CN105646353B - 塞来昔布厄贝沙坦共无定形物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在各种缓冲液中具有显著提高的溶解度的塞来昔布厄贝沙坦共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于塞来昔布和厄贝沙坦晶体的无定形态，与塞来昔布和厄贝沙坦晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为74.5℃。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及塞来昔布与厄贝沙坦按摩尔比1∶1结合形成的塞来昔布厄贝沙坦共无定形物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布(CX)，化学名称是4-[5-(4-苯甲基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]本磺酰胺，属于非甾体类抗炎药(NSAIDs)，用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎，多种发热和各种疼痛症状的缓解，其对环氧合酶2(cox-2)的抑制作用是cox-1的400倍。塞来昔布呈长针状晶体，导致其堆密度低，可压性较差等，使其很难制备成理想固体剂型。而且Cx属于BCSII的弱酸性药物，pKa为11.1，在水中几乎不溶，口服后生物利用度较低，可通过改善其溶解性改善其吸收。
厄贝沙坦(IBS)，化学名称是2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1，3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮，是一类口服有效的高选择性的血管紧张素II受体拮抗剂，临床用于治疗高血压及II型糖尿素病中的原发性高血压及肾脏疾病的药物。IBS属于BCS II类药物，在水中几乎不溶，口服生物利用度极低，可通过改善其溶解性使其吸收得到较大程度的改善。
类风湿关节炎和高血压病虽是不同系统的疾病，却在中老年人群中时常共存。我们通过大量研究，发现可以将塞来昔布与厄贝沙坦两种药物制成一种共无定形物，达到同时治疗关节炎和高血压的目的，提高患者的顺应性，这种共无定形物中塞来昔布和厄贝沙坦的溶解度均得到显著的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种格塞来昔布与厄贝沙坦共无定形物。
本发明的塞来昔布与厄贝沙坦共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：塞来昔布与厄贝沙坦共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1 DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)
范围：-5-300℃
升温速度：10℃/min
塞来昔布的吸热转变在163.0℃。
厄贝沙坦的吸热转变在186.6℃。
塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的玻璃化转变温度在74.5℃。
3、红外光谱
仪器：TENSOR 27型红外光谱仪(Bruker，Germany)
塞来昔布厄贝沙坦共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3250.0、3063.2、2960.2、2872.5、1915.4、1775.9、1724.6、1628.1、1599.9、1557.5、1499.4、1472.3、1449.2、1407.5、1373.2、1342.5、1272.1、1237.3、1133.6、1096.8、975.6、841.7、759.1、627.5、615.7cm-1。
本发明的另一目的是提供制备塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的方法。
一种所述塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的制备方法，它包括将塞来昔布和厄贝沙坦溶解于有机溶剂中，得到澄清液体，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。
所述有机溶剂可以是乙腈和甲醇，优选甲醇。
厄贝沙坦的用量是塞来昔布的1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度40～60℃，优选温度为为55℃。
本发明中公开的塞来昔布厄贝沙坦共无定形物与已有专利报道的塞来昔布晶体和厄贝沙坦晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的塞来昔布和厄贝沙坦的形态。
附图说明
图1是塞来昔布晶体的粉末X射线衍射图。
图2是厄贝沙坦晶体的粉末X射线衍射图。
图3是塞来昔布和厄贝沙坦晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的粉末X射线衍射图。
图5是塞来昔布晶体的DSC图。
图6是厄贝沙坦晶体的DSC图。
图7是塞来昔布和厄贝沙坦晶体物理混合物的DSC图。
图8是塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的DSC图。
图9是塞来昔布晶体的红外光谱图。
图10是厄贝沙坦晶体的红外光谱图。
图11是塞来昔布和厄贝沙坦晶体物理混合物的红外光谱图。
图12是塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的红外光谱图。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：XTRA/3KW X射线衍射仪(瑞士ARL公司)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Pyris 1 DSC差示扫描热分析仪(PerKinElmer，USA)
范围：-5-300℃
升温速度：10℃/min
塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的玻璃化转变温度在74.5℃。
3、红外光谱
仪器：TENSOR 27型红外光谱仪(Bruker，Germany)
塞来昔布厄贝沙坦共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3250.0、3063.2、2960.2、2872.5、1915.4、1775.9、1724.6、1628.1、1599.9、1557.5、1499.4、1472.3、1449.2、1407.5、1373.2、1342.5、1272.1、1237.3、1133.6、1096.8、975.6、841.7、759.1、627.5、615.7cm-1。
实施例1：塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的制备
将0.300g塞来昔布和0.339g厄贝沙坦加入50ml乙腈中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.541g。
实施例2：塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的制备
将0.300g塞来昔布和0.339g厄贝沙坦加入50ml甲醇中，室温(20±5℃)搅拌得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.585g。
溶解度测定
分别测定塞来昔布、厄贝沙坦晶体、塞来昔布厄贝沙坦晶体物理混合物和塞来昔布厄贝沙坦共无定形物在水及各种pH缓冲液中塞来昔布和厄贝沙坦的溶解度。分别量取20ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液、pH 4.5、pH 5.8和pH 6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物后将西林瓶密封置于37℃恒温振荡器。振摇24h达到平衡后，取溶液过0.22um滤膜，取续滤液经适量稀释后进样于HPLC测得溶解度。
高效液相色谱色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈：0.02mol/LKH2PO4溶液(磷酸调pH 4.5)＝50∶50(V/V)
流速：1.0ml/min
检测波长：253nm
对照品溶液的配制：精密称取塞来昔布对照品12.5mg，置25ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得；精密称取厄贝沙坦对照品12.5mg，置25ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得
结果见表1。
表1 样品在各种介质中塞来昔布和厄贝沙坦的溶解度(ug/ml)
由此可见，共无定形中塞来昔布和厄贝沙坦的溶解度在各种缓冲液中溶解度均高于塞来昔布和厄贝沙坦晶体，并且塞来昔布对pH的敏感度较低，而厄贝沙坦对pH有依赖性。
Claims (3)
1.一种塞来昔布厄贝沙坦共无定形物，其特征在于，是由塞来昔布与厄贝沙坦按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3250.0、3063.2、2960.2、2872.5、1915.4、1775.9、1724.6、1628.1、1599.9、1557.5、1499.4、1472.3、1449.2、1407.5、1373.2、1342.5、1272.1、1237.3、1133.6、1096.8、975.6、841.7、759.1、627.5、615.7cm-1处有吸收峰；其DSC玻璃化转变温度为74.5℃。
2.根据权利要求1所述的塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的制备方法，其特征在于，是将塞来昔布和厄贝沙坦按照摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于40-60℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得塞来昔布厄贝沙坦共无定形物。
3.如权利要求2所述的塞来昔布厄贝沙坦共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈和甲醇。
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