EA006998B1 - Фармацевтические композиции амлодипина и аторвастатина - Google Patents

Фармацевтические композиции амлодипина и аторвастатина Download PDF

Info

Publication number
EA006998B1
EA006998B1 EA200400028A EA200400028A EA006998B1 EA 006998 B1 EA006998 B1 EA 006998B1 EA 200400028 A EA200400028 A EA 200400028A EA 200400028 A EA200400028 A EA 200400028A EA 006998 B1 EA006998 B1 EA 006998B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
amlodipine
active principle
tablets
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA200400028A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400028A1 (ru
Inventor
Ламан Алани
Садат Алла Хан
Томас Майкл Макнил
Нуман Абдал-Хассейн Махаммад
Original Assignee
УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си filed Critical УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Publication of EA200400028A1 publication Critical patent/EA200400028A1/ru
Publication of EA006998B1 publication Critical patent/EA006998B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Описана фармацевтическая композиция, содержащая два компонента: (а) первый компонент, содержащий гранулят аторвастатина или его фармацевтически приемлемых солей и носитель, включающий подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, и (б) второй компонент, содержащий амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и носитель, исключая подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, где эти два компонента объединены с образованием итоговой композиции для твердой лекарственной формы, а также описаны способы получения этих композиций, наборы, содержащие такие композиции, и способ лечения стенокардии, атеросклероза, сочетанной гипертензии и гиперлипидемии и/или гиперхолестеринемии и симптомов риска заболеваний сердца с использованием эффективного количества этой фармацевтической композиции.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли и аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли, и к способу получения этих композиций, к наборам, содержащим такие композиции, а также к способам применения таких композиций для лечения субъектов, страдающих стенокардией, атеросклерозом, сочетанной гипертензией и гиперлипидемией и/или гиперхолестеринемией, и для лечения субъектов, у которых присутствуют симптомы риска заболеваний сердца, включая людей.
Предпосылки изобретения
Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалонат является ранней и лимитирующей скорость стадией пути биосинтеза холестерина. Эту стадию катализирует фермент ГМГКоА-редуктаза. Статины ингибируют катализ этого превращения ГМГ-КоА-редуктазой. Сами по себе статины совместно потенцируют агенты, снижающие липиды.
Аторвастатин кальций, раскрытый в патенте США № 5273995, который включен здесь путем ссылки, в настоящее время имеется в продаже как Ырйог®, имеющий химическое наименование [К-(К*,К*)]2-(4-фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1гептановой кислоты кальциевая соль (2:1) тригидрат и формулу
Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Сам аторвастатин кальций является соединением, эффективно снижающим липиды, и поэтому полезен в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента.
В патенте США № 4681893, который включен здесь путем ссылки, раскрыты некоторые транс-6-[2(3-или 4-карбоксамидо-замещенные-пиррол-1-ил)алкил]-4-гидрокси-пиран-2-оны, включая транс-(±)-5(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Л,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
В патенте США № 5273995, который включен здесь путем ссылки, раскрыт энантиомер, имеющий К форму открыто-кольцевой кислоты транс-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Л,4-дифенил-1-[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1-Н-пиррол-3-карбоксамида, то есть [К-(К*,К*)]-2(4- фторфенил)- β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3- фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пиррол-1 гептановая кислота, которая представляет собой аторвастатин.
В патентах США №№ 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5998633 и 6087511, которые включены здесь путем ссылки, раскрыты различные способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина.
Кристаллические формы аторвастатина кальция раскрыты в патентах США №№ 5969156 и 6121461, которые включены здесь путем ссылки.
Стабильные пероральные препараты аторвастатина кальция раскрыты в патентах США №№ 5686104 и 6126971.
Амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения раскрыты в патенте США № 4572909, который включен здесь путем ссылки, как эффективные антиишемические и антигипертензивные агенты. В патенте США № 4879303, который включен здесь путем ссылки, раскрыта соль бензолсульфонат амлодипина (также называемая амлодипина бесилат). Амлодипин и амлодипина бесилат являются эффективными и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Сами по себе амлодипин, амлодипина бесилат и другие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот амлодипина являются полезными в качестве антигипертензивных агентов и в качестве антиишемических агентов. Амлодипин и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот также раскрыты в патенте США № 5155120 как полезные для лечения застойной сердечной недостаточности. Амлодипина бесилат в настоящее время имеется в продаже как ΝοΓναδε®. Амлодипин имеет формулу
- 1 006998
Атеросклероз представляет собой состояние, характеризующееся нерегулярно распределенными липидными отложениями в интиме артерий, включая коронарную, сонную и периферические артерии. Атеросклеротическая коронарная болезнь сердца (здесь называемая «КБС») является причиной 53% всех смертельных случаев в результате сердечно-сосудистых заболеваний. КБС ответственна почти за половину (примерно 50-60 биллионов $) суммарных расходов на сердечно-сосудистое здравоохранение США и примерно 6% суммарного национального медицинского бюджета каждый год. Несмотря на попытки корректировки вторичных факторов риска, таких как, среди прочего, курение, ожирение и недостаток физической нагрузки, и лечение дислипидемии посредством корректировки диеты и фармакотерапии, КБС остается наиболее распространенной причиной смерти в США.
Состояниями, вовлеченными в возникновение атеросклероза, являются высокие уровни холестерина крови и липидов крови. Хорошо известно, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим Аредуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) эффективны в снижении уровня холестерина плазмы крови, в частности, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х), у человека (Вго^п апб Со1б§1е1п, Νο\ν Епд1апб 1оигпа1 оГ Меб1С1пе, 1981; 305 (9): 515-517). В настоящее время установлено, что снижение уровней ЛПНП-Х обеспечивает защиту от ишемической болезни сердца (см., например, ТКе 8сапбтау1ап 81шуа§1а1т 8игу1уа1 81ибу Огоир. КапбошНеб 1па1 оГ сйо1е§1его1 1о\уеппд т 4444 райепН ννίΐΐι согопагу йеаг! бНеазе: 111е 8сапбтау1ап 81туа§1а1т 8игу1уа1 81ибу (48), Ьапсе!, 1994; 344: 1383-1389 и 8йерйегб 1. е! а1., Ргеуепйоп оГ согопагу Кеш! бщеазе ννίΐΐι ргауаМайп т теп ννίΐΐι Ьурегсйо1е81его1еш1а. \с\г Епд1апб 1овгпа1 оГ Мебюте, 1995; 333: 1301-1307).
Стенокардия представляет собой тяжелую сдавливающую боль в грудной клетке, часто иррадиирующую из прекордиальной области в левое плечо и вниз по левой руке. Часто стенокардия является следствием ишемии сердца и обычно вызвана ишемической болезнью.
В настоящее время лечение симптоматической стенокардии значительно различается в разных странах. В США пациентов, у которых присутствует стабильная симптоматическая стенокардия, часто лечат хирургическими процедурами или путем чрескожной катетерной коронаропластики (РТСА, Регси1апеои§ Тгап§1ишта1 Согопагу Ап§юр1а§1у). Пациенты, которые перенесли РТСА или другие хирургические процедуры, предназначенные для лечения стенокардии, часто страдают осложнениями, такими как рестеноз. Такой рестеноз может проявляться либо как кратковременный пролиферативный ответ на травму, индуцированную коронаропластикой, либо как длительное прогрессирование атеросклеротического процесса как в трансплантатах сосудов, так и в реконструированных сегментах сосудов.
Симптоматическое лечение стенокардии включает применение ряда лекарств, часто в виде комбинации двух или более чем двух из приведенных ниже классов: бета-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Большинству, если не всем, пациентам также необходима терапия агентом, снижающим липиды. Национальная образовательная программа по холестерину (ЫСЕР, №Иопа! Сйо1е§1его1 Ебисайоп Ргодгаш) считает пациентов с существующей ишемической артериальной болезнью специальным классом, требующим активного лечения повышенного ЛПНП-Х.
Амлодипин способствует предупреждению ишемии миокарда у пациентов со стенокардией напряжения путем снижения общего периферического сосудистого сопротивления или постнагрузки, что снижает степень давления и, таким образом, потребность миокарда в кислороде на любом конкретном уровне нагрузки. Продемонстрировано, что у пациентов с вазоспастической стенокардией амлодипин блокирует спазм и, таким образом, восстанавливает снабжение миокарда кислородом. Кроме того, показано, что амлодипин увеличивает снабжение миокарда кислородом посредством расширения коронарных артерий.
Гипертензия часто сопутствует гиперлипидемии, и оба состояния считают основными факторами риска развития заболевания сердца, в конечном итоге приводящими к опасным заболеваниям сердца. Это объединение факторов риска потенциально является следствием общего механизма. Кроме того, соблюдение больным режима и схемы лечения при лечении гипертензии обычно лучше, чем соблюдение больным режима и схемы лечения при лечении гиперлипидемии. Следовательно, для пациентов было бы предпочтительным иметь единую терапию, которая лечит оба эти состояния.
Ишемическая болезнь сердца является многофакторным заболеванием, при котором на заболеваемость и тяжесть влияют профиль липидов, наличие диабета и пол субъекта. На заболеваемость часто влияют курение и гипертрофия левого желудочка, которая вторична по отношению к гипертензии. Чтобы значительно снизить риск ишемической болезни сердца, важно устранить весь спектр факторов риска. Например, в исследованиях терапевтического воздействия на гипертензию не смогли продемонстрировать полную нормализацию сердечно-сосудистой летальности вследствие ишемической болезни серд
- 2 006998 ца. Лечение ингибиторами синтеза холестерина у пациентов с ишемической артериальной болезнью или без нее снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Т11С РгаттдЬат Неай 81ибу. проводящееся проспективное исследование взрослых мужчин и женщин, показало, что некоторые факторы риска можно использовать для предсказания развития ишемической болезни сердца (см. ХУбкоп е1 а1., Ат. 1. Сагбю1., 1987: 59 (14): 916-946). Эти факторы включают возраст, пол, суммарный уровень холестерина, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), кровяное систолическое давление, курение сигарет, непереносимость глюкозы, расширение сердца (гипертрофия левого желудочка на электрокардиограмме, эхокардиограмме или увеличенное сердце на рентгенограмме грудной клетки). Вычислительную технику и компьютеры можно легко программировать, используя многовариантную логистическую функцию, которая дает возможность вычисления условной вероятности случаев сердечно-сосудистых заболеваний. Эти определения, основанные на исследовании 5209 мужчин и женщин, участвовавших в исследовании РгаттдЬат, позволили оценить риск ишемической артериальной болезни в течение варьирующих периодов наблюдения. Смоделированные вероятности заболеваемости находятся в диапазоне от менее 1 до более 80% за произвольно выбранный 6годичный интервал. Однако эти вероятности типично менее 10% и редко превышают 45% у мужчин и 25% у женщин.
КгатксЬ е! а1., 1оита1 оГ Нитап Нурейепкюп, 1995 (8ирр1. 1): 53-59, раскрыли применение блокаторов кальциевых каналов, включая амлодипин, для лечения атеросклероза. Кроме того, в данной ссылке сделано предположение, что атеросклероз можно лечить комбинацией амлодипина и агента, снижающего липиды. В клинических исследованиях на людях показано, что блокаторы кальциевых каналов обладают полезными эффектами в лечении ранних атеросклеротических повреждений (см., например, Ыс1111еп Р. К. е! а1., Ке1агба!юп оГ апдюдгарЫс ргодгеккюп оГ согопагу айегу бйеаке Ьу п1Геб1рте, Ьапсе!, 1990: 335: 1109-1113; и \Уа1егк Ό. е! а1., А соп!го11еб с11шса1 !па1 !о аккекк 1Не еГГес! оГ а са1сшт сЬаппе1 Ь1оскег оп 111е ргодгеккюп оГ согопагу а1Ьегокс1егок1к, С1гси1а!юп, 1990; 82: 1940-1953). В патенте США № 4681893 раскрыто, что некоторые статины, включая аторвастатин, являются гиполипидемическими агентами и как таковые полезны для лечения атеросклероза. 1икета е! а1., С1гси1а!юп, 1995 (8ирр1. 1): 1-197, раскрыли, что существуют данные, что блокаторы кальциевых каналов обладают синергическим действием в комбинации с агентами, снижающими липиды (например ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), а именно с правастатином.
ОгекЬоу е! а1., Сагбюуакси1аг Эгидк апб ТЬегару, 1997; 11: 350, раскрыли применение амлодипина в комбинации с ловастатином для лечения атеросклероза.
В международной публикации патентной заявки \УО 99/11259 раскрыты терапевтические комбинации, содержащие амлодипин и аторвастатин. Следовательно, желательно иметь возможность вводить эти два фармацевтических агента пациенту, нуждающемуся в двойной терапии. Кроме того, даже более желательно иметь возможность вводить оба эти агента в единой лекарственной форме.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является разработка стабильной лекарственной формы, обладающей хорошей биодоступностью. В задачу настоящего изобретения также входила разработка стабильной композиции с низкими уровнями примесей и/или продуктов распада, которые могут появляться в процессе изготовления и/или последующего хранения этой композиции. Авторы изобретения сделали удивительное и неожиданное открытие, что амлодипин и аторвастатин можно приготовить в виде единой лекарственной формы, которая является стабильной, обладает биодоступностью, эквивалентной введению каждого терапевтического агента в отдельной лекарственной форме, и содержит очень низкие уровни примесей и/или продуктов распада, несмотря на известные несовместимости между амлодипином и аторвастатином.
Краткое изложение сущности изобретения
Соответственно, первый аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую два компонента:
(а) первый компонент, содержащий гранулят аторвастатина или его фармацевтически приемлемых солей и носитель, включающий подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, и (б) второй компонент, содержащий амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и носитель, исключая подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, где эти два компонента объединены с образованием итоговой композиции для твердой лекарственной формы.
Второй аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя:
[А] грануляцию аторвастатина, включающую стадии:
стадия (1) - растворение поверхностно-активного агента в воде и добавление и гидратирование связующего агента;
стадия (2) - смешивание аторвастатина кальция, подщелачивающего агента, который создает рН выше 5, наполнителя/разбавителя, наполнителя/разбавителя/разрыхляющего агента и разрыхляющего агента в грануляционном аппарате;
стадия (3) - гранулирование порошкообразной смеси со стадии (2) с раствором со стадии (1) в грануляционном аппарате и
- 3 006998 стадия (4) - высушивание гранулята в сушильном аппарате;
[Б] приготовление итогового препарата, включающее стадии:
стадия (1) - добавление амлодлипина бесилата, наполнителя/разбавителя, разрыхляющего агента и глиданта к препарату аторвастатина;
стадия (2) - пропускание порошкообразной смеси через мельницу и стадия (3) - смешивание измельченной порошкообразной смеси и смазывающего агента в смесителе с получением однородно смешанной композиции для твердой лекарственной формы.
Третий аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, имеющую низкие уровни продуктов распада и/или примесей.
Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой способ применения фармацевтических композиций для лечения субъектов, страдающих стенокардией, атеросклерозом, сочетанной гипертензией и гиперлипидемией и/или гиперхолестеринемией, и для лечения субъектов, у которых присутствуют симптомы риска заболеваний сердца, включая людей.
Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой терапевтическую упаковку или набор, подходящие для коммерческой продажи, содержащие контейнер и фармацевтическую композицию, имеющую низкие уровни продуктов распада и/или примесей.
Описание графических материалов
Далее изобретение описано с помощью приведенных ниже не ограничивающих примеров со ссылкой на прилагаемые фиг. 1-18, краткие описания которых приведены ниже.
Фиг. 1. Профили средней концентрации амлодипина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 2. Профили средней концентрации аторвастатина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 3. Индивидуальные значения Стах амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 4. Индивидуальные значения НИК (площадь под кривой) (0-№) амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 5. Индивидуальные значения Стах аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 6. Индивидуальные значения ИИК(0-да) аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и таблеток аторвастатина 10 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 7. Профили средней концентрации амлодипина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 8. Профили средней концентрации аторвастатина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 9. Индивидуальные значения Стах амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 10. Индивидуальные значения ИИК(0-да) амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 11. Индивидуальные значения Стах аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипи
- 4 006998 на/40 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 12. Индивидуальные значения ППК(О-да) аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 13. Профили средней концентрации амлодипина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 14. Профили средней концентрации аторвастатина в плазме по времени после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40 мг (закрашенные символы) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (незакрашенные символы). На верхней и нижней панели представлены линейный и полулогарифмический графики, соответственно.
Фиг. 15. Индивидуальные значения Стах амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 16. Индивидуальные значения ППК(0--х) амлодипина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 17. Индивидуальные значения Стах аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Фиг. 18. Индивидуальные значения ППК(0--х) аторвастатина после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и таблеток аторвастатина 2х40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (опыт). Значения индивидуальных субъектов и средние значения представлены кружками и треугольниками, соответственно.
Подробное описание изобретения
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и аторвастатин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.
Амлодипин может быть легко получен, как описано в патенте США № 4572909, который включен здесь путем ссылки. Амлодипина бесилат, который в настоящее время имеется в продаже как Иотуакс®, может быть получен, как описано в патенте США № 4879303, который включен здесь путем ссылки. Амлодипин и амлодипина бесилат являются эффективными и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов.
Аторвастатин может быть легко получен, как описано в патенте США № 5273995, который включен здесь путем ссылки. Гемикальциевая соль аторвастатина в настоящее время имеется в продаже как Ырйот®.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая и подобные, а также соли, полученные с нетоксичными органическими кислотами, такими как алифатические моно - и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т. д. Такие соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и подобные. Рассматривают также соли аминокислот, такие как аргинат и подобные, а также глюконат, галактуронат (см., например, Вегде 8. М. е!а1., Рйагтасеийса1 8а115, Ι.οί РНагт. 8сг, 1977; 66: 1).
Соли присоединения кислот указанных основных соединений получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли общепринятым способом. Форму свободного основания можно регенерировать путем приведения солевой формы в контакт с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания несколько отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физиче
- 5 006998 скими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях эти соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям для целей настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований образуются с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочно-земельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и тому подобное. Примерами подходящих аминов являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и прокаин (см., например, Вегде с1 а1., 1977, выше).
Соли присоединения оснований указанных кислых соединений получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли общепринятым способом. Форму свободной кислоты можно регенерировать путем приведения солевой формы в контакт с кислотой и выделения свободной кислоты общепринятым способом. Формы свободной кислоты несколько отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях эти соли эквивалентны их соответствующим свободным кислотам для целей настоящего изобретения.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам, и они входят в объем настоящего изобретения.
Амлодипин является рацемическим соединением вследствие симметрии по положению 4 дигидропиридинового кольца. Я и 8 энантиомеры могут быть получены, как описано Агго\\ътН11 с1 а1., 1. Меб. С11ст.. 1986; 29: 1696. Активность амлодипина по блокированию кальциевых каналов по существу присуща 8(-) изомеру и рацемической смеси, содержащей Я(+) и 8(-) формы [см. международную патентную заявку № РСТ/ЕР94/02697 (\УО 95/05822)]. Я(+) изомер обладает небольшой активностью по блокированию кальциевых каналов или не обладает ею вообще. Однако Я(+) изомер является эффективным ингибитором миграции гладкомышечных клеток. Таким образом, Я(+) изомер полезен для лечения или предупреждения атеросклероза [см. международную патентную заявку № РСТ/ЕР95/00847 (\УО 95/25722)]. На основании указанного выше специалист в данной области техники может выбрать Я(+) изомер, 8(-) изомер или рацемическую смесь Я(+) изомера и 8(-) изомера для использования в комбинации по данному изобретению.
Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые используют носители, представляющие собой твердые вещества. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также действовать в качестве разбавителя, корригирующего агента, солюбилизирующего агента, смазывающего агента, суспендирующего агента, связующего агента, консерванта, разрыхляющего агента для таблеток или инкапсулирующего материала.
Например, анионные сурфактанты включают докусат натрия и лаурилсульфат натрия; связующие агенты включают аравийскую камедь, карбомер, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую смолу, гидрогенизированное растительное масло (тип 1), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, повидон, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмал и зеин; катионные сурфактанты включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетримид; разбавители включают карбонат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло (тип 1), каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция; разрыхляющие агенты включают кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармелозу, кросповидон, гуаровую смолу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмальный гликолят натрия и крахмал; корригирующие агенты включают этилмальтол, этилванилин, мальтол, ментол и ванилин; глиданты включают коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция; гранулирующие агенты включают аравийскую камедь, декстрозу, желатин, повидон, крахмал и трагакант; смазывающие агенты включают стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло (тип 1), легкое минеральное масло, лубритаб (1иЬтйаЬ), стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка; неионные сурфактанты включают глицерилмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, поливиниловый спирт и эфиры сорбитана; консерванты включают спирт, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбута
- 6 006998 нол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, глицерин, имидмочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, пропиленгликоль, пропилпарабен, бензоат натрия, пропионат натрия и тимеросал; солюбилизирующие агенты включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, глицерилмоностеарат, лецитин, полоксамер, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, эфиры сорбитана и стеариновой кислоты; суспендирующие агенты включают аравийскую камедь, бентонит, карбомер, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, декстрин, желатин, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, алюмосиликат магния, раствор мальтита, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, порошкообразную целлюлозу, пропиленгликольальгинат, альгинат натрия, крахмальный гликолят натрия, крахмал, трагакант и ксантановую смолу.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.
В твердой лекарственной форме активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в подходящих пропорциях и скомпонован в желаемую форму и размер.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до примерно 70% активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. В термин «препарат» следует включать препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующий капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, связан с этим компонентом. Подобным образом включены крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки можно применять в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме, содержащей соответствующие количества активного компонента. Эта стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку сами по себе, либо может представлять собой соответствующее количество каждой из них в упакованной форме.
Конкретно фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят, используя следующую общую методику:
[А] Гранулят аторвастатина готовят следующим образом:
Стадия (1) - поверхностно активный агент, такой как, например, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и тому подобное, растворяют в воде и добавляют связующий агент, такой как, например, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), крахмал 1500, крахмал и тому подобное, и гидратируют его;
Стадия (2) - аторвастатин кальций смешивают с подщелачивающим агентом, который создает рН выше 5, таким как, например, карбонат кальция, ди- или трикальций фосфат и тому подобное, наполнителем/разбавителем, таким как, например, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмал 1551, сорбит, маннит и тому подобное, наполнителем/разбавителем/разрыхляющим агентом, таким как, например, крахмал 1551, крахмал 1550 и тому подобное, и разрыхляющим агентом, таким как, например, натрийкроскармелоза, крахмальный гликолят натрия, полипласдон, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и тому подобное, в грануляционном аппарате, таком как, например, гранулятор с псевдоожиженным слоем/сушилка, смеситель высокого сдвигающего усилия/гранулятор, двухкорпусной смеситель/гранулятор, ленточный смесительгранулятор и тому подобное;
Стадия (3) - порошкообразную смесь со стадии (2) гранулируют с раствором со стадии (1) в грануляционном аппарате; и
Стадия (4) - гранулят высушивают в сушильном аппарате, таком как, например, гранулятор с псевдоожиженным слоем/сушилка, печь, ленточная конвейерная сушилка, микроволновая сушилка и тому подобное;
[Б] Итоговый препарат готовят следующим образом:
Стадия (1) - амлодипина бесилат, наполнитель/разбавитель, такой как, например, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмал 1551 и тому подобное, разрыхляющий агент, такой как, например, натрийкроскармелоза, крахмальный гликолят натрия, полипласдон, крахмал, КМЦ и тому подобное, и глидант, такой как, например, диоксид кремния, тальк, стеротекс (§1ето1ех), стеариновая кислота, силоид и тому подобное, добавляют к грануляту аторвастатина и перемалывают, пропуская через мельницу, такую как, например, мельница Сошй, мельница Ετίΐζ, мельница ОксШаФт, мельница Ρίη и тому подобное;
- 7 006998
Стадия (2) - измельченный материал смешивают в смесителе, таком как описано выше, со смазывающим агентом, таким как, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, тальк и тому подобное; и
Стадия (3) - смешанную грануляцию прессуют в таблетки в прессовальном аппарате.
Предпочтительно гранулятор-сушилка, используемый при изготовлении фармацевтических композиций, представляет собой гранулятор-сушилку с псевдоожиженным слоем (Р1шб Веб Сгапи1а1ог Огуег, ΓΒΟΏ).
Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат в дополнение к активным фармацевтическим агентам подщелачивающий агент, который используют в качестве «регулятора биодоступности» для регуляции растворимости и биодоступности препарата и в качестве «усилителя стабильности». Термин «регулятор биодоступности» означает вещество, используемое в препарате, которое воздействует на растворимость активного фармацевтического агента (агентов) и, следовательно, может быть использовано для регуляции фармакокинетических параметров этих агентов. Термин «усилитель стабильности» относится к использованию подщелачивающего агента для стабилизации аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в композициях по настоящему изобретению.
«Регуляторы биодоступности» могут быть использованы в положительном смысле, то есть их присутствие может служить для повышения уровня препарата в крови, либо они могут быть использованы в отрицательном смысле, где их присутствие служит для понижения уровня препарата в крови.
Таким образом, используя соответствующее количество подходящего регулятора биодоступности, можно оптимизировать биодоступность конкретного препарата.
Как указано, в композициях по настоящему изобретению используют в качестве регулятора биодоступности подщелачивающий агент, такой как карбонат кальция, дикальций карбонат, трикальций карбонат и тому подобное.
В таблетках, изготавливаемых согласно изобретению, подщелачивающий агент ведет себя в положительном смысле и служит для повышения биодоступности аторвастатинового компонента. Предпочтительно карбонат кальция используют в соотношении примерно от 1:1 до 1:4 мас./мас. аторвастатина кальция к карбонату кальция. Наиболее предпочтительным является соотношение 1:3 мас./мас. аторвастатина кальция к карбонату кальция.
Кроме того, другие предпочтительные носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал 1551, крахмал 1500, натрийкроскармелозу, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, диоксид кремния и стеарат магния.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат от примерно 0,25 до примерно 10% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и от примерно 2,5 до примерно 20% аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 7% амлодипина бесилата и от примерно 10 до примерно 20% аторвастатина кальция.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительны приведенные ниже фиксированные дозировки комбинаций двойной терапии, используемые в фармацевтических композициях.
Аторвастатин кальций (мг) в качестве Амлодипина бесилат (мг) в качестве активного начала активного начала
2,5
2,5
2,5
2,5
- 8 006998
Аторвастатин кальций (мг) в качестве Амлодипина бесилат (мг) в качестве
активного начала активного начала
80 2,5
5 5
10 5
20 5
40 5
80 5
5 10
10 10
20 10
40 10
80 10
Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и состояний у субъекта, таких как стенокардия, атеросклероз, сочетанная гипертензия и гиперлипидемия и/или гиперхолестеринемия, и для лечения субъектов, у которых присутствуют симптомы риска заболеваний сердца, комбинацией активных ингредиентов, как описано выше, которая может быть введена в твердой лекарственной форме, имеющей низкие уровни продуктов распада и/или примесей, содержащейся в терапевтической упаковке или в наборе. Этот набор включает твердую лекарственную форму и контейнер. Обычно набор содержит инструкции по введению лекарственной формы. Контейнер может иметь любую традиционную форму, известную в данной области техники, например форму бумажной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или блистерной упаковки с индивидуальными дозами для выдавливания сзади согласно режиму лечения.
Все фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению адаптированы для терапевтического применения в качестве агентов для лечения стенокардии, атеросклероза и состояния, характеризующегося присутствием как гипертензии, так и гиперлипидемии, у млекопитающих, особенно у людей. Кроме того, поскольку эти заболевания и состояния тесно связаны с развитием заболевания сердца и опасных сердечных состояний, эти комбинации и способы благодаря их действию в качестве противостенокардитических, противоатеросклеротических, антигипертензивных и антигиперлипидемических агентов, полезны для устранении риска заболевания сердца.
При использовании здесь термин «риск заболевания сердца» означает вероятность того, что субъект будет страдать в будущем опасным заболеванием сердца, таким как, например, инфаркт миокарда, остановка сердца, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца. Риск заболевания сердца вычисляют, используя уравнение риска ТгаштдЪаш, как изложено выше. Термин «устранение риска заболевания сердца» означает, что риск будущих опасных заболеваний сердца значительно снижен.
Полезность соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственных агентов для лечения атеросклероза у млекопитающих (например, у людей) демонстрируется активностью соединений по изобретению в общепринятых анализах и клинических протоколах, описанных в международной публикации патентной заявки № \ТО 99/11259, которая включена здесь путем ссылки.
Приведенные ниже количества дозировки и другие количества дозировки, изложенные где-либо в описании и в прилагаемой формуле изобретения, предназначены для среднего человеческого субъекта, имеющего массу от примерно 65 до примерно 70 кг. Специалист-практик в данной области техники сможет легко определить количество дозировки, необходимое субъекту, масса которого находится вне диапазона от 65 до 70 кг, на основании истории болезни этого субъекта и наличия заболеваний, например диабета, у этого субъекта. Все дозы, указанные здесь и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой суточные дозы.
Как правило, в соответствии с данным изобретением амлодипина бесилат обычно вводят в дозировке от примерно 0,5 мг до примерно 20 мг активного начала. Предпочтительно амлодипина бесилат вводят в дозировке от примерно 5 до примерно 10 мг активного начала. Специалисту в данной области техники будет понятно, что по данному изобретению можно использовать форму свободного основания или другие солевые формы амлодипина бесилата. Вычисление количества дозировки для этих других форм, либо для формы свободного основания или других солевых форм амлодипина бесилата легко осуществить путем составления простой пропорции относительно молекулярных масс соответствующих форм.
- 9 006998
Как правило, в соответствии с данным изобретением аторвастатин вводят в дозировке от примерно 0,5 до примерно 160 мг активного начала. Предпочтительно аторвастатин вводят в дозировке от примерно 10 до примерно 80 мг активного начала. Специалисту в данной области техники будет понятно, что по данному изобретению можно использовать форму свободной кислоты или другие солевые формы аторвастатина кальция. Вычисление количества дозировки для этих других форм, либо для формы свободной кислоты или других солевых форм аторвастатина кальция легко осуществить путем составления простой пропорции относительно молекулярных масс соответствующих форм.
Исследования биологической эквивалентности
Исследования биологической эквивалентности однократной дозы осуществляли, сравнивая таблетки двойной терапии амлодипина бесилат/аторвастатин кальций с вводимыми совместно таблетками амлодипина бесилата и аторвастатина кальция.
Конкретно сравнения проводили между следующими режимами дозировки:
(1) таблетка двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина против таблеток амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг (2) таблетка двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина против таблеток амлодипина 10 мг и аторвастатина 40 мг (3) таблетка двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина против таблеток амлодипина 10 мг и аторвастатина 40 мг
Во всех случаях таблетки двойной терапии были биологически эквивалентны совместному введению отдельных таблеток амлодипина и аторвастатина. Подробности исследований описаны в примерах 2-4 и табл. 1-3.
Исследования стабильности
Суммарные примеси и/или продукты распада от аторвастатина после хранения фармацевтической композиции при 25°С/относительной влажности 60% (ОВ) в течение 24 месяцев не должны превышать 2,0%. Кроме того, следующие конкретные примеси и/или продукты распада не должны превышать 0,5%:
5-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-3,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)-2-оксо-4-фенил-3-[(фениламино)карбонил]- 1Н-пиррол-1-гептановая кислота;
(2К-транс)-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Ы,4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Нпиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамид и
3-[(4-фторфенил)карбонил]-2-(2-метил-1 -оксопропил)-Ы,3-дифенил-2-оксиранкарбоксамид.
Суммарные примеси и/или продукты распада от амлодипина после хранения фармацевтической композиции при 25°С/60% (ОВ) в течение 24 месяцев не должны превышать 2,0%. Кроме того, следующие конкретные примеси и/или продукты распада не должны превышать 1,0%:
3-этиловый эфир 5-метиловый эфир 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-пиридин-3,5дикарбоновой кислоты и
5-этиловый эфир 7-метиловый эфир 6-(2-хлорфенил)-8-метил-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-1,4бензоксазин-5,7-дикарбоновой кислоты.
Оценивали стабильность таблеток двойной терапии аторвастатин/амлодипин, хранившихся при 40°С/75% ОВ. Конкретно оценивали следующие комбинации:
(1) 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (2) 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (3) 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина
В табл. 4 представлены результаты анализа на продукты распада таблеток двойной терапии по сравнению с коммерческими таблетками Ырйот® (аторвастатин кальций) после 3-месячного хранения при 40°С/75% ОВ. Во всех случаях суммарные продукты распада таблеток двойной терапии были сравнимы с таковыми для таблеток Ырйот® или лучше их.
Это ускоренное исследование при 40°С/75% ОВ в течение 3 месяцев является стандартной методикой для предсказания стабильности в течение срока хранения для фармацевтических препаратов при 25°С/60% ОВ в течение 24 месяцев.
Приведенные результаты показывают, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению не только стабильны, но также эквивалентны в плане биодоступности введению каждого из терапевтических агентов в отдельной лекарственной форме.
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют предпочтительные способы получения и применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
- 10 006998 интервал
Таблица 1. Сводка значений фармакокинетических параметров после совместного введения таблеток амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина (опыт)
Параметр Средние значения, вычисленные Отношение 90% -ный методом наименьших квадратов доверительный
Совместное Таблетки двойной введение терапии (опыт) отдельных таблеток (контроль)
Амлодипин, стандартный анализ
Стах, нг/мл 2,79 2,77 99,1 95,7-103
1тах, ч 7,41 8,06 109 Неприменим
ΠΠΚ(Ο-ίΙηο), нг ч/мл 136 134 98,1 94,9-101
ППК(О-оо), нг ч/мл 152 149 98,2 94,8-102
Т1/2, ч 51,6 49,5 96,1 88,8-103
Амлодипин, нормализован по
содержанию
Нотах, нг/мл 2,79 2,94 105 102-109
нППК(О-Ияс), 136 142 104 101-108
нг ч/мл
НППК/0-αοϊ нг ч/мп 152 159 104 101-108
Аторвастатин
Стах, нг/мл 2,52 2,30 91,0 82,0-101
1тах, ч 0,624 1,12 180 Неприменим
ППК(О-Идс), нгч/мл 12,8 12,3 95,8 88,6-104
ППК(О-оо), нгч/мл 18,4 18,4 100 90,2-111
11/2, ч 9,12 10,2 112 82,0-142
ППК(0 -да) = площадь под профилем концентрация в плазме - время от времени ноль, экстраполированным до бесконечности
Н/2 = конечный период полураспада нСтах и н1И1К = значения, нормализованные по содержанию амлодипина
Отношение = отношение средних значений терапии, выраженных в виде процента (100% х опыт/контроль) 90%-ный доверительный интервал = оценка 90%-ного доверительного интервала для отношения (опыт/контроль) средних значений терапии, выраженная в виде процента среднего контроля
Таблица 2. Сводка значений фармакокинетических параметров после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и аторвастатина 40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина (опыт)
Параметр Средние значения, вычисленные методом наименьших квадратов Отношение 90%-ный доверительный интервал
Совместное Таблетки двойной
введение терапии (опыт)
отдельных
таблеток
(контроль)
Амлодипин
Стах, нг/мл 5,77 6,26 109 105-113
1тах, ч 7,28 7,33 101 Неприменим
ΠΠΚ(Ο-ίΙςο), нгч/мл 287 298 104 101-107
ППК(О-оо), нгч/мл 320 331 103 100-107
*1/2 ч 51 7 51 6 99 7 94 5^105
Аторвастатин
Стах, нг/мл 15,0 14,2 95,0 82,1-110
1тах, ч 0,641 1,09 170 Неприменим
ППК(0-(Щс), нгч/мл 71,5 79,1 111 104-117
ППК(О-оо), нгч/мл 80,4 88,2 110 103-116
11/2, ч 12,3 15,3 124 98,2-149
- 11 006998
Стах = максимальная концентрация в плазме
1шах = время для Стах
ППК(0-!1с|с) = площадь под профилем концентрация в плазме - время от времени ноль до времени последней вычисляемой концентрации
ΠΠΚ(Ο -да) = площадь под профилем концентрация в плазме - время от времени ноль, экстраполированным до бесконечности
Ϊ1/2 = конечный период полураспада
Отношение = отношение средних значений терапии, выраженных в виде процента (100% х опыт/контроль).
90%-ный доверительный интервал = оценка 90%-ного доверительного интервала для отношения (опыт/контроль) средних значений терапии, выраженная в виде процента среднего контроля.
Таблица 3. Сводка значений фармакокинетических параметров после совместного введения таблеток амлодипина 10 мг и аторвастатина 2х40 мг (контроль) и таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина (опыт)
Параметр Средние значения, вычисленные Отношение 90% -ный методом наименьших квадратов доверительный интервал
Совместное Таблетки двойной введение терапии (опыт) отдельных таблеток (контроль)
Амлодипин
Стах, нг/мл 5,08 5,00 98,6 95,4-102
1тах, ч 7,39 7,44 101 Неприменим
ΠΠΚ(Ο-ίΙςο), нгч/мл 270 262 97,0 94,2-99,9
ППК(О-оо), нгч/мл 303 298 98,4 95,4-101
11/2, ч 52,6 55,7 106 99,9-112
Аторвастатин
Стах, нг/мл 33,7 33,7 100 87,8-114
1тах, ч 1,09 1,58 144 Неприменим
ППК(О-Нцс), нгч/мл 168 170 101 95,1-108
ППК(О-оо), нгч/мл 177 181 95 94,8-109
11/2, ч 12,7 15,51 122 101-143
Стах = максимальная концентрация в плазме
Ртах = время для Стах
III 1К(0-!1с|с) = площадь под профилем концентрация в плазме - время от времени ноль до времени последней вычисляемой концентрации
ΠΠΚ(0 -да) = площадь под профилем концентрация в плазме - время от времени ноль, экстраполированным до бесконечности
11/2 = конечный период полураспада
Отношение = отношение средних значений терапии, выраженных в виде процента (100% х опыт/контроль).
90%-ный доверительный интервал = оценка 90%-ного доверительного интервала для отношения (опыт/контроль) средних значений терапии, выраженная в виде процента среднего контроля.
Таблица 4. Сравнительные результаты стабильности таблеток двойной терапии амлодипин/аторвастатин и таблеток Ырйог®
Распад таблеток, хранимых при 40°С/75% ОВ в течение 3 месяцев
Продукт Таблетки двойной терапии амлодипин/аторвастатин Таблетки ίίρϋοΓ®
Доза 5 мг/10 мг 10 мг/40 мг 10 мг/80 мг 10 мг 40 мг 80 мг
Упаковка флакон Блистер флакон Блистер флакон Блистер флакон флакон Флакон
Аторвастатин ч/уммарНЫс продукты распада (%) 0,39 0,41 0,23 0,24 0,24 0,33 0,43-0,54 0,51-0,63 0,20
Амлодипин Суммарные продукты распада (%) НО НО НО НО НО НО НП НП НП
НП = неприменимо НО = не определяли
- 12 006998
Пример 1. Общий способ получения таблеток двойной терапии аторвастин кальций/амлодипин [А] Гранулят аторвастатина
Стадия 1 - Полисорбат 80 растворяют в очищенной воде при 50°С и добавляют и гидратируют гидроксипропилцеллюлозу. Этому раствору дают охладиться до комнатной температуры.
Стадия 2 - Смешивают аторвастатин кальций, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал 1500 и натрийкроскармелозу в грануляторе с псевдоожиженным слоем/сушилке (ΤΒΟ/Ό) или в смесителе высокого сдвигающего усилия/грануляторе.
Стадия 3 - Порошкообразную смесь со стадии 2 гранулируют с раствором со стадии 1 в ΡΒΟ/Ό или в смесителе высокого сдвигающего усилия/грануляторе.
Стадия 4 - Гранулят высушивают в ΡΒΟ/Ό или в другом сушильном аппарате до содержания влаги (потеря при высушивании, ППВ), меньшего или равного 2,0%.
[Б] Итоговый препарат
Стадия 1 - Амлодипина бесилат, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармелозу и диоксид кремния добавляют к грануляту аторвастатина со стадии [А].
Стадия 2 - Порошкообразную смесь пропускают через мельницу, например через мельницу Сошй.
Стадия 3 - К измельченной порошкообразной смеси со стадии 2 добавляют стеарат магния и смешивают либо в бункерном смесителе, либо в У-образном смесителе, либо в ленточном смесителе, и тому подобном.
Стадия 4 - Конечный смешанный гранулят прессуют в таблетки, используя таблеточную машину.
В табл. 5 представлено получение препарата таблеток-ядер двойной терапии амлодипина бесилат/аторвастатин кальций.
Таблица 5. Таблетки-ядра двойной терапии амлодипин/аторвастатин (г/1000 таблеток)
Доза аторвастатина (мг) 10 20 40 80
Доза амлодипина (мг) 5 10 5 10 5 10 5 10
Г ранулят аторвастатина
Аторвастатин кальций 10,85 10,85 21,70 21,70 43,40 43,40 86,80 86,80
Карбонат кальция 33,15 33,15 66,30 66,30 132,60 132,60 265,20 265,20
Натрийкроскармелоза 3,00 3,00 6,00 6,00 12,00 12,00 24,00 24,00
Микрокристаллическая 13,85 13,85 27,70 27,70 55,40 55,40 110,80 110,80
целлюлоза
Крахмал, 15,00 15,00 30,00 30,00 60,00 60,00 120,00 120,00
прежелатинизированный,
1500, кукурузный
Полисорбат 80 0,40 0,40 0,80 0,80 1,60 1,60 3,20 3,20
Г идроксипропилцеллюлоза 2,00 2,00 4,00 4,00 12,00 12,00 24,00 24,00
Очищенная вода С15Р/Ера 60,00 60,00 120,00 120,00 240,00 240,00 480,00 480,00
Итоговая смесь
Амлодипина бесилат 6,94 13,87 6,94 13,87 6,94 13,87 6,94 13,87
Микрокристаллическая 10,41 3,48 27,76 20.83 62,46 55,53 131,86 124,93
целлюлоза
Натрийкроскармелоза 3,00 3,00 6,00 6,00 12,00 12,00 24,00 24,00
Диоксид кремния 0,65 0,65 1,30 1,30 2,60 2,60 5,20 5,20
коллоидный
Стеарат магния (не бычий) 0,75 0,75 1,50 1,50 3,00 3,00 6,00 6,00
Масса таблетки-ядра 100 100 200 200 400 400 800 800
(мг)
Пример 2. Исследование биологической эквивалентности однократной дозы, в котором сравнивали таблетку двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина с таблетками амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг, вводимыми совместно
Протокол: Рандомизированное двухвариантное перекрестное исследование однократной дозы проводили на 36 здоровых волонтерах. После голодания в течение ночи каждый субъект получал однократную дозу 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина в виде таблетки двойной терапии и совместного введения отдельных таблеток на сутки 1 и 15.
Образцы крови брали перед каждой дозой и серийно в течение 168 часов после каждой дозы. Образцы плазмы собирали и хранили замороженными при -70°С до анализа. Концентрации амлодипина и аторвастатина в плазме анализировали утвержденными методами. Значения фармакокинетических параметров оценивали на основании профилей концентрация - время нематричными способами. Результаты ΑΝΟνΑ (дисперсионный анализ) переведенных в логарифмы значений Стах и ППК (площадь под кривой) использовали для вычисления 90%-ных доверительных интервалов для отношений средних значений терапии, вычисленных методом наименьших квадратов. Можно говорить о биологической эквива
- 13 006998 лентности, если доверительные интервалы для отношений значений Стах и ИНК амлодипина и аторвастатина на основании данных, переведенных в логарифмы, находятся в интервале от 80 до 125%.
Проверка анализа и однородности содержимого таблетки двойной терапии, оцениваемой в данном исследовании, выявила, что доля амлодипина составляла 94% обозначенной в этикетке. Доля аторвастатина находилась в интервале от 95 до 105% по сравнению с имеющимися в продаже таблетками амлодипина и таблетками аторвастатина, вводимыми совместно при контрольной терапии. Следовательно, биологическую эквивалентность переоценивали после деления значений Стах и ИНК амлодипина на 0,94. Представлены результаты обоих анализов.
Результаты: Для оценки использовали данные, полученные от 35 субъектов, закончивших исследование, а также от одного субъекта, который получал только терапию отдельными таблетками до исключения из исследования. Средние концентрации в плазме проиллюстрированы на фиг. 1 и 2. Значения фармакокинетических параметров суммированы в табл. 1. Индивидуальные значения Стах и ИНК проиллюстрированы на фиг. 3 и 4.
Амлодипин, стандартный анализ
На основании значений Стах и 1тах амлодипина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина была схожа со скоростью всасывания после совместного введения отдельных таблеток 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина. Разница между средними значениями 1тах составляла примерно 40 мин. Средние значения Стах после введения каждой терапии были почти идентичны, и 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ИИК амлодипина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина была схожа со степенью всасывания после совместного введения отдельных таблеток 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина. Средние значения НИК (0-о>) были почти идентичны, и 90%-ный доверительный интервал для значений НИК (0-о>) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации амлодипина 11/2 были подобны, в среднем примерно 50 ч.
Анализ, нормализованный по содержанию амлодипина в опытных таблетках
Среднее значение Стах, нормализованное по содержанию амлодипина, после введения опытных таблеток было примерно на 5% выше, чем это же значение после совместного введения индивидуальных таблеток. 90%-ный доверительный интервал для нормализованных значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Среднее значение ННК(0-да), нормализованное по содержанию амлодипина, после введения опытных таблеток было примерно на 4% выше, чем это же значение после совместного введения индивидуальных таблеток. 90%-ный доверительный интервал для нормализованных значений ННК(0-да) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Аторвастатин
На основании значений Стах и 1тах аторвастатина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина была подобна скорости всасывания после совместного введения отдельных таблеток 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина. Разница между средними значениями 1тах составляла примерно 30 мин. Разница между средними значениями Стах составляла примерно 9%, и 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ННК аторвастатина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина была подобна степени всасывания после совместного введения отдельных таблеток 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина. Средние значения ННК(0-да) были идентичны, и 90%-ный доверительный интервал для значений ННК(0-да) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации аторвастатина 11/2 были подобны, в среднем примерно 10 часов.
Вывод: Таблетки двойной терапии 5 мг амлодипина/10 мг аторвастатина биологически эквивалентны совместному введению отдельных таблеток 5 мг амлодипина и 10 мг аторвастатина.
Нример 3. Исследование биологической эквивалентности однократной дозы, в котором сравнивали таблетку двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина с таблетками амлодипин 10 мг и аторвастатин 40 мг, вводимыми совместно
Нротокол: Рандомизированное двухвариантное перекрестное исследование однократной дозы проводили на 36 здоровых волонтерах. Носле голодания в течение ночи каждый субъект получал однократную дозу 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина в виде таблетки двойной терапии и совместного введения отдельных таблеток на сутки 1 и 15.
Образцы крови брали перед каждой дозой и серийно в течение 168 ч после каждой дозы. Образцы плазмы собирали и хранили замороженными при -70°С до анализа. Концентрации амлодипина и аторвастатина в плазме анализировали утвержденными методами. Значения фармакокинетических параметров
- 14 006998 оценивали на основании профилей концентрация - время нематричными способами. Результаты ΑΝΟνΑ (дисперсионный анализ) переведенных в логарифмы значений Стах и НИК (площадь под кривой) использовали для вычисления 90%-ных доверительных интервалов для отношений средних значений терапии, вычисленных методом наименьших квадратов. О биологической эквивалентности можно говорить, если доверительные интервалы для отношений значений Стах и НИК амлодипина и аторвастатина на основании данных, переведенных в логарифмы, находятся в интервале от 80 до 125%.
Результаты: Оценивали данные, полученные от 36 субъектов, закончивших исследование. Средние концентрации в плазме проиллюстрированы на фиг. 5 и 6. Значения фармакокинетических параметров суммированы в табл. 2. Индивидуальные значения Стах и ИНК проиллюстрированы на фиг. 7 и 8.
Амлодипин
На основании значений Стах и 1тах амлодипина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина была подобна скорости всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина. Разница между средними значениями 1тах составляла менее 10 минут, а разница между средними значениями Стах составляла 9%. 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ИИК амлодипина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина была подобна степени всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина. Разность средних значений ИИК(0от) составляла 3%, и 90%-ный доверительный интервал для значений ИИК(0-от) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации амлодипина 11/2 были подобны, в среднем примерно 51 ч.
Аторвастатин
На основании значений Стах и 1тах аторвастатина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина была подобна скорости всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина. Разница между средними значениями 1тах была менее 30 мин. Разница между средними значениями Стах составляла 5%, и 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ИИК аторвастатина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина была подобна степени всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина. Разность средних значений ИИК(0 -от) составляла 10%, и 90%-ный доверительный интервал для значений ИИК(0-от) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации аторвастатина 11/2 были подобны, в среднем примерно 14
ч.
Вывод: Таблетки двойной терапии 10 мг амлодипина/40 мг аторвастатина биологически эквивалентны совместному введению отдельных таблеток 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина.
Иример 4. Исследование биологической эквивалентности однократной дозы, в котором сравнивали таблетку двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина с таблеткой амлодипин 10 мг и двумя таблетками по 40 мг аторвастатина, вводимыми совместно
Иротокол: Рандомизированное двухвариантное перекрестное исследование однократной дозы проводили на 36 здоровых волонтерах. Иосле голодания в течение ночи каждый субъект получал однократную дозу 10 мг амлодипина и 40 мг аторвастатина в виде таблетки двойной терапии и совместного введения отдельных таблеток на сутки 1 и 15.
Образцы крови брали перед каждой дозой и серийно в течение 168 ч после каждой дозы. Образцы плазмы собирали и хранили замороженными при -70°С до анализа. Концентрации амлодипина и аторвастатина в плазме анализировали утвержденными методами. Значения фармакокинетических параметров оценивали на основании профилей концентрация - время нематричными способами. Результаты ΑΝΟνΑ (дисперсионный анализ) переведенных в логарифмы значений Стах и НИК (площадь под кривой) использовали для вычисления 90%-ных доверительных интервалов для отношений средних значений терапии, вычисленных методом наименьших квадратов. Можно говорить о биологической эквивалентности, если доверительные интервалы для отношений значений Стах и ИИК амлодипина и аторвастатина на основании данных, переведенных в логарифмы, находятся в интервале от 80 до 125%.
Результаты: Оценивали данные, полученные от 36 субъектов, закончивших исследование. Средние концентрации в плазме проиллюстрированы на фиг. 9 и 10. Значения фармакокинетических параметров суммированы в табл. 3. Индивидуальные значения Стах и ИИК проиллюстрированы на фиг. 11 и 12.
Амлодипин
На основании значений Стах и 1тах амлодипина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина была подобна скорости всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и двух таблеток по 40 мг аторвастатина. Раз
- 15 006998 ница между средними значениями 1тах составляла менее 5 мин, а разница между средними значениями Стах была менее 2%. 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ПИК амлодипина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина была подобна степени всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и двух таблеток по 40 мг аторвастатина. Разность средних значений ППК(0-да) была менее 2%, и 90%-ный доверительный интервал для значений ППК(0-да) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации амлодипина Γ1/2 были подобны, в среднем примерно 54 ч.
Аторвастатин
На основании значений Стах и 1тах аторвастатина скорость всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина была подобна скорости всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и двух таблеток по 40 мг аторвастатина. Разница между средними значениями 1тах была менее 30 мин. Средние значения Стах были идентичны. 90%-ный доверительный интервал для значений Стах находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
На основании значений ППК аторвастатина степень всасывания после введения таблеток двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина была подобна степени всасывания после совместного введения отдельных таблеток 10 мг амлодипина и двух таблеток по 40 мг аторвастатина. Разность средних значений ППК(0-да) составляла 2%, и 90%-ный доверительный интервал для значений ППК(0-да) находился в диапазоне биологической эквивалентности от 80 до 125%.
Средние значения конечной элиминации аторвастатина Γ1/2 были подобны, в среднем примерно 14 ч.
Вывод: Таблетки двойной терапии 10 мг амлодипина/80 мг аторвастатина биологически эквивалентны совместному введению отдельных таблеток 10 мг амлодипина и двух таблеток по 40 мг аторвастатина.

Claims (14)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая два компонента:
(а) первый компонент, содержащий гранулят аторвастатина или его фармацевтически приемлемых солей и носитель, включающий подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, и (б) второй компонент, содержащий амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли и носитель, исключая подщелачивающий агент, который создает рН выше 5, где эти два компонента объединены с образованием итоговой композиции для твердой лекарственной формы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где компонент (а) представляет собой влажный гранулят; компонент (б) представляет собой сухой порошкообразный компонент, и подщелачивающий агент в компоненте (а) является регулятором биодоступности и усилителем стабильности.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где подщелачивающий агент в компоненте (а) выбран из группы, состоящей из карбоната кальция, дикальций фосфата и трикальций фосфата.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где соотношение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и карбоната кальция в компоненте (а) составляет от примерно 1:1 до примерно 1:4 мас./мас.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,25 до примерно 10% амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и от примерно 2,5 до примерно 20% аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,5 до примерно 20 мг амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли и от примерно 0,5 до примерно 160 мг аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая амлодипина бесилат и аторвастатин кальций.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая фиксированную комбинацию, выбранную из группы, состоящей из аторвастатин кальций, 5 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 2,5 мг активного начала; аторвастатин кальций, 10 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 2,5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 20 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 2,5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 40 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 2,5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 80 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 2,5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 5 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 5 мг активного начала; аторвастатин кальций, 10 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 20 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 40 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 5 мг активного начала;
аторвастатин кальций, 80 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 5 мг активного начала;
- 16 006998 аторвастатин кальций, 5 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 10 мг активного начала; аторвастатин кальций, 10 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 10 мг активного начала; аторвастатин кальций, 20 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 10 мг активного начала; аторвастатин кальций, 40 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 10 мг активного начала; аторвастатин кальций, 80 мг активного начала, и амлодипина бесилат, 10 мг активного начала.
9. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-8, включающий в себя: [А] грануляцию аторвастатина, включающую стадии:
стадия (1) - растворение поверхностно-активного агента в воде и добавление и гидратирование связующего агента;
стадия (2) - смешивание аторвастатина кальция, подщелачивающего агента, который создает рН выше 5, наполнителя/разбавителя, наполнителя/разбавителя/разрыхляющего агента и разрыхляющего агента в грануляционном аппарате;
стадия (3) - гранулирование порошкообразной смеси со стадии (2) с раствором со стадии (1) в грануляционном аппарате и стадия (4) - высушивание гранулята в сушильном аппарате;
[Б] приготовление итогового препарата, включающее стадии:
стадия (1) - добавление амлолипина бесилата, наполнителя/разбавителя, разрыхляющего агента и глиданта к грануляту аторвастатина;
стадия (2) - пропускание порошкообразной смеси через мельницу и стадия (3) - смешивание измельченной порошкообразной смеси и смазывающего агента в смесителе с получением однородно смешанной композиции для твердой лекарственной формы.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, содержащая не более 2% суммарных примесей и/или продуктов распада аторвастатина и не более 2% суммарных примесей и/или продуктов распада амлодипина после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение 24 месяцев.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, содержащая не более 0,5% соединения, выбранного из группы, состоящей из
5-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-3,5-дигидрокси-3-(1-метилэтил)-2-оксо-4-фенил-3[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты;
(2К-транс)-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Ы,4-дифенил-1-[2-(тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Нпиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3 -карбоксамида и
3-[(4-фторфенил)карбонил]-2-(2-метил-1-оксопропил)-Ы,3-дифенил-2-оксиранкарбоксамида, после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение 24 месяцев.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, содержащая не более 1,0% соединения, выбранного из группы, состоящей из
3-этилового эфира 5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин3,5-дикарбоновой кислоты и
5-этилового эфира 7-метилового эфира 6-(2-хлорфенил)-8-метил-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-1,4бензоксазин-5,7-дикарбоновой кислоты, после хранения при 25°С/относительной влажности 60% в течение 24 месяцев.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8 и 10-12 для лечения субъекта, страдающего стенокардией, атеросклерозом, сочетанной гипертензией и гиперлипидемией и/или гиперхолестеринемией, и для лечения субъекта, у которого присутствуют симптомы риска заболевания сердца.
14. Набор для достижения терапевтического эффекта у млекопитающего, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-8 и 10-13 и контейнер для указанной лекарственной формы.
EA200400028A 2001-07-31 2002-07-29 Фармацевтические композиции амлодипина и аторвастатина EA006998B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30913301P 2001-07-31 2001-07-31
PCT/IB2002/002988 WO2003011283A1 (en) 2001-07-31 2002-07-29 Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400028A1 EA200400028A1 (ru) 2004-08-26
EA006998B1 true EA006998B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=23196829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400028A EA006998B1 (ru) 2001-07-31 2002-07-29 Фармацевтические композиции амлодипина и аторвастатина

Country Status (46)

Country Link
US (2) US20030114497A1 (ru)
EP (2) EP1411923B1 (ru)
JP (3) JP4020863B2 (ru)
KR (2) KR100674762B1 (ru)
CN (2) CN101185646A (ru)
AP (1) AP1745A (ru)
AR (1) AR034925A1 (ru)
AT (1) ATE385793T1 (ru)
AU (1) AU2002355680B2 (ru)
BR (1) BR0211548A (ru)
CA (1) CA2444554C (ru)
CO (1) CO5540287A2 (ru)
CR (1) CR7219A (ru)
CY (1) CY1107245T1 (ru)
DE (1) DE60225014T2 (ru)
DK (1) DK1411923T3 (ru)
DO (1) DOP2002000445A (ru)
EA (1) EA006998B1 (ru)
EC (1) ECSP044965A (ru)
ES (1) ES2298381T3 (ru)
GE (1) GEP20063926B (ru)
GT (1) GT200200158A (ru)
HN (1) HN2002000198A (ru)
HR (1) HRP20040067A2 (ru)
HU (1) HUP0401569A2 (ru)
IL (1) IL159440A0 (ru)
IS (1) IS7089A (ru)
MA (1) MA27052A1 (ru)
MX (1) MXPA04000270A (ru)
MY (1) MY137519A (ru)
NI (1) NI200200095A (ru)
NO (1) NO20040405L (ru)
NZ (1) NZ530247A (ru)
OA (1) OA13300A (ru)
PA (1) PA8551701A1 (ru)
PE (1) PE20030324A1 (ru)
PL (1) PL368519A1 (ru)
PT (1) PT1411923E (ru)
RS (1) RS5304A (ru)
SG (1) SG143982A1 (ru)
SV (1) SV2003001189A (ru)
TN (1) TNSN04022A1 (ru)
UA (1) UA79750C2 (ru)
UY (1) UY27402A1 (ru)
WO (1) WO2003011283A1 (ru)
ZA (1) ZA200400659B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
CA2573969C (en) 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007003652A (es) * 2004-09-28 2009-02-16 Teva Pharma Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
US20080305158A1 (en) * 2004-12-28 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
US10130624B2 (en) * 2005-03-15 2018-11-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
CN101415425B (zh) * 2006-03-29 2014-11-26 兴和株式会社 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
DE102006033723A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-24 Bayer Technology Services Gmbh Formulierungen von Multikompartimenten-Granulaten für Wirkstoffe
KR100793321B1 (ko) * 2006-11-29 2008-01-11 사회복지법인 삼성생명공익재단 후각장애 치료 및 예방용 조성물
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
EP2070520A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising at least one active agent and a binder, which swells in an acidic media
WO2009116061A2 (en) * 2008-01-10 2009-09-24 Alkem Laboratories Ltd. Stable oral pharmaceutical composition comprising atorvastatin
SI2165702T1 (sl) 2008-09-17 2012-05-31 Helm Ag Stabilni in z lahkoto raztopljeni sestavki kandesartan cileksetila pripravljeni z vlažno granulacijo
WO2010036600A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP2575757A1 (en) * 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
EP2749281B1 (en) 2011-08-26 2018-03-28 Osaka University Prophylactic and/or therapeutic agent for cardiovascular complications of diabetes
JP2013231011A (ja) * 2012-05-01 2013-11-14 Sawai Pharmaceutical Co Ltd アトルバスタチン含有医薬組成物およびそれを用いた口腔内崩壊錠
KR20140030505A (ko) * 2012-08-31 2014-03-12 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
KR20140028971A (ko) 2012-08-31 2014-03-10 한미약품 주식회사 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제
KR101771766B1 (ko) * 2013-12-30 2017-08-28 알보젠코리아 주식회사 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CN109180701A (zh) * 2018-09-07 2019-01-11 中国药科大学 一种化合物2016a0c1药物组合物的共无定形物
KR102042626B1 (ko) 2019-06-26 2019-11-11 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
CN111689922B (zh) * 2020-07-17 2022-03-15 江西施美药业股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
ATE178794T1 (de) * 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
ATE284868T1 (de) * 1995-07-17 2005-01-15 Warner Lambert Co Kristaline (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- ((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1- heptancarbonsäure hemi calcium sslz (atorvastatin)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
KR20040029459A (ko) * 1995-11-02 2004-04-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법
HN1998000124A (es) * 1997-08-29 1999-02-09 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
WO1999026583A2 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Warner-Lambert Company Inhibtion of lipoprotein oxidation
DK1173172T3 (da) * 1999-04-23 2006-05-15 R Preston Mason Synergistiske virkninger af amlodipin og den hydroxylerede metabolit af atorvastatin
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
WO2002011723A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Mason R Preston Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin

Also Published As

Publication number Publication date
OA13300A (en) 2007-04-13
HRP20040067A2 (en) 2005-02-28
PE20030324A1 (es) 2003-04-03
UY27402A1 (es) 2003-02-28
ATE385793T1 (de) 2008-03-15
IS7089A (is) 2003-12-22
US20030114497A1 (en) 2003-06-19
MA27052A1 (fr) 2004-12-20
DE60225014T2 (de) 2008-06-12
WO2003011283A1 (en) 2003-02-13
KR100674762B1 (ko) 2007-01-25
RS5304A (en) 2006-10-27
SV2003001189A (es) 2003-03-18
JP2007314566A (ja) 2007-12-06
JP2007153908A (ja) 2007-06-21
DK1411923T3 (da) 2009-01-05
ES2298381T3 (es) 2008-05-16
NZ530247A (en) 2006-06-30
HUP0401569A2 (hu) 2004-12-28
CN101185646A (zh) 2008-05-28
JP4020863B2 (ja) 2007-12-12
IL159440A0 (en) 2004-06-01
EP1411923A1 (en) 2004-04-28
PL368519A1 (en) 2005-04-04
GT200200158A (es) 2003-05-15
BR0211548A (pt) 2004-07-13
KR20060054495A (ko) 2006-05-22
HN2002000198A (es) 2005-10-20
DE60225014D1 (de) 2008-03-27
CO5540287A2 (es) 2005-07-29
AR034925A1 (es) 2004-03-24
ZA200400659B (en) 2005-04-28
PT1411923E (pt) 2008-04-02
CA2444554A1 (en) 2003-02-13
ECSP044965A (es) 2004-03-23
MY137519A (en) 2009-02-27
CA2444554C (en) 2007-09-04
AU2002355680B2 (en) 2007-11-15
PA8551701A1 (es) 2003-02-14
AP2004002963A0 (en) 2004-03-31
CN1617717A (zh) 2005-05-18
MXPA04000270A (es) 2004-05-04
NI200200095A (es) 2004-06-07
CY1107245T1 (el) 2012-11-21
GEP20063926B (en) 2006-09-25
EP1852116A1 (en) 2007-11-07
CR7219A (es) 2004-03-24
JP2005501051A (ja) 2005-01-13
DOP2002000445A (es) 2003-01-31
TNSN04022A1 (fr) 2006-06-01
US20050107446A1 (en) 2005-05-19
SG143982A1 (en) 2008-07-29
KR20040032148A (ko) 2004-04-14
AP1745A (en) 2007-05-30
EA200400028A1 (ru) 2004-08-26
EP1411923B1 (en) 2008-02-13
NO20040405L (no) 2004-03-08
UA79750C2 (en) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006998B1 (ru) Фармацевтические композиции амлодипина и аторвастатина
AU2002355680A1 (en) Pharmaceuticals compositions of amlodipine and atorvastatin
DK200300347U3 (da) Farmaceutiske præparater indeholdende amlodipinmaleat
CA2301732C (en) Therapeutic combinations
RU2660586C1 (ru) Фармацевтический комбинированный состав, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин
EA030093B1 (ru) Лекарственная форма пирфенидона в виде капсул с фармацевтически приемлемыми эксципиентами
EP3320903B1 (en) Pharmaceutical composition containing amlodipine, valsartan, and rosuvastatin
US20080305158A1 (en) Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
KR101502031B1 (ko) 약제학적 복합제제
US20120045505A1 (en) Fixed dose drug combination formulations
EA023959B1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ В ФОРМЕ ДВУХСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И ИРБЕСАРТАН
US20040253305A1 (en) Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2011152803A1 (en) Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
US20140248345A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
US20120165386A1 (en) Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
WO2013004830A1 (fr) Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
KR20030070594A (ko) 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물
SI21062A2 (sl) Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat
EP1205477A1 (en) Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
CZ12025U1 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU