WO2014195900A2

WO2014195900A2 - Composiciones farmacéuticas orales para uso en dislipidemias

Info

Publication number: WO2014195900A2
Application number: PCT/IB2014/061987
Authority: WO
Inventors: Enrique Raúl GARCÍA-SALGADO LÓPEZ; Gustavo BARRANCO HERNÁNDEZ; Juan Pablo SENOSIAIN PELÁEZ; María del Coral LUNA GUIZA
Original assignee: Alparis S.A. De C.V.
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2014-06-05
Publication date: 2014-12-11
Also published as: WO2014195900A3; MX2013006332A

Abstract

La presente invención comprende una composición farmacéutica oral sólida que contiene una estatina y otro agente antilipidémico, así como un procedimiento para su preparación y el uso de dicha combinación para la elaboración de una formulación farmacéutica útil en el tratamiento de síndrome metabólico, diabetes tipo II, u otras enfermedades. La invención también se refiere al uso de una combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para preparar un medicamento útil para elevar los niveles de HDL2a y HDL2b, y para disminuir los niveles de HDL3a, HDL3b y HDL3c.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ORALES PARA USO EN

DISLIPIDEMIAS

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración oral, que comprenden la combinación de una estatina y al menos otro agente antihiperlipidémico, útiles en el tratamiento de dislipidemias , aterosclerosis , síndrome metabólico, diabetes tipo II, u otras enfermedades, así como procesos para su preparación. La invención también se refiere a una combinación farmacéutica de una estatina y un fibrato, útil para modificar las diferentes subclases de lipoproteínas de alta densidad (HDL) hacia un perfil más antiaterogénico .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las estatinas se han utilizado ampliamente como agentes preventivos (o profilácticos) o como agentes terapéuticos, de la hiperlipidemia . Son ejemplos de estatinas, la pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, pitavastatina y rosuvastatina .

La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco insoluble en soluciones acuosas de pH menor o igual a 4. La atorvastatina cálcica es muy ligeramente soluble en agua, solución amortiguadora de fosfatos pH 7.4, y acetonitrilo ; ligeramente soluble en etanol; y bastante soluble en metanol. La atorvastatina se absorbe rápidamente después de administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de 1 a 2 horas. La magnitud de la absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina .

Por otra parte los fibratos, aunque no son muy activos en la reducción del colesterol total en sangre, si permiten la reducción del colesterol LDL y triglicéridos al inhibir la síntesis o secreción del triglicérido en el hígado y se usan comúnmente para el tratamiento de hiperlipidemia . Estos compuestos además aumentan el colesterol HDL y apo- lipoproteina apoAI y apoAII. Son ejemplos de fibratos, el bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofilina, fenofibrato, pirifibrato, simfibrato, tocofibrato, ácido fenofíbrico y gemfibrozil.

La combinación de estatinas con fibratos resulta muy prometedora para disminuir el riesgo de enfermedad aterosclerosa coronaria en pacientes con dislipidemia mixta

Por ejemplo, se sabe que las estatinas y los fibratos modifican las subclases de HDL, pero el efecto de la combinación de ambos fármacos en la distribución de las subclases de HDL hasta el momento no se ha descrito.

Chatley et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol, 29(3) :217-221 (2007) describe que la terapia de combinación fenofibrato-atorvastatina produce un máximo decremento en LDL, TG y TC, y un máximo incremento en HDL, en comparación con las monoterapias , sin profundizar con respecto a la distribución de las subclases de HDL. El documento WO2006037347 menciona que la combinación atorvastatina-fenofibrato puede resultar en un efecto de disminución de LDL mantenido a una dosis reducida, pero no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de HDL .

Kiortsis et al., Eur J Clin Pharmacol 56:631-635 (2000) describe que con el uso de la combinación atorvastatina-fenofibrato se logran disminuir los triglicéridos en mayor medida que con la monoterapia con fibrato, mientras que la disminución de colesterol LDL es más pronunciada que con atorvastatina sola. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de HDL.

Athyros et al., Diabetes Care 25:1198-1202 (2002) menciona que la combinación fenofibrato-atorvastatina reduce el colesterol total en un 37%, el colesterol LDL en 46%, los TGs en un 50% y el fibrinógeno en plasma en un 20%, mientras que aumenta el colesterol HDL en un 22%. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de HDL.

Koh et al., J Am Col Cardiology 45:1649-1653 (2005) describe los cambios en lipoproteinas con la terapia de combinación atorvastatina-fenofibrato, concluyendo que dicha combinación muestra mayores cambios sobre los niveles de adiponectina plasmática y sobre la sensibilidad a insulina, que el tratamiento con atorvastatina. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de HDL. Penn et al . , Clinical Therapeutics , 28:45-54 (2006), describe un estudio del efecto de administrar una dosis de atorvastatina sobre la farmacocinética y seguridad de una sola dosis de fenofibrato (IDD—P fenofibrato) , concluyendo que no hay un efecto significativo en la farmacocinética . Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de lipoproteinas .

Watts et al., Diabetes 52:803-811 (2003) describe los efectos de atorvastatina y fenofibrato sobre la resistencia a insulina y sobre la cinética de apoAI y apoB, concluyendo que los efectos diferenciales de atorvastatina y fenofibrato sobre apoAI y apoB apoyan el uso de la terapia de combinación para regular la dislipoproteinemia en el síndrome metabólico. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de lipoproteinas .

Davidson et al., Clinical Therapeutics, 31:2824-2838 (2009) describe el efecto de una tableta con la combinación atorvastatina-fenofibrato a dosis fija, concluyendo que la combinación 40-100 mb atorrvastatina-fenofibrato resultó en una reducción de HDL no C comparado con fenofibrato solo, y también resultó en un mayor aumento de HDL-C comparado con atorvastatina sola. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de lipoproteinas.

El documento Goldberg et al., Am J Cardiol 103:515-522 (2009) describe el uso de la combinación ácido fenofíbrico- atorvastatina 20 mg en pacientes con dislipidemia mixta, resultando en niveles considerablemente mejores de TG, colesterol HDL y LDL, comparado con la monoterapia. Sin embargo, no menciona los efectos de la combinación sobre las diferentes subclases de lipoproteinas .

En particular, con respecto a la distribución de subclases de HDL, la presente invención ha encontrado que la combinación atorvastatina-fenofibrato eleva el porcentaje de proteínas HDL2b, mientras que disminuye el de las proteínas HDL3c, es decir, aumenta el nivel de proteínas HDL de mayor peso molecular (proteínas deseables en el paciente) y disminuye el nivel de las proteínas HDL de menor peso molecular. La presente invención también ha encontrado que la combinación atorvastatina-fenofibrato también aumenta los niveles de lipoproteinas HDL subclase 2a y disminuye los niveles de lipoproteinas HDL subclases 3a y 3b. Ningún documento del estado de la técnica divulga los usos anteriormente mencionados.

Por lo anterior, la presente invención se refiere al uso de la combinación fenofibrato-atorvastatina para preparar un medicamento para elevar los niveles de lipoproteinas HDL subclase 2b (HDL2b) y disminuir los niveles de lipoproteinas HDL subclase 3c (HDL3c) . La presente invención también se refiere al uso de la combinación fenofibrato-atorvastatina para aumentar los niveles de lipoproteinas HDL subclase 2a (HDL2a) y disminuir los niveles de las lipoproteinas HDL subclases 3a y 3b (HDL3a y HDL2b) . Dicha combinación puede incluirse en una sola forma farmacéutica o en un kit de partes con dos o más unidades de dosis.

Por otra parte, los compuestos derivados de azetidinona, como por ejemplo ezetimibe, son inhibidores de la absorción intestinal del colesterol y fitosteroles relacionados. El ezetimibe ejerce sus efectos de manera importante sobre el colesterol LDL .

El régimen de combinación de estatinas con ezetimibe y estatinas con fibratos toma la ventaja de los diferentes mecanismos de acción de los componentes individuales para el tratamiento de dislipidemias , de preferencia, dichas terapias de combinación pueden administrarse en una sola unidad de dosis, favoreciendo el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

Atorvastatina se administra como monofármaco en dosis que van de 5mg a 160mg una o dos veces al día, o también se administra de 5 a 20mg dos veces al día y un máximo de 80mg dos veces por día.

Fenofibrato se administra como monofármaco en dosis de 67mg dos o tres veces al día o 200mg una vez al día o 267mg una vez al día, según la respuesta del paciente. lOOmg de fenofibrato es equivalente terapéuticamente a 67mg de fenofibrato micronizado.

Preparaciones con biodisponibilidad mejorada (fenofibrato micronizado) se pueden administrar en dosis de alrededor de 40mg a 160mg una vez al día. En preparaciones con fenofibrato no micronizadas puede disponerse en dosis de 200mg a 300mg al día en dosis divididas o bien 200mg y 400mg al día.

Ezetimibe se administra como monofármaco en cantidades de 5mg a lOmg una vez al día.

Ahora bien, con respecto a las propiedades fisicoquímicas de las estatinas, fibratos y ezetimibe, se tiene lo siguiente:

Las estatinas son sensibles a la humedad y se degradan en presencia de iones ácidos. En particular la atorvastatina, por su baja densidad, hidrofobicidad y consistencia untuosa, es difícil de manejar tanto en composiciones monofármaco como en combinación con otros fármacos .

El fenofibrato también es poco soluble en agua, pero sí es soluble en alcohol, acetona, cloroformo, éter y hexano . Se puede usar micronizado o sin micronizar. Se prefiere utilizar en forma micronizada.

El ezetimibe es prácticamente insoluble en agua, exhibe un bajo perfil de disolución en fluidos gastrointestinales con biodisponibilidad variable.

La asociación de atorvastatina y fenofibrato en una sola unidad de dosis representa un reto tecnológico, por varias razones: primeramente, el fenofibrato en altas concentraciones (entre 100 y 400 mg) no se puede disolver fácilmente en agua, lo cual se traduce en biodisponibilidad pobre. Lo mismo aplica a estatinas que tienen poca solubilidad en agua. Además, las características fisicoquímicas del fenofibrato, hacen difícil obtener una tableta físicamente estable pues ocurre laminación, falta de desintegración, y formación de un semi-sólido de difícil compresión. Por otra parte, se debe cuidar la estabilidad de la estatina.

Se localizaron en el estado de la técnica los siguientes documentos relativos a composiciones farmacéuticas con las combinaciones de interés.

El documento WO2006084474 (EP1853249) de Lifecycle Pharma describe una composición para administración oral que comprende una combinación de dosis fija de una primera composición sólida que contiene fenofibrato y una segunda composición sólida que contiene una estatina, caracterizada porque la primera y segunda composiciones están presentes en entidades separadas en una forma de dosificación sólida. En contraste, en la composición de la presente solicitud no utilizan medios físicos para separar los principios activos. La composición de la solicitud WO2006084474 se estabiliza con ayuda de sales de metales alcalinos, talco y bentonita. La desventaja de emplear sales metálicas consiste en que promueven la oxidación del fármaco, es decir, en aras de proteger el ambiente ácido se descuidan los factores que promueven la oxidación de los principios activos. Este factor quizá no es tan crítico para monofármacos , pero al hacer combinación de fármacos el problema se torna más evidente. Por su parte, la aplicación de talco y bentonita como estabilizantes está cayendo en desuso, debido a que se ha demostrado que pueden incluir residuos metálicos que pueden influir negativamente en la estabilidad de los principios activos.

La solicitud WO2012002921 de Mahmut Bilgic se refiere a una composición de estatina y fenofibrato, en donde los principios activos se formulan por separado en forma de gránulos, polvo, pellets, tabletas, minitabletas , microtabletas , cápsulas y después se combinan en la misma unidad farmacéutica. Esto permite diferentes características de liberación y minimizar las interacciones fármaco-fármaco. Por ejemplo, el fenofibrato se formula disolviéndolo en agua con un surfactante, asperjándolo sobre un portador inerte para formar los gránulos. Por otra parte, la estatina se formula disolviéndola con un aglutinante y un diluente, agregando dicha mezcla a una solución formada de agua, aglutinante y agente emulsificante, para después granular la mezcla. Una desventaja de esta composición es que la estatina se puede degradar en presencia de agua. Este documento divulga el uso de estabilizantes tales como agentes alcalinizantes, antioxidantes, agentes quelantes y agentes fotoprotectores . En cambio, la composición de presente invención no requiere de dichos agentes estabilizantes.

El documento WO2005034908 (PA/a/2006/003813) de Lifecycle Pharma se refiere a una composición en forma de granulado que contiene un fibrato y una estatina. El granulado se puede comprimir para formar tabletas. El granulado se forma disolviendo los dos principios activos en un vehículo que debe estar en forma líquida, para lo cual es necesario fundirlo previamente. Una desventaja de la composición divulgada en el documento WO2005034908 consiste en que al disolver los principios activos la estatina tiende a oxidarse y desintegrarse. La composición de la presente solicitud se distingue del documento WO2005034908 al utilizar una mezcla hidroalcohólica para formar una dispersión de fenofibrato, antes de su aspersión. Además en la presente invención no se forma granulado de atorvastatina, sino que se usa en forma de polvo antes de su compresión.

El documento WO2006037347 de Lifecycle Pharma se refiere a una composición sólida en forma de granulado que se puede comprimir para formar tabletas, conteniendo fenofibrato y atorvastatina. En la composición divulgada en la solicitud WO2006037347 se forma el granulado de fenofibrato y el granulado de atorvastatina por separado, posteriormente se mezclan los dos granulados y se comprimen. En contraste, la composición de la presente solicitud se forma a partir de un granulado de fenofibrato y un polvo de la estatina.

El documento WO2008075320 se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende fenofibrato y otro agente antilipidémico, formada a partir de una disolución de fenofibrato, surfactante, solvente y polímero hidrofílico, la cual se asperja para formar los gránulos. El material resultante se puede combinar con al menos otro agente antilipidémico y otros excipientes, y finalmente se comprime la mezcla en tabletas. A diferencia de este documento, la presente composición no está formada a partir de una disolución de fenofibrato, sino de una dispersión. El documento citado no menciona o sugiere cómo otorgar estabilidad a la atorvastatina .

Las formulaciones con ezetimibe y atorvastatina en la misma unidad de dosis, también representan un reto tecnológico, porque ocurre una competencia por el medio de disolución, más aún cuando se trata de composiciones con concentraciones de atorvastatina mayores a 40 mg, además del problema de estabilidad de la estatina.

La solicitud WO2002058696 de Schering Corporation se refiere a métodos de tratamiento de la sitosterolemia que comprenden administrar un inhibidor de absorción del esterol en combinación con un agente reductor de lipidos. En el ejemplo C de este documento se describe una composición de granulado, pero no se menciona específicamente la combinación de ezetimibe y atorvastatina, ni se explica cómo resolver el problema de solubilidad, biodisponibilidad combinada y estabilidad.

La solicitud WO2006134604 de Hetero Drugs Limited se refiere a una composición con la combinación ezetimibe y un inhibidor de la reductasa HMG-CoA como por ejemplo atorvastatina, con deslizantes seleccionados de sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, talco y mezclas de los mismos; y sales metálicas como carbonato de calcio o carbonato de magnesio. Una desventaja de dicha composición consiste en que las sales metálicas promueven la oxidación del fármaco, es decir, en aras de proteger el ambiente ácido se descuidan los factores que promueven la oxidación de los principios activos. Por otra parte, no es recomendable el uso de talco, debido a que se ha demostrado que puede incluir residuos metálicos que producen inestabilidad a los fármacos. La composición de la presente solicitud no utiliza talco ni sales metálicas para estabilizar la estatina. La composición del documento WO2006134604 se obtiene a través de un proceso de granulado con butilhidroxianisol y etanol, mientras que la composición de la presente solicitud no requiere el uso de butilhidroxianisol como conservador y el disolvente empleado para la granulación es agua. Finalmente, este documento no menciona cómo resolver el problema de solubilidad de ezetimibe.

La solicitud WO2009024889 de Ranbaxy Laboratories se refiere a una composición en forma de tabletas que contiene un primer componente con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un segundo componente con ezetimibe, en donde el primer componente contiene además un aditivo de una sal de metal alcalinotérreo para evitar la degradación química. Las tabletas divulgadas en este documento se obtienen a partir de una etapa de granulación en la cual ezetimibe se disuelve en acetonitrilo . En contraste, la composición de la presente solicitud no contiene sales de metal alcalinotérreo y no se emplea acetonitrilo como disolvente durante la granulación.

La solicitud WO2011002422 de Mahmut Bilgic se refiere a un proceso para preparar una composición con ezetimibe y atorvastatina, en donde ezetimibe se preformula en gránulos antes de mezclarse con atorvastatina, el proceso de granulación emplea 1 -propanol, 2-propanol, acetona o una mezcla de los mismos. En cambio, en la composición con ezetimibe-atorvastatina de la presente solicitud, el disolvente empleado durante la granulación de ezetimibe es agua y se usa un sistema de tensoactivos con funciones humectantes .

La solicitud WO2010021608 de Mahmut Bilgic se refiere a un proceso para preparar una composición con ezetimibe y atorvastatina, en donde ezetimibe se preformula en gránulos empleando un tensoactivo, para después mezclarse con atorvastatina. En contraste, la composición con ezetimibe- atorvastatina de la presente solicitud, utiliza agua como disolvente de granulación, un sistema de tensoactivos con funciones humectantes, y una mezcla de excipientes con funciones desintegrantes sinérgicas. Aunque pudiera parecer evidente el uso de estos ingredientes, la adecuada selección de los mismos y la proporción entre ellos son factores cruciales para lograr la disolución de los principios activos, la desintegración de la tableta y biodisponibilidad combinada. El proceso divulgado en la solicitud WO2010021608 y la presente solicitud también son diferentes. En el proceso de la presente solicitud la atorvastatina se encuentra en forma seca junto con otros excipientes y se mezcla con un granulado de ezetimibe que se forma por separado, resultando en una composición en la cual la atorvastatina rodea a los gránulos de ezetimibe. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En la presente invención se ha desarrollado una nueva composición farmacéutica que comprende atorvastatina y otros agentes antihiperlipidémicos , proporcionando una forma de dosificación combinada que podría mejorar significativamente el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende una estatina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y un fibrato (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , la cual se prepara en una misma unidad de dosis.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende una estatina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y ezetimibe (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , la cual se prepara en una misma unidad de dosis.

En un tercer aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de aterosclerosis , hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedades coronarias, manejo de diabetes, obesidad, sobrepeso, síndrome metabólico, etc.

En un cuarto aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar la composición farmacéutica de la invención en una forma de dosificación oral, por ejemplo una tableta.

En un quinto aspecto, la invención se refiere al uso de la combinación atorvastatina-fenofibrato para elaborar un medicamento útil para para elevar los niveles de proteínas HDL2b.

En un sexto aspecto, la invención se refiere al uso de la combinación atorvastatina-fenofibrato para elaborar un medicamento útil para disminuir los niveles de proteínas HDL3c .

En un séptimo aspecto, la invención se refiere al uso de la combinación atorvastatina-fenofibrato para elaborar un medicamento útil para aumentar los niveles de proteínas HDL2a y disminuir los niveles de proteínas HDL3a y HDL3b.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

En la figura 1A se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de fenofibrato comercial y la composición con fenofibrato y atorvastatina de la presente invención.

En la figura IB se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de atorvastatina comercial y la composición con fenofibrato y atorvastatina de la presente invención.

En la figura 2A se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de ezetimibe comercial y la composición con ezetimibe y atorvastatina de la presente invención . En la figura 2B se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de atorvastatina comercial y la composición con ezetimibe y atorvastatina de la presente invención .

La figura 3 muestra la distribución relativa de subclases de HDL para cinco grupos de estudio.

DESCRIPCIÓN DE TALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención provee en una primera modalidad, una composición farmacéutica oral sólida que contiene una combinación de fármacos útiles en el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lipidos: una estatina y un fibrato.

La presente invención provee en una segunda modalidad, una composición farmacéutica oral sólida que contiene una combinación de fármacos útiles en el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lipidos: una estatina y ezetimibe.

El compuesto de estatina puede seleccionarse de pravastatina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina y rosuvastatina, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, la estatina es de preferencia atorvastatina o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente atorvastatina cálcica o magnésica.

El fibrato se puede seleccionar de bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofilina, fenofibrato, pirifibrato, simfibrato, tocofibrato, ácido fenofibrico y gemfibrozil , o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, el fibrato es de preferencia fenofibrato o fenofibrato micronizado.

La asociación de atorvastatina y fenofibrato en una sola unidad de dosis representa un reto tecnológico, en primer lugar porque el fenofibrato en altas concentraciones (entre 100 y 200 mg) no se puede disolver fácilmente; en segundo lugar porque las características fisicoquímicas del fenofibrato, hacen difícil obtener una tableta físicamente estable pues ocurre laminación, falta de desintegración, y formación de un semi-sólido de difícil compresión; en tercer lugar porque se debe trabajar en condiciones que impidan la degradación de la atorvastatina. La presente invención proporciona una formulación que resuelve los problemas antes mencionados.

Por ejemplo, para lograr la estabilidad de la estatina, las composiciones del arte previo sugieren el uso de aditivos alcalinos. En contraste, la presente composición emplea otro tipo de estabilizantes, se trata de uno o más excipientes higroscópicos, que absorben la humedad del ambiente e impiden que la atorvastatina esté en contacto con iones ácidos que favorecen la degradación. Ejemplos de agentes higroscópicos son celulosa cristalina silicificada y sorbitol . Sin embargo, también se pueden utilizar en su lugar estabilizantes alcalinos seleccionados de carbonato de calcio, fosfato de calcio, o mezclas de los mismos. Incluso se pueden combinar los dos tipos de estabilizantes, alcalinos e higroscópicos.

Para resolver el problema de solubilidad del fenofibrato se emplea un sistema co-solvente que tampoco está divulgado ni sugerido en los documentos del arte previo. La solubilidad también se ve favorecida gracias al empleo de fenofibrato micronizado, aunque se puede emplear sin micronizar.

Sorprendentemente, se encontró que se pueden obtener composiciones farmacéuticas que contienen atorvastatina (o una sal farmacéuticamente aceptable) y fenofibrato (o una sal farmacéuticamente aceptable) a través de la formulación por separado de los principios activos, y mediante el uso de un sistema co-solvente formado por un poloxámero, polietilenglicol y dietilenglicol monoetil éter.

Aunque pudiera parecer evidente el uso de co- solventes, la adecuada selección de los mismos y la proporción entre ellos son factores cruciales para lograr la disolución del fenofibrato. Por ejemplo, durante el desarrollo de la presente formulación, se notó que el poloxámero solo o el dietilenglicol monoetil éter solo no son suficientes para lograr la disolución del fármaco. Su combinación proporciona resultados adecuados, pero se debe optimizar también la proporción entre ellos, ya que estos excipientes, al tener propiedades grasas, si se colocan en altas concentraciones, la tableta resultante no es estable y con el tiempo se desmorona, pero cuando estos ingredientes están en baja cantidad, no se alcanza una disolución adecuada.

El resto de los excipientes empleados y su relación también deben ser óptimos, ya que si su concentración no es adecuada, tienden a "atrapar" el fármaco y retardar la disolución .

La asociación de atorvastatina y ezetimibe en una sola unidad de dosis, de conformidad con la segunda modalidad de la presente invención, también representa un reto tecnológico, debido a que ezetimibe es muy poco soluble. Además existe una competencia por el medio de disolución. Más aún, por las características fisicoquímicas de la atorvastatina, el comprimido resultante no se puede desintegrar fácilmente. La presente invención proporciona una formulación que resuelve los problemas antes mencionados .

Sorprendentemente, se encontró que se pueden obtener composiciones farmacéuticas que contienen atorvastatina (o una sal farmacéuticamente aceptable) y ezetimibe (o una sal farmacéuticamente aceptable) a través de la formulación por separado de los principios activos, y mediante el uso de un sistema de tensoactivos formado por un poloxámero y polisorbato que favorece la humectación del ezetimibe, y una combinación sinérgica de agentes desintegrantes tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, isomaltosa y maltosa, preferentemente la combinación de isomaltosa y crospovidona, . Aunque pudiera parecer evidente el uso de tensoactivos y desintegrantes, la adecuada selección de los mismos y la proporción entre ellos son factores cruciales para lograr la disolución de los principios activos y la desintegración del comprimido resultante.

La sal farmacéuticamente aceptable de atorvastatina puede ser una sal inorgánica como por ejemplo, de sodio, litio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, litio, zinc, amonio, etc. También puede ser una sal formada con una base como arginina, betaina, cafeína, colina, Ν,Ν'- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2- dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, aminas cíclicas, aminas sustituidas, aminas primarias, secundarias o terciarias, etc. La sal preferida es la sal cálcica de atorvastatina .

La composición de atorvastatina y fenofibrato se puede presentar en dosis de atorvastatina de lOmg a 80mg y fenofibrato de 67mg a 400mg, preferentemente atorvastatina lOmg y fenofibrato 160mg o atorvastatina 20mg y fenofibrato 160mg .

La composición de atorvastatina y ezetimibe se puede presentar en dosis de atorvastatina de lOmg a 80mg y ezetimibe lOmg, preferentemente atorvastatina lOmg o 20mg o 40mg u 80mg más lOmg de ezetimibe cada una. La composición de la presente invención, además incluye uno o más excipientes seleccionados de diluentes, aglutinantes, vehículos de compresibilidad, antiestáticos, lubricantes, humectantes, desintegrantes y tensoactivos , estabilizantes, co-solventes , polímeros de recubrimiento, deslizantes, etc.

Los vehículos de compresibilidad se seleccionan de celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, manitol, lactosa, lactosa spray dried, polyplasdone S630, povidona, lactosa spray-dried, sulfato de calcio y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 2 y 30%.

Los aglutinantes se seleccionan de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , polivinilpirrolidona (PVP) , hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, methocel, metacrilatos y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 2 y 8%.

Los agentes antiestáticos se seleccionan de dióxido de silicio y talco, y mezclas de los mismos.

Los agentes lubricantes se seleccionan de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, talco, almidón, aceite de castor (aceite de ricino o cremophor) , compritol, ATO880 y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 0.25 y 5%.

Los agentes desintegrantes se seleccionan de croscarmelosa sódica, croscarmelosa cálcica, crospovidona, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, isomaltosa (Galen IQ) , maltosa y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 1 y 5%.

Dentro de los tensoactivos utilizados se encuentran lauril sulfato de sodio, polisorbatos , polietilenglicol, aceite de castor (aceite de ricino o cremophor) , aceite de castor hidrogenado, propilenglicol, y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 0.5 y 2%.

Los co-solventes se seleccionan de poloxámeros, aceite de castor (cremophor) , soluplus, polietilenglicol, dietilenglicol monoetil éter ( transcutol ) , lutrol, glicerol, propilenglicol, gelucires, plurol, labrasol y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 5 y 40%.

Los humectantes se seleccionan de polietilenglicol, propilenglicol, glicerina y sorbitol. Se encuentran en una proporción en peso entre 0.5 y 2.0%.

Los diluentes se seleccionan de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, azúcar, almidón, lactosa monohidratada, manitol y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 5 y 50%.

Los deslizantes se seleccionan de talco, almidón, lactosa spray dried, lauril sulfato de sodio, Aerosil 200 y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 0.5 y 40%.

Los estabilizantes se seleccionan de carbonato de calcio, celulosa cristalina silicificada, fosfato de calcio y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 15 y 60%.

Opcionalmente, la tableta puede contener un recubrimiento polimérico que le confiere protección tanto de factores internos y externos como son humedad, luz, entre otros. Los materiales de recubrimiento que se pueden usar son: alcohol polivinilico, triacetina, dióxido de titanio, derivados de ácido metacrilico, polivinilpirrolidona (PVP) , Opadry, derivados de celulosa como HPMC, HPC, y mezclas de los mismos. Se encuentran en una proporción en peso entre 2.5 y 6%.

La composición farmacéutica de la presente invención además puede contener otros agentes para hiperlipidemia, por ejemplo, ácido nicotinico o sus derivados, un agente de intercambio iónico, un bloqueador alfa, un antagonista de calcio, un agente antiarritmico, un agente diurético, un depresor, un vasodilatador, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor ECA, un agente para diabetes, un aminoácido, un agente vitamínico, entre otros.

A continuación se presentan ejemplos de composiciones de la presente invención.

Ejemplo 1. Formulaciones con rangos de uso. Atorvastatina con Fenofibrato.

En una modalidad preferida los cosolventes usados en la formulación con atorvastatina fenofibrato no deben ser más del 15% peso/peso en relación a la formulación final, preferentemente entre 5 y 15% del peso de la composición.

Una selección preferida de cosolventes es polaxámero 188, dietilietilenglicol monoetil éter o polietilenglicol y mezcla de los mismos, otra relación preferida es polisorbato, dietilenglicol monoetil éter, polietilenglicol y/o mezcla de los mismos. Ejemplo 2. Formulaciones con rangos de uso, Atorvastatina con Ezetimibe.

En una modalidad preferida los tensoactivos usados en la composición con atorvastatina y sus sales y ezetimibe y sus sales no deben ser más del 5% peso/peso en relación al peso de la composición final, preferentemente no más del 2% del peso de la composición.

En otra modalidad preferida los tensoactivos no deben ser mayor del 2% peso/peso y menor de 0.5%.

Una selección preferida de tensoactivos es lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, cremophor y/o mezcla de los mismo. Otra modalidad preferida de tensoactivos es lauril sulfato de sodio, polietilenglicol y cremophor. Los siguientes ejemplos particulares ilustran el objeto de la invención, sin que no obstante se limiten por estas únicas formulaciones.

A continuación se describe un proceso para preparar la composición con fenofibrato y atorvastatina calcica.

1) Formar una dispersión acuosa con los polímeros co- solventes, el tensoactivo, fenofibrato, el humectante y el aglutinante.

2) Por separado, mezclar los diluentes y desintegrantes. 3) Asperjar la dispersión obtenida en la etapa 1 sobre la mezcla de etapa 2.

4) Secar y tamizar el granulado resultante.

5) Adicionar atorvastatina, lubricante, estabilizante, agente antiestático, vehículo de compresibilidad .

6) Comprimir la mezcla resultante de la etapa anterior .

7) Opcionalmente aplicar un polímero de recubrimiento al comprimido obtenido de la etapa anterior.

En otra modalidad, cuando se desea co-administrar dos o más unidades separadas, la mezcla de atorvastatina se puede colocar en una primera unidad, por ejemplo una cápsula o tableta, y los gránulos de fenofibrato se pueden colocar en otra unidad de dosis a manera de kit farmacéutico .

A continuación se describe un proceso para preparar la composición con ezetimibe y atorvastatina cálcica. En este proceso se forma un primer granulado de ezetimibe y por separado una mezcla de atorvastatina con otros excipientes:

1) Formar una dispersión acuosa con el aglutinante, los tensoactivos y ezetimibe.

2) Por separado, mezclar los diluentes y desintegrantes.

3) Asperjar la dispersión obtenida en la etapa 1 sobre la mezcla de etapa 2) . 4) Secar y tamizar el granulado de ezetimbe resultante .

5) Por separado, mezclar el antiestático, diluente, atorvastatina, lubricante, deslizante y desintegrante.

6) Combinar la mezcla de atorvastatina con el granulado 1 de ezetimibe y mezclar.

7) Tabletear.

8) Opcionalmente aplicar un polímero de recubrimiento al comprimido obtenido de la etapa anterior.

En otra modalidad, cuando se desea co-administrar dos o más unidades separadas, la mezcla de atorvastatina se puede colocar en una primera unidad, por ejemplo una cápsula o tableta, y los gránulos de ezetimibe se pueden colocar en otra unidad de dosis a manera de kit farmacéutico .

Otro diseño de la composición oral puede producirse en cápsula, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución o suspensión, soluciones o suspensiones, en donde no se llevaría a cabo la etapa de compresión o tableteado. La mezcla y/o polvos sin comprimir, pueden formularse en una unidad de dosis, o bien pueden co-formularse con otros principios activos en la misma unidad de dosis, o incluso formularse individualmente en unidades de dosis separadas a manera de kit farmacéutico.

Las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas pueden usarse en un kit farmacéutico con al menos otra unidad farmacéutica separada seleccionada de cápsula dura o blanda, tableta, sachet, suspensión, solución y dispersión, la cual contiene principio (s) activo (s) adicional(es) .

En la modalidad preferida el material de empaque es blister alu-alu que confiere 0% de permeabilidad al agua.

Las presentes formulaciones fueron sometidas a un estudio de estabilidad en el cual se retó la formulación a diversas condiciones de temperatura y humedad con el fin de comprobar la estabilidad de la composición farmacéutica.

En la figura 1A se muestra el perfil de disolución comparativo entre una tableta de fenofibrato comercial (160 mg) y la composición con fenofibrato y atorvastatina (160mg-20mg) de la presente invención.

En la figura IB se muestra el perfil de disolución comparativo entre una tableta de atorvastatina comercial (20mg) y la composición con fenofibrato y atorvastatina (160mg-20mg) de la presente invención.

En la figura 2A se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de ezetimibe comercial (lOmg) y la composición con ezetimibe y atorvastatina (10mg-80mg) de la presente invención.

En la figura 2B se muestra el perfil de disolución comparativo, entre una tableta de atorvastatina comercial (80mg) y la composición con ezetimibe y atorvastatina (10mg-80mg) de la presente invención.

A partir de estos perfiles se puede comprueba que la composición de fenofibrato-atorvastatina y la composición de ezetimibe-atorvastatina de la presente invención, presentan perfiles de liberación adecuados, es decir, el comportamiento in vitro de los activos no se ve modificado al estar dentro de una misma formulación.

Los resultados anteriores demuestran que se obtiene una composición farmacéutica estable, segura y eficaz, con uniformidad de contenido.

También se evaluaron los efectos de la combinación atorvastatina-fenofibrato sobre la distribución relativa de las subclases de HDL, como se explica a continuación:

METODOLOGÍA

Se emplearon conejos Nueva Zelanda machos de 3 a 3.5 kg. Los animales consumieron alimento suplementado con colesterol al 0.2% y aceite vegetal de cañóla al 2%. El grupo control (n=12) recibió únicamente alimento estándar. Se integraron cuatro grupos de estudio (4 animales cada uno) . El primer grupo recibió diariamente por gabage atorvastatina en solución en aceite de cañóla (0.5 mL) a una dosis ponderal de 0.33 mg por kg de peso (Grupo Estatina) . El segundo grupo recibió por la misma vía y mismo vehículo fenofibrato 2.6 mg por kg de peso (Grupo Fibrato) . El tercer grupo recibió por la misma vía y mismo vehículo la combinación de ambos fármacos (Grupo Combinación) . Las dosis son equivalentes en masa a 20/160 mg de atorvastatina/ fenofibrato en el humano. El cuarto grupo se denominó "dislipidémico" y recibió únicamente el vehículo diariamente y la dieta enriquecida en colesterol y aceite. La duración del tratamiento fue de 6 semanas. Las HDL plasmáticas se separaron por ultracentrifugación secuencial. Las subpoblaciones de HDL fueron separadas posteriormente por su tamaño en electroforesis en gradiente de 5 a 30% de polilacrilamida en condiciones nativas.

La distribución relativa de las subclases de HDL determinada por su contenido de proteina se presenta en la figura 3. La distribución de tamaños muestra que existe un desplazamiento de las HDL hacia partículas grandes tipo 2b gradualmente a lo largo de los grupos Estatina y Fibrato, siendo máximo en el grupo denominado Combinación. Este incremento se acompaña de un decremento también gradual de las partículas pequeñas tipo HDL3c en los diferentes grupos tratados. También puede observarse un incremento en los niveles de las HDL hacia el tipo 2a y una disminución en los niveles de las HDL hacia el tipo 3a y 3b.

Diferentes investigadores han postulado que el incremento de partículas HDL de mayor tamaño es deseable; el riesgo cardiovascular es menor en los sujetos con mayor concentración plasmática de partículas HDL grandes. En contraste, los pacientes con diabetes tipo 2 y resistencia a insulina, quienes tienen un alto riesgo cardiovascular, se ha demostrado que presentan una proporción de HDL pequeñas superior a los sujetos control. Como puede comprobarse de los estudios aquí descritos, la combinación atorvastatina-fenofibrato favorece la generación de HDL grandes que son potencialmente más antiaterogénicas y concomitantemente reducen la proporción de HDL pequeñas que se presentan en situaciones de mayor riesgo cardiovascular.

También se realizó un estudio clínico sobre la combinación de atorvastatina y fenofibrato vs atorvastatina sola. La combinación atorvastatina - fenofibrato demostró tener un efecto sinérgico inesperado sobre marcadores de inflamación, fibrinógeno y PAI-1 (inhibidor del plasminógeno 1) en pacientes con Síndrome Coronario Agudo sin Elevación de Segmentos ST.

El beneficio del tratamiento con atorvastatina entre pacientes varía considerablemente, y estaría determinado, entre otros factores, por variantes genéticas. Con la combinación atorvastatina fenofibrato de la presente invención se encontró un efecto positivo relacionado con la participación de los polimorfos del gen de la oxido nítrico sintetasa (eNOS) .

Como es conocido el polimorfismos o haplotipos en el gen de la óxido nítrico sintetasa (eNOS), puede modular el efecto inflamatorio de atorvastatina (efecto pleiotrópico) .

La combinación atorvstatina fenofibrato también demostró un efecto sinérgico en el control de los niveles de lípidos como son colesterol total c-LDL, CHDL y triglicéridos .

Se realizó un estudio clínico controlado, aleatorio, doble ciego, los pacientes fueron asignados en dos grupos, un primer grupo con un tratamiento de la composición en la misma unidad de dosis conteniendo 80mg/día de atorvastatina y el segundo grupo con 40mg de atorvastatina y 160mg de fenofibrato .

Otro grupo que se consideró en el estudio es para la combinación lOmg de atorvastatina y 160mg de fenofibrato.

En los pacientes con síndrome coronario agudo SCA, la administración de terapia combinada a base de atorvastatina + fenofibrato, se redujeron los niveles séricos de marcadores de inflamación, fibrinógeno y de PAI-I comparados con pacientes que reciben únicamente atorvastatina.

En los pacientes con síndrome coronario agudo SCA, la administración de terapia combinada a base de atorvastatina + fenofibrato tuvo un excelente control positivo en los niveles de lípidos como son colesterol total c-LDL, CHDL y triglicéridos .

La presente invención no está limitada por el alcance de las modalidades específicas descritas en la presente solicitud. Diversas modificaciones además de las descritas en la presente solicitud serán aparentes para una persona con habilidad en la técnica a partir de la descripción anterior y se encuentran en el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral sólida que comprende atorvastatina y fenofibrato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizada porque contiene co-solventes seleccionados de polietilenglicol , polisorbato, dietilenglicol monoetil éter poloxámeros, aceite de castor, soluplus, lutrol, glicerol, propilenglicol , gelucires, plurol, labrasol, y/o mezclas de los mismos, en una cantidad no mayor del 15% peso/peso en relación a la formulación final.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición además comprende agentes estabilizantes que se seleccionan de celulosa microcristalina silicificada, carbonato de calcio, fosfato de calcio y mezclas de los mismos.

3. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de 67 a 400 mg de fenofibrato, de 10 a 80 mg de atorvastatina.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde atorvastatina está en la forma de sal de calcio, sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, litio, zinc, amonio, o está formada con una base como arginina, betaina, cafeína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, aminas cíclicas, aminas sustituidas, aminas primarias, secundarias o terciarias.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde atorvastatina está en la forma de sal cálcica.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde fenofibrato se encuentra en forma micronizada o sin micronizar.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además incluye uno o más excipientes seleccionados de diluentes, aglutinantes, vehículos de compresibilidad, antiestáticos, lubricantes, humectantes, desintegrantes, co-solventes , tensoactivos , polímeros de recubrimiento y deslizantes .

8. La composición farmacéutica de la reivindicación

7, en donde los vehículos de compresibilidad se seleccionan de celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, manitol, lactosa, lactosa spray dried, polyplasdone S630, povidona, sulfato de calcio y mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los aglutinantes se seleccionan de HPMC, PVP, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, methocel, metacrilatos y mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación

7, en donde los agentes antiestáticos se seleccionan de dióxido de silicio y talco, y mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los agentes lubricantes se seleccionan de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, talco, almidón, aceite de castor, y mezclas de los mismos.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los agentes desintegrantes se seleccionan de croscarmelosa sódica, croscarmelosa cálcica, crospovidona, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, isomaltosa (Galen IQ) , maltosa y mezclas de los mismos.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los tensoactivos se seleccionan de lauril sulfato de sodio, polisorbatos , polietilenglicol, aceite de castor hidrogenado, aceite de castor, propilenglicol , y mezclas de los mismos.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde los co-solventes se encuentran en cantidades entre 5 y 15% en peso de la composición.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los humectantes se seleccionan de polietilenglicol, propilenglicol, glicerina y sorbitol.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los diluentes se seleccionan de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, azúcar, almidón, lactosa monohidratada, manitol y mezclas de los mismos .

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los deslizantes se seleccionan de talco, almidón, lactosa spray dried, lauril sulfato de sodio, Aerosil 200 y mezclas de los mismos.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene un recubrimiento polimérico que le confiere protección tanto de factores internos y externos como son humedad, luz, entre otros.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque además contiene otros agentes para hiperlipidemia seleccionados de ácido nicotinico o sus derivados, un agente de intercambio iónico, un bloqueador alfa, un antagonista de calcio, un agente antiarritmico, un agente diurético, un depresor, un vasodilatador, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor ECA, un agente para diabetes, un aminoácido, un agente vitamínico, entre otros.

20. El uso de la composición de la reivindicación 1 para elaborar un medicamento útil para el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lípidos.

21. La composición de la reivindicación 1, para usarse en un método para el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lípidos.

22. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica oral sólida en forma de comprimidos con atorvastatina y fenofibrato, el proceso se caracteriza por que comprende los siguientes pasos:

a) Formar una dispersión acuosa con los polímeros co- solventes, el tensoactivo, fenofibrato, el humectante y el aglutinante. b) Por separado, mezclar el o los diluentes y el desintegrantes .

c) Asperjar la dispersión obtenida en la etapa 1 sobre la mezcla de etapa 2.

d) Secar y tamizar el granulado resultante.

e) Adicionar atorvastatina, lubricante, estabilizante, agente antiestático, vehículo de compresibilidad. f) Comprimir la mezcla resultante de la etapa anterior .

23. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 10 mg de atorvastatina y 160 mg de fenofibrato, o bien 20 mg de atorvastina y 160 mg de fenofibrato

24. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 40 mg de atorvastatina y 160 mg de fenofibrato, o bien 80 mg de atorvastina y 160 mg de fenofibrato.

25. La composición farmacéutica oral sólida que comprende atorvastatina y fenofibrato de la reivindicación 1, caracterizada porque se encuentra en forma de comprimido, cápsula, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución o suspensión.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usarse en un kit farmacéutico con al menos otra unidad farmacéutica separada seleccionada de cápsula dura o blanda, tableta, sachet, suspensión, solución y dispersión, la cual contiene principio (s) activo (s) adicional ( es ) .

27. Un kit de partes formado por una primera unidad de dosis que contiene una mezcla de atorvastatina y una segunda unidad de dosis que contiene gránulos de fenofibrato caracterizada porque los gránulos de fenofibrato contienen co-solventes seleccionados de polietilenglicol , polisorbato, dietilenglicol monoetil éter poloxámeros, aceite de castor, soluplus, lutrol, glicerol, propilenglicol , gelucires, plurol, labrasol, y/o mezclas de los mismos, en una cantidad no mayor del 15% peso/peso.

28. Una composición farmacéutica oral sólida que comprende atorvastatina y ezetimibe, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizada porque comprende tensoactivos seleccionados de lauril sulfato de sodio, polisorbatos , poloxámeros, polietilenglicol, aceite de castor, aceite de castor hidrogenado, propilenglicol, y/o mezclas de los mismos, en cantidades no mayores al 5% del peso de la composición.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde la composición también contiene una combinación sinérgica de agentes desintegrantes que se seleccionan de croscarmelosa sódica, croscarmelosa cálcica, crospovidona, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, isomaltosa (Galen IQ) , maltosa y mezclas de los mismos .

30. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 28, caracterizada porque comprende de 5mg a 10 mg de ezetimibe, y de 10 a 80 mg de atorvastatina.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde atorvastatina está en la forma de sal de sodio, litio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, litio, zinc, amonio, o está formada con una base como arginina, betaina, cafeína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, aminas cíclicas, aminas sustituidas, aminas primarias, secundarias o terciarias.

32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, en donde atorvastatina está en la forma de sal cálcica.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, que además incluye uno o más excipientes seleccionados de diluentes, aglutinantes, vehículos de compresibilidad, antiestáticos, lubricantes, tensoactivos , estabilizantes, polímeros de recubrimiento y deslizantes.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los estabilizantes se seleccionan de celulosa microcristalina silicificada, carbonato de calcio, fosfato de calcio y mezclas de los mismos

35. La composición farmacéutica de la reivindicación

33, en donde los vehículos de compresibilidad se seleccionan de celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, manitol, lactosa, lactosa spray dried, polyplasdone S630, povidona, lactosa spray-dried, sulfato de calcio y mezclas de los mismos.

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los aglutinantes se seleccionan de HPMC, PVP, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, methocel, metacrilatos y mezclas de los mismos.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los agentes antiestáticos se seleccionan de dióxido de silicio y talco, y mezclas de los mismos.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los agentes lubricantes se seleccionan de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, talco, almidón, aceite de castor y mezclas de los mismos.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde los tensoactivos se encuentran en cantidades entre 0.5% y 2% en peso de la composición final.

40. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los diluentes se seleccionan de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, azúcar, almidón, lactosa monohidratada, manitol y mezclas de los mismos .

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde los deslizantes se seleccionan de talco, almidón, lactosa spray dried, lauril sulfato de sodio, Aerosil 200 y mezclas de los mismos.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, caracterizada porque además contiene un recubrimiento polimérico que le confiere protección tanto de factores internos y externos como son humedad, luz, entre otros.

43. La composición farmacéutica de la reivindicación

42, en donde los materiales de recubrimiento se seleccionan de alcohol polivinilico, triacetina, dióxido de titanio, derivados de ácido metacrilico, PVP, Opadry, derivados de celulosa como HPMC, HPC, y mezclas de los mismos.

44. La composición farmacéutica de la reivindicación

28, caracterizada porque además contiene otros agentes para hiperlipidemia seleccionados de ácido nicotinico o sus derivados, un agente de intercambio iónico, un bloqueador alfa, un antagonista de calcio, un agente antiarritmico, un agente diurético, un depresor, un vasodilatador, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor ECA, un agente para diabetes, un aminoácido, un agente vitamínico, entre otros.

45. Un kit de partes formado por una primera unidad de dosis que contiene una mezcla de atorvastatina y una segunda unidad de dosis que contiene gránulos de ezetimibe caracterizada porque los gránulos de ezetimibe contienen tensoactivos seleccionados de lauril sulfato de sodio, polisorbatos , poloxámeros, polietilenglicol, aceite de castor, aceite de castor hidrogenado, propilenglicol, y/o mezclas de los mismos, en cantidades no mayores al 5% del peso .

46. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 28, caracterizada porque comprende atorvastatina 10mg o 20mg o 40mg u 80mg, más 10mg de ezetimibe .

47. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 28, caracterizada porque comprende atorvastatina 10mg o 20mg o 40mg u 80mg, más 5mg de ezetimibe .

48. La composición farmacéutica oral sólida de la reivindicación 29, caracterizada porque la combinación sinérgica de desintegrantes está formada por isomaltosa y crospovidona .

49. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica oral sólida en forma de comprimidos con atorvastatina y ezetimibe, el proceso se caracteriza por que comprende los siguientes pasos:

2) Por separado, mezclar el o los diluentes y desintegrantes.

3) Asperjar la dispersión obtenida en la etapa 1 sobre la mezcla de etapa 2.

4) Secar y tamizar el granulado resultante.

5) Por separado, mezclar el antiestático, diluente, atorvastatina, lubricante, deslizante y desintegrante . 6) Agregar el granulado formado en la etapa (5) al granulado formado en la etapa (4), mezclar y tabletear .

50. El uso de la composición de la reivindicación 28 para elaborar un medicamento útil para el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lipidos.

51. La composición de la reivindicación 28, para usarse en un método para el tratamiento de condiciones que requieren el manejo de lipidos.

52. La composición farmacéutica oral sólida que comprende atorvastatina y ezetimibe de la reivindicación 28, caracterizada porque se encuentra en forma de comprimido, cápsula, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución o suspensión.

53. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para usarse en un kit farmacéutico con al menos otra unidad farmacéutica separada seleccionada de cápsula dura o blanda, tableta, sachet, suspensión, solución y dispersión, la cual contiene principio (s) activo (s) adicional ( es ) .

54. El uso de una combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para preparar un medicamento útil para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2b (HDL2b) y disminuir los niveles de lipoproteinas alta densidad subclase 3c (HDL3c) .

55. La combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para usarse para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2b (HDL2b) y disminuir los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 3c (HDL3c) .

56. La combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para usarse para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2b (HDL2b) .

57. El uso de una combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para preparar un medicamento útil para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2b (HDL2b) .

58. El uso de una combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para preparar un medicamento útil para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2a (HDL2a) y disminuir los niveles de lipoproteinas alta densidad subclases 3a y 3b (HDL3a y HDL3b) .

59. La combinación farmacéutica formada por atorvastatina y fenofibrato, para usarse para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2a (HDL2a) y disminuir los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclases 3a y 3b (HDL3a y HDL3b) .

60. Un kit farmacéutico que contiene la combinación atorvastatina y fenofibrato o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usarse para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2b (HDL2b) y/ para disminuir los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 3c (HDL3c) .

61. Un kit farmacéutico que contiene la combinación atorvastatina y fenofibrato o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usarse para elevar los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclase 2a (HDL2a) y/o para disminuir los niveles de lipoproteinas de alta densidad subclases 3a y 3b (HDL3a y HDL3b) .