CN1668283A - 具有提高的溶出度的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及筛选含药物化合物和赋形剂的混合物，以鉴定药物化合物/赋形剂组合延缓固态核化的性质的方法。本发明还涉及通过使在胃液条件下具有低溶解度的药物与重结晶/沉淀延缓剂以及任选的增强剂联合，提高药物的溶解度、溶出度和生物利用度。

Description

具有提高的溶出度的药物组合物
发明领域
本发明涉及药物组合物以及制备该组合物的方法。
发明背景
塞来昔布(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由如下结构表示的取代吡唑苯磺酰胺：
Figure A0381714800081
塞来昔布属于非甾族抗炎药(NSAID)的大类。与传统NSAID不同，塞来昔布是环加氧酶II(COX-2)的选择性抑制剂，当向受试者给药时导致较少的副作用。塞来昔布的合成和应用进一步描述在美国专利No.5,466,823、5,510,496、5,563,165、5,753,688、5,760,068、5,972,986及6,156,781中，特此将其内容全文并入作为参考。口服递送的塞来昔布液剂在Hariharan等的美国专利申请公开No.2002/0107250中有讨论，特此将其内容全文并入作为参考。
其它Cox-2抑制剂药物与塞来昔布有关，构成了更大一类药物的一部分，它们都是苯磺酰胺类。这些包括德拉昔布(deracoxib)即4-[3-氟-4-甲氧基苯基]-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；戊地昔布(valdecoxib)即4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；洛芬昔布即3-苯基-4-[(甲磺酰)苯基]-5H-呋喃-2-酮以及依托昔布(etoricoxib)即5-氯-3-(4-甲磺酰)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。这些药物在WO01/78724和WO02/102376中有进一步的详述。
作为其商业上可获得的CELEBREXTM形式，塞来昔布为基本上不溶于水的中性分子。塞来昔布典型地作为针样晶体存在，其倾向于聚集成团。即使当塞来昔布与其它物质混合时也会发生聚集，从而得到非均一的混合物。这些特点为其它吡唑苯磺酰胺类药物所共有，因而对制备所述药物的药物制剂尤其是口服制剂构成了重大问题。
为具有低水溶出度(dissolution)的药物提供具有改善性质的新形式将会是有利的，作为口服制剂尤为如此。特别地，即使当低水溶解度活性药物成分(api)以具有提高的水溶解度形式提供时，当需要药物的溶出度时，仍然存在问题，例如已作为口服制剂服下，其中药物在消化道中被稀释。在这种情况下，具有低水溶解度的api倾向于从溶液中析出。当此发生时(例如通过结晶或沉淀过程)，api的生物利用度显著下降。因此期望改善含此类api制剂的性质，从而提高口服给药形式api的生物利用度，由此提供疗效更为快速的发作。
发明概述
现已发现能够合成塞来昔布的稳定结晶盐和共结晶。本发明的塞来昔布组合物比中性塞来昔布具有更大的溶解度、溶出度、总生物利用度(曲线下面积或AUC)、更低的Tmax，即达到峰血清水平的时间，以及更高的Cmax，即最大血清浓度。本发明的塞来昔布组合物也可以包括较小吸湿且更为稳定的化合物。当本发明的塞来昔布盐处于结晶形式时，经盐中和或者转变为无定形游离形式的塞来昔布，其随后转变为中性亚稳定的结晶形式，或者直接转变为中性亚稳定的结晶形式。这些无定形和亚稳定结晶形式的中性塞来昔布是比目前市售的中性塞来昔布更易获得的api形式。中性结晶塞来昔布目前作为CELEBREXTM市售，并且指明为“中性”以使之与离子化盐形式的塞来昔布区分开来。另外，塞来昔布盐溶液的原位酸化或中和产生无定形塞来昔布，其随后转变为亚稳定的结晶形式，或者直接转变为中性亚稳定结晶形式的中性塞来昔布，之后最终转变为稳定中性的塞来昔布。
本发明一方面涉及提高溶出度、溶解度和/或药剂(术语药剂和药物在文中互换使用)经溶出后作为过饱和溶液在析出溶液之前所能够维持的时间。溶出度(或作为时间函数的浓度)的提高导致并可由生物利用度AUC的提高、达到Tmax时间的减少以及Cmax的提高表示。所述方法包括制备游离酸api的盐或共结晶、并将所述盐或共结晶与重结晶/沉淀延缓剂以及任选的重结晶/沉淀延缓剂增强剂(以下称之为增强剂)混合的步骤。所述盐可以是无定形的或者是晶体，但优选是晶体。正常地，所用盐或共结晶形式为晶体形式，其溶出然后重结晶并析出溶液，这就是之所以采用术语“重”结晶延缓剂的缘由。不过应当指出，人们可由无定形形式的盐开始，因此当由结晶或无定形形式开始时都采用该术语。术语“重结晶”也可与术语“沉淀”互换，它是指结晶或无定形固体形式自溶液中分离或“析出”。作为起始化合物，结晶盐优于无定形盐，而无定形盐优于中性无定形或结晶形式。游离酸形式并非优选的起始化合物，除非首先在增溶剂中溶解，产生包含沉淀延缓剂以及任选的增强剂的液体制剂。所述重结晶/沉淀延缓剂常为表面活性剂，优选为具有醚官能团的表面活性剂，优选重复的醚基团，如重复至少两或三次的醚基团，其中氧原子被2个碳原子隔开。进一步优选的表面活性剂在0.1％w/w浓度的水中与矿物油相比于25℃测量时，具有小于10达因(dyne)/厘米的界面张力和/或重结晶延缓剂(如泊洛沙姆(poloxamer))的表面张力在0.1％w/w浓度的水中于25℃测量时，小于42达因/cm。所述盐或共结晶、重结晶/沉淀延缓剂以及任选的增强剂(或重结晶/沉淀延缓剂、任选的增强剂及某些其它形式)的组合优选在水溶液、优选水或胃液条件下，例如在禁食12小时的普通人胃的胃液或模拟胃液(SGF)中，防止或延迟过饱和溶液的沉淀，时间为大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟或者大于1小时。优选地，溶液保持过饱和超过15、20或30分钟，以允许组合物自胃中离开，并进入具有更高pH的环境。SGF可被稀释2、3、4、5 6、7、8、9、10倍以代表水摄入。例如，SGF可被稀释5倍，以代表在口服本发明的组合物之时饮用一杯水的患者。溶解度、溶出度和/或过饱和的提高程度可定义为例如在相同溶液中比中性塞来昔布(如游离酸)大10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者大3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。溶出度的提高可进一步由组合物维持过饱和的时间定义。
增强剂优选包括纤维素酯例如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。因而根据本发明的方法，在胃液条件(如SGF)下药物经溶出后得以维持的过饱和浓度和/或药物的溶出度被提高。
正常地，没有重结晶/沉淀延缓剂的附加压力，增强剂并不提高api能够维持过饱和的时间长度。本发明的方法用于制备与中性形式或单独的盐相比，具有更大溶解度、溶出度及生物利用度AUC，达到Tmax的时间(达到峰血清水平的时间)减少，以及更高Cmax(最大血清浓度)的药物制剂。AUC为针对药物给药后时间的药物血浆浓度(不是浓度的对数)曲线图下方的面积。该面积可方便地由“梯形法则”确定：数据点由直线片断相连，由横坐标向各数据点作垂线，并计算如此建立的三角形和梯形的面积总和。当最后一个测量浓度(Cn，时间点tn)不为零时，从tn到无穷大时间的AUC由Cn/kel估算。
AUC在估算药物生物利用度以及估算药物总清除度(ClT)方面尤为有用。在单次静脉内剂量后，对遵守一级清除动力学的单区室系统而言，AUC＝D/ClT，或者，AUC＝C0/kel。有关除静脉内以外的路径，对于这种系统，AUC＝F·D/C1T，其中F为药物的利用度。
本发明进一步涉及其中重结晶/沉淀延缓剂和任选的增强剂与已为盐或共结晶形式的药物相联合。本发明进一步涉及其中重结晶/沉淀延缓剂和任选的增强剂与已为溶剂化物、去溶剂化物、水合物、脱水物或无水形式的盐或共结晶形式的药物相联合。
因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)重结晶/沉淀延缓剂；和
(c)任选的增强剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力的重结晶/沉淀延缓剂；和
(c)任选的增强剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)表面活性剂；和
(c)任选的增强剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力的泊洛沙姆；和
(c)任选的增强剂。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)表面活性剂；和
(c)纤维素酯。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力的表面活性剂；和
(c)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)泊洛沙姆；和
(c)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)优选在胃液条件下具有低水溶解度或溶出度的api；
(b)具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力的泊洛沙姆；和
(c)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，包括：
(a)塞来昔布；
(b)在0.1％的浓度下具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力的泊洛沙姆表面活性剂；和
(c)包括羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的重结晶/沉淀延缓剂。
在另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其用于优选在胃液条件下递送过饱和浓度的具有低水溶出度的药物，该方法包括将上述方面或文中别处的组分密切地混合在一起。
在另一方面，表面活性剂浓度小于5％、4％、3％、2％，1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，或者浓度为0.1％(w/w)。
本发明进一步提供了制备药物组合物的方法，其包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化(nucleation)或沉淀的发作；
(7)选择固态核化发作藉以延缓的药物化合物/赋形剂组合；和
(8)制备包括所述药物化合物/赋形剂组合的药物组合物。
申请人发现有可能以快速且简单的方式筛选含药物化合物和赋形剂的混合物，从而鉴定所述药物化合物和赋形剂组合的哪些性质延缓(抑制)固态核化(在文中指固化作用的起始，不管无定形还是结晶)。以这种方式，可对那些赋形剂或所述组合的其它性质予以选择，用于制备药物组合物，其中api在给药受试者之后在溶液中保留足够长的时间。以这种方式，可基于简单的体外筛选容易地制备至少保留了api最小生物利用度的药物组合物。
药物组合物的多种性质可影响api(药物化合物)固态核化或沉淀的开始。此类性质包括赋形剂的种类或含量、以及组合物中药物化合物的种类或含量。其它性质可包括其它稀释剂或载体如盐或缓冲化合物的含量。药物化合物本身如果能够形成多态性，可在多种不同形式中筛选。另外，不同的盐、溶剂化物、水合物、共结晶及其它形式的api可根据本发明进行筛选。
本发明很容易地适用于筛选大量不同的赋形剂。因此，在优选的方法，本发明提供了制备药物化合物的方法，其包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密混合物，赋形剂随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化或沉淀的开始；
(7)选择发现可延缓固态核化或沉淀开始的赋形剂；和
(8)制备包括所述药物化合物和所选赋形剂的药物组合物。
根据这种实施方案，是赋形剂有变化。在不同容器中可采用不同的赋形剂，并且可作为单一赋形剂或以多种赋形剂的组合存在，例如二元、三元、四元或高级的组合。
在另一方面，本发明提供了通过根据本发明的方法获得的药物组合物。所述药物组合物可包括另一赋形剂、稀释剂或载体。在优选的方法，所述药物组合物配制用于口服给药。
本发明进一步提供了评估赋形剂介导的药物化合物固态核化或沉淀延缓的方法，所述方法包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化或沉淀的开始；和
(7)根据固态核化或沉淀的开始时间对混合物的性质进行排序。
在另一方面，本发明提供了筛选延缓药物化合物固态核化或沉淀开始的赋形剂的方法，所述方法包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密混合物，赋形剂随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化或沉淀的开始；和
(7)根据固态核化或沉淀的开始时间对赋形剂进行排序。
一般而言，本发明的药物化合物为优选能够在水性介质中作为过饱和溶液存在的活性药物成分(API)。所述api可以是游离酸、游离碱、共结晶或盐、或者溶剂化物、水合物或其脱水物。本发明尤其适用于此类药物组合物，即当其与体液例如胃液或肠液接触时，很可能会在核化事件中从溶液中沉淀或结晶出来。因此，本发明尤其适用于可能与体液接触时具有如本文所定义的相对低的溶解度，但在合适的体外条件下很可能具有相对高的溶解度的药物化合物。
根据本发明，化合物溶液是化合物在其中得以溶解的溶液，并且可以是非水溶液或水溶液，其中pH被调整以与所述化合物相容。例如，为了实现化合物的高溶解度，游离碱类型的化合物将溶于酸性pH的水溶液中，而游离酸类型的化合物将溶于碱性pH的水溶液中。因此当与水、胃液或肠液相比时，化合物溶液可以优选为过饱和溶液。也将优选赋形剂在包括水、通常为去离子水的溶液中或另外的水性溶液中形成。在一个方面，混合物模拟胃液(SGF)或肠液(SIF，0.68％一元磷酸钾、1％胰酶和氢氧化钠，其中最终溶液的pH为7.5)，并且在这个方面，优选将赋形剂添加到模拟那些体液的溶液中。或者，可添加更多的添加剂，通常为溶液，以形成混合物，建立适于进行筛选的环境。
本发明的一个有利之处在于多个容器可以多孔板形式或构件及管形式存在，从而至少可平行测定24、48、96、384或1536个样品。可测定多构件及管或多孔板，从而至少测定1000、3000、5000、7000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000或100000个样品。这是有利的，是因为该过程可以半自动化或自动化方式利用现有的基于多孔板的仪器操作。至少配制步骤可利用自动化液体操作仪进行。因此，有可能以高通量筛选操作该过程。另外，使用多孔板形式，筛选规模相对低。例如，每个样品可含小于100mg、50mg、25mg、10mg、5mg、750ug、500ug、250ug、100ug、75ug、50ug、25ug、10ug、1ug、750ng、500ng、250ng、100ng或小于50ng，取决于api、样品大小等。因此这使得鉴定延缓核化开始的赋形剂或药物化合物与赋形剂组合的性质所需活性药物成分的量降至最低。通过这种方式，提高的速度和相对低的花费是有利的。
在此过程中形成的密切混合物可通过常规方法获得，包括在配制溶液期间或之后使用搅拌器。一旦混合物形成，有利的一般是在恒温下温育混合物，例如大约37℃，以模拟体内条件。
固态核化或沉淀开始的测量可通过测量混合物的光散射确定。这可通过任何常规的光散射测量实现，例如使用比浊计。也有可能包括测定固态核化或沉淀产物结晶度的另外步骤。该步骤可方便地在选择所述药物化合物/赋形剂组合用于药物组合物之前进行。结晶度可通过例如双折射筛选确定。
不论是光散射测量还是双折射筛选都不是侵入性的测量技术。有利的是，一部分或全部样品溶液无需转移到第二容器中，且所述容器或孔可用透明密封条密封，以允许使用这些技术。
在其最一般的方面，本发明涉及药物组合物，其包括具有低水溶解度(或如本文所公开的溶解度)的api。典型地，低水溶解度在本申请中是指在37℃测量时，化合物水中溶解度小于或等于10mg/ml，并且优选小于或等于1mg/ml。本发明更为特别地涉及溶解度不大于0.1mg/ml的药物。本发明还涉及不能在胃液或肠液或在SGF或SIF中作为过饱和溶液维持的化合物。此类药物包括某些磺酰胺类药物，例如苯磺酰胺，尤其是上文所讨论的吡唑苯磺酰胺，其包括Cox-2抑制剂。本文公开的是稳定的吡唑苯磺酰胺结晶金属盐，例如塞来昔布。此类金属盐包括碱金属或碱土金属盐，优选钠、钾、锂、钙和镁盐。
优选药物组合物配制用于口服给药。根据本发明的药物可制备为达到药效发作的时间(给药药物的功效可被鉴定或测量的时间，例如患者感觉烧退或疼痛减轻所发生的时间点)减少或者生物利用度提高的形式。根据本发明的药物组合物因此尤其适于给药人类受试者。
附图的简短描述
图1显示了实施例1制备的塞来昔布钠盐在50℃和110℃之间的差示扫描量热测定图。
图2显示了实施例1制备的塞来昔布钠盐的热重量分析，其在从大约30℃到大约160℃进行。
图3显示了实施例1制备的塞来昔布钠盐的粉末x-射线衍射图。
图4A和4B显示了在5mg/kg口服剂量的市场配方所用的塞来昔布结晶形式以及4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺钠盐之后，雄性Sprague-Dawley大鼠的药代动力学，如按照实施例4中所述方案获得的那样。
图5显示了单次口服或单次静脉内给药的塞来昔布或塞来昔布钠之后，雄性狗血浆中塞来昔布的平均药代动力学参数(及其标准偏差)。口服给药塞来昔布钠的最大血清浓度和生物利用度比大致等同剂量口服给药塞来昔布分别大三倍和两倍，且塞来昔布钠达到最大血清浓度要比塞来昔布快40％。
图6显示了在单次口服塞来昔布或塞来昔布钠或者单次静脉内服用塞来昔布之后，雄性狗血浆中塞来昔布的平均浓度。
图7显示了改变泊洛沙姆中乙二醇与丙二醇亚单位的比率对溶液中塞来昔布钠浓度的影响。
图8显示了不同纤维素对包含等重量纤维素(羟丙基纤维素(HPC，100,000kDa)、低粘度羟丙基甲基纤维素(ld HPMC，粘度为80-120cps)、高粘度羟丙基甲基纤维素(hd HPMC，粘度为15,000cps)、微晶体纤维素(Avicel PH200))、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TGPS)以及塞来昔布钠的各种组合物的溶出度的影响。
图9显示了包含各种重量比的d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TGPS)、羟丙基纤维素以及塞来昔布钠的组合物在37℃的溶出度。
图10显示了来自与赋形剂的固体混合物的塞来昔布钠在模拟胃液(SGF)中室温下的溶出度特征。图例标出赋形剂以及赋形剂与塞来昔布钠的重量比(如果未标，则重量比为1∶1)。赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188(P188)、泊洛沙姆237(P237)、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TGPS)以及GelucireTM 50/13。
图11显示了Avicel微晶体纤维素和硅胶对37℃模拟胃液(SGF)中塞来昔布钠、d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TGPS)以及羟丙基纤维素(HPC)混合物溶出度的影响。图例标出组分的重量比。
图12显示了具有包括d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TGPS)、羟丙基纤维素(HPC)和泊洛沙姆237在内的赋形剂的塞来昔布钠(TPI336Na)在稀释5倍的模拟胃液中的溶出度。图例标出组分的重量比。
图13A和13B分别显示了由实施例6的方法制备的塞来昔布钠盐的颗粒引发的x-射线衍射(PXRD)和拉曼光谱。
图14显示了塞来昔布锂盐MO-116-49B的差示扫描量热测定分析。
图15显示了塞来昔布锂盐MO-116-49B的热重量分析。
图16显示了塞来昔布锂盐MO-116-49B的拉曼光谱。
图17显示了塞来昔布锂盐MO-116-49B的PXRD图谱。
图18显示了塞来昔布钾盐MO-116-49A的差示扫描量热测定分析。
图19显示了塞来昔布钾盐MO-116-49A的热重量分析。
图20显示了塞来昔布钾盐MO-116-49A的拉曼光谱。
图21显示了塞来昔布钾盐MO-116-49A的PXRD图谱。
图22显示了塞来昔布钾盐MO-116-55D的热重量分析。
图23显示了塞来昔布钾盐MO-116-55D的拉曼光谱。
图24显示了塞来昔布钾盐MO-116-55D的PXRD图谱。
图25显示了塞来昔布钙盐MO-116-62A的热重量分析。
图26显示了塞来昔布钙盐MO-116-62A的拉曼光谱。
图27显示了塞来昔布钙盐MO-116-62A的PXRD图谱。
图28显示了商业上可获得的塞来昔布的PXRD图谱。
图29显示了商业上可获得的塞来昔布的拉曼光谱。
图30显示了模拟胃液(SGF)中作为赋形剂函数的塞来昔布结晶延缓时间。
图31显示了所选PLURONIC赋形剂在水中的界面张力。
图32显示了来自含PLURONICP123和F127的组合物的塞来昔布钠水合物的溶出度。
图33显示了来自PLURONICP123、F127和F87的塞来昔布钠水合物在HPC存在下的溶出度。
图34显示了使用PLURONICF127、HPC和粒化流体的塞来昔布钠水合物的溶出度。
图35显示了在浓缩制剂中使用PLURONICF127和HPC的塞来昔布钠水合物的溶出度。
图36显示了概括根据本发明的操作的流程图。
图37显示了自动化液体配制仪的版面图。
图38显示了在根据本发明的测定中针对时间的光散射轨迹。
图39显示了塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物的热重量分析。
图40显示了塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物的PXRD图谱。
图41显示了塞来昔布钾盐丙二醇溶剂化物的热重量分析。
图42显示了塞来昔布钾盐丙二醇溶剂化物的PXRD图谱。
图43显示了塞来昔布锂盐丙二醇溶剂化物的热重量分析。
图44显示了由实施例21制备的塞来昔布钠盐丙二醇三水合物的热重量分析。
图45显示了由实施例21a制备的塞来昔布钠盐丙二醇三水合物的粉末X-射线衍射图。
图46显示了由实施例21b制备的塞来昔布钠盐丙二醇三水合物的热重量分析。
图47显示了由实施例21b制备的塞来昔布钠盐丙二醇三水合物的粉末X-射线衍射图。
图48显示了由实施例22制备的塞来昔布钠盐异丙醇溶剂化物的DSC轨迹。
图49显示了由实施例22制备的塞来昔布钠盐异丙醇溶剂化物的热重量分析，它是在从大约30℃到大约160℃下进行的。
图50显示了由实施例22制备的塞来昔布钠盐异丙醇溶剂化物的粉末X-射线衍射图。
发明详述
在其最一般的方面，本发明涉及药物组合物，其包括具有低水溶解度(如在胃液条件下)的api。典型地，低水溶解度在本申请中是指在37℃测量时，水中溶解度小于或等于10mg/ml，并且优选小于或等于5mg/ml或1mg/ml的化合物。“低水溶解度”可进一步限定为在37℃测量时，小于或等于900、800、700、600、500、400、300、200、150 100、90、80、70、60、50、40、30、20μg/ml，或者进一步的10、5或1μg/ml，或者进一步的900、800、700、600、500、400、300、200 150、100 90、80、70、60、50、40、30、20或10ng/ml，或者小于10ng/ml。此外，水溶解度可在模拟胃液(SGF)而非水中测量。本发明的SGF(未稀释的)通过在水中混合1g/L TritonX-100和2g/L NaCl制备，并用20mM调整pH以获得最终pH＝1.7的溶液。
所述pH也可指定为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12。具有不大于0.1mg/ml的溶解度的Api包括某些磺酰胺药物，例如苯磺酰胺类，尤其是上文所讨论的吡唑苯磺酰胺类，其包括CoX-2抑制剂，都包括在本发明之中。本文公开的是吡唑苯磺酰胺的稳定结晶金属盐和共结晶，例如塞来昔布。此类金属盐包括碱金属或碱土金属盐，优选为钠、钾、锂、钙和镁盐。
本发明所用的沉淀延缓剂可选自广范围的表面活性剂(如参见图30)。实施方案包括其中表面活性剂为非离子型或其中表面活性剂为离子型的。在本发明的实施方案中，当与矿物油相比在25℃下在0.1％w/w浓度的水中测量时，重结晶/沉淀延缓剂(如泊洛沙姆)的界面张力小于10达因/cm，和/或当在0.1％w/w浓度的水中测量时，所述重结晶/沉淀延缓剂(如泊洛沙姆)的表面张力小于42达因/cm。在本发明的其它实施方案中，界面张力小于15、14、13、12、11、9、8、7或6达因/cm，或者表面张力小于45、44、43、41、40、39、38、37、36或35达因/cm。在其它实施方案中，所述表面活性剂为泊洛沙姆。泊洛沙姆由环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物组成，其优选具有结构(PEG)x-(PPG)y-(PEG)z，其中x、y和z为整数，且x通常等于z。优选的泊洛沙姆形式是可由命名为“PLURONIC”的BASF获得的那些。不过，本发明不限于PLURONIC系列，因为可使用可由其它来源获得的相似泊洛沙姆。根据本发明的PLURONIC泊洛沙姆的实例包括PLURONICL122、PLURONIC P123、PLURONIC F127(泊洛沙姆407)、PLURONIC L72、PLURONIC P105、PLURONIC LP2、PLURONIC P104、PLURONIC F108(泊洛沙姆338)、PLURONIC P103、PLURONIC L44(泊洛沙姆24)、PLURONICF68(泊洛沙姆188)和PLURONIC F87(泊洛沙姆237)。特定的泊洛沙姆及其对应的PLUROIC，即通用名和商品名统统可互换使用。
根据本发明的药物组合物任选的第三组分包括重结晶/沉淀延缓剂增强剂。增强剂是通常在稀释时，例如在口服给药后，能够提高所述重结晶/沉淀延缓剂抑制、防止或至少降低低水溶解度药物重结晶或沉淀程度的效率的化合物。在一个实施方案中，增强剂单独不起重结晶/沉淀延缓剂的作用。在另一个实施方案中，增强剂在体外重结晶/沉淀测定中没有作用或具有负作用，但是在体外或原位溶出测定中提高重结晶/沉淀延缓剂的效率。纤维素酯如羟丙基纤维素是尤为有用的根据本发明的增强剂。纤维素酯在其纤维素主链的链长度上不同，从而导致例如在2％重量浓度的水中在20摄氏度下测量时其粘度不同。正常地，较低的粘度在本申请中比较高的粘度更为优选。在本发明的实施方案中，纤维素酯例如HPC在2％的水中具有大约100到大约100,000cP或者大约1000到大约15,000cP的粘度。在其它实施方案中，粘度小于1,500,000、1,000,000、500,000、100,000、75,000、50,000、35,000、25,000、20,000、17,500、15,000、12,500.11,000、10,500、9,000、8,000、7,000、6,000、5,000、4,000、3,000、2,000、1,000、750、500或250cP，或者具有选自前述任意两个整数之间的范围的粘度。
增强剂也可用于延迟Tmax和/或使api浓度超过1/2Tmax的时间量加长，从而起着使曲线平滑的作用。优选的增强剂使api浓度超过1/2Tmax的时间量加长25％、50％、75％、100％、三倍或多于三倍。在优选的实施方案中，与游离酸、或者除了盐或共结晶被游离酸替换的相同组合物相比，所述组合物达到Tmax的时间缩短，并且在1/2Tmax处维持更长时间。
如本文所举例说明的组分a∶b∶c(api：重结晶/沉淀延缓剂：增强剂)的比率约为1∶1∶1(对于所述重结晶/沉淀延缓剂和增强剂而言+/-0.2)。不过，可调整比率以适合应用。例如，重结晶/沉淀延缓剂或增强剂的含量可能需要降低，并且甚至降至低于最佳浓度，以降低给药形式的组合物(如片剂或胶囊)中的赋形剂含量。在一个实施方案中，单位剂量形式包含的沉淀延缓表面活性剂的含量处于或超过100ml所述延缓剂在500ml H2O或SGF中、或H2O或SGF中、或在1L H2O或SGF中达到其临界微团浓度(CMC)所需的含量。需要指出泊洛沙姆可能并不形成真正的微团，但的确形成类似结构，这被认为是用于本发明之目的的微团。
所述组合物可进一步包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，且此类附加组分在下文更详细地加以讨论。一种这类附加组分包括粒化流体样液体，例如泊洛沙姆124、PEG 200或PEG 400，其通过与之结合或者部分溶解之而与api、重结晶/沉淀延缓剂和任选的增强剂之间形成紧密的接触。优选地，组合物保持固体、半固体或糊状，尽管实施方案采取的是组合物至少有25％、50％、75％或几乎或完全溶解。可使用任何药学上可接受的液体，只要它不导致固态盐或共结晶形式转换为游离形式。某些非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、高级醇、丙二醇、辛酸乙酯、丙二醇月桂酸酯、PEG、二乙基乙二醇单乙基醚(DGME)、四甘醇二甲基醚、三甘醇单乙基醚和聚山梨醇酯80。粒化流体样液体的存在提高了api的溶出度，很可能是通过延迟与溶出介质之间的接触，直到表面活性剂在显著程度上溶出，从而延迟重结晶/沉淀。当api和重结晶/沉淀延缓剂为固体时，粒化流体样液体的使用尤为有用。
作为提高api过饱和度的备选实施方案，所述药物组合物为压缩形式，由此在制备所述药物组合物的操作期间，组分压紧在一起。压缩可起与粒化流体所起作用相似的作用。如果需要，可通过在压缩中使用崩解剂来限制溶出延缓或曲线平滑。
在另一实施方案中，api和结晶/沉淀延缓剂(以及任选的增强剂)当混合时形成糊状或非水溶液。如果使用糊剂，则可产生组分粘团，认为其通过使表面活性剂先行溶出而延迟api的溶出。这被认为促进了api的溶出。
正常地，本发明的化合物和api密切结合为药物组合物。“密切结合(intimately associated)”在本上下文中包括例如与重结晶/沉淀延缓抑制剂混合的药剂、植入和掺入延缓剂之中的药剂、在药剂颗粒上形成涂层的化合物，或者反之亦然，以及遍及化合物之中的基本上均质的药剂分散体。
当药物组合物包括Cox-2抑制剂时，本发明的另一方面提供了治疗受试者的方法，其中受试者可能遭受疼痛、炎症、癌症或癌前如肠或结肠息肉。所述方法包括向受试者给药如本文所述的药物组合物。
优选药物组合物配制用于口服给药。根据本发明的药物可制备为这样的形式，即达到药效发作的时间增加且很可能生物利用度提高。根据本发明的药物组合物因而尤其适用于向人类受试者给药。
本发明的方法和组合物涉及提高药剂的溶解度、溶出度和生物利用度。本发明进一步涉及改善在其中性状态下为游离酸或者原本溶出但在胃液条件下重结晶的药物化合物的性能。另外的实施方案涉及具有氨基磺酰官能团的药剂。术语“氨基磺酰官能团”在文中是指具有如下结构的官能团：
其中曲线代表官能团藉以与药物分子其余部分相连的键；而R为氢或保留了聚乙二醇或聚乙二醇降解产物与邻近于R的氨基进行反应以形成加成化合物的能力的取代基。此类取代基举例说明性的实例包括部分未饱和的杂环基、杂芳基、环烯基、芳基、烷基羰基、甲酰基、卤素、烷基、卤代烷基、氧、氰、硝基、羧基、苯基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、羰基烷基、氰烷基、羟烷基、羟基、烷氧基烷氧基烷基、卤代烷氧基磺酰氧、羧基烷氧基烷基、环烷基烷基、炔基、杂环氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基羰基、烷硫基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰基烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。
含氨基磺酰胺药物的非限制性举例说明性实例包括Eisai的ABT-751(N-(2-(4-羟苯基)氨)-3-吡啶基)4-甲氧基苯磺酰胺)；阿吡必利(alpiropride)；氨磺洛尔(amosulalol)；安普那韦(amprenavir)；安吖啶(amsacrine)；阿加曲班(argatroban)；asulacrine；阿佐塞米(azosemide)；Bayer的BAY-38-4766(N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺)；苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)；BristolMyers Sauibb的BMS-193884(N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-41-(2-噁唑基)-[1，11-二苯基]-2-磺酰胺)；波生坦(bosentan)；bumetide；塞来昔布；氯噻酮(chlorthalidone)；地拉韦啶(delavirdine)；德拉昔布多非利特(defetilide)；domitroban；杜塞酰胺(dorzolamide)；dronedarone；Eisai的E-7070(N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-1，4-苯-二磺酰胺)；Schwartz Pharma的EF-7412(N-3-[4-[4-(四氢-1，3-二氧-1H-吡咯[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)丁基]]-1-哌嗪基)苯基)乙烷磺酰胺)；芬喹唑(fenquizone)；呋塞米(furosemide)；格列本脲(glibenclamide)；格列齐特(gliclazide)；格列美脲(glimepiride)；格列戊脲(glipentide)；格列吡嗪(glipizide)；格列喹酮(gliquidone)；格列索脲(glisolamide)；Glaxo SmithKline的GW-8510(4-[[6，7-二氢-7-氧-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-ylidene]甲基]氨基)-N-2-吡啶苯磺酰胺)；Ivax的GYKI-16638(N-[4-[2-[[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-1-甲乙基]甲基氨基]乙基]苯基]甲烷磺酰胺)；Aventis的HMR-1098(5-氯-2-甲氧基-N-[2-[4-甲氧基-3[[[(甲基氨基)硫代甲基]氨基]磺酰]苯基]乙基]苯酰胺)；双氢氯噻嗪；伊布利特(ibutilide)；吲达帕胺(indapamide)；Ishihara的IS-741(N-[2-[(乙基磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)-3-吡啶]环己烷羧酰胺)；日本Tobacco的JTE-522(4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)；Chugai的KCB-328(N-[3-氨基-4-[2-[[2-3，4-二甲氧基苯基]乙基]甲基氨基]乙氧基]苯基)甲烷磺酰胺)；Kotobuki的KT2-962(3-[4-[[(4-氯苯基)磺酰]氨基]丁基]-6-(1-甲基乙基)-1-薁磺酸)；左舒必利(levosulpiride)；EliLilly的LY-295501(N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢-5-苯呋喃磺酰胺)及LY-404187(N-2-(4-(4-氰苯基)苯基)丙基-2-丙烷磺酰胺)；美托拉宗(metolazone)；naratriptan；尼美舒利(nimesulide)；日产的NS-49((R)-N-[3-(2-氨基-1-羟乙基)-4-氟苯基]甲烷磺酰胺)；Ono的ONO-8711((5Z)-6-[(2R，3S)-3-[[[(4-氯-2-甲苯基)磺酰]氨基]甲基]二环[2.2.2]八-2-基]-5-己烯酸)；吡咯他尼(prietanide)；Pharmacia的PNU-103657(1-[5-甲烷磺酰胺吲哚-2-基羰基]-4-(N-甲基-N-(3-(2-甲丙基)-2-吡啶)氨基)哌啶)；多噻嗪(polythiazide)；雷马曲班(ramatroban)；HoffinannLaRoche的RO-61-1790(N-[6-(2-羟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4-嘧啶基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺)；Aventis的RPR-130737(4-羟基-3-[2-氧-3(S)-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基磺胺]吡咯烷-1-基甲基]苯胺)及RPR-208707；Server的S-18886(3-[(6-(4-氯苯基磺酰胺)-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘)-1-基]丙酸)和S-32080(3-[6-(4-氯苯磺酰胺)-2-丙基-3-(3吡啶基-甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸)；Kaken的S-36496(2-磺酰-[N-(4-氯苯基)磺酰胺-丁基-N-[(4-环丁噻唑-2-基)乙烯基苯基-3-基-甲基]]氨基苯酸)；sampatrilat；Glaxo Smith Kline的SB-203208(L-苯丙氨酸，b-甲基-，(4aR，6S，7R，7aS)-4-(氨基羰基)-7-[[[[[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-八戊烷基]氨基]磺酰基]乙酰基]氨基]-7-羧基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-2-甲基-1H-环戊基[c]嘧啶-6基酯，(bS)-)；杜邦的SE-170(2-(5-亚氨基-1H-吲哚-3-基)N-[2′-(氨基磺酰)-3-溴(1，1′双苯)-4-基]乙酰胺)；sivelestat；Senju的SJA-6017(N-(4-氟苯基磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨酰)；Sumitomo的SM-19712(4-氯-N-[[(4-氰-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]羰基]苯磺酰胺)；sonepiprazole；甲磺胺心定(sotalol)；磺胺嘧啶(sulfaoliazine)；磺胺呱诺(sulfaguanole)；水杨酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；舒必利(sulpride)；硫前列酮(sulprostone)；舒马坦(sumatriptan)；Toyama的T-614(N-[3-(甲酰胺)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并呲喃-7-基]-甲烷磺酰胺)；Tularik的T-138067(2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺)和T-900607(2，3，4，5，6-五氟-N-3-酰脲基-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺)；Takeda的TAK-661(2，2-二甲基-3-[[7-(1-甲基以及)[1，2，4]三唑[1，5-b]哒嗪-6-基]氧]-1-丙烷磺酰胺)；他苏洛辛(tamsulosin)；tezosentan；tipranavir；tirofiban；托拉塞米(torasemide)；三氯甲噻嗪；曲帕胺(tripamide)；戊地昔布；维拉必利(veralipride)；希帕胺(xipamide)；Zeria的Z-335(2-[2-(4-氯苯磺酰胺甲基)茚满-5-基]乙酸)；zafirlukast；唑尼沙胺(zonisamide)；以及它们的盐。
在优选的实施方案中，含氨基磺酰的药物是低水溶解度的选择性COX-2抑制剂药物。合适的选择性COX-2抑制剂药物具有通式(IV)：
Figure A0381714800271
其中：
A为取代基，选自部分不饱和或不饱和杂环以及部分不饱和或不饱和碳环，优选为选自吡唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶、环戊烯基(cyclopentenonyl)以及哒嗪酮基的杂环基团；
X为O、S或CH2；
n为0或1；
R1为至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基，并且任选地在可取代的位置由一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷基硫的自由基取代。
R2为NH2基团。
R3为一个或多个选自氢负离子(hydrido)、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧、氰、羧基、氰烷基、杂环氧基、烷氧基、烷基硫、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷基硫代烷基、羟烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳基硫烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫、烷基磺酰、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基以及N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的自由基，R3任选地在可取代位置由一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷基硫的自由基取代；且
R4选自氢负离子和卤素。
特别合适的选择性COX-2抑制剂药物是具有如下通式(V)的化合物：
其中R4为氢或C1-4烷基或烷氧基基团，X为N或CR5，其中R5为氢或卤素，而Y和Z各自独立地为碳或氮原子，限定了一个五元到六元环的邻近原子，该环未被取代，或者在一个或多个位置上由氧、卤素、甲基、或卤代甲基基团取代。优选的此类五元到六元环为在不止一个位置上由环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环取代的环。
举例说明性的，本发明的组合物适用于塞来昔布、德拉昔布、戊地昔布和JTE-522，更特别的是塞来昔布、帕瑞昔布(paracoxib)和戊地昔布。其它合适的组合物的实例包括乙酰唑胺CAS登记号：59-66-5、对乙酰苯磺酰环己脲CAS登记号：968-81-0、阿吡必利(Alpiropride)CAS登记号：81982-32-3、烯硫噻二嗪CAS登记号：5588-16-9、氨丁磺酰胺CAS登记号：3754-19-6、Amidephrine CAS登记号：3354-67-4、Amosulalol CAS登记号：85320-68-9、Amsacrine CAS登记号：51264-14-3、Argatroban CAS登记号：74863-84-6、Azosemide CAS登记号：27589-33-9、Bendrof lumethiazide CAS登记号：73-48-3、Benzthiazide CAS登记号：91-33-8、苄氢氯噻嗪CAS登记号：1824-50-6、p-(苯磺胺)苯甲酸CAS登记号：536-95-8、Bosentan CAS登记号：147536-97-8、Brinzolamide CAS登记号：138890-62-7、Bumetanide CAS登记号：28395-03-1、Butazolamide CAS登记号：16790-49-1、Buthiazide CAS登记号：2043-38-1、Carbutamide CAS登记号：339-43-5，塞来昔布CAS登记号：169590-42-5、Chloraminophenamide CAS登记号：121-30-2、氯噻嗪CAS登记号：58-94-6、Chlorpropamide CAS登记号：94-20-2、氯噻酮CAS登记号：77-36-1、Clofenamide CAS登记号：671-95-4、Clopamide CAS登记号：636-54-4、Clorexolone CAS登记号：2127-01-7、环戊噻嗪CAS登记号：742-20-1、环噻嗪CAS登记号：2259-96-3、Daltroban CAS登记号：79094-20-5、Delavirdine CAS登记号：136817-59-9、Diazoxide CAS登记号：364-98-7、Dichlorphenamide CAS登记号：120-97-8、Disulfamide CAS登记号：671-88-5、Dofetilide CAS登记号：115256-11-6、Domitroban CAS登记号：112966-96-8、Dorzolamide CAS登记号：120279-96-1、Ethiazide CAS登记号：1824-58-4、Ethoxzolamide CAS登记号：452-35-7、Fenguizone CAS登记号：20287-37-0、Flumethiazide CAS登记号：148-56-1、N2-Formylsulfisomidine CAS登记号：795-13-1、Furosemide CAS登记号：54-31-9、Glibornuride CAS登记号：26944-48-9、GliclazideCAS登记号：21187-98-4、Glimepiride CAS登记号：93479-97-1、Glipizide CAS登记号：29094-61-9、Gliquidone CAS登记号：33342-05-1、Glisoxepid CAS登记号：25046-79-1、N4-□-D-Glucosylsulfanilamide CAS登记号：53274-53-6、GlyburideCAS登记号：10238-21-8、Glybuthiazol(e)CAS登记号：535-65-9、Glybuzole CAS登记号：1492-02-0、Glyhexamide CAS登记号：451-71-8、Glymidine CAS登记号：339-44-6、Glypinamide CAS登记号：1228-19-9、氢氯噻嗪CAS登记号：58-93-5、氢氟噻嗪CAS登记号：135-09-1、Ibutilide CAS登记号：122647-31-8、IndapamideCAS登记号：26807-65-8、Matenide CAS登记号：138-39-6、MefrusideCAS登记号：7195-27-9、Methazolamide CAS登记号：554-57-4、Methyclothiazide CAS登记号：135-07-9、Metolazone CAS登记号：17560-51-9、Naratriptan CAS登记号：121679-13-8、Nimesulide CAS登记号：51803-78-2、Noprylsulfamide CAS登记号：576-97-6、Paraflutizide CAS登记号：1580-83-2、Phenbutamide CAS登记号：3149-00-6、Phenosulfazole CAS登记号：515-54-8、Pathalylsulfacetamide CAS登记号：131-69-1、Phthalylsulfathiazole CAS登记号：85-73-4、Sulfacetamide CAS登记号：144-80-9、Sultachlorpyridazine CAS登记号：80-32-0、Sulfachrysoidine CAS登记号：485-41-6、Sulfacytine CAS登记号：17784-12-2、Sulfadiazine CAS登记号：68-35-9、Sulfadicramide CAS登记号：115-68-4、Sulfadimethoxine CAS登记号：122-11-2、Sulfadoxine CAS登记号：2447-57-6、Piretanide CAS登记号：55837-27-9、Polythiazide CAS登记号：346-18-9、Quinethazone CAS登记号：73-49-4、Ramatroban CAS登记号：116649-85-5、Salazosulfadimidine CAS登记号：2315-08-4、Sampatrilat CAS登记号：129981-36-8、Sematilide CAS登记号：101526-83-4、SivelestatCAS登记号：127373-66-4、Sotalol CAS登记号：3930-20-9、SoterenolCAS登记号：13642-52-9、Succiny lsulfathiazole CAS登记号：116-43-8、Suclofenide CAS登记号：30279-49-3、Sulfabenzamide CAS登记号：127-71-9、Sulfaethidole CAS登记号：94-19-9、SulfaguandeCAS登记号：27031-08-9、Sulfalene CAS登记号：152-47-6、Sulfaloxic Acid CAS登记号：14376-16-0、Sulfamerazine CAS登记号：127-79-7、Sulfameter CAS登记号：651-06-9、SulfamethazineCAS登记号：57-68-1、Sulfamethizole CAS登记号：144-82-1、Sulfamethomidine CAS登记号：3772-76-7、Sulfamethoxazole CAS登记号：723-46-6、Sulfamethoxypyridazine CAS登记号：80-35-3、Sulfametrole CAS登记号：32909-92-5、Sulfamidochrysoidine CAS登记号：103-12-8、Sulfamoxole CAS登记号：729-99-7、SulfanilamideCAS登记号：63-74-1、4-Sulfanilamidosalicylic Acid CAS登记号：6202-21-7、N4-Sulfanilylsulfanilamide CAS登记号：547-52-4、Sulfanilylurea CAS登记号：547-44-4、N-Sulfanilyl-3，4-XylamideCAS登记号：120-34-3、Sulfaperine CAS登记号：599-88-2、Sulfaphenazole CAS登记号：526-08-9、Sulfaproxyline CAS登记号：116-42-7、Sulfapyrazine CAS登记号：116-44-9、SulfapyridineCAS登记号：144-83-2、Sultarside CAS登记号：1134-98-1、Sulfasalazine CAS登记号：599-79-1、Sulfasomizole CAS登记号：632-00-8、Sulfasymazine CAS登记号：1984-94-7、Sulfathiazole CAS登记号：72-14-0、Sulfathiourea CAS登记号：515-49-1、Sulfisomidine CAS登记号：515-64-0、Sulfisoxazole CAS登记号：127-69-5、Sulpiride CAS登记号：15676-16-1、Sulprostone CAS登记号：60325-46-4、Sulthiame CAS登记号：61-56-3、SumatriptanCAS登记号：103628-46-2、Tamsulosin CAS登记号：106133-20-4、Taurolidine CAS登记号：19388-87-5、Teclothiazide CAS登记号：4267-05-4、TevenelCAS登记号：4302-95-8、Tirofiban CAS登记号：144494-65-5、Tolazamide CAS登记号：1156-19-0、TolbutamideCAS登记号：64-77-7、Tolcyclamide CAS登记号：664-95-9、TorsemideCAS登记号：56211-40-6、Trichlormethiazide CAS登记号：133-67-5、Tripamide CAS登记号：73803-48-2、Veralipride CAS登记号：66644-81-3、Xipamide CAS登记号：14293-44-8、Zafirlukast CAS登记号：107753-78-6、Zonisamide CAS登记号：68291-97-4。
在特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物包括塞来昔布盐(如钠、锂、钾或钙盐)。所述盐可能比当前市售的中性塞来昔布显著更可溶。由于塞来昔布的高pKa(约为11)，盐只能在强碱性条件下形成。典型地，需要多于大约1当量的碱将塞来昔布转化为其盐形式。用于将塞来昔布转化成盐的合适的水溶液具有大约11.0或更高、大约11.5或更高、大约12或更高、大约13或更高的pH。典型地，此种溶液的pH为约12到约13。尽管塞来昔布是优选的实施方案，本发明包括pKa大于9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5或13的其它药物。药物正常地可为中性形式，或者盐形式可早已存在。
药物例如塞来昔布的盐是通过药物与可接受的碱进行反应形成的。可接受的碱包括，但不限于金属氢氧化物和醇盐。金属包括碱金属(钠、钾、锂、铯)、碱土金属(镁、钙)、锌、铝及铋。醇盐包括甲醇盐、乙醇盐、正丙醇盐、异丙醇盐和叔丁醇盐。另外的碱包括精氨酸、普鲁卡因、以及具氨基或胍盐成分的pKa＝s足够高(如pKa＝s大于约11、pKa＝s大于约11.5或者pKa＝s大于约12)的其它分子，连同具有碳-碱金属键的化合物(如t-丁基锂)。氢氧化钠和乙醇钠为优选的碱。用于成盐的碱数量相对于药物典型地为大约一或更多、大约三或更多、大约三或更多、大约四或更多、大约五或更多或大约十或更多当量。优选地，大约三到大约五当量的一种或多种碱与药物反应以形成盐。
通过转金属作用或取代第一药物盐中阳离子的其它操作，药物盐可转化为第二药物盐。在一个实例中，制备药物钠盐，随后与第二种盐如碱土金属卤化物(如MgBr2、MgCl2、CaCl2、CaBr2)、碱土金属硫酸盐或硝酸盐(如Mg(NO3)2、Mg(SO4)2、Ca(NO3)2、Ca(SO4)2)或有机酸的碱土金属盐(如甲酸钙、甲酸镁、醋酸钙、醋酸镁、丙酸钙、丙酸镁)反应，以形成药物的碱土金属盐。
在本发明优选的实施方案中，药物盐基本上是纯的。基本上纯的盐可以大于约80％纯、大于约85％纯、大于约90％纯、大于约95％纯、大于约98％纯、或大于约99％纯。盐的纯度可就盐的含量(相对于未反应的中性药物或碱)而言进行测量，或可就特定多晶型、共结晶、溶剂化物、去溶剂化物、水合物、脱水物或无水形式的盐而言进行测量。
与现存的中性形式如当前市售的中性塞来昔布相比，如本文所述的药物盐在水中明显更为可溶，并且典型地比中性形式如由Pfizer Inc和G.D.Searle & Co(法马西亚公司)所销售且描述在2002版的Physicians Desk Reference中第2676-2680及2780-2784页的塞来昔布(文中也称之为当前市售的塞来昔布)在水或SGF中更易溶至少大约两倍、至少大约三倍、至少大约五倍、至少大约十倍、至少大约二十倍、至少大约五十倍，或者是更易溶至少大约一百倍的药物盐。溶解度取决于盐是否单独或者作为进一步包含本发明的重结晶/沉淀延缓剂和增强剂的制剂进行测试。
典型地在水性或部分水性的溶液(如其中一种或多种极性有机溶剂为助溶剂)中溶出后，盐可被酸或者溶解的气体如二氧化碳中和。典型地，此溶液的pH为11或更低、10或更低、或者9或更低。盐的中和导致无定形或亚稳定结晶形式的中性塞来昔布析出。典型地，药物盐的中和包括使多数带负电荷的阴离子质子化。对于塞来昔布，质子化导致形成“中性”的(即主要是不带电荷的)无定形和/或亚稳定的结晶塞来昔布。优选地，中性药物(包括其如塞来昔布的无定形和/或亚稳定结晶形式)包含10％mol或更少的带电分子。例如，在大约pH2(例如大约是胃内部的pH)时，塞来昔布钠盐溶液立即作为无定形形式的中性塞来昔布析出。无定形形式转换为中性亚稳定结晶形式，其随后变成稳定针状不溶形式的中性塞来昔布。例如，由本发明的盐形成的无定形中性塞来昔布，如实施例1的钠盐，在大约5到大约10分钟的时间内转换为亚稳定的结晶中性塞来昔布。无定形中性塞来昔布转换为相同形式则更为迅速。无定形中性塞来昔布以缺乏规则晶体结构为特征，而亚稳定的结晶中性塞来昔布可通过所分离物质的PXRD图形与典型的结晶中性塞来昔布区分开来。
无定形和亚稳定结晶形式的中性塞来昔布更可溶，且很可能比稳定结晶形式的中性塞来昔布更易被受试者吸收，因为药物分子逃逸稳定晶体所需的能量要大于同一药物分子逃逸非结晶、无定形形式或亚稳定结晶形式所需的能量。不过，中性无定形和中性亚稳定结晶形式的不稳定性使得它们难于配制为药物组合物。如美国公开号No.2002/0006951中所述(特此将其教导全文并入作为参考)，若没有结晶化抑制剂如聚合物的稳定作用，无定形和亚稳定结晶中性塞来昔布转换回稳定不溶结晶形式的游离中性塞来昔布。然而，这些教导是不完整的，远不及本发明，因为我们已令人惊讶地发现，通过盐或共结晶、重结晶/沉淀延缓剂以及任选的增强剂的组合，能够制备极为出众的制剂。尽管他人聚焦于塞来昔布的原始溶解作用，本发明等同地关心该药物的溶出度和重结晶/沉淀(如参见WO 02/102376和WO01/78724)。而且，至今为止，尚无人披露过塞来昔布盐及其在溶出度和重结晶/沉淀中所扮演的重要角色。没有人进一步教导向重结晶/沉淀延缓剂添加增强剂。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物(如塞来昔布)的液体制剂。在这些方面，药物或者直接由所述沉淀延缓剂或者由增溶剂或溶剂增溶。优选的增溶剂为聚环氧乙烷。更优选地，聚环氧乙烷为表面活性剂。优选的环氧乙烷包含官能团-(C2H4O)n-，其中n≥2。其它优选的聚环氧乙烷为具有通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的泊洛沙姆，其中a≥2，其中a≥3，其中a≥2且b≥30，其中a≥2且b≥4，其中a≥2且b≥50，其中a≥2且b≥60。
含氨基磺酰类的api(塞来昔布)由包含至少两个氧原子的分子(如醚基)结晶化，以研究沉淀延缓剂的重结晶延缓作用中所涉及的物理相互作用。根据这些结果，在本发明的一个方面，沉淀延缓剂化合物(优选为表面活性剂)具有如下物理性质或特点：延缓剂分子包含至少一个、优选两个、10、25、40、50、60、80、100或更多个功能上相互作用的基团，其中功能上相互作用的基团包含两个氧原子，其中两氧原子中的每一个都与api相互作用(如氢键合)。优选两个氧原子与api的氨基磺酰基团相互作用。优选所述氨基磺酰基团为-SO2NH2。两个相互作用的氧原子之间优选间隔大约3.6埃(angstrom)到大约5.8埃、大约3.9埃到大约5.5埃、4.3埃到大约5.2埃、4.6埃到大约5.0埃、或者大约4.7埃到大约4.9埃。在一个实施方案中，两氧原子间隔至少三个原子。在另一个实施方案中，两氧原子间隔5个原子。在5个原子间隔的一个实施方案中，两氧原子被4个碳原子和一个氧原子间隔开。在更具体的5个原子间隔的实施方案中，5个原子的次序为-C-C-O-C-C，从而单个功能上相互作用的基团单元(包括两个相互作用的氧原子)为-O-C-C-O-C-C-O-。
乙二醇醚也可用作为中性或其它形式塞来昔布的增溶剂，包括符合下列通式的那些乙二醇醚：
             R1-O-((CH2)mO)n-R2    (VII)
其中R1和R2独立地为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，但R1和R2中只有一个为氢；m为2到大约5的整数；而n为1到大约20的整数。优选R1和R2中一个为C1-4烷基，而另一个为氢或C1-4烷基；更优选R1和R2中至少一个为甲基或乙基。优选m为2。优选n为1到大约4的整数，更优选为2。乙二醇醚，包括上述通式的那些，也可明确地排除在本发明之外。优选地，所述乙二醇醚为表面活性剂。
本发明的组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的助溶剂。适用于本发明的组合物的助溶剂的非限制性实例包括任何上文所列的乙二醇醚；醇，例如乙醇和正丁醇；上文未列出的乙二醇；对于塞来昔布盐是优选的，是因为它们稳定，从而其能够配制为药物组合物并贮存，直到向受试者给药。只有在溶出以及随后的中和后，塞来昔布盐才沉淀为或者转化为基本上无定形中性接着是基本上亚稳定的结晶中性形式。优选地，塞来昔布盐的溶出和中和在受试者胃肠道(如胃、十二指肠、回肠)中原位发生，从而在给药后(如体内)而非给药前存最大数量的无定形和/或亚稳定结晶中性塞来昔布。
溶出调节
在本发明的另一方面，调节api的溶出特征，藉此水溶出速率或模拟胃液中或模拟肠液中或者溶剂或多种溶剂中的溶出速率得以提高或降低。溶出速率为api固体在溶出介质中溶出的速率。对于吸收速率快于溶出速率的api(如类固醇)，吸收过程中的限速步骤通常是溶出速率。由于吸收部位有限的滞留期，在离开肠吸收部位之前未溶出的api被认为是无用的。因此，溶出速率对于溶解性较差的api的性能具有主要影响。由于这个因素，固体剂量形式的api的溶出速率是api生产过程中所用的重要的、例行的、质控参数。
溶出速率＝KS(Cs-C)
其中K为溶出速率常数，S为表面积，Cs为表观溶解度，而C为溶出介质中api的浓度。对于快速api吸收，Cs-C近乎等于Cs。
api溶出速率可通过本领域公知的常规手段测量。
本发明的组合物的溶出速率的提高，与中性游离形式相比，可限定为比相同溶液中游离形式大例如10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。测量溶出速率的条件与上文所讨论的相同。溶出度的提高可进一步由组合物保持过饱和的时间限定。
上述实施方案的实例包括：37℃下pH为7.0时溶出速率比中性游离形式提高至少5倍的组合物，SGF中溶出速率比中性游离形式提高至少5倍的组合物，SIF中溶出速率比中性游离形式提高至少5倍的组合物。
本发明证明，通过采用盐或共结晶形式，在本文所讨论的重结晶/沉淀延缓剂，通常为表面活性剂(如泊洛沙姆、TPGS、SDS等)以及任选的增强剂(如羟丙基纤维素)的存在下，塞来昔布或其它api维持为溶液的时间长度可提高到令人惊讶的高度。这些制剂的存在允许形成过饱和的api溶液，并且高浓度的api将维持为溶液一延长的时间段。这些组分的存在并不排除其它另外制剂的存在，包括另外的表面活性剂如聚乙二醇以及聚氧乙烯山梨聚糖酯。其它合适的表面活性剂的另外存在也不排除在外，并且这些在文中列出。可能减缓沉淀速率的另外的附加制剂例如聚乙烯吡咯烷酮也不排除在外。例如，中性游离塞来昔布在水中具有低于1mg/ml的溶解度，并且不能维持过饱和溶液任何可感知的时间。本发明涉及这样的组合物，在相同溶液(如水或SGF)中，其可在比中性游离形式的溶解度大2、3、5、7、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，或者大3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍的浓度下作为过饱和溶液维持一时间段(如15、30、45、60分钟或更长)。
重结晶/沉淀抑制剂或增强剂的含量可分别或合起来小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80或90％w/w(重结晶/沉淀抑制剂或增强剂/药物)。所述重结晶/沉淀抑制剂或增强剂每一种或两者的％w/w(含量)也可处于由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80或90中任意两个整数所代表的范围之内。
本发明的塞来昔布盐典型地在至少大约一周、至少大约一个月、至少大约两个月、至少大约三个月、至少大约六个月、至少大约九个月、至少大约一年、或至少大约两年的时间内在没有水分的室温下是稳定的(即组合物或结晶结构中多于90％的塞来昔布盐不变)。室温典型地在从大约15℃到大约30℃的范围内变化。如本文所定义的，没有水分是指塞来昔布盐不与大量液体尤其是水或醇接触。为了本发明的目的，气体例如水蒸气不认为是水分。
本发明的组合物，包括活性药物成分(api)以及包含所述api的制剂，对于药物用途是适当地稳定的。优选地，本发明的api或其制剂是稳定的，从而当于30摄氏度贮存2年时，形成的任何一种降解物少于0.2％。术语降解物在文中是指单一类型的化学反应的产物。例如，如果发生将分子裂解为两个产物的水解事件，为了本发明的目的，这将被认为是单个降解物。更优选地，当于40摄氏度贮存2年时，形成的任何一种降解物少于0.2％。备选地，当于30摄氏度贮存3个月时，形成的任何一种降解物少于0.2％或0.15％或0.1％，或者当于40摄氏度贮存3个月时，形成的任何一种降解物少于0.2％或0.15％或0.1％。进一步备选地，当于60摄氏度贮存4周时，形成的任何一种降解物少于0.2％或0.15％或0.1％。相对湿度(RH)可限度为环境湿度、75％(RH)或者在1到99％之间的任何单个整数。
生物利用度调节：
本发明的方法用于制备与中性游离形式相比，具有更高的溶解度、溶出度和生物利用度AUC、到达Tmax时间(到达峰血清水平的时间)缩短、以及更高Cmax(最大血清浓度)的药物api制剂。
AUC为对api给药后随时间的api血浆浓度(而非浓度对数)曲线图下方的面积。该面积可方便地由“梯形法则”确定：数据点由直线片段相连，由横坐标向各数据点作垂线，并计算如此建立的三角形和梯形的面积总和。当最后一个测量浓度(Cn，时间点tn)不为零时，从tn到无穷大时间的AUC由Cn/kel估算。
AUC在估算api生物利用度以及估算api总清除度(ClT)方面尤为有用。在单次静脉内给药后，对遵守一级清除动力学的单区室系统而言，AUC＝D/ClT，或者，AUC＝C0/kel。有关除静脉内以外的路径，对于这种系统，AUC＝F·D/ClT，其中F为药物的利用度。
因而，在另一方面，本发明提供了在以其标准和有效剂量范围内给药时调节api生物利用度的方法，由此提高AUC，缩短到达Tmax的时间，或者提高Cmax，该方法包括：
(1)形成api盐或共结晶；
(2)将所述盐或共结晶与沉淀延缓剂以及任选地进一步与增强剂组合。
上述实施方案的实例包括：到达Tmax的时间与中性游离形式相比缩短至少10％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少20％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少40％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少50％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少60％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少70％的组合物，到达Tmax的时间较之于游离形式缩短至少80％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少20％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少30％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少40％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少50％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少60％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少70％的组合物，Cmax较之于游离形式提高至少80％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少10％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少20％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少30％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少40％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少50％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少60％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少70％的组合物，AUC较之于游离形式提高至少80％的组合物。
受试者对药物的摄取也可以由最大血清浓度和达到最大血清浓度的时间的形式加以评估。疗效开始更为快速的药物组合物典型地在口服给药后更短的时间(Tmax)内达到更高的最大血清浓度(Cmax)。优选地，本发明的组合物，优选包括盐在内，比当前市售的塞来昔布具有更高的Cmax和/或更短的Tmax。本发明的组合物的Tmax可在给药(如口服给药)大约60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟之内或者在大约5分钟之内发生。甚至更为优选地，本发明的组合物的疗效在给药(如口服给药)大约60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟之内，在25分钟之内，在大约20分钟之内，在大约15分钟之内，在大约10分钟之内或者在大约5分钟之内开始发生。
本发明的组合物具有比中性塞来昔布和当前市售的CELEBREX TM更大的生物利用度。在其它实施方案中，本发明的组合物具有至少50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的生物利用度。
可由本发明的塞来昔布及其盐治疗的不适在下文讨论。治疗(急性)和慢性疼痛是本发明优选的实施方案。
剂量应答调节：
本发明在另一方面提供了通过制备本发明的组合物改善api剂量应答的方法。
剂量应答是应答大小与诱发应答的剂量之间的定量关系，并且可通过本领域公知的常规手段测量。将api-细胞系统的效果(作为从属变量)与剂量(作为独立变量)关联起来的曲线为“剂量-应答曲线”。典型地，剂量-应答曲线是将测量的针对api的应答对给予的api剂量(mg/kg)作图。剂量-应答曲线也可以是AUC对给予的api剂量作图的曲线。
当前市售的塞来昔布的剂量-应答曲线是非线性的。
优选地，本发明的塞来昔布盐和共结晶组合物的剂量-应答曲线是线性的或者含有比当前市售的塞来昔布更大的线性区。并且，当前市售的塞来昔布的吸收或摄取部分地依赖于食物效应，从而当与食物特别是脂肪食物同服时，塞来昔布的摄取升高。优选地，本发明的塞来昔布盐的摄取表现出对食物降低的依赖性，从而当与食物同服以及不与食物同服时，塞来昔布盐摄取的差异要小于当前市售的塞来昔布摄取的差异。
降低吸湿性：
本发明还在另一方面提供了具有降低的吸湿性的api，以及通过制备这种api降低api吸湿性的方法。
本发明一方面提供了比无定形或结晶游离形式较少吸湿的api药物组合物。吸湿性可通过动态蒸发吸收分析进行评估，其中悬浮来自Cahn微量天平的5-50mg化合物。待分析的化合物应当置于非吸湿性的盘中，且其重量应当相对于由同一物质组成并且具有几乎同样大小、形状和重量的空盘而测量。理想地，应当使用铂盘。盘应当悬挂在称量室中，向其中通入具有可控且已知百分比相对湿度(％RH)的气体如空气或氮气，直至满足平衡标准。典型的平衡标准包括在3分钟的时间内在恒定湿度和温度下，重量变化小于0.01％。应当于40℃对在干氮下干燥至恒重(3分钟内的变化＜0.01％)的样品测量相对湿度，除非这样作将去溶剂化，或以其它方式使得物质转换为无定形化合物。在一个方面，干燥化合物的吸湿性可通过以5％RH的增量使RH从5升至95％，然后以5％RH的增量使RH从95降至5％进行评估，以产生吸湿等温线。应当允许样品重量在每一次％RH变化之间平衡。如果化合物在高于75％RH但低于95％RH之间潮解或变成无定形的，应当用新鲜样品重复实验，且循环的相对湿度范围应当缩小至5-75％RH或10-75％RH以代替5-95％RH。如果样品由于缺乏形态稳定性而不能在测试前干燥，则应当使用10-75％RH或5-95％RH两套完整的湿度循环研究样品，并且如果在第一循环末期存在显著的重量损失，则应当使用第二循环的结果。
吸湿性可利用多种参数限定。为了本发明的目的，当在25℃下在10和75％RH(25℃时的相对湿度)之间循环时，非吸湿性分子不应当增加或损失大于1.0％，或者更优选地，0.5％的重量。非吸湿性分子更优选在25℃下在5和95％RH之间循环时，不应当增加或损失大于1.0％，或者更优选地，0.5％的重量，或者在在10和75％RH之间(增加或损失)大于其重量的0.25％。最优选地，非吸湿性分子在5和95％RH之间循环时，将不会增加或损失大于其重量的0.25％。
备选地，为了本发明的目的，吸湿性可利用Callaghan等，Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients，inApi Dev.Ind.Pharm.，Vol.8，pp.335-369(1982)的参数限定。Callaghan等将吸湿性程度分为四级。
1级：非吸湿   在低于90％的相对湿度下基本不发生水分含量增
              加程度
2级：轻度吸湿 在低于80％的相对湿度下基本不发生水分含量增
              加程度
3级：中度吸湿 在低于60％的相对湿度下贮存1周后水分含量增
              加不大于5％
4级：极度吸湿 在低于40到50％的相对湿度下可发生水分含量增
              加程度
或者，为了本发明的目的，吸湿性可利用限定了吸湿性的EuropeanPharmacopoeia Technical Guide(1999，p.86)中的参数进行限定，其是在80％RH下于25℃贮存24小时后以静态方法为基础的：
轻度吸湿：质量增加小于2％m/m且等于或大于0.2％m/m。
吸湿：质量增加小于15％m/m且等于或大于0.2％m/m。
极度吸湿：质量增加等于或大于15％m/m。
潮解：吸收足够的水以形成液体。
本发明的组合物可阐述为1级、2级或3级，或者轻度吸湿、吸湿或极度吸湿。本发明的组合物也可基于其降低吸湿性的能力加以阐述。因而，本发明优选的组合物比中性游离形式具有更低吸湿性。进一步包括在本发明之中的是25℃下在10和75％RH之间循环时，增加或损失不大于1.0％重量的组合物，其中参比化合物在相同条件下增加或损失大于1.0％重量。进一步包括在本发明之中的是25℃下在10和75％RH之间循环时，增加或损失不大于0.5％重量的组合物，其中参比化合物在相同条件下增加或损失大于0.5％或大于1.0％重量。进一步包括在本发明之中的是25℃下在5和95％RH之间循环时，增加或损失不大于1.0％重量的组合物，其中参比化合物在相同条件下增加或损失大于1.0％重量。进一步包括在本发明之中的是25℃下在5和95％RH之间循环时，增加或损失不大于0.5％重量的组合物，其中参比化合物在相同条件下增加或损失大于0.5％或大于1.0％的重量。进一步包括在本发明之中的是25℃下在5和95％RH之间循环时，增加或损失不大于0.25％重量的组合物，其中参比化合物在相同条件下增加或损失大于0.5％或大于1.0％的重量。
进一步包括在本发明之中的是吸湿性(根据Callaghan等)比参比化合物低至少一个等级或者比参比化合物低至少两个等级的组合物。包括在内的有2级参比化合物的1级组合物、3级参比化合物的2级组合物、4级参比化合物的3级组合物、3级参比化合物的1级组合物、4级参比化合物的1级组合物或4级参比化合物的2级组合物。
进一步包括在本发明之中的是吸湿性(根据EuropeanPharmacopoeia Technical Guide)比参比化合物低至少一个等级或者比参比化合物低至少两个等级的组合物。非限制性的实例包括：吸湿性参比化合物的轻度吸湿性组合物、极度吸湿性参比化合物的吸湿性组合物、潮解参比化合物的极度吸湿性组合物、极度吸湿性参比化合物的轻度吸湿性组合物、潮解参比化合物的轻度吸湿性组合物、潮解参比化合物的吸湿性组合物。
塞来昔布盐可通过差示扫描热量测定法(DSC)来表征。实施例1中制备的塞来昔布钠盐以50℃和110℃之间至少3个重叠的吸热转变为特征(图1)。DSC条件可见于实施例1。
塞来昔布盐可通过热重量分析(TGA)来表征。实施例1中制备的钠盐是由TGA表征的，并且具有大约3当量松散结合的水，其在大约30℃和大约40℃之间蒸发，1当量更为紧密结合的水，其在大约40℃和大约100℃之间蒸发，以及1当量极为紧密结合的水，其在大约140℃和大约160℃之间蒸发(图2)。不过，如本文所示，钠盐可以不同的水合状态存在，取决于湿度、温度及其它条件。TGA条件可见于实施例部分。
本发明的塞来昔布盐也可通过粉末x-射线衍射(PXRD)来表征。实施例1中制备的塞来昔布钠盐具有位于2-θ(2-theta)角6.40°处强烈的反射或峰，以及7.01°、16.73°和20.93°处的其它反射或峰(图3)。PXRD条件可见于实施例1。
塞来昔布盐可包含溶剂化物分子，且可以多种溶剂化物状态发生，也称之为溶剂化物。因而，塞来昔布盐可作为晶体多晶型存在。多晶型是同一药物物质的不同结晶形式，而在当前的用法下，该术语包括溶剂化物和水合物。例如，塞来昔布盐的不同多晶型可通过改变制备方法获得(比较实施例)。晶体多晶型典型地具有不同的溶解度，从而热动力学上更为稳定的多晶型不及热动力学上不太稳定的多晶型可溶。药物多晶型也可以在诸如保存限期、生物利用度、形态、蒸气压、密度、色泽及可压缩性等性质方面有差异。
合适的溶剂化物分子包括水、醇、其它极性有机溶剂化物及其组合。醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙二醇以及叔丁醇。丙二醇溶剂化物尤为优选，因为它们与其它形式相比更为稳定且较少吸湿。醇也包括聚合醇，例如聚二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)。在一个实施方案中，水是溶剂。在本发明的实施方案中，塞来昔布盐可以每当量盐含大约0.0％，小于0.5％、0.5、1，小于1％、1.5，小于1.5％、2，小于2％、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或大约6当量，或者大约1到大约6、2到大约5、3到大约6、3到大约5、1到大约4、2到大约4、1到大约3、2到大约3、0到大约3、0.5到大约3、0到大约2、0.5到大约2、0到大约1.5、0.5到大约1.5、1到大约1.5或0.5到大约1当量的水。溶剂化物分子可从结晶盐中除去，从而盐成为部分或完全的去溶剂化物。如果溶剂化物分子为水(形成水合物)，则去溶剂化物盐被表述为脱水物。去除了所有水的盐是无水的。溶剂化物分子可通过诸如加热、真空处理或减压、向盐中通入干空气、或者它们的组合的方法自盐中除去。去溶剂化之后，晶体中每当量盐典型地存在大约1到大约5当量、大约1到大约4当量、大约1到大约3当量、大约1到大约2当量的溶剂。
包括塞来昔布在内的药物，能够与一种或多种其它物质共结晶。术语“共结晶”在文中用来指由两种或多种室温下的独特固体组成的晶体物质，分别含有截然不同的物理特点，例如结构、熔点以及熔化热。不进一步包括共结晶形成化合物的Api化合物的溶剂化物不是根据本发明的共结晶。不过，共结晶可在晶格中包括一种或多种溶剂分子。也就是说，共结晶的溶剂化物或者进一步包括溶剂或室温下为液体的化合物的共结晶包括在本发明之内，但是仅由一种固体和一种或多种液体(室温下)组成的结晶物质不包括在本发明之内。共结晶也可以是共结晶构成者与api盐之间的共结晶，但是本发明的api和共结晶构成者通过氢键构建或连接在一起。也可以存在其它模式的分子识别，包括II-堆叠(Stacking)、宾主配位以及范德华尔氏相互作用。在上文所列的相互作用中，氢键是共结晶形成中的主要相互作用，由此在两部分之一的氢键供体和另一部分的氢键受体之间形成非共价键。备选的实施方案提供了其中共结晶构成者为第二api的共结晶。在另一个实施方案中，共结晶构成者不是api。
在本发明的实施方案中，药物为共结晶。在其它实施方案中，共结晶构成者选自如下一种或多种(对于三元共结晶)：糖精、尼克酰胺、吡哆醇(4-吡哆酸)、acesulfame、甘氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸、腺嘌呤、乙酰羟肟酸、丙氨酸、别嘌呤醇、4-氨基苯甲酸、环己烷氨基磺酸、4-乙氧苯基脲、4-氨基吡啶、亮氨酸、烟酸、丝氨酸、tris、维生素k5、木糖醇、琥珀酸、酒石酸、吡哆胺、抗坏血酸、对苯二酚、水杨酸、苯甲酸、咖啡因、苯磺酸、4-氯苯-磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、丙二酸、1，5-萘-二磺酸、氯咪唑(clemizole)、咪唑、葡糖胺、哌嗪、普鲁卡因或脲。
塞来昔布盐可通过使塞来昔布与溶剂接触制备。合适的溶剂包括水、醇、其它极性有机溶剂、以及它们的组合。水和异丙醇是优选的溶剂。塞来昔布与碱反应，其中合适的碱列于上文，从而塞来昔布成盐并优选溶出。碱可以和溶剂一起(即溶于溶剂之中)添加到塞来昔布中，从而塞来昔布被溶剂化，并基本上同步去质子化，或者碱可以在塞来昔布已与溶剂接触之后加入(如参见实施例)。在后一种情形下，碱可以溶于溶剂之中，该溶剂可以是早已接触塞来昔布的溶剂或者不同的溶剂，碱可以作为纯净的固体或液体添加，或者是它们的组合。氢氧化钠和乙氧基钠为优选的碱。所需碱的数量在上文讨论。可以使溶剂蒸发以获得塞来昔布盐结晶，或者塞来昔布盐可以不依赖于蒸发而沉淀和/或结晶。塞来昔布盐结晶可过滤除去大量的溶剂。除去溶剂化溶剂分子的方法在上文讨论。
本发明的药物组合物所使用的赋形剂可以是固体、半固体、液体或其组合。优选地，赋形剂为固体。本发明含赋形剂的组合物可以通过任何公知的制药技术制备，其包括混合赋形剂和药物或治疗制剂。本发明的药物组合物每剂量单位含期望量的塞来昔布，并且如果打算用以口服给药，可以是例如片剂、囊片、药丸、硬或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分配的粉剂、粒剂、悬液、酏剂、分散体、液体的形式，或者合理地改造适于此种给药的任何其它形式。如果打算肠胃外给药，它可以是例如悬液或经皮贴片的形式。如果打算直肠给药，它可以是例如栓剂的形式。目前优选的是口服剂量的形式，它为不连续的剂量单位，每个含预设量的药物，例如片剂或胶囊。
非限制性实例沿袭可用于制备本发明的药物组合物的赋形剂。
本发明的药物组合物任选地包括一种或多种另外的药学上可接受的载体或稀释剂作为赋形剂。合适的载体或稀释剂举例说明性地包括，但不限于单独或者组合的乳糖，包括无定形乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括直接可压榨淀粉和水解淀粉(如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如CereloseTM 2000)和葡萄糖一水合物；二价磷酸钙二水合物；以蔗糖为基础的稀释剂；糖果店的糖；一硫酸钙一水化物；硫酸钙二水合物；粒状乳酸钙三水合物；dextrate；肌醇；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微结晶纤维素、食品级来源的α-和无定形纤维素(如RexcelJ)、粉末纤维素以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮等。此类载体或稀释剂，如果存在的话，总计构成组合物总重量的大约5％到大约99％，优选大约10％到大约85％，并且更优选大约20％到大约80％。所选载体、多种载体、稀释剂或多种稀释剂优选表现出适当流动性，并且当需要片剂时，表现出可压缩性。
单独或者组合的乳糖、甘露醇、二价磷酸钠以及微结晶纤维素(尤其是Avicel PH微结晶纤维素如Avicel PH 101)是优选的稀释剂。这些稀释剂与塞来昔布在化学上相容。巨大粒状微结晶纤维素(即添加到粒化组合物中的微结晶纤维素)的用途可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。乳糖特别是乳糖一水合物尤为优选。乳糖典型地以相对低的稀释剂花费提供了具有适当塞来昔布释放速率、稳定性、预压缩流动性和/或干燥性的组合物。它提供了高密度的基质，这有助于造粒期间的高密度化(当使用湿式造粒时)，因此改善了混合流动性质和片剂性质。
本发明的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，尤其是用于片剂制剂。合适的崩解剂包括，但不限于单独或者组合的淀粉，包括羟基乙酸淀粉钠(如PenWest的ExplotabTM)和预先胶化的玉米淀粉(如National Starch and Chemical Company的NationalTM 1551、NationalTM 1550及ColocornTM 1500)，粘土(如R.T.Vanderbilt的VeegumTM HV)，纤维素如纯化纤维素、微结晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，交联羟甲纤维素钠(croscarmellose sodium)(如FMC的Ac-Di-SolTM)、藻酸盐、聚乙烯聚吡咯烷酮以及树胶例如琼脂、瓜尔豆胶、角豆荚树胶(locustbean)、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。
崩解剂可在制备组合物期间任何合适的步骤添加，特别是在造粒之前或者在压缩前的润滑步骤期间。此类崩解剂，如果存在的话，总计构成组合物总重量的大约0.2％到大约30％，优选大约0.2％到大约10％，并且更优选大约0.2％到大约5％。
交联羟甲纤维素钠是优选的用于片剂或胶囊崩解的崩解剂，并且如果存在的话，优选构成组合物总重量的大约0.2％到大约10％，更优选大约0.2％到大约7％，还更优选大约0.2％到大约5％。交联羟甲纤维素钠赋予了本发明颗粒化的药物组合物卓越的粒内崩解能力。
本发明的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的粘结剂或粘合剂作为赋形剂，尤其是用于片剂制剂。此类粘结剂和粘合剂优选赋予粉末足够的粘合力，使之片剂化，以允许正常的加工操作，例如填料、润滑、压缩及包装，但是又允许摄入后片剂的崩解和组合物的吸收。一旦盐在溶液中溶出，此类粘结剂也可以进一步防止或抑制本发明的塞来昔布盐的结晶或重结晶/沉淀。合适的粘结剂和粘合剂包括，但不限于单独或者组合的阿拉伯树胶；黄芪胶；蔗糖；白明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预先胶化的淀粉(如NationalTM 1551和NationalTM 1500)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和carmellose钠(如TyloseTM)；褐藻酸及褐藻酸盐；镁铝硅酸盐；PEG；瓜尔豆胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯基吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(如Aqualon的KlucelTM)以及乙基纤维素(如Dow Chemical Company的EthocelTM)。此类粘结剂和/或粘合剂，如果存在的话，总计构成药物组合物总重量的大约0.5％到大约25％，优选大约0.75％到大约15％，并且更优选大约1％到大约10％。
许多粘结剂是包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，并且同样地优选包括在本发明的药物组合物之中。聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮K-30尤其优选。聚合物粘结剂可具有不同的分子量、交联度以及聚合物分级。聚合物粘结剂也可以是共聚物，例如包含环氧乙烷和环氧丙烷单元混合物的嵌段共聚物。给定聚合物中这些单位比率的差异影响性质和性能。具有可变组成的嵌段单元的共聚物为泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF公司)。
本发明的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的湿润剂作为赋形剂。优选选择此类湿润剂以维持塞来昔布与水的紧密结合，据信这是改善组合物生物利用度的一种条件。此类湿润剂也可用于增溶或者提高塞来昔布金属盐的溶解度。
可用作本发明的药物组合物的湿润剂(不必要作为重结晶/沉淀延缓剂)的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如benzalkonium chloride、benzethonium chloride和cetylpyridiniumchloride，琥酯珀酸二辛酯磺酸钠，聚氧乙烯烷基苯醚，例如nonoxynol 9、nonoxynol 10和octoxynol 9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡酸单甘油酯以及甘油二酯(如Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂酰醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸，聚氧乙烯山梨聚糖酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(如ICI的Tween 80TM)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(如Gattefosse的LauroglycolTM)，十二烷基硫酸钠，脂肪酸及其盐，例如油酸，油酸钠和三乙醇胺油酸盐，甘油脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯，山梨聚糖酯，例如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯和山梨聚糖单单硬脂酸酯，泰洛沙泊(tyloxapol)以及它们的混合物。此类湿润剂，如果存在的话，总计构成药物组合物总重量的大约0.25％到大约15％，优选大约0.4％到大约10％，并且更优选大约0.5％到大约5％。
优选阴离子表面活性剂的湿润剂。十二烷基硫酸钠为特别优选的湿润剂。十二烷基硫酸钠，如果存在的话，构成药物组合物总重量的大约0.25％到大约7％，更优选大约0.4％到大约4％，并且还更优选大约0.5％到大约2％。
本发明的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗-粘合剂和/或助流剂)作为赋形剂。合适的润滑剂包括，但不限于单独或者组合的glyceryl behapate(如Gattefosse的CompritolTM 888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(如Abitec的SterotexTM)；硅胶；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；醋酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(如DowChemical Company的CarbowaxTM 4000和CarbowaxTM 6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠以及十二烷基硫酸镁。此类润滑剂，如果存在的话，总计构成药物组合物总重量的大约0.1％到大约10％，优选大约0.2％到大约8％，并且更优选大约0.25％到大约5％。
硬脂酸镁是优选的用于例如在片剂制剂压缩期间减小设备和粒化混合物之间的摩擦的润滑剂。
合适的抗粘合剂包括，但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠以及金属硬脂酸盐。滑石是优选的用于例如减小制剂粘附于设备表面并且也减少混合中的静电的抗-粘合剂或助流剂。滑石，如果存在的话，构成药物组合物总重量的大约0.1％到大约10％，更优选大约0.25％到大约5％，并且还更优选大约0.5％到大约2％。
助流剂可用于促进固体制剂的粉末流动。合适的助流剂包括，但不限于胶体二氧化硅、淀粉、滑石、三价磷酸钙、粉状纤维素以及三硅酸镁。胶体二氧化硅尤为优选。其它赋形剂例如着色剂、香料和甜味剂是制药领域公知的，并且可用于本发明的药物组合物之中。片剂可由例如肠衣包衣，或不包衣。本发明的组合物可以还包括例如缓冲剂。
任选地，一种或多种泡腾剂可用作为崩解剂和/或增强本发明的药物组合物的感官性质。当存在于本发明的药物组合物中以促进剂量形式的崩解时，一种或多种泡腾剂优选以总计占所述药物组合物重量大约30％到大约75％、并且优选大约45％到大约70％、例如大约60％的含量存在。
根据本发明尤为优选的实施方案，泡腾剂以小于有效促进所述剂量形式崩解的含量存在于固体剂量形式中，为水性介质中塞来昔布的分散提供改进。并非束缚于理论，据信泡腾剂可有效地加速塞来昔布由所述剂量形式分散到胃肠道中，由此进一步促进吸收和疗效的快速发作。当存在于本发明的药物组合物中以促进胃肠道分散而非促进崩解时，泡腾剂优选以总计占所述药物组合物重量大约1％到大约20％、更优选大约2.5％到大约15％，并且还更优选大约5％到大约10％的含量存在。
文中“泡腾剂”是包含一种或多种化合物的制剂，这些化合物一起或者单独起作用，且与水接触时放出气体。放出的气体一般为氧气，或者最常见地为二氧化碳。优选的泡腾剂包括在水的存在下产生二氧化碳气的酸和碱。优选地，碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或重碳酸盐，而酸包括脂肪族羧酸。
作为用于本发明的泡腾剂的组分的合适的碱的非限制性实例包括碳酸盐(如碳酸钙)、重碳酸盐(如碳酸氢钠)、倍半碳酸盐以及它们的混合物。碳酸钙是优选的碱。
作为用于本发明的泡腾剂和/或固体有机酸的组分的合适的酸的非限制性实例包括柠檬酸、酒石酸(作为D-、L-或D/L-酒石酸)、苹果酸、马来酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、此类酸的酸酐、此类酸的酸式盐以及它们的混合物。柠檬酸为优选的酸。
在本发明优选的实施方案中，当泡腾剂由酸和碱组成时，酸与碱的重量比为大约1∶100到大约100∶1，更优选大约1∶50到大约50∶1，并且还更优选大约1∶10到大约10∶1。在本发明另一优选的实施方案中，当泡腾剂由酸和碱组成时，酸碱比例几乎是化学计量的。
使塞来昔布金属盐增溶的赋形剂典型地既有亲水区又有疏水区，或者优选为两亲或者具有两亲区。一类两亲或部分两亲赋形剂包括两亲聚合物或者是两亲聚合物。具体的两亲聚合物为聚亚烷基二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亚单位组成。此类聚亚烷基二醇可在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它合适的分子酯化。此类赋形剂的实例包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的对称嵌段共聚物；如泊洛沙姆237)、聚亚烷基二醇化的生育酚酯(包括由双功能或多功能羧酸形成的酯；如d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)以及聚乙烯二醇甘油酯(macrogolglycerides)(通过油的醇解和聚亚烷基二醇的酯化作用形成，以产生单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯以及单酯和双酯的混合物；如硬脂酰聚乙烯二醇-32甘油酯)。此类药物组合物有利地通过口服给药。
本发明的药物组合物可包括大约10％到大约50％、大约25％到大约50％、大约30％到大约45％，或者大约30％到大约35％重量的塞来昔布金属盐；大约10％到大约50％、大约25％到大约50％、大约30％到大约45％，或者大约30％到大约35％重量的抑制结晶的赋形剂；以及大约5％到大约50％、大约10％到大约40％、大约15％到大约35％，或者大约30％到大约35％重量的粘结剂。在一个实例中，塞来昔布金属盐与抑制结晶的赋形剂与粘结剂的重量比为大约1比1比1。
本发明的固体剂量形式可通过任何合适的方法制备，并不局限于本文所述的方法。
举例说明性的方法包括：(i)混合本发明的塞来昔布盐与一种或多种赋形剂以形成混合物的步骤，和(ii)将混合物压片或装囊以分别形成片剂或胶囊的步骤。
在优选的方法中，固体剂量形式优选通过如下方法制备，包括(a)混合塞来昔布盐形成混合物的步骤，(b)对混合物造粒形成颗粒的步骤，和(c)将混合物压片或装囊以分别形成片剂或胶囊的步骤。步骤(b)可通过本领域公知的干法或湿法造粒实现。塞来昔布盐被有利地粒化，以形成大约1微米到大约100微米、大约5微米到大约50微米，或大约10微米到大约25微米的颗粒。可在例如混合步骤中添加一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂以及一种或多种粘结剂，可在例如造粒步骤中任选地添加湿润剂，并且一种或多种崩解剂可在造粒之后但是压片或装囊之前添加。可在压片之前添加润滑剂。混合和造粒可独立地在低或高的剪切之下进行。优选这样的方法，即形成的颗粒药物内含物均一，易于崩解，足够容易地流动，从而在胶囊填充或压片期间可容易地控制重量变化，并且大量足够密实，从而可在所选的设备中进行一个批次个别地加工，并将个体剂量填充到特定胶囊或片剂模子中。
在备选的实施方案中，固体剂量形式由包括喷雾干燥步骤的方法制备，其中将塞来昔布盐与一种或多种赋形剂悬浮在一种或多种可喷雾的液体中，优选为非质子化的(如非水或非醇)可喷雾液体，然后穿过暖气流迅速喷雾干燥。
由任何一种上文举例说明的方法得到的颗粒或喷雾干燥的粉末可被压缩或模制以制备片剂或者装囊以制备胶囊。可使用本领域公知的常规压片或装囊技术。当期望包衣片剂时，常规包衣技术是适合的。
用于本发明的片剂组合物优选在标准崩解测定中，提供短于约30分钟的崩解时间，优选约25分钟或更短，更优选约20分钟或更短，并且还更优选约15分钟或更短。
本发明的塞来昔布剂量形式优选包括每日剂量大约10mg到大约1000mg、更优选大约50mg到大约100mg、大约100mg到大约150mg、150mg到大约200mg、200mg到大约250mg、250mg到大约300mg、300mg到大约350mg、350mg到大约400mg、400mg到大约450mg、450mg到大约500mg、500mg到大约550mg、550mg到大约600mg、600到大约700以及700到大约800mg的塞来昔布。
本发明的药物组合物包括一个或多个口服递送的剂量单位。每个剂量单位包括优选为下文所列的那些治疗有效量的塞来昔布。文中术语“剂量单位”是指一部分药物组合物，其含有一定量的治疗或预防制剂(本案中为塞来昔布)，适于单次口服给药，以提供治疗效果。典型地一个剂量单位或者少数几个(直到大约4个)剂量单位单次给药提供的剂量包括足够量的制剂以实现期望的效果。此类剂量的给药可按照需要重复，典型地投药频率为每天1、2、3或4次。
应当理解，受试者治疗有效量的塞来昔布此处还取决于受试者的体重。可以给药塞来昔布盐或其药物组合物的“受试者”包括任一性别和任何年龄的人类受试者，并且也包扩任何非人动物，尤其是温血动物，更特别是家禽或陪伴动物，举例说明性地有猫、狗或马。例如，当受试者为孩子或小动物(如狗)时，大约10mg到大约1000mg优选范围中相对低的塞来昔布含量(作为中性形式的塞来昔布测量，也就是说，不包括盐中的相反离子或水合物中的水)很可能提供与疗效相一致的血清浓度。当受试者为成人或大动物(如马)时，获得这样的塞来昔布血清浓度很可能需要含相对更大量塞来昔布的剂量单位。
本发明的药物组合物的典型剂量单位含有大约10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg塞来昔布。对于成人，本发明的药物组合物每剂量单位中治疗有效量的塞来昔布典型地为大约50mg到大约400mg。每剂量单位特别优选的塞来昔布含量为大约100mg到大约200mg，例如大约100mg到大约200mg。目前未用于CELEBREXTM的其它剂量可能变成优选的，如果生物利用度随着新制剂变化的话。例如，300mg可能成为某些适应症的优选剂量。
可选择含特定量塞来昔布的剂量单位，以适应用于实现期望的每日剂量的任何期望的给药频率。每日剂量和给药频率，从而合适剂量单位的选择，都取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医疗条件，以及病况或病症的性质和严重度，因此可能变化广泛。
对于疼痛处理，本发明的药物组合物可用于提供每日剂量大约50mg到大约1000mg，优选大约100mg到大约600mg，更优选大约150mg到大约500mg，并且还更优选大约175mg到大约400mg，例如200mg的塞来昔布。当以本发明的药物组合物给药时，每日大约0.7到大约13mg/kg体重，优选大约1.3到大约8mg/kg体重，更优选大约2到大约6.7mg/kg体重，并且还更优选大约2.3到大约5.3mg/kg体重，例如大约2.7mg/kg体重剂量的塞来昔布通常是合适的。日常剂量可以每天给药一到约四个剂量。优选以一个50mg的剂量单位一天四次、一个100mg的剂量单位或者两个50mg的剂量单位一天两次、或者一个200mg的剂量单位、两个100mg的剂量单位或者四个50mg的剂量单位一天一次的速率给药。
文中术语“口服给药”包括将治疗制剂或其组合物递送给受试者的任何形式，其中所述制剂或组合物被置于受试者口中，不论所述制剂或组合物被立即吞咽与否，尽管每一种都是本发明的实施方案。因而，“口服给药”包括口腔及舌下，还有食道给药。制剂的吸收可在胃肠道的任何部分发生，包括口、食道、胃、十二指肠、回肠和结肠。文中术语“口服递送”是指适于口服给药。
本发明的药物组合物可用于治疗或预防由COX-2介导的极广范围的病症，包括但不限于以炎症、疼痛和/或发烧为特征的病症。此类药物组合物尤其可用作为例如用于关节炎治疗中的抗炎剂，附加益处是比缺乏相对于COX-1的COX-2选择性的常规非甾类抗炎药物(NSAID)具有显著更低的有害副作用。特别地，通过与常规NSAID组合物比较，本发明的药物组合物具有减小的胃肠毒性和胃肠刺激潜力，包括上胃肠道溃疡和出血，减小的肾副作用，例如肾功能降低导致体液潴留和高血压剧增，减小的出血时间效应，包括抑制血小板功能，并且很可能诱发阿司匹林敏感型哮喘受试者哮喘发作的能力减弱。
因此，当常规NSAID被禁忌时，本发明的组合物尤其可用作这种NSAID的替代，例如在患有消化性溃疡、胃炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有胃肠病变复发史；胃肠出血、血凝固障碍包括贫血症，如低血凝酶原血症、血友病或其它出血问题；肾疾病的受试者中；或者在手术之前的受试者或者在服用抗凝血剂的受试者中。
考虑的药物组合物可用于治疗多种关节炎病症，包括但不限于类风湿性关节炎、椎关节病(spondyloarthropathies)、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮及青少年关节炎。
此类药物组合物可用于治疗哮喘、支气管炎、经期痉挛、早产、肌腱炎、滑膜炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、细胞凋亡包括HIV-诱导的细胞凋亡、腰痛、肝脏疾病包括肝炎、与皮肤相关的病情例如银屑病、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎、以及紫外照射损伤包括日灼、以及术后炎症，包括眼科手术如白内障手术或屈光手术之后的那些炎症。
本发明的药物组合物可用于治疗胃肠病，例如但不限于炎性肠病、节段性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合症以及溃疡性结肠炎。
此类药物组合物可用于治疗诸如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、恶性淋巴肉芽肿病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化症、肉状瘤病、肾病综合症、贝切特氏病、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏症、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌局部缺血等的疾病中的炎症。
另外，这些药物组合物可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼畏光以及炎组织急性损伤。
并且，此类药物组合物可用于治疗肺炎，如与病毒感染相关的肺炎和肺囊肿性纤维化，以及用于治疗骨吸收，例如与骨质疏松症相关的骨吸收。
所述药物组合物可用于治疗某些中枢神经系统紊乱，如皮质痴呆，包括阿尔茨海默氏病、神经变性、以及因中风、局部缺血和外伤所致的中枢神经系统损伤。本上下文的术语“治疗”包括痴呆的部分或全部抑制，包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、多发性脑梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年性痴呆。
此类药物组合物可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝疾病。
另外，本发明的药物组合物可用于治疗疼痛，包括但不限于术后痛、牙痛、肌肉痛以及因癌症引起的疼痛。例如，此类组合物可用于缓解多种病情的疼痛、发烧和炎症，包括风湿热、流感及其它病毒感染，包括普通感冒，背部和颈部疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、包括类风湿性关节炎、退行性关节病(骨关节炎)、痛风和强直性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤以及外科手术和牙科收受之后的外伤。
本发明进一步涉及治疗COX-2抑制剂药物适应症的病情或病症的治疗方法，所述方法包括向需要其的受试者口服给药本发明的药物组合物。用于预防、缓解或改善所述病情或病症的剂量方案优选与一天一次或一天两次的治疗相对应，但是可根据多种因素予以修正。这些因素包括受试者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件以及所述病症的性质和严重度。因此，实际采用的剂量方案可变化很大，因此可偏离上文所列的优选剂量方案。本发明的药物组合物可与其它治疗或治疗制剂联合使用，包括但不限于使用阿片样物质及其它镇痛剂的治疗，包括麻醉性镇痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(即非成瘾性)镇痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻酯衍生物、GABA活性制剂、norexin神经肽调解剂、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂等。优选的联合治疗包括使用本发明的组合物和选自以下的一种或多种化合物：醋氯芬酸、酯炎痛、e-乙醚氨基己酸、扑热息痛、柳酰醋氨酚、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、阿洛普令(aloxiprin)、阿法罗定(alphaprodine)、二(乙酰水杨酸)铝、氨芬酸、aminochlorthenoxazin、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮(aminopropylon)、氨基比林、阿米西群(amixetrine)、水杨酸铵、安吡昔康、amtolmetin、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、antratenine、apazone、苄吲酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、贝尔洛芬、氰苯咪哌啶、α-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯、5-溴水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、丁西丁、氯环己苯酰丙酸、布可隆、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、丁醋苯胺、布替贝芬、butophanol、乙酰水杨酸钙、氨甲酰氮、卡比芬、卡布洛芬、卡沙兰(carsalam)、氯丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、胺酚环醇、环氯茚酸、氯苯酰吲酸、氯硝胺咪、氯胺烟酸、氯苯吡咯酸、丁香、可待因、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、巴酰丙酰胺、巴酰乙酰胺、二氢去氧吗啡、右旋二苯哌啶二噁烷、吗散痛、地佐辛、双胺丙酰胺、双氯酚酸钠、二苯酰胺吡唑、双苯哌醋胺、二氟苯水杨酸、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、苯醋胺乙酯、美沙醇、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、二苯哌己酮、diprocetyl、安乃近、地他唑(ditazol)、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、嘧吡唑、依他佐辛、依特柳酯、乙柳酰胺、氢氧乙酯、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯(etofenamate)、乙氧硝唑、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、氯苯噻唑乙酸、苯吲柳酸、苯氧苯丙酸、芬太尼、芬替酸、非普地醇(fepradinol)、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟芬那酸、氟诺洛芬、对氟苯乙砜、氯吡汀、氟丙喹酮、氟比洛芬、磷酸柳酯、龙胆酸、格拉非宁、葡卡美新、乙杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异丁苯乙酸、布洛芬、布洛新、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、isoladol、异美沙酮、羟烟甲苯胺、氧乙酸、伊索昔康、酚哌丙酮、酮洛芬、酮咯酸、对p-乳酰乙氧苯胺(P-lactophenetide)、lefetamine、羟甲左吗喃、罗芬太尼、氯苯唑酸、氯诺昔康(lomoxicam)、罗索丙芬、乙酰水杨酸赖氨酸、乙酰水杨酸镁、甲氯灭酸、甲灭酸、哌替啶、甲氮酚、美沙拉明(mesalamine)、间唑辛、盐酸美沙酮、甲氧异丁嗪、甲嗪酸、甲氧苯啉、甲氢吗啡酮、莫达非尼(modafinil)、单苯保泰松、莫苯唑酸(mofezolac)、苯吗比林、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啡、苄吗非十四酸酯、奈丁美酮、纳布啡、1-萘基水杨酸、萘普生、那碎因、奈福潘、二烟酰吗啡、烟胺比林、尼氟灭酸、尼美舒利(nimesulide)、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺(5′-nitro-2′-propoxyacetanilide)、左旋3-羟吗啡烷、去甲美沙酮、去甲吗啡、二苯哌己酮、奥沙拉嗪、鸦片、醋羟脯氨酸、吲肟酸、噁丙嗪、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、羟基保泰松、阿片金碱、胍苯叉芴、帕沙米特(parsahnide)、喷他佐辛、哌异噁唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那唑辛、盐酸非那吡啶、非诺可(phenocoll)、苯哌利定、苯吡唑酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、苯吡氨醇、吡酮洛芬、去痛定、哌布宗(pipebuzone)、哌吡唑酮、piprofen、氯吡氟唑酸、氰苯双哌酰胺、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷炎痛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、异丙基安替比林、普罗喹宗(proquazone)、吩噻嗪丙酸、雷米那酮(ramifenazone)、瑞芬太尼(remifentanil)、甲硫酸吡嘧乙酯、乙酰水杨酰胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺0-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酸酯、胺乙氧苯酰苯胺、西美曲特(simetride)、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、噻丙芬、琥丁唑酮、氟烟酞酯、替尼达普、替诺西康、氯苯氨茴酯、粉防己碱、噻唑啉布达宗(thiazolinobutazone)、苯噻丙酸、噻拉米特、联甲苯胺、氨苄噻吡酯、托邻甲氯灭酸、托耳来丁、托吡酯、曲马多、tropesin、氯苄吡醇、联苯丁酸、肟环苯丙酸、扎托洛芬和苯酰吡酸钠(见The MerckIndex，12版，Therapeutic Category and Biological Activity Index，编辑S.Budavari(1996)，pp.Ther-2 to Ther-3 and Ther-12(止痛剂(牙科))、止痛剂(麻醉科)、止痛剂(非麻醉科)、抗炎剂(非甾族))。
本发明的药物组合物可用于治疗和预防炎症相关的心血管紊乱，包括血管病、冠状动脉病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化(包括心脏移植动脉粥样硬化)、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓症(包括静脉血栓症)，心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、冠状动脉血小板炎症、细菌诱发的炎症(包括衣原体诱发的炎症)、病毒诱发的炎症以及与外科手术操作相关的炎症，例如血管移接(包括冠状动脉搭桥手术)、血管再造操作(包括血管成形术)、支架放置、动脉内膜切除术和涉及动脉、静脉及毛细血管的其它侵入性操作。
这些药物组合物也可用于治疗受试者血管发生相关的紊乱，例如抑制肿瘤血管发生。此类药物组合物可用于治疗肿瘤形成，包括转移；眼科病情，例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成(包括损伤或感染后的新血管形成)、糖尿病性视网膜病、黄斑病变、晶状体后纤维增生症以及心血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病态但非恶性的病情，例如血管瘤(包括新生儿血管瘤)、鼻咽血管纤维瘤以及骨无血管性坏死；以及女性生殖道系统紊乱，如子宫内膜异位。
而且，本发明的药物组合物可用于预防和治疗良性和恶性肿瘤及肿瘤形成，包括癌症，例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤形成(上皮瘤)如基底细胞瘤、腺瘤、胃肠癌如唇癌、口癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌如磷状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌以及其它已知的影响整个身体的上皮细胞的癌症。本发明的组合物所考虑的尤其有效的肿瘤是胃肠癌、巴雷特食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌及皮肤癌。此类药物组合物也可用于治疗随放射性治疗发生的纤维变性。这些药物组合物可用于治疗具有腺瘤性息肉的受试者，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)。另外，本发明的药物组合物可用于预防处于FAP风险之中的受试者免于形成息肉。
并且，通过抑制收缩性前列腺素类化合物的合成，所述药物组合物抑制前列腺素类化合物诱导的平滑肌收缩，因此能够用于治疗痛经、早产、哮喘和嗜曙红细胞相关的紊乱。它们也能够用于减少骨损失，在绝经期后妇女中尤为如此(如治疗骨质疏松症)，以及用于治疗青光眼。
本发明的药物组合物优选的用途是用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，用于疼痛的一般处理(尤其是口腔术后的疼痛、普通外科手术后的疼痛、矫形外科手术后的疼痛以及急性突发性骨关节炎)，用于治疗阿尔茨海默氏病以及用于结肠癌的化学预防。尤为优选的用途是用于快速的疼痛处理，例如当塞来昔布盐和其药物组合物能够有效地在30分钟或更少的时间之内治疗疼痛时。
除了用于人类治疗，本发明的药物组合物可用于陪伴动物、外来动物、农场动物等，特别是哺乳动物的兽医治疗。更特别地，本发明的药物组合物可用于COX-2介导的马、狗和猫中病症的治疗。
实施例
下面为用于获取本文拉曼、XRD、DSC和TGA数据的标准操作。对文中每一种各自的分析法而言，将遵循这些操作，除非另有说明。
用于拉曼采集、过滤和分级的操作
采集
或者将样品留在加工其的玻璃瓶中，或者将小份样品转移到玻璃载片上。将玻璃瓶或载片置于样品腔中。测量利用配有785nm激光源的AlmegaTM Dispersive Raman(Almega Dispersive Raman，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系统进行。样品利用该仪器的显微镜部分以10×放大倍数的物镜(除非另行指出)通过人工聚焦，从而将激光引向样品表面。光谱利用表1中所列参数采集(曝光时间和曝光次数可变；对于每一次采集，参数的变化都将标出)。
过滤和分级
一组中的每个光谱都利用匹配的形体尺寸为25的滤镜过滤，以消除背景信号，包括玻璃的影响和样品的荧光。由于大的背景信号或荧光限制随后的分级操作步骤中准确检取和指定峰位置的能力，这点尤为重要。过滤的光谱利用峰值检取和分级算法以表2所给出的参数进行分级。每个样品一组分选的簇图表以及每个光谱文件相应的簇分配被用来鉴别具有相似光谱的样品组，这被用来鉴别进行二次分析的样品。
   表1.拉曼光谱采集参数
参数 所用设置
曝光时间(s) 2.0
曝光次数 10
激光源波长(nm) 785
激光功率(％) 100
孔形 针孔
孔径(um) 100
光谱范围 104-3428
门控位置 单个
采集温度(℃) 24.0
     表2.拉曼过滤和分级参数
参数 所用设置
过滤参数
滤镜类型 匹配
滤镜大小 25
QC参数
峰高阈值 1000
噪音检验区(cm-1) 0-10000
RMS噪音阈值 10000
自动消除衰退光谱 是
目的区域
包括(cm-1) 104-3428
排除区I(cm-1)
排除区II(cm-1)
排除区III(cm-1)
排除区IV(cm-1)
峰检取参数
峰检取灵敏度 可变
峰检取阈值 100
峰比较参数
峰宽(cm-1) 2
分析参数
簇数目 可变
用于X-射线粉末衍射的操作
所有的x-射线粉末衍射图形利用配备有铜源(Cu/Kα＜1.5406)、手动x-y站和0.3mm准直仪的D/Max快速X-射线衍射计(D/Max Rapid，Contact Rigaku/MSC，9009 New Trails Drive，The Woodlands，Texas，USA 77381-5209)获取。通过切掉管的一端，并轻敲开口断端，使之进入粉末样品床或进入浆状沉淀物的沉积物中，将样品装载到0.3mm富含硼的玻璃毛细管(如Charles Supper Company，15 Tech Circle，Natick Massachusetts 01760-1024)中。注意，沉淀物可以是无定形的或者结晶的。将装样的毛细管安置在紧固到x-y站中的支架上。在40mA 46kV的功率设置下的反射模式环境条件下采集衍射图(如控制软件：RINT快速控制软件，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版， 1999 RigakuCo.)，同时以1度/秒沿ω轴从0-5度振荡，且以2度/秒沿φ轴分级。曝光时间为15分，除非另行指定。利用由Rigaku和设备一起提供的RINT快速展示软件(分析软件：RINT快速展示软件，1.18版，Rigaku/MSC)中的cyllnt应用程序，将所得衍射图以0.02度的步长在2-θ上从2-60度和χ(1段)上从0-360度进行整合。模糊计数值(darkcount)按照系统校准设置为8(系统设置，并由Rigaku校准)；标准化设置为平均值；ω偏移设置为180°；且无χ或φ偏移用于整合。利用的是分析软件JADE XRD Pattern Processing，5.0和6.0版((81995-2002，Materials Data，Inc.)。
衍射图中峰的相对强度并不必然是PXRD图形的限幅，这是因为峰强度可因样品而变化，例如由于晶体杂质所致。此外，每个峰的角度可变化大约+/-0.1度，优选+/-0.05。由于校准、设置及其它由设备及操作人员引起的变化，全部的图形峰或者多数图形峰也可以移动大约+/-0.1度。
用于差示热分析(DSC)的操作
将样品等分部分称重到铝样品盘(如Pan part # 900786.091；lidpart # 900779.901；TA Instruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)中。样品盘或者通过卷曲(对于干样品)或者通过挤压(适用于湿样品)(如水合或溶剂化样品)密封。将样品盘加到仪器(DSC：Q1000差示扫描量热计，TA Instruments，109 Lukens Drive，NewCastle，DE 19720)上，其配备有自动取样器，使用空铝盘作为参比，通过单独地加热样品(如控制软件：Advantage for QW-Series，1.0.0.78版，Thermal Advantage Release 2.0，t)2001 TAinstruments-Water LLC)以10℃/分的速率从Tmin(典型地为20℃)加热到Tmax(典型地为300℃)(加热速率和温度范围可变，对于每一个样品，这些参数的变化都将标出)获得差示热分析图。干氮(如压缩氮，4.8级，BOC Gases，575 Mountain Avenue，Murray Hill，NJ07974-2082)被用作为样品净化气，并设置流速为50ml/分。观察热转换，并利用与设备一起提供的分析软件(分析软件：UniversalAnalysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT，3.1E版；Build 3.1.0.40，
Figure A0381714800641
1991-2001TA instruments-Water LLC)进行分析。
用于热重量分析(TGA)的操作
将样品等分部分转移到铂样品盘中(Pan part # 952019.906；TAInstruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)。将盘置于加载平台上，然后利用控制软件(控制软件：Advantage forQWSeries，1.0.0.78版，Thermal Advantage Release 2.0，
Figure A0381714800642
2001 TAinstruments-Water LLC)自动加载到仪器(TGA：Q500热重量分析仪，TA Instruments，109 Lukens Drive，New Castle，DE 19720)中。在流动的干氮下(如压缩氮，4.8级，BOC Gases，575 Mountain Avenue，Murray Hill，NJ 07974-2082)，通过单独地将样品以10℃/分从25℃加热到300℃(加热速率和温度范围可变，对于每一个样品，这些参数的变化都将标出)获得差示热分析图，其中样品净化流速为60ml/分，而平衡净化流速为40ml/分。观察热转换，(如重量变化)，并利用与设备一起提供的分析软件(分析软件：Universal Analysis 2000for Windows 95/95/2000/NT，3.1E版；Build 3.1.0.40，1991-2001 TA instruments-Water LLC)进行分析。
实施例1
来自水溶液的塞来昔布钠盐
向77.3mg商业上可获得的塞来昔布加入1.0mL蒸馏水，跟着加入0.220mL 1M的NaOH(VWR)。将混合物搅拌加热至60℃，随之另加1.0mL蒸馏水。加入固体NaOH(22mg)，并使固体NaOH和塞来昔布溶解。再次将混合物加热至60℃以蒸发水分。加入大约15mL试剂-级乙醇，同时搅拌混合物，并加热至60℃，在溶液上方通气。继续加热直至溶液变干。通过粉末x-射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)以及热重量分析(TGA)对所得样品进行分析，其结果见图1-3。尽管全部水中的大部分可包含在与盐共沉淀的NaOH之中，发现产物中每当量盐含约4.1当量的水。
对于DSC分析，所用净化气为干氮，参比物为卷曲的空铝盘，而样品净化为50mL/分。通过将2.594mg样品置于带有卷曲的盘盖的铝盘中进行样品DSC分析。起始温度为20℃，加热速率为10℃/分，而终止温度为200℃。所得DSC分析示于图1。所观察到的转换包括在大约40和大约70℃之间的熔化/脱水过程，很可能是因重结晶/沉淀事件引起的在大约70和大约100℃之间的另一次转换，以及在大约100和大约110℃之间的第二次熔化/脱水转换。
对于所有的TGA实验，所用净化气皆为干氮，平衡净化为40mL/分的N2，而样品净化为60mL/分的N2。通过将2.460mg样品置于铂盘中进行样品TGA分析。起始温度为20℃，加热速率为10℃/分，而终止温度为300℃。所得TGA分析示于图2。TGA显示了在大约30和大约50℃之间大约12.5％的质量损失，这是损失大约2.8个水分子的结果。在大约71和85℃之间大约2.0％的第二次损失，是损失大约0.5个水分子的结果。最后，在大约148和170℃之间大约4.0％的质量损失，是损失大约1个水分子或者该药物化合物某些程度上分解的结果。盐的水合状态可根据湿度、温度及其它条件而变化不等。
上文所制备的化合物的PXRD图形示于图3。在图3的衍射图中，已消除了背景。PXRD图形具有可用于表征盐的特征性峰，包括图32-θ角中任一、或者任意两个、任意三个或任意四个峰的组合、或者其它任何的峰组合，例如包括6.40°、7.01°、16.73°和20.93°处的峰。
实施例2
来自2-丙醇溶液的塞来昔布钠盐
向126.3mg塞来昔布(Fako Hazlari)加入1.0mL等分部分的异丙醇，并加热混合物以溶解塞来昔布。乙醇钠作为21％的乙醇溶液(0.124mL溶液，3.31×104mol乙醇钠)添加。另加1.0mL异丙醇。搅拌混合物以获得白色结晶固体的浆液，其在偏振光显微术下显示为精细的双折射针状结晶。
浆液通过抽真空过滤过滤，并用2mL异丙醇冲洗。使固体风干，之后温和地磨成粉。产物如实施例1那样通过PXRD、DSC和TGA分析，但在PXRD实验中用0.5mm的毛细管盛装样品。化合物在室温和120℃之间损失17.35％的重量。DSC跟踪显示了宽阔的吸热区，这与挥发成分随温度升高而损失相一致。吸热峰在66℃。可用于表征该盐的PXRD图形峰包括2-θ角4.09°、4.99°、6.51°、7.07°、9.99°、11.59°、16.53°、17.69°、18.47°、19.13°、20.11°、20.95°、22.67°中任一或包含任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个、任意七个、任意八个、任意九个、任意十个、任意十一个、任意十二个、或者全部13个的组合，或者图62中任一、或者2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13峰的组合。
实施例3
来自水性溶液的塞来昔布钠盐
合成1：向小瓶中加入29.64mg塞来昔布和3.00mL 1N的氢氧化钠。塞来昔布立即溶解。过一段时间之后，塞来昔布从溶液中沉淀出来。
合成2：向小瓶中加入7.10mg塞来昔布和3.00mL 1N的氢氧化钠。塞来昔布溶解。过夜，塞来昔布沉淀，并形成白色针状晶体。
合成3：向小瓶中加入17.6mg塞来昔布和10mL 1N的氢氧化钠。塞来昔布溶解。将小瓶置于缠绕了铝箔的大口杯中，并填充大块织物以隔热。使大口杯静置，且在大约12-36小时内形成结晶。
  分析：混合来自合成1和2的产物固体，并如实施例1那样通过PXRD、DSC和TGA分析，但在PXRD实验中用0.5mm的毛细管盛装样品。尽管如文中所陈述的，盐的水合状态根据湿度、温度及其它条件而变化不等，发现产物盐中每当量盐含大约4当量的水。TGA显示，随着温度从室温以10℃/分升至100℃，重量损失14.9％。DSC分析显示了在74+/-1.0℃处大的吸热转换，和在大约130+/-5.0℃处广而杂的吸热转换。PXRD图形具有可用于表征该盐的峰，包括2-θ角峰3.6°、8.9°、9.6°、10.8°、11.4°和20.0°中任一或包含任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或者全部6个的组合。
实施例4
大鼠中的药代动力学研究
将所述钠盐形式(来自实施例6)与CELEBREX粉末就大鼠中的吸收率进行了比较(图4A和4B)。
在5mg/kg口服给药的市场制剂所用的塞来昔布结晶形式以及钠盐形式之后，雄性Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学示于图4A和4B。将固体置于9号白明胶胶囊(Torpac)中，并介由填喂针头投药，跟着口腔填喂1mL水。将CELEBREX颗粒从商业200mg的胶囊中转移出来。将所述钠盐与Povidone K30(与塞来昔布钠盐的重量比为4∶1)混合。图为来自5只大鼠各时间点血浆水平的平均值。
5mg/kg剂量的塞来昔布或塞来昔布钠盐的药代动力学显示了药物在血浆中更快的峰水平。早期时间点显示出相对于CELEBREX更高水平的来自钠盐的塞来昔布(尤其是见图4A)。
实施例5
在聚乙烯吡咯烷酮存在下的塞来昔布钠溶解度
塞来昔布钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1∶4的混合物中加水以获得澄清溶液。该溶液至少15分钟是稳定的，此后开始形成中性塞来昔布结晶。
当向水性聚乙烯吡咯烷酮中添加时，或者向中性晶体塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮干混合物中加水时，中性塞来昔布晶体不溶。
实施例6
塞来昔布钠的制备
将塞来昔布游离酸(5.027g)悬浮于NaOH水溶液(13.181mL，1M)中。将悬液温和地于60℃加热1分钟，以溶解残存固体。冷却混合物至室温，这并不产生沉淀。进一步在冰浴中冷却1小时得到产物沉淀。过滤所得溶液，并使之风干。
产物的特征描述已介由TGA、DSC、PXRD、拉曼光谱、显微镜检及1H NMR光谱实现。NMR采集在Varian 300MHz分光光度计上在(甲基亚砜)-d6中进行。
PXRD图形具有如图13A所示的特征性峰。强烈的峰可见于19.85，2-θ角的其它峰包括但不限于3.57、10.69、13.69、20.43、21.53及22.39。晶体可由任一、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或者全部6个上述峰，或者图13A中任一或任何数目2-θ角的组合来表征。
拉曼光谱的结果可见图13B。拉曼偏移(cm-1)峰发生在包括但不限于1617.11、1446.20、1373.73、975.02和800.15中任一、任意两个、任意三个、任意四个、全部五个、或者图13B中2、3、4、5或更多个峰的任意组合的位置上。
实施例7
向狗给药塞来昔布组合物
向狗给药实施例6的塞来昔布盐，并与给药商业上可获得的塞来昔布进行比较。年龄2-4岁且体重8-12kg的六只雄性比格犬被禁食，但是给予水。每只狗如下文所述给药3种测试剂量，并在剂量之间允许一周的清除。测试剂量为(1)商业上可获得的塞来昔布，为1mg/kg(mpk)CELEBREX的形式，联合70/30 PEG400/水，通过静脉内给药，(2)口服商业上可获得的塞来昔布，为5mpk CELEBREX的形式，根据每只狗的体重调整，以4号白明胶胶囊的形式，和(3)口服根据实施例6制备的本发明的钠盐，5mpk，根据每只狗的体重调整，以4号白明胶胶囊的形式。通过在投药后0.25、0.5、1、3、4、6、8、12和24小时颈静脉穿刺，获得大约2ml肝素钠中的血样。另外的样品在投药前获得，并且0.08小时用于静脉内注射研究。立即将血样置于冰上，并在收集30分钟之内以3200g于4摄氏度象征性地离心10分钟。收集血浆样品(～1.0ml)，并以0.25ml的4等分部分贮存于-20摄氏度。利用LC-MS/MS测定对血浆样品进行塞来昔布分析，定量下限为5ng/ml。利用PhAST软件程序(2.3版，Pheonix Life Sciences，Inc.)分析血浆中塞来昔布的药代动力学特征。报道了口服给药相对于静脉内注射给药的绝对生物利用度(F)。
图5显示了单次口服或静脉内给药塞来昔布或塞来昔布钠后雄性狗血浆中塞来昔布的平均药代动力学参数(及其标准偏差)。口服给药塞来昔布钠的最大血清浓度和生物利用度比大致等同剂量口服给药塞来昔布分别大三倍和两倍，且塞来昔布钠达到最大血清浓度比塞来昔布快40％。
实施例8
塞来昔布锂盐制备方法：MO-116-49B
在具有Teflon涂层的硅橡胶隔膜帽的小瓶中，以1.53∶1的锂∶塞来昔布比向100mg商业上可获得的塞来昔布中加入0.35M LiOH(aq)(氢氧化锂一水化物-Aldrich Cat#25，427-4，Lot 00331K1)溶液。在混合物溶解期间温和加热，偶尔旋转，直至所有的固体溶解。通过插在隔膜帽中的不锈钢针管，在溶液上方鼓入流动的干氮，进行2天，直到溶液变干。产物的特征描述介由DSC(图14)、TGA(图15)、拉曼光谱(图16)和PXRD(图17)实现。
塞来昔布锂盐数据(DSC)
将1.56mg收集的样品置于带盖的DSC铝盘中。加热期间，利用50ml/分氮净化气。DSC差示热分析图结果(图14)显示了111.84摄氏度处的熔点和237.11摄氏度处不太急剧的吸热作用。
塞来昔布锂盐数据(TGA)
将8.2290mg收集的样品置于TGA铂盘中。TGA结果(图15)显示了在大约25摄氏度和190摄氏度之间大约14％的重量损失。
塞来昔布锂盐(MO-116-49A)数据(拉曼)
将小量的收集样品置于玻璃载片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。样品俘获设为6个背景扫描和12个样品收集物扫描。用于该分析的参数为：
数据收集信息曝光时间：2.00秒曝光次数：12背景曝光次数：6 分光光度计描述分光光度计：可见拉曼显微镜激光：785nm激光功率水平：100％激光偏光：平行门控：360线/mm光谱分析仪孔径：100μm孔隙样品位置：显微镜相机温度：-50℃分选的CCD列：89-150CCD分级：芯片上RIM位置：反射镜偏光分析器：外部照明器：关
拉曼光谱结果显示了可用于描述该盐特征的多个光谱峰。这些包括图16中峰的任一、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个、任意七个、任意八个、任意九个、任意十个或/和任意其它组合，如1617.10、1596.95、1449.56、1374.03、1115.24、1062.85、976.50、800.67、740.91及633.94。
塞来昔布锂盐数据(PXRD)
将小量的收集样品置于0.3mm PXRD玻璃管中。将管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并设置为：Cu；46kV/40mA；Collimeter：0.3；ω-轴振荡，位置(度)0-5，速度1；φ-轴旋转，位置360，速度2；收集时间等于15分钟。PXRD图形具有如图17所示的特征性峰。可用于描述该盐特征的PXRD峰包括来自图17的峰中任一、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个、任意七个、任意八个、任意九个、任意十个或任意其它组合如4.18、9.04、10.705、12.47、15.75、18.71、19.64、20.52、21.55及23.0。
实施例9
塞来昔布钾盐：制备方法MO-116-49A
在具有Teflon涂层的硅橡胶隔膜帽的小瓶中，以1.40∶1的钾∶塞来昔布比将100mg塞来昔布(Fako Ilaclari A.S.)溶于0.35M KOH(aq)溶液(氢氧化钾-Spectrum，Cat# P0180，Lot# PN0690)。所得溶液在溶解期间温和加温，偶尔旋转，直至所有的固体溶解。在所有固体溶解后，通过由插在隔膜帽中的不锈钢针管进入溶液上方的流动干氮对溶液进行2天的干燥。对所得产物进行分析。产物的特征描述介由DSC(图18)、TGA(图19)、拉曼光谱(图20)和PXRD(图21)实现。
塞来昔布钾盐(MO-116-49A)数据(DSC)
将1.119mg收集样品置于带盖的DSC铝盘中。结果绘于图18的图表中，并且显示了处于87.39摄氏度的熔点吸热作用。
塞来昔布钾盐(MO-116-49A)数据(TGA)
将5.9890mg收集样品置于TGA铂盘中。将盘置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加热至90℃，持续10分钟，以10℃/分匀变至300℃，并持续10分钟，伴有40ml/分的氮净化气。结果绘于图19中，并显示了在25和200摄氏度之间5.778％的重量损失。数据肩部见于80摄氏度。在该点之前的重量损失是归因于非结合水。在80和200摄氏度之间的重量损失是归因于更为紧密的结合水，且代表了0.64当量的水。
塞来昔布钾盐(MO-116-49A)数据(拉曼)
将小量的收集样品置于玻璃载片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。样品俘获设为6个背景扫描和12个样品收集物。用于该分析的参数为：
数据收集信息曝光时间：2.00秒曝光次数：12背景曝光次数：6 分光光度计描述分光光度计：可见拉曼显微镜激光：785nm激光功率水平：100％激光偏光：平行门控：360线/mm光谱分析仪孔径：100μm孔隙样品位置：显微镜相机温度：-50℃分选的CCD列：89-150CCD分级：芯片上RIM位置：反射镜偏光分析器：外部照明器：关
结果示于图20，并在包括但不限于任一或任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或全部六个峰：1617.66、1448.22、1374.09、976.28、801.60的组合，或者图20中2、3、4、5、6或更多个峰的任意组合的位置上显示了特征性拉曼偏移(cm-1)峰。
塞来昔布钾盐(MO-116-49A)数据(PXRD)
将小量的收集样品置于0.3mm PXRD玻璃管中。将管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并设置为：Cu；46kV/40mA；Collimeter：0.3；ω-轴振荡，位置(度)0-5，速度1；φ-轴旋转，位置360，速度2；收集时间等于15分钟。PXRD图形具有如图21所示的特征性峰。2-θ角可见的峰包括但不限于4.03、12.23、15.35和19.79。晶体可由上述角度中任一或任意两个、任意三个或所有四个的组合、或者图21的2-θ角中任一或任意数目的组合来表征。
实施例10
塞来昔布钾盐：制备方法MO-116-55D
还实施了制备本发明的塞来昔布钾盐的备选方法。将100mg塞来昔布(商业上可获得)溶于具有TEFLON涂层的硅橡胶隔膜帽的小瓶的2.2mL甲苯和0.1mL甲醇中。溶液在溶解期间温和加温，偶尔旋转，直至所有的固体溶解。利用3M KOH(aq)溶液，向溶液中加入1.03当量的KOH(氢氧化钾-Spectrum，Cat# P0180，Lot# PN0690)。在所得的相分离之后，除去低层相，并通过由插在隔膜帽中的不锈钢针管进入溶液上方的流动干氮干燥1天。
进行分析。产物的特征描述介TGA(图22)、拉曼光谱(图23)和PXRD(图24)实现。
塞来昔布钾盐(MO-116-55D)数据(TGA)
将5.4470mg收集的样品置于TGA铂盘中。将盘置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加热至90℃，持续10分钟，以10℃/分匀变至300℃，并持续10分钟，伴有40ml/分的氮净化气。结果绘于图22中，显示了从25到200摄氏度大约4.9wt％的重量损失，以及从大约70摄氏度到200摄氏度的肩部处大约2.9wt％的重量损失。在该肩部之前的初始重量损失最有可能是甲醇的蒸发。在该肩部之后的的重量损失最有可能是归因于过量的水。
塞来昔布钾盐(MO-116-55D)数据(拉曼)
将小量的收集样品置于玻璃载片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。样品俘获设为6个背景扫描和12个样品收集物扫描。分光光度计的参数如下：
数据收集信息曝光时间：2.00秒曝光次数：12背景曝光次数：6 分光光度计描述分光光度计：可见拉曼显微镜激光：785nm激光功率水平：100％激光偏光：平行门控：360线/mm光谱分析仪孔径：100μm孔隙样品位置：显微镜相机温度：-50℃分选的CCD列：89-150CCD分级：芯片上RIM位置：反射镜偏光分析器：外部照明器：关
结果示于图23，并在包括但不限于任一或任意两个、任意三个、任意四个、任意五个或任意六个、任意七个、任意八个、任意九个、任意十个或全部十一个峰1615.51、1446.09、1374.28、1232.91、1197.04、1108.99、1060.94、973.01、798.86、739.82、633.37的组合，或者图23中任一或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个峰的任意组合的位置上显示了特征性拉曼偏移(cm-1)峰。
塞来昔布钾盐(MO-116-55D)数据(PXRD)
将小量的收集样品置于0.3mm PXRD玻璃管中。将管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并设置为：Cu；46kV/40mA；Collimeter：0.3；ω-轴振荡，位置(度)0-5，速度1；φ-轴旋转，位置360，速度2；收集时间等于15分钟。结果绘于图24。
实施例11
塞来昔布钙盐：制备方法MO-116-62A
以1∶1的NaOH∶塞来昔布比率将100mg塞来昔布(商业上可获得)溶于小瓶中的1M NaOH甲醇溶液中，并温和加热，偶尔旋转直至所有固体溶解。加入甲醇中的3M CaCl2，以获得1.5∶1的Ca2+与塞来昔布比。沉淀由离心管过滤器(Corning Inc.Costar(0.22微米)#8169)在设定为12000rpm 5分钟的Eppendorf离心机(5415D)中过滤。含固体的Eppendorf管的上半部分置于具有橡胶隔膜帽的小瓶之中。粉末通过经由插入在隔膜帽中的不锈钢针管进入的流动干氮干燥过夜。
进行分析。产物的特征描述介TGA(图25)、拉曼光谱(图26)和PXRD(图27)实现。
塞来昔布钙盐(MO-116-62A)数据(TGA)
将3.4140mg收集的样品置于TGA铂盘中。将盘置于TA InstrumentsQ500 TGA中，并以10℃/分加热至90℃，持续10分钟，以10℃/分匀变至300℃，并持续10分钟，伴有40ml/分的氮净化气。结果(图25)显示了在25和200摄氏度之间大约4.2％的重量损失，以及从在70和200摄氏度之间大约3.2％的重量损失。70摄氏度以下的初始重量损失是归因于非结合溶剂。见于70摄氏度之后的肩部是归因于更为紧密的结合甲醇的损失，且代表了0.45当量的甲醇。
塞来昔布钙盐(MO-116-62A)数据(拉曼)
将小量的收集样品置于玻璃载片上，并安置到Thermo NicoletAlmega Dispersive Raman中。样品俘获设为6个背景扫描和12个样品收集物扫描。
数据收集信息曝光时间：2.00秒曝光次数：12背景曝光次数：6 分光光度计描述分光光度计：可见拉曼显微镜激光：785nm激光功率水平：100％激光偏光：平行门控：360线/mm光谱分析仪孔径：100μm孔隙样品位置：显微镜相机温度：-50℃分选的CCD列：89-150CCD分级：芯片上RIM位置：反射镜偏光分析器：外部照明器：关
在包括但不限于峰16.16.99、1598.42、1450.05、1376.57、973.10、800.62、642.20的任一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个及六个或全部七个峰，或者图26中2、3、4、5、6、7或更多个峰的任意组合的位置上观察到特征性的拉曼偏移(cm-1)峰。
塞来昔布钙盐(MO-116-62A)数据(PXRD)
将小量的收集样品置于0.3mm PXRD玻璃管中。将管置于RigakuD/Max Rapid PXRD之中，并设置为：Cu；46kV/40mA；Collimeter：0.3；ω-轴振荡，位置(度)0-5，速度1；φ-轴旋转，位置360，速度2；收集时间等于15分钟。在2-θ角31.67处观察到强烈的峰，而7.82、9.27、20.56和27.35处为较小的峰。前述峰中任一或者2、3、4或5个峰的组合可用于描述该盐的特征，也可以是图27中的任意1、2、3、4、5、6或更多个峰。
实施例12
中性塞来昔布的对比分析
为辅助对某些取回数据的分析，对商业上可获得的塞来昔布进行相同的颗粒引发的x-射线衍射(PXRD)和拉曼光谱分析技术。结果用作为本发明的盐的对照。
对比数据：塞来昔布(PXRD)
将小量商业上可获得的塞来昔布置于0.3mm PXRD玻璃管中。将管置于Rigaku D/Max Rapid PXRD之中，并设置为：Cu；46kV/40mA；Collimeter：0.3；ω-轴振荡，位置(度)0-5，速度1；φ-轴旋转，位置360，速度2；收集时间等于15分钟。结果绘于图28之中。
某些游离酸的峰也可见于本发明的组合物之中。作为描述本发明的组合物的特征的进一步手段，如图28所示的游离酸特有的峰也可以明确地排除在本发明的组合物之外。
对比数据：塞来昔布(拉曼)
将小量商业上可获得的塞来昔布置于玻璃载片上，并安置到ThermoNicolet Almega Dispersive Raman中。样品俘获设为6个背景扫描和12个样品收集物。参数如下：
数据收集信息曝光时间：2.00秒曝光次数：12背景曝光次数：6 分光光度计描述分光光度计：可见拉曼显微镜激光：785nm激光功率水平：100％激光偏光：平行门控：360线/mm光谱分析仪孔径：100μm孔隙样品位置：显微镜相机温度：-50℃分选的CCD列：89-150CCD分级：芯片上RIM位置：反射镜偏光分析器：外部照明器：关
结果绘于图29之中。
实施例13
利用传统的研钵加研棒技术制备的、以所选的PLURONIC赋形剂联合羟丙基纤维素(HPC)和结晶塞来昔布钠水合物盐为基础的固态制剂在模拟胃液中表现出提高的塞来昔布盐溶出度。
本实施例证明，与塞来昔布游离酸化合物相比，相关固态制剂提高溶出度，并延缓塞来昔布盐的重结晶/沉淀。这些实施例中用于鉴定和测试优选赋形剂的操作是双倍的：(1)“结晶延缓测定”用于鉴定使塞来昔布在溶液中过饱和的赋形剂；和(2)对所选赋形剂进行体外溶出度研究，以验证“结晶延缓测定”结果。
实施例14
结晶延缓测定
结晶延缓测定-方法
1.在具有200mM盐酸的模拟胃液中制备2mg/ml(以重量计为0.2％)浓度的根据表1的58种赋形剂，并以150μl的体积一式四份配制到96-孔板中。采用两个对照：(a)缺乏赋形剂的模拟胃液；和(b)含2mg/ml维生素E TPGS和2mg/ml HPC的模拟胃液。选择后一对照是因为该赋形剂组合提供提高的塞来昔布钠水合物溶出度的在前迹象。模拟胃液通过向DI H20中添加2g/L氯化钠和1g/L TritonX-100制备。添加200mM盐酸以调整并缓冲pH。
表1.重结晶/沉淀延缓测定中赋形剂的使用
2乙氧基醇 聚乙二醇单油酸盐(Mapeg 400-MO) PLURONIC P123
Alkamus 719
Alkamus EL 620 聚乙二醇300 PLURONIC P85
Alkamus EL 719 PLURONIC 17R2 泊洛沙姆188
苯甲醇 PLURONIC F108 泊洛沙姆338
Cremophor EL PLURONIC F127 聚丙醇52
Cremophor RH4O PLURONIC F38 聚山梨醇酯40
Crillet 1 HP PLURONIC F68 聚山梨醇酯80
Crovol A-70 PLURONIC F77 丙二醇
EthosperseG-26 PLURONIC F87 聚乙烯吡咯烷酮10K
乙二醇 PLURONIC F88 聚乙烯吡咯烷酮360K
丙三醇 PLURONIC F98 聚乙烯吡咯烷酮55K
HEC 250K 糖精
羟丙纤维素(HPC) PLURONIC L31 十二烷基硫酸钠
异丙醇胺 PLURONIC L43 Tagat 02
Myrj 52 PLURONIC L44 Transcutol P
聚乙二醇1000 PLURONIC L92 甘油三醋酸酯
聚乙二醇200 PLURONIC P103 三乙醇胺
聚乙二醇400 PLURONIC P104 维生素E TPGS
聚乙二醇600 PLURONIC P105 维生素E TPGS&HPC
2.密封96-孔板，并于40℃温育20分钟。温育后，解除板的密封。
3.将预先溶于氢氧化钾的5.5mg/ml浓度的塞来昔布以15μl的等分部份配制到各孔，并立即混合。这导致各孔塞来昔布终浓度为0.5ml/ml。赋形剂终浓度为1.8mg/ml。
4.利用腔室预热到37℃的比浊计(Neplelostar Galaxy，BMGTechnologies，Durham，NC)来分析赋形剂延缓过饱和的塞来昔布重结晶的能力。利用光学上透明的封条密封含塞来昔布和赋形剂的测定板，并将其置于所述比浊计设备中。比浊计在1小时的时间周期内记录溶液混浊度的变化。表现出渐增的超过基线的混浊度迹象的溶液表示塞来昔布已析出溶液。
结晶延缓测定-结果：
图30显示了在模拟胃液(SGF)中作为赋形剂函数的塞来昔布结晶延缓时间。塞来昔布终浓度为0.5mg/ml。黑条表示可以大于60分钟的结晶延缓时间。表1中列出但由图30排除在外的赋形剂不表现出任何可察觉的结晶延缓时间(即大于1.5分)。发现58种赋形剂中有19种延缓塞来昔布的重结晶/沉淀。有意思的是，与溶出度测定相反，单独维生素E TPGS比与单独不表现出任何延缓时间的HPC相联合具有更长的延缓时间。
重要的是，提高药物溶解度的制剂并不必然提高溶出度。例如，根据PCT申请WO 01/78724，Transcutol P中塞来昔布游离酸的溶解度为350mg/g。发现与提高溶解度相反，Transcutol P并不提高游离酸的溶出度。当与重结晶/沉淀延缓剂及促进剂联合时，Transcutol P的确延长到达的Tmax的时间，并增加塞来昔布浓度高于1/2Tmax的时间。还发现盐形式的溶出度远远优于由游离酸构成的组合物的溶出度。
成功的结晶延缓剂中六种PLURONIC(泊洛沙姆)赋形剂的存在促成了对这些化合物的进一步研究。PLURONIC为环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物，其性质可通过调整共聚物构件的比率而大为改观(即熔点、浊点、分子量、HLB数目、表面张力、界面张力等)。这些性质的进一步研究显示水中0.1％的浓度时，这些共聚物的表面张力与延缓塞来昔布结晶的能力有关。具有低界面张力(即小于约10达因/cm)或具有小于约42达因/cm的表面张力的PLURONIC赋形剂能比具有高界面张力或表面张力的PLURONIC赋形剂更为有效地维持溶液中的塞来昔布。这种观察结果在图31中举例说明，连同未测试的PLURONIC界面数据。基于这种相关性，这些附加PLURONIC的过饱和性质也与界面张力有关。
图31显示所选PLURONIC赋形剂在水中的界面张力。具有低界面张力的PLURONIC赋形剂与延缓模拟胃液中塞来昔布结晶的赋形剂有关。结晶延缓的界面张力宽松地限定为小于约9或10达因/cm。该测定中赋形剂浓度为0.18％；塞来昔布浓度为0.5mg/ml。界面数据在25℃获自于水中相对于矿物油的0.1％浓度的BASF(PLURONIC为BASF的商标)。
实施例15
PLURONIC赋形剂的体外溶出度研究
PLURONIC赋形剂的体外溶出度研究-方法
1.塞来昔布制备
a.制备新鲜的塞来昔布钠盐水合物，经分析为大约90％的游离酸对钠含量。
b.利用研钵和研棒研磨所述塞来昔布盐，直至形成细粉。所得细粉利用105um孔径的网筛筛滤，并在室温下贮存于20ml闪烁管中。
2.制剂制备
a.将新鲜PLURONIC赋形剂配制于研钵中。如果室温下初始为固体，则研磨PLURONIC直至形成无结块的粉末。
b.如要加入HPC，则其在PLURONIC赋形剂之后配制。将HPC与PLURONIC混合，并利用研棒混以调药刀一起研磨两者1分钟。
c.向研钵中加入105um筛滤的塞来昔布盐，研磨混合物，并混合数分钟。
d.如需要，向研钵中添加作为粒化流体样液体的液体赋形剂例如泊洛沙姆124、Peg 200或Peg 400，以在药物和赋形剂之间形成亲密的接触。研磨混合物，直至在固态混合物中观察到一致的坚松度。
3.溶出度测定
a.将水浴设定为37℃。
b.在pH1.7时制备禁食状态下的模拟胃液(SGF)，并由去离子水稀释五次。最终pH约为2.4。模拟胃液被稀释五次以模拟与药物同饮一杯水的效应。将SGF预热至37℃。
c.将制剂置于20ml闪烁管中。
d.加入10mm×3mm搅动棒。
e.向制剂中加入稀释的SGF。所加体积设为满足2mg/ml剂量的塞来昔布游离酸。
f.将闪烁管置于水浴中，并使之搅拌。
g.在每个时间点，吸取0.9ml溶液，并通过0.2um聚氟乙烯过滤器过滤。头2/3的滤液作为废液弃掉，而将后1/3收集到eppendorf管中。立即转移0.1ml收集的滤液到自动取样瓶中，并用0.9ml甲醇稀释10倍。自动取样瓶卷曲密封，并利用高效液相色谱由紫外检测进行含量分析。
PLURONIC赋形剂的体外溶出度研究-结果：
1.具有低界面张力的两种PLURONIC赋形剂：PLURONICP123和F127的溶出度。PLURONICP123室温下为糊状，并形成粘性塞来昔布盐制剂。PLURONIC F127室温下为固体，并与塞来昔布盐形成可流动的固态混合物。在与塞来昔布游离酸含量相等重量浓度的赋形剂下，这些混合物的溶出度结果示于图32。PLURONIC P123提供提高的塞来昔布盐溶出度，而PLURONIC F127不。PLURONIC F127在提高塞来昔布溶出度方面拙劣的表现是归因于该赋形剂的低溶出度。相反，PLURONIC P123以“粘性”蜡样团块与塞来昔布盐亲密结合，这延迟了塞来昔布的溶出。这允许塞来昔布在完全溶出之前，赋形剂以更大的程度溶解塞来昔布盐形式。
2.塞来昔布钠水合物的溶出在HPC的存在下利用PLURONIC P123、PLURONIC F127和PLURONIC F87进行。PLURONIC F87具有高的界面张力值。制剂中利用了与塞来昔布游离酸含量相等重量浓度的PLURONIC和HPC。PLURONIC P123制剂由于赋形剂的糊状性质是粘性的。PLURONIC F127和F87是可流动的，因为这些赋形剂室温下为固体。这些制剂的溶出度数据示于图33。数据显示在PLURONIC P123制剂中添加HPC造成变宽的溶出分布特征(profile)。在PLURONIC F127制剂中，HPC促进了分布特征中的初始溶出成分(即＜10分钟)。相反，在PLURONIC F87制剂中未观察到溶出分布特征。由于PLURONIC 87具有高界面张力(17.4达因/cm)，所得数据支持结晶延缓与界面张力的相关性。由于PLURONICP123制剂(即粘性的)显示出就达到重结晶/沉淀的时间而言，比PLURONIC F127制剂(即松散粉末)在更大程度上提高了的溶出分布特征，猜测添加与PLURONICF127制剂成分在物理上相结合的赋形剂将导致进一步的溶出度提高。
3.使用PLURONIC F127和HPC的塞来昔布钠水合物的溶出利用标准粒化流体样液体进行，以结合固态混合物。选择了三种粒化流体样液体：Peg 200、Peg 400和泊洛沙姆124。等重量比的塞来昔布游离酸含量、PLURONIC F127和HPC与40-45％塞来昔布游离酸重量的粒化流体进行配制。这些制剂对溶出度的影响示于图34。粒化流体样液体提高塞来昔布的溶出度，很可能是通过延迟塞来昔布盐与溶出介质之间的接触，直至PLURONICF127在显著程度上溶出而致。
然后由含PLURONIC F127和HPC赋形剂的压缩(ompacted)制剂测量塞来昔布钠水合物的溶出度。混合含等重量比的塞来昔布游离酸含量、PLURONIC F127和HPC的制剂，并以4900psi压缩为6mm的圆盘。溶出度结果示于图35，表明了提高的溶出度、开始延缓大约15-20分钟。随着控释机制的引入，压缩操作对溶出度产生了与通过添加粒化流体(见图34)观察到的相似的效应。该特征的控释特征可通过选择具有可变级别的粘度的HPC或HPMC或者向压缩物中添加崩解剂来调整。
浓缩物由于其较低的制备成本和较少的加工步骤是具有吸引力的制剂。
实施例16
结晶延缓测定的一般方法
上文所述方法是本发明旨在鉴定延缓固态API核化的赋形剂、其衍生物以及来自API过饱和溶液的具有市场意义的其它非药学化合物一般方法的特殊实例。所述方法概括于图36，并说明如下：
1.将赋形剂在去离子(DI)水或其它介质(即模拟胃液或肠液)中溶解至期望浓度。
2.将API溶于它在其中具有高溶解度的合适溶剂(即用于游离碱类型API的酸性pH环境；以及用于游离酸类型API的碱性pH环境)中。
3.通过手动或者使用自动化液体操作装置将赋形剂溶液配制到测定板(即96-孔或384-孔光学透明板)中。赋形剂可作为单联、双联、三联或高阶赋形剂-赋形剂组合添加到各孔中。液体操作设备的实例为Tecan Genesis(Tecan U.S.Inc，Research Triangle Park，NC)。
4.将API溶液配制到测定板中。所述API溶液可利用TecanGenesis设备成排或成列地一次配制到一个孔中，或者使用TecanGenmate设备同时配制到所有的孔中。加入的API溶液的体积限定为小体积，以避免引起赋形剂溶液性质的任何偏移。
5.混合溶液，以将API均一地分布到整个赋形剂溶液中。板密封，并在期望温度下温育。
6.固态核化的开始利用能够测量光散射的设备确定。具备光散射测量能力的设备实例有NepheloStar比浊计(BMG Technologies，Durham，NC)及SPECTRAmax PLUS板读数器(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA)。温度通过光散射设备的温育部件维持在恒定的预定设置点。
7.可进行双折射筛选、PXRD等以确定是否沉淀的API为无定形的或晶体。如API为晶体，则可记录晶体惯态(habit)和颗粒大小。
8.分析数据，并根据其各自的延缓时间对赋形剂进行排序。
9.可利用信息学将延缓核化的成功赋形剂与物理性质信息关联起来。
由该方法获得的典型信息：
1.作为赋形剂函数的固态延缓时间
2.定性测量作为赋形剂函数的结晶动力学
3.赋形剂溶液中API终末固态形式的分析(即无定形、晶体、习性)
实施例17
所得数据的举例说明
目的：鉴定在37℃温度下延缓液体F中化合物A的固态核化的赋形剂方法：
1.在去离子水中制备浓度为16mg/ml的24种赋形剂溶液。
2.通过混合两倍于期望终浓度的组分在去离子水中制备液体F。
3.在液体C中制备浓度为5.5mg/ml的API溶液。
4.利用Tecan Genesis设备将75ul液体F、18.75ul赋形剂溶液和56.25ul去离子水的组合配制到96-孔板的各孔中。各孔液体F中的赋形剂终浓度为2mg/ml。各孔液体总体积为150ul。对每一单个赋形剂溶液采用4份复制孔。这种设计的实例示于图37。
5.板使用透明密封条(Part No.6575；Coming Incorporated，Coming，NY)密封，并于40℃温育20分钟。
6.撤去密封条，同时将15ul API溶液配制到所有96孔中。各孔API终浓度为0.5mg/ml(注意：一加入API溶液固态核化的时间依赖性就开始了)。
7.混合孔内含物并利用透明密封条(Part No.6575；ComingIncorporated，Coming，NY)密封。
8.将板置于Nephelostar设备之上，以在为期1小时的时间周期内收集光散射数据。Nephelostar如测定目的中所详细说明的那样在37℃温育板。
9.在测定终了，利用Microsoft Excel分析数据，并计算延缓时间。收集的光散射数据的实例示于图38。固态核化的开始定义为光散射信号增大超过基线信号的时间。用于定义沉淀/结晶事件的光散射信号增加的阈限通常设置为三倍于基线信号的标准偏差以考虑背景噪音。不过，阈值可根据测定的灵敏度和期望的沉淀/结晶界限而设为不同的数值。
10.对(任何)赋形剂溶液的延缓时间进行排序。图30显示了代表排序的图表。
该一般方法备选方案的非限制性实例包括：
1.延缓时间可作为赋形剂浓度的函数测量。
2.延缓时间可作为API盐或共结晶浓度的函数测量。
3.在测定之前，API可在非水性介质中浓缩。
4.温度可根据期望的标准加以改变和控制。
5.与混合化合物溶液和赋形剂溶液相反，测试赋形剂可在与水/SGF/SIF或其它测试溶液(这是无赋形剂的赋形剂溶液)混合之前在化合物溶液中与api混合物。
图39显示了TGA结果。在大约65°和200℃之间观察到大约15.6％的重量损失。图40显示了PXRD结果。可用于描述溶剂化物特征的2-θ角峰包括如下3.77、7.57、8.21、11.33、14.23、16.15、18.69、20.63、22.69和24.77中的任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，或者图40中任一或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个峰的任意组合。图表中的其它峰也可以单独或者以任意组合用于描述盐的特征。
实施例18
塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物
制备塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物。向塞来昔布(312mg；0.818mmol)Et2O(6mL)溶液中加入丙二醇(0.127ml，1.73mmol)。向此清亮溶液中添加溶于EtOH的NaOEt(21％，0.275μL，0.817mmol)。1分钟后，晶体开始形成。5分钟后，固体已完全结晶化。过滤收集固体，并由Et2O(10mL)洗涤。然后风干并收集米白色固体。这是1∶1的溶剂化物。固体通过TGA和PXRD描述特征。结果绘于图39和40。
实施例19
制备塞来昔布钾盐丙二醇溶剂化物。向塞来昔布(253mg；0.664mmol)Et2O(6mL)溶液中加入丙二醇(0.075ml，1.02mmol)。向此清亮溶液中添加溶于THF的KOtBu(1M，0.66mL，0.66mmol)。晶体立即开始形成。5分钟后，固体已完全结晶化。过滤收集固体，并由Et2O(10mL)洗涤。然后风干并收集白色固体。此固体为1∶1的溶剂化物。固体通过TGA和PXRD描述特征。结果绘于图41和42。
图41显示了TGA结果。在大约65°和大约250℃之间观察到大约14.94％的重量损失。图42显示了PXRD结果。可用于描述溶剂化物特征的2-θ角峰包括如下3.75、7.47、11.33、14.93、15.65、18.31、20.47、21.71和24.67中的任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，或者图42中任一或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个峰的任意组合。
实施例20
制备塞来昔布锂盐丙二醇溶剂化物。向塞来昔布(264mg，0.693mmol)Et2O(8mL)溶液中加入丙二醇(0.075ml，1.02mmol)。向此清亮溶液中添加溶于戊烷的tBu-Li(1.7M，0.40mL，0.68mmol)。棕色固体立即开始形成，但在1分钟之内溶解产生白色固体。白色固体10分钟后彻底结晶化。过滤收集固体，并由Et2O(10mL)洗涤。然后风干并收集白色固体。此固体为1∶1的溶剂化物。固体通过TGA和PXRD描述特征。TGA结果绘于图42，并在50℃和210℃之间表现出大约16.3％的重量损失。PXRD结果示于图51。可用于描述该盐特征的2-θ角特征性峰包括3.79、7.51、8.19、9.83、11.41、15.93、18.29、19.19、19.87、20.63、22.01、25.09中任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个的组合，或者图51中任一或者任意峰的组合。
实施例21
塞来昔布钠丙二醇三水合物
制备：
a.)通过令塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物于60％RH和20℃下静置3天形成塞来昔布钠丙二醇(注意：也可在75％和40℃下形成三水合物)。三水合物室温下在31和40％RH之间的某处开始形成。
TGA和PXRD结果示于图44。图44显示了TGA结果，其中在室温和60℃之间观察到大约9.64％的重量损失，并在大约60℃和175℃之间观察到大约13.6％的重量损失。
PXRD图形具有图4 5所示2-θ角处的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个峰可用于描述该溶剂化物的特征，例如包括3.47、6.97、10.37、13.97、16.41、19.45、21.29、22.69、23.87和25.75处的峰。
b.)所述三水合物也可在水的存在下通过塞来昔布钠丙二醇结晶形成。向塞来昔布(136.2mg；0.357mmol)Et2O溶液(6.0mL)、H2O(0.025mL；1.39mmol)和丙二醇(0.030ml；0.408mmol)中加入溶于EtOH的NaOEt(21wt.％；0.135mL；0.362mmol)。固体在1分钟之内形成，并经由过滤分离。固体然后用另外的Et2O(2.0mL)洗涤，并令其风干。该操作产生基本上相同的PXRD图形，但存在稍稍过量的水，其很可能是表层水。
TGA和PXRD结果示于图46。图46显示了TGA结果，其中在室温和50℃之间观察到大约10.92％的重量损失，并在大约50℃和195℃之间观察到大约12.95％的重量损失。
PXRD图形具有图47所示2-θ角处的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个峰可用于描述该溶剂化物的特征，例如包括3.43、6.95、10.25、13.95、16.39、19.43、21.21、22.61和25.71处的峰。
实施例22
塞来昔布钠异丙醇
向塞来昔布(204.2mg；0.5354mmol)Et2O(6.0mL)溶液中添加iPrOH(0.070mL)。向此无色溶液中添加溶于MeOH的NaOMe(0.5M；2.52mL；6.75mmol)溶液，接着加入己烷(3.0mL)。在流动N2气下减少挥发。白色固体形成，并通过过滤收集。干燥后，通过TGA发现固体为1.5当量异丙醇的溶剂化物。
DSC、TGA和PXRD结果示于图48-50。图48显示了DSC分析结果，其中在67.69℃观察到峰吸热现象。TGA结果如图49所示，揭示了从室温到大约120℃大约18.23％的重量损失。
PXRD图形具有图50所示2-θ角处的特征性峰。任意1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多个峰可用于描述该溶剂化物的特征，例如包括3.43、7.03、10.13、11.75、14.11、16.61、17.61、18.49、19.51、20.97、22.33、22.81和25.93处的峰。
实施例23
1∶1塞来昔布∶尼克酰胺共结晶
将塞来昔布(100mg，0.26mmol)和尼克酰胺(32.0mg，0.26mmol)分别溶于丙酮(2mL)之中。混合两溶液，并使所得混合物缓慢蒸发过夜。收集沉淀的固体，并对其进行表征。所述共结晶的详细表征利用DSC、TGA和PXRD进行。DSC结果显示了始于～150℃的分解。TGA结果显示了117.2和118.8℃的两次相变以及129.7℃的急速吸热。PXRD结果示于图52。可用于表征该共结晶的特征性峰包括3.77、7.56、9.63、14.76、16.01、17.78、18.68、19.31、20.435、21.19、22.10、23.80、24.70、25.295和26.73处任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个峰的组合，或者图52中任一或任意1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个峰的组合。
实施例24
如上文所讨论的，塞来昔布钠是可变的水合物。为分析水合对晶体结构的影响，在17％、31％、59％和74％的恒定相对湿度下于室温下通过PXRD分析了塞来昔布钠盐和塞来昔布钠盐丙二醇溶剂化物。下表列出了不同相对湿度下的PXRD 2-θ角峰。
表X
塞来昔布钠 塞来昔布钠盐丙二醇
17％ 31％ 59％ 74％ 17％ 31％ 59％ 74％
3.51 3.51 3.49 3.59 3.79 3.82 3.49 3.47
3.99 3.95 3.95 4.61 7.65 7.61 3.95 6.97
8.87 8.91 4.61 5.23 8.75 8.69 4.61 10.21
9.51 9.51 5.35 8.91 11.45 11.44 5.35 11.85
10.75 11.59 7.79 9.51 12.19 12.19 9.21 12.97
11.59 11.97 8.09 10.77 16.47 15.29 10.77 13.97
13.45 13.31 8.93 11.29 18.43 15.88 11.62 16.41
18.47 14.45 9.21 12.99 19.21 16.43 13.89 17.39
19.09 18.49 10.79 13.85 20.91 17.19 14.82 18.23
20.17 19.05 11.63 14.43 22.13 18.45 16.05 18.87
21.55 20.13 12.97 14.83 22.95 19.17 17.47 19.45
21.91 20.47 13.89 16.07 20.84 18.43 20.63
31.67 21.53 14.59 16.75 22.09 20.43 21.27
22.75 14.83 17.13 22.95 21.55 22.63
22.71 16.05 17.97 23.99 22.41 23.91
31.69 17.47 18.39 25.47 25.35 24.35
18.43 18.71 31.05 35.23 25.73
18.91 19.63 37.93 27.83
19.57 19.89 29.11
20.09 20.43 31.31
20.43 21.55 31.87
21.55 22.39 32.83
22.41 23.43 33.59
24.95 24.55
25.35 25.35
25.75 25.71
27.25 27.17
34.19 27.69
35.23 28.19
37.93 29.49
29.99
32.29
37.87
组合物可由表X中所列任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多个峰的组合、或者图53-60任一图中任一或任意2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多个峰的组合表征。
实施例25
通过PXRD测定了多个塞来昔布钠盐样品，它们均来自M1，水合性不等(据信范围从每当量塞来昔布大约0.5-4当量H2O)。然后基于共有的峰对PXRD图形进行分组。鉴定到若干组，这些组中的四组示于图61。组D与无定形和结晶塞来昔布钠的混合物一致。表Y列出了组A、B和C所共同特有的PXRD峰，以及每组特异性的峰。
表Y
 所有M1形式的变体所共有的峰  M1_A形式的峰  M1_B形式的峰  M1_C形式的峰
 3.7±0.3°  9.5±0.2°  9.5±0.2 °  12.1±0.2°
 8.9±0.2°  11.3±0.2°  11.4±0.2°  14.7±0.2°
 10.7±0.2°  17.2±0.2°  13.3±0.2°
 20±0.2°  14.4±0.2°
 21.8±0.3°
需要指出的是，如本文所用，术语“TPI-336”根据上下文是指塞来昔布或塞来昔布盐。

Claims (54)

1.制备药物组合物的方法，其包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制至少一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化的开始；
(7)选择固态核化开始藉以延缓的药物化合物/赋形剂组合；和
(8)制备包括所述药物化合物/赋形剂组合的药物组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)中变化的性质包括赋形剂或药物化合物的种类或数量。
3.根据权利要求1的方法，其中各溶液包括水溶液。
4.根据权利要求3的方法，其中混合物模拟胃液或肠液。
5.根据权利要求1的方法，其中化合物溶液过饱和。
6.根据权利要求1的方法，其中多个容器以多孔板的形式存在。
7.根据权利要求1的方法，其中至少配制步骤用自动化液体操作仪进行。
8.根据权利要求1的方法，其中密切混合物利用搅拌器形成。
9.根据权利要求1的方法，其中温育混合物的步骤是在恒温下进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中温度为大约37℃。
11.根据权利要求1的方法，其中固态核化的开始通过测量混合物的光散射测定。
12.根据权利要求11的方法，其中光散射利用比浊计测量。
13.根据权利要求1的方法，其进一步包括选择药物化合物/赋形剂组合之前测定固态核化产物结晶性。
14.根据权利要求13的方法，其中结晶性通过双折射筛选测定。
15.通过根据权利要求1的方法获得的药物组合物。
16.制备药物组合物的方法，其包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，赋形剂随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化的开始；
(7)选择延缓固态核化开始的赋形剂；和
(8)制备包括所述药物化合物和所选赋形剂的药物组合物。
17.通过根据权利要求16的方法获得的药物组合物。
18.评估赋形剂介导的药物化合物固态核化延缓的方法，所述方法包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，各混合物的性质随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化的开始；和
(7)根据固态核化的开始时间对混合物的性质进行排序。
19.筛选延缓药物化合物固态核化开始的赋形剂的方法，所述方法包括：
(1)提供多个容器；
(2)提供多种赋形剂溶液；
(3)提供多种化合物溶液，其中分别溶有药物化合物；
(4)向各容器中配制一种所述赋形剂溶液和一种所述化合物溶液，从而形成密切混合物，赋形剂随不同的容器而变化；
(5)温育所述混合物；
(6)测定固态核化的开始；和
(7)根据固态核化的开始时间对赋形剂进行排序。
20.药物组合物，包括：
(a)在胃液条件下具有低溶解度的药物的盐形式；
(b)重结晶/沉淀延缓剂；和
(c)任选的增强剂；
其中所述组合物在胃液条件下使药物的重结晶/沉淀延缓至少5分钟。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中重结晶/沉淀延缓剂是表面活性剂。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中表面活性剂具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力。
23.根据权利要求22的药物组合物，其中表面活性剂是泊洛沙姆。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中泊洛沙姆具有小于10达因/cm的界面张力或小于42达因/cm的表面张力。
25.根据权利要求21的药物组合物，其中所述组合物包括增强剂。
26.根据权利要求22的药物组合物，其中所述组合物包括纤维素酯作为增强剂。
27.根据权利要求23的药物组合物，其中所述组合物包含HPC或HPMC作为增强剂。
28.根据权利要求24的药物组合物，其中所述组合物包含HPC作为增强剂。
29.根据权利要求26的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少10分钟。
30.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少15分钟。
31.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少20分钟。
32.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少25分钟。
33.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少30分钟。
34.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少35分钟。
35.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少40分钟。
36.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少45分钟。
37.根据权利要求29的组合物，其中重结晶/沉淀被延缓至少60分钟。
38.根据权利要求20的药物组合物，其中药物包括磺酰胺类药物。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中磺酰胺类药物是苯磺酰胺。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中苯磺酰胺包括塞来昔布、德拉昔布、戊地昔布、洛芬昔布或依托昔布。
41.根据权利要求39的药物组合物，其中苯磺酰胺是碱金属或碱土金属盐的形式。
42.根据权利要求20的药物组合物，其中在37℃测量时，药物的水溶解度不大于0.1mg/ml。
43.根据权利要求20的药物组合物，其中在37℃测量时，药物的水溶解度不大于10mg/ml。
44.制备用于递送过饱和浓度的具有低水溶解度的药物的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求20中的组分(a)(b)和(c)密切混合在一起。
45.根据权利要求44的方法，其中药物包括磺酰胺类药物。
46.根据权利要求45的方法，其中磺酰胺类药物是苯磺酰胺。
47.根据权利要求46的方法，其中苯磺酰胺包括塞来昔布、德拉昔布、戊地昔布、洛芬昔布或依托昔布。
48.根据权利要求47的方法，其中苯磺酰胺是碱金属或碱土金属盐的形式。
49.根据权利要求44的方法，其中在37℃测量时，药物的水溶解度不大于0.1mg/ml。
50.根据权利要求44的方法，其中在37℃测量时，药物的水溶解度不大于10mg/ml。
51.根据权利要求20的药物组合物，其中盐是碱金属或碱土金属盐。
52.根据权利要求52的药物组合物，其中金属是钠、钾、锂、钙或镁。
53.根据权利要求52的药物组合物，其中盐是晶体。
54.根据权利要求20的药物组合物，其中
(a)口服给药该组合物的生物利用度为至少70％；
(b)口服给药该组合物的生物利用度为至少80％；
(c)口服给药该组合物的生物利用度为至少85％；
(d)口服给药该组合物的生物利用度为至少90％；
(e)口服给药该组合物的生物利用度为至少95％；
(f)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少2倍；
(g)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少3倍；
(h)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少4倍；
(i)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少5倍；
(j)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少10倍；在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少2倍；
(k)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少25倍；
(l)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少50倍；
(m)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少100倍；
(n)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少250倍；
(o)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少500倍；
(p)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少750倍；
(q)在体内或体外溶出度测定中，Cmax比中性形式大至少1000倍；
(r)组合物的生物利用度比中性形式大至少50％；
(s)组合物的生物利用度比中性形式大至少75％；
(t)组合物的生物利用度至少是中性形式的2倍；
(u)组合物的生物利用度至少是中性形式的3倍；
(v)组合物的生物利用度至少是中性形式的4倍；
(w)组合物的生物利用度至少是中性形式的5倍；或
(x)组合物的生物利用度至少是中性形式的10倍。
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