JP2005089300A - 高脂血症治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 血中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させる効果に優れたIIb型及びIV型高脂血症治療剤の提供。
【解決手段】 ピタバスタチン類及びデキストラン硫酸又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
【選択図】 なし
【解決手段】 ピタバスタチン類及びデキストラン硫酸又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
【選択図】 なし
Description
本発明は高脂血症治療剤、特に血中コレステロール及びトリグリセリドのいずれに対しても優れた低下作用を示す高脂血症治療剤に関する。
高脂血症は、血中のリポ蛋白脂質が異常に増加している症状であり、動脈硬化、心筋梗塞等の疾患と強く拘っていることから、その治療は重要であると考えられている。
高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン等のHMG−CoAリダクターゼ阻害剤が治療剤の中心をなしている。また、ピタバスタチン類は強いHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、血中コレステロール低下剤として有用であることが知られている(特許文献1)。
血中リポ蛋白脂質の主な成分は、コレステロールやトリグリセリド等である。高脂血症患者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、トリグリセリドの増加も伴う場合が多い。
高脂血症患者にHMG−CoAリダクターゼ阻害剤を投与すると、血中コレステロールは十分に低下するが、トリグリセリドの低下作用は十分でない。しかし、血中コレステロール及びトリグリセリドの両方が高い高脂血症患者へ、コレステロール及びトリグリセリドの両方を低下させる目的で、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する方法は、安全性等の問題もあり推奨されていない。
高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン等のHMG−CoAリダクターゼ阻害剤が治療剤の中心をなしている。また、ピタバスタチン類は強いHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、血中コレステロール低下剤として有用であることが知られている(特許文献1)。
血中リポ蛋白脂質の主な成分は、コレステロールやトリグリセリド等である。高脂血症患者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、トリグリセリドの増加も伴う場合が多い。
高脂血症患者にHMG−CoAリダクターゼ阻害剤を投与すると、血中コレステロールは十分に低下するが、トリグリセリドの低下作用は十分でない。しかし、血中コレステロール及びトリグリセリドの両方が高い高脂血症患者へ、コレステロール及びトリグリセリドの両方を低下させる目的で、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する方法は、安全性等の問題もあり推奨されていない。
一方、デキストラン硫酸ナトリウムは血中トリグリセリド低下作用を有することが知られている。
特開平1−279866号公報
本発明は、血中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させる効果の優れた高脂血症治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、数多くのHMG−CoAリダクターゼ阻害剤のうち、ピタバスタチン類とデキストラン硫酸又はその塩を併用すると、血中のコレステロール及びトリグリセリドの両方を下げる効果に優れ、高脂血症の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ピタバスタチン類及びデキストラン硫酸又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
本発明の高脂血症治療剤は、血中のコレステロール及びトリグリセリドを下げる効果に優れ、IIb型及びIV型高脂血症の治療にも有効である。
本発明で使用するピタバスタチン類は、ピタバスタチン((3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸:特開平1−279866号公報)、そのラクトン環形成体及びピタバスタチンの塩を包含し、ピタバスタチンの塩としては、ピタバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム等が挙げられる。また、これらの水和物、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタバスタチン類としては、ピタバスタチンカルシウムが最も好ましい。
ピタバスタチン類は、特開平1−279866号公報に記載の方法等により製造することができる。
ピタバスタチン類は、特開平1−279866号公報に記載の方法等により製造することができる。
本発明で使用するデキストラン硫酸又はその塩のうち、デキストラン硫酸ナトリウムが好ましい。
本発明の高脂血症治療剤中には、ピタバスタチン類(A)とデキストラン硫酸又はその塩(B)が質量比で、A:B=1:2〜1:2000、更に1:20〜1:1000含有するのが、血中のコレステロール及びトリグリセリドの低下効果、特にトリグリセリドの低下効果の点で好ましい。
本発明の高脂血症治療剤は、後記実施例に示すように、モルモットにおいて、ピタバスタチン類を単独で投与した場合に比べ、ピタバスタチン類とデキストラン硫酸ナトリウムとの併用は、血中のトリグリセリドを強力に下げる作用を有する。従って、本発明の高脂血症治療剤は、高脂血症の治療、とりわけ血中コレステロール及びトリグリセリドのいずれもが高値を示すIIb型及びIV型高脂血症の治療にも有効である。
本発明の高脂血症治療剤には、有効成分の他に、その剤形に応じて許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、潤滑剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従って製造することができる。
本発明の高脂血症治療剤の剤形は、用法に応じて種々の剤形の医薬品製剤とすることができ、例えば、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等とすることができる。
本発明の高脂血症治療剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与すること以外に、間隔を置いて別々に投与してもよい。すなわち、ピタバスタチン類及びデキストラン硫酸又はその塩は、製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤等と混合して単一製剤とするか、両薬剤を別々に製剤化してセットとして使用してもよい。両薬剤を別々に製剤する場合には、両製剤は同一の剤形としなくてもよい。
本発明の高脂血症治療剤の投与量は、症状により適宜選択されるが、ピタバスタチン類は、1日当たり0.1〜100mg、好ましくは1〜50mg、更に好ましくは1〜20mg、デキストラン硫酸ナトリウムは、1日当たり100〜3000mg、好ましくは300〜1000mg投与するのがよい。また、投与は、1日1回でもよいが、2回以上に分けて投与してもよい。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。
デキストラン硫酸ナトリウムとピタバスタチンカルシウムとを投与したときの血漿トリグリセリドに対する効果を次法に従って測定した。
1.供試動物及び飼育環境
Hartley系雄性モルモット(日本エスエルシー(株))6週齢を供試した。
実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光による明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(RC−4;オリエンタル酵母工業(株))及び水道水を自由摂取させた。
1.供試動物及び飼育環境
Hartley系雄性モルモット(日本エスエルシー(株))6週齢を供試した。
実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光による明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(RC−4;オリエンタル酵母工業(株))及び水道水を自由摂取させた。
2.薬物調製
ピタバスタチンカルシウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na;岩井化学薬品(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、投与量が1mL/kgになるように調製した。ピタバスタチンカルシウムは9.43質量%の水分を含むため、投与量の1.104質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。
デキストラン硫酸ナトリウムは、用時に生理食塩液(大塚製薬(株))に溶解し調製した。
ピタバスタチンカルシウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na;岩井化学薬品(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、投与量が1mL/kgになるように調製した。ピタバスタチンカルシウムは9.43質量%の水分を含むため、投与量の1.104質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。
デキストラン硫酸ナトリウムは、用時に生理食塩液(大塚製薬(株))に溶解し調製した。
3.試験方法
モルモット32匹を以下の4群(各群8匹)、すなわち、(i)対照群、(ii)デキストラン硫酸ナトリウム単独(100mg/kg)群、(iii)ピタバスタチンカルシウム単独(1mg/kg)群、(iv)ピタバスタチンカルシウム(1mg/kg)及びデキストラン硫酸ナトリウム(100mg/kg)併用群に無作為に群分けした。
ピタバスタチンカルシウム単独群及びピタバスタチンカルシウムとデキストラン硫酸ナトリウムとの併用群には、ピタバスタチンカルシウム1mg/kgを1日1回(午後4時)14日間反復経口投与した。対照処置として、対照群、デキストラン硫酸ナトリウム単独群には、カルボキシメチルセルロースナトリウム0.5質量%水溶液1mL/kgを同時に経口投与した。
いずれの群も最終投与より18時間絶食した後に、採血を行い、直ちにデキストラン硫酸ナトリウム単独群及びピタバスタチンカルシウムとデキストラン硫酸ナトリウムとの併用群には、デキストラン硫酸ナトリウム100mg/kgを単回経口投与した。対照処置として、対照群、ピタバスタチンカルシウム単独群には、カルボキシメチルセルロースナトリウム0.5質量%水溶液1mL/kgを経口投与した。いずれの群も投与後6時間後に採血を行い、血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。
モルモット32匹を以下の4群(各群8匹)、すなわち、(i)対照群、(ii)デキストラン硫酸ナトリウム単独(100mg/kg)群、(iii)ピタバスタチンカルシウム単独(1mg/kg)群、(iv)ピタバスタチンカルシウム(1mg/kg)及びデキストラン硫酸ナトリウム(100mg/kg)併用群に無作為に群分けした。
ピタバスタチンカルシウム単独群及びピタバスタチンカルシウムとデキストラン硫酸ナトリウムとの併用群には、ピタバスタチンカルシウム1mg/kgを1日1回(午後4時)14日間反復経口投与した。対照処置として、対照群、デキストラン硫酸ナトリウム単独群には、カルボキシメチルセルロースナトリウム0.5質量%水溶液1mL/kgを同時に経口投与した。
いずれの群も最終投与より18時間絶食した後に、採血を行い、直ちにデキストラン硫酸ナトリウム単独群及びピタバスタチンカルシウムとデキストラン硫酸ナトリウムとの併用群には、デキストラン硫酸ナトリウム100mg/kgを単回経口投与した。対照処置として、対照群、ピタバスタチンカルシウム単独群には、カルボキシメチルセルロースナトリウム0.5質量%水溶液1mL/kgを経口投与した。いずれの群も投与後6時間後に採血を行い、血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。
4.統計解析及びデータ処理法
対照群と薬物投与群間の多群比較は、Bartlettの分散分析−Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
対照群と薬物投与群間の多群比較は、Bartlettの分散分析−Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
5.試験結果
図1に示すように、血漿中のトリグリセリドは、投与6時間後において、デキストラン硫酸ナトリウム単独群では低下傾向、ピタバスタチンカルシウム単独群では有意に低下(p<0.05)した。これに対して、両薬物併用群ではピタバスタチンカルシウム単独群に比べ、大幅に血漿トリグリセリドが低下した(p<0.01)。
図1に示すように、血漿中のトリグリセリドは、投与6時間後において、デキストラン硫酸ナトリウム単独群では低下傾向、ピタバスタチンカルシウム単独群では有意に低下(p<0.05)した。これに対して、両薬物併用群ではピタバスタチンカルシウム単独群に比べ、大幅に血漿トリグリセリドが低下した(p<0.01)。
Claims (3)
- ピタバスタチン類及びデキストラン硫酸又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
- ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである請求項1記載の高脂血症治療剤。
- 血中トリグリセリド低下剤である請求項1又は2記載の高脂血症治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003308448A JP2005089300A (ja) | 2003-08-05 | 2003-09-01 | 高脂血症治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
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JP2003286446 | 2003-08-05 | ||
JP2003292412 | 2003-08-12 | ||
JP2003308448A JP2005089300A (ja) | 2003-08-05 | 2003-09-01 | 高脂血症治療剤 |
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JP2003308448A Pending JP2005089300A (ja) | 2003-08-05 | 2003-09-01 | 高脂血症治療剤 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007111027A1 (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Kowa Co., Ltd. | トリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤 |
-
2003
- 2003-09-01 JP JP2003308448A patent/JP2005089300A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007111027A1 (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Kowa Co., Ltd. | トリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤 |
US8124622B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-02-28 | Kowa Co., Ltd. | Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent |
US8604054B2 (en) | 2006-03-29 | 2013-12-10 | Kowa Co., Ltd. | Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent |
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