상 적혈구 수는 106%이고, 메토트렉사트에 의하여 감소한 망상 적혈구 수를 정상군과 동일한 정도까지 회복시켰다.

시험예 2(애주번트 유발 관절염 쥐에 있어서의 이구라티모드 및 프레드니솔론의 병용 효과)

피험물질로서 이구라티모드 및 프레드니솔론을 선택하였다.

루이스(Lewis)계 수컷 쥐의 능선부에 결핵균 사균의 유동 파라핀 현탁액(0.6mg/0.1mL)을 피내 주사하고 애주번트 관절염을 유발하였다. 관절염 유발 후 18일째에, 양 뒷다리의 발용적을 측정하고, 양 뒷다리 발용적의 평균이 각 군에서 균일하게 되도록 군을 나누었다. 피험물질은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁 혹은 용해하여 투여액으로 하고, 군을 나눈 날부터 7일간, 1일 1회, 경구투여하였다. 병용 투여한 경우는, 양 피험물질을 동시에 경구투여하였다.

이구라티모드의 투여량은 1mg/kg로 하고, 프레드니솔론의 투여량은 5mg/kg로 하였다. 또한, 이구라티모드 1mg/kg 및 프레드니솔론 5mg/kg을 병용하여 경구투여하였다.

군을 나눈 후, 피험물질을 투여하지 않은 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 체중 100g당 1mL의 비율로 경구투여하였다.

최종 투여한 다음날(관절염 유발 후 25일째)에 각 군의 양 뒷다리의 발용적을 측정한 뒤, 쥐를 탈혈사시킨 후, 흉선, 비장 및 부신을 적출하고 중량을 측정하여 체중 100g당 중량 체중비를 산출하였다.

양 뒷다리의 평균 종창률 및 억제율은 이하의 식으로 구하였다.

종창률(%)=[(관절염 유발 후 25일째의 발용적/관절염 유발 전의 발용적)－1]×100

결과를 표 3에 나타낸다.

이구라티모드 1mg/kg 투여군의 억제율은 28%, 프레드니솔론 5mg/kg 투여군의 억제율은 37%였다.

이에 반해서, 이구라티모드 1mg/kg 및 프레드니솔론 5mg/kg 병용군의 억제율은 47%였다. 이구라티모드 및 프레드니솔론의 병용은, 강한 관절염 억제 효과를 나타내었다.

각 군의 흉선, 비장 및 부신의 중량 체중비를 각각 구하고, 대조군의 중량 체중비에 대한 비율(%)로 나타내었다. 결과를 표 4에 나타낸다.

프레드니솔론 5mg/kg 투여군에서는, 면역 조직 기관인 흉선 및 비장의 중량이 각각 대조군에 비하여 59% 및 68%로 저하하였고, 퇴축이 관찰되었다.

한편, 이구라티모드 1mg/kg 투여군에서는, 흉선 및 비장 중량 모두 저하를 보이지 않았다.

프레드니솔론 5mg/kg 투여군에서는, 스테로이드성항염증약의 생리적인 작용으로서 알려진 부신의 위축도 인정되었다.

한편, 이구라티모드 및 프레드니솔론을 병용투여함으로써, 프레드니솔론에 의한 흉선, 비장 및 부신의 중량 저하의 회복을 볼 수 있었다.

상기 결과로부터 분명한 것 처럼, 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약의 조합 투여는, 항관절염 효과를 증강시키고, 또한 골수 독성이나 림프 기관의 중량 감소를 개선할 수 있으므로, 관절염의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.

시험예 3(인간 간세포주(株) HepG2 세포의 장해성에 있어서의 이구라티모드 및 메토트렉사트의 병용 효과)

10% 소 태아혈청(FBS)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에 부유시킨 HepG2 세포를 3.5×10⁴개/0.1mL/웰로 96웰 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% 이산화탄소 분위기하에서 약 24시간 배양하였다. 그 후, 배지를 이구라티모드 및 메토트렉사트를 포함하는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM으로 교환하고, 24시간 더 배양하였다. 또한, 이구라티모드는 1.12배 몰량의 0.1mol/L 수산화나트륨액에 용해하고, 증류수로 희석한 후, 배양액에 첨가하였다. 메토트렉사트는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하고, 배양액에 첨가하였다. 대조군에는, 피험물질을 포함하지 않는 0.25% DMSO 및 0.5% FBS를 포함하는 DMEM을 사용하였다.

배양 종료 후, 배양 상청을 분리하고, 세포 장해성 검출 키트(LDH)(로슈 어플라이드 사이언스)에 의하여 세포 밖으로 유리(遊離)한 유산탈수소효소(LDH)의 활성을 측정하였다. 그 다음, 전체 세포내의 LDH 활성을 측정하기 위하여, 배양 상청 분리 후의 각 웰에 2% TritonX-100 및 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 0.1mL를 첨가하여 세포 용해액으로 하고, 마찬가지로 활성을 측정하였다.

LDH 유리율(%)은 이하의 식으로 산출하고, 각 군의 평균치로 나타내었다. 또한, 대조군에 대한 비율을 구하였다.

LDH 유리율(%)=배양 상청의 활성/(배양 상청의 활성＋세포 용해액의 활성)×100

결과를 표 5에 나타낸다.

인간 간세포주인 HepG2 세포의 배양액에 이구라티모드를 3 및 30μg/mL를 첨가하여도 LDH 유리율의 상승은 조금이었지만, 메토트렉사트의 1 및 10μg/mL의 첨가에서는 70~90% 가까이 LDH 유리율이 상승하였다. 이것은, 메토트렉사트가 가지는 간세포 장해성을 반영하는 결과이다. 한편, 이구라티모드 및 메토트렉사트를 병용함으로써 LDH의 유리율은 분명히 저하하였다.

상기의 결과로부터 분명한 것처럼, 이구라티모드 또는 그 염은 면역 억제약에 의한 간세포 장해성을 경감할 수 있고, 이들의 병용 투여는 유효성 이외의 관점에서도 관절염의 처치에 유용하다. 면역 억제약에 기인하는 부작용으로 치료가 곤란한 환자에 대해서도, 이구라티모드를 투여함으로써 면역 억제약에 기인하는 부작용을 경감할 수 있고, 치료를 계속하는 것이 가능해진다. 또한, 이구라티모드 또는 그 염은 부작용 경감의 용도로 사용할 수 있다.

그 다음, 본 발명을 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 15.9g, 카르멜로스칼슘(고토쿠 약품：ECG-505) 0.7g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.2g을 유발(乳鉢)에서 혼합하였다. 여기에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 카르멜로스칼슘 0.7g 및 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.04g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.0mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 200mg 중에 이구라티모드 25mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 2

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 15.9g, 크로스카르멜로스나트륨(아사히 카세이 케미컬즈：킥코레이트 ND-200) 1.4g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.2g을 유발에서 혼합하였다. 여기에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.04g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.0mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 200mg 중에 이구라티모드 25mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 3

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 15.9g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 화학공업：L-HPC) 1.4g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.2g을 유발에서 혼합하였다. 여기에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여, 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.04g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.0mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 200mg 중에 이구라티모드 25mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 4

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 2.5g 및 경질무수규산(후로인토산업：아드소리다 101) 0.5g을 유발에서 혼합 분쇄하였다. 여기에 D－마니톨(토와 카세이 공업：맨니트 P) 16.5g, 카르멜로스(고토쿠 약품：NS-300) 2.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.25g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg 중에 이구라티모드 25mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 5

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 2.5g 및 경질무수규산(후로인토산업：아드소리다 101) 0.5g을 유발에서 혼합 분쇄하였다. 여기에 메토트렉사트(일본약전) 0.2g을 첨가 혼합하였다. 또한, 이 혼합물에 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 5g, 유당 수화물(DMV: 파마토스 200M) 11.4g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 화학공업：L-HPC) 2.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.15g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg중에 이구라티모드 25mg, 메토트렉사트 2mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 6

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 2.65g 및 경질무수규산(후로인토산업：아드소리다 101) 0.5g을 유발에서 혼합 분쇄하였다. 여기에 메토트렉사트(일본약전) 0.05g을 첨가 혼합하였다. 또한, 이 혼합물에 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 5g, 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 11.4g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 화학공업：L-HPC) 2.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여, 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.15g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg 중에 이구라티모드 25mg, 메토트렉사트 0.5mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 7

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 2.6g 및 경질무수규산(후로인토산업：아드소리다 101) 0.5g을 유발에서 혼합 분쇄하였다. 여기에 메토트렉사트(일본약전) 0.1g을 첨가 혼합하였다. 또한, 이 혼합물에 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 5g, 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 11.4g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 화학공업：L-HPC) 2.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.15g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg 중에 이구라티모드 25mg, 메토트렉사트 1mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 8

메토트렉사트(일본약전) 0.2g, 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 1.5g 및 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 3.5g을 유발에서 혼합하였다. 이 혼합물에 옥수수 전분 5.1g, 유당 수화물 11.8g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 화학공업：L-HPC) 2.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.15g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg 중에 메토트렉사트 2mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 9

프레드니솔론(일본약전) 0.2g, 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 1.5g 및 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 3.5g을 유발에서 혼합하였다. 여기에, 옥수수 전분 3.2g, 유당 수화물 7.5g, 카르멜로스칼슘(고토쿠 약품：ECG-505) 0.9g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.2g을 더하여 다시 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 카르멜로스칼슘 0.9g 및 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.1g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 6.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 90mg 중에 프레드니솔론 1mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 10

프레드니솔론(일본약전) 0.5g, 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 1.5g 및 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 3.5g을 유발에서 혼합하였다. 여기에, 옥수수 전분 2.3g, 유당 수화물 5.47g, 카르멜로스칼슘(고토쿠 약품：ECG-505) 0.75g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.15g을 더하여 다시 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 카르멜로스칼슘 0.75g 및 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.08g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 7.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 150mg 중에 프레드니솔론 5mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

실시예 11

이구라티모드(토야마 화학공업) 2.5g, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈：세오라스 PH-101) 2.5g 및 경질무수규산(후로인토산업：아드소리다 101) 0.5g을 유발에서 혼합 분쇄하였다. 여기에 프레드니솔론(일본약전) 1g을 첨가 혼합하였다. 또한, 이 혼합물에 옥수수 전분(일본식품가공：일식 옥수수 전분 W) 4.6g, 유당 수화물(DMV:파마토스 200M) 11g, 카르멜로스칼슘(고토쿠 약품：ECG-505) 1.25g 및 히드록시프로필셀룰로오스(일본 소다：HPC-L) 0.25g을 더하여 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 반죽하였다. 반죽물질을 20 메시의 체로 분리한 것을 40℃에서 하룻밤 건조한 후, 16 메시의 체로 분리하여 조립분말을 얻었다. 얻어진 조립분말에 카르멜로스칼슘 1.25g 및 스테아린산마그네슘(머크：스테아린산마그네슘) 0.15g을 더하여 혼합하고, 정제 제조 분말을 얻었다. 얻어진 정제 제조 분말을 로터리식 정제 제조기에서 직경 8.5mm의 공이를 이용하여 정제 제조하고, 1정 250mg 중에 이구라티모드 25mg, 프레드니솔론 10mg을 함유하는 원형 정제를 얻었다.

Claims

이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 자가면역 질환의 처치를 위한 의약 조성물.
제1항에 있어서,
추가로 1종 이상의 의약적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
부작용을 경감한 의약 조성물.
제3항에 있어서,
부작용이 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용인 의약 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 의약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 의약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
의약 조성물이 경구용 의약 조성물인 의약 조성물.
이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 이루어지는 자가면역 질환의 처치를 위한 의약.
제10항에 있어서,
부작용을 경감한 의약.
제11항에 있어서,
부작용이 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용인 의약.
제11항 또는 제12항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 의약.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 의약.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 의약.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 의약.
부작용을 경감하기 위하여 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 사용하는, 자가면역 질환을 처치하는 방법.
제17항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 방법.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 방법.
이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에 대하여 동시 또는 별도로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 자가면역 질환의 처치 방법.
제22항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 처치 방법.
제22항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 처치 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 처치 방법.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에 대하여 경구투여하는 것을 특징으로 하는 처치 방법.
이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 포함하는 자가면역 질환 치료의 부작용 경감제.
제27항에 있어서,
부작용이 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용인 부작용 경감제.
제27항 또는 제28항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 부작용 경감제.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 부작용 경감제.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 부작용 경감제.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 부작용 경감제.
이구라티모드 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 면역 억제약의 부작용 경감제.
제33항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 부작용 경감제.
제33항 또는 제34항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 부작용 경감제.
제33항 또는 제34항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 부작용 경감제.
제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 부작용 경감제.
이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약을 조합하여 이루어지는 면역 억제약의 부작용을 경감하는 처치 방법.
제38항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 처치 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 처치 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 처치 방법.
제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 처치 방법.
이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제를 환자에게 동시 또는 별도로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 억제약의 부작용을 경감하는 방법.
제43항에 있어서,
환자가, 1종 이상의 면역 억제약으로 효과를 얻을 수 없는 환자인 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서,
환자가, 1종 이상의 면역 억제약에 기인하는 부작용을 가지는 환자인 방법.
제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 방법.
제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 방법.
제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 방법.
제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 방법.
1종 이상의 면역 억제약을 투여할 때에 그 부작용을 경감하기 위해서 동시 또는 별도로 이구라티모드 또는 그 염을 투여하는 자가면역 질환의 처치 방법.
제50항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 처치 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 처치 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 처치 방법.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 처치 방법.
자가면역 질환의 처치를 위한 의약을 제조하기 위한, 이구라티모드 또는 그 염 및 1종 이상의 면역 억제약의 조합에 의한 사용.
제55항에 있어서,
의약이 부작용을 경감한 의약인 사용.
제56항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 사용.
제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 사용.
제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 사용.
제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 사용.
이구라티모드 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 제제와, 1종 이상의 면역 억제약을 유효 성분으로서 포함하는 제제로 이루어지는 자가면역 질환의 처치용 키트.
제61항에 있어서,
부작용이 경감된 키트.
제62항에 있어서,
부작용이 골수 독성 또는 간세포 장해성인 키트.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 핵산 합성 저해약 또는 스테로이드계 항염증약인 키트.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
면역 억제약이 메토트렉사트 또는 프레드니솔론인 키트.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
자가면역 질환이 관절염 질환인 키트.