ES2342885T3 - Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de: (a)pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (b)fenofibrato; y (c)bicarbonato sódico en una cantidad para conferir un pH inferior a 9 cuando se disuelve /o se dispersa en agua.

Description

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada estables que contienen fenofibrato y pravastatina.
La presente invención se refiere a una nueva preparación farmacéutica que resulta útil en el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia. Se dan a conocer formas de dosis que comprenden estatinas y fibrato. En particular, la invención se refiere a una forma de dosis unitaria que comprende una mezcla de pravastatina y fenofi-
brato.
La presente invención se refiere a una forma de dosis estabilizada que comprende pravastatina. En particular la pravastatina está estabilizada mediante el mezclado y/o la granulación de la pravastatina con una sustancia alcalina como portador que proporciona un pH inferior a 9 a una dispersión acuosa y/o a la disolución de dicha composición.
La sustancia alcalina es el bicarbonato sódico.
La presente invención también da a conocer una forma de dosis unitaria que libera pravastatina o sus sales famacéuticamente aceptables y el fenofibrato de un modo controlado predefinido. La formulación se caracteriza in vivo de tal modo que el valor absoluto de las diferencias entre el tiempo para alcanzar la máxima concentración del ácido fenofíbrico (el metabolito activo del fenofibrato) y de la pravastatina (T_{max}) después de la administración de una sola dosis es de por lo menos 1,5 horas, ventajosamente de por lo menos 2 horas.
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Antecedentes de la invención
La hipercolesterolemia es el principal participante en el desarrollo de las enfermedades ateroscleróticas en general y de la enfermedad coronaria del corazón en particular. El riesgo de la progresión del proceso arteriosclerótico a enfermedad coronaria del corazón aumenta progresivamente con el incremento en los niveles totales de colesterol sérico, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos tanto a niveles individuales como a niveles poblacionales. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la hipercolesterolemia pertenecen principalmente a la familia de las estatinas y los fibratos.
La familia de los fármacos estatinas también denominada inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coencima A (HMG-CoA) reductasa son inhibidores reversibles de la enzima microsomal HMG-CoA reductasa, que convierte al mevalonato de HMG-CoA que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas disminuye los niveles intracelulares de biosíntesis de colesterol, lo que conduce a continuación a la producción positivamente regulada por transcripción de HMG-CoA reductasa microsomal en los receptores LDL de la superficie celular.
A continuación, el colesterol adicional es proporcionado a las células por síntesis de novo y por adquisición, mediada por receptor, de colesterol-LDL de la sangre. Se reinicia así la homeostasis intracelular del colesterol en los tejidos extrahepáticos, pero tiene poco efecto sobre el equilibrio general del colesterol (Clin. Phamacokinet., 32(5):403-425 mayo 1997).
Las moléculas más importantes de la familia de las estatinas son: pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina y lovastatina. Difieren en sus propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas.
La pravastatina sódica produce su efecto reductor de los lípidos de dos modos. En primer lugar como consecuencia de la inhibición reversibles de la actividad HMG-CoA reductasa, que produce reducciones modestas en los acúmulos intracelulares de colesterol. Esto produce un incremento en el número de receptores LDL en la superficie celular e incrementa el catabolismo mediado por receptor y la eliminación del LDL circulante. En segundo lugar, la pravastatina inhibe la producción de LDL mediante la inhibición de la síntesis hepática de las proteínas de muy baja densidad (VLDL), las precursoras de la LDL.
La pravastatina ralentiza la progresión de la aterosclerosis en los humanos y puede tener efectos beneficiosos en la estabilización de las placas, mejorando la disfunción arterial, disminuyendo la formación de trombos plaquetarios, mejorando la actividad fibrinolítica y reduciendo la incidencia de la isquemia miocárdica transitoria.
El fenofibrato pertenece a otra clase de agentes hipocolesterolémicos: los fibratos. Los efectos modificadores de los lípidos del fenofibrato están mediados por vía de los receptores activado por la proliferación de los peroxisomas (PPAR).
El fenofibrato o p-(4-clorobenzoil)-fenoxi isobutirato isopropil éster es de utilidad en el tratamiento de los pacientes adultos con niveles muy elevados de triglicéridos séricos y/o niveles de colesterol. La dosis diaria habitual está comprendida entre 100 y 300 mg que se administran en una o dos dosis. El fenofibrato absorbido como ácido fenofibrico, resultante de la hidrólisis del fenofibrato, está extensamente unido a la albúmina del plasma. La vida media en plasma es de 20 horas. El ácido fenofíbrico se excreta predominantemente en la orina, principalmente como el conjugado glucurónido, pero también como la forma reducida del ácido fenofíbrico y sus glucuronidos.
El fenofibrato reduce los niveles de colesterol total en plasma (TC), el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), los triglicéridos (TG) y el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) e incrementa los niveles de colesterol de lipoproteína de elevada densidad (HDL-C) y apolipoproteína (Apo) AI y Apo AII en los pacientes con dislipidemia.
El fenofibrato también reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno tanto en individuos normolipidémicos como en los que presentan dislipidemia, y es significativamente más efectivo en esta reducción que la simvastatina, atorvastatina o pravastatina. Esto es significativo ya que los niveles elevados de fibrinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) están asociados con un riesgo incrementado de aterosclerosis y enfermedad coronaria cardíaca (CHD).
El fenofibrato ha demostrado una actividad muy importante en la reducción de los niveles del marcador de inflamación la proteína C reactiva (CRP). Se ha reconocido que la proteína C reactiva tiene un efecto negativo sobre la evolución de la patogénesis de la aterosclerósis, de la arteriosclerosis y de las enfermedades coronarias cardíacas.
Aunque la pravastatina y el fenofibrato solos han demostrado su capacidad para reducir los niveles de colesterol en gran número de pacientes con hipercolesterolemia, todavía existe un importante número de pacientes que no logra alcanzar los niveles de colesterol deseados. Es más, el número de pacientes que no logran alcanzar los niveles deseados de colesterol aumentó dramáticamente cuando las guías de límites superiores de colesterol se redujeron de 250 mg/dl a 200 mg/dl. Esta situación empeorará todavía más ya que la tendencia actual es a reducir estos límites todavía más a menos de 150 mg/dl. Los pacientes con una incrementada dificultad en reducir sus elevados niveles de colesterol comprenden aunque no de modo limitante los pacientes diabéticos, los pacientes con síndrome metabólico y los pacientes con hiperlipidemia severa mixta. Para todos estos pacientes, sería definitivamente beneficiosa una combinación de estatina y fibrato con el fin de normalizar su nivel de colesterol.
Mientras tales combinaciones serían muy efectivas para reducir los niveles de colesterol, se debe recordar que la coadministración de estatina y fibrato no deja de presentar serios efectos secundarios potenciales que pueden conducir a la muerte del paciente. Por consiguiente, se recuerda que la coadministración de la estatina cerivastatina (Baycol®) con el fibrato gemfibrozil fue responsable de la muerte de diez pacientes. Esta situación obligó a la Food and Drug Administration estadounidense a prohibir la utilización de dicha combinación. En la presente invención se ha superado este problema mediante el control de la liberación de la estatina (pravastatina) y del fibrato (fenofibrato) de modo que las concentraciones máximas en sangre de cada uno de los fármacos no aparecen a aproximadamente el mismo tiempo después de la administración. En particular los valores absolutos de las diferencias entre los tiempos para alcanzar los niveles plasmáticos de máxima concentración (T_{max}) de ácido fenofíbrico y pravastatina después de la administración de una sola dosis es de por lo menos 2 horas.
Con el fin de incrementar la seguridad del producto combinado es esencial que los dos componentes (Fibrato y Estatina) se tomen a tiempos predefinidos muy precisos. En el contexto de la presente invención se ha resuelto este problema mediante la combinación de los dos fármacos en una forma de dosis unitaria que comprende los dos fármacos con un perfil de liberación controlada, que se ha de tomar una vez al día.
El efecto terapéutico de la administración concomitante de los fibratos y las estatinas ha sido evaluado en múltiples estudios clínicos. Por ejemplo, Ellen et al., (1998) demostraron que la combinación de fenofibrato combinado con 20 mg de pravastatina o con 20 mg de simvastatina era un tratamiento efectivo y seguro de la hiperlipidemia mixta. Feber et al., (1995) han evaluado la seguridad a largo plazo de las combinaciones de pravastatina y simvastatina con bezafibrato o fenofibrato durante hasta tres años y han concluido que la combinación de los fármacos valorados no estaba asociada con perturbaciones serias de los marcadores bioquímicos del hígado o la función muscular. Shek y Ferill (2001) han revisado la literatura concerniente a los ensayos clínicos realizados con combinaciones de fibrato-estatina y concluyeron que este tipo de terapia combinada ofrecía ventajas significativas en el tratamiento de la hiperlipidemia grave refractaria o mixta. Observaron que el riesgo de miopatía es inferior con este tipo de combinación que con dosis más elevadas de las estatinas solas. Farnier et al., (2000) han comparado la administración de fluvastatina + fenofibrato con fenofibrato en pacientes con hipercolesterolemia primaria grave y llegaron a la conclusión que el tratamiento combinado produjo una mejora sustancial en los lípidos aterogénicos plasmáticos y es bien tolerado. Finalmente, Athyros et al., han valorado la eficacia y seguridad de una combinación de atorvastatina + fenofibrato contra cada una de las monoterapias en pacientes con diabetes tipo 2 combinada con hiperlipidemia. Concluyeron que la combinación era altamente beneficiosa en todos los parámetros de lípidos y mejora el estado de riesgo de enfermedad de la arteria coronaria del paciente significativamente más que cada uno de los fármacos por si solos. Por consiguiente resulta evidente que el tratamiento combinado parece interesante para el tratamiento de ciertas categorías de pacientes con hiperlipidemia. Sin embargo, se debe resaltar que todos los estudios mencionados anteriormente en la presente memoria se realizaron mediante la administración separada de los compuestos de fibrato y de los compuestos de estatina y por consiguiente fracasaron en proporcionar un control preciso del perfil farmacocinético de los dos fármacos y principalmente fracasaron en proporcionar por lo menos 2 horas de diferencia en el tiempo al máximo (T_{max}) de la estatina y del ácido fenofíbrico después de una sola dosis oral.
La solicitud de patente europea 455.042 da a conocer un procedimiento destinado al tratamiento de la dislipidemia mediante la administración de una combinación de pravastatina y un derivado de ácido fíbrico. La solicitud de patente europea 475.148 da a conocer la utilización de pravastatina sola o en combinación con un derivado de ácido fíbrico en la preparación de una composición farmacéutica de utilización en la prevención o el tratamiento de de la hiperlipoproteinemia Tipo III. Aunque las dos patentes dan a conocer la utilización de pravastatina y derivados del ácido fíbrico en combinación no dan a conocer la necesidad de una diferencia en el tiempo a la máxima concentración en sangre entre los 2 componentes activos y tampoco se describe nunca una composición capaz de tratar la multiplicidad de problemas asociados a la combinación de fibrato/estatina.
Una composición farmacéutica, para que sea de utilidad debe demostrar propiedades de estabilidad aceptables. Es decir, en la práctica, demostrar estabilidad por lo menos durante 2 años según las normas ICH estándar. Además, la pravastatina, un 4-hidroxialquilácido, produce con facilidad durante el almacenamiento una lactona mediante la pérdida de una molécula de agua. Los niveles de lactona se deben mantener muy bajos.
La solicitud de patente US 20020161032 reivindica una composición que comprende un fenofibrato y una estatina en la que los efectos de ayuno se redujeron gracias a la utilización de un fosfolípido como surfactante. La patente US nº 6.180.660 describe un procedimiento destinado a la prevención de las enfermedades cardiovasculares que utiliza un inhibidor de la HMG-CoA reductasa solo o en combinación con otro agente modificador de los lípidos en sujetos con niveles específicos de colesterol.
Sin embargo, estas 2 patentes no dan a conocer cómo se estabiliza la pravastatina y cómo evitar los efectos secundarios asociados a los elevados niveles sanguíneos simultáneos de los dos ingredientes activos.
El documento WO 01/37831 da a conocer una combinación farmacéutica que comprende una forma de dosis independiente en la misma tarjeta de ampollas de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado de ácido fíbrico de utilidad en el tratamiento de la dislipidemia de pacientes diabéticos y no diabéticos. Ya que esta solicitud no describe una forma de dosis unitaria, no puede controlar los tiempos relativos de máxima concentración de los dos fármacos.
La estabilidad de las estatinas de la familia de los ácidos 4-hidroxialquilicos tales como la pravastatina, son un reto conocido del formulador farmacéutico. Desde luego, múltiples factores ambientales tales como la temperatura, humedad, bajo pH, dióxido de carbono puede provocar una degradación significativa de estos compuestos.
La patentes US nº 5.030.447 y nº 5.180.589 dan a conocer composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos de estabilidad amplificada que comprenden pravastatina que se caracterizan porque comprenden uno o más agentes alcalinizantes destinados a impartir un pH de por lo menos 9 a una disolución y/o dispersión acuosa de dicha composición. La utilización de sustancias alcalinizantes que producen un pH superior a 9 es desde luego no recomendable para el estómago de los pacientes y los valores de pH inferiores a 9, más fisiológicos, resultan desde luego
preferidos.
La patente US nº 6.531.507 describe una composición que comprende un compuesto de estatina obtenido mediante un procedimiento de cocristalización y/o coprecipitación del compuesto de estatina con una sustancia tamponante o alcalinizante. Esta patente describe la estabilización de la estatina, fármaco activo puro, mediante un procedimiento de cocristalización y/o coprecipitación que implica disolver la estatina en un disolvente orgánico. Este procedimiento, aunque muy caro, trata el problema de la estabilidad de las estatinas presentadas en forma de sustancias químicas puras.
El documento WO 03/013608 A da a conocer la combinación de una formulación semisólida de fenofibrato con un comprimido de pravastatina recubierto de un material soluble en agua.
Sin embargo, no da a conocer la estabilización de una formulación farmacéutica que comprende pravastatina mediante un procedimiento que resulte eficaz en los costes.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva preparación farmacéutica según la reivindicación 1 de utilización en el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o hiperlipidemia.
La combinación de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato (administrados en dos formas de dosis independientes) se tolera mejor y es tan eficaz o más que una dosis superior de derivados inhibidores de la HMG-CoA reductasa en el tratamiento de la hipercolesterolemia debido a que los dos fármacos tienen acción complementaria e incluso mecanismos sinérgicos de acción tal como se muestra en la tabla a continuación.
TABLA Efecto de los fibratos y estatinas sobre diferentes parámetros de lípidos
1
Algunos clínicos ya recetan a los mismos pacientes formas diferentes de una estatina y de un fibrato. Esta administración separada tiene la desventaja para los pacientes de complicar la posología, incrementar el riesgo de equivocaciones u omisiones de la toma de fármaco y no permite proporcionar un control preciso de la farmacocinética del las sustancias activas lo que conduce a la reducción del riesgo de efectos secundarios musculares.
La formulación de utilidad deberá ser fácil de tomar, eficaz, reducirá los efectos secundarios y será estable. Se dan a conocer formas de dosis unitarias diarias que comprenden pravastatina y fenofibrato. Los mecanismos complementarios y/o sinérgicos de acción de la pravastatina y el fenofibrato son conocidos y harán que la formulación sea muy atractiva para reducir los niveles de colesterol en los pacientes que lo necesitan. Las características de liberación controlada de la formulación, resultante en la separación en los tiempos de máxima concentración en plasma de los dos fármacos, mantendrá muy bajo el riesgo de efectos secundarios de dicha preparación.
Además, se describe una formulación farmacéutica estabilizada que comprende pravastatina y fenofibrato adecuada para una administración diaria que se puede tomar por la mañana o por la noche.
También se describe una formulación farmacéutica.
Uno de los objetivos de la presente invención consiste en combinar en una forma de dosis unitaria una estatina, que es pravastatina y un fibrato, es fenofibrato. Estos fármacos tienen la importante ventaja de poseer mecanismos de acción complementarios. Los efectos farmacológicos de esta combinación son actuar eficazmente sobre la tríada lipidica habitual: LDL, HDL, TG y marcadores inflamatorios tales como CRP (proteína-C reactiva).
También se describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de fibratos con estatinas que es segura. Una particular preocupación por la seguridad es el potencial de que se produzca miopatía. Desde luego, los dos tipos de fármaco pueden provocar efectos secundarios musculares, que conducen en el peor de los casos a una rabdomiolisis fatal. La rabdomiolisis se ha observado, por ejemplo, cuando se combina Cerivastatina con Gemfibrozil lo que resultó en la eliminación del mercado de los productos que comprendían Cerivastatina.
También se describe un tratamiento muy eficaz de la hipercolesterolemia para pacientes de tal necesidad reduciendo a la vez el riesgo de efectos secundarios.
También se describe combinar en la misma forma de dosis farmacéutica una estatina y un fibrato que se eliminan por diferentes vías metabólicas. Evitando el riesgo de toda interacción metabólica entre los fármacos de la combinación. Desde luego, la pravastatina se considera como una estatina particularmente segura ya que esta molécula no se metaboliza mediante el sistema del citocromo P450, lo que minimiza el riesgo de interacción con otros fármacos o con alimentos. Por otra parte, el fenofibrato no es metabolizado por el citocromo P450 3A4, la isoenzima del sistema del citocromo P450 implicada en la metabolización de la mayoría de fármacos y es metabolizado débilmente por la isoenzima P450 2C9 (Martindale 2000).
También se describe la utilización de pravastatina, una estatina que recibe su principal actividad del fármaco parental y no de los metabolitos activos. Además, el único metabolito activo posee propiedades farmacocinéticas muy parecidas a las del fármaco parental.
También se describe proporcionar una composición farmacéutica de utilidad en el tratamiento de la hiperlipidemia que comprende pravastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato que se caracteriza porque la diferencia absoluta en alcanzar el tiempo de máxima concentración (T_{max}) del ácido fenofíbrico y la pravastatina después de la administración de una sola dosis con comida es de por lo menos 2 horas.
Un objetivo de la presente invención consiste asimismo en proporcionar una composición farmacéutica constituida por una cápsula que comprende el fenofibrato y la pravastatina. La cápsula puede ser de cualquier tipo de gelatina dura o blanda, y/o una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa.
Otro objetivo de la presente invención es que el fenofibrato puede estar presente en la forma de dosis farmacéutica en forma de un polvo micronizado, fenofibrato micronizado recubierto sobre un portador y/o cuenta, fenofibrato comicronizado con surfactante tal como lauril sulfato sódico, fenofibrato disperso o disuelto en poliglicéridos, aceites, surfactantes y mezclas de los mismos.
El fenofibrato se puede formular como un polvo para ser rellenado en cápsulas, por ejemplo con ingrediente activo micronizado o comicronizado de ingrediente activo y surfactante mezclado con, por ejemplo, cualquiera de los excipientes siguientes: almidón pregelatinizado, lactosa, manitol, estearato de magnesio, sacarosa, fumarato estearilmagnésico, sílice coloidal o talco.
El fenofibrato también puede estar disperso o disuelto en excipientes de ácidos grasos tales como, pero sin que sean excluyentes, glicéridos poliglicolizados, polietilenglicoles, aceites minerales o vegetales, derivados de ácidos grasos, triglicéridos de cadena media. También se pueden utilizar otros excipientes no grasos con el fin de mejorar dichas formulaciones, tales como hidroxipropilcelulosa, palmitato de ascorbilo, antioxidantes.
Las suspensiones o disoluciones de fenofibrato en excipientes se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura o HPMC o utilizadas para recubrir cuentas inertes (por ejemplo azúcar o almidón) con tales disoluciones o suspensiones. El fenofibrato también se puede granular con los gránulos grasos mencionados anteriormente en la presente memoria, con el fin de obtener cuentas o gránulos de ácido graso del fenofibrato, que se puedan comprimir o rellenar en comprimidos. Las cuentas de fenofibrato requieren la presencia en la composición de otros excipientes que permitan la esferoidización tales como por ejemplo la celulosa microcristalina, lactosa, otros derivados de la celulosa, polivinilpirrolidona, estearato de sacarosa.
También se describe cómo proporcionar composiciones farmacéuticas de fenofibrato con perfiles modificados de liberación controlada tales como: liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada y una combinación cualquiera de los mismos.
También se describe cómo proporcionar una composición farmacéutica de pravastatina en forma de sal sódica de pravastatina.
También se describe cómo proporcionar la sal sódica de pravastatina en forma de polvo, comprimido, cuentas obtenidas por extrusión esferoidización, cuentas obtenidas mediante recubrimiento de un soporte inerte o activo.
El polvo de pravastatina se puede obtener mediante el mezclado directo del ingrediente activo con por ejemplo monohidrato de lactosa, manitol, bicarbonato sódico, monofosfato cálcico, sílice coloidal, estearato de magnesio o fumarato estearilmagnésico. El polvo de pravastatina también se puede obtener por granulación del ingrediente activo con lactosa, bicarbonato sódico, monofosfato cálcico, manitol, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, croscaramelosa sódica, poliplasdona, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio o fumarato estearilmagnésico. El polvo así obtenido se puede rellenar en cápsulas de gelatina dura o HPMC.
Los comprimidos de pravastatina se pueden obtener mediante la compresión directa o por granulado húmedo. Los excipientes que se pueden utilizar, sin que estén limitados a la compresión directa son: lactosa, bicarbonato sódico, monofosfato cálcico, manitol, polivinilpirrolidona, croscaramelosa sódica, poliplasdona, glicolato de almidón sodio, estearato de magnesio o fumarato estearil magnésico. Los excipientes que se pueden utilizar para la granulación húmeda, son de manera no limitativa: lactosa, bicarbonato sódico, monofosfato cálcico, manitol, celulosa microcristalina, palmitato de ascorbilo, polivinilpirrolidona, croscaramelosa sódica, poliplasdona, glicolato de almidón sódico, estearato magnésico o fumarato de estearil magnesio.
Las cuentas de pravastatina obtenidas por extrusión-esferoidización pueden comprender (de manera no limitativa) uno o más de los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, lactosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato de sacarosa, polietilenglicol, ascorbilpalmitato, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa u otros derivados de celulosa.
Las cuentas inertes pueden ser cuentas de azúcar o almidón u otro excipiente cualquiera farmacéuticamente aceptable, las cuentas pueden estar recubiertas por ejemplo, con una disolución acuosa de pravastatina junto con, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, polietilenglicol, óxido de titanio, talco, polisorbato (Tween 80).
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una formulación de pravastatina estabilizada mediante mezclado, mezclado y/o granulado de la pravastatina con un bicarbonato alcalino con o sin otros excipientes farmacéuticos teniendo la formulación resultante cuando se disuelve y/o dispersa en agua un pH igual o inferior a 9, siendo el bicarbonato sódico.
En otro aspecto la formulación de pravastatina comprende un antioxidante destinado a mejorar la estabilidad.
La composición de la presente invención puede ventajosamente comprender, además de pravastatina y fenofibrato y excipientes adecuados, ingredientes que permiten el control de los niveles de homocisteína de los pacientes tales como vitaminas de entre el grupo de la vitamina B, minerales u otros nutrientes. El ácido fólico, vitamina B_{6}, vitaminas B_{12} y mezclas de las mismas (especialmente ácido fólico y mezclas que comprenden ácido fólico) parecen ser particularmente adecuados para controlar los niveles plasmáticos de homocisteina de los pacientes. La composición de la presente invención también puede comprender ventajosamente, además de la pravastatina y fenofibrato y excipientes adecuados dos o más de dichas vitaminas o nutrientes minerales. Por ejemplo, se puede añadir a la composición que comprende fenofibrato y pravastatina una combinación de ácido fólico, vitamina B6 y/o vitamina B12.
También se describe cómo proporcionar un procedimiento fácil, eficaz en cuanto a los costes y fiable de preparación de la composición estabilizada, caracterizada por que a la cápsula que comprende el fenofibrato se añade un comprimido (recubierto o no) o cuentas (recubiertas o no) de pravastatina.
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Descripción detallada de la invención
La definición de los parámetros farmacocinéticos principales utilizados en la presente invención se proporciona a continuación. Dichas definiciones se toman de "Note for guidance on the investigation of biovailability and bioequivalence" publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (EMEA).
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2 
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El fenofibrato se absorbe rápidamente después de la administración oral. La extensión de la absorción está comprendida entre 30 y 50% cuando se administra en ayuno, pero incrementa a entre el 60 y el 90% cuando se administra después de una comida. Existe una considerable oscilación interindividual. Los niveles máximos en plasma del principal metabolito activo, ácido fenofíbrico, después de una dosis oral de 300 mg de fenofibrato oscilan entre 6 y
9,5 mg/l.
Después de la absorción, el metabolismo presistémico resulta virtualmente completado con la rápida conversión del fármaco a ácido fenofíbrico (que es el metabolito activo del fenofibrato) y otros metabolitos mediante las esterasas intestinales y plasmáticas.
Existen algunas pruebas de una correlación entre la concentración plasmática de ácido fenofíbrico y sus efectos reductores de los lípidos, aunque la extensión a la que esto se observa puede depender del tipo de hiperlipidemia (Raslova et al., 1997).
La vida media plasmática del ácido fenofíbrico es de entre el 19,6 y 26,6 horas en adultos sanos en ayunas; éste es poco alterado por la dieta o la administración repetida. El ácido fenofíbrico se elimina principalmente por la orina, como un derivado conjugado (glucurónido de éster de ácido fenofíbrico, 60 a 88%). También se encuentran en la orina cantidades inferiores de ácido fenofíbrico y del benzhidrol y su glucurónido.
No existe evidencia de la acumulación de ácido fenofíbrico después de repetidas administraciones.
La pravastatina sódica se administra oralmente en forma activa. En los estudios de farmacología clínica en seres humanos, la pravastatina se absorbe rápidamente, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos del compuesto parental a entre 1 y 1,5 horas después de la ingestión. Sobre la base de la recuperación en orina del fármaco radiomarcado, la absorción oral media es del 34% y la biodisponibilidad absoluta es del 17% (Singhvi et al., 1990; Sasahara et al., 1988).
Mientras que la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad, los efectos de la pravastatina reductores de los lípidos son semejantes ya se administre con o 1 hora antes de las comidas (Pan et al., 1993).
La biodisponibilidad sistémica de la pravastatina administrada después de una dosis a la hora de dormir disminuyó un 60% en comparación con la administrada a la mañana siguiente. A pesar de esta disminución en la biodisponibilidad sistémica, la eficacia de la pravastatina administrada una vez al día por la noche, aunque no de forma estadísticamente significativa, fue marginalmente mayor que después de una dosis por la mañana. Este descubrimiento de menor biodisponibilidad sistémica sugiere mayor extracción hepática del fármaco después de la dosis de la noche (Triscari et al., 1991).
La biotrasformación de la pravastatina, contrariamente a otros fármacos de la misma clase (simvastatina, atorvastatina) no implica al sistema del citocromo P450.
Por el contrario a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que dependen de sus metabolitos para su actividad farmacológica, el 75% de la actividad inhibidora de la pravastatina es atribuible al fármaco parental.
En el estado estable AUC, las concentraciones plasmáticas C_{max} y C_{min} no muestran evidencia de acumulación de pravastatina después de una o dos administraciones diarias de comprimidos de pravastatina sódica.
La vida media de eliminación plasmática final (t_{1/2\beta}) de la pravastatina está comprendida entre 1,3 y 2,6 horas tanto en voluntarios sanos como en pacientes de hipercolesterolemia (Pan et al., 1987; Pan et al., 1990; Sasahara et al., 1988).
Los valores correspondientes para su metabolito principal se encuentran entre 0,8 y 1,3 horas (Pan et al., 1990).
La utilización de pravastatina se ha asociado a miopatía grave, lo que comprende efectos secundarios de rabdomiolisis directamente proporcionales a la dosis administrada.
La importancia de los efectos secundarios de la estatina se hicieron extremadamente visibles durante el año 2001 cuando en agosto, Baycol® (Cervastatina) tuvo que ser sacada del mercado después de la publicación de rabdomiolisis, comprendiendo muertes asociadas. La Cervastatina mostró una velocidad creciente de rabdomiolisis especialmente cuando se coadministró con gemfibrozil (un fibrato).
Sin embargo, con el fin de reducir el potencial máximo de riesgo de efectos secundarios, sería muy deseable disponer de un producto combinado con propiedades farmacocinéticas de liberación controlada, es decir, un producto farmacológico que presente la propiedad que consiste en proporcionar, después de la administración oral a humanos, tiempos medios respectivos para el máximo en plasma (T_{max}) para cada uno de los fármacos suficientemente separados, para que el nivel plasmático del primer fármaco liberado se haya reducido significativamente cuando se produce el T_{max} del segundo fármaco. La presente invención da a conocer una composición que combina pravastatina y fenofibrato en una forma de dosis unitaria, que una vez administrada proporciona un rápido T_{max} para la pravastatina y un T_{max} más prolongado para el fenofibrato de tal modo que la concentración media en plasma de la pravastatina ha disminuido significativamente cuando se produce el T_{max} medio del ácido fenofíbrico. De este modo, nunca se alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas de los dos fármacos simultáneamente y el riesgo de efectos secundarios, que es proporcional a la concentración en plasma de cada fármaco, se minimiza.
Por otra parte, el valor de T_{max} de cada uno de los fármacos deberá ser lo más diferente posible e idealmente la diferencia absoluta entre el T_{max} del ácido fenofíbrico y el T_{max} de la pravastatina no debería ser inferior a 1,5 horas, preferiblemente no inferior a 2,0 horas. Un ejemplo de perfil farmacocinético deseable se describe en la figura 1 que corresponde al perfil de los dos fármacos después de la administración oral de una combinación de fenofibrato 160 mg + pravastatina 20 mg.
La obtención de dichos perfiles farmacocinéticos es muy difícil ya que la biodisponibilidad del fenofibrato (y en consecuencia del ácido fenofíbrico) está significativamente afectada por la ingesta de alimentos mientras que la biodisponibilidad de la pravastatina no es prácticamente afectada. En consecuencia, para presentar un perfil farmacocinético adecuado, el fármaco combinado se debe administrar preferiblemente con comida. Desgraciadamente, el efecto frecuente de la ingesta de alimentos sobre el perfil farmacocinético del fármaco es retardar el T_{max} y también retardar el T_{max} de la pravastatina, haciendo todavía más difícil alcanzar los objetivos. Sorprendentemente, la composición de la presente invención permite obtener un T_{max} de pravastatina corto, después de la administración de la combinación de fenofibrato-pravastatina con una comida estándar (desayuno continental), véase la figura 1.
Se pueden utilizar diferentes formulaciones farmacéuticas con el fin de obtener este perfil farmacocinético en el que la liberación de pravastatina es lo más rápida posible y la liberación de fenofibrato tienen lugar más tarde. Por ejemplo, es adecuada una cápsula que comprende un comprimido recubierto o no de pravastatina con una composición semisólida de fenofibrato.
Otras alternativas son cápsulas que comprenden pravastatina en forma de polvo, partículas o comprimidos y fenofibrato formulado como una pasta, comprimido semisólido, polvo granulado o partículas, comprimidos recubiertos o no.
Con el fin de evitar elevadas concentraciones plasmáticas simultáneas de los dos fármacos, la combinación podría liberar pravastatina antes y/o después del fenofibrato. También es aceptable una liberación lenta de pravastatina durante un período de tiempo. Con el fin de liberar la pravastatina antes del fenofibrato se debe seleccionar una formulación de liberación inmediata. La liberación de pravastatina después de la liberación de fenofibrato se puede lograr mediante formulaciones de liberación retardada mientras que la liberación gradual durante un período de tiempo se puede lograr mediante una formulación de liberación controlada o retardada.
Los detalles y las características de la composición de la presente invención se proporcionan en las reivindicaciones adjuntas. Ventajosamente, la estatina (preferiblemente pravastatina) está en una primera forma sólida o semisólida que está libre o sustancialmente libre de fibrato (especialmente fenofibrato), mientras que el fibrato (preferiblemente fenofibrato) está en una segunda forma sólida o semisólida que está libre o sustancialmente libre de estatina (especialmente pravastatina). Ventajosamente por lo menos una capa de recubrimiento forma una barrera entre la primera forma y la segunda forma.
También aparecerán detalles adicionales a partir de la siguiente descripción de los ejemplos, en los que se hace referencia a los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa los valores medios de disolución (% de compuesto disuelto en función del tiempo expresado en minutos) de seis recipientes de pravastatina y fenofibrato, mientras que
la figura 2 proporciona las curvas de concentración media en plasma contra el tiempo para ácido fenofíbrico y pravastatina obtenidos después de administrar la combinación de fenofibrato-pravastatina del Ejemplo 4.
Ejemplos
La presente invención se ilustra además a partir de los ejemplos siguientes ilustrativos de la presente invención.
Ejemplo 1
3
Se mezclaron lactosa, bicarbonato sódico, palmitato de ascorbilo, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y povidona K30 en un mezclador orbital durante aproximadamente entre 5 y 10 minutos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Mientras se agitaba, se añadió al granulado una disolución que comprendía la sal sódica de pravastatina en el agua para la granulación con el fin de granular los polvos. Los gránulos obtenidos se secaron a aproximadamente 40ºC durante 5 horas. A continuación los gránulos secos se cribaron a través de un tamiz de 1,0 mm y se mezclaron adicionalmente en el mezclador orbital durante aproximadamente 2 minutos después de la adición del estearato de magnesio y el glicolato de almidón sodio.
La mezcla final se comprimió en comprimidos utilizando una máquina de compresión rotatoria provista de punzones de 6,5 mm, del tipo de copa profunda. El peso medio de los comprimidos fue de 180 mg. Correspondiente a comprimidos con 20 mg de sal sódica de pravastatina. La dureza de los comprimidos estuvo comprendida entre 4 y 6 kilopascales (Kp).
Cuando el núcleo de comprimido se colocó en 100 ml de agua desmineralizada se midió un pH de aproximadamente 8,2.
Ejemplo 2
4
La disolución de recubrimiento se aplicó a los comprimidos del Ejemplo 1 utilizando un recubridor de bandeja. La cantidad de recubrimiento aplicado fue de aproximadamente 14,4 mg de recubrimiento seco (ganancia de peso) por comprimido.
Ejemplo 3
5
Se añadieron el Gelucire 44/14 y el polietilenglicol 20.000 a un mezclador provisto de un cuenco de doble pared. Se inició el mezclador y se calentó el cuenco a aproximadamente 75ºC. cuando se fundieron el gelucire y el polietilenglicol, se añadieron los demás ingredientes (fenofibrato, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón sodio y palmitato de ascorbilo) a la vez que se mantuvo la temperatura a entre 70ºC y 75ºC.
Ejemplo 4
El producto combinado se obtuvo rellenando cápsulas de gelatina dura alargadas de tamaño 0, un comprimido del Ejemplo 2 y 564 mg de la mezcla caliente del Ejemplo 3. Después del relleno, las cápsulas se enfriaron colocándolas en bandejas a entre 4 y 8ºC.
Las cápsulas obtenidas comprendieron 20 mg de pravastatina y 160 mg de fenofibrato.
Las cápsulas del Ejemplo 4 se sometieron a un ensayo de disolución utilizando el aparato USP #2 a una velocidad de 100 rpm y 900 ml de una disolución acuosa ajustada a un pH 5,5 con hidróxido sódico y comprendiendo 1,24 g de monofosfato potásico, 27 g de polisorbato 80 y 2,88 g de medio de disolución. Las cantidades de pravastatina disueltas después de 10, 25, 35 y 45 minutos se midieron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Las cantidades de fenofibrato disueltas después de 30, 60, 90, 120 y 180 minutos se midieron mediante espectroscopia UV a una longitud de onda de aproximadamente 281 nm. La figura 1 representa los valores medios de disolución de seis recipientes de pravastatina y fenofibrato.
El ensayo demuestra perfiles de liberación in vitro muy diferentes para la pravastatina y fenofibrato. La pravastatina está casi completamente disuelta después de 45 minutos mientras que se necesitan 180 minutos para que se disuelva por completo el fenofibrato.
Con el fin de ilustrar la presente invención, se realizó un estudio farmacocinético en voluntarios humanos saludables. Se administró a seis voluntarios saludables la formulación combinada del Ejemplo 4 que comprende una cápsula de 20 mg de pravastatina en un comprimido recubierto y 160 mg de fenofibrato en una pasta semisólida después de un desayuno estándar que comprendió: embutido, queso, lechuga, pan, manteca y jamón o lasaña y 240 ml de agua.
Los voluntarios saludables fueron caucásicos de ambos géneros de entre 18 y 50 años de edad.
Se tomaron muestras de sangre regularmente hasta 12 horas después de la administración. El fármaco analizado fue el ácido fenofíbrico y pravastatina. La concentración obtenida en cada punto de muestra se representa en la Tabla 2.
Las curvas de concentración media en plasma contra tiempo para el ácido fenofíbrico y pravastatina obtenidas después de la administración de la combinación del Ejemplo 4 se representan en la figura 2.
6
Puede apreciarse que la presente invención permite, desde luego, evitar picos plasmáticos simultáneos para los dos ingredientes activos, permitiendo así minimizar el riesgo de efectos secundarios debidos a la combinación de fármacos. Desde luego, cuando se produce el T_{max} medio del ácido fenofíbrico (5 horas), la concentración plasmática media de la pravastatina ha disminuido ya a 4,0 ng/ml. Además, los T_{max} medios del ácido fenofíbrico y de la pravastatina están suficientemente separados. Desde luego, la diferencia absoluta
|T_{max} medio de ácido fenofíbrico - T_{max} medio de pravastatina| es igual a |5,0-2,3|
o de 2,7 horas.
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Ejemplo 5
7
Se mezclaron lactosa, bicarbonato sódico, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y povidona K30 en un mezclador orbital durante aproximadamente entre 5 y 10 minutos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Mientras se agitaba se añadió una suspensión que comprendía la sal sódica de pravastatina en el agua para la granulación con el fin de granular los polvos. Los gránulos obtenidos se secaron a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 5 horas. Después de que los gránulos secos se tamizasen a través de un tamiz de 1,0 mm, se mezclaron en un mezclador orbital durante aproximadamente 2 minutos después de la adición de estearato magnésico y glicolato de almidón sodio. La mezcla final se comprimió en comprimidos utilizando un aparato compresor rotativo provisto de punzones del tipo de copa profunda con un diámetro de 6,5 mm. El peso medio de los comprimidos fue de 200 mg. Lo que corresponde a comprimidos con 40 mg de sal sódica de pravastatina. Los comprimidos presentaron una dureza comprendida entre 4 y 6 kilopascales (Kp).
Cuando se dispuso un comprimido núcleo en 100 ml de agua desmineralizada se midió un pH de aproximadamente 8,3.
Estos comprimidos núcleo se recubrieron con la disolución de recubrimiento y los parámetros de recubrimiento del Ejemplo 2.
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Ejemplo 6
8
Se mezclaron fenofibrato, lactosa, povidona y lauril sulfato sódico en un mezclador orbital y se añadió el agua para granular. Después del secado al horno durante aproximadamente 5 horas a 50ºC, los gránulos se tamizaron a través de un tamiz de 1 mm. Después de la adición de la crospovidona y del estearato de magnesio, los gránulos se mezclaron durante 3 minutos adicionales en el mezclador orbital.
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Ejemplo 7
Se rellenaron 500 mg de gránulos lubricados del Ejemplo 6 y un comprimido del Ejemplo 5 en cápsulas 0 de hidroxipropilmetilcelulosa alargadas con el fin de preparar un producto combinado que comprendía 40 mg de pravastatina y 160 mg de fenofibrato.
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Ejemplo 8
9
A la mezcla de todos los ingredientes en el mezclador orbital se le añadió agua para granular. La pasta obtenida se extruyó y esferoidizó con el fin de obtener cuentas de un diámetro de aproximadamente 1 mm. Las cuentas de secaron en un horno a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 5 horas. A continuación se tamizaron las cuentas entre tamices de 0,7 y 1,4 mm.
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Ejemplo 9
Se recubrieron 500 g de cuentas del Ejemplo 8 con 200 g de disolución de recubrimiento (que es equivalente a 40 g de residuo seco) del Ejemplo 2 utilizando un recubridor de lecho fluido (Strea 1) equipado con un columna Wurster.
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Ejemplo 10
Se produjo una formulación combinada rellenando cápsulas 0 de gelatina dura alargadas con 500 mg de gránulos de fenofibrato lubricados del Ejemplo 6 y 170 mg de cuentas de pravastatina del Ejemplo 8.
La formulación combinada resultante contuvo 10 mg de pravastatina y 160 mg de fenofibrato.
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Ejemplo 11
Se prepararon comprimidos de sal sódica de pravastatina de la composición descrita en la Tabla 1 según el procedimiento del Ejemplo 1 y a continuación se recubrieron con el recubrimiento aislante del Ejemplo 2.
A partir de los comprimidos se produjo un producto de combinación rellenando cápsulas 0 de gelatina dura alargadas con 564 mg de la mezcla caliente del Ejemplo 3 y un comprimido recubierto tal como se describe en la Tabla.
Cada una de estos productos combinados se empaquetó en frascos de polietileno de elevada densidad con un desecante.
El producto empaquetado sufrió un estudio de estabilidad en condiciones aceleradas a 40ºC/75% humedad relativa.
La pravastatina, la pravastatina lactona y otras impurezas se midieron por HPLC antes y después de 1 y 3 meses de almacenamiento.
Como comparación se almacenaron los comprimidos comercializados en Bélgica pravasine® 40 (Brystol Myers Squibb) en el mismo embalaje. Los comprimidos de pravasine® 40 mg corresponden a la patente US nº 5.030.447 que reivindica la estabilización de la pravastatina en forma de comprimido utilizando excipientes capaces de generar un pH superior a 9 cuando los comprimidos se disuelven en agua.
Los resultados de estabilidad se presentan en la Tabla 3.
TABLA 1 Composición del producto de combinación
10
TABLA 3 Estabilidad de los diferentes lotes de comprimidos de provastatina cuando se combinan con fenofibrato
11 
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\bullet
la utilización de un agente alcalino que proporciona un pH inferior a 9 mejora significativamente la estabilidad de los comprimidos de pravastatina ya que cada lote que no comprende agente alcalino (Ejemplo 11E) tiene un contenido en lactona del 9,8% después de 3 meses que es aproximadamente entre 50 y 100 veces más que el de la formulación que comprende dicho agente alcalino.
\bullet
La estabilidad observada con las formulaciones de la presente invención con comprimidos de pravastatina que presentan un pH comprendido entre 7 y 9 tienen propiedades de estabilidad que son por lo menos tan buenas, sino mejores, que las del producto comercial PRAVASINE®, que presenta el inconveniente de que producen un pH, cuando se disuelven en agua, de aproximadamente 10. Tal como se mencionó anteriormente, estos valores de pH elevados no son muy compatibles con el medio estomacal.
\bullet
Para los comprimidos de pravastatina que comprenden bicarbonato sódico, también parece que la cantidad de bicarbonato sódico por comprimido es importante, ya que los comprimidos que comprende 112 mg de bicarbonato sódico (Ejemplo 11A) presentan datos de estabilidad ligeramente mejores que los de las formulaciones que comprenden 80 mg de bicarbonato sódico/comprimido (Ejemplo 11C).
Los presentes resultados de estabilidad muestran claramente que los comprimidos preparados según la descripción de la presente invención poseen muy buenas características de estabilidad a la vez que evitan la necesidad de utilizar sustancias muy alcalinas tal como se describe en las patentes US nº 5.030.447 y nº 5.180.589.
\newpage
Ejemplo 12
El Ejemplo 12 es similar al Ejemplo 1 pero se ha añadido 1 g de ácido fólico al componente de pravastatina de la presente formulación de combinación.
12
Ejemplo 13
El Ejemplo 13 es similar al Ejemplo 3 pero se ha añadido 3 mg de ácido fólico al componente de fenofibrato de la presente formulación de combinación.
13

Claims (21)

1. Composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de:
(a)
pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
(b)
fenofibrato; y
(c)
bicarbonato sódico en una cantidad para conferir un pH inferior a 9 cuando se disuelve /o se dispersa en agua.
2. Composición según la reivindicación 1, que contiene además una sustancia de entre el grupo de vitaminas, minerales, nutrientes y mezclas de los mismos.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que el derivado de vitamina es ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 o una mezcla de dos o más de estas vitaminas.
4. Composición según la reivindicación 1, que contiene además entre 0,05 y 100 mg de ácido fólico.
5. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de fenofibrato comprendida entre 5 y 300 mg, ventajosamente entre 25 mg y 200 mg.
6. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprendida entre 5 mg y 120 mg.
7. Composición según la reivindicación 1, que contiene una cantidad de pravastatina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprendida entre 10 mg y 80 mg.
8. Composición oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de cápsula de gelatina dura, o de hipromelosa o de cualquier otra cápsula farmacéuticamente aceptable.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el producto de combinación se presenta en forma de comprimido.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el fenofibrato está presente en forma de una pasta semisólida.
11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el fenofibrato está disuelto y/o disperso en un poliglicérido.
12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el fenofibrato se encuentra presente en forma micronizada.
13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato micronizado está recubierto sobre un portador hidrosoluble.
14. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato está comicronizado con un surfactante.
15. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el fenofibrato está mezclado y/o granulado con un surfactante.
16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un agente antioxidante.
17. Composición según la reivindicación 16, en la que el antioxidante es seleccionado de entre ácido ascórbico, derivados de ácido ascórbico, vitamina E, derivados de vitamina E, propilgalato, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, sulfito.
18. Composición según la reivindicación 16, en la que el antioxidante es el palmitato de ascorbilo.
19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede ser administrada por la mañana o por la noche.
20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que resulta útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia.
21. Utilización de pravastatina y/o de una sal aceptable de la misma, fenofibrato y bicarbonato sódico para la preparación de una composición para el tratamiento de la hipercolesterolemia y/o la hiperlipidemia con bajo riesgo de efectos secundarios.
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