ES2361284T3 - Combinaciones terapéuticas. - Google Patents

Combinaciones terapéuticas. Download PDF

Info

Publication number
ES2361284T3
ES2361284T3 ES05763958T ES05763958T ES2361284T3 ES 2361284 T3 ES2361284 T3 ES 2361284T3 ES 05763958 T ES05763958 T ES 05763958T ES 05763958 T ES05763958 T ES 05763958T ES 2361284 T3 ES2361284 T3 ES 2361284T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
betaine
fenofibrate
therapeutic combinations
combinations according
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05763958T
Other languages
English (en)
Inventor
Jallal Messadek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of ES2361284T3 publication Critical patent/ES2361284T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Combinaciones terapéuticas, de uso oral, caracterizadas porque están compuestas por fenofibrato comicronizado con betaína, en particular glicina-betaína o una sal de la misma.

Description

OBJETO DE LA INVENCIÓN 5
La presente invención hace referencia a unas combinaciones terapéuticas compuestas por una betaína comicronizada con fenofibrato. La asociación y administración conjunta de al menos una betaína permite reducir los efectos secundarios relacionados con la administración de agentes anticolesterol como el fenofibrato, en particular sus efectos nocivos en el hígado, el páncreas y los riñones. La administración de agentes anticolesterol también 10 provoca un aumento de las enzimas hepáticas o aminotransferasas o una elevación de los niveles de homocisteína en el organismo que la asociación o administración conjunta de al menos una betaína permite reducir. Tanto por sus propiedades cardiovasculares, antitrombóticas, antiagregantes, antiadherentes y lipotrópicas como por su actividad sobre la presión diastólica, la asociación y administración conjunta de al menos una betaína con un agente anticolesterol mejora la eficacia terapéutica de los agentes anticolesterol, al tiempo que reduce sus efectos 15 secundarios. Dicha combinación resulta especialmente ventajosa si se compara con los tratamientos existentes en cuanto a la protección, seguridad y la mayor facilidad de uso que proporciona.
La composición de la invención se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiovasculares oclusivas, hipertensión vascular, trastornos del metabolismo 20 lipídico, hiperlipidemias, trastornos relacionados con el colesterol, trastornos relacionados con los triglicéridos, trastornos relacionados con las lipoproteínas, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades metabólicas, aterosclerosis, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X y síndrome metabólico.
ESTADO DE LA TÉCNICA 25
En las publicaciones “Wesphal et al, Effects of fenofibrate and gemfibrozil on plasma homocysteine” Lancet. 2001 Jul 7; 358 (9275): 39-40 y “Gotto et al, Risks and benefits of continued aggressive statin therapy’’, Clin Cardiol. 2003 Apr; 26 (4 Suppl 3): III3-12, se muestra que la administración de sustancias anticolesterol provoca un aumento de las aminotransferasas o un incremento de los niveles de homocisteína. El nivel elevado de homocisteína es un factor 30 reconocido de las enfermedades vasculares.
En las publicaciones “Ethanol-induced hepatotoxicity and protective effect of betaine. Kanbak et al., Cell Biochem Funct 2001 Dec; 19(4):281-5” y “Betaine, ethanol, and the liver: a review. Barak et al, Alcohol 1996 Jul-Aug; 13(4): 395-8”, se muestra que el efecto hepatoprotector de la betaína en modelos experimentales animales de esteatosis 35 sólo se consigue con cantidades orales muy elevadas (0,5% de betaína por unidad de peso corporal, lo que equivale a 5 gramos/kilo de peso en vivo o 350 gramos para un hombre de 70 kg) pero que podría corresponderse a la gravedad del problema patológico utilizado.
El síndrome metabólico se define según Lindblad et al. en la publicación “Metabolic syndrome and ischemic heart 40 disease in elderly men and women, Am J Epidemiol 2001; 153: 481–9”, como la prevalencia de al menos 3 de los siguientes síntomas: obesidad, hipertensión, niveles elevados de triglicéridos, nivel de colesterol HDL bajo y niveles elevados de glucosa en ayunas.
Desde hace tres décadas se tiene conocimiento del uso oral de la betaína para reducir los niveles de homocisteína 45 en humanos y está perfectamente documentado.
En el documento DE 19910682 se muestra la asociación de la betaína con fibratos.
M.F. McCarty en el trabajo “Medical Hypotheses” (2000) 55(3), 189-194, describe la asociación de una betaína con una niacina (ácido nicotínico) en una relación equimolar a fin de evitar los efectos hepatotóxicos de las niacinas. La 50 betaína no se presenta en forma de liberación controlada.
La actividad antitrombótica de la betaína se indica en el documento WO 00/51596 del inventor.
En la publicación “Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body 55 weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects”, de Ursula Schwab et al., Am J Clin Nutr 2002; 76:961, se describe el efecto de la betaína sobre la presión diastólica, los niveles de homocisteína y el HDL de voluntarios obesos.
En la publicación “Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot 60 Study”, de Manal F. Abdelmalek et al., The American Journal Of Gastroenterology Vol. 96, No. 9, 2001, se describe el efecto hepatoprotector de la betaína y su efecto regulador en las aminotransferasas.
Las formas de liberación controlada de la betaína, así como la asociación de la betaína con las estatinas y el ciprofibrato se indican en el documento WO 02/062322 del inventor. En este documento no se muestra la 65 combinación de una de las formas de liberación controlada de la betaína con una formulación que contenga estatinas o ciprofibrato.
En el documento WO 02/062322 se describe la asociación de la betaína en su forma de liberación directa con las estatinas y el ciprofibrato, pero no se describe una composición farmacéutica compuesta por una forma de liberación 5 de betaína controlada y/o lenta y/o flotante combinada con un agente anticolesterol.
En ninguna de las publicaciones anteriores se describe una composición farmacéutica que esté compuesta por una betaína en forma de liberación controlada y/o lenta y/o flotante combinada con un agente anticolesterol.
10
La administración de betaína permite reducir la concentración de homocisteína en sangre. El tratamiento al que se someten alrededor de la mitad de los pacientes homocistinúricos consiste en dosis orales elevadas de betaína que oscilan entre los 6 gramos y los 20 gramos al día. Estas dosis de betaína son necesarias para alcanzar unas concentraciones plasmáticas aproximadas de 200 a 400 µMol/L en los pacientes y, en consecuencia, reducir los niveles de homocisteína (An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimizing the dosage 15 regimen of betaine in homocystinuria, de Angela Matthews et al., Br J Clin Pharmacol, 54, 140–146). Tales cantidades son inaceptables para un paciente desde el punto de vista del «cumplimiento».
Por otra parte, después de la administración oral de Cystadane® (betaína anhidra en polvo) la biodisponibilidad absoluta de la betaína es muy débil, alrededor del 10% (Schwahn BC et al.: “Pharmacokinetics of oral betaine in 20 healthy subjects and patients with homocystinuria”, Br J Clin Pharm. 2003 Jan; 55 (1):6-13). En la misma publicación se indica que la betaína, después de su administración, alcanza rápidamente el pico plasmático (eficacia óptima) cuya duración es relativamente corta.
En el estudio “Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot 25 Study” de Abdelmalek et al., la betaína se administra a dosis orales de 20 gramos al día, es decir, para alcanzar la dosis terapéuticamente eficaz para este tipo de patologías, de modo similar a las inducidas por los agentes anticolesterol, es necesario administrar grandes cantidades de betaína. Estas dosis elevadas se corresponden a las utilizadas en experimentos con animales.
30
Así pues, para poder alcanzar el umbral beneficioso de protección hepática o reducir suficientemente la homocisteína en el organismo, es necesario administrar, en combinación con los agentes anticolesterol, grandes cantidades de betaína en detrimento de la facilidad de uso del tratamiento, que puede llegar a ser limitante durante los tratamientos de larga duración y comprometer el cumplimiento estricto del paciente y, por lo tanto, el resultado terapéutico final. 35
Por las razones expuestas, la administración equimolar de niacinas y betaína también puede afectar a la facilidad de uso respecto a la cantidad terapéutica de niacinas que debería administrarse, es decir, de 4 a 8 gramos en tres tomas diarias, ya que para dicha dosis sería necesario añadir la misma cantidad de betaína, lo que equivaldría a un combinación de fármacos de entre 8 y 16 gramos por día. Además, con las dosis utilizadas en el estudio de 40 Abdelmalek et al., no queda claro que la cantidad equimolar sea suficiente para alcanzar el efecto hepatoprotector de la betaína.
Por las mismas razones de facilidad de uso, utilizar niacinas con liberación lenta en dosis de entre 1000 y 2000 mg al día continuaría siendo limitante (dosis de 2 a 4 gramos de la combinación de niacina con liberación prolongada y 45 betaína con liberación inmediata) y sólo proporcionaría niveles bajos de entre 100 y 200 mg de betaína total circulante, una cantidad insuficiente para conseguir el efecto protector necesario.
En cuanto a la asociación de una betaína con un fibrato, los autores del documento DE 19910682 describen el uso de una dosis diaria de hasta 20 gramos de betaína con liberación inmediata. En el ejemplo 3 se describe la 50 formulación de un comprimido efervescente que contiene 2 gramos de betaína (con liberación inmediata) más 1,2 gramos de gemfibrozilo, más los excipientes para la efervescencia, que según el estado de la técnica de las formas galénicas debería proporcionar un comprimido efervescente con un peso total de ± 4-5 gramos y con más de 2 centímetros de diámetro. Un fármaco así no sería muy conveniente para su uso a largo plazo, ya que su tamaño y presentación podrían comprometer el estricto cumplimiento de su uso. Además, la cantidad de betaína utilizada pone 55 en riesgo la consecución de la protección hepática o la reducción de la homocisteína deseadas.
En cuanto a la combinación de una betaína con estatinas en el documento WO 02/062322, el inventor describe una combinación donde la betaína está en forma de liberación inmediata, es decir, para conseguir un efecto protector es necesario administrar varios gramos al día. Las estatinas se administran a dosis muy bajas (de 0,2 mg a 80 mg al 60 día) y la combinación con una betaína con liberación inmediata en la cantidad suficiente para la hepatoprotección o el efecto terapéutico (es decir, varios gramos) podría comprometer la absorción óptima de esas estatinas dada su pequeña proporción en la combinación antes mencionada. De hecho, en dicha combinación las estatinas quedarían anuladas por el exceso de betaína y, por lo tanto, al reducirse la cantidad de estatinas que pudieran alcanzar el torrente sanguíneo se vería comprometida su eficacia terapéutica. Una combinación con esta formulación, con la 65 betaína como surfactante, presentaría la desventaja de eliminar o enmascarar la minúscula cantidad terapéutica de las estatinas administradas, de ahí la necesidad de administrar una cantidad determinada de betaína para evitar la pérdida o el enmascaramiento de la sustancia anticolesterol.
Así pues, las combinaciones de betaína de liberación inmediata con los agentes anticolesterol descritas anteriormente presentan un gran número de inconvenientes. Estos inconvenientes se deben principalmente a: 5 posibles interacciones de las betaínas con los agentes anticolesterol en los sitios de absorción; las grandes cantidades de betaína que se han de administrar para alcanzar las concentraciones terapéuticas con fines protectores que no se alcanzan con las anteriores combinaciones; la falta de control de la presencia de betaínas y la concentración en el organismo. Además, las combinaciones anteriores describen la limitación de las formas galénicas que carecen de la facilidad de uso, un factor que, según se ha comprobado, influye en el incumplimiento 10 en tratamientos de larga duración, y que comprometen el resultado terapéutico final.
De manera sorprendente, el inventor descubrió que el hecho de combinar una betaína con una forma de liberación controlada y/o lenta y/o flotante con un agente anticolesterol evita dichos inconvenientes. Las combinaciones de la invención mejoran la facilidad de uso en cuanto al cumplimiento de los tratamientos, son más seguras y eficaces, y 15 este resultado se alcanza al mismo tiempo que se reduce la cantidad de betaína e incluso la cantidad de agente anticolesterol que se ha de administrar. Al controlar de forma óptima la presencia de betaína y la concentración en el organismo, las combinaciones de la invención, en lo que respecta a las numerosas propiedades farmacológicas de la betaína, son más efectivas terapéuticamente y más seguras en comparación con las combinaciones anteriores de los tratamientos existentes. El uso de formas de liberación controladas y/o lentas y/o flotantes de betaína en las 20 combinaciones de la invención constituye, por las ventajas que aporta, una mejora muy importante en el estado de la técnica.
Formas de poner en práctica el invento
25
Para los fibratos se pueden adoptar técnicas de micronización donde al menos se utiliza una betaína como tensioactivo o surfactante, lo que permite evitar el uso de otros surfactantes y los efectos secundarios vinculados a tales surfactantes. La invención tiene pues como objetivo el proceso de preparación de un fibrato micronizado (con un tamaño medio de peso inferior a l0 µm, en particular inferior a 5 µm, preferentemente inferior a 2 µm o incluso inferior a 1 µm), en el que el fibrato sólido es micronizado en presencia de betaína y la relación en peso de 30 fibrato/betaína es ventajosamente inferior a 1.
La betaína puede utilizarse como un surfactante, en particular en las formas micronizada, micro y/o nano esferoide o esferonizada del fenofibrato. La betaína como surfactante puede presentarse en forma de liberación inmediata total o parcialmente y/o en forma de liberaciones controladas total o parcialmente. 35
La ventaja de utilizar una betaína como surfactante o tensioactivo en las combinaciones de la invención radica en el hecho de que la betaína tiene una toxicidad muy débil, al contrario de lo que ocurre con otros surfactantes utilizados con agentes anticolesterol, como el lauril sulfato sódico utilizado en las formulaciones de fenofibrato micronizado, principalmente en Tricor®. En este caso, la betaína puede desempeñar el papel de surfactante o tensioactivo de la 40 sustancia terapéutica reduciendo los efectos secundarios de los agentes anticolesterol y de sustancia terapéutica protectora para varias patologías, en concreto las enfermedades cardiovasculares y el síndrome metabólico. La betaína también se usa en este caso para mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato en comparación con la biodisponibilidad del agente mencionado sin surfactante o tensioactivo.
45
De ahí que la composición según la invención carezca de tensioactivos del tipo lauril sulfato sódico. Según la forma adoptada, la composición contiene como surfactante o tensioactivo, lógicamente sólo betaína, concretamente la glicina-betaína. La betaína, concretamente la glicina-betaína, representa más del 90% del peso, preferentemente más del 95% del peso, más específicamente más del 99% del peso de los surfactantes o tensioactivos de la composición. 50
La betaína, concretamente la glicina-betaína, preferentemente en su forma anhidra, como surfactante o tensioactivo puede mezclarse con el fenofibrato antes, durante o después de la micronización o nanonización (reducción en partículas más pequeñas que las micras). La betaína, concretamente la glicina-betaína, mejora la biodisponibilidad del fenofibrato cuando el fenofibrato está micronizado o nanonizado en presencia de la betaína, concretamente la 55 glicina-betaína. En cada forma determinada, esta mezcla estará compuesta adicionalmente de excipientes, principalmente excipientes destinados a asegurar y/o controlar una mejor biodisponibilidad, el perfil de liberación, el tiempo de residencia o absorción gástricas mediante el organismo, y dichos excipientes serán apropiados para su mezcla antes, durante o después de la micronización.
60
El término «betaína» y/o «al menos una betaína» y/o «betaínas» en el campo de la presente invención hace referencia a las betaínas descritas y reivindicadas en las solicitudes de patentes WO 00/51596, WO 02/062322 y PCT/IB 02/04923 del inventor.
Los términos «betaína» y/o «al menos una betaína» y/o «betaínas» empleados en la presente invención hacen 65 referencia a los compuestos escogidos en los grupos formados por betaínas lipídicas, lípidos de betaínas, y/o betaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CHbetaínas de fórmula (CH
Los términos «betaínas lipídicas» y «lípidos de betaína» hacen referencia a los lípidos de betaína que son elementos estructurales de las membranas que se encuentran comúnmente en los helechos, los musgos, los hongos, las 5 amebas, los microorganismos eucariotas, como las plantas salvajes y las algas. Los lípidos de betaína son glicerolípidos no fosfóricos asociados a ésteres que, por su estructura general, engloban lo que comúnmente se conoce como «fosfatidilcolina». Los glicerolípidos más comunes contienen una porción de diacilglicerol a la cual se une un grupo polar. Este grupo polar puede ser una porción carbohidrato como en los galactolípidos, muy abundantes en las plantas, o un fosforil-éster, como en los glicerofosfolípidos, la clase lipídica más común entre los 10 animales. Los lípidos de betaína representan una tercera clase de glicerolípidos en la que un alcohol de amina cuaternaria se une mediante una unión éter a la porción diacilglicerol. Se pueden obtener por extracción, biosíntesis o por síntesis. Los lípidos de betaína más comunes son el diacilgliceril-O-4'-(N, N, N-trimetil) homoserina y una isoforma similar, el diacilgliceril-O-2'-(hidroximetil) (N, N, N-trimetil)-β-alanina.
15
Los aspectos y particularidades de la invención se describen en las reivindicaciones.
La invención se refiere a una composición farmacéutica de uso oral compuesta por fenofibrato en forma de un comicronizado o conanonizado con betaína, en particular con glicina-betaína.
20
La invención se refiere además a una composición de fenofibrato que contenga fenofibrato en forma de un comicronizado o reducido a partículas inferiores a 1 µm (nanonizado), en presencia de betaína, en particular una glicina-betaína o una sal de la misma. Preferentemente al menos el 50% del fenofibrato de la composición estará en forma de un comicronizado o reducido en partículas inferiores a 1 µm en presencia de betaína.
25
Los ejemplos 1, 2 y 4-7 no forman parte de la invención.
Ejemplo 1 Comprimido de fibrato de betaína
Ingrediente mg/ comprimido 30
Betaína anhidra 450,00
Fenofibrato micronizado 100,00
(de 5 a 20 µm)
Lactosa Ph. Eur. 48,00
Etilcelulosa 110,00 35
(Liberación .RTM)
Agua pura pH. Eur. 150,00*
Alcohol cetoestearílico 42,00
Ph. Eur.
Estearato magnésico 20,00 40
Ph. Eur.
Talco Ph. Eur 30,00
TOTAL 800,00
* Eliminado durante el proceso
45
Obtención del proceso
Se granularon la betaína (preferentemente glicina-betaína anhidra) y la lactosa, se transfirieron a un granulador y se vaporizaron con etilcelulosa y agua. A continuación, se secaron los gránulos a 60 grados C y se pasaron a través de una criba de 0,4 mm. Los gránulos obtenidos se mezclaron con alcohol cetoestearílico y se mezcló el conjunto enérgicamente. La mezcla obtenida se pasó a través de una criba de 0,5 mm, se dejó enfriar, y después se mezcló 50 con fenofibrato micronizado, talco purificado y estearato de magnesio. El resultado obtenido se comprimió a fin de obtener comprimidos equivalentes a 800 mg de peso.
Los comprimidos obtenidos se recubrieron con una película que presentaba las siguientes características:
55
Ingrediente mg/ comprimido
Hidropropilmetilcelulosa 0,77
Ph. Eur. 15 cps (Metocel E15)
Hidroxipropilmetilcelulosa 3,87
Ph. Eur. 5 cps (Metocel E5) 60
Opaspray M-1-7111B (33% sólidos) 2,57
Polietilenglicol 400 USNF 0,52
Talco purificado Ph. Eur. 0,27
Agua purificada pH 55,52*
* Eliminado durante el proceso 65
Ejemplo 2 Comprimido de fibrato de betaína
Ingrediente mg/ comprimido
Betaína anhidra 350,00 5
Fenofibrato micronizado 60,00
(de 5 a 20 µm)
Lactosa Ph. Eur. 35,00
Etilcelulosa USNF 90,00
(Etocel 45 CP) 10
Agua pura pH. Eur. 120,00*
Alcohol cetoestearílico
Ph. Eur. 32,00
Estearato magnésico 17,00
Ph. Eur. 15
Talco Ph. Eur. 16,00
TOTAL 600,00
* Eliminado durante el proceso
Obtención del proceso 20
Se granularon la betaína (preferentemente glicina-betaína monohidrato), el fenofibrato micronizado y la lactosa, se transfirieron a un granulador y se vaporizaron con etilcelulosa y agua. A continuación, se secaron los gránulos a 60 grados C y se pasaron a través de una criba de 0,4 mm. Los gránulos obtenidos se mezclaron con alcohol cetoestearílico y se mezcló el conjunto enérgicamente. La mezcla obtenida se pasó a través de una criba de 0,5 mm, 25 se dejó enfriar, y después se mezcló con talco purificado y estearato de magnesio. El resultado obtenido se comprimió a fin de obtener comprimidos equivalentes a 600 mg de peso.
Los comprimidos obtenidos se recubrieron con una película con las mismas características del ejemplo 1:
30
Ejemplo 3 Comprimido de fibrato de betaína
El ejemplo 2 se repite con las mismas proporciones, pero la betaína y el fenofibrato se comicronizan de forma preliminar con un agente tensioactivo.
35
Ejemplo 4 Comprimido de niacina de betaína
Ingrediente mg/ comprimido
Niacina 455,00
Betaína 285,00 40
Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 45,00
(Metocel E15LV, Dow)
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 98,00
(Metocel K100 mCR, Dow)
Aceite vegetal hidrogenado 75,00 45
(Lubritab, Mendell)
Gliceril behenato 0,50 17,00
(Compritol 888)
Estearato magnésico 25,00
TOTAL 1000,00 50
Obtención del proceso
Para obtener el comprimido se calienta el agua purificada a 95 grados C en un recipiente de acero inoxidable. Se añade lentamente el Metocel El 5LV en polvo y se mezcla hasta obtener una suspensión homogénea. La velocidad 55 de rotación se ajusta con el fin de evitar la entrada excesiva de aire en la solución a través del vórtice. A continuación, se añade agua muy fría poco a poco y se mezcla enérgicamente a una temperatura inferior a 20 grados C hasta que se obtiene una solución clara. Se continúa con el mezclado durante 20 minutos más. El aceite vegetal hidrogenado se pasa por la criba nº 16 y se agrega al mezclador. A continuación, la niacina y el monohidrato betaína en polvo se agregan al mezclador y se mezclan durante unos 15 minutos, después se agrega Metocel K100 60 mCR y se mezcla todo durante 15 minutos más. Después, se vaporiza la solución de Metocel E 15LV en la mezcla, que se mezcla durante 2 minutos más. Los precipitados secos obtenidos se pasan por la criba nº 16. El resultado final se comprime en una prensa excéntrica con el fin de obtener comprimidos de 1000 mg.
Ejemplo 5 Cápsula de betaína estatina 65
Preparación de precipitado de betaína/estatina con liberación prolongada.
Se realiza una mezcla compuesta en un 37% de Eudragit RPL RTM comprimible, en un 61% de betaína anhidra, un 1% de estearato de talco y un 1% de magnesio. Después de introducir el tratamiento en un mezclador Turbula T2C, la mezcla se compacta con el aparato EKO Korsch con 40,00 N/cm2 y se transforma en precipitados mediante el 5 granulador Erweka TG II S. Después, se clasifican los precipitados con una máquina de vibración que sólo retiene fracciones de un diámetro entre 100 y 150 µm. Los precipitados obtenidos se utilizan para rellenar las cápsulas de varios compartimentos, uno de los cuales contiene una estatina (de 20 a 250 mg) destinada a ser liberada de inmediato en el tracto gastrointestinal y, el otro, está destinado a contener el precipitado de la betaína (de 400 a 1000 mg) preparado para crear una forma flotante en el estómago o al principio del tracto gastrointestinal. 10
El ejemplo 5 se realizó con atorvastatina, cerivastatina, cilastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, pentostatina, pravastatina, simvastatina, y somatostatina.
Ejemplo 6 15
Se repitió el ejemplo 5 pero la estatina fue formulada con forma de liberación controlada, por ejemplo mediante una capa de poliacrilato (metacrilato) no soluble en agua.
Ejemplo 7 20
Se repitieron los ejemplos 5 y 6 pero, en lugar de utilizar una estatina, se utilizaron los siguientes compuestos respectivamente: befibrato bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, calcio clofibrato, aluminio clofibrato, clofibrato piridoxina, clofibrida, fenofibrato, fenofibrato micronizado, gemfibrozilo, colestiramina, colesevelam, colestipol, niacimida, nicotinato de inositol, hexaniacinato, nicotinato de sodio y ácido nicotínico. 25
Ejemplo 8
Se repitieron los ejemplos 1 y 2, pero utilizando fenofibrato micronizado en presencia de glicina-betaína, el fenofibrato comicronizado tenía un tamaño inferior a 2 µm. 30
Ejemplo 9
Se repitió el ejemplo 8, pero utilizando fenofibrato nanonizado (reducido en partículas de una tamaño inferior a 0,5 µm, en particular inferior a 250 nm) en presencia de glicina-betaína. 35
Los ejemplos descritos ilustran pero no limitan la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Combinaciones terapéuticas, de uso oral, caracterizadas porque están compuestas por fenofibrato comicronizado con betaína, en particular glicina-betaína o una sal de la misma.
    5
  2. 2. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque el fenofibrato es comicronizado o reducido a partículas inferiores a 1 µm, en presencia de betaína, en particular glicina-betaína o una sal de la misma.
  3. 3. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque preferentemente al menos el 10 50% del fenofibrato de la composición es comicronizado o reducido a partículas inferiores a 1 µm en presencia de betaína.
  4. 4. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación 1, caracterizadas porque dicha composición contiene lógica y únicamente la betaína como surfactante o tensioactivo, en concreto la glicina-betaína, dicha betaína representa más 15 del 90% del peso, preferentemente más del 95% del peso, más específicamente más del 99% del peso de los surfactantes o tensioactivos de la composición.
  5. 5. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque el fenofibrato se emplea en forma de micro y/o nano esferoides y/o esferonizadas en presencia de betaína y opcionalmente en presencia de uno 20 o más excipientes.
  6. 6. Combinaciones terapéuticas, según la reivindicación anterior, caracterizadas porque dichos excipientes pueden, de forma opcional, asegurar una liberación controlada de una betaína y/o un agente anticolesterol y/o un aumento de la biodisponibilidad. 25
  7. 7. Combinaciones terapéuticas, según las reivindicaciones 4 a 6, caracterizadas porque dicha composición está destinada a mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato.
  8. 8. Combinaciones terapéuticas, según reivindicaciones anteriores, caracterizadas por un proceso de preparación de 30 fenofibrato micronizado con un tamaño medio inferior a 10 µm, en particular inferior a 5 µm, preferentemente inferior a 2 µm, más preferentemente inferior a 1 µm, en el que se microniza fenofibrato sólido en presencia de betaína, y la relación fibrato/betaína en peso es ventajosamente inferior a 1.
ES05763958T 2004-07-22 2005-07-13 Combinaciones terapéuticas. Active ES2361284T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2004/0364A BE1016128A6 (fr) 2004-07-22 2004-07-22 Combinaisons therapeutiques
BE2004/0364 2004-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2361284T3 true ES2361284T3 (es) 2011-06-15

Family

ID=35462104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05763958T Active ES2361284T3 (es) 2004-07-22 2005-07-13 Combinaciones terapéuticas.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070134324A1 (es)
EP (1) EP1773450B1 (es)
AT (1) ATE498427T1 (es)
BE (1) BE1016128A6 (es)
DE (1) DE602005026394D1 (es)
DK (1) DK1773450T3 (es)
ES (1) ES2361284T3 (es)
PL (1) PL1773450T3 (es)
PT (1) PT1773450E (es)
WO (1) WO2006007671A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1015608A6 (fr) 2003-07-15 2005-06-07 Messadek Jallal Traitement des arterites.
ATE347358T1 (de) * 2003-04-17 2006-12-15 Jallal Messadek Schwimmende orale formulierungen mit kontrollierter freisetzung von betain
US7785740B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Air Products And Chemicals, Inc. Overcharge protection for electrochemical cells
WO2006050581A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Jallal Messadek Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases
WO2006086856A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Messadek, Jallal Combination therapeutic compositions and method of use
CA2650556A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Jallal Messadek Insulins combinations
MX2009009126A (es) * 2007-03-01 2009-10-28 Concourse Health Sciences Llc Isomeros de niacinato de inositol y usos de los mismos.
WO2009065193A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Jallal Messadek Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses
US8388983B2 (en) * 2009-05-12 2013-03-05 Bpsi Holdings, Llc Film coatings containing fine particle size detackifiers and substrates coated therewith
AU2010248060A1 (en) * 2009-05-12 2011-10-27 Bpsi Holdings, Llc. Enhanced moisture barrier immediate release film coating systems and substrates coated therewith
WO2011034396A2 (ko) * 2009-09-21 2011-03-24 주식회사 삼양사 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US580098A (en) * 1897-04-06 Governor for water-motors
US3577534A (en) * 1968-06-20 1971-05-04 Canada Packers Ltd Stable orally active heparinoid complexes
GB1509979A (en) * 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4605548A (en) * 1983-05-31 1986-08-12 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Drug administration material
GB8325627D0 (en) * 1983-09-24 1983-10-26 Scras Therapeutic compositions
PL149493B1 (en) * 1985-04-12 1990-02-28 Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juice
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4902718A (en) * 1988-04-08 1990-02-20 Bayless Robert K Calcium homeostasis compositions and methods for controlling calcium metabolism
US4968719A (en) * 1989-04-03 1990-11-06 Sigma Tau, Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Method for treating vascular disease
EP0441119A3 (en) * 1990-01-09 1992-10-14 Richard D. Levere The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders
US5405614A (en) * 1992-04-08 1995-04-11 International Medical Associates, Inc. Electronic transdermal drug delivery system
US5342621A (en) * 1992-09-15 1994-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antithrombogenic surface
US5876780A (en) * 1993-04-29 1999-03-02 Cultor, Ltd. Compositions for treating coccidiosis
US5716941A (en) * 1993-07-07 1998-02-10 Biogenesys Use of methyl donor compounds to treat neurological dysfunction associated with immune defects
US5814599A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US6355166B1 (en) * 1994-08-25 2002-03-12 The University Of Iowa Research Foundation Magnetically enhanced composite materials and methods for making and using the same
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
US5961999A (en) * 1995-06-08 1999-10-05 Wella Aktiengesellschaft Method of skin care using a skin care preparation containing a betaine ester and an α-hydroxy acid
US6162926A (en) * 1995-07-31 2000-12-19 Sphere Biosystems, Inc. Multi-substituted fullerenes and methods for their preparation and characterization
US7045585B2 (en) * 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
WO1997027829A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Remote control drug delivery device
US5688499A (en) * 1996-03-13 1997-11-18 Queen's University At Kingston Antagonism of endothelin actions
US5880098A (en) * 1996-04-12 1999-03-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Therapeutic treatment
IL119029A0 (en) * 1996-08-07 1996-11-14 Yeda Res & Dev Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them
US6008221A (en) * 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US6287765B1 (en) * 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
BE1012495A3 (fr) * 1999-03-02 2000-11-07 Messadek Jallal La glycine-betaine pour son usage antithrombotique.
US7608640B2 (en) * 1999-03-02 2009-10-27 Jallal Messadek Glycine betaine and its use
DE19910682B4 (de) * 1999-03-10 2004-09-02 Dierkes, Jutta, Dr. Verwendung eines Kombinationspräparates zur Therapie einer Fibrat-induzierten Hyperhomocysteinämie
EP1276465B1 (en) * 2000-04-20 2014-03-12 Jagotec AG Improved water-insoluble drug particle process
US6881420B2 (en) * 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
US6476006B2 (en) * 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
FR2811227A1 (fr) * 2000-07-07 2002-01-11 Philippe Maincent Vecteurs particulaires destines a ameliorer l'absorption orale de principes actifs
CA2430037A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Michael S. South Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
FI114538B (fi) * 2001-01-12 2004-11-15 Finnfeeds Finland Ltd Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen
DK1408949T3 (da) * 2001-02-05 2008-04-28 Jallal Messadek Glycinbetain og dets brugområde for opfindelsen
GB0108930D0 (en) * 2001-04-10 2001-05-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US20040072750A1 (en) * 2001-05-03 2004-04-15 David Phillips Compounds and methods for the modulation of CD154
US6531171B2 (en) * 2001-07-03 2003-03-11 Nutricia Usa, Inc. Food products containing betaine
US20060160896A1 (en) * 2002-02-04 2006-07-20 Jallal Messadek Therapeutic treatment
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
AU2003225724A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Analysis of sulfated polysaccharides
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US20040067986A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Nathan Sassover Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer
ATE487494T1 (de) * 2002-11-25 2010-11-15 Jallal Messadek Betain und salicylsäure zusammensetzungen
ATE347358T1 (de) * 2003-04-17 2006-12-15 Jallal Messadek Schwimmende orale formulierungen mit kontrollierter freisetzung von betain
US7097968B2 (en) * 2003-07-10 2006-08-29 General Atomics Methods and compositions for assaying homocysteine
US20060128657A1 (en) * 2003-08-04 2006-06-15 Jallal Messadek Selected betaines and their uses
WO2005011642A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Galephar M/F Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent
US7115947B2 (en) * 2004-03-18 2006-10-03 International Business Machines Corporation Multiple dielectric finfet structure and method

Also Published As

Publication number Publication date
EP1773450B1 (fr) 2011-02-16
DE602005026394D1 (de) 2011-03-31
PL1773450T3 (pl) 2011-07-29
BE1016128A6 (fr) 2006-03-07
EP1773450A2 (fr) 2007-04-18
WO2006007671A3 (fr) 2006-02-23
PT1773450E (pt) 2011-05-18
DK1773450T3 (da) 2011-06-14
ATE498427T1 (de) 2011-03-15
US20070134324A1 (en) 2007-06-14
WO2006007671A2 (fr) 2006-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2361284T3 (es) Combinaciones terapéuticas.
JP4365107B2 (ja) 医薬組成物
ES2841344T3 (es) Composición autoemulsionante de ácidos grasos omega-3
ES2229483T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.
ES2254569T3 (es) Composicion farmaceutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada, y metodo para su preparacion.
RU2210366C2 (ru) Микротаблетки на основе фумаровой кислоты
ES2731881T3 (es) Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación
JP5560188B2 (ja) 水分散性の乾いた形態の医薬品の新規製造方法およびそれに伴い得られる医薬組成物
ES2958616T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol
AU2005247195A1 (en) Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
US20090075950A1 (en) Dosage Forms Containing A PPI, NSAID And A Buffer
ES2278314T3 (es) Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina.
WO2012000377A1 (zh) 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物
RU2493843C2 (ru) Содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления
JP5529165B2 (ja) 脂質低下薬を経口腔粘膜投与する処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
US20190183815A1 (en) TIME RELEASE OF CoQ10
KR102055859B1 (ko) 아캄프로세이트 제제, 그것의 사용 방법, 및 그것을 포함하는 조합
ES2342885T3 (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina.
US20070092567A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
CA2470859A1 (en) Pharmaceutical composition comprising skim milk powder
WO2018154161A1 (es) Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente
EP2809305B1 (en) Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin
US20110020445A1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
WO2014195900A2 (es) Composiciones farmacéuticas orales para uso en dislipidemias
KR101519887B1 (ko) 고지혈증치료제 및 오메가-3 지방산을 함유하는 복합제제