CN109336816A - 一种塞来昔布吲哚美辛的共无定形物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可显著提高难溶性药物塞来昔布和吲哚美辛溶出度的塞来昔布吲哚美辛共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于塞来昔布和吲哚美辛的无定形态，与塞来昔布和吲哚美辛的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为48.6℃。

Description

一种塞来昔布吲哚美辛的共无定形物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及塞来昔布与吲哚美辛按摩尔比1∶1结合形成的塞来昔布与吲哚美辛的共无定形物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)，化学名为4-[5-(4-苯甲基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子式为C17H14F3N3O2S，化学结构如下图：
塞来昔布属于非甾体类抗炎药(NSAIDs)，对环氧化酶2(COX-2)抑制作用较强，用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎，多种发热和各种疼痛症状的缓解。塞来昔布为BCS II化合物，在水中几乎不溶，口服生物利用度低(Eur J Pharm Sci，2003，20，305-317)。
吲哚美辛(Indomethacin)，化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，分子式为C19H16ClNO4，化学结构如下图：
吲哚美辛同属于非甾体类抗炎药，作用机制为通过对环氧化酶1(COX-1)的抑制而减少前列素的合成，从而制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，临床上主要用于急慢性关节炎的治疗。吲哚美辛也属于BCS II类化合物，水溶性低。
塞来昔布与吲哚美辛对环氧化酶的抑制作用互补，具有潜在的协同药理作用。我们研究发现，将两者制成一种共无定形物后，可同时显著提高二者的溶解度及溶出度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布与吲哚美辛的共无定形物。
本发明的塞来昔布吲哚美辛的共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker，Germany)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：50KV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
结果表明：塞来昔布吲哚美辛的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：40-220℃。
升温速度：10℃/min
塞来昔布的吸热转变在163℃。
吲哚美辛的熔点转变在160.4℃
塞来昔布吲哚美辛的共无定形物的玻璃化转变温度在48.6℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
范围：4000～400cm-1
塞来昔布吲哚美辛共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：
3350.8、3477.8、3349.9、3252.2、3136.2、3095.5、2998.2、2960.3、2929.7、2835.6、2652.4、1916.4、1712.6、1681.3、1596.7、1498.8、1476.0、1457.2、1404.5、1372.7、1324.8、1236.8、1290.6、1271.9、1236.8、1163.0、1135.5、1091.2、1067.7、1034.8、1014.5、913.9、839.9、755.6、627.8cm-1。
本发明的另一目的在于提供制备塞来昔布吲哚美辛共无定形物的方法。
一种所述塞来昔布吲哚美辛共无定形物的制备方法，它包括将塞来昔布和吲哚美辛混合置于铝碟中，加热熔融，用液氮冷却，在真空干燥器中抽真空干燥1h，即得。
加热温度为165℃-185℃，优选温度170-180℃。
吲哚美辛的用量是塞来昔布的0.5～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。
本发明中公开的塞来昔布吲哚美辛共无定形物与已有专利报道的塞来昔布晶体和吲哚美辛晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的塞来昔布和吲哚美辛的形态。
附图说明
图1是塞来昔布晶体的粉末X射线衍射图。
图2是吲哚美辛晶体的粉末X射线衍射图。
图3是塞来昔布和吲哚美辛的晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是塞来昔布吲哚美辛的共无定形物的粉末X射线衍射图。
图5是塞来昔布晶体的DSC图。
图6是吲哚美辛晶体的DSC图。
图7是塞来昔布和吲哚美辛的晶体物理混合物的DSC图。
图8是塞来昔布吲哚美辛共无定形物的DSC图。
图9塞来昔布晶体的红外光谱图。
图10是吲哚美辛晶体的红外光谱图。
图11是塞来昔布和吲哚美辛的晶体物理混合物的红外光谱图。
图12是塞来昔布和吲哚美辛的共无定形物的红外光谱图。
图13是塞来昔布晶体、吲哚美辛晶体、塞来昔布吲哚美辛共无定形的粉末溶出图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker，Germany)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：50KV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
结果表明：塞来昔布和吲哚美辛的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：40-220℃。
升温速度：10℃/min
塞来昔布和吲哚美辛的共无定形物的玻璃化转变温度在48.6℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
塞来昔布和吲哚美辛共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：
3350.8、3477.8、3349.9、3252.2、3136.2、3095.5、2998.2、2960.3、2929.7、2835.6、2652.4、1916.4、1712.6、1681.3、1596.7、1498.8、1476.0、1457.2、1404.5、1372.7、1324.8、1236.8、1290.6、1271.9、1236.8、1163.0、1135.5、1091.2、1067.7、1034.8、1014.5、913.9、839.9、755.6、627.8cm-1。
实施例1：塞来昔布和吲哚美辛共无定形物的制备
称取1.0g塞来昔布和0.94g吲哚美辛混合置于铝碟中，在170℃油浴锅中加热熔融，用液氮冷却，在真空干燥器中抽真空干燥1h后，得到白色粉末1.7g。
实施例2：塞来昔布和吲哚美辛共无定形物的制备
称取1.5g塞来昔布和1.41g吲哚美辛混合置于铝碟中，在185℃油浴锅中加热熔融，用液氮冷却，在真空干燥器中抽真空干燥1h后，得到白色粉末2.5g。
溶解度测定
分别取水、pH4.5磷酸缓冲盐溶液、pH5.8磷酸缓冲盐溶液各10ml置于20ml西林瓶中，加入过量的塞来昔布晶体、吲哚美辛晶体、塞来昔布-吲哚美辛共无定形物，将西林瓶密封置于37℃的恒温振荡器，平衡24h时后取样，取样体积为3ml，过0.22μm滤膜后，取续滤液进样HPLC，测定样品的溶解度，平行操作三份，计算平均值。
高效液相色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：乙腈-0.02mol/mL-磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V)
流速：1.0ml/min
检测波长：254nm
柱温：30℃
对照品配制：
塞来昔布对照品：精密称取塞来昔布对照品12.5mg，置于25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL至25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得。
吲哚美辛对照品：精密称取吲哚美辛对照品12.5mg，置于25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得。
结果见表1
表1样品在不同介质中的溶解度(mg/mL)
塞来昔布吲哚美辛共无定可显著提高二者在三种介质中的溶解度。其中，在pH4.5的介质中塞来昔布溶解度提高约4.5倍，吲哚美辛提高约3.9倍；在pH5.8的介质中塞来昔布溶解度提高约4.0倍，吲哚美辛提高约3.2倍；在水中塞来昔布溶解度提高约4.3倍，吲哚美辛提高约3.0倍。
粉末溶出度
以水作为溶出介质，按照《中国药典》2015年版0931第二法(桨法)装置，溶出介质体积900ml，转速100rpm，溶出介质温度37℃，分别精密称取15mg吲哚美辛、相当于15mg塞来昔布的样品量置溶出介质中，分别在5、10、15、20、30、45、60、90、120min取样，每次取3ml溶出液，并立即补进3ml新鲜溶出介质，过0.22μm水膜，取续滤液进样HPLC，测定样品的溶出量。平行操作三份。
色谱条件及供试品配制与溶解度测定项下一致。
结果见图13
塞来昔布吲哚美辛共无定形可显著提高塞来昔布和吲哚美辛的溶出度，其中，共无定形中塞来昔布溶出度提高为晶体的3.3倍，吲哚美辛提高为晶体的1.7倍。

Claims (2)

1.一种塞来昔布吲哚美辛的共无定形物，其特征在于，是将塞来昔布和吲哚美辛混合后置铝碟中加热熔融，用液氮冷却，在真空干燥器中真空干燥制备得到，由塞来昔布与吲哚美辛按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3350.8、3477.8、3349.9、3252.2、3136.2、3095.5、2998.2、2960.3、2929.7、2835.6、2652.4、1916.4、1712.6、1681.3、1596.7、1498.8、1476.0、1457.2、1404.5、1372.7、1324.8、1236.8、1290.6、1271.9、1236.8、1163.0、1135.5、1091.2、1067.7、1034.8、1014.5、913.9、839.9、755.6、627.8cm-1处有吸收峰；其玻璃化转变温度约为48.6℃。
2.如权利要求2所述的塞来昔布吲哚美辛共无定形物的制备方法，其特征在于，加热温度为165℃-185℃，优选温度170-180℃。
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