PT1488808E - Medicamentos para doenças glomerulares - Google Patents

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PT1488808E PT03715612T PT03715612T PT1488808E PT 1488808 E PT1488808 E PT 1488808E PT 03715612 T PT03715612 T PT 03715612T PT 03715612 T PT03715612 T PT 03715612T PT 1488808 E PT1488808 E PT 1488808E
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glomerular
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preventive
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Takashi Nakagawa
Sayaka Toyoizumi
Masako Isuge
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Kowa Co
Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

ΕΡ 1 488 808/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Medicamentos para doenças glomerulares"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a um agente preventivo ou terapêutico para uma doença glomerular.
Especialidade anterior
Uma doença glomerular (nefrite glomerular primária) provocada por uma lesão num glomérulo de um rim é classificada clinicamente em qualquer uma de sete doenças consistindo de nefrite aguda após infecção com estreptococos hemolitico, glomerulonefrite crescêntica (nefrite rapidamente progressiva), nefropatia de IgA, nefropatia membranosa, nefropatia proliferativa membranosa, glomerulonefrite focal e sindrome nefrótica por lesão minima. Entre estas, as doenças que não a nefrite aguda após infecção com estreptococos hemolitico, a glomerulonefrite crescêntica e a sindrome nefrótica por lesão minima são geralmente denominadas por nefrite glomerular crónica, e a causa e o momento do seu aparecimento são relativamente indistintos em muitos casos. Adicionalmente, os seus processos de lesão são na maior parte das vezes progressivos e resultam em muitos casos em insuficiência renal.
Medicamentos que fundamentalmente curam estas doenças glomerulares não foram ainda identificados, e agentes tais como um agente esteróide, um agente antitrombótico, um agente anticoagulante e um agente imunossupressor são utilizados para o propósito de inibir ou retardar a transição para diálise por terapia com fármaco.
Entre estes, o agente antitrombótico tem uma função de inibir a descarga de vários mediadores tais como tromboxano A2, histamina, um factor de migração de leucócitos, citoquina e um factor proliferativo de uma plaqueta sanguínea, e por conseguinte considera-se que a utilização do presente agente torna possível inibir o aumento progressivo de uma doença glomerular causada por
ΕΡ 1 488 808/PT proliferação de células de mesângio e por uma falha num mecanismo de barreira numa parede da ansa glomerular que são causadas por vários mediadores (Cameron J.S. et al., Coagulation and thromboembolic complications in the nephrotic syndrome, Adv. Nephrol. 13:75, 1984).
Adicionalmente, é noticiado que, numa doença renal, o grau de hiperlipidemia está correlacionado estatisticamente com o grau de deterioração de proteinuria ou agravamento na função renal, e um agente terapêutico de hiperlipidemia tal como um inibidor de HMG-CoA-redutase é também utilizado para terapia de uma doença renal para o propósito de remover um factor aumentativo de uma doença renal de hiperlipidemia.
No entanto, um efeito de melhoria da doença renal conseguido quando se utiliza um agente antitrombótico e um agente terapêutico de hiperlipidemia é limitado e continua a ser insatisfatório.
Um objecto do presente invento é proporcionar um fármaco exibindo um efeito excelente na prevenção ou terapia de uma doença glomerular.
Revelação do invento A intensa investigação repetida pelos presentes inventores em face desta situação resultou na constatação de que, quando se utiliza um agente antitrombótico de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um inibidor de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação 1 que é um agente terapêutico de hiperlipidemia, é exibido um efeito terapêutico acentuado de nefrite em comparação com um caso onde os fármacos respectivos são utilizados sozinhos e que é útil como um agente preventivo ou terapêutico para uma doença glomerular.
Isto é, o presente invento proporciona um agente preventivo ou terapêutico para uma doença glomerular que compreende um agente antitrombótico de acordo com a reivindicação 1 e um inibidor de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação 1 como ingredientes activos.
ΕΡ 1 488 808/PT
Adicionalmente, o presente invento proporciona uma composição medicinal para prevenção ou terapia de uma doença glomerular, que compreende um agente antitrombótico de acordo com a reivindicação 1, um inibidor de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação 1 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Também, o presente invento proporciona a utilização de um agente antitrombótico de acordo com a reivindicação 1 e de um inibidor de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação 1 para produção de um agente preventivo ou terapêutico para uma doença glomerular.
Adicionalmente, o presente invento proporciona um método de tratamento para uma doença glomerular, que compreende a administração de um agente antitrombótico de acordo com a reivindicação 1 e de um inibidor de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação 1.
Breve descrição dos desenhos A Fig. 1 é um desenho que mostra uma quantidade total de excreção de proteína na urina observada quando se administra pitavastatina cálcica sozinha. Cada valor no desenho mostra um valor médio ± o erro padrão. A Fig. 2 é um desenho que mostra uma quantidade total de excreção de proteína na urina observada quando se administra cloridrato de dilazep sozinho. Cada valor no desenho mostra um valor médio ± o erro padrão. A Fig. 3 é um desenho que mostra uma quantidade total de excreção de proteína na urina observada quando se administra pitavastatina cálcica e cloridrato de dilazep em combinação. Cada valor no desenho mostra um valor médio ± o erro padrão.
Melhor modo de realizar o invento O agente antitrombótico do presente invento significa um fármaco que inibe a adesão e a coagulação de uma plaqueta sanguínea. Entre os fármacos preferidos estão aqueles possuindo uma função de reforço de adenosina ou uma função 4 ΕΡ 1 488 808/ΡΤ de inibição de fosfolipase. Especificamente, o fármaco é seleccionado entre dilazep, dipiridamole, trimetazidina, trapidil e os seus sais, com o dilazep e os seus sais (cloridrato e outros) sendo particularmente preferidos. 0 inibidor de HMG-CoA-redutase do presente invento é pitavastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico, Pedido de Patente Japonesa disponível ao público N.° 279866/1989) e seus sais. 0 agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase cada um descrito acima podem ser produzidos por métodos conhecidos publicamente para além dos métodos descritos nos pedidos de patente publicados descritos acima. 0 fármaco do presente invento é utilizado combinando o agente antitrombótico com o inibidor de HMG-CoA-redutase cada um descrito acima. Como se mostra nos exemplos depois descritos, o fármaco tem uma função de inibir notavelmente a quantidade de excreção de proteina total na urina num rato nefritico anti-Thy-1 progressivo que é um modelo de doença glomerular em comparação com um caso onde o agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase são, cada um, administrados sozinhos.
Por conseguinte, o fármaco do presente invento é eficaz para prevenção ou terapia de uma doença glomerular de animais, particularmente prevenção ou terapia de uma doença glomerular de mamiferos incluindo seres humanos. Os exemplos de uma tal doença glomerular incluem nefrite glomerular crónica tal como nefropatia de IgA, glomerulonefrite focal, nefropatia membranosa e nefropatia proliferativa membranosa.
Uma forma de utilização do agente antitrombótico e do inibidor de HMG-CoA-redutase no agente preventivo ou terapêutico do presente invento para uma doença glomerular não deverá estar especialmente restringida, e ambos os fármacos podem ser administrados ao mesmo tempo ou podem ser administrados separadamente deixando um intervalo.
Isto é, o agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase podem ser misturados com um diluente, uma carga e ΕΡ 1 488 808/ΡΤ outros que podem ser farmaceuticamente formulados para preparar uma única preparação ou os fármacos podem ser formulados separadamente em preparações para preparar um conjunto {kit). Quando ambos os fármacos são formulados em preparações separadas, as formas de dosagem podem ser diferentes uma da outra. 0 agente preventivo ou terapêutico do presente invento para uma doença glomerular pode ter várias formas de dosagem de acordo com as suas utilizações. Exemplos incluem um pó, um grânulo, uma partícula, um xarope seco, um comprimido, uma cápsula e uma forma de injecçao.
Estas preparações podem ser produzidas de acordo com um método convencional por mistura, diluição ou dissolução adequadamente com aditivos farmacêuticos tais como um excipiente, um agente de desintegração, um ligante, um agente lubrificante, um diluente, uma solução tampão, um agente isotónico, um agente anti-séptico, um agente molhante, um emulsionante, um dispersante, um agente estabilizante e um auxiliar de dissolução que são farmaceuticamente aceitáveis de acordo com as suas formas de formulação.
Por exemplo, a preparação em pó pode ser preparada adicionando, se necessário, um excipiente adequado, agente lubrificante e outros aos ingredientes activos (o agente antitrombótico e/ou o inibidor de HMG-CoA-redutase) e misturando-os bem, e o comprimido pode ser preparado adicionado, se necessário, um excipiente adequado, agente de desintegração, ligante, agente lubrificante e outros, e fabricando um comprimido. Adicionalmente, o comprimido pode ser provido com um revestimento para preparar um comprimido revestido a película e um comprimido revestido a açúcar.
Também, a preparação para injecção pode ter as formas de uma formulação líquida (uma solução asséptica ou uma solução não aquosa), uma emulsão e uma suspensão, e um transportador, um diluente, um solvente ou um veículo não aquosos utilizados para o efeito incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, um óleo vegetal tal como azeite e ésteres de ácido orgânico tais como oleato de etilo
ΕΡ 1 488 808/PT b que podem ser injectados. Adicionalmente, a composição anterior pode ser adequadamente misturada com adjuvantes tais como um agente anti-séptico, um agente molhante, um emulsionante e um dispersante.
Um teor do agente antitrombótico e do inibidor de HMG-CoA-redutase no agente preventivo ou terapêutico do presente invento para uma doença glomerular pode ser adequadamente seleccionado de acordo com as formulações, e é de cerca de 1 a 50% em massa, preferivelmente cerca de 10 a 50% em massa no caso do agente antitrombótico e cerca de 0,1 a 10% em massa, preferivelmente cerca de 0,5 a 5% em massa no caso do inibidor de HMG-CoA-redutase.
No presente invento, o agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase que foram formulados separadamente como descrito acima podem ser administrados ao mesmo tempo ou com diferença de intervalos, e no último caso a frequência de administração dos componentes respectivos pode ser diferente.
Uma dosagem do agente preventivo ou terapêutico do presente invento para uma doença glomerular é adequadamente seleccionada de acordo com o tipo e o sintoma da doença glomerular, e é 1 a 1000 mg, preferivelmente 10 a 500 mg por dia no caso do agente antitrombótico e 0,1 a 100 mg, preferivelmente 1 a 50 mg por dia no caso do inibidor de HMG-CoA-redutase. Esta dosagem pode estar dividida em uma a várias vezes ao dia.
Exemplos O presente invento será explicado abaixo em mais detalhe por referência aos exemplos.
Exemplo 1: Teste farmacológico para um rato nefritico anti-Thy-1 progressivo
Ratos Wistar fêmeas (5 semanas de idade, adquiridas na Japan SLC Co., Ltd.) ficaram de quarentena e foram aclimatizadas durante 4 dias e depois utilizadas para o teste. Primeiramente removeu-se um rim direito do rato ΕΡ 1 488 808/ΡΤ através de uma incisão no flanco sob anestesia com pentobarbital. Após decorridas 2 semanas, um anticorpo anti-Thy-1 (anticorpo monoclonal 1-22-3/ adquirido na Panafarm Laboratories Co., Ltd.) foi administrado intravenosamente (500 yg/rato) na veia caudal para desse modo causar um dano renal progressivo, e os testes seguintes 1 a 3 foram investigados de imediato.
Teste 1: pitavastatina cálcica (10 mg/kg, N = 7) suspensa numa solução aquosa de carboximetilcelulose sódica a 0,5% foi continuamente administrada oralmente durante 10 semanas.
Grupo de controlo (grupo tratado com anticorpo e sem composto administrado) : N = 8, um grupo não tratado com anticorpo: N = 6.
Teste 2: cloridrato de dilazep (10 mg/kg) dissolvido numa solução salina fisiológica foi continuamente administrado intraperitonealmente durante 10 semanas.
Grupo de controlo (grupo tratado com anticorpo e sem composto administrado) : N = 8, um grupo não tratado com anticorpo: N = 6.
Teste 3: os dois fármacos foram administrados em combinação durante 10 semanas administrando oralmente pitavastatina cálcica (5 mg/kg, N = 10) suspensa numa solução aquosa de carboximetilcelulose sódica a 0,5% e imediatamente depois administrando intraperitonealmente cloridrato de dilazep (5 mg/kg, N = 10) dissolvido numa solução salina fisiológica.
Grupo de controlo (grupo tratado com anticorpo e sem composto administrado) : N = 10, um grupo não tratado com anticorpo: N = 6.
Em cada teste, após administração dos fármacos durante 10 semanas, a urina foi colhida durante 18 horas por meio de uma gaiola metabólica (Sugiyama Gen Co., Ltd.) para medir a quantidade total de excreção de proteina na urina. Os seus resultados são apresentados nas Tabelas 1 a 3. A quantidade total de excreção de proteína na urina após administração de pitavastatina cálcica (10 mg/kg) durante 10 ΕΡ 1 488 808/ΡΤ semanas foi quase a mesma que a do grupo no controlo ao qual não foi administrado composto, e não foi observado um efeito de pitavastatina cálcica (Fig. 1) . Adicionalmente, a quantidade total de excreção de proteina na urina após administração de cloridrato de dilazep (10 mg/kg) durante 10 semanas foi também quase a mesma que a do grupo no controlo ao qual não foi administrado composto, e não foi observado um efeito de cloridrato de dilazep (Fig. 2).
Em contraste com isto, observou-se que a quantidade total de excreção de proteina na urina após administração de pitavastatina cálcica (5 mg/kg) e cloridrato de dilazep (5 mg/kg) em combinação durante 10 semanas foi significativamente inibida em comparação com as dos grupos nos controlos aos quais não foram administrados composto (Fig. 3).
Exemplo de Formulação 1 - comprimido
Um comprimido possuindo a composição seguinte por comprimido foi produzido pelo método seguinte.
Tabela 1
Pitavastatina cálcica 2 mg
Cloridrato de dilazep 100 mg
Lactose 70 mg
Hidroxipropilcelulose pouco substituída 20 mg
Hidroxipropilcelulose 6 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
Misturaram-se pitavastatina cálcica e hidroxipropilcelulose para preparar uma mistura de pó homogénea, e adicionou-se a esta uma quantidade adequada de água purificada para granular a mistura por um método de granulação com mistura, pelo qual se preparou um granulado para comprimido. Misturou-se estearato de magnésio com este granulado para comprimido, e prensou-se a mistura para obter um comprimido contendo pitavastatina cálcica e cloridrato de dilazep.
ΕΡ 1 488 808/PT
Cl
Aplicabilidade industrial O agente preventivo ou terapêutico do presente invento para uma doença glomerular é útil para prevenção e terapia de várias doenças glomerulares incluindo nefrite glomerular crónica tal como nefropatia de IgA, glomerulonefrite focal, nefropatia membranosa e nefropatia proliferativa membranosa.
Lisboa, 2012-05-16

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Agente preventivo ou terapêutico para utilização no tratamento de uma doença glomerular que compreende como ingredientes activos (i) um agente antitrombótico seleccionado entre o grupo consistindo de dilazep, dipiridamole, trimetazidina e trapidil e seus sais, e (ii) um inibidor de HMG-CoA-redutase seleccionado entre pitavastatina ou um seu sal.
  2. 2. Agente preventivo ou terapêutico para utilização no tratamento de uma doença glomerular de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde o agente antitrombótico é dilazep ou um seu sal.
  3. 3. Agente preventivo ou terapêutico para utilização no tratamento de uma doença glomerular de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, contendo o agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase numa única formulação.
  4. 4. Agente preventivo ou terapêutico para utilização no tratamento de uma doença glomerular de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, sendo um kit compreendendo o agente antitrombótico e o inibidor de HMG-CoA-redutase na forma de formulações separadas.
  5. 5. Composição farmacêutica para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença glomerular, que compreende (a) um agente antitrombótico seleccionado entre o grupo consistindo de dilazep, dipiridamole, trimetazidina e trapidil e seus sais, (b) um inibidor de HMG-CoA-redutase seleccionado entre pitavastatina ou um seu sal, e (c) um transportador farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 1 488 808/PT 8/2
  6. 6. Utilização de um agente antitrombótico seleccionado entre o grupo consistindo de dilazep, dipiridamole, trimetazidina e trapidil e seus sais e de um inibidor de HMG-CoA-redutase seleccionado entre pitavastatina ou um seu sal para produzir um agente preventivo ou terapêutico para uma doença glomerular. Lisboa, 2012-05-16
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