JP4020863B2 - アムロジピン及びアトルバスタチンの医薬組成物 - Google Patents
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Description
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,273,995号に開示されているアトルバスタチンカルシウムは、現在、LipitorR として販売されており、化学名:〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)3水和物と、式:
アトルバスタチン及び薬学的に許容できるその塩は、選択的で競合的なHMG−CoAレダクターゼの阻害剤である。従って、アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であるから、高脂血症及び/又は高コレステロール血症剤として有用である。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,681,893号は、トランス(±)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−〔(2−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−カルボキサミドを含む一定のトランス−6−〔2−(3−又は4−カルボキサミド−置換−ピロール−1−イル)アルキル〕−4−ヒドロキシピラン−2−オンを開示している。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251: 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792;5,342,952: 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,998,633 及び 6,087,511 は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法及び鍵となる中間体を開示している。
アトルバスタチンカルシウムの安定な経口製剤が、米国特許第5,686,104号及び6,126,971号に開示されている。
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,572,909号に、強力な抗虚血剤及び抗高血圧剤として開示されている。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,879,303号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩(アムロジピンベシレートとも言われる)を開示している。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長期間持続性のカルシウムチャネル遮断薬である。従って、アムロジピン、アムロジピンベシレート、及び薬学的に許容できるアムロジピンの他の酸付加塩は、抗高血圧剤及び抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピン及び薬学的に許容できるその酸付加塩も、米国特許第5,155,120号において鬱血性心不全の治療に有用性を有すると開示されている。アムロジピンベシレートは、現在、NorvascR として販売されている。アムロジピンは、式:
粥状動脈硬化症は、冠動脈、頸動脈及び末梢動脈を含む動脈の内膜において不規則に分布した脂質堆積物によって特徴付けられる状態である。粥状動脈硬化性冠動脈心疾患(以下“CHD”という)は、心臓血管事象が原因になっている全ての死亡の53%を占める。CHDは、各年の米国心臓血管保健費の全額のほぼ半分(約500〜600億ドル)を占め、国家総医療費の約6%を占める。なかんずく、喫煙、肥満及び運動不足のような二次的危険因子を変える試み、及び食事制限や薬物療法による脂肪異常の治療にもかかわらず、CHDは米国において最も一般的な死亡原因である。
現在、症候性狭心症の治療は、国によってかなり異なっている。米国では、症候性の安定狭心症を呈する患者は、頻繁に、外科手術又は経皮経管冠動脈形成術(PTCA)で治療される。PTCA又は狭心症を治療するためにデザインされた他の外科操作を受ける患者は、頻繁に、再狭窄のような合併症を経験する。この再狭窄は、移植血管及び形成血管部位の両方において、血管形成誘発トラウマへの短期間増殖性応答又は粥状動脈硬化症プロセスの長期間進行のいずれかとして顕れ得る。
アムロジピンは、あらゆる特定レベルの運動において速度圧力産物 (rate pressure product) を少なくし、かくして心筋酸素要求量を少なくする、全末梢抵抗又は後負荷を少なくすることにより、労作性狭心症を有する患者における心筋虚血を予防するのに役立つ。血管痙攣性狭心症を有する患者では、アムロジピンは、収縮を遮断し、かくして心筋酸素供給を回復することが証明されている。更に、アムロジピンは、冠動脈を拡張することにより心筋酸素供給を増加することが示されている。
冠動脈心疾患は、発症率及びその重さが、脂質プロフィール、糖尿病の存在、及び対象の性別によって影響される多因子疾患である。発症率は、喫煙、及び高血圧に派生する左心室肥厚によっても影響される。冠動脈心疾患の危険性を有意に少なくするには、全ての危険スペクトルを管理することが重要である。例えば、高血圧介入試験では、冠動脈心疾患による心臓血管枯損における完全な正常化を証明できていない。冠動脈疾患を有する患者及び有しない患者におけるコレステロール合成阻害剤での治療は、心臓血管罹患及び心臓血管枯損の危険性を少なくする。
従って、良好なバイオアベイラビリティを有する安定な剤形を提供することが本発明の目的である。その組成物の製造及び/又はその後の保管中に混入し得る不純物及び/又は品質低下物質が低レベルである安定な組成物を提供することが本発明の更なる目的である。本発明者らは、驚いたことにそして意外にも、アムロジピン及びアトルバスタチンが、それらの間の知られた非相性にもかかわらず、安定であり、各々の治療剤を別々の剤形で投与するのと等しいバイオアベイラビリティを有し、かつ非常に低いレベルでしか不純物及び/又は品質低下物質を含有しない単一剤形に製剤され得ることを見出した。
(a)1成分がアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と5を越えるpHを形成するアルカリ化剤を包含する担体との顆粒を含んでなり;そして
(b)第2成分がアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と5を越えるpHを形成するアルカリ化剤を除く担体とを含んでなり;
該2成分が組合わさって固体剤形のための最終組成物を形成している医薬組成物である。
〔A〕アトルバスタチン顆粒化であって:
工程(1)−表面活性剤を水に溶解させ、結合剤を加えて水和させ;
工程(2)−アトルバスタチンカルシウム、5を越えるpHを形成するアルカリ化剤、充填剤/希釈剤、充填剤/希釈剤/崩壊剤、及び崩壊剤を顆粒化装置中で混合し;
工程(3)−工程(2)からの該粉体ミックスを工程(1)からの該溶液で該顆粒化装置中で顆粒化し;そして
工程(4)−該顆粒を乾燥装置中で乾燥する
ことを含んでなる顆粒化;
〔B〕最終配合であって:
工程(1)−アムロジピンベシレート、充填剤/希釈剤、崩壊剤、及びグライダント (glidant) を該アトルバスタチン配合物へ加え;
工程(2)−該粉体混合物を粉砕機に通し;そして
工程(3)−該粉砕された粉体混合物と滑剤とをブレンド機中でブレンドして固体剤形のための均一にブレンドされた医薬組成物を与える
ことを含んでなる配合
を含んでなる方法である。
本発明の第4の側面は、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び/又は高コレステロール血症を患っているヒト対象を含む対象を治療するために、及び心臓危惧の症状を提示しているヒト対象を含む対象を治療するために、その医薬組成物を使用する方法である。
本発明の第5の側面は、容器と低レベルの品質低下物質及び/又は不純物しか有さない医薬組成物とを含んでなる、市販に適する治療パッケージ又はキットである。
本発明は、添付の図1〜18に言及している非限定的実施例によって更に詳しく説明される。
アムロジピンは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,572,909号に記載されたようにして容易に調製され得る。現在、NorvascR として販売されているアムロジピンベシレートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,879,303号に記載されたようにして容易に調製され得る。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長期間持続性のカルシウムチャネル遮断薬である。
アトルバスタチンは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,273,995号及び第5,969,156号に記載されたようにして容易に調製され得る。アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、現在、LipitorR として販売されている。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンで形成されることができる。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適するアミンの例は、N’,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、及びプロカインである(例えば、前掲の Berge et al., 1977 を参照のこと)。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態でも、水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であるので、本発明の範囲内に入ることが意図される。
固体剤形では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適する割合で混合され、望まれる形状及びサイズに圧縮される。
散剤及び錠剤は、好ましくは、5〜約70%の活性化合物を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。“製剤”という用語は、活性化合物の、担体としてのカプセル封入材料との配合物であって、その活性化合物が他の担体と又は他の担体なしで担体によって囲まれており、かくしてそれと一緒になっているカプセルを提供する配合物を包含することが意図されている。同じく、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用されることができる。
[A]アトルバスタチン顆粒は次の通りに調製される:
工程(1)−例えば、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム等のような表面活性剤が水中に溶解され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、スターチ1500、スターチ等のような結合剤が加えられて水和され;
工程(2)−アトルバスタチンカルシウムが、例えば、炭酸カルシウム、リン酸ジ及びトリカルシウム等のような5を越えるpHを形成するアルカリ化剤;例えば、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、スターチ1551、ソルビトール、マンニトール等のような充填剤/希釈剤;例えば、スターチ1551、スターチ1550等のような充填剤/希釈剤/崩壊剤;及び、例えば、ナトリウムクロスカルメロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリプラスドン、スターチ、カルボキシメチルセルロース(CMC)等のような崩壊剤と、例えば、流動顆粒機/乾燥機、高剪断ミキサー/顆粒機、V型ミキサー/顆粒機、リボンミキサー顆粒機等のような顆粒化装置中で混合され;
工程(3)−工程(2)からの粉体ミックスが工程(1)からの溶液で顆粒化装置中で顆粒化され;そして
工程(4)−顆粒は、例えば、流動顆粒機/乾燥機、オーブン、コンベアベルト乾燥機、マイクロ波乾燥機等のような乾燥装置中で乾燥される;
工程(1)−アムロジピンベシレート;例えば、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、スターチ1551等のような充填剤/希釈剤;例えば、ナトリウムクロスカルメロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリプラスドン、スターチ、CMC等のような崩壊剤;及び、例えば、二酸化ケイ素、タルク、ステロテックス、ステアリン酸、シロイド (syloid) 等のようなグライダントが、アトルバスタチン顆粒に加えられ、例えば、Comil 粉砕機、Fritz 粉砕機、Oscillator 粉砕機、Pin 粉砕機のような粉砕機を通すことによって粉砕され;
工程(2)−粉砕された材料は、上記のようなブレンド機中で、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク等とブレンドされ;そして、
工程(3)−ブレンドされた顆粒は、圧縮機中で錠剤に圧縮される。
かくして、本発明の医薬組成物は、活性医薬物質に加えて、その製剤の溶解性及びバイオアベイラビリティをコントロールするために“バイオアベイラビリティ調節剤”として及び“安定性増進剤”として使用されるアルカリ化剤を含有する。“バイオアベイラビリティ調節剤”という用語は、活性医薬物質の溶解性への作用を有するので、その物質の薬物動態パラメーターを調節するのに使用され得る。“安定性増進剤”という用語は、本医薬組成物中で、アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を安定化させるアルカリ化剤の使用のことをいう。
示したように、本発明の組成物は、バイオアベイラビリティ調節剤として、炭酸カルシウム、炭酸二カルシウム、炭酸三カルシウム等のようなアルカリ化剤を用いる。
シウムの炭酸カルシウムに対する約1:3w/wの比率である。
更に、他の好ましい担体には、微結晶性セルロース、スターチ1551、スターチ1500、ナトリウムクロスカルメロース、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
本発明によれば、以下のものが、本医薬組成物において使用される好ましい固定2元療法用量の組み合わせである。
哺乳動物(例えば、ヒト)の粥状動脈硬化症の治療における医薬としての本発明の化合物の有用性は、慣用的なアッセイ及び参照により本明細書に組み込まれるWO99/11259に記載されている臨床プロトコルにおける本発明の化合物活性によって証明される。
一般に、この発明によれば、アムロジピンベシレートは、概して約0.5〜約20mgの活性用量で投与される。好ましくは、アムロジピンベシレートは、約5〜約10mgの活性用量で投与される。アムロジピンベシレートのフリー塩基形態及び他の塩形態がこの発明に使用され得ることが当業者によって認識されるであろう。アムロジピンベシレートのこれら他の形態又はフリー塩基形態又は他の塩形態についての投与量の計算は、関与する種の分子量に関して簡単な比率を出すことによって容易に行われる。
1回用量生体等価性 (single-dose bioequivalence) 検討が、アムロジピンベシレート/アトルバスタチンカルシウム2元療法錠剤を、同時投与されたアムロジピンベシレート錠剤及びアトルバスタチンカルシウム錠剤と比較して行われた。
具体的には、比較は次の投与レジュメの間で行われた:
(1)5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤vs5mgアムロジピン錠剤/10mgアトルバスタチン錠剤
(2)10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤vs10mgアムロジピン錠剤/40mgアトルバスタチン錠剤
(3)10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤vs10mgアムロジピン錠剤/2錠の40mgアトルバスタチン錠剤。
全ての場合において、2元療法錠剤が別々のアムロジピン錠剤及びアトルバスタチン錠剤の同時投与と生体等価であった。この検討の詳細は、実施例2〜4と表1〜3に記載されている。
本医薬組成物を25℃/60%相対湿度(RH)で24カ月間保管した後のアトルバスタチンからの総不純物及び/又は品質低下物質量は、2.0%より多くてはいけない。更に、次の特定不純物及び/又は品質低下物質は、0.5%より多くてはいけない:
5−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−β,δ−ジヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)−2−オキソ−4−フェニル−3−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸;
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;及び
3−[(4−フルオロフェニル)カルボニル]−2−(2−メチル−1−オキソプロピル)−N,3−ジフェニル−2−オキシランカルボキサミド。
2−(2−アミノエトキシメチル)−4−(2−クロロフェニル)−6−メチルピリジン−3,5−ジカルボン酸3−エチルエステル5−メチルエステル;及び
6−(2−クロロフェニル)−8−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−5,7−ジカルボン酸5−エチルエステル7−メチルエステル。
(1)5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン
(2)10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン
(3)10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン。
表4は、市販の LipitorR 錠剤(アトルバスタチンカルシウム)と比較した、40℃/75%RHで3カ月保管後の2元療法錠剤の品質低下物質についての分析結果を示す。全ての場合において、2元療法錠剤の総品質低下物質量は、LipitorR 錠剤についてのものに匹敵するか又はそれより良好であった。
上の結果は、本発明の医薬組成物が安定であるだけでなく、各々の治療剤を別々の剤形で投与するのに等しいバイオアベイラビリティを有することをも示している。
次の非限定的実施例は、本発明の医薬組成物を製造及び使用するための本発明者らの好ましい方法を例示するものである。
アトルバスタチンカルシウム/アムロジピンベシレート2元療法錠剤を製造するための一般的方法
[A]アトルバスタチン顆粒化
工程1.ポリソルベート80を50℃の精製水中に溶解させ、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて水和させる。その溶液を室温まで冷やす。
工程2.アトルバスタチンカルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、スターチ1550、及びナトリウムクロスカルメロースを流動顆粒機/乾燥機(FBG/D)又は高剪断ミキサー/顆粒機中で混合する。
工程3.工程2からの粉体ミックスを工程1からの溶液でFBG/D又は高剪断ミキサー/顆粒機中で顆粒化する。
工程4.顆粒をFBG/D又は他の乾燥装置中で2.0%以下の水分量(乾燥減量,LOD)まで乾燥させる。
工程1.アムロジピンベシレート、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、及び二酸化ケイ素を工程[A]からのアトルバスタチン顆粒に加える。
工程2.この粉体混合物を粉砕機、例えば、Comil 粉砕機に通す。
工程3.ステアリン酸マグネシウムを工程2からの粉砕された粉体混合物に加えて、ビンブレンド機、V型ブレンド機、リボンブレンド機等のいずれかでブレンドする。
工程4.ブレンドされた最終顆粒を錠剤化装置を使用して錠剤に圧縮する。
工程5.アムロジピンベシレート/アトルバスタチンカルシウム2元療法錠剤コアの配合物を提供する。
5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤を、同時投与された5mgアムロジピンベシレート錠剤及び10mgアトルバスタチン錠剤と比較した1回用量生体等価性検討
各々の投与前及び投与後168時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−70℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたCmax及びAUC値のANOVA(変動値の分析)の結果が、最小平方治療平均値 (least-squares treatment mean values) の比率についての90%信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのCmax及びAUC値の比率についての信頼区間が、対数変換されたデータに基づいて、80〜125%の範囲内であるならば宣言される。
この検討で評価された2元療法錠剤のアッセイ及び含量均一性の検査で、アムロジピン部分はラベル表示の94%であることが明らかになった。アトルバスタチン部分は、参照治療において同時投与された市販のアムロジピン錠剤及びアトルバスタチン錠剤と同じく95〜105%の範囲内であった。従って、生体等価性は、試験治療についてのアムロジピンのCmax及びAUC値を0.94で割った後に再評価された。両方の分析の結果を示す。
アムロジピンCmax及びtmax値に基づくと、5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の5mgアムロジピン錠剤及び10mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は約40分であった。各々の治療の投与後の平均Cmax値は殆ど同一であり、そしてCmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンAUC値に基づくと、5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の5mgアムロジピン錠剤及び10mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値は殆ど同一であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄t1/2値は、約50時間を平均して類似していた。
試験錠剤の投与後の平均アムロジピン含量標準化Cmax値は、個別の錠剤の同時投与のものより約5%高かった。標準化Cmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
試験錠剤の投与後の平均アムロジピン含量標準化AUC(0−∞)値は、個別の錠剤の同時投与のものより約4%高かった。標準化AUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンCmax及びtmax値に基づくと、5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の5mgアムロジピン錠剤及び10mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は約30分であった。平均Cmax値の差は約9%であり、そしてCmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンAUC値に基づくと、5mgアムロジピン/10mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の5mgアムロジピン錠剤及び10mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値は同一であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄t1/2値は、約10時間を平均して類似していた。
10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤を、同時投与された10mgアムロジピン錠剤及び40mgアトルバスタチン錠剤と比較した1回用量生体等価性検討
各々の投与前及び投与後168時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−70℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたCmax及びAUC値のANOVAの結果が、最小平方治療平均値の比率についての90%信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのCmax及びAUC値の比率についての信頼区間が、対数変換されたデータに基づいて、80〜125%の範囲内であるならば宣言される。
アムロジピンCmax及びtmax値に基づくと、10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は10分未満であり、そして平均Cmax値の差は9%であった。Cmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンAUC値に基づくと、10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値の差は3%であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄t1/2値は、約51時間を平均して類似していた。
アトルバスタチンCmax及びtmax値に基づくと、10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は30分未満であった。平均Cmax値の差は5%であり、そしてCmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンAUC値に基づくと、10mgアムロジピン/40mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値の差は10%であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄t1/2値は、約14時間を平均して類似していた。
10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤を、同時投与された10mgアムロジピン錠剤及び2錠の40mgアトルバスタチン錠剤と比較した1回用量生体等価性検討
各々の投与前及び投与後168時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−70℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたCmax及びAUC値のANOVAの結果が、最小平方治療平均値の比率についての90%信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのCmax及びAUC値の比率についての信頼区間が対数変換されたデータに基づいて80〜125%の範囲内であるならば宣言される。
アムロジピンCmax及びtmax値に基づくと、10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び2錠の40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は5分未満であり、そして平均Cmax値の差は2%未満であった。Cmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンAUC値に基づくと、10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び2錠の40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値の差は2%未満であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄t1/2値は、約54時間を平均して類似していた。
アトルバスタチンCmax及びtmax値に基づくと、10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び2錠の40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均tmax値の差は30分未満であった。平均Cmax値は同一であった。Cmax値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンAUC値に基づくと、10mgアムロジピン/80mgアトルバスタチン2元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の10mgアムロジピン錠剤及び2錠の40mgアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均AUC(0−∞)値の差は2%であり、そしてAUC(0−∞)値についての90%信頼区間は、80〜125%生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄t1/2値は、約14時間を平均して類似していた。
Claims (10)
- 2成分を含んでなる医薬組成物であって:
(a)1成分がアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と5を越えるpHを形成する剤を包含する担体との顆粒を含んでなり;そして
(b)第2成分がアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と5を越えるpHを形成する剤を除く担体とを含んでなり;
該2成分が組合わさって単一固体剤形のための最終組成物を形成している医薬組成物。 - 請求項1記載の医薬組成物であって、該(a)成分が湿った顆粒であり;該(b)成分が乾燥粉体成分であり;そして、該(a)成分中の該5を越えるpHを形成する剤がバイオアベイラビリティ調節剤及び安定性増進剤である医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物であって、該(a)成分中の該5を越えるpHを形成する剤が、炭酸カルシウム、リン酸二ジカルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択される医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物であって、該(a)成分中の該5を越えるpHを形成する剤が炭酸カルシウムであり、該(a)成分中のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩の炭酸カルシウムに対する比率が、1:1〜1:4w/wである医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物であって、0.25〜10%のアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と2.5〜20%のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物であって、0.5〜20mgのアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と0.5〜160mgのアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物であって、アムロジピンベシレートとアトルバスタチンカルシウムとを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の医薬組成物であって、
アトルバスタチンカルシウム,5mg活性分、及びアムロジピンベシレート,2.5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,10mg活性分、及びアムロジピンベシレート,2.5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,20mg活性分、及びアムロジピンベシレート,2.5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,40mg活性分、及びアムロジピンベシレート,2.5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,80mg活性分、及びアムロジピンベシレート,2.5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,5mg活性分、及びアムロジピンベシレート,5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,10mg活性分、及びアムロジピンベシレート,5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,20mg活性分、及びアムロジピンベシレート,5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,40mg活性分、及びアムロジピンベシレート,5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,80mg活性分、及びアムロジピンベシレート,5mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,5mg活性分、及びアムロジピンベシレート,10mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,10mg活性分、及びアムロジピンベシレート,10mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,20mg活性分、及びアムロジピンベシレート,10mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,40mg活性分、及びアムロジピンベシレート,10mg活性分;
アトルバスタチンカルシウム,80mg活性分、及びアムロジピンベシレート,10mg活性分
からなる群から選択される固定された組合せを含んでなる医薬組成物。 - 請求項1記載の医薬組成物の製造方法であって:
〔A〕アトルバスタチン顆粒化であって:
工程(1)−表面活性剤を水に溶解させ、結合剤を加えて水和させ;
工程(2)−アトルバスタチンカルシウム;5を越えるpHを形成する剤;微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、スターチ1551、ソルビトール、又はマンニトール;スターチ1551又はスターチ1550;及び崩壊剤を顆粒化装置中で混合し;
工程(3)−工程(2)からの該粉体ミックスを工程(1)からの該溶液で該顆粒化装置中で顆粒化し;そして
工程(4)−該顆粒を乾燥装置中で乾燥する
ことを含んでなる顆粒化;
〔B〕最終配合であって:
工程(1)−アムロジピンベシレート;微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、又はスターチ1551;崩壊剤;及びグライダント;を該アトルバスタチン顆粒へ加え;
工程(2)−該粉体混合物を粉砕機に通し;そして
工程(3)−該粉砕された粉体混合物と滑剤とをブレンド機中でブレンドして単一固体剤形のための均一にブレンドされた医薬組成物を与える
工程を含んでなる配合
を含んでなる方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び/又は高コレステロール血症を患っている対象を治療するため及び心臓危惧の症状を提示している対象を治療するための医薬組成物。
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