CN109180701A - 一种化合物2016a0c1药物组合物的共无定形物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可显著提高难溶性药物化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙溶出度的化合物2016A0C1‑阿托伐他汀钙共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于化合物2016A0C1晶体和阿托伐他汀钙晶体的无定形态，与化合物2016A0C1晶体及阿托伐他汀钙晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。溶出实验结果表明，该共无定形物能使化合物2016A0C1的特性溶出速率提高约55倍，使化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的溶出度均提高2倍，且能在24h内保持该优势。

Description

一种化合物2016A0C1药物组合物的共无定形物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及化合物2016A0C1与阿托伐他汀钙按摩尔比1∶1结合形成的化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物及其制备方法。
背景技术
新化合物2016A0C1(分子式为C18H18ClNO4S)，化学名称为(S)-2-(2-乙酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯，属于血小板P2Y12受体的不可逆拮抗剂。其通过体内广泛存在的酯酶进行代谢，避开了肝脏CYP2C19代谢途径，进而克服了同类抗血栓药物氯吡格雷的缺陷，即“氯吡格雷抵抗”。化合物2016A0C1属于BCS II类药物，具有较高的渗透性，但溶解性差，溶出较慢。
阿托伐他汀钙(分子式为C66H68CaF2N4O10)属于HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上用于高胆固醇血症。阿托伐他汀钙属于BCS II类药物，溶出速率低，口服生物利用度低。研究表明，联合应用阿托伐他汀钙、氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛，能更进一步抗血栓形成，抑制炎症反应，调脂，稳定斑块(实用临床医学，2012，13(2)，24-26；心脑血管防治，2009，9(1)，60-61；Acc Current Journal Review，2005，14(1)，12-13)。
我们惊奇地发现，将化合物2016A0C1与阿托伐他汀钙制成一种共无定形物后，化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的溶出度及溶出速率与原料药相比得到显著提高，这将有利于两种BCS II类药物的口服吸收。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物。
本发明的化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Burker AXS，德国)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果表明：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、红外光谱
仪器：IRAffinity-1S型红外光谱仪(SHIMADZU，日本)
化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3404.36、3059.10、2956.87、1743.65、1666.70、1595.13、1560.41、1527.62、1508.33、1473.62、1436.97、1313.52、1222.87、1203.58、1174.65、1157.29、1120.64、1076.28、1053.13、1029.99、918.12、885.33、842.89、754.17、734.88、692.44、669.30、518.85、509.21、472.56、457.13、418.55cm-1。
本发明的另一目的是提供制备化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物的方法。
一种所述化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物的制备方法，它包括将化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。
所述有机溶剂可为甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合溶剂，优选甲醇。
化合物2016A0C1的用量是阿托伐他汀钙的0.5～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度为30-65℃，优选温度为40-55℃。
本发明中公开的化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物与化合物2016A0C1晶体和已有专利报道的阿托伐他汀钙晶体的粉末X射线衍射图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的形态。
附图说明
图1是化合物2016A0C1晶体的粉末X射线衍射图。
图2是阿托伐他汀钙晶体的粉末X射线衍射图。
图3是化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物的粉末X射线衍射图。
图5是化合物2016A0C1晶体的红外光谱图。
图6是阿托伐他汀钙晶体的红外光谱图。
图7是化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物的红外光谱图。
图8是化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物的红外光谱图。
图9是化合物2016A0C1晶体、化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物在水中化合物2016A0C1的特性溶出速率曲线对比。
图10是阿托伐他汀钙晶体、化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物在水中阿托伐他汀钙的特性溶出速率曲线对比。
图11是化合物2016A0C1晶体、化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物在水中化合物2016A0C1的过饱和溶出曲线对比。
图12是阿托伐他汀钙晶体、化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的晶体物理混合物、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物在水中阿托伐他汀钙的过饱和溶出曲线对比。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(BurkerAXS，德国)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果表明：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物谱图没有尖锐的衍射峰。
2、红外光谱
仪器：IRAffinity-1S型红外光谱仪(SHIMADZU，日本)
化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3404.36、3059.10、2956.87、1743.65、1666.70、1595.13、1560.41、1527.62、1508.33、1473.62、1436.97、1313.52、1222.87、1203.58、1174.65、1157.29、1120.64、1076.28、1053.13、1029.99、918.12、885.33、842.89、754.17、734.88、692.44、669.30、518.85、509.21、472.56、457.13、418.55cm-1。
实施例1：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物的制备
将380mg化合物2016A0C1和1155mg阿托伐他汀钙加入30mL甲醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末1.23g。
实施例2：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物的制备
将95mg化合物2016A0C1和289mg阿托伐他汀钙加入30mL丙酮中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于40℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末302mg。
实施例3：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物的制备
将95mg化合物2016A0C1和289mg阿托伐他汀钙加入30mL乙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于65℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末299mg。
实施例4：化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物的制备
将380mg化合物2016A0C1和1155mg阿托伐他汀钙加入30mL甲醇-丙酮(50∶50，v/v)中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末1.35g。
特性溶出速率测定
将化合物2016A0C1晶体、阿托伐他汀钙晶体、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的晶体物理混合物和化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物过80目筛，分别精密称取固体粉末250mg，用液压机压制成直径为13mm致密规整的药片，并保证所压片子的硬度基本一致。将药片的底面和侧面用蜂蜡模型包裹，使其只有一个圆形表面与溶出介质接触。溶出试验方法按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，测定介质为水，介质体积500mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。试验开始后，分别在5、10、15、20、30、45、60、90、120min取样，每次取样3mL，并补充3mL溶出介质。取出的溶液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC分析。
高效液相色谱的色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2030高效液相色谱仪
色谱柱：XB C18柱(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：0.2％磷酸水溶液-90％乙腈＝35∶65(V/V)
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
检测波长：220nm
对照品溶液的配制：精密称取化合物2016A0C1对照品、阿托伐他汀钙对照品各12.5mg，置25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液1.0mL置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
特性溶出速率通过溶出量(μg/cm2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。结果见附图9和附图10。
与原化合物2016A0C1晶体相比，该共无定形物使化合物2016A0C1的特性溶出速率提高约55倍。与原阿托伐他汀钙晶体相比，该共无定形物使阿托伐他汀钙的特性溶出速率提高2倍。
过饱和溶出度测定
分别将化合物2016A0C1晶体、阿托伐他汀钙晶体、化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的晶体物理混合物和化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物过80目筛，按照《中国药典》2015年版通则0931第三法装置，测定介质为水，溶出介质体积200mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。取过量上述样品，置于溶出介质中，在0.08、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24h取样，每次取样3mL，过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC分析。色谱条件与特性溶出速率测定项下的一致。结果见附图11和附图12。结果表明与化合物2016A0C1晶体和阿托伐他汀钙晶体相比，化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙的共无定形物使化合物2016A0C1和阿托伐他汀钙的溶出度均提高2倍，并至少能在24h内维持该优势。

Claims (5)

1.一种化合物2016A0C1的共无定形物，其特征在于，是由化合物2016A0C1与阿托伐他汀钙按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3404.36、3059.10、2956.87、1743.65、1666.70、1595.13、1560.41、1527.62、1508.33、1473.62、1436.97、1313.52、1222.87、1203.58、1174.65、1157.29、1120.64、1076.28、1053.13、1029.99、918.12、885.33、842.89、754.17、734.88、692.44、669.30、518.85、509.21、472.56、457.13、418.55cm-1处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的化合物2016A0C1共无定形物的制备方法，其特征在于，是将化合物2016A0C1与阿托伐他汀钙按照摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得化合物2016A0C1-阿托伐他汀钙共无定形物。
3.如权利要求2所述的化合物2016A0C1共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的化合物2016A0C1共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为甲醇。
5.如权利要求2所述的化合物2016A0C1共无定形物的制备方法，其特征在于，所述减压旋转蒸发溶剂的优选温度为40-55℃。
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