CN1347881A - 法呢基蛋白转移酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制法呢基蛋白转移酶的化合物和ras蛋白法呢基化过程,因此使它们可以用作抗癌剂。所述化合物也用于治疗通过ras操作与信号传导通路有关的不是癌症的疾病以及与不是ras的蛋白有关的疾病,所述蛋白也是由法呢基蛋白转移酶进行转译后修饰的。所述化合物也可以用作其他含异戊间二烯基的转移酶的抑制剂,因此对于治疗其它蛋白的与含异戊二烯基的修饰有关的疾病也有效。

Description

法呢基蛋白转移酶抑制剂
相关申请
本申请为1997年2月24日提交的发明名称为“法呢基蛋白转移抑制剂”的PCT申请US97/02920的分案申请，原申请于1998年8月24日进入中国国家阶段，并获得中国申请号97192535.6。
                    本发明的领域
本发明涉及抑制法呢基蛋白转移酶和ras蛋白法呢基化作用的化合物，因此可以将其用作抗癌剂。所述化合物也可以用于治疗除癌症外与经ras操作的信号传导通路有关的疾病和那些也是受法呢基蛋白转移酶转译后修饰的不是ras的蛋白有关的疾病。所述化合物也可以作为其它含有异戊二烯基转移酶的抑制剂，因此在治疗与的其它含有异戊二烯基的修饰蛋白有关的疾病中有效。
                 本发明的背景
哺乳动物ras基因家族包括三种基因，H-ras、K-ras和N-ras。ras蛋白为调节细胞生长和分化的GTP-结合和水解蛋白家族。抑制其GTP酶活性的正常的ras蛋白的过量产生或变异可以导致细胞分化失控。
ras的转化活性取决于所述蛋白与质膜的位置。该膜结合是通过一系列的细胞溶质的Ras蛋白转译后的修饰发生的。在该系列反应中的首先的和基本的步骤为这些蛋白的法呢基化。该反应被法呢基蛋白转移酶(FPT)所催化，并且焦磷酸法呢基酯(FPP)在该反应中作为法呢基基团的供体。ras C-末端含有称作“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”盒(box)(CAAX盒)的序列特点，其中Cys为半胱氨酸，Aaa为脂肪族氨基酸，Xaa为丝氨酸或甲硫氨酸。法呢基化发生于所述CAAX盒(cys-186)的半胱氨酰残基上，因此可以通过硫-醚键使含异戊二烯基的基团连接到所述蛋白质上。
                本发明的简述
根据本发明，式I、II、III和IV化合物：
Figure A0114115400071
它们的对映体、非对映体和其药学上可接受的盐前体药物和其溶剂化物抑制法呢基蛋白转移酶，所述酶与ras致癌基因表达有关。在式1-IV和关于它们的叙述中，上述符号定义如下：m、n、r、s和t为0或1；p为0、1或2；V、W和X选自氧、氢、R1、R2或R3；Z和Y选自CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、SO2NR11、CONR12、或Z可以不存在；R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37和R38选自氢、低级烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基：R4和R5选自氢、卤素、硝基、氰基和U-R23；U选自硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、CO2、NR25CO2、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35或U不存在；R1、R2和R3选自氢、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如CONH2)、或取代氨基甲酰基进一步选自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有两个取代基的情况下选自烷基、芳基或芳烷基；R8和R23选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基；R1、R2和R3中的任何两个可以结合形成环烷基基团；R、S和T选自CH2、CO和CH(CH2)pQ，其中Q为NR36R37、OR38或CN；和A、B、C和D为碳、氧、硫或氮。前提为1.当m为零时，那么V和W不都为氧或2.只有当式I和II中的Z不存在、O、NR10、
Figure A0114115400091
时，W和X可以一起为氧，且只有当式III和IV中的Y为O、NR10、
Figure A0114115400092
时，V和X可以一起为氧或3.除当U为SO、SO2、NR25CO2或NR28SO2时外，R23可以为氢，或4.除当Z为SO2、CO2或
Figure A0114115400093
时，R8可以为氢。
下述所列为用于描述本发明的各种术语的定义。除在特殊情况下限定外，当在整个说明书中使用(单独或作为大的基团的一部分)时这些定义适用于在整个说明书中使用的术语。
术语“烷基”指直链或支链未取代的1-20个碳原子，优选1-7个碳原子的烃基基团。术语“低级烷基”指1-4个碳原子的未取代的烷基基团。
术语“取代烷基”指被，例如一至四个下列取代基取代的烷基：如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、链烷酰基、芳氧基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、取代胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基)；链烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳链烷酰基氨基、取代链烷酰基氨基、取代芳氨基、取代芳链烷酰基、硫羟基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、环烷基硫基、杂环硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基，例如SO2NH2，取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰，例如CONH2，取代的氨基甲酰例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上存在两个取代基的情况下选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。上述的取代基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个可以被取代。
术语“芳烷基”指直接通过烷基基团结合的芳基，例如苄基。
术语“取代芳基”指被例如一至四个下列取代基取代的芳基：例如烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟基、烷基硫代、环烷基硫代、杂环硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰胺基、芳氧基等。所述取代基可以进一步被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或取代芳烷基取代。
术语“链烯基”指含有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有一至四个双键的直链或支链烃基基团。
术语“取代链烯基”指被例如一个至两个下列取代基取代的链烯基基团：例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基。链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基团，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”指含有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有一至四个三键的直链或支链烃基基团。
术语“取代的炔基”指被例如一个下列取代基取代的炔基：卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”指优选含有1-3个环并且每个环(可以进一步与不饱和的C3-C7碳环稠合)含有3-7个碳的可任选取代的、饱和的环烃环系。实例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。实例性取代基包括一或多个如上所述的烷基基团，或一个或多个如上所述的烷基取代基。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指任选取代、完全饱和或不饱和的、芳香或非芳香环基团，例如，所述环为4-7元单环，7-11元双环或10-15元三环系统，在至少含一个碳原子的环上含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环上可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可任选被氧化且氮杂原子也可任选季胺化。所述杂环基团可以在任何的杂原子或碳原子上连接。
实例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂丁环基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、四氢硫代吡喃基砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧六环基、异噻唑烷基、硫杂丁环基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
实例性双环杂环基团包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、3，4-亚甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的实例包括一个或多个上述所列举的烷基基团或一个或多个上述所列举的烷基取代基。
较小的杂环，例如环氧化物和氮丙啶也包括在内。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
与二氮杂环稠合的“ABC”环和“ABCD”环可以为单环或双环，例如自然存在的萘基或喹啉基。
式I-IV化合物可以形成盐，也包括在本发明的范围内。优选药学上可接受(即非毒性的、生理上可接受的)的盐，尽管其它盐也有用，例如在分离或纯化本发明的化合物时使用。
式I-IV化合物可以与下列物质形成盐，与碱金属例如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁，有机碱例如二环己胺、三丁胺、吡啶，氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。可以获得此类盐，例如如果在式I-IV化合物中含有羧酸，可以通过在介质中用合适的离子交换质子，在介质中形成盐沉淀或随后蒸发在水溶液介质中形成盐沉淀可以形成其它盐，如本领域的技术人员所知。
式I-IV化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。此类盐包括与下列物质形成的盐：盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各种其它物质(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。可以使式I-IV化合物在介质中与等当量的酸反应形成上述盐，在介质中可以形成盐沉淀或蒸发后形成盐沉淀。
此外，可以形成两性离子(“内盐”)。
式I-IV化合物也可以具有前体药物的形式。任何在体内转化提供生物活性剂(例如式I-IV化合物)的化合物属于本发明范畴的前体药物。
例如式I-IV化合物可以为羧酸酯部分。通过使所公开环结构上的羧酸功能基团酯化可以方便地形成羧酸酯。
各种形式的前体药物是本领域熟知的。此类前体药物的实例可见：
a).Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Acamedic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“前体药物的设计和应用”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Phar Bull，32，692(1984)。
应该进一步理解式I-IV化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范畴内。溶剂化的方法是本领域一般所知的。
优选的部分
对本发明的化合物而言，优选下列部分：
式I、II、III和IV化合物，其中m为零。
更优选的式I、II、III和IV化合物，其中m为零和n为1。
最优选的式I化合物，其中m、r、s和t为零，n为1，“ABCD”为碳环，例如苯并。
应用和可利用性
式I-IV化合物为S-法呢基蛋白转移酶抑制剂。因此可以将其用于各种癌症的治疗，包括(但不限于)：-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝脏癌、肺癌、包括小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、tests、胰腺癌、食道癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；-淋巴系统的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴系统白血病、急性成淋巴细胞白血病、β-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、Hodgkins氏淋巴瘤、非-Hodgkins氏淋巴瘤、绒毛细胞淋巴瘤和Burketts氏淋巴瘤；-骨髓系统的造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；-间质来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；-其它肿瘤，包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、胺化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。
式I-IV化合物在治疗高度涉及ras的肿瘤时特别有用，例如结肠、肺和胰腺肿瘤和其中异戊二烯基转移酶有助于肿瘤生存、肿瘤生长或肿瘤发育的肿瘤。通过给予含有一种(或一种联合给药形式的)本发明化合物的组合物，使哺乳动物宿主肿瘤的发育降低，或使肿瘤危害降低或产生肿瘤退化。
式I-IV化合物也可以抑制肿瘤血管生成，因此可以影响肿瘤的生长。式I-IV化合物的此种抑制血管生成的性质也可以用于一些与视网膜血管形成有关的失明。
式I-IV化合物也可以用于肿瘤与通过ras运行的信号传导通路有关的不是癌症的疾病，例如神经纤维瘤、动脉粥样硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成型术或血管外科手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、多囊性肾病和内毒素性休克。式I-IV化合物也可以用作抗真菌剂。
式I-IV化合物可以诱导或抑制apoptosis，一种对正常发育和体内平衡是关键的生理性细胞的死亡过程。apoptotic通路的改变为引起各种人类疾病的致病因素。式I-IV化合物，作为apoptosis调节剂可以用于治疗apoptosis异常引起的各种人类疾病，包括癌症(特别是，但不限于滤泡淋巴瘤、p53变异的癌症、乳腺、甲状腺和卵巢的激素依赖性肿瘤，和癌前期病变例如家族性腺瘤息肉)、病毒感染(包括但不限于胞疹病毒、痘病毒、Epstein-Bar病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症病灶疾病和自身免疫性糖尿病性糖尿)、神经变性疾病(包括但不限于Alzheimer氏疾病、AIDS相关的痴呆、Parkinson氏疾病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌萎缩和小脑退化)、AIDS、脊椎发育不良综合征、再生障碍性贫血、局部损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化症、毒素或酒精诱导的肝疾病、造血系统疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌骨骼系统退化性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿斯匹林敏感的鼻窦炎、囊纤维化、(脑脊髓)多发性硬化、肾疾病和癌症疼痛。
式I-IV化合物也可以用于治疗除ras外的法呢基转移酶底物(例如核lamins、transducin、视紫质激酶、cGMP磷酸二酯酶、TC21、磷酸化酶激酶、Rap2、RhoB、RhoE、PRL1)相关的疾病，上述酶也是由法呢基蛋白转移酶进行转译后修饰的。
式I-IV化合物也可以作为其它异戊二烯基转移酶(例如香叶基香叶基(geranylgeranyl)转移酶I和II)的抑制剂，因此可以用于与治疗蛋白(例如rap、rab、rac和rho基因产物等)的异戊二烯基的修饰(例如香叶基香叶基化)有关的疾病。例如，发现它们可以抗肝炎δ病毒(HDV)感染，最近的发现也表明HDV的δ抗原的大部分异构形式香叶基香叶基化产生病毒感染是必需的[J.S.Glen等，Science，256，1331(1992)]。
本发明的化合物也可以与其它已知的抗癌药物和细胞毒性剂和其它的治疗方法，包括放疗结合使用。如果制成固定的剂量内，那么该组合产物使用的本发明的化合物应该在下述剂量范围内并且其它的药用活性剂在其允许的剂量范围。当组合制剂不合适时，可以将式I-IV化合物与已知的抗癌剂或细胞毒性剂和其它治疗包括放疗顺序使用。
根据Manne等(Drug Development Research，34，121-137(1995))所述进行法呢基转移酶的测定。实施例1-431的化合物抑制法呢基转移酶的IC50值在0.1nM和100uM之间。
可以将本发明的化合物与药用载体或稀释剂制成下列形式给药：口服、静脉、腹膜内、皮下、腹腔、肌内、直肠、阴道或局部。口服给药可以使用缓释制剂，例如生物可降解的聚合物或前体药物。可以以传统的方式使用固体或液体载体、稀释剂和适当的添加剂将所述药用组合物制成所需的给药的形式。对口服而言，所述化合物可以以下列形式给药：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂等。所述化合物的剂量范围为约0.05-200mg/kg/day，优选低于100mg/kg/day，以单剂量形式或2至4次分剂量给药。
制备方法
流程1
Figure A0114115400171
      Z1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO3，SO2NR5，C(NCN)NR5
步骤1
第一步可以通过使邻氨基苯甲酸与光气等同物，例如光气或三光气在水溶液/有机溶剂混合物中在室温至50℃范围内反应完成。
步骤2
使所述产物在吡啶中于升高温度下，优选回流与氨基酸盐酸盐或氨基酸酯盐酸盐反应。流程1的步骤2可以分两步进行，其中可以使N-羧氨基苯甲酸酐在有机溶剂例如吡啶中于0℃至回流温度下与氨基酸缩合，然后于标准酰胺键形成条件下，例如用HOBt/碳二亚胺在有机溶剂例如DMF中使产生的邻氨基苯甲酰基氨基酸环化，反应温度为0℃至室温。流程1中的部分化合物(其中R1＝卤素)是不能由商业得到的。流程1的此类化合物3、4或5(其中R1＝卤素)可以由流程1的化合物3、4或5(其中R1＝氢)卤化制备，例如通过在有机溶剂例如乙酸中，于0℃至室温下与溴反应制备。所述化合物3(其中R1为芳基或杂芳基)可以由化合物3(其中R1为溴、碘或三氟甲磺酰基氧基)在水溶液/有机溶剂的混合物，例如THF/DMF/水中，在碱例如碳酸钠的存在下于室温至90℃温度下通过芳基或杂芳基非金属衍生物例如苯基硼酸的钯偶合制备。(或者，也可以由流程5的化合物2其中R1为溴、碘或三氟甲磺酰基氧基在脱氧有机溶剂(例如THF)或水/有机溶剂的混合溶剂系统中(例如碳酸氢钠水溶液/甲苯)中，并在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下与芳基非金属衍生物例如苯基硼酸或三丁基甲锡烷基吡啶反应制备流程1的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，所述反应温度为室温至100℃。然后去保护得到目标化合物。)或者此Suzuki或Stille偶合也可以在流程1的化合物1或在流程1的化合物4或在流程1的化合物5上进行，其中未酰化的苯并二氮杂氮可任选保护，例如用三氟乙酰基保护并随后去保护。可以在标准条件下，通过相应的羟基化合物的烷基化制备化合物3，其中R1为烷氧基。可以在标准条件下，通过还原氨化，由化合物3(其中R1为芳基醛)制备化合物3(其中R1为烷基氨基烷基芳基)。
步骤3
此后使化合物3在室温至回流温度下，与还原剂，例如氢化铝锂或甲硼烷在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中反应。如果R1或R2含有管能基团，例如CO2R，可以被(例如氢化铝锂)还原为如CH2OH，这些基团也可以由步骤3还原。可以在惰性溶剂例如NMP中，在升高的温度下，通过用CuCN置换由化合物4或6(R1＝卤素)制备化合物4或6(R1为CN)。在适当的溶剂例如乙醇中，于100℃通过水解，例如通过与氢氧化钠的水溶液一起加热水解由化合物4(其中R1＝CN)制备化合物4(其中R1为CO2H)；然后通过标准酰胺键偶合条件制备所述产物，其中R1＝CONR5R6。
步骤4
此后在标准条件下于-78℃至室温将所述产物酰化或磺酰化(例如通过与酰卤R3COX的反应，其中X为Cl或Br，在惰性有机溶剂例如乙腈或在水溶液/有机溶剂混合物，例如氢氧化钠/二氯甲烷中；通过在惰性有机溶剂，例如乙腈中与O-苯基酯的反应；通过在惰性有机溶剂例如DMF中，在偶合剂例如DCC或EDC存在下与羧酸的反应；通过在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，在0℃至室温下并在可任选的碱例如二异丙基乙胺存在下与卤代甲酸酯例如乙基、异丙基或4-硝基苯基氯代甲酸酯反应形成氨基甲酸酯，其中部分，例如4-硝基苯基氨基甲酸酯与胺例如N，N，N’-三甲基乙二胺在室温至110℃反应形成脲，通过在惰性溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷或吡啶中，在0℃至室温下，并在可任选的碱例如二异丙基乙胺存在下与酸酐或磺酸酐例如琥珀酸酐或三氟甲磺酸酐反应；通过在惰性溶剂例如THF中与异氰酸酯的反应；通过在惰性溶剂例如乙腈中，在碱例如二异丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，与氨基甲酰氯R5R6NCOX，其中X为Cl或Br反应；通过在水溶液/有机溶剂混合物，例如NaOH/CH2Cl2中与磺酰卤R3SO2X，其中X为Cl或Br反应；通过在惰性溶剂例如二氯甲烷中与卤代磺酸酯ROSO2X，其中X为Cl或Br反应；通过在惰性溶剂例如乙腈中，在碱例如二异丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，与氨磺酰氯R5R6NSO2X，其中X为Cl或Br反应；通过在惰性溶剂例如DMF中，约室温下在偶合剂例如碳二亚胺存在下与N-氰基-硫脲NH(CN)C(S)NR5R6反应；通过在适当的溶剂例如DMF中，在碱例如二异丙基乙胺存在下，于室温至80℃与氰基碳亚胺酸酯(cyanocarbonimidate)，例如碳亚胺酸二苯酯在适当的溶剂例如DMF中，在碱例如二异丙基乙胺存在下，于室温至80℃反应，接着在约室温下与胺例如甲胺反应)。其中R1为卤素例如溴的化合物5可以由其中R1为氢的化合物5通过在惰性溶剂例如氯仿中，在室温下与卤化试剂例如过溴化四丁基铵反应制备。当R1或R2含有CH2OH时，酰基化反应可以以这样一种方式进行以获得二酰胺酯；然后可以裂解该酯，例如通过在甲醇中用甲醇钠并将产生的醇氧化为酸，例如用Jones试剂；然后可以裂解N1酰胺，例如通过氢氧化钾在甲醇水溶液中回流，在标准肽偶合条件下使该酸与胺偶合形成流程1的化合物5，其中R1或R2为甲酰胺。当R1或R2含有CH2O-保护基团时，可以除去保护基团，例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中用酸例如TFA处理Boc形成化合物5或6，其中R1或R2为CH2OH。其中R1或R2为芳氧基烷基的化合物5可以通过由其中R1或R2为CH2OH的化合物5通过下列反应制备：通过用三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于-40℃处理将所述醇转化为离去基团例如三氟甲磺酸酯，并于-40℃至室温下在二氯甲烷中用芳基醇盐置换制备。其中其中R1或R2为CH2NH2的化合物5可以由其中R1或R2为CH2OH的化合物5制备：通过用三氟甲磺酸酸酐在-40℃于二氯甲烷中处理将醇转化为离去基团例如三氟甲磺酸酯并于-40℃至室温下在二氯甲烷中用氨置换。随后可以在标准酰胺键偶合条件下使胺与羧酸偶合。当用β-卤代烷基磺酰卤进行化合物5的磺酰化时，可以随后用碱例如二异丙基乙胺消除所述卤化物然后通过在有机溶剂例如THF或二氯甲烷中于室温至回流下将亲核试剂例如二甲胺或咪唑钠加至产生的形成的不饱和的磺酰胺中。用酰化或磺酰化试剂对化合物5进行酰化或磺酰化，所述试剂中含有离去基团例如氯或溴，所述离去基团可以被亲核试剂例如胺像二甲胺或N-甲基哌嗪在惰性溶剂例如THF或DMF中在适当的碱例如二异丙基乙胺存在下，于0℃至110℃进行置换。
步骤5
此后可以在约室温下，在惰性有机溶剂例如二氯乙烷中，在酸例如乙酸、还原试剂例如NaBH(OAc)3存在下使各种产物经历还原烷基化。也可以在约室温，在酸例如乙酸存在下，使用氢和催化剂例如钯炭在溶剂例如乙醇中进行还原烷基化反应。
随后，对流程1的化合物，其中R1为卤素进行金属化(metallated)并骤冷，例如用水形成其中R1为H的化合物或用二氧化碳形成其中R1为CO2H的化合物；可以在标准的肽偶合条件下使该酸与胺偶合形成流程1的化合物，其中R1为甲酰胺。可以用酮例如环己酮使流程1的化合物(其中R1为卤素)金属化并骤冷，随后用例如三氟乙酸/硼氢化钠使醇还原形成，其中R1为例如环己基的化合物。其中所述咪唑含有2-二甲基氨基甲基基团的流程1化合物，可以在标准的Mannich条件下制备。其中R1为OH的流程1的化合物，可以由其中R1为OMe的流程1的化合物通过去烷基化例如通过用BBr3处理制备。流程1的化合物，其中R1为芳基-O-烷基可以由流程1的化合物1(其中R1为HO烷基)通过用芳基醇进行Mitsunobu反应制备。流程1的化合物，其中R3为芳基-NH2或杂芳基-NH2可以在标准条件下通过还原(如SnCl2)由流程1的化合物，其中R3为芳基-NO2或杂芳基-NO2制备。可以在标准条件下将所述产物进一步酰化、磺酰化或还原氨化。
流程2
Figure A0114115400211
步骤1                               Z1＝CO，SO2在流程2中在氧化铂存在下通过氢化使原料还原。所述反应在约室温在醇例如乙醇存在下进行。
步骤2和步骤3
此后在-78℃至室温，在标准条件下进行所述产物的一酰化或一磺酰化(例如通过与酰卤R2COX，其中X为Cl或Br，在惰性有机溶剂，例如乙腈或水溶液/有机溶剂的混合物例如氢氧化钠/二氯甲烷中反应；或通过与磺酰卤R3SO2X，其中X为Cl或Br在有机溶剂例如二氯甲烷，在碱，如三乙胺存在下反应)。此后使所述产物经历流程1最后一个步骤所述的还原烷基化。
流程3
在流程3中，可以将化合物1进行适当的保护，例如用叔丁氧基羰基基团。于约室温下在惰性有机溶剂例如THF中进行所述反应。在约室温下在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如二异丙基乙胺存在下可以选择性地使化合物2(其中R1为胺)酰化，例如通过与氯代甲酸异丁酯反应。在约室温，在惰性溶剂例如氯仿中，可以通过溴化例如用四丁基三溴化铵由化合物，其中R1为R5CONH，制备化合物2，其中R1为R5CONH而另一个R1为Br。随后在约0℃至室温下，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，在吡啶存在下使化合物2与式R3COCl化合物反应。然后通过在约室温下，在有机溶剂例如二氯乙烷中通过与例如三氟乙酸反应使化合物3去保护。此后根据流程1所述步骤进行化合物4的还原烷基化。
流程4
在流程4中，在约室温下，在惰性有机溶剂例如二氯乙烷中，在有机酸例如乙酸、还原剂例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3存在下使化合物1与式R2COCO2Me反应。随后在约室温下在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中通过与例如三氟乙酸反应使中间体去保护，通过加热例如60℃环化形成化合物2。然后使化合物2经历流程1所述的还原烷基化形成化合物3。还原例如用氢化铝锂还原化合物3为化合物4，根据流程12所述使其反应形成化合物6。或者如流程1所述使化合物2还原为化合物5并使化合物5如流程1所述进行反应。
流程5
Figure A0114115400251
在流程5中在约室温至回流温度下，在惰性有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃中通过与例如三苯基甲基氯或Boc酸酐反应使化合物1去保护。此后在约-78℃至约室温下，在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如二异丙基乙胺存在下使化合物2与式R4-L化合物反应，其中L为离去基团例如三氟甲磺酸酯。R4可以含有保护基团，例如邻苯二甲酰亚胺，可以通过例如肼去除。也可以在化合物1上进行流程5的与R4-L的反应直接产生化合物3而无需保护/去保护。
流程6
Figure A0114115400261
在流程6中，在室温至80℃，在适合的溶剂例如乙醇中，在碱例如哌啶和三乙胺存在下使氰基乙酰基氨基酸与二噻烷二醇反应。然后在升高的温度例如130℃，在适合的溶剂例如吡啶中在催化剂例如盐酸吡啶鎓存在下使所述中间体环化。此后使化合物2按流程1所述进行反应。
流程7
Figure A0114115400271
       Z1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO2NR5
       U1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO2NR5    或不存在
使流程7的化合物1在标准条件下进行还原反应(例如Fe、Sn2Cl2或TiCl3)。在标准条件下进行化合物2的酰化或磺酰化(例如与酸酐和酰化催化剂如DMAP反应，与酰卤反应，在标准的肽偶合条件下与羧酸反应，与烷氧基羰基氯反应，与异氰酸酯反应，与磺酰卤反应或与氨磺酰氯反应)或者在标准条件下还原烷基化(例如在0℃至室温下，在酸如乙酸存在下，在有机溶剂例如二氯乙烷中与醛和还原剂例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH反应)。
流程8
Figure A0114115400281
使流程8中的化合物1与乙二胺反应并使产物2经历还原反应、选择性酰化反应或磺酰化反应及如流程1所述的还原烷基化反应产生化合物3。或者分两步进行流程8的步骤1，其中在升高温度下使乙二胺与卤代的杂环(纯品或者在有机溶剂中)缩合并于标准的酰胺键形成条件下，例如在0℃至室温下在有机溶剂例如DMF或吡啶中用HOBt/碳二亚胺进行所产生的氨基酸的环化。部分流程8中的化合物1，其中R1为卤素不是商业上可以得到的。使流程8的化合物2，其中R1为卤素经卤化，例如通过与溴，于0℃至室温下，在有机溶剂像乙酸中反应可以制备流程8的化合物2，其中R1为卤素。通过流程1步骤2所述的标准的Suzuki或Stille偶合方法由化合物2，其中R1为卤素或三氟甲磺酰氧基可以制备化合物2，其中R1为芳基或杂芳基。此后，如流程1所述进行所述产物的还原、酰化或磺酰化和还原烷基化。流程8的化合物2本身也可以用含有醛的咪唑进行流程1所述的还原烷基化得到目标化合物。
流程9(咪唑醛)
Figure A0114115400291
如下所述制备部分咪唑醛化合物。使含有醛的咪唑与式膦酰基乙酸三乙酯化合物在下列条件下进行Wittig反应：约0℃至室温，在碱例如氢化钠存在下，在惰性有机溶剂例如二甲氧基乙烷中。在约室温下在醇例如乙醇中进行所述产物的氢化并于约-78℃在例如二氯甲烷中与DIBAL反应还原。或者如流程3步骤1所述用Boc基团保护含有咪唑基链烷醇[根据熟知的方法(如Buschauer等，Arch.Pharm，315，563，(1982))制备]的部分氨基烷基并在例如Swem条件下进行氧化反应。
流程10
Figure A0114115400301
在流程10中，在约-78℃至室温下，在惰性溶剂例如THF中，在六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)存在下使所述原料与烯丙基溴化镁反应。于约室温下，在水溶液/有机溶剂例如二氧六环水溶液中用例如Teoc基团保护所述产物。在约室温下在二氧六环水溶液中通过与例如OsO4/NaIO4反应氧化所述产物。此后使所述产物经历流程1所述的还原烷基化反应，然后在THF中在约室温至50℃下用四丁基氟化铵进行所述产物的去保护。
流程11
Figure A0114115400311
在流程11中，在惰性有机溶剂例如乙二醇二甲醚中，在约0℃至回流温度下用例如氢化铝锂还原原料。
流程12
Figure A0114115400312
在流程12的步骤1中，用标准的酰胺键形成方法例如氯代甲酸异丁酯在约-30℃至室温下，在有机溶剂例如THF中使如流程3所述的一保护的苯并二氮杂与任选保护的含咪唑的羧酸偶合。在流程12的步骤2中，在室温至回流温度下，在有机溶剂例如THF中，用例如甲硼烷还原产生的酰胺。流程12的化合物3可以含有硝基，它可以被还原，例如用TiCl3，成为胺，然后可以如流程7所述使其酰化或磺酰化。在流程12的步骤3中，去除胺保护基团(例如在有机溶剂例如二氯甲烷中用酸例如TFA去除Boc)。在流程12的步骤4中，在标准条件下使产生的化合物与各种活性酰化或磺酰化试剂反应形成要求的化合物，例如在碳二亚胺条件下与酸或酰卤形成酰胺；与碳酸酯或氯代甲酸酯形成氨基甲酸酯；与氨基甲酰氯或异氰酸酯形成脲；与磺酰氯形成磺酰胺；与卤代磺酸酯形成氨基磺酸酯；与氨磺酰氯形成磺酰脲。在流程12的步骤4中，可以选择地使产生的化合物在标准的还原氨化条件下与流程1步骤5所述的醛反应形成要求的化合物。如果任选保护咪唑的话，然后使其去保护。
流程13
Figure A0114115400321
在流程13的步骤1中，在0℃至室温下在酸如乙酸存在下，在有机溶剂例如二氯乙烷或DMF中用含有咪唑的醛和还原剂例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH进行一保护的如流程13所述的苯并二氮杂的还原烷基化。随后，如流程12所述使所述产物反应。可以使产物2连接于固体支持物例如聚苯乙烯树脂上并在树脂连接材料上进行流程1的反应。去除支持物例如在约室温下，在清除剂例如三乙基硅烷存在下用酸例如三氟乙酸处理，然后得到流程1的化合物6。
流程14
Figure A0114115400331
在流程14的步骤1中，用N-保护的氨基醛在标准条件下，例如由0℃至约室温，在酸如乙酸存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或甲醇中与氢化物试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应用N-保护的氨基醛使氨基苯甲酸还原氨化。对所述产物进行去保护，例如在约室温下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或二氧六环中在任选的清除剂例如二甲基硫存在下用酸例如TFA或HCl处理去除Boc或者在约室温下在四氢呋喃中用仲胺处理去除Fmoc。此后，在标准的酰胺键形成条件下，例如在有机溶剂例如DMF中通过用二丙基磷酰基叠氮化物处理使所述产物环化。然后，按流程1所述使所述产物反应。
流程15
在流程15的步骤1中，用氯代磺酸使苯并二氮杂二酮磺酰化并使产生的磺酰氯与胺缩合。此后，按流程1使所述产物反应。
流程16
Figure A0114115400341
在流程16的步骤1中，在0℃至室温下，在酸如乙酸存在下，在有机溶剂例如二氯乙烷或DMF中，用含有咪唑的醛和还原剂例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH使流程1的苯并二氮杂两次还原烷基化。
流程17
Figure A0114115400342
在流程17的步骤1中，在0℃至100℃，在碱例如二异丙基乙胺或碳酸钾存在下，在惰性溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷中使流程1的苯并二氮杂与R3-L反应，其中L为离去基团例如氯、溴、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，R3为取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环基。随后使所述产物进行流程1所述的反应。
流程18
Figure A0114115400351
步骤1
在室温至75℃在适合的溶剂例如乙酸水溶液或三氟乙酸中使含有保护的氨基和甲基的吡啶与氧化剂例如过氧化氢反应完成第一步骤的反应。
步骤2
用酰化试剂例如乙酸酐使所述产物酰化并在适合的溶剂例如乙酸中通过由室温至90℃加热重排。
步骤3
将所述产物例如在室温至50℃用氢氧化钠水溶液去酰化并将其例如于约室温下，在适合的溶剂例如四氢呋喃中用二氧化锰氧化为醛。
步骤4
在标准条件下例如在惰性的溶剂例如甲醇中氢化或者在约室温下在适合的溶剂例如二氯甲烷/乙酸中与氢化物试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠，反应用氨基酸酯使所述产物还原氨化。
步骤5
对所述产物去保护并在室温至100℃用多磷酸处理使其环化。
步骤6
如流程1的步骤4所述进行所述产物的磺酰化。
步骤7
如流程1步骤3所述进行所述产物的还原。此后，如流程1步骤5所述使所述产物反应。
流程19
Figure A0114115400361
通过在室温至100℃，在适合的溶剂中例如水中，在催化剂例如硫酸铜存在下，使含有卤化物和羧酸基团的嘧啶与任选一保护的二胺反应完成第一步骤。此后如流程14所述使所述产物反应。
流程20
步骤1
用氨基酸酯在标准条件下例如在约室温下，在适合的溶剂例如二氯甲烷/乙酸中用氢化物剂例如通过三乙酰氧基硼氢化钠反应使硝基苯甲醛还原氨化完成第一步骤。
步骤2
如流程1步骤4所述使所述产物磺酰化。
步骤3
在标准条件下例如与/SnCl2或TiCl3反应使所述产物的硝基还原为胺。可以通过溴化例如在约室温下，在惰性溶剂例如氯仿中与四丁基过溴化铵反应由其中R1为氢的化合物制备其中R1为溴的化合物。
步骤4
通过在惰性溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中与CuCN一起由室温加热至195℃使所述化合物环化。在相同的条件下由其中R1为卤素的化合物制备其中R1为CN的化合物。
步骤5
在Mitsunobu条件下用任选保护的咪唑基链烷醇使所述产物烷基化。此后，任选使所述产物按流程5所述进行反应。
流程21
Figure A0114115400381
可以使流程1的化合物3选择性地还原，例如通过在约室温下在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中与还原剂例如甲硼烷反应。此后，如流程1所述进行化合物(2)的还原氨化。
流程22
Figure A0114115400391
步骤1
可以首先如流程1步骤5所述进行流程20化合物4的还原氨化。
步骤2
水解产物的任选酯化的酯，例如通过在室温至回流温度下，在适合的溶剂例如乙醇水溶液中与碱金属氢氧化物反应。
步骤3
在标准酰胺键形成条件下进行所述产物的环化，例如在约室温下，在任选的碱例如二异丙基乙胺存在下，在惰性的溶剂例如DMF中与BOP反应。
流程23
Figure A0114115400401
可以如流程12步骤3所述直接对流程12的化合物2去保护并如流程12步骤4所述进行反应。或者，通过还原反应，例如用氢化铝锂或甲硼烷使流程23的化合物3(其中Z1不为CO)还原制备流程12的化合物2。
流程24
Figure A0114115400411
在约室温下，在适合的溶剂例如甲醇/乙腈中，在酸例如乙酸存在下使流程1的化合物5与含有醛的咪唑和碱金属氰化物例如NaCN反应形成化合物2。还原化合物2，例如在约室温下，在适合的溶剂例如乙醚中用氢化铝锂形成化合物3。通过在约室温下，在惰性溶剂例如氯仿中与卤化试剂例如四丁基过溴化铵反应由其中R1为氢的化合物3制备其中R1为卤素(例如溴)的化合物3。在标准条件下，可以使化合物3还原氨化形成化合物4。
流程25
在流程25步骤1中，在约室温下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中，用氢和钯催化剂还原，N-(2-硝基芳基)-氨基酸酯(可以由氨基酸与1-氟代-2-硝基苯反应，随后酯化制备)。在该还原条件下使产生的胺环化为化合物2。如流程1步骤4所述使化合物2酰化或磺酰化。还原化合物3，例如在约室温下，在适合的溶剂例如甲醇中用甲硼烷。在约室温下，在惰性溶剂例如氯仿中，通过与卤化试剂例如四丁基过溴化铵反应可以由其中R1为氢的化合物3制备其中R1为卤素(例如溴)的化合物3。如流程1步骤5所述用含有醛的咪唑进行化合物4的还原氨化。
流程26
Figure A0114115400431
在流程26的步骤1中，使化合物1在约室温下，在适合的溶剂例如乙酸酐和DMF中与亚甲基化试剂例如N，N，N’N’-四甲基-二氨基甲烷反应。此后，在约115℃，在适合的溶剂例如甲苯中，在脱水条件下例如在氢醌存在下，用(Dean-Stark分水器)使所述化合物2与1，2-亚苯基二胺反应。此后，如流程1步骤5所述进行化合物3的还原和还原氨化。
通过下列工作实施例对本发明作进一步描述，所述工作实施例为本发明的优选的实施方案。除特别指明外，所有的温度以摄氏温度(℃)表示。这些实施例是说明性的而不是限制性的。
                      实施例1
Figure A0114115400441
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
将N-羧氨基苯甲酸酐(16.4g，0.1mol)和甘氨酸乙酯盐酸盐在40ml吡啶中的搅拌的溶液回流下加热7小时。将产生的悬浮液冷却至0℃18小时。收集沉淀并用乙醇和乙醚洗涤得到为淡黄色固体的化合物A。
B.2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下，将固体化合物A(3.5g，20mmol)分步缓慢加至氢化铝锂(LAH，3.5g，90mmol)在THF(100ml)中的搅拌的悬浮液中。加入后，于氩气环境下将产生的悬浮液加热回流18小时，冷至0℃，通过加液漏斗加入氢氧化铵(5ml，浓液)在30mlTHF中的混合物。将产生的悬浮液搅拌1小时并过滤。真空浓缩滤液得到为油状物的目标化合物B。
C.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
在催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于氩气环境下将化合物B(500mg，3.37mmol)、1-萘甲酸苯酯(750mg，3.02mmol)在少量的乙腈中的混合物于110℃加热18小时。将所述混合物冷至室温。经快速柱层析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)分离所述产物得到为白色固体的化合物C(520mg)。
D.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂盐酸盐
将NaBH(OAc)3(190mg)一次性加至化合物C(200mg，0.66mmol)和4-甲酰基咪唑(110mg，1.15mmol)在二氯乙烷(2ml)和乙酸(1.0ml)混合物中的搅拌的溶液中。将所述混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯(25ml)稀释，接着用氢氧化铵(3ml，浓液)稀释。于室温下将所述混合物搅拌18小时并倾至乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢钠(50ml)的混合物中。分离有机层并用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。用饱和的氯化铵溶液(50ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物溶于甲醇(2ml)中并加入1N的HCl(2ml)在乙醚(2ml)中的溶液。真空去除溶剂并真空干燥其残留物得到为淡黄色固体的实施例1化合物(240mg)。
MS：(M+H)+383+
C24H22N4O.1.75 HCl.2.5H2O
计算值：C，58.67；H，5.90；N，11.41；Cl，12.63。
实测值：C，58.48；H，6.10；N，11.32；Cl，12.46。
                        实施例2
Figure A0114115400451
8-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.8-氯代-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
将7-氯代N-羧氨基苯甲酸酐(34g，0.17mol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(24g，0.17mmol)在无水吡啶(120ml)中的溶液于80℃加热1小时并回流过夜。于室温下将产生的悬浮液搅拌3小时。过滤沉淀并用水洗涤，干燥得到为白色固体的化合物A4.4g。蒸发滤液并用水洗涤产生的固体，干燥另外得到为白色固体的化合物A27.2g(85％，总的产率)MS(M+H)211。
B.8-氯代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
将甲硼烷-THF(1.0M于THF中，20ml)加至在乙二醇二甲醚(20ml)中的化合物A(1.4g 6.6mmol)中。将澄清的溶液回流6小时。蒸发所述溶剂并用饱和的碳酸氢钠处理残留物。用二氯甲烷萃取水溶液。用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到油状物(1.0g)。将粗的产物经层析纯化(10％甲醇于二氯甲烷中)得到为微黄色固体的化合物B(0.56g，46％)。MS(M+H)183。
C.8-氯代-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃将1-萘甲酰氯(0.12ml，0.84mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至化合物B(0.154g，0.84mmol)在二氯甲烷(4ml)和氢氧化钠(1N，4ml)中的溶液中。将所述溶液搅拌1小时，分离有机层并用二氯甲烷萃取水层。干燥(硫酸钠)并蒸发合并的有机层。将产生的油状物经层析分离(硅胶，5％甲醇，0.5％氢氧化铵，94.5％二氯甲烷)得到为黄色固体的化合物C(0.26g，90％)。MS(M-H)335。
D.8-氯-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂盐酸盐
如实施例1的化合物D中所述，由化合物C制备化合物D。经层析(硅胶，5％甲醇，0.5％氢氧化铵，94.5％二氯甲烷)，然后制备经HPLC，并转化为盐酸盐得到实施例2的化合物(为灰白色固体)，mp.160-162℃。
MS：(M+H)+383+
C24H21N4OCl.1.85 HCl.2.5H2O
计算值：C，59.51；H，4.76；N，11.57。
实测值：C，59.42；H，4.84；N，11.48。
                        实施例3
1，2，3，4-四氢-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(奈-1-基羰基)喹喔啉二盐酸盐
A.1，2，3，4-四氢-喹喔啉
将Pt(IV)O2(Adams氏催化剂，200mg)加至喹喔啉(2.75mg，21mmol)在无水乙醇(100ml)中的溶液中并将所述混合物于室温下氢化(1atm)6小时。通过硅藻土过滤所述混合物并浓缩滤液得到为2.74g灰白色固体的化合物A(97％)。MS(M+H)135。
B.1，2，3，4-四氢-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉
于-78℃将萘甲酰氯(1.12ml，7.45mmol)加至化合物A(1.0g，7.45mmol)和三乙胺(TEA，2.1ml，14.9mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。2小时后，去除冰浴，于室温下将所述混合物搅拌1小时并浓缩。将残留物经快速层析纯化(硅胶，95∶5∶0.1，CHCl3∶MeOH∶NH4OH)得到为灰白色固体的化合物B(2.04g，95％)。MS(M+H)289。
C.1，2，3，4-四氢-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基羰基)喹喔啉二盐酸盐
如实施例1制备化合物D的方法由化合物B制备化合物C。层析(硅胶，10％乙醇/乙酸乙酯)得到澄清的黄色油状物，用4N在二氧六环中的盐酸(4ml，室温下2小时)将其转化为盐酸盐，得到灰白色固体的实施例3化合物。MS：(M+H)+289+。
C23H20N4O.1.9HCl
计算值：C，63.10；H，5.04；N，12.47。
实测值：C，63.10；H，5.39；N，12.47。
                      实施例4
Figure A0114115400481
2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1-(萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
将碳酸氢二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(400mg)加至实施例1化合物B(300mg)的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌18小时并通过加入饱和的碳酸氢钠溶液骤冷。去除溶剂并将残留物层析(快速，硅胶，1∶2乙酸乙酯∶己烷)得到为油状物的化合物A(350mg)。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1-萘基羰基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下，将1-萘甲酰氯(0.22ml，1.4mmol)加至化合物A(350mg，1.4mmol)在二氯甲烷的搅拌的溶液中，接着加入吡啶(0.25ml)。将所述混合物搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠并于室温下将所述混合物搅拌18小时。将产生的溶液倾至二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠的混合物中。分离有机层，用10％盐酸(2×25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到为油状物的化合物B(450mg，80％)。
C.2，3，4，5-四氢-1-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物B溶于二氯甲烷和TFA(10ml，1∶1)的混合物中。于室温下将所述溶液搅拌2小时。真空去除溶剂，用氯仿稀释残留物并用10N氢氧化钠溶液调至碱性。分离有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩得到为油状物的化合物C(310mg，92％)。
D.2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1-(萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
如实施例1制备化合物D的方法由化合物C制备为淡黄色固体的实施例4化合物。
C24H22N4O.2.0HCl.1.3H2O
计算值：C，60.20；H，5.60；N，11.70；Cl，14.82。
实测值：C，60.21；H，5.60；N，11.48；Cl，14.68。
                       实施例5
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.2-甲基-1，4-苯并二氮杂-3-酮
如实施例1化合物D的制备中所述由2-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-苯基甲胺和丙酮酸甲酯制备化合物A的Boc衍生物。将产生的油状物溶于二氯甲烷和TFA(8ml，1∶1)的混合物中，于室温下将所述溶液搅拌1小时并真空浓缩。使残留物分配于乙醚和10％盐酸溶液之间，并用10N氢氧化钠溶液将水溶液调至pH11，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物并浓缩得到为固体的化合物A(250mg，28％)，mp：149-151℃。MS(M+H)177。
B.2-甲基-1，4-苯并二氮杂
于室温下，将化合物A(181mg，1.03mmol)的溶液滴加至LAH(160mg，4.21mmol)在无水THF(5ml)中的悬浮液中。将所述溶液加热回流5小时，冷至0℃并用THF(20ml)稀释。滴加盐水(0.5ml)并于室温下将所述混合物搅拌18小时并通过硫酸镁滤饼过滤。用乙酸乙酯洗涤所述滤饼并真空浓缩合并的滤液得到为半固体的化合物B(160mg，96％)。MS(M+H)163。
C.2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1，4-苯并二氮杂
如实施例2化合物C制备中所述由化合物B制备化合物C。层析(快速，硅胶1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到固体化合物C，mp：75℃。MS(M+H)317。
D.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
如实施例1化合物D制备中所述由化合物C制备为淡黄色固体的实施例5化合物，mp：165℃(泡沫状)MS(M+H)397。
    元素分析  C25H24N4O·2.4HCl·1.0H2O·0.5CH3OH.计算值：C，59.12；H，5.92；N，10.84；Cl，16.42.实测值：C，59.09；H，5.58；N，10.48；Cl，16.28.
                        实施例6
Figure A0114115400501
2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]甲基]甲基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1-[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于室温氩气环境下，将TEA(0.14μl，1mmol)加至实施例1化合物(90mg，0.21mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中，接着加入三苯基甲基氯(56mg，0.2mmol)。将所述混合物回流2小时，冷至室温并搅拌14小时。过滤沉淀并浓缩滤液得到化合物A(110mg，92％)。MS(M+H)＝625。
B.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于-78℃氩气环境下，将三氟甲磺酸酐(30μl，0.18mmol)和DIPEA(35μl，2mmol)加至苄基醇(18μl，0.18mmol)在THF(1ml)中的溶液中。20分钟后，滴加化合物A(100mg，0.15mmol)的THF(1ml)溶液。用3小时使所述混合物温热至室温并搅拌14小时。加入乙酸(1.5ml)和水(1ml)并将所述混合物回流30分钟，冷至室温并蒸发。将残留物溶于氯仿中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤所述溶液，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残留物经层析(快速，硅胶9∶1氯仿∶甲醇)。将纯的产物溶于乙酸乙酯中并向所述溶液中通入氯化氢气体30秒。蒸发得到实施例6的化合物(33mg，总产率33％)。MS(M+H)+＝473。IR(KBr)2853，1630，1508cm-1。
                       实施例7
Figure A0114115400511
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
如实施例2化合物C的制备中所述，由实施例1的化合物B制备化合物A。从甲醇中结晶得到为固体的化合物A，mp165-166℃，MS(M+H)339。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
如实施例1化合物D制备中所述由化合物A制备为白色固体的实施例7的化合物，mp140℃(泡沫状)。MS(M+H)419.
    元素分析  C23H22N4O2S·1.5HCl·1.0H2O.计算值：C，56.34；H，5.22；N，11.43；Cl，10.85；S，6.54.实测值：C，56.70；H，5.16；N，11.04；Cl，10.72；S，6.54.
                            实施例8
Figure A0114115400521
(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据下列的多步骤顺序由N-羧氨基苯甲酸酐和L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐制备为黄色固体的实施例8的化合物：实施例1化合物A；实施例1化合物B，但用乙二醇二甲醚作溶剂；实施例2化合物C；实施例1化合物D。mp78-80℃。
MS(M+H)457
C27H28N4OS.16HCL.2.3H2O
计算值：C，58.28；H，6.20  N，10.07；S，5.76；Cl，10.19。
实测值：C，58.02；H，5.87；N，12.23；S，4.95；Cl，10.27。
                         实施例9
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4基-甲基)-N-甲基-N-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-N-甲基-N-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺
在碳酸氢钠(1.68，20mmol)存在下，将N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(480mg，2.83mmol)加至实施例1化合物B(0.5g，3.35mmol)在THF中的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌18小时并过滤。真空浓缩滤液并使残留物自甲醇中结晶得到为白色固体的化合物A(720mg，75％)，mp：159-160℃。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H咪唑-4-基-甲基)-N-甲基-N-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，盐酸盐
如实施例1化合物D的制备中所述由化合物A制备为白色固体的实施例9的化合物，mp：145℃(收缩)
MS(M+H)362
C21H23N5O.1.8HCl.1.0H2O
计算值：C，56.67；H，6.07；N，15.74；Cl，14.34。
实测值：C，57.08；H，6.03；N，15.40；Cl，14.53。
                          实施例10
Figure A0114115400541
2-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-基]磺酰基]苯甲酸甲酯，盐酸盐
根据下列多个步骤的顺序由2-甲氧基羰基苯磺酰氯和实施例2化合物B制备为白色固体的实施例10的化合物：实施例2化合物C；实施例1化合物D。
MS(M+H)427
C21H22N4O4S.1.1HCl.1.0H2O
计算值：C，52.04；H，5.22；N，11.56；S，6.62；Cl，8.05。
实测值：C，52.20；H，5.11；N，10.40；S，7.20；Cl，8.09。
                         实施例11
Figure A0114115400542
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.7-溴代-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
如实施例1化合物A制备中所述由6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐制备化合物A。
B.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据下列多个步骤顺序由化合物A制备为固体的实施例8的化合物：实施例2化合物B；实施例2化合物C；实施例1化合物D。层析(5％甲醇，0.5％氢氧化铵，94.5％二氯甲烷)，接着进行制备性HPLC层析并将其转化为盐酸盐得到实施例11的化合物，mp160-162℃
MS(M+H)461
C24H21BrN4O.1.5HCl.
计算值：C，55.86；H，4.39；N，10.86。
实测值：C，55.84；H，4.49；N，10.71。
                        实施例12
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.7-苯基-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
用氮气使实施例11化合物A(0.834g，3.1mmol)在20ml 1∶1的DMF∶THF中的溶液脱气。加入四三苯基膦钯。半小时后，加入在水(6ml)中的无水碳酸钠(0.37g，3.5mmol)和苯基硼酸(1.00g，8.3mmol)。于室温下将所述悬浮液搅拌过夜，然后于80-90℃搅拌2天。过滤所述悬浮液。用水和乙酸乙酯洗涤沉淀得到为微灰色固体的化合物A(0.65g，84％)。LC-MS(M+H)+253。
B.7-苯基-1，4-苯并二氮杂
将在THF中的LAH(1.0M于THF中，7ml)加至化合物A(0.62g，2.5mmol)在THF中的悬浮液中。将所述悬浮液搅拌3小时并回流2小时。冷至室温后，加入氢氧化钠(1N，5ml)，接着加入10ml饱和的酒石酸钾钠。用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸钠)有机相并蒸发。将产生的油状物层析纯化(10％甲醇于二氯甲烷中)得到微黄色固体的化合物B(0.46g，58％)。LC-MS(M+H)+225。
C.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据下列多个步骤顺序由化合物B制备为固体的实施例12的化合物：实施例2化合物C；实施例1化合物D。层析(5％甲醇，0.5％氢氧化铵，94.5％二氯甲烷)，接着进行制备性HPLC并将其转化为盐酸盐得到实施例12的化合物，mp158-160℃
MS(M+H)459
C30H26N4O.2.0HCl.0.58H2O
计算值：C，66.50；H，5.42；N，10.34。
实测值：C，66.56；H，5.64；N，10.00。实施例13
Figure A0114115400561
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
向实施例1化合物C(50mg，0.085mmol)在二氯乙烷(5ml)的溶液中加入2-咪唑甲酫(33mg，0.34mmol)、NaBH(OAc)3(72mg，0.34mmol)和冰乙酸(0.2ml)。将所述混合物搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5ml)并将所述溶液浓缩至干。使残留物溶于50/50的0.1％TFA甲醇溶液和0.1％TFA的水溶液的混合物中并上YMC C18柱(S-5，ODS30×250mm)。在下列条件下进行HPLC纯化；溶剂A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶剂B；0.1％TFA在90％甲醇、10％水中；10-90％B在A中，30分钟。收集含有主峰的组分并冷冻干燥得到白色固体。加入1M盐酸(6ml)并浓缩所述溶液为玻璃状。重复此步骤得到玻璃状白色固体的实施例13化合物25mg(66％)。MS(M+H)+3831H-NMR(CD3OD，270MHz)d 8.11(2H，m)，7.7-7.1(10H，m)，6.71(0.5H，t，J＝7.05Hz)，6.07(0.5H，d，J＝7.05Hz)，5.01(1H，m)，4.7-4.0(2H，m)，3.6-3.4(4H，m)，3.1(1H，m).
                           实施例14
Figure A0114115400571
2，3，4，5-四氢-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.3-[咪唑-2-基]-丙烯酸乙酯
用15分钟向氢化钠(1.86g，45.8mmol，60％在矿物油中的分散液，用THF预洗并用氮气干燥)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，20ml)中的冷却(0℃)的溶液中滴加溶于DME(10ml)中的磷酰基乙酸三乙酯(12g，54.1mmol)。于室温下将所述溶液搅拌1小时，接着加入在20mlDME中的2-咪唑乙醛(4g，41.6mmol)。将所述溶液搅拌并加热至回流(85℃)15分钟，接着冷却至60℃1小时。冷却后，将所述溶液浓缩至1/2体积并过滤。使固体在甲醇/乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色结晶固体的化合物A5.1g(74％)。MS(M+H)+167+。
B.3-[咪唑-2-基]-丙酸乙酯
于室温下用Pd/C(0.5g)将化合物A(4.01g，24.2mmol)在无水乙醇(100ml，加热至溶解)中的溶液氢化16小时。真空下去除氢气后，通过硅藻土饼过滤去除催化剂。真空浓缩滤液得到为白色结晶固体的化合物B 4.0g(100％)。MS(M+H)+169+
C.3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙酸乙酯
用二氯甲烷作溶剂，根据实施例6化合物A制备中所述方法由化合物B制备化合物C。水处理后，自乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色结晶固体的化合物C。MS(M+H)+411+。
D.3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙醛
将化合物C(300mg，0.73mmol)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃并通过注射器加入预冷(-70℃)的1M DIBAL在二氯甲烷中的溶液(0.73mmol，0.73ml)。搅拌1小时后，再加入一份预冷(-70℃)的DIBAL溶液(0.3ml，0.3mmol)。再搅拌2小时后，加入饱和的氯化铵(10ml)，接着加入0.1N盐酸(20ml)。搅拌5分钟后，加入二氯甲烷(30ml)。分层并用二氯甲烷洗涤水层。用硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并浓缩得到为白色固体的化合物D266mg(99％)。
                                     1H-NMR(CD3OD，270MHz)d 9.4(1H，s)，7.38(10H，m)，7.05(7H，m)，2.7-2.2(4H，m).
E.2，3，4，5-四氢-1-[3-(1-三苯基甲基-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1化合物D制备中所述方法由实施例1的化合物D和化合物C搅拌16小时制备化合物E。层析(快速，硅胶，9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到为玻璃状的化合物E(74％)。MS(M+H)+653.3。
F.2，3，4，5-四氢-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于室温下将在TFA(5ml)中的化合物E(110mg，0.18mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙基硅烷(0.1ml)的混合物搅拌2小时并浓缩。在搅拌下向残留物中加入己烷并倾出所述混合物。将残留物溶于50/50的0.1％TFA在甲醇和0.1％TFA在水中的混合物中并上YMC C18柱(S-5，ODS 30×250mm)。在下列条件下进行HPLC纯化：溶剂A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶剂B；0.1％TFA在90％甲醇、10％水中；0-100％B在A中，30分钟。收集含有主峰的组分并冷冻干燥得到油状的残留物。加入1M盐酸(6ml)并浓缩所述溶液为玻璃状。重复此步骤得到白色固体的实施例14化合物50mg(84％)。MS(M+H)+411.1H-NMR(CD3OD，300MHz)d 8.05-7.95(2H，m)，7.6-7.05(12H，m)，6.71(0.5H，m)，6.02(0.5H，m)，4.4(2H，m)，3.6-3.0(8H，m)，2.2-2.0(2H，m).
                     实施例15
Figure A0114115400591
1-[3-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑
以小份将咪唑(3.0g，44mmol)加至氢化钠(2.1g，51mmol，60％在矿物油中的分散液，用己烷预洗)和DMF(60ml)的混合物中。于氮气下将所述混合物搅拌1小时，接着滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)。将所述混合物搅拌1小时并用水(5ml)骤冷。将所述混合物倾至水(80ml)中并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到为澄清液体的化合物A6.3g(72％)。MS(M+H)+199。
B.N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-甲醛
向化合物A(3.0g，15.1mmol)在THF(75ml)冷却(-40℃)的混合物中加入正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，6.4ml，15.1mmol)。15分钟后，加入DMF(1.4ml，18.1mmol)并将所述混合物搅拌3小时，接着加入饱和的氯化铵水溶液(30ml)。用乙酸乙酯萃取所述混合物并用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为淡黄色油状物的化合物B3.1g(92％)。MS(2M+H)+453.2。
C.1-氨基-1-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]-丁-3-烯
于氩气环境下通过注射器将预冷(-78℃)的双三甲基硅烷氨化锂在THF中的溶液(1M，5.6ml，5.6mmol)加至冷却(-78℃)的化合物B(1.22g，5.4mmol)在THF(10ml)中的混合物中。将所述混合物温热至-20℃1小时并再冷却至-78℃。通过注射器向所述混合物中加入预冷(-78℃)的烯丙基溴化镁溶液(1M于乙醚中，7.45ml，7.45mmol)。将所述混合物温热至室温并于氩气环境下搅拌16小时。用1N氢氧化钠水溶液(20ml)骤冷所述混合物并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为黄色残留物。将残留物经快速硅胶柱(5×20cm)层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，接着用氢氧化铵∶甲醇∶氯仿(1∶5∶94)洗脱得到为桔黄色液体的化合物C0.55g(38％)。MS(M+H)+267。
D.1-[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-1-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]-丁-3-烯
将TEA(0.32ml，2.3mmol)在二氧六环(2ml)中的溶液加至化合物C(450mg，1.7mmol)在水(2ml)中的搅拌的悬浮液中，接着加入2-(三乙基硅烷基)乙氧基羰基琥珀酰亚胺。于室温下将所述混合物搅拌16小时。加入乙醚(30ml)和1N KHSO4水溶液(30ml)。分层并用乙醚洗涤水层。用硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并浓缩。将残留物在快速硅胶柱(5×20cm)上层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱得到玻璃状的化合物D531mg(84％)。MS(M+H)+412。
E.3-[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-3-[N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基]丙醛
向化合物D在二氧六环(5ml)和水(5ml)中的搅拌的混合物中加入高碘酸钠(94mg，0.37mmol)和四氧化锇(2mg，溶于0.5ml水、0.5ml二氧六环中)。将所述混合物搅拌18小时。加入二氯甲烷，分层并用二氯甲烷洗涤水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经快速硅胶柱(5×20cm)层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱得到玻璃状化合物E90mg(90％)。
F.1-[[(三乙基硅烷基)乙氧基羰基氨基]-3-(1-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基-咪唑-2-基)丙基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1化合物D制备中方法由实施例1化合物E和化合物C，搅拌16小时制备化合物F。层析(快速，硅胶，9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到为玻璃状的化合物F(44％)。MS(M+H)+700。
G.1-[3-氨基-3-[1H-咪唑-2-基)丙基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将四丁基氟化铵(44mg，0.17mmol)加至化合物F(20mg，0.029mmol)在THF(3ml)中的溶液中并将所述溶液加热至50℃16小时。冷却后，真空去除溶剂并将残留物溶于50/50的0.1％TFA在甲醇中和0.1％TFA在水中的混合物中，上YMCC18柱(S-5，ODS 30×250mm)。在下列条件下进行HPLC纯化：溶剂A；0.1％TFA在90％水、10％甲醇中，溶剂B；01％TFA在90％甲醇、10％水中；0-100％B在A中，30分钟。收集含有主峰的组分并冷冻干燥得到油状的残留物。加入1M盐酸水溶液(6ml)并浓缩所述溶液为白色固体。重复此步骤得到白色固体的实施例15化合物9mg(58％)。
MS(M+H)+425
1H-NMR(CD3OD，270MHz)d 8.05-7.95(2H，m)，7.7-7.05(10H，m)，6.71
(0.5H，m)，6.02(0.5H，m)，4.4(2H，m)，4.0(1H，m)，3.6-3.0(7H，m)，2.9(1H，m).
                      实施例16
Figure A0114115400621
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例8所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D，L-丙氨酸乙酯盐酸盐制备为黄色固体的实施例16的化合物，mp180-185℃。MS(M+H)+397
      元素分析  C25H24N4O·1.3HCl·1.3H2O.计算值：C，64.26；H，6.02；N，11.99；Cl，9.86.实测值：C，64.33；H，5.82；N，11.70；Cl，9.65.
                          实施例17
Figure A0114115400622
(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于0℃氩气环境下，缓慢将实施例8化合物(75mg，0.15mmol)在乙二醇二甲醚中的混合物加至乙二醇二甲醚(无水，20ml)和氢化铝锂(17mg，0.45mmol)的悬浮液中。使所述混合物温热至室温，搅拌30分钟，加热至回流(85℃)18小时。将所述混合物冷至0℃并顺序用四氢呋喃和水(各1ml)的混合物、氢氧化钠水溶液(2ml，1N)和水(1ml)骤冷。过滤除去产生的沉淀并真空浓缩滤液得到琥珀色油状物。将该物质溶于甲醇(2ml)中，用氯化氢的溶液(1ml，无水，2.0M于乙醚中)处理并真空浓缩得到为黄色固体的实施例17的化合物，mp115-120℃。MS(M+H)+443
    元素分析  C27H30N4S·2.4HCl·2.6H2O.计算值：C，56.21；H，6.57；N，9.71；Cl，14.75.实测值：C，56.20；H，6.55；N，9.85；Cl，14.81.
                       实施例18
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列多个步骤的顺序由8-甲基N-羧氨基苯甲酸酐和甘氨酸乙酯制备实施例18的化合物：实施例1化合物A，同时回流16小时；实施例17，但使用THF作溶剂；在DMAP存在下在甲苯中回流1-萘甲酸的4-硝基苯酯；实施例1化合物D。MS(M+H)+397
    元素分析  C25H24N4O·2HCl.计算值：C，63.96；H，5.58；N，11.93.实测值：C，62.83；H，5.77；N，11.13.
                          实施例19
Figure A0114115400641
2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲基-1-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列多个步骤的顺序由9-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并二氮杂制备实施例19的化合物：实施例4的化合物A；在二氯甲烷中用三乙胺与1-萘甲酰氯偶合；在二氧六环中用4N盐酸去除Boc；实施例1化合物D；层析(硅胶，快速，9/1氯仿/甲醇)，接着在乙醚中用1M盐酸处理并用乙醚研磨得到为淡黄色固体的实施例19的化合物。MS(M+H)+3971H NMR(270MHz，CD3OD)d 9.12-8.9(m，1H)，8.5-8.23(m，1H)，8.1-7.9(m，3H)，7.9-7.0(m，7H)，57-528(m，1H)，4.85-4.1(m，3H)，4.0-3.05(m，4H)，2.9-2.55(m，1H)，1.9-1.75(s，3H).
                       实施例20
Figure A0114115400642
1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.[2-(2-[[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙基]-1-[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醇
根据Buschauer等(Arch.Pham.315，563，(1982))所述制备[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲醇盐酸盐。向1.0g该粗品物质(假定4.7mmol)在10mlDMF中的悬浮液中加入2ml(14.1mmol)三乙胺并将所述淤浆搅拌0.5小时。然后向此反应物中加入3.1g(14.1mmol)的BOC酸酐并于室温下继续搅拌过夜。将所述反应物蒸发至干并将残留物在100cc的硅胶柱上进行快速层析。用乙酸乙酯洗脱得到为粘稠的黄色油状物的化合物A1.27g(3.7mmol，79％)。
B.[2-(2-[[(1，1-二甲基)乙氧基羰基]氨基]乙基)-1-[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醛
将二氧化锰0.9g(10mmol)加至1.2g(3.5mmol)化合物A在10ml氯仿中的溶液中。在剧烈搅拌下于50℃加热所述反应物。分别于加热1、2和4小时后，另外加入每份0.3g的二氧化锰。于50℃加热6小时后，将所述混合物冷至室温并不经处理在150cc硅胶柱上进行快速层析。用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到为白色结晶固体的化合物B673mg(57％)。
C.1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
如实施例1化合物D制备中所述方法用化合物B还原氨化实施例1的化合物C。使产生的油状物经快速层析(硅胶，50％乙酸乙酯-己烷)得到为白色泡沫状物的化合物C的二Boc类似物。于室温下将94mg(0.15mmol)该物质在3ml 4N盐酸-二氧六环中的溶液中搅拌3小时。去除溶剂得到白色泡沫状残留物，将其在YMC(S-5 ODS 30×250mm)柱上进行制备性HPLC纯化。用0-100％溶剂B梯度洗脱(A：0.1％甲醇∶水+0.1％TFA，B：10％水∶甲醇+0.1％TFA)得到油状残留物，通过加入甲醇HCl和去除溶剂将其转化为盐酸盐。将残留物再从甲醇中蒸发两次以上得到得到白色固体的实施例20化合物53mg(0.1mmol，66％)，mp165℃。MS(M+H)+426
    元素分析   C26H27N5O·3HCl.计算值：C，58.38；H，5.65；N，13.09.实测值：C，59.01；H，6.15；N，13.03.
                            实施例21
1-[[2-(2-氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例20所述方法由氯代乙腈和实施例1化合物C制备为白色固体的实施例21的化合物，mp155-160℃。MS(M+H)+412
    元素分析   C25H25N5O·3HCl.计算值：C，57.65；H，5.42；N，13.45.实测值：C，57.41；H，5.18；N，13.17.
                      实施例22
Figure A0114115400662
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]乙酰胺，二盐酸盐
A.2-[2-[[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙基氨基]-4-硝基-苯甲酸
将氰基硼氢化钠(2.3g，38mmol)逐份加至2-[[[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]乙醛(6.0g，38mmol)、4-硝基邻氨基苯甲酸(3.8g，19mmol)和乙酸(2.0ml)在甲醇(150ml)中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌16小时，真空浓缩，用1N盐酸(100ml)骤冷并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析纯化(19/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸)得到为固体的化合物A(4.4g，72％)。MS：(M+H)+326。
B.2-[(2-氨基)乙基氨基]-4-硝基-苯甲酸
于室温下将在二氧六环中的无水氯化氢(4M，20ml，80mmol)加至化合物B(2.8g，8.6mmol)中并将所述混合物搅拌2小时。真空浓缩所述溶液并将残留物与乙醚研磨得到为固体的化合物B(2.1g，84％)。MS：(M+H)+226
C.8-硝基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
于室温下将二苯基磷酰基叠氮化物(1.1ml，5.0mmol)加至化合物B(1.0g，3.4mmol)在DMF(12ml)中的溶液中。将所述混合物搅拌10分钟，加入N-甲基吗啉(1.3ml，12mmol)并将所述混合物于室温下搅拌5小时。用10％LiCl/10％NaHCO3(100ml)骤冷所述混合物并用乙酸乙酯(5×50ml)萃取水溶液。用10％LiCl(2×60ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残留物与石油醚和乙醚一起研磨得到为固体的化合物C(0.42g，61％)。MS：(M+CH3CN+H)+249
D.8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃，将甲硼烷二甲基硫(10M，1.2ml，12mmol)滴加至化合物C(0.42g，2.0mmol)在THF(15ml)中的溶液中。将该混合物加热至室温，然后加热至回流2小时。将该混合物冷却至0℃，小心加入甲醇(10ml)并用无水HCl使该溶液饱和。将该混合物在回流状态下加热1小时，真空浓缩，用乙醚研磨得到为固体的化合物D(0.34g，65％)。MS：M+H)+194。
E.8-硝基-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例2化合物C所述方法，由化合物D和1-萘甲酰氯并搅拌16小时制备化合物E。MS：(M+CH3CN+H)+389。
F.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1化合物D制备中所述方法，但改用甲醇作溶剂由化合物E制备化合物F，并将游离碱用于下一个反应。MS：(M+H)+428
G.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-氨基-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将铁粉(0.15g，2.6mmol)加至化合物F(0.13g，0.29mmol)在500/50/1的乙醇/水/浓盐酸(26ml)中的溶液中。将所述混合物加热回流3小时，冷至室温，过滤并真空浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用1N氢氧化钠(100ml)洗涤，用二氯甲烷(2×100ml)再萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到为固体的化合物G(0.60g，52％)，将其不经进一步纯化使用。
H.N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]乙酰胺，二盐酸盐
于室温下将4-二甲基氨基吡啶(0.005g)加至化合物G(0.050g，0.13mmol)和乙酸酐(0.024ml，0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将所述混合物搅拌16小时，用10％碳酸氢钠(1ml)和甲醇(0.50ml)骤冷并于室温下搅拌15分钟。用水(5ml)稀释所述混合物并用二氯甲烷(3×50ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析(19/1/0.01的氯仿/甲醇/氢氧化铵)纯化并真空浓缩适当的组分。将残留物溶于甲醇(5ml)中，用1N盐酸(2ml)处理，经微孔过滤并冷冻干燥得到为固体的实施例22的化合物(0.018g，32％)。MS(M+H)+440
    元素分析  C26H25N5O2·2.0HCl·1.16CH3OH.计算值：C，59.35；H，5.80；N，12.74实测值：C，59.35；H，5.81；N，12.22.
                       实施例23
Figure A0114115400691
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂-5-酮
将2-氯代烟酰胺(4.0g，25.5mmol)在乙二胺(25ml)中的溶液加热回流24小时。向该溶液中加入5N氢氧化钠(5.1ml，25.5mmol)并将所述混合物真空浓缩。将粗品物质层析(硅胶，5-20％甲醇/氯仿)得到为淡黄色固体的化合物A(339mg，8％)。MS：(M+H+CH3CN)+205。
B.2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂
将二异丁基氢化铝(1M于己烷中，3.1ml，3.1mmol)加至化合物A(100mg，0.61mmol)在无水甲苯(15ml)中的溶液中。将所述混合物温热至回流36小时。于12和24小时时，加入另外部分的DiBAH(3.1ml，每次)。36小时后，将所述混合物冷至室温并用甲醇骤冷。形成粘稠的胶状物，将其溶于1N盐酸。用乙酸乙酯(15ml)萃取所述混合物并弃去有机层。用5N氢氧化钠将水层调至碱性并用10％异丙醇/二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到化合物B(79mg，87％)，将其直接用于下一步反应。MS：(M+H+CH3CN)+191。
C.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂
将二异丙基乙胺(0.1ml，0.67mmol)加至化合物B(79mg，0.53mmol)、1-萘甲酸(115.5mg，0.67mmol)、EDC(128.4mg，0.67mmol)、HOBt(90.5mg，0.67mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液中。3小时后，用乙酸乙酯(5ml)稀释所述反应物并用10％氯化锂洗涤。用1N盐酸洗涤有机层并弃去。用5N氢氧化钠将水层调至碱性并用乙酸乙酯(5×5ml)萃取。合并5个有机层并经硫酸钠干燥，浓缩。将粗品物质层析(硅胶，0-5％甲醇/氯仿)得到为淡棕色油状的化合物C(96mg，60％)。MS：(M+H+CH3CN)+345。
D.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂，三盐酸盐
将NaBH(OAc)3(29.7mg，0.14mmol)加至化合物C(30mg，0.10mmol)和4-甲酰基咪唑(14.5mg，0.50mmol)在二氯甲烷(0.5ml)和乙酸(0.25ml)的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌12小时并于80℃搅拌12小时。加入另外部分的4-甲酰基咪唑(14.5mg，0.50mmol)和NaBH(OAc)3(30mg，0.14mmol)并将所述反应物再温热至80℃24小时。将所述反应物冷至室温并用乙酸乙酯(2ml)稀释并加入氢氧化铵(浓液2ml)。搅拌3小时后，加入碳酸氢钠(饱和的，3ml)和乙酸乙酯(5ml)。分层并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取水层。合并有机层并用氯化铵(饱和的5ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用甲醇(2ml)稀释粗品物质并经HPLC纯化(YMCS5 ODS 30×250mm柱，溶剂A：10％甲醇/水w/0.1％TFA，溶剂B：90％甲醇/水w/0.1％TFA，梯度：0-100％B于A中60分钟，流速为25ml/min，220nm监测)。合并含有产物的组分，真空浓缩，溶于1N盐酸中并冷冻干燥，溶于水中再冷冻干燥得到为绒毛样白色固体的实施例23的化合物(4mg，8％)。
               1H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.87(d，J1＝1.3，0.5H)，8.70(d，J1＝1.3，0.5H)，8.06(dd，J1＝1.7，J2＝5.6，0.5H)，7.96(d，J1＝6.8，0.5H)，7.83-7.91(m，2.5H)7.60(d，J1＝1.3，0.5)，7.52(dd，J1＝1.7，J2＝7.3，0.5H)，7.34-7.49(m，4H)，7.26(dd，J1＝1.3，J2＝7.6，0.5H)，7.11(dd，J1＝1.3，J2＝7.1，0.5H)，7.05(dd，J1＝5.6，J2＝7.3，0.5H)，6.57(d，J1＝7.3，0.5H)，6.52(dd，J1＝5.6，J2＝7.7，0.5H)，5.01(d，J1＝1.3，1H)，4.95(d，J1＝1.3，1H)，4.39-4.57(m，1.5H)，4.08-4.13(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.53-3.65(m，1.5H)，3.42-3.45(m，1H)；MS(M+H)+384.
                             实施例24
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂，二盐酸盐
A.2H-3，1-吩噁嗪-2，4(1H)-二酮
于氩气环境下，将0.35ml(25mmol)三乙胺滴加至25g(10.7mmol)80％的2-氨基-3-萘甲酸和2.5g(8.5mmol)三光气在70ml乙腈的冰冷的淤浆中。在使冰浴温热至室温的同时继续搅拌，然后于室温下搅拌过夜。然后向产生的悬浮液中加入2ml甲醇并继续搅拌1小时。过滤固体得到为淡棕色粉末的粗品化合物A2.5g(粗算100％)。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂，二盐酸盐
根据下列多个步骤顺序由化合物A制备为无定形、灰白色固体的实施例24的化合物：实施例1的化合物A，回流10小时；实施例2的化合物B，但用THf作溶剂并与盐酸水溶液一起回流使产物：硼烷复合物分解；实施例2的化合物C，但用50％乙酸乙酯-己烷完成层析；实施例1的化合物D，经制备性HPLC纯化产物(YMC S5ODS(30×250mm)柱，40-100％溶剂B(A：10％甲醇∶水+0.1％TFA，B：10％水∶甲醇+0.1％TFA)梯度洗脱并用盐酸-甲醇处理将其转化为盐酸盐。
C28H24N4O.1.5HCl.0.25H2O 计算值：C，68.39；H，5.33；N，11.39。
实测值：C，68.41；H，5.46；N，11.31。
                            实施例25
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.91g，4.3mmol)加至实施例22化合物E(0.50g，1.43mmol)、4-甲酰基咪唑(0.41g，4.3mmol)和乙酸(4ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中。搅拌15小时后，用二氯甲烷(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合物并搅拌30分钟。分层并用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化，用19/1的氯仿/甲醇洗脱得到为淡黄色固体的实施例25的化合物(0.52g，85％)。(实施例25的化合物为实施例22的化合物F)。
MS(M+H)+428。
                             实施例26
Figure A0114115400731
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-氨基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将16％TiCl3(2ml)的水溶液加至实施例25的化合物(0.10g，0.23mmol)在乙酸/水(2ml，1∶1)中的溶液中。搅拌15分钟后，用1N氢氧化钠和碳酸氢钠将所述反应物调至碱性并搅拌30分钟。分层并用氯仿/甲醇(9/1)将水层再萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到实施例26的化合物0.92g(73％)。用在乙醚(2ml)中的1M HCl处理20mg该物质样品。形成淡黄色固体，将其与乙醚一起研磨几次并真空干燥得到为淡黄色固体的实施例26的化合物(23mg)。(实施例26的化合物也是实施例22的化合物G)。
MS(M+H)+398
                      实施例27
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]苯甲酰胺，二盐酸盐
于0℃将苯甲酰氯(0.016g，0.013ml)加至实施例26的化合物(0.042g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)和三乙胺(0.01g，0.016ml)中的溶液中。搅拌2小时后，用碳酸氢钠(2ml)和氯仿(10ml)稀释所述混合物。分层并用氯仿(2×20ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱快速层析纯化，用氯仿/甲醇(9/1)洗脱。用在乙醚(2ml)中的1M HCl处理所述产物。形成淡黄色固体，将其与乙醚一起研磨几次并真空干燥得到为淡黄色固体的实施例27的化合物(0.015g，28％)。MS(M+H)+502.IR：(KBr)：3434，2930，1611，1508，1424，1263cm-1.
                         实施例28
Figure A0114115400741
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己酰胺，二盐酸盐
根据实施例27所述方法，由实施例26的化合物和环己烷碳酰氯制备实施例28的化合物。用盐酸/乙醚直接处理粗品产物。将形成的黄色固体与乙醚一起研磨几次并真空干燥得到为黄色固体的实施例28的化合物，产率为90％。MS(M+H)+508.IR：(KBr)：3434，2930，1611，1508，1424，1263cm-1.
                         实施例29
Figure A0114115400751
2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-1-[1-氧代-2-(1-三苯基甲基咪唑-4-基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
于-30℃氩气环境下将97μl(0.75mmol)氯代甲酸异丁酯加至250mg(0.68mmol)N-三苯基甲基-4-咪唑乙酸和94μl(0.68mmol)三乙胺在3mlTHF中的溶液中。继续搅拌10分钟并加入253mg(1.02mmol)实施例4的化合物A在1ml THF中的溶液。在将其温热至室温的同时将所述混合物搅拌7小时并用乙酸乙酯稀释。用盐水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤所述溶液，干燥(硫酸镁)并浓缩。将产生的油状物经快速层析(硅胶，75％乙酸乙酯∶己烷)得到为白色泡沫状物的化合物A195mg(0.33mmol，48％)。
B.2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下，将1ml(1mmol)在THF中1M的甲硼烷加至100mg(0.17mmol)化合物A在1ml的THF中的溶液中。起泡停止后，于60℃将所述混合物加热1小时并冷至室温。加入浓盐酸(0.5ml)并于60℃将所述溶液加热1小时并蒸发至干。用水稀释残留物并用乙酸乙酯将所述溶液洗涤两次，通过滴加40％氢氧化钾-水提供碱性，用二氯甲烷(3x)萃取。用盐水(2x)洗涤合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂得到39mg粘稠的油状物。将该物质经快速层析(硅胶，氯仿∶甲醇∶氢氧化铵 80∶20∶2)得到16mg(0.066mmol，40％)为油状物的化合物B。
C.2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例23化合物C所述的方法，由化合物B(30mg，0.12mmol)制备化合物C，同时搅拌18小时。将所述混合物蒸发至干并将残留物经快速层析(硅胶，10％甲醇∶氯仿)得到33mg物质，将其经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS(30×250mm)柱。30-100％溶剂B梯度洗脱(A：10％甲醇∶水+0.1％TFA，B：10％水∶甲醇+0.1％TFA)得到澄清的玻璃状残留物通过用HCl-甲醇处理将其转化为盐酸盐得到为固体泡沫状的实施例29的化合物20mg(0.04mmol，36％)。MS(M+H)+397
    元素分析  C25H24N4O·2HCl·1.5H2O计算值：C，60.48 H，5.89；N，11.28.实测值：C，60.69 H，5.63；N，11.12.
                         实施例30
Figure A0114115400761
2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
将碳酸氢二叔丁酯(6.1g，28mmol)加至实施例12化合物B(5.2g，23mmol)在THF(50ml)中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌2小时并真空浓缩。将残留物经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到为油状物的化合物A(5.7gm，91％)。MS：(M+H)+325
B.2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列3个步骤由化合物A制备实施例30的化合物：实施例29的化合物A；实施例29的化合物B，回流4小时并通过滴加甲醇骤冷过量的甲硼烷；实施例3的化合物B，于室温下搅拌2小时，经硅胶快速层析，用10％甲醇/氯仿洗脱，接着进行制备性HPLC层析(YMC S5 ODS(30×250mm)柱)；40-100％溶剂B梯度洗脱(A：10％甲醇∶水+0.1％TFA，B：10％水∶甲醇+0.1％TFA)；将澄清的玻璃状残留物通过用HCl-甲醇处理转化为其盐酸盐得到为泡沫状固体的实施例30的化合物。MS(M+H)+473
    元素分析  C31H28N4O·2.15HCl·1H2O计算值：C，65.44 H，5.69；N，9.85实测值：C，65.56 H，5.26；N，9.40.
                      实施例31
Figure A0114115400771
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列步骤由7-溴代-1，4-苯并二氮杂(根据实施例11的化合物B中所述制备)制备实施例31的化合物：实施例4的化合物A；实施例29的化合物A，搅拌2小时并在乙酸乙酯中层析；实施例29的化合物B，回流3小时用甲硼烷还原，在60℃用盐酸处理2小时，层析，用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵(90∶10∶1)；实施例23的化合物C，硅胶层析，用20％甲醇∶氯仿洗脱，制备性HPLC，用40-100％B梯度洗脱。MS(M+H)+475
    元素分析  C25H23N4OBr·2HCl·0.35H2O计算值：C，55.41 H，4.67；N，9.79.实测值：C，55.55 H，4.53；N，10.00.
                            实施例32
Figure A0114115400781
1-[[1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.1-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下将150mg(0.33mmol)实施例12化合物、144mg(0.66mmol)碳酸氢二叔丁酯和5mg二甲基氨基吡啶在2ml二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。将所述混合物(未经处理)经快速层析(硅胶，50％乙酸乙酯-己烷)得到142mg(0.25mmol，77％)为白色泡沫状固体的化合物A。
B.1-[[1-[(2-(N-苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下，将527μl(3.1mmol)三氟甲磺酸酐在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至0.5g(2.6mmol)N-羟基乙基-邻苯二甲酰亚胺和315μl(3.9mmol)吡啶在5ml二氯甲烷中的冰冷的溶液中。在冷却下继续搅拌0.5小时，于室温下搅拌1小时。得到较大容积的沉淀。通过加入冰水解所述反应物并搅拌10分钟。得到大容积的沉淀。通过加入冰水解反应物并搅拌10分钟。用5％硫酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，去除溶剂得到为白色固体的三氟甲磺酸酯615mg(1.9mmol，73％)。于氩气环境下将44mg(0.13mmol)该三氟甲磺酸酯和75mg(0.13mmol)化合物A在1.5ml二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。将所述混合物(未经处理)经快速层析(硅胶，乙酸乙酯，接着10％甲醇-氯仿)得到为白色泡沫状固体的化合物B41mg(0.065mmol，50％)。
C.1-[[1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
于氩气环境下，将60mg(0.095mmol)化合物C和100μl肼在0.5ml甲醇中的溶液搅拌过夜。过量去除产生的沉淀并将澄清、无色的滤液经制备性HPLC(YMC S5 ODS(30×250mm)柱)。25-100％溶剂B梯度洗脱(A：10％甲醇∶水+0.1％TFA，B：10％水∶甲醇+0.1％TFA)得到白色固体，将其通过用HCl-甲醇处理转化为其盐酸盐得到为无定形淡黄色固体的实施例32的化合物11mg(0.18mmol，19％)。MS(M+H)+5021H NMR(270MHz，CD3OD，为旋转异构体和构型异构体的混合物)：d 3.00(1H，m)，3.43(2H，m)，3.57(2H，m)，4.09(1H，m)，4.20(1H，m)，4.50(1H，m)，4.59(1H，m)，4.72(2H，m)，5.02(1H，m)，6.09(1H，s)，7.03(1H，m)，7.22-8.05(13H，m)，9.12 and 9.18(1H，m).1R(KBr)：764cm-1，781，1144，1487，1510，1609，2924，3418.
                          实施例33
Figure A0114115400801
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸苯基甲酯
A.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1，1-二甲基-乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21mmol)加至实施例30的化合物A(4.6g，14mmol)和4-甲酰基咪唑(2.7g，28mmol)在1∶1二氯甲烷/乙酸(40ml)中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌16小时并真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)和1/1的1N氢氧化钠/氢氧化铵(100ml)中并于室温下将所述混合物搅拌16小时。分离有机层并用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析(19/1氯仿/甲醇)纯化得到为固体的化合物A(5.7g，100％)。MS：(M+H)+405
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
将在二氧六环中的无水氯化氢(4M，20ml，80mmol)加至化合物A(2.0g，5.0mmol)中。于室温下将所述混合物搅拌4小时并真空浓缩。将残留物溶于水(10ml)并并加入1N氢氧化钠(15ml)。用二氯甲烷(4×75ml)萃取所述溶液并干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到为固体的化合物B(1.45g，97％)。MS：(M+H)+305
C.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸苯基甲酯
将碳酸对硝基苯基苄酯(0.04g，0.16mmol)加至化合物B(0.2M，1.0ml，0.16mmol)在DMF中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用10％LiCl(50ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取水层。合并有机组分，用10％LiCl(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析(19/1/0.05氯仿/甲醇/乙酸)纯化得到为白色固体的实施例33的化合物(0.07g，93％)。
MS(M+H)+439
C27H26N4O2.0.05H2O 计算值：C，72.52；H，6.08；N，12.53。
实测值：C，72.51；H，5.85；N，12.47。
                             实施例34
Figure A0114115400811
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将HOAt(0.014gm，0.10mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加至邻-三氟甲氧基苯甲酸(0.021g，0.10mmol)中。向所述混合物中加入实施例33化合物B(0.2M，0.50ml，0.16mmol)和二异丙基碳二亚胺(DIC，0.013ml，0.10mmol，1.0当量)在DMF中的溶液，于室温下将其搅拌16小时。根据下列方案在固相萃取柱体上进行离子交换层析纯化所述混合物：
1)用10ml甲醇/二氯甲烷老化Varian固相萃取柱(1.5g，SCX阳离子交换树脂)
2)用10ml注射器将所述混合物上样至受压系统上
3)用3×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗涤柱子
4)用1×7.5ml 0.01N氨的甲醇溶液洗涤柱子
5)用7.5ml1.0N的氨的甲醇溶液洗脱并收集于丁皮重的接收管中。
在Savant Speed Vac(约2mmHg，20小时)浓缩含有产物的溶液。将残留物溶于乙腈(1ml)和水(1ml)中并冷冻干燥得到为白色冷冻物的实施例34的化合物(0.42gm，85％)。
MS：(M+H)+493
C27H23N4O2F3.0.68H2O
计算值：C，64.25；H，4.86；N，11.29。
实测值：C，64.24；H，4.83；N，11.40。
                     实施例35
Figure A0114115400821
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-N，7-二苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，二盐酸盐
A.7-苯基-1，2，3，5-四氢-N-甲基-N-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺
于0℃用3分钟将94mg(0.55mmol)N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯在1.5ml二氯甲烷中的溶液加至115mg(0.5mmol)实施例12化合物B在3ml二氯甲烷中和2.5ml 1N的氢氧化钠的搅拌的混合物中。1.5小时后，用二氯甲烷和水稀释所述反应物并使其分配。用二氯甲烷(2x)萃取水层并干燥(硫酸钠)合并的有机层，浓缩得到为玻璃状残留物的化合物A177mg(99％)。
B.1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-N，7-二苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由化合物A制备实施例35的化合物。层析(硅胶，7％甲醇，0.5％氢氧化铵，93％二氯甲烷)，接着将其转化为盐酸盐得到为粉末的实施例35的化合物，m.p.97-102℃。
MS：(M+H)+438+
C27H27N5O.1.2HCl.0.75H2O.0.25C4H10O
计算值：C，65.51；H，6.32；N，13.64；Cl，8.29。
实测值：C，65.55；H，5.93；N，13.50；Cl，8.42。
                    实施例36
Figure A0114115400831
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基-羰基)-7-(1-哌啶基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-7-(1-哌啶基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
于100℃将实施例1的化合物A(400mg，2.3mmol)在10ml氯代硫酸的搅拌的溶液中加热6小时。将所述溶液倾至冰水中。用乙酸乙酯萃取水悬浮液。干燥合并的有机萃取物并过滤。于0℃将滤液与哌啶(0.2ml)混合。使所述反应进行30分钟。用10％盐酸、饱和氯化铵溶液洗涤产生的溶液，干燥并浓缩。将残留物与乙醚研磨得到为白色固体的化合物A(250mg，34％)。(M-H)-322
B.2，3，4，5-四氢-7-(1-哌啶基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物A(185mg，0.57mmol)逐份加至LAH(200mg，5mmol)在甘醇二甲醚中的搅拌的悬浮液中。加入完毕后，于氩气环境下将所述混合物于80℃加热4小时。将所述混合物冷至0℃并顺序加入乙酸乙酯(20ml)和氢氧化铵(0.3ml)溶液。于室温下将所述混合物搅拌18小时。过滤产生的悬浮液。浓缩滤液得到为油状物的化合物B(90mg，53％)。M-H)-295
C.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(1-哌啶基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
用实施例2化合物C步骤2和实施例1化合物D所述方法，由化合物B制备实施例36的化合物。MS：(M+H)+530+
元素分析  C29H31N5O3S·1.1HCl·0.2甲苯·0.5C4H10O.计算值：C，62.22；H，6.27；N，11.20；S，5.13；Cl，6.23.实测值：C，62.38；H，6.45；N，11.18；S，5.23；Cl，6.29
                     实施例37
Figure A0114115400851
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-吡啶-2-基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-溴代-1H-1，4-苯并二氮杂
将三苯基甲基氯(6.83mmol，1.9g)加至实施例11的化合物(6.83mmol，3.15g)和三乙胺(34mmol，4.7ml)在乙腈(100ml)中的溶液中并将所述反应物搅拌2小时。减压浓缩产生的均一的黄色溶液并经快速层析纯化得到为白色固体的化合物A3.9g(81％)。MS(M+H)+703
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-吡啶-2-基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将化合物A(0.28mmol，200mg)、2-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶(1.4mmol，520mg)和Pd(PPh3)4(40mg，0.034mmol)在脱气的THF(3ml)中的混合物加热至75℃18小时。将所述反应物冷至室温，用30ml甲醇稀释，用2.0ml TFA处理。将所述混合物搅拌12小时，浓缩，经制备性HPLC纯化并将其转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例37的化合物46mg(30％两步)。
MS：(M+H)+460+
    元素分析   C29H25N5O·3.09 HCl.
计算值：C，60.07；H，4.95；N，12.24.
实测值：C，60.72；H，5.09；N，12.16
                     实施例38
Figure A0114115400861
7-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例37化合物B所述方法由实施例37的化合物A和2-(正丁基甲锡烷基)呋喃制备为绿色固体的实施例38的化合物，收率11％。
MS：(M+H)+449+
                            实施例39
Figure A0114115400862
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(2-噻吩基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例37的化合物B所述方法由实施例37的化合物A和2-(三丁基甲锡烷基)噻吩制备实施例39的化合物。
MS：(M+H)+465
                        实施例40
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(2-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将三氟乙酸酐(0.4mmol，60ml)加至2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-溴代-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例11所述制备，0.26mmol，100mg)和NEt3(1.04mmol，150ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中并将该均一、无色的溶液维持室温下1小时。浓缩所述反应物，使残留物流经短的硅胶柱(梯度洗脱：30％乙酸乙酯/己烷至纯的乙酸乙酯)分离绒毛状的白色固体，将其未经进一步纯化用于下一步骤。将该物质与4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.52mmol，190mg)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)一起溶于甲苯(2.0ml)中并向所述溶液中通入氩气15分钟。将该均一的棕色溶液加热至115℃20小时得到黑色非均一的溶液。浓缩所述反应物并再溶于甲醇/2N氢氧化钠(水溶液)(5ml∶5ml)中并于室温下搅拌30分钟。减压去除甲醇并使所述反应物分配于10％异丙醇/二氯甲烷和2N氢氧化钠/饱和的氯化钠(1∶1，10ml)之间并用2×10％异丙醇/二氯甲烷(2×5ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩并流经短的硅胶柱(用95∶5∶1的氯仿∶甲醇∶TEA洗脱)去除极性的杂质。将粗品物质吸收于1，2-二氯乙烷∶乙酸(1∶1，共2ml)中并用4-甲酰基咪唑(62mg，0.65mmol)和NaBH(OAc)3(0.78mmol，165mg)处理并将所述溶液加热至55℃2小时。浓缩所述反应物，使其分配于10％异丙醇/二氯甲烷和2N氢氧化钠/饱和的氯化钠(1∶1，10ml)之间并用2×10％异丙醇/二氯甲烷(2×5ml)萃取。浓缩收集的有机相，溶于甲醇/TFA(5ml∶0.5ml)中并经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm∶Rt＝19-21min；用0-100％缓冲液B梯度洗脱30分钟；缓冲液A＝甲醇∶水∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝甲醇∶水∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)。通过在1M盐酸(2×5ml)中冷冻干燥将三氟乙酸盐转化为盐酸盐得到为亮黄色固体的实施例40的化合物75mg(50％，4步的产率)
 MS：(M+H)+460
                          实施例41
2，3，4，5-四氢-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.3-[咪唑-2-基]-丙烯酸乙酯
用15分钟将溶于DME(10ml)中的膦酰基乙酸三乙酯(12g，54.1mmol)滴加至氢化钠(1.86g，45.8mmol，60％的在矿物油中的分散液，用THF预洗并经氮气干燥)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，20ml)中的冷却(0℃)的溶液中。于室温下将所述溶液搅拌1小时，加至加入在20mlDME中的2-咪唑乙醛(4g，41.6mmol)。将所述溶液搅拌并加热至回流(85℃)15分钟，接着冷至60℃1小时。冷却后，将所述溶液浓缩至1/2体积并过滤。使该固体在甲醇/乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色结晶固体的化合物A5.1g(74％)。MS(M+H)+167+
B.3-[咪唑-2-基]-丙酸乙酯
于室温下，用Pd/C(0.5g)将化合物A(4.01g，24.2mmol)在无水乙醇(100ml，加热溶解)中的溶液氢化16小时。接着真空去除氢气，通过硅藻土饼过滤去除催化剂。真空浓缩滤液得到为白色结晶固体的化合物B4.0g(100％)。MS(M+H)+169+
C.3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙酸乙酯
根据实施例6化合物A所述方法，用二氯甲烷作溶剂和三乙胺用作碱，由化合物A制备化合物B。水溶液处理后，在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为白色微结晶固体的化合物B。MS(M+H)+411+。
D.3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙-1-醇
于氩气环境下，将化合物C(0.80g，1.95mmol)在THF(15ml)中的溶液冷至0℃并在搅拌下滴加1M氢化铝锂(2ml，2mmol)的溶液。于室温下将所述反应物搅拌16小时。缓慢加入水(2ml)并浓缩所述溶液。加入水(40ml)和乙醚(60ml)并分层。干燥(硫酸镁)乙醚层并浓缩。将残留物经层析(快速硅胶，10∶1二氯甲烷∶甲醇)。收集含有产物的组分并浓缩得到为白色结晶固体的化合物D680mg(95％)。MS(M+H)+。
E.3-[N-三苯基甲基-咪唑-2-基]-丙醛
于氩气环境下将草酰氯(0.3ml，0.6mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液冷至-63℃。用10分钟加入在二氯甲烷(0.5ml)中的DMSO(0.056ml，0.8mmol)，接着在保持反应温度低于-50℃的温度下用15分钟加入在二氯甲烷(6ml)中的化合物D(147mg，0.4mmol)。于-63℃将产生的澄清的溶液搅拌50分钟。保持该溶液温度低于-50℃下，用15分钟加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将所述混合物搅拌15分钟，然后加入1M硫酸氢钾(4.5ml)、水(20ml)和乙醚(60ml)。分层并用半饱和的碳酸氢钠水溶液将水层调至碱性，用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩得到为黄色胶状物的化合物E146mg(＞99％)。
F.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
将实施例12化合物B(3.5g，15.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.73ml，15.63mmol)在DMF(10ml)中的溶液一次性加至EDC(3.0g，15.63mmol)、HOBt(2.1g，15.63mmol)和1-萘甲酸(2.42g，14.06mmol)在DMF(20ml)中的搅拌的溶液中。将所述混合物搅拌4小时，倾至水(200ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述产物。用水(3×200ml)、盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，浓缩并层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。收集含有所需化合物的组分并浓缩得到为澄清油状物的化合物A(4.4g，93％)，MS(M+H)+379+。
G.2，3，4，5-四氢-1-[3-(1-三苯基甲基-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物E(109mg，0.29mmol)和化合物F(100mg，0.26mmol)的溶液溶于1，2-二氯乙烷(10ml)中。加入乙酸(0.1ml)，接着加入三乙酰氧基硼化氢钠(84mg，0.40mmol)。于50℃将所述混合物搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠(10ml)并将所述混合物浓缩，分配于乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)。收集含有所需化合物的组分并浓缩得到澄清玻璃状化合物G(100mg，47％)，MS(M+H)+729+。
H.2，3，4，5-四氢-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于室温下，将化合物G(70mg，0.096mmol)在二氯甲烷(7ml)、TFA(7ml)和三乙基硅烷(0.36mg，0.50ml，0.31mmol)中的溶液搅拌30分钟。浓缩所述混合物并将残留物溶于二氯甲烷(60ml)中并浓缩。将该步骤重复5次得到为白色粘性固体的定量产率的粗品产物。将该粗品固体经制备性HPLC纯化(YMC S-5 ODS-A柱，3×250mm；溶剂A，0.1％TFA于90％水、10％甲醇中；溶剂B：0.1％TFA于10％水、90％甲醇中：20-100％B洗脱60分钟，流速25ml/min)。合并含有所需产物的组分，浓缩并冷冻干燥。将该冷冻干燥物溶于甲醇(0.5ml)和1N盐酸(5ml)中。浓缩该混合物并冷冻干燥。重复此步骤得到为白色固体的实施例41化合物(15mg，28％)。MS(M+H)+487+ 1H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.05-7.00(16H，m)，6.20(1H，m)，4.47-4.26(2H，dd，J＝15.0)，4.17(1H，m)，4.08(1H，m)，3.48(1H，m)，3.43(1H，m)，3.33(1H，m)，3.12(1H，t)，3.06(1H，t)，2.98(1H，m)，2.16(1H，q)，2.04(1H，q).
                     实施例42
Figure A0114115400911
7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列步骤由7-溴代-1，4-苯并二氮杂(根据实施例11化合物B所述制备)制备为灰白色固体的实施例42的化合物：实施例4的化合物A；实施例4的化合物B；实施例4的化合物C；实施例1的化合物D，用二氯甲烷作溶剂，经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS30×250mm；用0-100％缓冲液B梯度洗脱45分钟；缓冲液A＝MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/ml)并通过在1M盐酸中冷冻干燥将其转化为盐酸盐。MS(M+H+)462.1H-NMR(CD3OD)：3.5(br s，2H)，3.80(m，2H)，4.80(br，2H)，5.30(br，2H)，6.60(m，1H)，7.15-8.15(m，11H)，9.10(s，1H).
                       实施例43
Figure A0114115400921
8-氯代-2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例42所述方法由实施例2的化合物B制备为灰白色固体的实施例43的化合物。MS(M+H+)459.1H-NMR(CD3OD)：3.40-3.80(br s，4H)，4.4(br.，2H)，4.7(br.，2H)，5.20(br.，2H)，6.65(d，1H)，7.00-8.15(m，16H)，9.00(s，1H).
                    实施例44
Figure A0114115400922
2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例42所述方法由实施例12的化合物B制备为灰白色固体的实施例44的化合物。MS(M+H+)459.1H-NMR(CD3OD)：3.40-3.80(br s，4H)，4.4(br，2H)，4.7(br，2H)，5.20(br，2H)，6.65(d，1H)，7.00-8.15(m，16H)，9.00(s，1H).
                     实施例45
Figure A0114115400931
2，3，4，5-四氢-1，4-双(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例1化合物D制备中所述方法，用二氯甲烷作溶剂，用4.3当量的4-甲酰基咪唑、4.3当量的三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌4小时由实施例12的化合物B制备为灰白色固体的实施例45的化合物。
MS(M+H+)385.1H-NMR(CD3OD)：3.5(br s，4H)，4.60(br，2H)，4.9(br，
4H)，7.2-8.0(m，10H)，8，90(s，1H)，9.05(s，1H).
                       实施例46
Figure A0114115400941
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑4-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
将氢化铝锂(1M于THF中，15ml，15mmol)加至实施例12化合物(0.25g，0.55mmol)在THF(10ml)中的悬浮液中。将所述悬浮液回流5小时，冷至0℃，加入20％氢氧化钠水溶液(10ml和水(10ml)。用氯化钠使所述混合物饱和并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。经硫酸钠干燥并蒸发溶剂得到固体(0.21g)，将其溶于甲醇/TFA(10∶1)中并经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm；用0-100％缓冲液B梯度洗脱45分钟；缓冲液A＝MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)得到为灰白色固体的实施例46的化合物(50mg)。MS(M+H+)445.
元素分析   C30H28N4O·2HCl·0.3H2O.计算值：C，68.90；H，5.90；N，10.71.实测值：C，68.94；H，5.78；N，10.43.
                        实施例47
Figure A0114115400951
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列步骤由6-羟基-N-羧氨基苯甲酸酐制备为灰白色固体的实施例47的化合物：实施例1的化合物A，回流18小时，用水洗涤沉淀；通过于室温下，在碳酸钾存在下与1.3当量的甲基碘在DMF中搅拌12小时形成甲醚；实施例1的化合物B，用20％氢氧化钠和水骤冷，接着用二氯甲烷萃取；实施例2的化合物C，未经层析使用其产物；实施例1的化合物D，用二氯甲烷作溶剂，搅拌5小时并经快速层析纯化(94.5∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，接着形成盐酸盐。
元素分析   C24H24N4O2·2HCl·0.61H2O.计算值：C，60.50；H，5.53；N，11.29.实测值：C，60.51；H，5.59；N，11.14
                        实施例48
Figure A0114115400952
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-羧酸，二盐酸盐
于-78℃将正丁基锂(2.5M于THF中，0.22ml，0.55mmol)加至实施例11化合物(0.12g，0.26mmol)在THF(10ml)中的溶液中。于-78℃将产生的棕色溶液搅拌4分钟，通入二氧化碳20分钟并用乙酸/水(2∶1，2ml)骤冷。蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤所述溶液，干燥(硫酸钠)并蒸发。将残留物经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS30×250mm；用0-100％缓冲液B梯度洗脱45分钟；缓冲液A＝MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)并将产物在1M盐酸(5ml)中冷冻干燥转化为盐酸盐得到为灰白色固体的实施例48的化合物(50mg，45％)。MS(M+H+)427.1H-NMR(CD3OD)：3.05(br m，1H)，3.20(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.50(br s，1H)，4.65(s，1H)，5.05(s，1H)，6.60(d，1H)，7.19-8.20(m，11H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                          实施例49
Figure A0114115400961
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-5-基甲基)-4-(1-萘基甲基)-7-环己基-1H-1，4-苯并二氮杂，2.5盐酸盐
于-78℃将正丁基锂(2.5M于THF中，1.4ml，3.5mmol)加至实施例11化合物(0.6g，1.4mmol)在THF(15ml)中的溶液中。于-78℃将产生的棕色溶液搅拌5分钟并加入环己酮(1.5ml，14.4mmol)。于-78℃搅拌10分钟后，用饱和的氯化铵(3ml)和饱和的碳酸氢钠(10ml)骤冷所述反应物。用二氯甲烷萃取所述溶液。干燥(硫酸钠)有机相并蒸发。将残留物经层析纯化(硅胶，10％甲醇，0.5％乙酸在二氯甲烷中)得到粗品醇(80mg)和25％产率的实施例50的化合物。于-78℃向在二氯甲烷(15ml)中的粗品醇(40mg)中加入TFA(3ml)。用固体NaBH4(0.7g，18.5mmol)处理产生的蓝色溶液。将所述混合物温热至室温并用氢氧化铵(10ml)骤冷。用二氯甲烷(20ml)稀释所述溶液并用氢氧化钠水溶液(1N，10ml)和盐水(10ml)洗涤。经硫酸钠干燥并蒸发溶剂得到固体，通过在1M盐酸中冷冻干燥将其转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例49的化合物(30mg)。MS(M+H+)465.1H-NMR(CD3OD)：1.50-2.40(m，10H)，2.89(m，1H)，3.20(m，2H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.50(br s，1H)，4.65(s，1H)，4.95(s，1H)，6.15(d，1H)，7.19-8.10(m，11H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                        实施例50
7-丁基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
见实施例49制备实施例50的化合物。MS(M+H+)4391H-NMR(CD3OD)：0.5-2.40(m，9H)，2.9(m，2H)，3.20(m，2H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.50(br s，1H)，4.65(s，1H)，4.95(s，1H)，6.00(br s，1H)，7.19-8.10(m，11H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                      实施例51
Figure A0114115400981
1-[[2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据下列两个步骤制备实施例51的化合物。根据实施例1化合物D所述制备方法，用实施例20的化合物B使四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例12所述制备)还原烷基化，同时搅拌18小时。不经后处理，将所述混合物进行快速层析(硅胶，60％乙酸乙酯-己烷)得到双Boc-类似物。根据实施例20化合物C所述方法去保护和纯化得到为灰白色粉末的实施例51的化合物。MS(M+H)+502
元素分析  C32H31N5O·3HCl·0.5H2O.计算值：C，61.99；H，5.69；N，11.29.实测值：C，61.68；H，6.07；N，11.22.
                       实施例52
Figure A0114115400982
1-[[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例51所述方法，由四氢-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂和[2-(2-[[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]氨基]甲基)-1-[(1，1-二甲基)-乙氧基羰基]-咪唑-4-基]甲醛(见实施例21)制备实施例52的化合物。
MS(M+H)+488
        元素分析   C31H29N5O·3HCl.
计算值：C，62.37；H，5.40；N，11.73.
实测值：C，62.13  H，5.67；N，11.73.
                        实施例53
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-[N，N-双(苯基-甲基)氨基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.37mmol)加至实施例26的化合物(0.50g，0.12mmol)、苯甲醛(0.04g，0.37mmol)和乙酸(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。搅拌16小时后，用二氯甲烷(10ml)、氢氧化铵(3ml)和碳酸氢钠(3ml)稀释所述反应物，搅拌30分钟。分层并用二氯甲烷(2×50ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。用盐酸/乙醚处理残留物，形成黄色固体，将其用乙醚研磨几次并真空干燥得到实施例53的化合物(0.43g，60％)。MS(M+H)+5791H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.8(d，1H，J＝20Hz)，8.04-7.9(m，2H)，7.6-7.2(m，18H)，7.0(s，0.5H)，5.87(s，0.5H)，4.95-4.8(m，5H)，4.5-4.1(m，3H)，3.85(m，1H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(m，1H).
                         实施例54
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基-]苯基亚磺酰胺，二盐酸盐
将苯磺酰胺(0.024g，0.13mmol)加至实施例26的化合物(0.50g，0.12mmol)和三乙胺(0.019ml，0.13mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。搅拌16小时后，用氯仿(10ml)和碳酸氢钠(3ml)稀释所述反应物并搅拌30分钟。分层并用氯仿(2×20ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。用盐酸/乙醚处理残留物，形成黄色固体，将其与乙醚一起研磨几次并真空干燥得到为淡棕色固体的实施例54的化合物(0.64.2g，83％)。MS(M+H)+5381H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.8(d，1H，J＝20Hz)，8.1-7.23(m，13H)，7.1(d，0.5H，J＝8Hz)，7.0(d，0.5H，J＝8Hz)，6.9(d，0.5H，J＝8Hz)，6.62(d，0.5H，J＝8Hz)，6.12(d，0.5H，J＝8Hz)，5.71(d，0.5H，J＝8Hz)4.55(m，1H)，4.55-3.9(m，3H)，3.45-3.25(m，2H)，3.0-2.8(m，2H).
                            实施例55
N-苯基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲酰胺，二盐酸盐
将实施例48的化合物(50mg，0.11mmol)、PyBROP(0.28g，0.6mmol)、DMAP(0.04g，0.3mmol)和DIEA(0.3g，2.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物搅拌5分钟，加入苯胺(1ml，11mmol)并将产生的均一的溶液搅拌2天。去除DMF后，将残留物经制备性HPLC纯化(YMC S5 ODS30×250mm：Rt＝22-23min；用0-100％缓冲液B梯度洗脱45分钟；缓冲液A＝MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；25ml/min)并通过在1M盐酸(5ml)中冷冻干燥完成其向盐酸盐的转化得到为黄色固体的实施例55的化合物(40mg，34％)。MS(M+H)+5021H-NMR(CD3OD)：3.10(br m，1H)，3.25(m，1H)，4.10(br s，1H)，4.25(br s，1H)，4.45(br d，1H)，4.55(br s，1H)，4.60(s，1H)，5.10(s，1H)，6.64(d，1H)，7.19-8.20(m，16H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                     实施例56
Figure A0114115401021
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基-]-3-甲基苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例27所述方法由间甲苯酰氯和实施例26的化合物并搅拌16小时制备实施例56的化合物。直接从粗品产物形成盐酸盐得到为棕色固体的实施例56的化合物，产率为94％。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.8(d，1H，J＝20Hz)，8.15-7.2(m，14H)，6.8(d，0.5H，J＝7Hz)，5.95(d，0.5H，J＝7Hz)，4.98(s，1H)，4.7-4.19(m，3H)，4.19-3.9(m，1H)，3.52-3.2(m，1.5H)，3.25-3.15(m，0.5H)，3.1-2.8(m，1H)，2.46-2.33(m，3H).
                          实施例57
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基-]-4-甲基苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例56所述方法由对甲苯酰氯和实施例26的化合物制备实施例57的化合物。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.8(d，1H，J＝20Hz)，8.15-7.72(m，5H)，7.7-7.2(m，9H)， 6.77(d，0.5H，J＝7Hz)，5.92(d，0.5H，J＝7Hz)，4.98(s，1H)，4.7-4.19(m，3H)，4.12-3.9(m，1H)，3.52-3.2(m，1.5H)，3.25-3.15(m，0.5H)，3.1-2.8(m，1H)，2.46-2.33(m，3H).
                            实施例58
Figure A0114115401031
3-氯代-N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基-]苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例56所述方法由3-氯代苯甲酰氯和实施例26的化合物制备实施例58的化合物。MS(M+H)+5361H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.87(d，1H，J＝20Hz)，8.05-7.82(m，4H)，7.75-7.2(m，10H)，6.8(d，0.5H，J＝8Hz)，5.9(d，0.5H，J＝8Hz)，4.96(s，1H)，4.65-3.9(m，4H)，3.4-3.3(m，2H)，3.05-2.9(m，1H).
                       实施例59
Figure A0114115401032
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-[[2-[(二甲基氨基)-甲基]-1H-咪唑-4-基]甲基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于90℃，将实施例11的化合物(100mg，0.22mmol)、仲甲醛(10mg，0.33mmol)和二甲基胺(40％于水中，0.041ml)在乙酸中的搅拌的悬浮液加热18小时。使所述混合物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。分离有机层，干燥并真空浓缩。将残留物经快速层析纯化(30％甲醇，69％乙酸乙酯，1％氢氧化铵)得到固体，将其溶于甲醇中。加入1N氯化氢的乙醚溶液，去除溶剂得到为黄色固体的实施例59的化合物(30mg，23％)。
MS(M+H)+518                  实施例60
7-(4-氯代苯基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将实施例37化合物A(0.142g，0.2mmol)在DMF(5ml)和THF(10ml)中的溶液用氩气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.10g，0.08mmol)并将所述溶液用氩气脱气20分钟。加入在脱气的水(2ml)中的碳酸钠(0.11g，0.8mmol)，接着加入4-氯代苯硼酸(0.17g，1.1mmol)。将产生的溶液加热至110℃14小时。蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(15ml)中，用HSiMe3(3当量)和TFA(10当量)处理上述溶液。蒸发溶剂，残留物并经制备性HPLC纯化并根据实施例48所述将其转化为盐酸盐得到为灰色固体的实施例60的化合物(40mg，40％)。
MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD，300MHz)d 2.95(br m，1H)，3.30(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.60(m，1H)，4.65(m，1H)，5.05(s，1H)，6.05(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15-8.10(m，13H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                          实施例61
Figure A0114115401051
7-(3-氨基苯基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例60的化合物制备所述，由实施例37的化合物A和3-氨基苯硼酸(0.17g，1.1mmol)制备为灰色固体的实施例61的化合物，产率为45％。MS(M+H)+4741H-NMR(CD3OD，300MHz)d 2.95(br m，1H)，3.30(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.60(m，1H)，4.65(m，1H)，5.05(s，1H)，6.05(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15-8.10(m，13H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                      实施例62
Figure A0114115401061
1-甲基-N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺，三盐酸盐
将实施例26的化合物(0.050g，0.12mmol)加至EDC(0.071，0.37mmol)、HOAt(0.051g，0.37mmol)和1-甲基-2-吡咯羰酸(0.046g，0.37mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。搅拌16小时后，用氯仿(10ml)和碳酸氢钠(3ml)稀释所述混合物并搅拌30分钟。分层并用氯仿(2×20ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱纯化，用氯仿洗脱，接着用氯仿/甲醇(19/1)洗脱。用HCl/乙醚处理产物得到黄色固体，将其与乙醚一起研磨几次并真空干燥得到为淡棕色固体的实施例62的化合物(0.007g，11％)。MS(M+H)+5051H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.88(d，1H，J＝21Hz)，8.07-7.9(m，2.5H)，7.72-7.4(m，5H)，7.3(d，0.5H，J＝8Hz)，7.23(d，0.5H，J＝8Hz)，7.16(d，0.5H，J＝8Hz)，7.0(m，0.5H)，6.95-6.85(m，1H)，6.7(d，0.5H，J＝8Hz)，6.15-6.1(m，1H)，5.92(d，0.5H，J＝8Hz)，5-4.9(m，2H)，4.65-4.15(m，4H)，3.98-3.9(d，3H，J＝10)，3.43-3.3(m，2.5H)，3.05-2.87(m，1H).
                       实施例63
Figure A0114115401071
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-3-呋喃甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例62化合物的制备所述，由实施例26的化合物和3-糠酸制备为黄色固体的实施例63的化合物。MS(M+H)+4921H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.88(d，1H，J＝20Hz)，8.25(d，1H，J＝16Hz)，8.13-7.38(m，9H)7.38(d，0.5H，J＝6Hz)，7.25(0.5H，J＝6Hz)7.19(d，0.5H，J＝8Hz)，6.95(d，0.5H，J＝17Hz)，6.72-6.68(m，1H)，5.93(d，0.5H，J＝8Hz)，5.0-4.9(m，2H)，4.66-3.91(m，3.5H)，3.4-3.3(m，2H)，3.05-2.89(m，1H).
                        实施例64
Figure A0114115401072
7-(3-氯代苯基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-，二盐酸盐
根据实施例60化合物制备所述，由实施例37的化合物A和3-氯代苯硼酸(0.17g，1.1mmol)制备为灰色固体的实施例64的化合物，产率为55％。MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD，300MHz)d 2.95(br m，1H)，3.30(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.60(m，1H)，4.65(m，1H)，5.05(s，1H)，6.05(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15-8.10(m，13H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                             实施例65
2-甲基-N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基-]苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例56化合物制备所述，由邻甲苯酰氯和实施例26的化合物制备为淡黄色固体的实施例65的化合物，产率为23％。MS(M+H)+5161H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.8(d，1H，J＝20Hz)，8.05-7.2(m，13.5H)，7.1(d，0.5H，J＝6Hz)，6.7(d，0.5H，J＝8Hz)，5.95(d，0.5H，J＝8Hz)，5.1-4.9(m，2H)，4.7-3.9(m，3H)，3.45-3.3(m，2H)，3.8-2.9(m，1H)，2.5-2.4(d，3H，J＝15Hz).
                         实施例66
Figure A0114115401091
N-苯基-N’-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]脲，二盐酸盐
将异氰酸苯酯(0.016ml，0.15mmol)加至实施例26的化合物(0.050g，0.12mmol)和三乙胺(0.020ml，0.15mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。搅拌16小时后，用氯仿(10ml)和碳酸氢钠(3ml)稀释所述反应物并搅拌30分钟。分层并用氯仿(2×20ml)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化，用(9/1)氯仿/甲醇洗脱。浓缩适当的组分并用HCl/乙醚处理残留物。用乙醚将固体研磨几次并真空干燥得到为淡黄色固体的实施例66的化合物(0.018g，25％)。
MS(M+H)+5171H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.83(d，1H，J＝19Hz)，8.07-7.89(m，2H)，7.68-7.2(m，11.5H)，7.07-6.98(m，1H)6.85(d，0.5H，J＝6Hz)，6.4(d，0.5H，J，2H)，3.05-2.88(m，1H).
                     实施例67
Figure A0114115401101
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-(3-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例37化合物B制备所述，由实施例37的化合物A和3-(三丁基甲锡烷基)吡啶制备为黄色固体的实施例67的化合物，收率为8％。
MS：(M+H)+460
                         实施例68
Figure A0114115401102
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲氧基-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-二氮杂，二盐酸盐
根据下列多个步骤顺序由8-甲氧基N-羧氨基苯甲酸酐和甘氨酸乙酯盐酸盐制备为淡黄色固体的实施例68的化合物：实施例1的化合物A；通过将所述二酮与5当量的甲硼烷-THF在THF中的溶液回流20小时完成还原反应；冷至0℃，用3N盐酸酸化，于100℃加热30分钟，用5N氢氧化钠中和，接着用二氯甲烷萃取；实施例2的化合物C；实施例1的化合物D。MS(M+H)+4131R (KBr)：2926，2837，1732，1630，1580，1474，1252，1078，804，781cm-1.
                   实施例69
Figure A0114115401111
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-7-溴代-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂-5-酮
将澳(32μl，0.61mmol)加至实施例23的化合物A(100mg，0.61mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中。将所述混合物搅拌30分钟，然后加入另一等量的溴(32μl)以使所述反应完成。再过30分钟后，用30ml水稀释所述反应物并用5N氢氧化钠中和至pH7。用乙醚(50ml)萃取所述混合物，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩得到为固体的化合物A(116mg，79％)。MS(M+CH3CN)+283。
B.2，3，4，5-四氢-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂-5-酮
通过向化合物A(27mg，0.11mmol)、PhB(OH)2(34mg，0.28mmol)和磷酸钾(59mg，0.28mmol)在无水DMF(0.6ml)和无水THF(0.6ml)中的溶液中通入氮气1小时使其脱气。向该溶液中加入重结晶的Pd(PPh3)4并将该溶液加热至65℃30小时。将所述混合物冷至室温并用二氯甲烷(6ml)稀释。用10％氯化锂萃取并用二氯甲烷(6ml)将水层回萃取一次。合并有机层并用1N盐酸洗涤。弃去有机层，用5N氢氧化钠碱化水层并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。再用10％氯化锂将有机层洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩得到为白色固体的化合物B(18mg，70％)。MS(M++H+CH3CN)+281。
C.2，3，4，5-四氢-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂
根据实施例23化合物B的制备所述并回流60小时制备化合物C。将粗品物质层析纯化(快速，硅胶，230-400目，5-10％甲醇/氯仿)得到为白色固体的化合物C(34％)。MS(M+H+CH3CN)+267。
D.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]-1，4-二氮杂，三盐酸盐
根据实施例23化合物C和实施例23化合物D制备所述，制备为绒毛状白色固体的实施例69的化合物，总产率为36％，为使反应完成需要6倍的甲醛和氢化物。
MS(M+H)+460
C29H25N5O.3HCl
计算值：C，61.22；H，4.96；N，12.31。
实测值：C，61.50；H，5.21；N，12.29。
                     实施例70
Figure A0114115401121
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据下列顺序由N-羧氨基苯甲酸酐和L-甲硫氨酸-O甲酯盐酸盐制备实施例70的化合物：实施例1化合物A，回流18小时，蒸发溶剂并分配于1N盐酸和二氯甲烷之间；实施例17，但改用游离碱进行；实施例2化合物C，经硅胶快速层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱；实施例1化合物D。
                                  mp 145-150℃.MS(M+H)+456
元素分析  C27H28N4OS·1.6H2O·1.3HCl.计算值：C，60.86；H，6.15；N，10.51；S，8.65；Cl，6.02.实测值：C，60.96；H，5.67；N，10.14；S，8.39；Cl，5.68.
                      实施例71
Figure A0114115401131
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例70化合物制备所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D，L-苯丙氨酸-O甲酯盐酸盐制备为黄色固体的实施例71的化合物。
           mp 78-80℃.MS(M+H)+473元素分析  C31H28N4O·1.6H2O·1.8HCl.计算值：C，65.66；H，5.87；N，9.88；Cl，11.25.实测值：C，65.85；H，5.68；N，9.64；Cl，11.55.
                         实施例72
2，3，4，5-四氢-3-(2-羟基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例70化合物制备所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和D，L-天冬氨酸-O二甲酯盐酸盐制备为白色固体的实施例72的化合物，但在还原步骤使用5当量的氢化铝锂，并将最终产物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脱)。
                               mp 155-160℃.MS(M+H)+427
元素分析   C26H26N4O2·1.0H2O·1.3TFA.计算值：C，57.95；H，4.98；N，9.45；Cl，11.25.实测值：C，58.09；H，4.71；N，9.32；Cl，11.55.
                          实施例73
Figure A0114115401142
2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[2-(甲基硫代)乙基]-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据下列步骤所述，由2，3，4，5-四氢-3-[2-(甲基硫代)乙基]-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例70所述由D，L-甲硫氨酸-O甲酯盐酸盐制备)制备实施例73的化合物：实施例4的化合物A；实施例2的化合物C，未经纯化进行；实施例4的化合物C；实施例1的化合物D，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脱)。
    mp 130-135℃.MS(M+H)+456
元素分析  C27H28N4OS·1.5H2O·1.3TFA.计算值：C，56.27；H，5.15；N，8.87；S，5.07；F，11.73.实测值：C，56.24；H，4.84；N，8.74；S，5.10；F，12.05.
                        实施例74
(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例70化合物制备所述，由N-羧氨基苯甲酸酐和L-苯丙氨酸-O甲酯盐酸盐制备为白色固体的实施例74的化合物，经制备性HPLC最终纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脱)。
              mp 152-154℃.MS(M+H)+473
元素分析  C31H28N4O·1.0H2O·1.2TFA.计算值：C，63.94；H，5.01  N，8.93；Cl，10.90.实测值：C，64.12；H，4.87；N，8.73；Cl，11.01.
                        实施例75
Figure A0114115401161
4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
于氩气环境下，将溴代N-羧氨基苯甲酸酐(2.93g，12.1mmol)、D，L-苯丙氨酸-O甲酯盐酸盐(2.62g，12.1mmol)、二甲基氨基吡啶(100mg，催化剂)和吡啶(50ml)(浴温约140℃)回流48小时。真空将所述溶液浓缩至半固体并将残留物悬浮于1N盐酸(200ml)和二氯甲烷(200ml)中。过滤产生的沉淀并用二氯甲烷(50ml)洗涤并于50℃真空干燥18小时得到为灰色固体的化合物A(1.1g，26％)。
B.7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将BH3：THF(20ml，1M于THF中)缓慢加至化合物A(500mg，1.45mmol)在乙二醇二甲基醚(无水，50ml)中的溶液中。使所述溶液温热至室温，加热至回流18小时，冷至0℃，用甲醇(5ml)骤冷，并真空浓缩为油状物。用6M盐酸(100ml)在蒸汽浴上将油状物处理2小时，在此过程中发生部分溶解。将所述混合物冷至0℃并用固体氢氧化钠将pH调至10。使产生的混合物分配于乙酸乙酯(200ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到为棕色固体的化合物B(300mg，0.94mm，65％)
C.4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物B(200mg，0.63mmol)、二氯甲烷(5ml)和氢氧化钠水溶液(1ml，1N)的混合物合并并冷至0℃。向所述混合物中加入乙酰氯(66ml，0.94mmol)，于0℃搅拌2小时后，加入氢氧化钠水溶液(20ml，1N)和二氯甲烷(50ml)，接着用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机组分，干燥(硫酸钠)并浓缩为粗品油状物(230mg，100％)。
D.4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1化合物D制备所述方法，制备为白色固体的实施例75的化合物，将终产物经制备性HPLC纯化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脱)。mp 112℃。MS(M+H)+440
元素分析  C22H23N4OBr·0.5H2O·1.3TFA.计算值：C，49.53；H，4.27；N，9.39；F，12.42.实测值：C，49.44；H，4.07；N，9.34；F，12.32
                             实施例76
Figure A0114115401171
2，3，4，5-四氢-4-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-(1-萘基-羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，1.5盐酸盐
根据下列步骤由2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例71所述制备)制备为白色固体的实施例76的化合物：实施例4的化合物A；实施例2的化合物C，并有催化性的吡啶存在，经硅胶纯化，用己烷∶洗脱(4∶1)洗脱；实施例4的化合物C；实施例1的化合物D并经制备性HPLC纯化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脱)。mp 117-120℃。MS(M+H)+473元素分析  C31H28N4OBr·0.8H2O·1.52TFA.计算值：C，61.92；H，4.75  N，8.48；F，13.12.实测值：C，62.31；H，4.40；N，8.09；F，12.76.
                     实施例77
Figure A0114115401181
7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
A.7-溴代-1，2，3，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺
于室温氩气环境下将实施例75的化合物B(200mg，0.63mmol)、THF(20ml)和异氰酸三甲基硅烷基酯(0.13ml，0.95mmol)的混合物搅拌18小时。向所述溶液(5ml)中加入水，接着加入盐酸水溶液(20ml，1N)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述混合物，合并有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到为黄色固体的化合物A(200mg，88％)。
B.7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，三氟乙酸盐
根据实施例1化合物D制备所述，由化合物A制备为白色固体的实施例77的化合物，经制备性HPLC纯化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脱)。mp 162-165℃。MS(M+H)+440
元素分析  C21H22N5OBr·0.3H2O·1.2TFA.计算值：C，48.24；H，4.12；N，12.02；Br，13.72；F，11.74.实测值：C，48.23；H，3.91；N，11.95；Br，13.63；F，11.39.
                     实施例78
Figure A0114115401191
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下，将实施例75的化合物B(1.0g，3.15mmol)、THF(20ml)、DIEA(0.6ml，6.3mmol)和甲磺酰氯(0.5ml，6.3mmol)混合物搅拌2小时。使所述混合物分配于盐酸水溶液(100ml，1N)和乙酸乙酯(100ml)之间。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层并合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到油状物。将油状物经快速层析(50g硅胶，及用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到为澄清油状物的化合物A(330mg，27％)。
B.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(267mg，1.26mmol)加至化合物A(330mg，0.84mmol)、甲酰基咪唑(120mg，1.26mmol)、二氯乙烷(10ml)和乙酸(2ml)的搅拌的溶液中。将所述溶液搅拌1小时后，用乙酸乙酯(20ml)和氢氧化铵(2ml，浓液)稀释并再搅拌18小时。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氢钠水溶液(25ml，饱和的溶液)和氯化铵(25ml，饱和的水溶液)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到半固体。将粗品产物经制备性HPLC纯化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脱)并冷冻干燥得到为白色固体的实施例78的化合物的TFA盐(330mg，83％)，mp 118-120℃。将该物质溶于甲醇(3ml)中并加入1M盐酸(3ml)。蒸发所述溶液并将残留物与二氯甲烷一起研磨得到为白色固体的实施例78的化合物，mp 178-180℃。MS(M+H)+476
元素分析  C21H23N4O2SBr·0.25H2O·1.2HCl.计算值：C，48.17；H，4.75  N，10.70；S，6.12；Cl，8.12；Br，15.26.实测值：C，48.53；H，4.60；N，10.25；S，6.95；Cl，8.27；Br，14.93.
                             实施例79
Figure A0114115401201
4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
A.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下，将苯基硼酸(340mg，2.8mmol，于2ml乙醇中)的溶液加至实施例75的化合物C(500mg，1.39mmol)在甲苯(20ml)和碳酸氢钠(5ml，饱和的溶液)的溶液中。向所述混合物中加入四三苯基膦钯(0)(42mg，0.07mmol)并于氩气环境下回流3小时。将所述混合物倾至盐水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机层并干燥(硫酸镁)，并真空浓缩得到粗的红色的油状物，将其经快速层析(50g硅胶，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱得到为白色固体的化合物A(290mg，59％)。
B.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例1化合物D制备所述，由化合物A制备为白色固体的实施例79的化合物，经制备性HPLC纯化(用含有0.1TFA％的甲醇水溶液作梯度洗脱)产率为79％。                         mp120-123℃.MS(M+H)+437元素分析  C28H28N4O·1.3H2O·1.05TFA.计算值：C，62.36；H，5.50  N，9.66；F，10.32.实测值：C，62.42；H，5.17；N，9.61；F，10.24.
                      实施例80
Figure A0114115401211
4-乙酰基-7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.D，L-N-(2-氨基-5-溴代苯甲酰基)-4-氯代苯丙氨酸
将D，L-4-氯代苯丙氨酸(由N-Boc-D，L-4-氯代苯丙氨酸和4N盐酸在二氧六环和二甲基硫醚中制备)和6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐(1.0g，4.15mmol)于吡啶(50ml)中混合并将所述混合物回流4小时。冷却混合物，浓缩并使残留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。用水(3×100ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩得到为黄色玻璃状的化合物A(450mg，27％)，MS(M+H)+398。
B.7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
将化合物A(450mg，1.13mmol)、EDC(737mg，3.85mmol)和HOBt(519mg，3.95mmol)溶于DMF(10ml)中并立即加入DIEA(0.52ml，2.96mmol)。将所述混合物搅拌16小时，倾至水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述产物。用水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并浓缩得到为棕色玻璃状的化合物B(200mg，46％)，MS(M+H)+380。
C.7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物B(200mg，0.53mmol)溶于THF(10ml)中并加入甲硼烷(1M于THF中，4ml，4mmol)。将所述溶液回流3小时并冷至室温。加入甲醇(5ml)并浓缩所述溶液。向浓缩液中加入5N HCl(10ml)并将所述混合物回流4小时。将所述混合物冷至室温，用50％NaOH中和至pH6并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到微黄色玻璃状的化合物C(60mg，32％)，MS(M+H)+352。
D.4-乙酰基-7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物D(60mg，0.17mmol)溶于THF(5ml)中并加入DIEA(30μl，0.17mmol)，接着加入乙酰氯(12μl，0.17mmol)。将所述溶液搅拌30分钟，浓缩，重新溶于乙酸乙酯(50ml)中并用水(3×20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩得到为淡棕色玻璃状的化合物D。
E.4-乙酰基-7-溴代-3-[(4-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例1化合物D制备所述由化合物D制备为白色固体的实施例E化合物，产率为13％，经制备性HPLC纯化(YMC S-5 ODS-A柱，3-x250mm；溶剂A.0.1％TFA于90％水、10％甲醇中；溶剂B：0.1％TFA于10％水、90％甲醇中：20-100％B洗脱60分钟，流速25ml/min)并通过向TFA盐甲醇溶液中加入1N HCl并冷冻干燥将其转化为盐酸盐。MS(M+H)+4751H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.85(1H，s)，7.49-7.15(7H，m)，6.81(1H，m)，4.60(2H，m)，4.49-4.35(2H，m)，3.63(1H，m)，2.84-2.63(2H，m)，2.07(2H，m)，1.94(3H，s).
                        实施例81
Figure A0114115401231
4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂-2，5-二酮
于氩气环境下，将N-羧氨基苯甲酸酐的2，3-萘基类似物(由3-氨基-2-萘甲酸、2.3当量的三光气和三乙胺在乙腈中制备)、D，L-苯丙氨酸(0.77g，4.7mmol)和吡啶盐酸盐(540mg，4.7mmol)的在吡啶(60ml)中的溶液回流20小时并接着浓缩为油状物。加入水(100ml)并将所述溶液研磨得到棕色固体。过滤该物质并于高度真空干燥得到为棕色固体的化合物Al.3g(87％)。MS(M+H)+317。
B.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
根据下列步骤由化合物A制备为灰白色固体的实施例81的化合物：实施例80的化合物C；实施例80的化合物D，并搅拌1小时，经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶5-1∶1洗脱)；实施例80的化合物E。MS(M+H)+411
元素分析  C26H26N4O·1.19H2O·1.5HCl.计算值：C，64.44；H，6.17  N，11.02；Cl，10.71.实测值：C，64.04；H，6.38；N，11.40；Cl，10.90.
                        实施例82
Figure A0114115401241
N-环己基-N’-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]脲，二盐酸盐
根据实施例66所述，由异氰酸环己酯制备实施例82的化合物，进行柱层析，用氯仿/甲醇(19/1然后9/1)洗脱。MS(M+H)+5231H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.83(d，1H，J＝19Hz)，8.0-7.89(m，2.5H)7.63-7.3(m，6.5H)，7.23(d，0.5H，J＝7Hz)，6.8(d，0.5H，J＝8Hz)，6.31(d，0.5H，J＝7Hz)，5.83(d，0.5H，J＝8Hz)，4.8(s，1H)，4.6-3.8(m，4H)，3.6-3.5(m，1H)，3.45-3.3(m，2H)，3.0-2.8(m，1H)，1.9-1.58(m，5H)，1.48-1.13(m，5H).
                        实施例83
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
根据实施例78所述由2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂(根据实施例81所述制备)制备实施例83的化合物。MS(M+H)+4471H-NMR(CDCl3，400MHz)d 8.72(1H，m)，7.7-7.1(12H，m)，5.01(1H，m)，4.43(1H，s)，4.41(1H，s)3.62(1H，m)，3.15(1H，m)，2.95(1H，m)，2.72(1H，m)，2.3(3H，s).
                          实施例84
Figure A0114115401261
2，2-二甲基-N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]丙酰胺，二盐酸盐
根据实施例27所述由实施例26的化合物和新戊酰氯制备实施例84的化合物。MS(M+H)+4821H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.88(d，1H，J＝20Hz)，8.05-7.89(m，2H)，7.8-7.4(m，6.5H)，7.35(d，0.5H，J＝7Hz)，7.22(d，0.5H，J＝7Hz)，7.1(d，0.5H，J＝8Hz)，6.6(d，0.5H，J＝8Hz)，5.9(d，0.5H，J＝8Hz)，4.6(s，1H)，4.5(m，2H)，4.22-3.9(m，2H)，3.4-3.3(m，2H)，3.05-2.85(q，1H)，1.3(d，9H，J＝16Hz).
                           实施例85
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基磺酰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基磺酰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
向实施例12的化合物B(500mg，2.2mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入1-萘基磺酰氯(500mg，2.2mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)。将所述溶液搅拌1小时并浓缩。使残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(40ml)之间。用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30ml)、水(1×30ml)、1M硫酸氢钾水溶液(3×30ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩得到为白色固体的化合物A 800mg(88％)。MS(M+H)+415.2
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基磺酰基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例1化合物D所述方法由化合物A制备为灰白色固体的实施例85的化合物，产率为83％。MS(M+H)+4151H-NMR(CD3OD，270MHz)d 8.83(1H，s)，8.5(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，J＝8Hz)，7.94(1H，m)，7.61-7.25(9H，m)，7.02(1H，d，J＝8Hz).4.61(2H，s)，4.41(2H，s)3.52(2H，m)，3.09(2H，m).
                            实施例86
Figure A0114115401271
4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-萘基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例80所述由D，L-2-萘基丙氨酸制备为白色固体的实施例86的化合物。
MS(M+H)+475
1H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.81(1H，s)，7.84(4H，m)，7.70(1H，m)，7.50-
7.25(5H，m)，6.87(1H，m)，4.73-4.54(3H，m)，4.43(1H，m)，3.73(1H，m)，
3.23(1H，m)，3.05(1H，m)，2.93(1H，m)，2.13(1H，m)，2.05(3H，s).
                            实施例87
4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(1-萘基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例80所述由D，L-1-萘基丙氨酸制备为白色固体的实施例87的化合物。MS(M+H)+4751H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.53(1H，s)，7.87(1H，m)，7.74(1H，m)，7.55-7.23(8H，m)，6.74(1H，m)，4.57-4.43(2H，m)，4.15(1H，m)，3.90(1H，m)，3.83(1H，m)，3.48(2H，m)，3.12(1H，m)，3.00(1H，m)，2.06(2H，m)，2.01(3H，s).
                       实施例88
7-(2-氯代苯基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2-氯代苯硼酸
将甲硼烷-THF(100ml，100mmol)缓慢加至2-溴代氯代苯(5.4ml，46mmol)和镁(螺条状1.12g，46mmol)的混合物中。将烧瓶置于水浴中并超声过夜。缓慢加入水(30ml)以破坏过量的甲硼烷。将所述水溶液回流2小时。蒸发溶剂并用盐酸水溶液中和残留物。用乙醚(2×50ml)萃取水溶液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到化合物A(6.24g，86％)。
B.7-(2-氯代苯基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例60所述，由化合物A和实施例37的化合物A制备为灰色固体的实施例88的化合物，收率为55％。MS(M+H)+4931H-NMR(CD3OD，300MHz)d 2.95(br m，1H)，3.30(m，1H)，4.00(br s，1H)，4.20(br s，1H)，4.40(br d，1H)，4.60(m，1H)，4.65(m，1H)，5.05(s，1H)，6.05(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15-8.10(m，13H)，8.85(s，1H)，8.95(s，1H).
                      实施例89
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例4化合物A所述由实施例12的化合物B制备，0.20g)和4-甲酰基咪唑(0.52g，5.6mmol)在二氯甲烷(10ml)和乙酸(2ml)中的溶液搅拌40分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，6mmol)并继续搅拌4小时。加入碳酸氢钠(饱和的，5ml)和氢氧化铵(浓液，5ml)并再搅拌该混合物3小时。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。用1NNaOH(2×10ml)和浓氢氧化铵(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。将残留物固体在甲醇(5ml)和HCl的二氧六环水液(4M，10ml)中搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物与氯仿研磨得到固体(0.35g)，将其经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇/水作梯度洗脱)并经冷冻干燥转化为其盐酸盐得到为灰白色固体的实施例89的化合物(0.12g，57％)。MS(M+H)+3051H-NMR(CD3OD)：3.26(m，4H)，4.45(s，2H)，4.62(s，2H)，7.2-7.8(m，10H)，8.95(s，1H).
                        实施例90
1-甲基-N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-2-哌啶甲酰胺，三盐酸盐。
根据实施例62所述由实施例26的化合物和N-甲基-2-哌啶酸制备为淡黄色固体的实施例90的化合物。MS(M+H)+5231H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.9(d，1H，J＝22Hz)，8.08-7.88(m，2.5H)，7.7-7.2(m，6H)，6.8(d，0.5H)，5.9(m，0.5H)，5.0(m，1.5H)，4.6(s，1H)，4.5(m，2H)，4.3-4.1(m，1H)，4.05-3.9(m，1H)，3.6-2.7(m，8H)，2.3(t，1H)，2.05-1.56(m，3H)，1.5-0.8(m，3H).
                      实施例91
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-4-吗啉甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例27所述由实施例26的化合物和吗啉N-羰基氯制备为淡黄色固体的实施例91的化合物。MS(M+H)+5111H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.88(q，1H)，8.1-7.88(m，2.5H)，7.7-7.3(m，6.5H)，7.2(t，0.5H)，6.9(d，0.5H)，6.5(d，0.5H)，5.85(d，0.5H)，5.08-4.9(m，2H)4.6-4.15(m，4H)，3.7-3.65(m，3H)，3.6-3.4(m，4H)，3.4-3.28(m，2H)，3.15-2.8(m，1H).
                     实施例92
Figure A0114115401321
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基-羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-3-甲基丁酰胺，二盐酸盐
根据实施例27所述，由实施例26的化合物和异丁酰氯制备为淡黄色固体的实施例92的化合物，产率为67％，但在观测不到原料后，浓缩所述反应混合物，用甲醇和1N氢氧化钠将残留物处理30分钟，处理后，用盐酸/乙醚处理产物。MS(M+H)+4821H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.88(d，1H，J＝21Hz)，8.08-7.9(m，2.5H)，7.7-7.19(m，6.5H)，6.81(d，0.5H)，5.9(d，0.5H)4.9(m，1H)，4.6-3.9(m，4H)，3.6-3.08(m，2H)，3.0-2.76(m，4H)，2.3(m，1H)，2.05-1.5(m，3H)1.45-0.8(m，3H).
                         实施例93
Figure A0114115401331
1，2，3，4-四氢-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-(萘-1-基磺酰基)喹喔啉，二盐酸盐
A.1，2，3，4-四氢-1-(萘-1-基磺酰基)喹喔啉
于室温氩气环境下将三乙胺(0.42ml，3mm0l)和萘磺酰氯(500mg，2.2mmol)加至实施例3化合物A(270mg，2mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中。18小时后，顺序用饱和的碳酸氢钠和盐水(各10ml)洗涤所述混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。向残留的黄色固体中加入二氯甲烷(1ml)，使化合物A结晶。将所述溶液经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到另外的化合物A，共560mg，87％。
MS：(M+H)+＝325+
B.1，2，3，4-四氢-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-(奈-1-基磺酰基)喹喔啉，二盐酸盐
根据实施例1化合物D制备中所述由化合物A制备为淡黄色固体的实施例93的化合物。经快速硅胶柱层析纯化，用9∶1氯仿∶甲醇洗脱得到固体，将其通过在乙醚中用1M盐酸处理转化为盐酸盐(95mg，80％)。MS(M+H)+4051H NMR(游离碱)(CDCl3)d 8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(2H，t，J＝8Hz)，7.39(1H，s)，7.37(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.26(1H，s)，7.02(1H，t，J＝7.3Hz)，6.65(1H，t，J＝7.3Hz)，6.54(1H，d，J＝8.0Hz)，6.0(1H，s)，4.0(2H，s)，3.83(2H，t，J＝5.3Hz)，2.85 3.83(2H，t，J＝5.3Hz)
                           实施例94
Figure A0114115401341
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N，7-三苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例35所述由N，N-二苯基氨基甲酰氯制备微粉红色的实施例94的化合物。MS(M+H)+500
元素分析  C32H29N5O·0.4H2O·1.0HCl.计算值：C，70.75；H，5.71  N，12.89；Cl，6.53实测值：C，70.89；H，5.53；N，12.77；Cl，6.65.
                          实施例95
Figure A0114115401342
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-萘并[2，3-e]-1，4-二氮杂-4-羧酸甲酯，一盐酸盐
根据实施例83所述由氯代甲酸甲酯制备灰白色固体的实施例95的化合物。MS-(M+H)+4271H-NMR(CD3OD，400MHz)d 8.72(1H，m)，7.7-7.1(12H，m)，5.01(1H，m)，4.43(1H，s)，4.41(1H，s)3.62(1H，m)，3.15(1H，m)，2.95(1H，m)，2.72(1H，m)，2.6(3H，s).
                            实施例96
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例34所述，由4-苯基-5-羧基-1，2，3-噻二唑制备白色冻干粉的实施例96的化合物，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脱)，产率为50％。MS(M+H)+493
元素分析  C28H24N6OS·0.11H2O·1.6TFA.计算值：C，55.35；H，3.84  N，12.41实测值：C，55.28；H，3.71；N，12.37.
                            实施例97
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-[(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例34所述，由2，3-亚甲二氧基-苯甲酸制备白色冻干粉的实施例97的化合物，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液作梯度洗脱)，产率为65％。MS(M+H)+4531HNMR(CD3OD)；3.11(m，1H)，3.61(m，1H)，3.87(br m，2H)，4.61-4.64(m，2H)，5.81，6.06(s，2H)，5.96(s，2H)，6.68-7.69(m，12H)，8.42(m，1H)，8.89(m，1H).
                        实施例98
Figure A0114115401362
8-[[(环己基氨基)羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-8-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
根据实施例1化合物A制备所述，由7-硝基N-羧氨基苯甲酸酐和苯丙氨酸制备化合物A，但在回流1天后，浓缩所述混合物。加入二甲基乙酰胺并将所述混合物于150℃加热4小时，浓缩并加入水。过滤获得的橄榄绿色的固体并干燥得到化合物A，产率为80％。MS(M+H)+312
B.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-8-硝基-1H-1，4-苯并二氮杂
将在THF中的甲硼烷(1M，86ml)加至化合物A(7.5g，24.01mmol)中并将所述混合物回流2天，冷至室温，用3N盐酸酸化并蒸汽加热30分钟。过滤固体并干燥得到为橄榄绿色固体化合物B(3.75g，95％)。MS(M+H)+254。用5N氢氧化钠(pH 8-9)将滤液调至碱性并用氯仿萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-8-氨基-1H-1，4-苯并二氮杂(1.1g，21％)。
C.8-硝基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯
于氩气环境下将Boc酸酐(1.5g，7mmol)加至化合物B(2.0g，7mmol)和三乙胺(0.71g，7mmol)在THF(30ml)中的溶液中。搅拌6小时后，用氯仿(3×70ml)萃取所述混合物。用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物与己烷/氯仿一起研磨得到为橄榄绿色固体的化合物C(0.89g，34％)。MS(M-H)-382
D.8-硝基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例1化合物D制备所述由化合物C并搅拌15小时制备化合物D。MS(M+H)+464
E.8-氨基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯
将16％的TiCl3水溶液(2.66g，于15ml水中，17.2mmol)加至化合物D(1.0g，2.15mmol)在乙酸/水(16ml，1∶1)的溶液中。搅拌15分钟后，用5N氢氧化钠将所述混合物调至碱性，搅拌30分钟并用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。分层，用10％异丙醇/二氯甲烷萃取水层并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到化合物E(0.70g，75％)。MS(M+H)+434
F.8-[[(环己基氨基)羰基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯
根据实施例27所述方法，由化合物E并使用异氰酸环己酯制备化合物F。浓缩所述反应混合物并用1N氢氧化钠和甲醇处理残留物。搅拌30分钟后，用氯仿和碳酸氢钠稀释所述混合物。分离水层并用氯仿将水层再萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为淡黄色固体的实施例98的化合物。
MS：[M+H]+＝559+.MS(M+H)+559
                      实施例99
Figure A0114115401381
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯。
于0℃氩气环境下，将对-苯磺酰氯(0.054g，0.34mmol)加至8-氨基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸，1，1-二甲基乙酯(根据实施例98的化合物E所述制备，0.125g，0.2gmmol)和三乙胺(0.048ml，0.34mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。搅拌16小时后，浓缩所述混合物并用1N氢氧化钠(0.6ml)和甲醇(1ml)处理残留物。搅拌30分钟后，用氯仿(5ml)和碳酸氢钠(3m)稀释所述反应混合物。分层并用氯仿(2×20ml)再萃取水层。用水(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到淡黄色固体的实施例99的化合物(0.15g，89％)。MS(M+H)+588
                            实施例100
Figure A0114115401391
7-溴代-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，二盐酸盐
A.7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
于室温氩气环境下向0.5g(1.45mmol)的实施例75的化合物A在5mlTHF中的悬浮液中加入3ml(3mmol)的1M的甲硼烷的THF液。加入后得到澄清的、亮黄色溶液。继续搅拌过夜，之后加入另外的2ml(2mmol)1M甲硼烷的THF溶液并再搅拌8小时。通过滴加甲醇使过量的甲硼烷水解，将所述反应物蒸发至干并将残留物溶于甲醇和浓盐酸(各0.5ml)中。将产生的溶液加热回流2小时，冷至室温并蒸发至干。将残留物从甲醇中再蒸发三次，溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤所述溶液，干燥并去除溶剂得到粘稠的黄色油状物。经硅胶快速层析纯化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到为白色固体的化合物A205mg(0.62mmol，43％)。
B.7-溴代-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，二盐酸盐
根据实施例1化合物D所述方法由化合物A制备为近白色固体的实施例100的化合物，产率为60％，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脱)并通过用盐酸-甲醇处理将其转化为盐酸盐。MS(M+H)+411
元素分析  C20H19N4OBr·0.5C2H0O·1.5HCl.计算值：C，52.53；H，5.11  N，11.14.实测值：C，52.82；H，4.71；N，11.52.
                 实施例101-201
使用标准的HOAt/DIC调节的偶合反应进行实施例33的化合物B与每一种羧酸的偶合反应。可以用Hamilton 2200 Liquid Handler自动进行该过程。使用Zymark Benchmate自控工作站进行试管的称重和所产生的酰胺产物的纯化。使用IBM PC进行Zymark Benchmate工作站操作程序。用下列实施例说明酰胺制备的标准流程：
将适当的羧酸(0.10mmol，1eq)加入16×100mm的试管中，然后Liquid Handler在试管中进行下列步骤：
1)加入0.5ml的0.2M的1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)在DMF中的溶液
2)加入0.5ml实施例33的化合物B(0.2M，0.1mmol，1.0eq)在DMF中的溶液
3)加入1.0ml二异丙基碳二亚胺的二氯甲烷溶液(0.016ml，0.10mmol，1.0eq)
4)以速度3将管内容物旋转混合30秒
24小时后，在Savant Speed Vac(约2mm Hg 72小时)上浓缩所述混合物。使用下列步骤在Benchmate自控工作站操纵的固相萃取柱上进行离子交换层析纯化残留物：
1)向反应物中加入5.0ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)的溶液
2)以速度3将试管内容物旋转混合60秒
3)以0.15ml/sec的速率，用10ml甲醇/二氯甲烷平衡Varian固相萃取柱(1.5g，SCX阳离子柱)
4)以0.02ml/sec的速率上样
5)以0.1ml/sec的速率用2×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗涤柱子
6)以0.1ml/sec的速率用1×7.5ml甲醇洗涤柱子
7)用0.01M氨的甲醇溶液洗涤柱子
8)以0.05ml/sec的速率用7.5ml 1M的氨的甲醇溶液洗脱并收集于称重的接收管中。
在将反应内容物上离子交换柱，并所有的溶液/溶剂输送完毕，然后加入1.0ml空气并间隔5秒。在Savant Speed Vac(约2mm Hg，20小时)上浓缩产物溶液得到目标化合物。对需要进一步纯化的合成物进行制备性HPLC(YMC S3 ODS 50×100mm，30ml/min 10分钟10-90％含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱，220nm监测)。合并适当的组分并真空浓缩。将残留物溶于甲醇(5ml)和1N HCl(1ml)中并在SavantSpeed Vac(约2mm Hg，20小时)上浓缩得到目标化合物。用分析性HPLC和质谱进行目标化合物的鉴定。
实施例结构                                           质谱101
Figure A0114115401421
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 444甲基)-4-[1-氧代-3-(1-哌啶基)       (M+H)丙基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。102
Figure A0114115401422
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰         (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐103
Figure A0114115401423
4-[(5-溴代-3-吡啶基)羰基]-         m/z 4892，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。104
Figure A0114115401424
(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代-      m/z 4803-苯基丙基]-2，3，4，5-四氢-1-     (M+H)(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。105
Figure A0114115401425
2，3，4，5-四氢-4-[4-羟基-3-(4-吗   m/z 524啉基甲基)苯甲酰基]-1-(1H-咪         (M+H)唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。106
Figure A0114115401431
m/z 416(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-  (M+H)基甲基)-4-[(1-甲基-2-吡咯烷基)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。107
Figure A0114115401432
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 484甲基)-7-苯基-4-[[2-(丙硫基)-3-     (M+H)吡啶基]羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。108 4-[(2-氯代-6-甲基-4-吡啶基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-  m/z 458基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并        (M+H)二氮杂，三盐酸盐。109
Figure A0114115401434
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 518甲基)-7-苯基-4-[[2-(苯硫基)-3-     (M+H)吡啶基基]羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。110 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 516甲基)-4-[[2-(4-甲基苯氧基)-3-      (M+H)吡啶基基]羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。111
Figure A0114115401436
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 440甲基)-4-[(2-甲氧基-3-吡啶基)       (M+H)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。112
Figure A0114115401441
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 476甲基)-7-苯基-4-[(5-苯基-4-噁      (M+H)唑基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。113 4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-   m/z 347咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-    (M+H)苯并二氮杂，二盐酸盐。114
Figure A0114115401443
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 403甲基)-7-苯基-4-[(四氢-3-呋喃      (M+H)基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。115
Figure A0114115401444
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 421甲基)-4-[(2-甲氧基乙氧基)乙       (M+H)酰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。116
Figure A0114115401445
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 508甲基)-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯甲     (M+H)酰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。117 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 487甲基)-4-[4-(甲磺酰基)苯甲酰       (M+H)基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。118
Figure A0114115401451
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 501甲基)-4-[1-氧代-3-(苯磺酰基)       (M+H)丙基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。119 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 424甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶乙酰        (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。120 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 461甲基)-7-苯基-4-(2-喹握啉基羰       (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，四盐酸盐。121 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-4-(4-异喹啉基羰基)-7-苯      (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。122 4-[(2-氯代-3-吡啶基)羰基]-         m/z 4442，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。123 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 410甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰         (M+H)基)1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。124
Figure A0114115401461
4-[(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)羰        m/z 470基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-    (M+H)基甲基)7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。125
Figure A0114115401462
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 411甲基)-7-苯基-4-(2-吡嗪基羰           (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，四-盐酸盐。126 4-(2-乙氧基苯甲酰基)-2，3，4，5-     m/z 453四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-        (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。127 4-[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]-         m/z 4522，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。128 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 449甲基)-7-苯基-4-[(1-苯基环丙          (M+H)基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。129 4-[(双环[4.2.0]辛-1，3-三烯-7-       m/z 435基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪    (M+H)唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。130
Figure A0114115401471
4-苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1-     m/z 409(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-        (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。131
Figure A0114115401472
4-(2-氯代苯甲酰基)-2，3，4，5-四  m/z 443氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯      (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。132
Figure A0114115401473
4-(2，3-二氯代苯甲酰基)-          m/z 4782，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。133
Figure A0114115401474
N-[2-[[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑 m/z 466-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并    (M+H)二氮杂-4-基]羰基]苯基]乙酰胺，二盐酸盐。134 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 501甲基)-4-(2-苯氧基苯甲酰基)-7-     (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。135
Figure A0114115401476
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 439甲基)-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-7-     (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。136
Figure A0114115401477
4-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-        m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。137
Figure A0114115401481
4-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-        m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。138
Figure A0114115401482
4-(2，5-二甲氧基苯甲酰基)-        m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。139 4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-        m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。140
Figure A0114115401484
4-(2，3-二羟基苯甲酰基)-          m/z 4392，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M-H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。141
Figure A0114115401485
4-([1，1’-联苯基]-2-基]羰基)-    m/z 4852，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。142 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 423甲基)-4-(2-甲基苯甲酰基)-7-苯     (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。143
Figure A0114115401487
4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-          m/z 4372，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。144 4-(3-氰基苯甲酰基)-2，3，4，5-四    m/z 434氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯        (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。145
Figure A0114115401492
4-(3-氯代苯甲酰基)-2，3，4，5-四    m/z 443氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯        (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。146
Figure A0114115401493
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     m/z 501甲基)-4-(3-苯氧基苯甲酰基)-7-       (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。147
Figure A0114115401494
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     m/z 439甲基)-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-7-       (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。148 4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-          m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。149
Figure A0114115401496
4-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)-          m/z 4692，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。150
Figure A0114115401497
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     m/z 423甲基)-4-(3-甲基苯甲酰基)-7-苯       (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。151
Figure A0114115401501
4-(1，2-二氧代-2-苯基乙基)-        m/z 4372，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。152 4-[(2-乙氧基-1-萘基)羰基]-         m/z 5032，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。153
Figure A0114115401503
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 459甲基)-4-(2-萘基)羰基)-7-苯基-      (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。154
Figure A0114115401504
4-(氟代苯乙酰基)-2，3，4，5-四氢-  m/z 4411-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-       (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。155
Figure A0114115401505
4-(二苯基乙酰基)-2，3，4，5-四氢-  m/z 4991-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-       (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。156 2，3，4，5-四氢-4-(2-羟基-1-氧代-  m/z 4532-苯基丙基)-1-(1H-咪唑-4-基        (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。157 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 448甲基)-4-(1H-吲哚-2-基羰基)-7-      (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。158 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 448甲基)-4-(1H-吲哚-3-基羰基)-7-      (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。159
Figure A0114115401512
2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基       m/z 448甲基)-4-(1H-吲哚-5-基羰基)-7-      (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。160
Figure A0114115401521
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 462甲基)-4-[(1-甲基-1H-吲哚-2-        (M+H)基)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。161 4-(2-苯并呋喃基羰基)-2，3，4，5-   m/z 449四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-       (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。162
Figure A0114115401523
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3-吡啶基羰基)      m/z 426-1H-1，4-苯并二氮杂，N-氧        (M+H)化物，二盐酸盐。163 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 410甲基)-7-苯基-4-(2-吡啶基羰         (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。164
Figure A0114115401525
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-7-苯基-4-(2-喹啉基羰         (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。165
Figure A0114115401526
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-7-苯基-4-(1-异喹啉基羰       (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。166
Figure A0114115401531
4-(3-氯代-2-硝基苯甲酰基)-        m/z 4882，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。167
Figure A0114115401532
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 454甲基)-4-(2-硝基苯甲酰基)-7-       (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。168
Figure A0114115401533
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 484甲基)-4-(3-甲氧基-2-硝基苯甲      (M+H)酰基)7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。169
Figure A0114115401534
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 448甲基)-4-(1H-吲哚-4-基羰基)-7-     (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。170
Figure A0114115401535
4-[(2，6-二羟基-3-萘基)羰基]-     m/z 4912，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。171 4-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-         m/z 4492，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。172 4-(1H-苯并三唑-5-基羰基)-         m/z 4502，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。173 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 490甲基)-4-[(4-甲氧基-2-喹啉基)      (M+H)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。174 N-[3-[[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑 m/z 466-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯      (M+H)并二氮杂-4-基]羰基]苯基]-乙酰胺，二盐酸盐。175
Figure A0114115401545
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 451甲基)-4-(2-甲基-1-氧代-2-苯基     (M+H)丙基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。176
Figure A0114115401551
4-[2-(二甲基氨基)苯甲酰基]-         m/z 4522，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。177
Figure A0114115401552
4-(3-乙氧基苯甲酰基)-2，3，4，5-    m/z 453四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-        (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。178
Figure A0114115401553
2，3，4，5-四氢-4-(2-羟基[1，1’-联 m/z 501苯基]-3-基羰基)-1-(1H-咪唑-4-       (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。179 2，3，4，5-四氢-4-[2-[(2-羟基乙基)  m/z 485硫代]苯甲酰基]-1-(1H-咪唑-4-        (M+H)基甲基)7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。180
Figure A0114115401555
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基-1-萘基)羰        m/z 489基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂       (M+H)，二盐酸盐。181 2，3，4，5-四氢-4-[(2-羟基-4-喹啉     m/z 476基)-羰基]-1-(1H-咪唑-4-基甲           (M+H)基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。182
Figure A0114115401562
2-[[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-     m/z 452基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二         (M+H)氮杂-4-基]羰基]苯甲酰胺，二盐酸盐。183
Figure A0114115401563
N-(1，1-二甲基乙基)-2-[[2，3，4，5-   m/z 508四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-          (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-基]羰基]苯甲酰胺，二盐酸盐。184
Figure A0114115401564
N-(4-氟代苯基)-N’-[3-[[2，3，4，5-   m/z 561四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-          (M+H)苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-基]羰基]苯基]脲，二盐酸盐。185
Figure A0114115401565
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基       m/z 567甲基)-4-[(3-甲基-4-氧代-2-苯          (M+H)基-4H-苯并吡喃-8-基)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。186
Figure A0114115401571
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 493甲基)-7-苯基-4-[3-(三氟甲氧       (M+H)基)苯甲酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。187
Figure A0114115401572
4-(2-氰基苯甲酰基)-2，3，4，5-四  m/z 434氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯      (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。188 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 578甲基)-4-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰     (M+H)基]氨基]苯甲酰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。189 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 460甲基)-7-苯基-4-(6-喹啉基羰        (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。190 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 460甲基)-7-苯基-4-(8-喹啉基羰        (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。191
Figure A0114115401581
4-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-         m/z 4652，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。192
Figure A0114115401582
4-[[4-(二甲基氨基)-1-萘基]羰      m/z 502基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4- (M+H)基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。193
Figure A0114115401583
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 449甲基)-7-苯基-4-(1H-嘌呤-6-基      (M-H)羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。194 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 453甲基)-4-(甲氧基苯基乙酰基)-       (M+H)7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。195
Figure A0114115401585
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基   m/z 489甲基)-4-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡     (M+H)唑-4-基)羰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。196
Figure A0114115401591
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 451甲基)-4-[2-(2-甲基苯基)-1-氧       (M+H)代丙基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。197
Figure A0114115401592
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 493甲基)-7-苯基-4-[(四氢-4-苯基-      (M+H)2H-吡喃-4-基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐。198 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 531甲基)-4[2-(甲基苯基氨基)苯         (M+18)甲酰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。199 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 476甲基)-7-苯基-4-(4-喹啉基羰         (M+H)基)-1H-1，4-苯并二氮杂，N-氧化物，二盐酸盐。200 N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)-2-         m/z 557[[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基  (M+H)甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-基]羰基]苯甲酰胺，三盐酸盐。2012，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-4-(3-异喹啉基羰基)-7-苯      (M+H)基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐。
                   实施例202-219
于室温下将NaBH(OAc)3(4.89g，23.1mmol)加至实施例4的化合物A(3.83g，15.4mmol)和4-咪唑甲醛(2.22g，23.1mmol)在120ml二氯甲烷和3ml乙酸中的混合物中。将所述混合物搅拌1.5小时，用200ml二氯甲烷稀释，用5％碳酸氢钠洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(用5％甲醇/二氯甲烷和痕量的氢氧化铵洗脱)得到2.10g(40％)2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂。经在1∶1∶1THF/MeOH/NH4OH搅拌1.5gRf较高的物质，接着用乙酸乙酯萃取并经快速层析纯化得到另外的0.42g(8％)的产物。
于室温下将羟甲基树脂(3.5g，6.58mmol，1.88mmol/g)于加有50ml1，2-二氯乙烷的125ml的摇瓶中溶胀45分钟。向该溶液中加入仲甲醛(0.15g，5.0mmol)。向所述混合物中通入氯化氢(g)15分钟。然后向所述反应混合物中加入另外量的仲甲醛(0.15g，5.0mmol)。在振摇下向所述混合物中通入氯化氢(g)4小时。去除1，2-二氯乙烷并用1，2-二氯乙烷(4×20ml)洗涤树脂。
将该树脂悬浮于20ml1，2-二氯乙烷中然后用2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(2.23g，6.78mmol)在25ml1，2-二氯乙烷和6mlDIEA中的溶液处理。于室温下将所述混合物振摇12小时。加入甲醇(2ml)并将所述混合物再振摇1.5小时。去除溶剂并顺序用1，2-二氯乙烷(2×20ml)、DMF(2×20ml)和甲醇(2×20ml)洗涤所述树脂。真空干燥该物质得到4.58g(67％)含有结合咪唑2，3，4，5-四氢-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-[1H-咪唑-4-基-甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(％N＝4.39)的树脂。向在5ml聚丙烯注射器筒中的150mg(0.135mmol，0.90mmol/g)该树脂中加入1.5ml 3％Et3SiH的二氯甲烷中的溶液和0.5mlTFA。将所述管置于vac-洗脱室中(容量为24个注射器筒)并将整个装置在旋转式振荡器上振摇3小时。去除溶剂并顺序用各2ml的二氯甲烷、25％Et3N/CH2Cl2、MeOH、DMF和CH2Cl2洗涤树脂。使所述树脂在含有1M DIEA和0.5M HOBt的0.5ml的DMF溶液中溶胀。向该溶液中加入50mg羧酸，接着加入含有0.2MEDC的1.5ml的二氯甲烷。将所述混合物振摇18小时。去除溶剂，并顺序用各2ml的二氯甲烷、25％Et3N/CH2Cl2、MeOH、DMF和CH2Cl2洗涤。重复此偶合过程。通过在HBr/TFA/硫代苯甲醚溶液(通过混合45ml TFA、1.25ml硫代苯甲醚和5ml 30％HBr/TFA制备)存在下，振摇18小时将产物从树脂上裂解。去除溶剂并用甲醇(3×3ml)洗涤所述树脂。真空去除溶剂，经HPLC(C18，50×100mm，10％-90％含有0.1％TFA的甲醇溶液梯度洗脱10分钟，20ml/min纯化残留物)。用分析性HPLC和质谱鉴定目标化合物。
实施例结构                                          质谱202
Figure A0114115401621
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基       m/z 429甲基)-4-[(2-萘基硫代)乙酰基]-         (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)203
Figure A0114115401622
4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧          m/z 421代丙基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪       (M+H)唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)204
Figure A0114115401623
4-([1，1’-联苯基]-4-基乙酰基)-        m/z 4232，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基        (M+H)甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)205
Figure A0114115401624
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基        m/z 397甲基)-4-(2-萘基乙酰基)-1H-             (M+H)1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)206
Figure A0114115401631
4-([1，1’-联苯基]-2-氢羰基)-      m/z 4092，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    (M+H)甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)207
Figure A0114115401632
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 460甲基)-4-[(2-苯基-4-喹啉基)羰       (M+H)基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶3)208 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 348甲基)-4-(3-吡啶基乙酰基)-1H-       (M+H)1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶3)209 4-(9H-芴-9-基乙酰基)-2，3，4，5-   m/z 435四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-         (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)210
Figure A0114115401635
(S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-氧代-       m/z 4043-苯基丙基]-2，3，4，5-四氢-1-      (M+H)(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶3)211
Figure A0114115401636
(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-   m/z 432基甲基)-4-[(2-氧代-4-苯基-3-        (M+H)噁唑啉基)乙酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)212
Figure A0114115401637
4-(9-吖啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-   m/z 4341-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-       (M+H)苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶3)213
Figure A0114115401641
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 425甲基)-4-(3-苯氧基苯甲酰基)-        (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)214 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     m/z 477甲基)-4-[[4’-(三氟甲基)[1，1’-联  (M+H)苯基]-2-基]羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)215 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基     m/z 425甲基)-4-(4-苯氧基苯甲酰基)-         (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)216 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 383甲基)-4-(2-萘基羰基)-1H-1，4-        (M+H)苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)217 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 375甲基)-4-(1-氧代-4-苯基丁基)-         (M+H)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)218 2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 439甲基)-4-[(2-苯氧基苯基)乙酰          (M+H)基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)219
Figure A0114115401647
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基      m/z 471甲基)-4-[2-[(4-甲基苯基)亚磺         (M+H)酰基]苯甲酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)220
Figure A0114115401651
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基    m/z 438甲基)-4-[2-[(苯基甲基)氨基]苯      (M+H)甲酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶3)
                   实施例221
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-N，N-二苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，盐酸盐
根据实施例9所述由N，N-二苯基氨基甲酰氯制备为淡黄色固体的实施例221的化合物。MS(M+H)+424
元素分析  C26H25N5O·2.2H2O·2.2HCl.计算值：C，57.47；H，5.87  N，12.89；Cl，14.35实测值：C，57.25；H，5.78；N，13.25；Cl，14.73.
                             实施例222
Figure A0114115401653
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-a，7-二苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-乙酸甲酯，盐酸盐
于室温氩气环境下并在固体碳酸钾存在下将溴代苯基乙酸甲酯(0.18ml，1.1mmol)加至实施例12的化合物B(220mg，1.0mmol)在甲醇中的搅拌的悬浮液中。将所述混合物搅拌18小时，去除溶剂，将残留物经快速柱层析纯化(3∶2己烷和乙酸乙酯)得到为油状物的1，2，3，5-四氢-a，7-二苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-乙酸甲酯(220mg，63％)。根据实施例1化合物D所述使该物质反应得到为黄色固体的实施例222的化合物。MS(M+H)+453
元素分析  C28H28N4O2·0.2H2O·2.5HCl.计算值：C，61.44；H，5.69  N，10.24；Cl，16.19.实测值：C，61.33；H，5.88；N，9.94； Cl，16.00.
                     实施例223
4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例71所述方法，由N-羧氨基苯甲酸酐和D，L-苯丙氨酸-O甲酯盐酸盐，用乙酰氯(0.25eq)代替萘甲酰氯制备为褐色固体的实施例223的化合物。
MS(M+H)+453
元素分析  πC22H24N4O·1.5H2O·1.2HCl.计算值：C，61.74；H，6.26；N，13.26；Cl，9.49.实测值：C，61.80；H，6.62；N，13.10；Cl，9.12.
                        实施例224
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
于氩气环境，在吡啶(1500m1)中的4-二甲基氨基吡啶(2g)存在下将溴代N-羧氨基苯甲酸酐(150g，0.62mol)和D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(127.3g，0.59mmol)中的溶液回流3天。真空去除吡啶并将残留物溶于二氯甲烷(3L)中。用10％盐酸溶液和盐水洗涤所述溶液。干燥有机层并真空浓缩至小的体积。收集形成的固体并干燥得到152g(71％)的化合物A，mp 242-243℃。
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下用甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(440ml 1M的溶液，440mmol)处理化合物A(30g，87mmol)在无水THF(870ml)中的搅拌的溶液。缓慢将所述溶液加热至回流并加热回流18小时。将所述混合物冷至0℃，加入甲醇(150ml)以破坏过量的甲硼烷。真空浓缩所产生的溶液，将残留物溶于甲醇(250ml)中并加入7N盐酸溶液(50ml)。将所述混合物在蒸汽浴上加热2小时。收集由此形成的固体，重新悬浮于水(400ml)中并用5N氢氧化钠溶液将水悬浮液调至pH 11并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有机萃取物，干燥，真空浓缩使残留物在甲醇和水(9∶1)中结晶得到为白色固体的化合物B 25g(91％)，mp 135-138℃。
C.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将甲磺酰氯(0.55ml，7.11mmol)加至化合物B(1.5g，4.73mmol)、吡啶(3ml)和DIEA(1.6ml，9.46mmol)的搅拌的溶液中。于0℃将所述混合物搅拌2小时并加入1N氢氧化钠溶液(30ml)。将所述混合物搅拌2小时并分离有机层，用1N盐酸溶液(2×100ml)洗涤，干燥并真空浓缩得到为黄色固体的化合物C 1.7g(91％)。
D.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于室温下将4-甲酰基咪唑(6.6g，68.5mmol)加至化合物C(18g，45.6mmol)在乙酸(50ml)和二氯乙烷(200ml)中的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(14.5g，68.5mmol)加至产生的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯(500ml)稀释，冷至0℃并用浓氢氧化铵溶液调至pH 9。将所述混合物搅拌2小时并分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。分离有机层并用饱和的氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物从甲醇中结晶得到白色固体(14g，65％)。将固体溶于乙酸乙酯中并加入1N HCl的乙醚溶液(60ml)。真空去除溶剂并于真空下在烘箱中干燥固体得到为白色固体的实施例224的化合物，mp 180-185℃。MS(M+H)+476[a]D20：+58°(c＝0.4，MeOH).
                        实施例225
Figure A0114115401691
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈
于200℃将实施例224化合物C(6.9g，17.5mmol)和氰化铜(4.0g，44mmol)在N-甲腈吡咯烷酮(90ml)中的搅拌下的溶液加热5小时。将所述混合物冷至室温并倾至10％1，2-乙二胺(800ml)的水溶液中。于室温下将产生的悬浮液搅拌2小时并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用5％氢氧化铵溶液(2×100ml)、盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯，己烷1∶1)得到为泡沫状物的化合物A(4.5g，75％)。
B.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
于室温下将4-甲酰基咪唑(2.1g，22mmol)加至化合物A(4.7g，13.8mmol)在乙酸(30ml)和二氯乙烷(120ml)中的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌30分钟。向产生的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g，22mmol)。于室温下将所述混合物搅拌2小时，加入4-甲酰基咪唑(1.3g，13.5mmol)，将所述混合物搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)。将此循环重复两次至所有的原料消耗完毕。根据实施例224化合物D所述进行处理和产物分离得到为白色固体的实施例225的化合物(4.1g，65％)。mp 165℃。MS(M+H)+422[a]D20：+218°(c＝0.23，MeOH).
元素分析  C22H23N5O2S·1.7H2O·1HCl.计算值：C，54.08；H，5.65；N，14.33；Cl，7.26.实测值：C，54.04；H，5.38；N，14.33；Cl，7.27.
                       实施例226
Figure A0114115401701
(R)-4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2-氨基-5-苯基-苯甲酸
将2-氨基-5-溴代-苯甲酸(30.0g，139mmol)、苯硼酸(18.6g，153mmol)和碳酸钾(48.0g，348mmol)合并于水(300ml)和THF(300ml)的混合物中。向所述混合物中剧烈通入氩气1小时脱气并用1小时滴加在脱气的THF(50ml)中的乙酸钯(II)(2.52g，11.2mmol)的溶液。在通入氩气的同时于室温下将所述混合物搅拌16小时。浓缩所述混合物，通过硅藻土过滤并冷冻干燥去除水。用90％二氯甲烷和10％水(500ml)研磨所述冷冻物。浓缩所述滤液并从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为棕色固体的化合物A(25g，84％)，MS(M+H)+214。
B.6-苯基-3，1-噁嗪-2，4(1H)-二酮
于0℃氮气环境下用1小时将三乙胺(3.0g，4.1ml，0.029mol)在乙腈(50ml)中的溶液滴加至化合物A(25.0g，0.117mol)和三光气(25.0g，0.084mol)在乙腈(250ml)中的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌16小时并过滤固体。用二氯甲烷洗涤滤饼并于真空干燥得到为淡棕色固体的化合物B(17.8g，63％)，MS(M+H)+241。
C.(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
将化合物B(9.40g，0.0392mol)、D-Phe(6.5g，0.0392mol)和吡啶盐酸(22.6g，0.196mol)溶于吡啶(100ml)中。将所述溶液回流4小时，冷却并浓缩。使残留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。用水(3×100ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩为黄色玻璃状的化合物C(6.0g，45％)，MS(M+H)+343。
D.(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物C(6.0g，0.017mol)溶于THF(100ml)中并加入硼烷(1M于THF中，50ml，50mmol)。将所述溶液回流4小时并冷至室温。加入甲醇(50ml)骤冷残留的甲硼烷并浓缩所述溶液。向残留物中加入1N盐酸(100ml)并将所述混合物回流4小时。将所述混合物冷至室温，用lN氢氧化钠(110ml)酸化至pH 2并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并有机层，用盐水(300ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到微黄色玻璃状的化合物D(5.5g，99％)，MS(M+H)+315。
E.(R)-4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物D(5.0g，0.016mol)溶于二氯甲烷(300ml)中并立即加入DIEA(2.06g，2.8ml，0.016mol)。用30分钟滴加乙酸酐(1.46g，1.35ml，0.0143mol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。将所述溶液搅拌30分钟，用饱和的碳酸氢钠(3×100ml)、水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩得到为淡棕色玻璃状的化合物E(5.0g，88％)。
F.(R)-4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将化合物E(5.0g，14.0mmol)和4-甲酰基咪唑(4.45g，46.3mmol)溶于1，2-DCE(100ml)和乙酸(50ml)中。立即一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.45g，21.0mmol)并于室温下将所述混合物搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠(50ml)，接着加入氢氧化铵(50ml)。将所述混合物搅拌2小时，浓缩并使残留物分配于水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，浓缩并层析(硅胶，5.1×15cm，95％二氯甲烷，5％甲醇)得到为棕色固体的实施例225的游离碱(4.9g)。将此棕色固体经制备性HPLC纯化进一步(YMC S-15 ODS柱，50×500mm；溶剂A：0.1％TFA于90％水和10％甲醇中；溶剂B：0.1％TFA于10％水和90％甲醇中：20-100％B梯度洗脱60分钟，流速25ml/min)。合并含有所需产物的组分，浓缩并冷冻干燥。将冷冻物溶于乙腈(50ml)和1N HCl(50ml)中。浓缩所述混合物并冷冻干燥。重复该步骤得到为黄色固体的实施例226的化合物(2.3g，35％)。MS(M+H)+4371H-NMR(CD3OD，400MHz)d(ppm)8.95(1H，m)，7.68-7.30(13H，m)，7.04(1H，m)，5.21-5.10(1H，m)，4.78-4.63(2H，m)，4.63-4.48(1H，m)，4.38(1H，m)，3.81-3.76(1H，m)，3.28-3.15(1H，m)，2.98-2.93(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.09(2H，s)，1.62(1H，s).
                      实施例227
Figure A0114115401721
7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)
A.7-溴代-4-[乙烯基磺酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
顺序将2-氯代乙烷磺酰氯(0.1ml，0.95mmol)和DIEA(0.18ml，1.98mmol)加至实施例224化合物B(250mg，0.79mmol)在THF(20ml)中的混合物中。于室温氩气环境下将所述溶液搅拌18小时，使其分配于盐酸水溶液(100ml，1N)和乙酸乙酯(100ml)之间，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗品油状物，将其经快速层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到为澄清油状物的化合物A(85mg，26％)。
B.7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
将二甲胺(2ml，2M于THF中)的溶液加至化合物A(85mg，0.21mmol)在THF(5ml)中的溶液中。于60℃将所述溶液在密封的压力瓶中加热48小时，冷至室温并真空浓缩得到为油状物的化合物B。
C.7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)
于室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.32mmol)加至化合物B(90mg，粗品，粗算0.21mmol)、4-甲酰基咪唑(30mg，0.32mmol)、二氯乙烷(4ml)和乙酸(2ml)的搅拌的溶液中。将所述溶液搅拌48小时，用乙酸乙酯(20ml)和氢氧化铵(5ml浓液)稀释并再搅拌18小时。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氢钠水溶液(25ml饱和的水溶液)然后用氯化铵(25ml饱和的水溶液)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到半固体。将粗品经制备性HPLC纯化(用含有0.1％三氟乙酸的甲醇水溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥得到为白色固体的实施例227的化合物(50mg，由化合物A的产率为44％)，mp118-120℃。
元素分析  C24H30N5OSBr·1.0H2O·2.0TFA.计算值：C，43.20；H，4.40；N，9.00；S，4.12；Br，10.26.实测值：C，43.85；H，4.00；N，8.35；S，4.39；Br，9.43.
                      实施例228
Figure A0114115401741
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-4-[(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例35所述，由N-氯代羰基-1，2，3，4-四氢喹啉制备实施例228的化合物并将酰化产物层析(硅胶，8∶2氯仿∶乙酸乙酯)。MS(M+H)+464
元素分析  C29H29N5O·1.0H2O·1.1HCl·0.25 乙醚.计算值：C，66.70；H，6.46；N，12.96；Cl，7.22.实测值：C，66.88；H，6.36；N，12.62；Cl，7.30.
                      实施例229
N-乙基-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，7-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，一盐酸盐
根据实施例35所述由N-氯代羰基-N-乙基-苯胺制备实施例229的化合物。通过将所述产物溶于甲醇中，加入4N HCl二氧六环溶液，蒸发并在溶于甲醇中并用乙醚沉淀制备其盐酸盐。MS(M+H)+452
元素分析  C28H29N5O·0.4H2O·1.2HCl·0.25 乙醚.计算值：C，66.85；H，6.48；N，13.44；Cl，8.16.实测值：C，66.78；H，6.38；N，13.49；Cl，8.05.
                        实施例230
Figure A0114115401752
4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例229所述由N-氯代羰基-二氢吲哚制备实施例230的化合物，mp 156-166℃。
MS(M+H)+450
    元素分析  C28H27N5O·0.5H2O·1.5HCl.
计算值：C，65.52；H，5.79；N，13.65；Cl，10.36.
实测值：C，65.40；H，5.74；N，13.47；Cl，10.49.
                         实施例231
Figure A0114115401761
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-1-(三氟乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-溴代-1H-1，4-苯并二氮杂
将三氟乙酸酐(1.2mmol，165ml)加至实施例78的化合物A(0.3mmol)和三乙胺(2.75mmol，384ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中并将所述均一的溶液维持于室温下5小时。浓缩所述反应物并经快速层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)分离为绒毛状白色固体的化合物A(100mg，68％)。MS(M+NH4)508。
B.2，3，4，5-四氢-1-(三氟乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下使化合物A(0.15mmol)、4-甲锡烷基吡啶(0.3mmol，110mg)和15％mol Pd(PPh3)4(26mg)在3mlTHF中的溶液脱气并加热至回流。48小时后，加入另外的20mol％催化剂至原料完全消耗。浓缩所述反应物并经快速层析(乙酸乙酯)纯化分离为黄色油状物的化合物B(46mg，63％)。MS(M+H)490。
C.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将氢氧化钠(5滴2N氢氧化钠的水溶液)加至化合物B(40mg，0.082mmol)的3ml甲醇的溶液中，将所述混合物维持于室温20分钟并浓缩。使残留物分配于2N氢氧化钠(5ml)和10％异丙醇-二氯甲烷(5ml)之间并用10％异丙醇-二氯乙烷(3×5ml)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将该物质溶于1ml 1∶1的乙酸∶二氯甲烷中并用4-甲酰基咪唑(0.66mmol，63mg)和NaBH(OAc)3(0.66mmol，140mg)处理，于50℃将所述混合物加热2小时并浓缩。使残留物分配于2N氢氧化钠-盐水-饱和氢氧化铵(10∶10∶0.3，共23ml)和10％异丙醇-二氯甲烷(5ml)之间，用10％异丙醇-二氯甲烷(2×5ml)萃取含水相。浓缩合并的有机相，经制备性HPLC纯化(HMC S5 ODS20×100mm，15-75％缓冲液B梯度洗脱60分钟。缓冲液A＝MeOH∶H2O∶TFA(10∶90∶0.1)；缓冲液B＝MeOH∶H2O∶TFA(90∶10∶0.1)；流速25ml/min)。用1N盐酸将TFA盐转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例231的化合物(6.0mg，13％)。MS(M+H)+4741H NMR(CD3OD)d 8.9(s，1H)，8.7(m，2H)，8.3(m，2H)，7.8(m，2H)，7.5(s，1H)，7.3(m，4H)，7.0(d，J＝9Hz，1H)，4.8(d，J＝8Hz，2H)，4.65(t，J＝14Hz，2H)，4.45(br s，1H)，3.7(dd，J＝7，14Hz，1H)，3.4(dd，J＝7，5Hz，1H)，2.96(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.8(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.3(s，3H).
                     实施例232
Figure A0114115401781
(R)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶1)
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例75化合物B所述方法由实施例224化合物A制备化合物A。
B.(R)-7-苯基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氨杂
于氩气环境下将苯基硼酸(385mg在5ml无水乙醇中)的溶液加至化合物A(500mg，1.58mmol)的甲苯(20ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml，饱和溶液)的混合物中。加入四(三苯基膦)钯(0)(91mg)，并将所述溶液加热至回流(约80℃)。18小时后，将所述混合物冷至室温，分配于氢氧化钠水溶液(100ml，3N)和乙酸乙酯(100ml)之间。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所述混合物，合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩为油状物，用快速层析将其纯化(60g硅胶，10∶0.5∶0.05乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵)得到为蜡状固体的化合物B(350mg，70％)。
C.(R)-4-乙烯基磺酰基-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
向化合物B(45mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5ml)和氢氧化钠水溶液(1ml，1M溶液)的混合液中加入2-氯代乙烷磺酰氯(0.8ml，0.07mmol)。用6小时加入另外的各份2-氯代乙烷磺酰氯(0.1ml，0.2ml，0.2ml)并将所述混合物搅拌18小时，倾至盐水中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩为油状物，将其经制备性HPLC纯化(ODS柱，含有三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脱)。收集合有样品的适当的产物组分并真空浓缩得到为澄清油状物的化合物C(10mg，17％)。
D.(R)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将二甲胺(1ml，2M于THF中)的溶液加至化合物C(20mg，0.025mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。于60℃将所述溶液在密封的压力瓶中加热18小时，冷至室温并真空浓缩为油状物。
E.(R)-4-[[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶1)
于室温下将化合物D(20mg，粗品，估计0.05mmol)和4-甲酰基咪唑(10mg，0.1mmol)的二氯甲烷(4ml)和乙酸(2ml)的溶液搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.1mmol)，将所述溶液搅拌48小时，用乙酸乙酯(20ml)和氢氧化铵(5ml，浓液)稀释并再搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，用碳酸氢钠水溶液(25ml饱和溶液)洗涤合并的有机萃取物，然后用氯化铵(25ml饱和溶液)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩为半固体。将粗品经制备性HPLC纯化(含有0.1％三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥得到为白色固体的实施例232的化合物(10mg，由化合物C的产率为37％)。MS(M+H)+530                                   mp 115-120℃.1H NMR(200MHz，CD3OD)d 8.8(d，1H)，7.7-7.4(m，12H)，7.1(d，1H)，4.9(s，6H)，3.4-3.1(m，8H)，3.8-3.2(m，8H)，2.7(s，6H).
                      实施例233
[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸环己酯，二盐酸盐。
于4℃将环己醇(0.14ml，0.137g，1.38mmol)和光气(0.14ml，2M的THF溶液)搅拌2小时。向此冷溶液中加入三乙胺(0.19ml，0.14g，1.38mmol)和实施例26的化合物(0.050g，0.12mmol)。于4℃搅拌16小时后，用氯仿和碳酸氢钠溶液稀释所述混合物，分离各层。用氯仿(2×30ml)萃取水层并用盐水(1×30ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用甲醇和1N氢氧化钠将残留物处理30分钟。将粗品经制备性HPLC纯化(含有0.1％三氟乙酸的甲醇溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥。用盐酸/乙醚处理残留物得到为淡黄色固体的实施例233的化合物(0.030g，46％)。MS(M+H)+5241H NMR(270MHz，CD3OD)：d 8.0-6.9(m，11H)，6.81(d，0.5H，J＝8Hz)，5.85(d，0.5H，J＝9Hz)5.85(m，1H)，4.4-4.0(m，3H)，3.9-3.7(m，0.5H)，3.4-3.1(m，1.5H)，2.88(m，1H)，2.0-1.2(m，12H).
                       实施例234
Figure A0114115401811
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-[(((1，1-二甲基乙氧基)羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
向260mg(0.55mmol)实施例224化合物的10ml二氯甲烷溶液中加入131mg(0.60mmol)BOC酸酐和3mg(0.025mmol)DMAP。于室温氩气环境下将该澄清无色溶液搅拌3小时。再加入40mgBOC酸酐并继续搅拌过夜。将所述混合物不经处理置于30cc的硅胶柱中，用25％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到为固体白色泡沫状物的化合物A 290mg(0.55mmol，100％)。
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于-78℃氩气环境下向275mg(0.48mmol)的化合物A和0.091ml(0.52mmol)的DIEA在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。用3小时将所述混合物温热至室温。再加入0.091ml(0.52mmol)的DIFA和0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。于室温继续搅拌过夜。以1小时的间隔三次以上加入0.091ml(0.52mmol)二异丙基乙胺和0.059ml(0.52mmol)三氟甲磺酸甲酯。将所述反应物不经处理置于50cc硅胶柱中。用氯仿∶甲醇(98∶2)洗脱得到为白色泡沫状物的实施例234的游离碱134mg。向该物质的2ml乙酸乙酯溶液中滴加0.26ml的1NHCl/乙醚。过滤产生的固体得到为白色固体的实施例234的化合物(102mg，38％)。MS(M+H)+489，491
元素分析  C22H24N4O2Cl·0.25EtOAc·1.25HCl计算值：C，49.59；H，5.11；N，10.06.实测值：C，49.97；H，5.15；N，9.90.
                      实施例235
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
于-78℃氩气环境下，向200mg(0.38mmol)的(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(((1，1-二甲基乙氧基)-羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例225化合物A所述，由实施例224的化合物制备)的2ml二氯甲烷溶液中滴加59μl(0.48mmol)三氟甲磺酸甲酯。使所述反应物温热至室温，此时得到白色沉淀。于室温下继续搅拌3小时，此后加入140μl(0.8mmol)DIEA并于室温继续搅拌过夜。将所述混合物不经处理上30cc硅胶柱快速层析。用2％MeOH-CHCl3洗脱得到122mg(0.28mmol，74％)的澄清无色油状物，静置后结晶。通过向其游离碱的二氯甲烷(2ml)溶液中加入0.28ml1MHCl乙醚溶液将该物质转化为其盐酸盐。得到白色沉淀，过滤获得为白色粉末的实施例235的化合物90mg。
                        实施例236
Figure A0114115401831
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐。BMS-214693
A.2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶
于0℃将浓硫酸(5ml)加至2∶1的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物(2.5g，16.3mmol)在15ml水中的悬浮液中，接着用90分钟滴加亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol)的5ml水溶液。在将其温热至室温的同时将所述溶液搅拌5小时，冷至0℃并过滤。用水(2x)洗涤固体并真空干燥得到化合物A和2-羟基-3-硝基-6-甲基吡啶(73％)的＞4∶1(HPLC)的混合物1.84g，为褐色固体。
B.2-氯代-5-硝基-6-甲基吡啶
于92℃将化合物A、2-羟基-3-硝基-6-甲基吡啶(0.93g，6.05mmol)和五氯化磷(48.9g，235mmol)的甲苯(10ml)溶液加热16小时并冷至0℃。加入冰，搅拌所述混合物并分配。用甲苯洗涤水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发得到的1.03g化合物B和2-氯代-3-硝基-6-甲基吡啶(100％)6∶1(HPLC)的混合物，为红棕色结晶半固体。
C.2-苯基-5-硝基-6-甲基吡啶
用氮气使化合物B和2-氯代-3-硝基-6-甲基吡啶(0.42g，2.40mmol)的THF(10ml)中的混合液用氮气脱气。加入四三苯基膦钯(28mg，0.024mmol)并将所述混合物搅拌30分钟。加入苯基硼酸(0.44g，3.6mmol)和2M碳酸钠(1.8ml)并将所述混合物于75℃加热17小时，于室温下搅拌48小时。加入二氯甲烷，通过硅藻土过滤所述混合物并分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤所述混合物，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到棕色固体0.77g。经快速层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.37g为灰白色固体的化合物C(72％)和0.05g为油状物的2-苯基-3-硝基-6-甲基吡啶(10％)。
D.2-苯基-5-氨基-6-甲基吡啶
用45分钟将氯化锡二水化物(9.91g，44mmol)分步加至化合物C(3.0g，14mmol)的浓盐酸(30ml)悬浮液中。用2小时使所述溶液温热至室温，于78℃加热15分钟，冷至0℃，用4M氢氧化钠中和并用二氯甲烷(3x)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机相，过滤并蒸发得到为黄色油状物的化合物D 2.62g(100％)，放置后结晶。
E.2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-甲基吡啶
于85℃将2-苯基-5-氨基-6-甲基吡啶(2.29g，12.4mmol)和苯磺酰氯(1.65ml，12.9mmol)的混合物加热15小时。冷却所述混合物并将产生的玻璃体溶于二氯甲烷/10％氢氧化钠中。分配所述混合物，用10％氢氧化钠洗涤有机相，用浓盐酸酸化合并的水相，用二氯甲烷(2x)萃取。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤并蒸发得到为淡黄色结晶固体的化合物D3.40g(85％)。
F.2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-甲基吡啶-N-氧化物
将30％过氧化氢水溶液(9.25ml)加至化合物E(3.0g，9.24mmol)的乙酸(28ml)悬浮液中。于72℃加热所述混合物4小时，于62℃加热22小时。再加入3ml过氧化氢，于54℃将所述混合物加热20小时并倾至冰中。将所述混合物静置过夜，加入200ml水，过滤产生的固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥得到混有化合物E的黄色固体化合物F1.43g(46％)。用二氯甲烷萃取合并的水和乙醚洗涤液得到1.0g约4∶1的化合物E和化合物F的混合物。
MS(M+H)+341.1。
G.2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-乙酰氧基甲基吡啶
将粗品化合物F(0.50g，＜1.47mmol)和乙酸酐(2.5ml)的乙酸(5ml)溶液于90℃加热4小时，冷却并倾至冰中。静置过夜后，用二氯甲烷将所述混合物萃取两次，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到为黄色泡沫胶状物的化合物G(0.60g，＞100％)。
H.2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-羟基甲基吡啶
于50℃将化合物G(0.60g，1.47mmol)在2M氢氧化钠(2ml)中的混合液加热2.25小时并冷至0℃。加入二氯甲烷，接着加入浓盐酸水溶液至固体溶解。加入固体磷酸氢二钠至水相pH为7，并使所述混合物分配。用二氯甲烷萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发。残留物经硅胶快速层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为胶状物的化合物F 0.09g和化合物H 0.24g(由粗品化合物F的产率为48％)。
I.2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-吡啶-6-甲醛
将二氧化锰(0.36g，4.11mmol)加至粗品化合物H(0.70，2.06mmol)的THF(10ml)溶液中。于室温下搅拌所述混合物并于下列时间再加入二氧化锰：1小时，0.36g；2小时，0.36g；3小时，0.36g；7.5小时，0.72g；22.5小时，0.72g；32小时，0.72g。搅拌32.5小时后，通过硅藻土过滤所述混合物，将滤饼洗涤三次，蒸发滤液得到为桔黄色固体的化合物I 0.55g(79％)。MS(M+H)+339.0。
J.D-[N-(2-苯基-5-(苯基磺酰氨基)-6-吡啶基甲基)-苯丙氨酸]，甲酯
用氢气囊将化合物I(0.55g，1.62mmol)、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.05g，4.88mmol)、乙酸钠(0.40g，4.88mmol)和10％Pd/C(50mg)的4ml甲醇/2ml乙酸悬浮液氢化18小时并通过硅藻土过滤。用甲醇将滤饼洗涤两次并蒸发滤液。使残留物分配于pH7的磷酸盐缓冲液和二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相并干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到化合物J(1.21g，＞100％)。
K.(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂-2-酮
于100℃将化合物J(1.21g，1.63mmol)和多磷酸(16g)的混合物加热5小时。加入冰和二氯甲烷，冷却所述混合物，用4N氢氧化钠调至碱性并分配。用二氯甲烷洗涤水相两次，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发。将残留物经硅胶快速层析纯化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为灰白色固体的化合物K0.31g(由化合物I的产率为58％)。MS(M+H)+330.0。
L.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂-2-酮
于0℃将甲磺酰氯(0.033ml，0.43mmol)加至化合物K(117mg，0.36mmol)和TEA(0.06ml，0.43mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。于0℃将所述溶液搅拌30分钟，于室温搅拌90分钟。再加入另外的TEA(0.06ml)和甲磺酰氯(0.032ml)并将所述溶液搅拌1小时，分配于碳酸氢钠水溶液和含有少量异丙醇(＜10％)的二氯甲烷之间。乙酸二氯甲烷洗涤水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到为固体的化合物L145mg(100％)。MS(M+H)+408.1。
M.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶[3，2-e]-1，4-二氮杂
于0℃将1M甲硼烷的THF(0.39ml)溶液加至化合物L(53mg，0.13mmol)的THF(2ml)溶液中。使所述溶液温热至室温过夜，加入甲醇，蒸发所述混合物。将残留物溶于少量的10％HCl和甲醇中，加热至得到澄清的溶液，蒸发甲醇。加入二氯甲烷，接着加入固体碳酸钾至水层pH为11。使所述混合物分配，用二氯甲烷洗涤水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发。使残留物经硅胶制备性TLC，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。切下主要的中部Rf带，用含有数滴甲醇的二氯甲烷萃取得到为淡黄色泡沫状物的化合物M 25mg(49％)。
N.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)加至化合物M(24mg，0.06mmol)和咪唑-4-甲醛(17mg，0.18mmol)的二氯乙烷(1ml)/乙酸(0.5ml)的溶液中。将所述溶液搅拌1小时，再加入醛(16mg)和氢化物(16mg)。将所述溶液搅拌45分钟并再加入氢化物(16mg)。加入氢氧化铵(0.5ml)，接着加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。使所述混合物分相并用乙酸乙酯洗涤水层，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到为白色泡沫胶状物的化合物N的游离碱(25mg，89％)。将该物质溶于二氯甲烷中并通过玻璃棉过滤所述溶液，蒸发。将残留物溶于甲醇中，加入0.5ml 1M HCl乙醚溶液，蒸发所述混合物。从甲醇中蒸发残留物，溶于2ml甲醇中，通过玻璃棉过滤所述溶液。蒸发滤液并将残留物溶于0.5ml甲醇中。加入乙醚(10ml)，过滤产生的固体，用乙醚洗涤，干燥得到为黄色固体的实施例236的化合物(24mg)。MS(M+H)+474.31H(CD3OD)d 2.18，3H，s；2.76-2.92，2H，m；3.65，1H，dd(J＝4.7，15.2Hz)；3.98，1H，dd(J＝10.6，15.2Hz)；4.75，1H，m；5.18，1H，d(J＝18.8Hz)；7.26-7.40，5H，m；7.58-7.61，4H，m；7.76-7.904H，m.
                        实施例237
4-[2-(4-氯代苯基)-1，2-二氧代乙基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
将HOAt(0.013gm，0.092mmol)的DMF(0.5ml)溶液加至2-(4-氯代苯基)-2-氧代-乙酸(0.017g，0.092mmol)中。向所述混合物中加入实施例33化合物B(0.2M，0.46ml，0.092mmol)和DIC(0.2M，0.014ml，0.092mmol)的DMF溶液，于室温下将其搅拌16小时。将所述混合物固相萃取柱上进行离子交换层析纯化，所用步骤如下：
1)用10ml甲醇/二氯甲烷平衡Varian固相萃取柱(1.5g，SCX阳离子交换树脂)
2)用10ml注射器将混合物上样，加压
3)用3×7.5ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗涤柱子
4)用1×7.5ml 1.0N氨的甲醇溶液洗涤柱子
5)用7.5ml0.01N氨的甲醇溶液洗脱并收集于称重的接收管中。
在Savant Speed Vac(约2mmHg，20小时)上浓缩产物。将残留物溶于乙腈(2ml)、1N HCl(0.1ml)和水(1ml)中并冷冻干燥得到为白色冷冻物的实施例237的化合物(0.042gm，86％)。MS：(M+H)+471
元素分析  C27H23N4O2Cl·0.15CH3CN·1.0HCl·0.84H2O.计算值：C，61.40；H，4.93；N，10.88.实测值：C，61.41；H，5.02；N，11.28.
                     实施例238
Figure A0114115401881
4-(1，2-二氧代丙基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例237所述方法由丙酮酸制备实施例238的化合物。MS：(M+H)+375
元素分析  C22H22N4O2·1.0HCl·0.67H2O.计算值：C，62.47；H，5.80；N，13.25.实测值：C，62.46；H，5.59；N，13.28.
                              实施例239
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-硝基苯基)-1，2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例237所述方法由4-硝基苯基丙酮酸制备实施例239的化合物。
MS：(M+H)+482
    元素分析  C27H23N5O4·1.0HCl·0.38H2O.
计算值：C，61.79；H，4.76；N，13.34.
实测值：C，61.80；H，4.72；N，13.54.
                      实施例240
Figure A0114115401901
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氧代乙基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例237所述方法由4-甲氧基苯基丙酮酸制备实施例240的化合物。MS：(M+H)+467
元素分析  C28H26N4O3·1.0HCl·0.79H2O.计算值：C，65.02；H，5.57；N，10.83.实测值：C，65.01；H，5.66；N，10.75.
                     实施例241
Figure A0114115401911
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(3，3，3-三氟-1，2-二氧代丙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶2)
根据实施例237所述方法由三氟丙酮酸并用二氯甲烷作助溶剂制备实施例241的化合物。经反相制备性用HPLC纯化(甲醇水溶液，0.1％TFA)。MS：(M+H)+429
元素分析  C22H19N4O2F3·1.5TFA·0.81H2O.计算值：C，48.90；H，3.63；N，9.12.实测值：C，48.90；H，3.58；N，9.13.
                       实施例242
(R)-7-氧代-2，3，4，5-四氢-1-[(1H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂，盐酸盐
A.2-氯代-5-(苯磺酰基氨基)-6-甲基吡啶
根据实施例236化合物D和实施例236化合物E所述方法由实施例236化合物B制备化合物A。
B.2-氯代-5-(苯磺酰基氨基)-6-甲基吡啶-N-氧化物
将30％过氧化氢水溶液(2.2ml)加至化合物A(3.0g，10.6mmol)的TFA(12.5ml)的悬浮液中。将所述混合物回流下加热80分钟。再加入2.5ml过氧化氢，将所述混合物回流下加热95分钟。再加入2.5ml过氧化氢，将所述混合物回流下加热1小时，倾至冰中。将所述混合物静置过夜，过滤。用水洗涤固体，溶于10％异丙醇/二氯甲烷中，干燥所述溶液得到混有化合物A的化合物B2.44g。从滤液中沉淀又得到0.33g不纯的化合物B，共2.77g(88％)。(M+H)+298.9。
C.2-氯代-5-(苯磺酰基氨基)-6-羟甲基吡啶
根据实施例236化合物G和H所述方法由化合物B制备为胶状物的化合物C。(M+H)+299.0。
D.2-氯代-5-(苯磺酰基氨基)吡啶-6-甲醛
将二氧化锰(1.43g，16.4mmol)加至粗品化合物C(2.45g，8.20mmol)的THF(20ml)溶液中。于室温下搅拌所述混合物，并于下列时间再加入二氧化锰：1小时，2.86g；28小时，2.86g。搅拌21小时后，将所述混合物直接进行快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到粗品化合物D0.82g。
E.D-[N-2-氯代-5-(苯磺酰基氨基)-6-吡啶基甲基)-苯丙氨酸]甲酯
用90分钟将三乙酰氧基硼氢化钠(0.87g，4.10mmol)分份加至粗品化合物D(0.81g，2.73mmol)、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.88g，4.10mmol)和乙酸钠(0.67g，8.20mmol)的15ml二氯甲烷/3ml乙酸的溶液中。将所述混合物搅拌90分钟并使其分配在pH7的磷酸盐缓冲液和二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到为桔黄色胶状物的化合物E(1.62g，＞100％)。
F.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-氯代-3-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，2-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
根据下列顺序由化合物E制备实施例242的化合物：实施例236的化合物K，实施例236的化合物L，实施例236的化合物M，实施例236的化合物N。用乙醚从异丙醇中沉淀其盐酸盐得到为非常吸湿性的泡沫状物实施例242的化合物。MS(M+H)+432.1.13C(CDCl3，游离碱)d 37.96，39.60，47.97，48.34，55.73，59.27，118.66，122.59，124.89，126.91，128.64，129.16，135.59，137.15，138.88，139.63，144.10，144.54，182.64ppm.
                         实施例243
6，7，8，9-四氢-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5，4-e][1，4]二氮杂一盐酸盐
A.2-苯基-5-溴代-4-嘧啶羧酸
将盐酸苯甲脒水化物(26g，166mmol)和Triton B(100ml，40％于水中)加至粘溴酸(16g，62mmol)的800ml水溶液中。将所述溶液搅拌23小时，过滤去除少量的深色固体，用浓盐酸酸化。过滤粘的沉淀并在4∶1 乙醇∶水中重结晶得到为棕色结晶固体的化合物A 5.87g(34％)。浓缩母液另外得到1.72g(44％总产率)。
B.2-苯基-5-(2-氨基乙基氨基)-4-嘧啶羧酸
于100℃将3.0g(10.8mmol)化合物A和300mg硫酸铜的水和乙二胺各15ml中的混合液加热3小时。将深色溶液蒸发至干，用水稀释半固体残留物得到体积较大的白色沉淀，过滤，用水充分洗涤，空气干燥过夜得到为淡褐色固体的化合物B2.45g。将滤液蒸发至于，用水稀释残留物。于室温静置另外又得到化合物B0.6g。合并上述物质，于60℃真空干燥过夜得到为淡黄色固体的化合物B2.85g(约100％)。
C.6，7，8，9-四氢-2-苯基-5H-嘧啶并-[5，4-e][1，4]二氮杂-9-酮
向2.8g(10.8mmol)实施例B化合物的100ml吡啶悬浮液中加入3.1g(16.3mmol)EDC和2.2g(16.3mmol)的HOBt，并将所述淤浆于室温氩气环境下搅拌36小时。将产生的浑浊的溶液蒸发至干，用10％异丙醇∶水稀释该半固体的残留物并用盐水(2x)洗涤。在清洗过程中在水层中形成亮黄色沉淀。过滤该物质得到1.9g粗品化合物C。将该物质悬浮于甲醇中并于蒸汽浴上加热。过滤去除残留的不溶性物质，用热甲醇将滤饼萃取一次。将合并的滤液蒸发至干得到1.53g(59％)为淡黄色粉末的化合物C。
D.6，7，8，9-四氢-2-苯基-5H-嘧啶并-[5，4-e][1，4]二氮杂
将氢化铝锂85mg(2.1mmol)加至100mg(0.42mmol)化合物C的2ml甘醇二甲醚的搅拌的溶液中并将所述反应物加热回流18小时。向所述反应物中加入0.5ml吡啶和80mg LAH并于85℃继续加热18小时。通过加入5ml乙酸乙酯接着加入0.5ml浓氢氧化铵骤冷所述混合物。过滤产生的悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤滤饼。将滤液蒸发至干，将产生的粗品不经纯化用于下一步。也可以使该物质经硅胶快速层析，用10％甲醇∶乙酸乙酯洗脱得到为橙色结晶固体的纯品化合物D。
E.6，7，8，9-四氢-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5，4-e][1，4]二氮杂
将60μl(0.4mmol)1-萘甲酰氯加至80mg(估计0.35mmol)粗品化合物D的3ml二氯甲烷和3ml 1N氢氧化钠溶液中。于0℃将所述反应物搅拌1小时。分离有机层，用饱和的氯化铵洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残留物经硅胶快速层析纯化。用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱得到40mg(25％，由化合物C的产率)为泡沫状物的化合物E。
F.6，7，8，9-四氢-5-(1H-咪唑-4-基甲基)-8-(1-萘基羰基)-2-苯基-5H-嘧啶并-[5，4-e][1，4]二氮杂一盐酸盐
向23mg(0.062mmol)化合物E的1ml二氯甲烷和0.2ml乙酸溶液中加入10mg(1mmol)4-甲酰基咪唑。将所述反应物搅拌15分钟，加入21mg(1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌1、2、3和4小时后如上述再加入每份10mg咪唑和每份21mg氢化物。继续搅拌过夜。用甲醇稀释所述反应物，不经进一步处理将其经制备性HPLC纯化(YMCODS-A S10柱)，用0-100％溶剂B(A：10％MeOH-H2O+0.1％TFA，B：10％H2O-MeOH+0.1％TFA)梯度洗脱。合并适当的组分并蒸发。通过用HCl的甲醇溶液处理将其转化为盐酸盐并去除溶剂得到31mg黄色固体。将其溶于少量的甲醇中并通过滴加乙醚沉淀得到12mg(39％)为黄色粉末的实施例243的化合物。MS(M+H)+461.1H NMR(CD3OD)：d 3.69(2H，bs)，3.90(2H，m)，4.20(1H，m)，4.45(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，m)，5.49(1H，m)，7.32-8.30(11H，m)，8.43(1H，s)，8.60(1H，s)，8.95(1H，m)，9.11(1H，s).
                            实施例244
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下将192mg(0.88mmol)的BOC酸酐在1ml二氯甲烷中的溶液加至250mg(0.79mmol)的实施例224化合物B在5ml二氯甲烷中的溶液中。1小时后，再加入100mgBOC酸酐并继续搅拌0.5小时。将所述反应物(不经处理)经50cc硅胶柱快速层析。用20％乙酸乙酯-己烷洗脱得到为白色固体的化合物A 319mg(96％)。
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙酰基)-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下将836μl(6mmol)三乙胺加至2.2g(6mmol)1-三苯基甲基-4-咪唑基-乙酸的50mlTHF悬浮液中。将产生的浑浊溶液冷至-30℃，滴加839μl(6.6mmol)的氯代甲酸异丁酯。于-30℃再搅拌0.5小时后，滴加500mg(1.2mmol)化合物A的10mlTHF溶液。用3小时将所述反应物温热至室温并继续搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释产生的黑色反应物并用盐水(2x)洗涤，干爆(硫酸镁)，去除溶剂得到黑色泡沫状残留物，将其经硅胶快速层析纯化。用25％乙酸乙酯-己烷洗脱得到376mg(40％)为灰色固体泡沫状的化合物B和294mg化合物A。
C.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于室温下将370mg(0.48mmol)化合物B的2ml 1MHCl(于乙酸中)的溶液搅拌0.5小时。于低温下将所述反应物蒸发至干，用乙酸乙酯稀释残留物。过滤产生的固体得到280mg(83％)化合物C。
D.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基咪唑-4-基乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下将167μl(1.2mmol)三乙胺加至280mg(0.4mmol)化合物C的3ml二氯甲烷溶液中，接着加入46μl(0.6mmol)甲磺酰氯。搅拌0.5小时后，再加入167μl三乙胺和46μl甲磺酰氯并再搅拌0.5小时。将所述溶液(不经处理)在50cc硅胶柱上进行快速层析。用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到165mg(55％)为白色泡沫状物的化合物D。
E.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将0.5ml三乙基硅烷和1mlTFA加至80mg(0.11mmol)化合物D的2ml二氯甲烷溶液中并将所述溶液于室温氩气环境下搅拌3小时。将所述反应物蒸发至干得到白色固体残留物，用乙醚将其稀释并搅拌0.5小时。倾出溶剂，用乙醚将残留的不溶物洗涤两次。将残留的固体溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，去除溶剂得到固体白色泡沫状物45mg。将其溶于少量的二氯甲烷中，滴加90μl 1M HCl的乙醚溶液。再用乙醚稀释所述反应物，将产生的淤浆于冷冻下放置过夜。于氮气环境下过滤收集固体得到36mg(62％)为白色粉末的实施例244的化合物。MS(M+H)+503.素分析  C22H23N4O3S·1.5HCl.计算值：C，47.35；H，4.42；N，10.04.实测值：C，47.55；H，4.41；N，9.92.
                         实施例245
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(2-1H-咪唑-4-基乙基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
于室温氩气环境下将1ml 1M甲硼烷的THF溶液加至80mg(0.107mmmol)实施例244化合物的游离碱的0.5ml THF溶液中。于回流下加热澄清无色溶液2小时，加入0.5ml浓HCl，并于65℃继续加热2小时。用水稀释所述反应物，用乙酸乙酯洗涤两次。用盐水将合并的有机层回洗一次，干燥并去除溶剂得到澄清的油状物，用30cc硅胶柱将其进行快速层析。用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵(95∶5∶0.5)洗脱得到油状物112mg。用0.5ml浓HCl稀释该物质并再于80℃加热2小时。冷至室温后，用水稀释所述反应物，用乙酸乙酯萃取两次。干燥(硫酸镁)合并的有机层，去除溶剂得到30mg残留物。将该物质与乙醚一起研磨得到白色固体，将其溶于0.2ml甲醇中，滴加乙醚使其沉淀。过滤产生的固体得到12mg(21％)为白色粉末的实施例245的化合物。MS(M+H)+(高分辨)：计算，489.0957.实测，489.096.13C NMR(67.8MHz，CD3OD)：24.7，39.2，40.3，47.3，53.3，58.1，60.8，113.3，118.1，118.8，128.3，130.1，130.8，131.0，132.4，134.0，135.3，139.8，149.9ppm.
                          实施例246
Figure A0114115401981
8-[(环己基羰基)氨基]-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸甲酯，二盐酸盐
A.8-氨基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例26所述由实施例98的化合物D制备为白色固体的化合物A。用粗品游离碱继续进行反应。MS(M+H)+＝434。
B.8-(环己基羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸1，1-二甲基乙酯
根据实施例27所述由化合物A制备为白色泡沫状固体的化合物B。用该粗品游离碱继续进行反应。MS(M+H)+＝544。
C.N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己酰胺
用HCl/二氧六环(于甲醇中)于室温下处理由化合物B制备为淡棕色固体的化合物C。MS(M+H)+＝444。
D.8-[(环己基羰基)氨基]-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸甲酯，二盐酸盐
于室温氩气环境下将氯代甲酸甲酯(0.05g，0.09mmol)加至化合物C(0.05g，0.09mmol)的二氯甲烷的搅拌的溶液中。搅拌3天后使所述混合物分配于氯仿(5ml)和碳酸氢钠(2ml)之间。用氯仿(2×10ml)萃取水层。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化，用含有0.1％TFA的50-100％甲醇水溶液洗脱，用1MHCl/乙醚处理形成盐酸盐。MS(M+H)+＝502.1H NMR(CD3OD)：δ8.8(s，1H)，7.45-7.1(m，7.5H)，7.05(m，1H)，6.8(m，0.5H)，4.67-4.35(m，4H)，4.58(s，3H)，3.4-3.0(m，3H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(m，1H)，1.9-1.2(m，10H).
                        实施例247
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]-1-哌啶甲酰胺，二盐酸盐
于室温氩气环境下将羰基二咪唑(0.045g，0.137mmol)加至实施例26的化合物(0.050g，0.125mmol)和三乙胺(0.038ml，0.275mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中。搅拌2小时后，加入哌啶(0.013ml，0.13mmol)。搅拌15小时后，用碳酸氢钠和氯仿稀释所述反应物。用碳酸氢钠、水和盐水(各自为1×3ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物经反相HPLC纯化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脱，通过用1M HCl/乙醚处理形成盐酸盐得到实施例247的化合物(0.006g，10％)。MS(M+H)+509.1H NMR(CD3OD)：δ8.5(d，1H，J＝19Hz)，8.06-7.9(m，2H)，7.69-7.3(m，7H)，7.2(d，0.5H，J＝7Hz)，6.9(d，0.5H，J＝7Hz)，6.5(d，0.5H，J＝7Hz)，5.89(t，0.5H)，4.6-3.88(m，4.5H)，3.6-3.3(m，6H)，3.18-2.85(m，1.5H)，1.65-1.55(m，6H).
                          实施例248
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸乙酯，盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
于氩气环境下将D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(127g，590mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2g)加至5-溴代N-羧氨基苯甲酸酐(150g，563mmol)的无水吡啶(1.5L)的搅拌溶液中。将产生溶液回流3天并冷至室温。蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(3L)中，用10％HCl和盐水洗涤所述溶液，经无水硫酸钠干燥，蒸发得到泡沫状物，将其悬浮于乙醚(1.0L)中。搅拌所述混合物并加入二氯甲烷(100ml)帮助破乳。于冰浴冷却3小时后，过滤固体，用乙醚和少量的二氯甲烷洗涤，于高度真空中干燥得到化合物A152g(78.4％)。13C-NMR(DMSO-d6)33.31，53.69，115.94，123.31，126.43，128.22，129.39，132.63，134.97，136.19，137.76，166.45，171.11ppm
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下将甲硼烷四氢呋喃复合物(1.0M溶液，1450ml，1450mmol)加至化合物A(100g，290mmol)的无水THF(1.5L)的搅拌和冷却(0℃，冰浴)的溶液中。将产生的溶液缓慢回流过夜。将所述溶液冷至0℃并缓慢加入至泡沫停止产生。将溶剂蒸发至干。用甲醇(900ml)稀释残留物，加入25％HCl水溶液(180ml)，于氩气环境下将所述混合物缓慢回流2小时。于冰浴上将产生的溶液冷至0℃，缓慢加入乙醚(300ml)并将所述混合物搅拌1小时。过滤固体，蒸发滤液并将残留物和固体合并，用乙醚(500ml)和丙酮(500ml)洗涤并悬浮于二氯甲烷(2L)和水(1L)中。用3N氢氧化钠将淤浆的pH调至11。分离氯仿层。用氯化钠饱和水层，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，经无水硫酸钠干燥并蒸发得到89g(97％产率)为淡褐色固体的化合物B。13C-NMR(CDCl3)40.55，52.19，54.22，61.74，112.52，120.25，126.50，128.60，129.30，130.13，132.09，133.96，138.52，148.13ppm
C.(R)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈
于氮气环境下将氰化铜(I)(51g，569mmol)加至化合物B(60g，190mmol)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(600ml)的搅拌的悬浮液中。将所述混合物加热至200℃3.5小时。在剧烈搅拌下将其缓慢加至15％乙二胺的水(1.5L)溶液中。搅拌1.0小时后，用乙酸乙酯(3×750ml)萃取淤浆。用10％氢氧化铵(2×750ml)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经无水硫酸钠干燥并蒸发得到黑色胶状物。使其流经硅胶垫(E.Merck230-400目，1.2kg)，用乙酸乙酯洗脱得到为褐色固体的化合物C40g(80％)。13C-NMR(CD3OD)40，84，49.23，51.62，51.71，62.56，101.42，119.14，120.99，127.56，129.66，130.38，132.71，134.86，139.82，156.29ppm
D.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
根据下列顺序由化合物C制备化合物D：实施例98的化合物C，在无三乙胺存在下进行并在硅胶上进行快速层析纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱；实施例1的化合物D；用4M HCl的1∶1二氧六环∶乙酸乙酯溶液处理。MS(M+H)+344。
E.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸乙酯，盐酸盐
于0℃氩气环境下将氯代甲酸乙酯(0.023ml，0.24mmol)加至化合物D(0.10g，0.22mmol)和DIPEA(0.16ml，0.9mmol)的无水二氯甲烷(1ml)的溶液中。搅拌2.5天后，使所述反应物分配于碳酸氢钠(5ml)和氯仿(20ml)之间。用氯仿(2×10ml)萃取水层。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经快速层析纯化，用乙酸乙酯(200ml)和19/1氯仿/甲醇(200ml)洗脱，用1N氢氧化钠处理在咪唑上除酰化，用HCl/乙醚处理得到实施例248的化合物(0.047g，52％)。MS(M+H)+＝416.1H NMR(CD3OD)：d8.9(d，1H，J＝16Hz)，7.48-7.12(m，8H)，6.9(m，1H)，5.0-4.4(m，5H)，4.8-3.7(m，3H)，3.4-3.2(m，2H)，2.89-2.7(m，2H)，1.03(m，3H)，
                         实施例249
Figure A0114115402031
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己烷甲酰胺，二盐酸盐
于室温氩气环境下将甲磺酰氯(0.024ml，0.38mmol)加至实施例246的化合物C(0.030g，0.054mmol)、DMF(0.2ml)和三乙胺(0.2ml)的无水二氯甲烷(0.3ml)的均一的混合液中。搅拌2.5天后，再加入另一份等量的甲磺酰氯。搅拌3小时后，用碳酸氢钠和氯仿稀释所述混合液，分离各层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用氯仿和9/1氯仿/甲醇(各200ml)洗脱得到实施例249的化合物(5mg，17％)。MS(M+H)+＝522.1H NMR(CD3OD)：δ8.88(s，1H)，7.5(m，2H)，7.3(m，5H)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，6.8(d，1H，J＝8Hz)，4.8-4.2(m，5H)，3.6(m，1H)，3.2(m，1H)，3.0(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(m，3H)，1.6-1.9(m，5H)，1.1-1.5(m，4H)，0.9(m，2H).
                    实施例250
Figure A0114115402041
(R)-7-氰基-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-7-氰基-4-(乙烯基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将2-氯代乙磺酰氯(1.85g，11.4mmol)加至实施例248的化合物D(1.0g，3.79mmol)和DIPEA(2.6ml，15.2mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。搅拌16小时后，用氯仿和碳酸氢钠水溶液稀释所述反应物。分离各层，用氯仿将水层再萃取两次。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶快速层析柱纯化，用75％，随后用50％己烷/乙酸乙酯洗脱得到化合物A(0.31g，23％)。MS(M+H)+＝434。
B.(R)-7-氰基-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将化合物A(0.59g，1.36mmol)在2M二甲胺的THF溶液(15ml，30mmol)在密封管中加热至60℃16小时。浓缩所述反应物，残留物经制备性HPLC(含有0.1％TFA的30-90％甲醇水溶液梯度洗脱)纯化。用HCl/乙醚处理将纯化的TFA盐转化为盐酸盐并冷冻干燥得到实施例250的化合物(11mg，1.7％)。MS：(M+H)+＝479.1H NMR(CD3OD)：d8.9(s，1H)，7.5-7.2(m，8H)，6.9(m，1H)，4.8-4.4(m，5H)，3.95(m，1H)，3.4-3.1(m，5H)，3.0-2.7(m，8H).
                       实施例251
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例250所述用实施例250的化合物A和吗啉制备实施例251的化合物(61％)。MS：(M+H)+＝521.1H NMR(CD3OD)：d8.9(s，1H)，7.75-7.2(m，8H)，6.95(m，1H)，5.0-4.4(m，3H)，4.1-3.7(m，7H)，3.5-3.1(m，6H)，3.0(m，3H)，2.85(m，1H)，2.55(m，1H).
                       实施例252
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己烷甲酰胺，二盐酸盐
于室温氩气环境下顺序将2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(20mg，0.12mmol)、DIPEA(0.09ml，0.5mmol)、HOAt(16mg，0.12mmol)和EDC(23mg，0.12mmol)加至实施例246的化合物C(46mg，0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中。18小时后，加入氢氧化钠(1N，1ml)和甲醇(2ml)。25分钟后，真空去除挥发物，使残留物分配于氯仿(15ml)和碳酸氢钠(10ml)之间。分离有机层，干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶层析纯化，用5％甲醇氯仿液洗脱得到白色固体(42mg，83％)，将其溶于甲醇(1ml)并加入HCl乙醚(1N，2ml)溶液。真空浓缩所述混合物得到为黄色固体的实施例252的化合物(50mg)。
MS(M+H)+＝502.3。
                      实施例253
Figure A0114115402061
8-[(环己基羰基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，二盐酸盐
于室温氩气环境下顺序将异氰酸苯酯(13μl，0.12mmol)和DIPEA(0.09ml，0.5mmol)加至实施例246化合物C(46mg，0.1mmol)的DMF(1ml)溶液中。18小时后，加入氢氧化钠(1N，1ml)和甲醇(2ml)。25分钟后，真空去除挥发物，使残留物分配于氯仿(15ml)和水(10ml)之间。过滤沉淀的部分所需产物。分离有机层并真空浓缩。将残留物与过滤获得的固体混合，溶于甲醇/TFA混合液中，经反相制备性HPLC纯化，用含有0.1％TFA的50％-90％甲醇水溶液梯度洗脱。收集适当的组分并浓缩。用1N HCl处理残留物，接着浓缩。三次处理后，将残留物溶于水中并冷冻干燥得到为黄色固体的实施例253的化合物(30mg，55％)。
MS(M+H)+＝473.3。
                   实施例254
Figure A0114115402071
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己酰胺，二盐酸盐
根据实施例253所述，但将骤冷、蒸发的反应混合物直接经制备性HPLC纯化，由实施例246的化合物C和2-甲基苯磺酰氯制备为黄色固体的实施例254的化合物(29％)。MS(M+H)+＝508.2.
                   实施例255
Figure A0114115402072
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-甲氧基苯基)羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己酰胺，二盐酸盐
根据实施例252所述方法，由实施例246化合物C及2-甲氧基苯甲酸制备为淡黄色固体的实施例255的化合物。MS(M+H)+＝488.3.
                       实施例256
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酸乙酯，盐酸盐
A.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酸乙酯
于0℃氩气环境下，将氯代磺酸乙酯(0.49g，3.41mmol)加至实施例248化合物C(0.3g，1.13mmol)和DIPEA(0.78ml，4.55mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。搅拌16小时并同时将其温热至室温，用氯仿和碳酸氢钠稀释水层。使其分层并用氯仿萃取水层。用碳酸氢钠、水、1NHCl洗涤合并的有机萃取物，用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到化合物A(0.54g，13％)。MS(M-H)-＝370。
B.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酸乙酯，盐酸盐
根据实施例1化合物D所述，用二氯乙烷和3A分子筛(sieves)由化合物A制备实施例256的化合物。经制备性HPLC纯化，接着将其转化为盐酸盐并冷冻干燥得到实施例256的化合物。
MS(M+H)+＝535。1HNMR(400MHz，CD3OD)：d8.9(s，1H)，7.5-7.2(m，8H)，6.9(d，1H，J＝8Hz)，5-4.4(m，4H)，4.3(m，1H)，4-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，1.05(t，3H).
                       实施例257
Figure A0114115402091
(3R)-7-溴代-1-[氰基(1H-咪唑-4-基)甲基]-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
向实施例224化合物C(390mg，1.0mmol)在乙腈、甲醇和乙酸混合液(3ml，1∶1∶1)中的搅拌的溶液中加入4-甲酰基咪唑(100mg，1.04mmol)，接着加入氰化钠(55mg，1.12mmol)。于室温下将所述混合液搅拌2天，用饱和的碳酸钾(2ml)骤冷，使其分配于乙酸乙酯和1N氢氧化铵溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩得到固体(400mg，80％)。通过将其溶于甲醇中并加入1NHCl乙醚溶液将其部分转化为盐酸盐，去除溶剂得到实施例257的化合物。
TLC Rf＝0.50(乙酸乙酯，两个点)。
MS(M+H)+500
                      实施例258
Figure A0114115402101
(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于室温氩气环境下将实施例257的游离碱(250mg，0.5mmol)的无水THF溶液加至氢化铝锂(95mg，2.5mmol)的乙醚的搅拌的悬浮液中。于室温下将所述混合液搅拌8小时，用THF稀释，接着加入乙酸乙酯和氢氧化铵。于室温下将所述悬浮液搅拌18小时并过滤。真空浓缩滤液，残留物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵，10∶1∶0.1)得到半固体(80mg，38％)。根据实施例257所述将其部分转化为盐酸盐。
MS(M+H)+426。
                      实施例259
Figure A0114115402102
(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
向实施例258的游离碱(20mg)的甲醇(1ml)和乙酸(0.5ml)的搅拌的溶液中加入30μl甲醛(37％水溶液)，接着加入NaCNBH3(15mg)。将所述混合液搅拌15分钟，再加入甲醛(30μl)和NaCNBH3，将混合液搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用3ml氢氧化铵溶液骤冷。分离有机层，用1N氢氧化铵溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。根据实施例257所述将其转化为盐酸盐(23mg)。
MS(M+H)+454。
                      实施例260
Figure A0114115402111
(3R)-1-[2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将过溴化四丁基铵加至实施例258的游离碱(20mg)的氯仿(1.5ml)的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合液搅拌10分钟，用NaS2O3水溶液骤冷。分离有机层，用氯仿洗涤。经硫酸镁干燥合并的有机层并真空浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵；10∶1∶0.1)得到白色固体(17mg)，根据实施例257所述方法，将其转化为盐酸盐。MS(M+H)+504。
                      实施例261
(3R)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例259所述，由实施例260的化合物制备实施例261的化合物。
MS(M+H)+532.
                      实施例262
7-氰基-1，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，一盐酸盐
A.(R)-N-(2-氨基-5-溴代-苯基甲基)-N-(甲磺酰基)-苯丙氨酸甲酯
于室温下将过溴化四丁基铵(7.1g，14.8mmol)分步加至(R)-N-(2-氨基苯基甲基)-N-(甲磺酰基)-苯丙氨酸甲酯(用2-硝基苯甲醛还原氨化D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，接着使其在吡啶中与甲磺酰氯反应，在乙酸乙酯中用氯化亚锡还原制备；7.0g，16.5mmol)的氯仿(75ml)的搅拌的溶液中。将所述混合液于室温下搅拌30分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液，接着加入固体Na2S2O3。将所述混合液搅拌1小时，真空浓缩，使残留物分配于水和50％乙酸乙酯/己烷之间。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化得到为油状物的化合物A(4.5g，54％)。MS(M+H)+503。[a]D 20：+29.6°(CHCl3，c＝0.25)
B.7-氰基-1，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮
在CuCN(1.1g，12.3mmol)存在下将化合物A(2.05g，4.07mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液于195℃加热4小时。将所述混合液冷至室温并分配于氢氧化铵溶液和二氯甲烷之间。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。使残留物从甲醇中结晶得到为棕色固体的化合物B(1.1g，65％)。MS(M+H)+416。mp222-223℃。
C.7-氰基-1，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮
于60℃氩气环境下将偶氮二羧酸二乙酯(300μl，1.9mmol)加至化合物B(310mg，0.74mmol)、N-三苯甲基咪唑-4-甲醇(510mg，1.5mmol)和三苯基膦(450mg，1.72mmol)的甲苯和二氯甲烷(20ml/3ml)的搅拌的溶液中。于60℃将所述混合液搅拌1小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩，经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷2∶3)得到为油状物的化合物C(450mg，82％)。MS(M+H)+740。
D.7-氰基-1，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，一盐酸盐
于室温氩气环境下将三氟甲磺酸甲酯(35μl，0.31mmol)加至化合物C(210mg，0.28mmol)的THF的搅拌的溶液中。于室温下将所述混合液搅拌10分钟。加入乙酸(0.5ml)和三乙基硅烷(0.25ml)。于60℃将所述混合液搅拌30分钟并使其分配于1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化得到为油状物的化合物D的游离碱(100mg，71％)。将其溶于甲醇中，加入1NHCl的乙醚溶液。去除溶剂得到为固体的实施例262的化合物。MS(M+H)+512.mp：160℃
                      实施例263
Figure A0114115402141
7-氰基-1，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，一盐酸盐
于室温氩气环境下将三氟乙酸(1ml)加至实施例262化合物C(200mg，0.27mmol)的氯仿的搅拌的溶液中，接着加入三乙基硅烷(0.5ml)。于室温下将所述混合液搅拌2小时，使其分配于1N氢氧化铵和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(乙酸乙酯，甲醇95∶5)得到为油状物的实施例263的游离碱(110mg，82％)。将其溶于甲醇中，加入1NHCl的乙醚溶液。去除溶剂得到为固体的实施例263化合物。MS(M+H)+498.mp：195℃
                      实施例264
Figure A0114115402151
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据下列顺序由D，L-高苯丙氨酸和6-溴代N-羧氨基苯甲酸酐制备化合物A：实施例80的化合物A，但用DMF代替吡啶并于50℃加热24小时；实施例80的化合物B；实施例80的化合物C。
B.7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物A(100mg，0.30mmol)溶于THF(5ml)中，加入DIEA(211μl，1.21mmol)，接着加入甲磺酰氯(94μl，1.21mmol)。将所述溶液搅拌30分钟，浓缩，并再溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(3×20ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到为淡棕色玻璃状的化合物B。
C.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将化合物C和4-甲酰基咪唑溶于1，2-DCE(5ml)和乙酸(0.5ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠。于50℃将所述混合液搅拌2小时并加入饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)。浓缩所述混合液，使残留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并经制备性HPLC纯化(含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。合并适当的组分，浓缩并冷冻干燥。将冷冻物溶于甲醇(0.5ml)和1N HCl(5ml)中。浓缩所述混合液并冷冻干燥。重复该步骤得到为白色固体的实施例264的化合物(15mg，19％)。MS(M+H)+490.
                      实施例265
7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2-[2-(1，1-二甲基-乙氧基羰基氨基)-3-(3-氯代-苯基)-丙基氨基])-5-溴代苯甲酸
将N-Boc-3-氯代-苯基丙氨醛(alaninal)(800mg，2.8mmol)和2-氨基-5-溴代苯甲酸(660mg，3.06mmol)溶于甲醇(10ml)中。将分子筛(3A，7.0g)和冰乙酸(0.2ml)加至其中并将所述混合液搅拌30分钟。用30分钟分步加入氰基硼氢化钠(200mg，2.99mmol)。将所述混合液搅拌16小时，冷至0℃并缓慢加入饱和的碳酸氢钠液(30ml)。将所述混合液搅拌30分钟，浓缩并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并浓缩。经制备性HPLC(含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)得到为澄清油状物的化合物A(100mg，7％)。MS(M+H)+481。
B.2-[2-氨基-3-(3-氯代-苯基)-丙基氨基])-5-溴代苯甲酸
将化合物A(100mg，0.21mmol)在甲硫醚(0.1ml)和4N HCl的二氧六环(10ml)液中搅拌40分钟。浓缩所述混合液，重新溶于二氯甲烷(20ml)中并浓缩。将后一步骤重复三次得到为澄清玻璃状的化合物B。
C.7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由化合物B制备为白色固体的化合物C：实施例80的化合物B；实施例80的化合物C；实施例264的化合物B；实施例264的化合物C。MS(M+H)+510。
                      实施例266
Figure A0114115402171
(R)-7-溴代-3-(环己基甲基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例265所述方法，由D-N-Boc-环己基丙氨醛制备为白色固体的实施例266的化合物。
MS(M+H)+510。
                      实施例267
Figure A0114115402181
7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例265所述方法，由D，L-N-Boc-2-氯代苯基丙氨醛制备为白色固体的实施例267的化合物。
MS(M+H)+510。
                      实施例268
(S)-7-溴代-3-(环己基甲基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例265所述方法，由L-N-Boc-环己基丙氨醛制备为白色固体的实施例268的化合物。
MS(M+H)+482。
                      实施例269
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例265所述方法，由D，L-N-Boc-4-甲氧基-苯基丙氨醛制备为白色固体的实施例269的化合物。
MS(M+H)+506。
                      实施例270
Figure A0114115402192
4-乙酰基-7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例80化合物D和E所述方法，由7-溴代-3-[(2-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂制备为白色固体的实施例270的化合物。
MS(M+H)+475。
                      实施例271
Figure A0114115402201
4-乙酰基-7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例270所述方法，由7-溴代-3-[(3-氯代苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂制备为白色固体的实施例271的化合物。
MS(M+H)+475。
                      实施例272
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-[(4-羟基苯基)甲基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将BBr3(1M的二氯甲烷溶液，0.5ml)加至实施例269化合物(30mg，0.059mmol)在二氯甲烷(5ml)和1，2-二氯乙烷(5ml)混合液中的溶液中。将所述混合液搅拌16小时，加入5％氢氧化铵(10ml)。将所述混合液再搅拌1小时，浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化(含有.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。合并适当的组分，浓缩并冷冻干燥。将该冷冻物溶于甲醇(0.5ml)和1NHCl(5ml)中。浓缩所述混合液并冷冻干燥。重复此步骤得到为白色固体的实施例272的化合物(20mg，60％)。
MS(M+H)+490。
                      实施例273
Figure A0114115402211
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由D-吡啶基丙氨酸和实施例226的化合物B制备为淡黄色固体的实施例273的化合物：实施例226的化合物C；实施例226的化合物D；实施例264的化合物B；实施例264的化合物C。
MS(M+H)+474。
                      实施例274
2，3，4，5-四氢-8-(羟甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.8-[2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮基]-羧酸
将7-羧基N-羧氨基苯甲酸酐(用三光气和4-羧基-2-氨基-苯甲酸，20g，0.09mol制备)和甘氨酸乙酯盐酸盐(13.5g，0.097mol)的在无水吡啶(200ml)中的混合物回流30小时，冷至室温。蒸发吡啶，用水随后用乙酸乙酯洗涤残留物。减压干燥固体得到为白色固体的化合物A(17.5g88％)。
B.2，3，4，5-四氢-8-(羟基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将甲硼烷(1.0MTHF溶液，1L)加至化合物A(10g，45mmol)的二甘醇二甲醚(10ml)的悬浮液中。于室温下将所述悬浮液搅拌1小时，回流8小时，冷至0℃并用6N HCl(20ml)骤冷。蒸发溶剂，将残留物溶于水(30ml)中，用饱和的碳酸钠中和所述混合液并蒸发。将残留物自甲醇中蒸发并经快速柱层析纯化(10％MeOH，1％NH4OH的CH2Cl2溶液洗脱)得到为白色固体的化合物B。MS(M+H)+179。
C.2，3，4，5-四氢-8-(羟甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例41的化合物F中所述由化合物B(并经层析用5％甲醇/0.5％氢氧化铵/二氯甲烷洗脱)以及实施例1的化合物D在成盐之前经制备性HPLC纯化制备为灰白色固体的实施例274的化合物。
MS(M+H)+413。
                      实施例275
Figure A0114115402231
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-8-(苯氧基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将实施例274化合物(0.38g，0.9mmol)和Boc2O(1.2g，5.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液搅拌48小时并蒸发。将残留物经快速层析纯化(4％甲醇的二氯甲烷溶液)得到为白色固体的保护的咪唑的类似物(0.190g，40％)。于氮气环境下将部分该物质(42mg，0.08mmol)、Ph3P(28mg，0.1mmol)、苯酚(30mg，0.3mmol)以及偶氮二羧酸二乙酯(0.05ml，0.3mmol)的THF(7ml)中的混合液搅拌48小时。加入1N HCl(5ml)。将所述混合液搅拌1小时并蒸发。用6M HCl处理残留物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，蒸发水层得到固体，将其经制备性HPLC纯化(含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脱)，通过从1M HCl(5ml)中冷冻干燥将其转化为盐酸盐得到为白色固体的实施例275的化合物(10mg，24％)。MS(M+H)+489。
                      实施例276
Figure A0114115402241
N-环己基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-甲酰胺，二盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-8-(羟甲基)-1H-1，4-双-(1-萘基羰基)-苯并二氮杂
将萘甲酰氯(18mg，110mmol)加至实施例274化合物B(24g，29mmol)的吡啶(150ml)溶液中，将产生的溶液搅拌10小时并倾至冰水中。过滤产生的沉淀，用水洗涤固体并经快速层析(3％甲醇的二氯甲烷溶液)得到为黄色固体的联三萘甲酸酯(trinaphthoate)(8.4g，45％)。将于甲醇(60ml)中的部分该物质(5.63g，87mmol)与1M甲醇钠在甲醇(40ml)中一起搅拌10小时并蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(50ml)和1N HCl(50ml)洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥并蒸发。经快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到为白色固体的化合物A(3.8g，89％)。MS(M+H)+486。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1-萘基羰基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-羧酸
于0℃将Jones试剂(5％CrO3于10％H2SO4的水溶液中，15ml)缓慢加至化合物A(2.7g，5.6mmol)的丙酮(50ml)溶液中。于室温将所述溶液搅拌1小时。通过加入异丙醇破坏过量的CrO3。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发得到固体，经快速层析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到为固体的化合物B(2.30g，82.7％）。MS(M+H)+499。
C.2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-羧酸
将在甲醇(40ml)中的化合物B(1.02g，2mmol)的混合物与在水(10ml)中的氢氧化钾(7.75g，138mmol)回流40小时。蒸发甲醇，用浓盐酸中和水溶液。过滤产生的沉淀，用水洗涤。干燥固体得到为白色固体的化合物C(0.635g，90％)。MS(M+H)+347。
D.N-环己基-2，3，4，5-四氢-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-甲酰胺
将环己胺(0.32g，3.2mmol)和二异丙基乙胺(1ml，5.7ml)的DMF(1ml)溶液加至EDC(0.12g，0.62mmol)、HOBt(0.13g，0.9mmol)和化合物C(20mg，0.06mmol)的DMF(5ml)溶液中。将所述溶液搅拌24小时并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中并用饱和的碳酸氢钠、1N HCl(5ml)洗涤所述残留物，经硫酸钠干燥并蒸发得到为淡黄色固体的化合物D(40mg)。
E.N-环己基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由化合物D制备化合物E，并在形成盐酸盐前经制备性HPLC纯化。
MS(M+H)+508。           实施例277
N-(环己基甲基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例276化合物D和E所述由实施例276的化合物C和环己胺制备为灰白色固体的实施例277的化合物。
MS(M+H)+522。
                      实施例278
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-N-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例276化合物D和E所述由实施例276的化合物C制备为灰白色固体的实施例278的化合物。
MS(M+H)+517。
                      实施例279
Figure A0114115402262
(R)-4-乙酰基-7-[2-(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.2-[(R)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮-7-基]-苯甲醛
根据实施例12化合物A所述，由实施例224化合物A和4-甲酰基苯硼酸并用THF作溶剂，回流10小时，经萃取步骤得到化合物A。MS(M+H)+371。
B.(R)-7-(2-(二甲基氨基甲基)-苯基)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂2，5-二酮
将化合物A和二甲基胺(1.0M THF溶液，10ml)于1∶10/乙酸∶二氯甲烷(20ml)中的溶液搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(2.0g)。继续搅拌14小时。蒸发溶剂并用1N NaOH(10ml)处理残留物。用10％异丙醇的二氯甲烷液萃取水层。干燥有机相并蒸发得到淡黄色固体，将其经快速层析纯化(10％MeOH，1％Et3N于CH2Cl2中)得到为白色固体的化合物B(1.13g，98％)。MS(M+H)+400。
C.(R)-7-(2-(二甲基氨基甲基)-苯基)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃用LAH(1.0M于THF中，15ml)处理化合物B(1.13g)的无水THF溶液。回流该溶液10小时，冷至0℃，加入水(5ml)，接着加入THF(10ml)和20％氢氧化钠(5ml)。倾出THF溶液，用THF洗涤固体。蒸发合并的THF溶液，将残留物溶于二氯甲烷(20ml)中。蒸发溶液得到为淡黄色固体的化合物C(0.7g，67％)。MS(M+H)+372。
D.(R)-4-乙酰基-7-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将在二氯甲烷(0.3ml)中的乙酰氯(0.03ml，1.1eq)加至化合物C(0.155g，0.41mmol)和DIEA(0.4ml，2.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。搅拌所述混合液20分钟并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发得到为油状物的化合物D(0.14g，84％)。
E.(R)-4-乙酰基-7-[2-(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例276化合物E所述，由化合物D制备化合物E。
MS(M+H)+492。
                      实施例280
Figure A0114115402281
(R)-4-乙酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例4化合物A所述由实施例248的化合物C并于THF中搅拌10小时制备为白色固体的化合物A。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例1化合物D所述由化合物A制备化合物B。
C.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
用于4∶1乙酸乙酯∶二氧六环中的4M HCl处理，由化合物B制备化合物C。MS(M+H)+244。
D.(R)-4-乙酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
用DIEA、EDC、HOBt和乙酸在DMF中处理，由化合物C制备化合物D。经制备性HPLC纯化(含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脱)并通过从1M HCl中冷冻干燥将其转化为盐酸盐得到为固体的实施例280的化合物。
MS(M-H)+386。
                      实施例281
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-氧代丁基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例280化合物D所述由实施例280的化合物C和丁酸制备为固体的实施例281的化合物。
MS(M-H)+414。
                      实施例282
Figure A0114115402292
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-甲基-1-氧代丙基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例280化合物D所述由实施例280的化合物C和异丁酸制备为固体的实施例282的化合物。
MS(M-H)+414。
                      实施例283
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡啶基乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例280化合物D所述由实施例280的化合物C和2-吡啶基乙酸制备为灰白色固体的实施例283的化合物。
MS(M-H)+464。
                      实施例284
Figure A0114115402302
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将在二氯甲烷(200ml)中的2-噻吩磺酰氯(34.56g，0.19mol)加至实施例248的化合物C(37.4g，0.142mol)和DIEA(38ml，0.23mol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。将所述溶液搅拌48小时并蒸发。使残留物分配于二氯甲烷(500ml)和饱和的碳酸氢钠(2×500ml)之间。干燥(硫酸钠)有机层并蒸发。残留的黄色油状物经快速层析纯化(20％然后50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为黄色固体的化合物A(55g，95％)。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
于55℃氮气环境下将化合物A(55g，约0.134mol)和4-甲酰基咪唑(51g，0.53mol)的AcOH/CH2ClCH2Cl(140ml/600ml)混合液搅拌50分钟。用15小时加入NaBH(OAc)3(总量为：72g，0.34mol)(每1.5-2小时加入平均约6g)至HPLC分析显示无化合物A存在为止。加入甲醇(250ml)并蒸发溶剂。残留物与水(100ml)一起搅拌，然后与4％氢氧化钠(800ml)一起搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×800ml)萃取水溶液。用5％氢氧化钠(800ml)洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到油状物(85g)，经快速层析纯化(硅胶，5％MeOH于EtOAc中)得到70g湿的固体。将HCl(1.0M于乙醚中，400ml，0.4mol)加至该固体的乙酸乙酯(600ml)溶液中。将产生的悬浮液搅拌20分钟并蒸发。用乙酸乙酯(2×500ml)和乙醚(2×100ml)洗涤残留物，高度真空干燥得到为灰白色固体的化合物B(63g，83％)。MS(M+H)+490.1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ2.90(m，2H)，3.15(m，2H)，3.90(m，1H)，4.3-5.1(m，4H)，6.40(d，7Hz，1H)，7.0 to 7.6(m，11H)，8.90(s，1H).
                     实施例285-295
根据实施例284所述由实施例248的化合物C(实施例285、286、291、292、293、294、295)、实施例224的化合物B(实施例287、288)或实施例232的化合物B(实施例289、290)和适当的磺酰氯制备实施例285-295的化合物。
Figure A0114115402331
Figure A0114115402341
                      实施例296
4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-三氟乙酰基-3-(苯基甲基)-7-溴代-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃将乙酰氯(35ml，0.47mmol)加至实施例75的化合物B(0.32mmol，100mg)和NEt3(220ml，1.58mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。5分钟后，加入三氟乙酸酐(0.63mmol，90ml)，将所述反应物再搅拌10分钟，浓缩，将残留物经快速层析纯化(50％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的化合物A(140mg，98％两步)。MS(M+H)+455。
B.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-三氟乙酰基-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
使化合物A(0.27mmol，124mg)、4-三丁基甲锡烷基吡啶(0.54mmol，200mg)和15mol％Pd(PPh3)4(47mg)的3ml甲苯溶液脱气并于氩气环境下加热至回流。16小时后，浓缩所述反应物并经快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)分离为黄色油状物的化合物B(60mg，49％)。MS(M+H)+454。
C.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将NaOH(5滴2N NaOH水溶液)加入化合物B(60mg，0.13mmol)在3ml甲醇的溶液中，使该混合物保持室温30分钟，浓缩并在2NNaOH(5ml)和10％异丙醇-二氯甲烷(5ml)之间分配。用10％异丙醇-二氯甲烷萃取水层3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，并浓缩得到化合物C。
D.4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将4-甲酰基咪唑(0.39mmol，38mg)和NaBH(OAc)3(0.39mmol，83mg)加至化合物D的2ml1∶1AcOH∶ClCH2CH2Cl的混合液中。于50℃将所述混合物加热4小时，浓缩并分配于2N氢氧化钠和10％异丙醇/二氯甲烷(5ml)之间。用10％异丙醇-二氯甲烷将水层萃取三次，合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。用1N HCl将其TFA盐转化为HCl盐得到为黄色固体的实施例296的化合物(32mg，由化合物B的产率为49％)。
MS(M+H)+438。
                      实施例297
Figure A0114115402361
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(2-苯基-1，2-二氧代乙基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据下列顺序由7-溴代-1，4-苯并二氮杂(见实施例11)制备为黄色固体的实施例297的化合物：实施例252，于10∶1二氯甲烷∶DMF中，并经层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱；用三氟乙酸酐处理并如实施例296化合物A所述进行后处理；实施例296的化合物B、C和D。
M+H(438)。
                      实施例298
Figure A0114115402371
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-(4-吡啶基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例297所述由2-(三氟甲氧基)-苯甲酸制备为黄色固体的实施例298的化合物。
MS(M+H)+494。
                      实施例299
(R)-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
A.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于-78℃将甲磺酰氯(0.12ml，1.6mmol)滴加至实施例226化合物D(0.50g，1.3mmol)和DIEA(0.78ml，4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)的溶液中。使所述混合物温热至室温并搅拌16小时，用10％碳酸氢钠(100ml)骤冷并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(5/2己烷/乙酸乙酯)得到为黄色固体的化合物A(0.52g，100％)。
B.1-[1，1-二甲基乙氧基羰基]-4-咪唑甲醛
于室温下将碳酸氢二叔丁酯(55.4g，254mmol)加至4-甲酰基咪唑(20.0g，208mmol)和DIEA(36.2ml，208mmol)的400ml二氯甲烷悬浮溶液中。将所述混合物加热至40℃，此时它变为澄清的溶液，搅拌16小时，冷至室温，用饱和的碳酸氢钠(200ml)骤冷，用二氯甲烷(3×400ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的化合物B(35.2g，87％)。MS：(M+NH4+CH3CN)+256
C.1-甲基-5-咪唑甲醛
于-78℃将三氟甲磺酸甲酯(22.3ml，197mmol)缓慢加至化合物B(35.1g，179mmol)的二氯甲烷(740ml)溶液中。使所述混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时。于室温下分步用饱和的碳酸钾溶液(112g/100ml水)骤冷产生的白色沉淀。于室温下将两相溶液搅拌30分钟。分离两相，用9/1二氯甲烷/异丙醇(4×300ml)萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(19/1氯仿/甲醇)得到为白色固体的化合物C(17.4g，88％)。MS(M+H)+111
D.(R)-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物C(0.065g，0.59mmol)加至化合物A(0.23g，0.59mmol)和3A分子筛的1/1DCE∶乙酸(4ml)溶液中并于70℃将所述混合液搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，0.59mmol)并将所述混合液于70℃搅拌30分钟。将后一步骤重复两次以上。将所述混合液冷至室温，用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤并真空浓缩滤液。用25％氢氧化铵(100ml)稀释残留物，于室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷(3×100ml)萃取所述溶液，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液梯度洗脱)，收集适当的组分并真空浓缩。将残留物由甲醇(5ml)和1N HCl(3ml)中蒸发四次。将残留物溶于乙腈(3ml)和水(3ml)中并冷冻干燥得到为白色固体的实施例299的化合物(0.26g，80％)。mp：106-114℃。MS(M+H)+487[a]D＝+91°(c＝0.35，CH3OH)
元素分析  C28H30N4O2S-HCl-0.9H2O计算值：C，57.88；H，5.17；N，9.06；Cl，4.59；S，5.18实测值：C，57.88；H，5.49；N，9.14；Cl，4.64；S，5.31
                      实施例300
Figure A0114115402401
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯基乙酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.26mmol)加至(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-(苯基乙酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(由实施例248的化合物C通过EDC/HOAt与苯基乙酸偶合制备，0.100g，0.26mmol)和4-甲酰基咪唑(0.025g，0.26mmol)的乙酸(0.3ml)和二氯乙烷(0.5ml)与3A分子筛的回流的溶液中。将所述混合液搅拌16小时，然后并搅拌3天，每天加入醛和三乙酰氧基硼氢化钠(3×1eq次)。用氯仿(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合液，搅拌30分钟。分离各层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。用碳酸氢钠、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物经制备性HPLC纯化(含有0.1％TFA的20-90％甲醇水溶液梯度洗脱)，形成盐酸盐得到为淡黄色固体的实施例300的化合物(4mg，3％)。
MS(M+H)+＝462+
                      实施例301
4-(2-苯并噻唑基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.4-(2-苯并噻唑基)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
将氯代苯并噻唑(0.41mmol，53ml)加至实施例12化合物B(0.34mmol，100mg)和三乙胺(1.36mmol，190ml)的DMF(1.0ml)溶液中并将所述反应物维持在60℃。1小时后，再加入2-氯代苯并噻唑(60ml)。2小时后，用2N氢氧化钠(10ml)骤冷所述反应物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩得到化合物A。
B.4-(2-苯并噻唑基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将4-甲酰基咪唑(0.68mmol，65mg)和NaBH(OAc)3(0.51mmol，108mg)加至化合物A的1∶1AcOH/(CH2Cl)2(2ml)溶液中。将所述混合液搅拌1小时，用5ml饱和的碳酸氢钠骤冷，用2N氢氧化钠(50ml)稀释，用10％IPA/CH2Cl2(2×25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发，残留物经快速层析纯化(94mg，两步的产率为50％)。由1N HCl中冷冻干燥得到为灰色固体的实施例301的化合物。
MS(M+H)+438
                      实施例302
Figure A0114115402421
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-溴代-1，4-双(三氟乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将(CF3CO)2O(7.25mmol，1.0ml)加至在二氯甲烷(10ml)中的实施例75化合物B(1.61mmol，510mg)和三乙胺(9.66mmol)，1.35ml)中。30分钟后，浓缩所述反应物，经快速层析纯化得到为白色固体的化合物A(770mg，94％)。MS(M-H)+507
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据下列顺序由化合物A制备为黄色固体的实施例302的化合物：实施例296化合物B，用3-三丁基甲锡烷基吡啶；实施例296化合物C；实施例296化合物D。
MS(M+H)+492
                      实施例303
Figure A0114115402431
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将固体氢氧化钾(150mg)加至2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1，4-双(三氟乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例302化合物B所述制备，100mg，0.2mmol)的甲醇(4ml)溶液中。于50℃将所述溶液搅拌3小时，浓缩，用2N氢氧化钠(15ml)稀释，10％IPA/CH2Cl2(3×5ml)萃取得到化合物A60mg。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(3-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将甲磺酰氯(0.39mmol，30ml)加至化合物A(0.086mmol，27mg)和DIEA(0.86mmol，150ml)的二氯甲烷(1.0ml)混合液中。将所述混合液搅拌1小时，浓缩，用2N氢氧化钠(10ml)稀释，用10％IPA/CH2Cl2(2×5ml)萃取。用硫酸钠干燥所述溶液并浓缩。将残留物溶于1∶1 AcOH∶(CH2Cl)2(2ml)中。加入4-甲酰基咪唑(0.69mmol，66.3mg)和NaBH(OAc)3(0.69mmol，146mg)并将所述混合液于50℃加热16小时，浓缩，用2N氢氧化钠(20ml)/饱和的氢氧化铵(5ml)稀释，用10％IPA/CH2Cl2(2×5ml)萃取。浓缩合并的有机层，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。收集适当的组分，蒸发，用1N盐酸将三氟乙酸盐转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例303的化合物(5mg，三步产率为9％)。
MS(M+H)+474
                      实施例304
7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
A.2-[(2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基)氨基]-5-溴代-苯甲酸
将D，L-Fmoc-(O-叔丁基)丝氨醛(通过LAH还原D，L-Fmoc-Ser(叔丁基)-N(Me)OMe制备；18g，49mmol)、溴代邻氨基苯甲酸(19g，88mmol)和冰乙酸(2ml)的无水甲醇(5ml)和THF(40ml)的溶液搅拌10分钟，接着用1小时加入NaBH3CN(5.5g，88mmol)。继续搅拌1小时。过滤沉淀产物，用水洗涤并高度真空干燥得到为白色固体的化合物A25g(89.4％)。(M+H)+569
B.7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
将二乙胺(30ml，290mmol)加至化合物A(17g，29mmol)的THF(150ml)溶液中。将所述溶液搅拌2小时并浓缩。将产生的残留物溶于乙醚(100ml)和1N氯化氢水溶液(400ml)中。形成浓厚的白色沉淀，过滤，用己烷/乙醚洗涤，高度真空干燥。将部分产生的白色固体(8.2g，24mmol)与EDC(4.5g，24mmol)、HOBt(3.2g，24mmol)和DIEA(12.4ml，71mmol)一起在DMF(80ml)中搅拌16小时，倾至10％氯化锂(200ml)和乙酸乙酯(90ml)水溶液中。分离各层。用4×40ml 10％氯化锂水溶液、4×1N盐酸水溶液、2×50ml盐水和1×50ml水洗涤有机层。干燥(硫酸钠)所述溶液，过滤并浓缩得到为白色固体的化合物B 7.2g(两步的总产率为83％)。(M+H)+329。
C.7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-5H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
根据实施例224化合物D所述由化合物B制备为白色固体的实施例304的化合物，产率为40％。
(M+H)+409。
                      实施例305
Figure A0114115402451
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯氧基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂
将实施例304的化合物B(0.5g，1.5mmol)与10mlTHF和在THF中的1M LAH(4ml，4mmol)混合。将所述溶液回流16小时。加入乙醚(40ml)和1N NaOH(40ml)，接着加入盐水，分离各层。用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到为玻璃状固体的化合物A 413mg(88％)。MS(M+H)+314。
B.7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-4-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例224化合物C所述由化合物A制备为白色固体的化合物B，产率为71％。
MS(M+H-tBu)+337。
C.7-溴代-3-(羟甲基)-4-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-5H-1，4-苯并二氮杂
将化合物B(1.1g，2.8mmol)的TFA(8ml)和二氯甲烷(8ml)溶液搅拌3小时并浓缩。与乙醚一起研磨并真空干燥得到为白色固体的化合物C700mg(74％)。MS(M+H)+337。
D.7-溴代2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯氧基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(62mg，0.30mmol)加至化合物C(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于氮气下将所述溶液冷至-40℃。加入三氟甲磺酸酐(0.85ml，0.30mmol)并于-40℃氮气下将所述溶液搅拌1小时。在另一个烧瓶中，将苯酚(100mg，1.1mmol)加至氢化钠(44mg，1.1mmol，60％的矿物油分散液，用己烷预洗)的THF(2.5ml)溶液中。于室温氮气环境下将所述溶液搅拌20分钟并快速加至三氟甲磺酸酯溶液中。搅拌20分钟后，用二氯甲烷(40ml)稀释所述溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并浓缩得到固体。将该物质经快速硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到为灰白色固体的化合物D 30mg(49％)。MS(M+H)+411。
E.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯氧基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例224化合物D所述由化合物D制备为白色固体的实施例305的化合物，产率为27％。
MS(M+H)+491。
                      实施例306
7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(羟甲基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例224化合物D所述由实施例305的化合物C制备为灰白色固体的实施例306的化合物，产率为12％。
MS(M+H)+417。
                      实施例307
Figure A0114115402472
7-溴代-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例224化合物D所述，由实施例305化合物D制备为灰白色固体的实施例307化合物，产率为23％。
MS(M+H)+472
                      实施例308
Figure A0114115402481
[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸，2-甲基丙酯，三盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-8-氨基1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下搅拌2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-8-氨基1H-1，4-苯并二氮杂(如实施例98化合物B所述，1.0g，3.5mmol)和Boc酸酐(0.77g，3.5mmol)在THF(15ml)中的溶液。16小时后，浓缩所述混合物。将残留物与己烷和氯仿一起研磨得到橄榄绿色固体。浓缩滤液并与己烷和氯仿研磨又得到橄榄灰色固体。合并固体并经硅胶快速层析纯化(20％然后30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到化合物A(0.542g，40％)。MS(M+H)354+。
B.[2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯
于氩气环境下将DIPEA(0.1ml，0.6mmol)和氯代甲酸异丁酯滴加至化合物A(115mg，0.3mol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。20分钟后，加入水(2ml)和饱和的碳酸氢钠，用氯仿(15ml)萃取所述混合液。干燥(硫酸镁)有机层并真空浓缩得到固体，将其经快速硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为固体的化合物B(125mg，92％)。MS(M+H)+＝454+。
C.[7-溴代2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯
用5分钟将三溴化四丁基铵(106mg，0.22mmol)的氯仿(1ml)溶液滴加至化合物B(100mg，0.22mmol)的氯仿(2ml)的溶液中。10分钟后，用亚硫酸氢钠溶液(5ml)洗涤所述混合液，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶柱层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为固体的化合物C(110mg，94％)。MS(M+H)+＝532+。
D.[7-溴代2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯
将3A分子筛加至化合物C(100mg，0.19mmol)和4-甲酰基咪唑(36mg，0.3mmol)的二氯甲烷(2ml)和乙酸(0.6ml)的混合液中，并将所述混合液搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.5mmol)并将所述混合液搅拌过夜(18小时)。加入另一份的醛和硼氢化物试剂(分别为36mg和105mg)。4小时后，通过硅藻土过滤所述混合液，用氯仿洗涤。浓缩滤液，用氯仿和氢氧化铵(各10ml)处理。剧烈搅拌30分钟后，分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到化合物D(110mg，86％)。MS(M+H)+＝612+。
E.[7-溴代2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯，三盐酸盐
将HCl的二氧六环溶液(3ml，4M溶液)加至化合物D(105mg，0.17mmol)的氯仿(1ml)溶液中。4小时后，浓缩所述混合液。加入氯仿(5ml)并真空浓缩所述混合液得到为灰白色粉末的实施例308的化合物(110mg，100％)。
MS(M+H)+＝512。
                      实施例309
[4-乙酰基-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯
向实施例308化合物(18mg，0.03mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入吡啶(0.3ml)、乙酸酐(0.2ml)和DMAP(10mg)并将所述混合液搅拌20小时。加入乙酸酐(0.1ml)，并将所述混合液搅拌4小时。使所述混合液分配于氯仿和水(各10ml)之间。分离有机层，用饱和的硫酸铜(2×10ml)洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩。经RP HPLC(C-18柱)纯化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脱得到固体，将其用1N HCl水溶液(2×10ml)处理，随后浓缩。将固体溶于水中并冷冻干燥得到为淡黄色固体的实施例309的化合物(13mg，70％)。
MS(M+H)+＝554。
                      实施例310
Figure A0114115402502
N-[4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己烷甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例309所述由实施例246的化合物C制备为淡黄色固体的实施例310的化合物，产率为50％。
MS(M+H)+＝486。
                      实施例311
Figure A0114115402511
[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]氨基甲酸2-甲基丙酯
于室温下向实施例308的化合物(31mg，0.05mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入TEA(0.2ml)、二氯甲烷(0.2ml)和甲磺酰氯(0.024ml，0.3mmol)并将所述混合液搅拌18小时，使其分配于氯仿和饱和的碳酸氢钠(各10ml)之间。分离有机层，干燥(碳酸钾)并浓缩。经RP HPLC(C-18柱)纯化，用含有0.1％TFA的40-90％甲醇水溶液梯度洗脱得到固体，将其用1N HCl水溶液(2×10ml)处理，随后浓缩。将该固体溶于水中并冷冻干燥得到为淡黄色固体的实施例311的化合物(13mg，70％)。MS(M+H)+＝590。
                      实施例312
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈
于氩气环境下向含有DIEA(50ml，287mmol)的实施例248化合物C(45g，171.54mmol)的无水二氯甲烷(1L)的搅拌并冷却(0℃，冰浴)的溶液中滴加苯磺酰氯(30ml，235mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液。加入完毕后，将所述混合物温热至室温并搅拌4小时。用二氯甲烷(500ml)稀释所述溶液，并用水(2×250ml)、10％硫酸氢钾(750ml)、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，使其在乙酸乙酯-己烷中结晶得到为固体的化合物A 65g(94％)。MS(M-H)-402。13C-NMR(CDCl3)40.22，46.00，47.23，61.36，116.34，119.55，120.99，126.99，127.11，128.10，129.76，129.40，131.97，132.09，134.03，136.77，139.53，150.77ppm
B.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
于氩气环境下将三乙酰氧基硼氢化钠(33.8g，159mmol)加至化合物A(64.3g，159mmol)和4-甲酰基咪唑(15.3g，159mmol)的HOAc(冰乙酸，150ml)和1，2-二氯乙烷(720ml)混合液的搅拌的溶液中。将所述混合液加热至60℃6小时。再加入4-甲酰基咪唑(15.3g)和三乙酰氧基硼氢化钠(33.8g)。将此加入过程重复三次至HPLC显示有7％未反应的化合物A为止。将产生的溶液冷至室温。缓慢加入甲醇(250ml)并将所述混合液搅拌30分钟，蒸发。使残留物与搅拌(2×500ml)共沸。用饱和的碳酸氢钠溶液稀释粘稠的残留物并搅拌。加入碳酸氢钠固体至泡沫停止产生。用乙酸乙酯(3×1L)萃取淤浆。用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经无水硫酸镁干燥并蒸发得到泡沫状物。将其经硅胶(E.Merck 230-400目，1.6kg)柱快速层析，用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)洗脱得到实施例312的游离碱。将其溶于乙酸乙酯(1.0L)中，用1.0N HCl的乙醚溶液(250ml)处理，将所述混合物搅拌30分钟，过滤。用乙酸乙酯(500ml)和乙醚(500ml)洗涤固体，于50℃高度真空干燥过夜得到为固体的实施例312的化合物58g(70％)。MS(M+H)+＝484元素分析  C27H25N5O2S·0.7H2O·1HCl·0.05EtOAc·0.03乙醚.计算值：C，60.85；H，5.25；N，12.99；Cl，6.57；S，5.94.实测值：C，60.85；H，5.19；N，13.05；Cl，6.60；S，5.95.
                      实施例313
7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-乙酰胺
A.7-溴代-1，2，3，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-乙酰胺
于室温氩气环境下将实施例75化合物B(250mg，0.74mmol)、DIEA(0.067ml，0.74mmol)和2-氯代乙酰胺(69mg，0.74mmol)的THF(10ml)的混合液搅拌8小时。使所述混合液分配于盐水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩得到为澄清油状物的化合物A(260mg，94％)。
B.7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-乙酰胺
根据实施例1化合物D所述，由化合物A并经搅拌18小时和制备性HPLC纯化制备为白色固体的实施例313的化合物，产率为38％。MS(M+H)+＝454
元素分析C22H24N5OBr·0.3H2O·1.5TFA.计算值：C，45.81；H，3.95；N，10.35；Br，11.81；F，16.01.实测值：C，45.43；H，3.80；N，9.96； Br，11.50；F，15.74.
                      实施例314
7-溴代-4-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
A.7-溴代-4-(溴代乙酰基)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例313化合物A所述，由实施例75化合物B和溴代乙酰溴并经快速层析纯化(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)制备为澄清油状物的化合物A。
B.7-溴代-4-[(二甲基氨基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将二甲胺(2ml，1MTHF溶液)加至化合物A(126mg，0.29mmol)的THF(2ml)溶液中。于室温下将所述溶液于密封的压力试管中搅拌7小时，倾至水中并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)所述溶液，浓缩得到为油状物的化合物B(110mg，94％)。
C.7-溴代-4-[(二甲氨基)乙酰基]-2，3，4，5-四氢-1(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例313化合物B所述由化合物B制备为白色固体的化合物C，产率为65％。MS(M+H)+＝483元素分析C24H28N5OBr·1.2H2O·2.1TFA.计算值：C，45.56；H，4.41；N，9.42；Br，10.75；F，16.10.实测值：C，45.75；H，4.02；N，9.19；Br，11.14；F，16.08.
                      实施例315
(R)-7-溴代-4-(1，2-二氧代丙基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例313化合物B所述方法，通过EDC/HOBt调节的丙酮酸(于THF中)的偶合反应并经快速层析纯化(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，由实施例224的化合物B制备为白色固体的实施例315的化合物，总产率25％。MS(M+H)+＝468
元素分析  C23H23N4O2Br·0.8H2O·0.95TFA.计算值：C，50.68；H，4.36；N，9.49；Br，13.54；F，9.18.实测值：C，50.37；H，4.04；N，9.23；Br，14.07；F，9.55.
                      实施例316
(R)-7-溴代-4-(环丙基羰基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例315所述的两步步骤，中间体不经纯化，由实施例224的化合物B和环丙羧酸制备为白色固体的实施例316的化合物，总产率6％。MS(M+H)+＝466
元素分析  C24H25N4OBr·1.0H2O·0.8TFA.计算值：C，52.59；H，4.68；N，9.43；Br，13.46；F，9.60.实测值：C，52.62；H，4.37；N，9.46；Br，12.23；F，9.46.
                      实施例317
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于-78℃将正丙磺酰氯(3.4ml，34mmol)滴加至实施例248化合物C(6.0g，23mmol)和DIEA(12ml，68mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中。使所述混合物温热至室温并搅拌16小时，用10％碳酸氢钠(50ml)骤冷，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩。将残留物经快速层析纯化(2/1己烷/乙酸乙酯)得到为黄色固体的化合物A(7.1g，85％)。MS(M+H)+370元素分析  C20H23N3O2S·0.19H2O.计算值：C，64.42；H，6.32；N，11.27.实测值：C，64.43；H，6.25；N，11.09.
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将4-甲酰基咪唑(3.1g，33mmol)加至化合物A(6.0g，16mmol)和3A分子筛的1/1二氯甲烷∶乙酸(80ml)溶液中并于70℃将所述混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.9g，33mmol)并将所述混合物于70℃搅拌30分钟。再向所述混合物中加入4-甲酰基咪唑(3.1g，33mmol，2.0eq)，于70℃继续搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.9g，33mmol，2.0eq)并将所述混合物于70℃搅拌30分钟。将更多的甲酰基咪唑和氢化物加入的过程重复8次。将所述混合物冷至室温，用二氯甲烷(200ml)稀释，过滤并真空浓缩滤液。用25％氢氧化铵(200ml)稀释残留物。于室温下将所述溶液搅拌10分钟，用二氯甲烷(2×200ml)萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，分离适当的组分并真空浓缩。将残留物溶于甲醇(20ml)和1N HCl(40ml)中，真空浓缩，将此步骤重复3次。将残留物溶于乙腈(20ml)和1N HCl(20ml)中并冷冻干燥得到为白色固体的实施例317的化合物(6.8g，74％)，mp：140-151℃。MS(M+H)+450
元素分析  C24H27N5O2S·1.1HCl·0.59H2O.计算值：C，57.62；H，5.90；N，14.00；Cl，7.79；S，6.41.实测值：C，57.61；H，5.70；N，13.97；Cl，7.62；S，6.44.[a]D＝+201°(c＝1.41，CH3OH)
                      实施例318
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1，4-双(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例1化合物D所述，由实施例75化合物B并用3当量的甲酰基咪唑，搅拌2小时制备为白色固体实施例318的化合物，产率为55％。
MS(M+H)+＝477。
                      实施例319
7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，一盐酸盐
A.7-溴代-1，2，3，5-四氢-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺
在催化量的DMAP存在下将实施例75化合物B(100mg，0.32mmol)、N，N-二甲基氨磺酰氯(50mg，0.35mmol)和DIPEA(61μl，0.35mmol)的乙腈的搅拌溶液加热回流18小时。使所述混合物分配于乙酸乙酯和1N HCl溶液之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经快速层析纯化(1∶2，己烷∶乙酸乙酯)得到为油状物的化合物A。
B.7-溴代-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，一盐酸盐
根据实施例224化合物D所述由化合物A制备为固体的实施例319的化合物，产率为92％。
MS(M+H)+504
元素分析  C22H26N5O2SBr·1.0HCl·0.5乙醚，计算值：C，49.88；H，5.58；N，12.12；Br，13.82；S，5.55.实测值：C，49.90；H，5.42；N，12.13；Br，13.22；S，6.44.
                      实施例320
Figure A0114115402601
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
根据下列顺序由实施例75化合物B制备为黄色固体的实施例320的化合物：实施例224化合物C，实施例225化合物A，实施例225化合物B。MS(M+H)+422元素分析  C22H23N5O2S·1.0HCl·0.2CH3OH.计算值：C，57.42；H，5.38；N，15.08；Cl，7.63；S，6.90.实测值：C，57.12；H，5.58；N，11.94；Cl，7.77；S，4.95.
                      实施例321
Figure A0114115402602
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，一盐酸盐
根据下列顺序由实施例248化合物C制备为黄色固体的实施例321的化合物：实施例319化合物A，使用二甲基氨基甲酰氯并于60℃搅拌2小时，层析，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱；实施例225化合物B。mp：147-150℃.MS(M+H)+＝415元素分析  C24H26N6O·0.74H2O·4.0HCl.计算值：C，62.09；H，6.18；N，18.10；Cl，7.61.实测值：C，62.09；H，6.04；N，17.86；Cl，7.91.[a]D20：+244°(c＝0.24，MeOH).
                      实施例322
Figure A0114115402611
N，N-二乙基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲酰胺，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-羧酸
在10N NaOH溶液(4ml，40mmol)存在下将实施例225化合物A(200mg，0.59mmol)的乙醇溶液加热回流5小时。将所述混合液冷至室温，浓缩并加入HCl水溶液将pH调至3。浓缩所述混合液。使残留物分配于1N HCl和乙酸乙酯之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，浓缩。用甲醇研磨残留物得到为固体的化合物A(156mg，73％)。
B.N，N-二乙基-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲酰胺
顺序向化合物A(50mg，0.14mmol)的DMF溶液中加入二乙胺(50μl)、催化量的HOBt、DMAP和EDC(30mg)。于室温下将所述混合物搅拌2天，使其分配于乙酸乙酯和1N HCl溶液之间。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到为油状物的化合物B。
C.N，N-二乙基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲酰胺，一盐酸盐
根据实施例225化合物B所述由化合物B制备化合物C。
MS(M+H)+＝496。
                      实施例323
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1，4-苯并二氮杂
在碳酸钾(60mg)存在下用5-氯代-1-苯基四唑(100mg，0.55mmol)处理实施例12化合物B(100mg，0.45mmol)的DMF(2ml)溶液。于60℃将所述混合物搅拌18小时，使其分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液之间。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残留物经柱层析纯化得到为白色固体的化合物A(75mg，45％)，mp：150-151℃。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由化合物A制备为黄色固体的化合物B，mp：158℃。元素分析  C26H24N8·0.5CH3OH·2.5HCl.计算值：C，57.28；H，5.17；N，20.16.实测值：C，57.62；H，5.12；N，19.93.
                      实施例324
Figure A0114115402631
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-吡嗪基羰基)-4H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据下列顺序由实施例248化合物C和吡嗪羧酸制备为黄色固体的实施例324的化合物：实施例322化合物B，搅拌18小时并经快速层析纯化(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)；实施例225化合物B。MS(M+H)+＝450.
元素分析  C26H23N7O·1.2H2O·1.0HCl·1.2甲苯计算值：C，66.09；H，5.78；N，16.35；Cl，5.91.实测值：C，65.83；H，5.45；N，16.11；Cl，5.96.
                      实施例325
Figure A0114115402641
(R)-4-[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-基]-4-氧代丁酸甲酯，一盐酸盐
A.(R)-4-[7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-基]-4-氧代丁酸甲酯
用琥珀酸酐(40mg，0.40mmol)在乙酸乙酯中处理实施例224化合物B(100mg，0.31mmol)的搅拌的溶液。于室温下将所述混合液搅拌18小时，使其分配于1N HCl溶液中。干燥(硫酸镁)有机层，浓缩得到化合物A。
B.(R)-4-[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-基]-4-氧代丁酸甲酯，一盐酸盐
根据实施例225化合物B所述由化合物A制备为黄色固体的化合物B。
MS(M+H)+＝511。
                      实施例326
Figure A0114115402651
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-吗啉基羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例321所述由实施例248的化合物C和吗啉代氨基甲酰氯制备为黄色固体的实施例326的化合物。MS(M+H)+＝457.元素分析  C26H28N6O2·0.8H2O·1.2HCl·0.2ether.计算值：C，60.79；H，6.24；N，15.87，Cl，8.03.实测值：C，60.85；H，6.02；N，15.56；Cl，8.06.
                      实施例327
Figure A0114115402652
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例250化合物B所述由实施例250的化合物A和吡咯烷制备为淡黄色固体的实施例327的化合物，产率为46％。
MS(M+H)+＝505。
                      实施例328
Figure A0114115402661
(S)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由L-(3-吡啶基)丙氨酸和实施例226化合物B制备为灰白色固体的实施例328的化合物：实施例226化合物C；实施例226化合物D；实施例264化合物B；实施例264化合物C。
MS(M+H)+474。
                      实施例329
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例273所述制备)和2-噻吩磺酰氯制备为灰白色固体的实施例329的化合物：实施例224化合物C；实施例224化合物D。
MS(M+H)+542。
                      实施例330
Figure A0114115402671
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(丙磺酰基)-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-4-(丙磺酰基)-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于-60℃氩气环境下将丙磺酰氯(0.11ml，0.94mmol)加至(R)-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例273所述制备，200mg，0.63mmol)和DIEA(0.33ml，1.9mmol)的搅拌的溶液中。将所述混合物保持于4℃两天，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)骤冷，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，减压蒸发得到为黄色固体的化合物A。MS(M+H)+422。
B.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4-(丙磺酰基)-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例224化合物D所述，由化合物A并经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)制备为黄色固体的化合物B。通过向TFA盐的乙酸乙酯溶液中加入1N HCl乙醚溶液并蒸发制备盐酸盐。MS：(M+H)+502。
                      实施例331
Figure A0114115402681
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(2-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据下列顺序由D-(2-吡啶基)丙氨酸和实施例226化合物B制备为黄色固体的实施例331的化合物：实施例226化合物C；实施例226化合物D，并回流48小时；实施例264化合物B，并经制备性HPLC纯化，用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱；实施例264化合物C。
MS(M+H)+478。         实施例332
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(2-嘧啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例231化合物B和实施例231化合物C所述由实施例231化合物A和2-甲锡烷基嘧啶制备为黄色固体的实施例332的化合物。
MS(M+H)+475。
                      实施例333
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例224化合物C(用三氟甲磺酰酸酐代替甲磺酰氯)和实施例224化合物D所述由实施例224化合物B制备为灰白色固体的实施例333的化合物，产率为44％。
MS(M+H)+528。
                      实施例334
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-4-(三氟乙酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
由实施例226化合物D通过在二氯甲烷中与三氟乙酸酐和DIEA反应，接着根据实施例264化合物C所述，经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)制备为白色固体的实施例334的化合物，产率为26％。通过从1N HCl中冷冻干燥两次制备盐酸盐。
MS(M+H)+491。
                      实施例335
Figure A0114115402701
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
使实施例224化合物A(55.6mmol，19.2g)、4-甲锡烷基吡啶(111mmol，40.9g)和Pd(PPh3)4(8.24mmol，9.6g)在甲苯(2000ml)中脱气并加热至110℃16小时。浓缩所述反应物，用1∶1乙醚/己烷稀释并过滤。用500ml 1∶1乙醚/己烷洗涤该固体得到16.7g化合物A。浓缩合并的滤液并过滤得到化合物A 5.8g(总产率80％)。MS(M+H)+344。
B.(R)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
用BH3.THF(1.0M于THF中)处理化合物A(16.7，32mmol)的THF(250ml)悬浮液。将所述混合液加热回流12小时，通过缓慢加入6N HCl(500ml)骤冷。减压去除THF，通过缓慢加入浓氢氧化钠使残留的溶液呈碱性。用10％IPA-CH2Cl2(3×300ml)萃取水层，经硫酸钠干燥并浓缩分离化合物B9.0g(90％产率)。MS(M+H)+316。
C.(R)-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂
向化合物B(28.5mmol，9.0g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入TEA(142.5mmol，20ml)和甲磺酰氯(37.5mmol，2.9ml)。于室温下将所述混合物搅拌1小时，倾入2N氢氧化钠(500ml)，用10％IPA-CH2Cl2(3×250ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩并与甲苯共沸得到化合物C。
D.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-7-(4-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将粗品化合物C与NaBH(OAc)3(123mmol，26g)和4-甲酰基咪唑(123mmol，11.8g)一起溶于300ml 1∶1乙酸∶二氯甲烷中，将所述混合液加热至55℃3小时。浓缩所述反应物，用2N氢氧化钠(500ml)稀释，用10％IPA-CH2Cl2(3×250ml)萃取。蒸发合并的有机层，残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。用1NHCl(2×150ml)处理将TFA盐转化为盐酸盐得到为黄色固体的化合物D(2.9g，由化合物B的产率为18％)。MS(M+H)+491。
             实施例336-343
根据实施例335化合物C和D所述(实施例336-338)由适当的磺酰氯和实施例335化合物B或根据实施例317化合物A所述(O℃至室温)和实施例335化合物D所述(实施例339-343)，由实施例248化合物C制备实施例336-343化合物。
Figure A0114115402721
Figure A0114115402731
Figure A0114115402741
                      实施例344
N-[[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]甲基]苯甲酰胺，二盐酸盐
A.N-[[7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]甲基]苯甲酰胺
将2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(62mg，0.30mmol)加至实施例305化合物C(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于氮气下将所述溶液冷至-40℃。加入三氟甲磺酸酐(0.85ml，0.30mmol)并将所述溶液于氮气及-40℃下搅拌1小时。通过管道加入NH3气并于-40℃继续通入10分钟。在继续通入气体下将所述溶液缓慢温热至室温。加入乙醚(30ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)，分离各层。用1N HCl水溶液洗涤有机层。用5N氢氧化钠水溶液将水层调至碱性，用二氯甲烷(30ml)萃取产物。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩为5ml。加入苯甲酸(26mg，0.21mmol)和EDC(40mg，0.21mmol)，将所述溶液搅拌16小时，浓缩。残留物经层析(快速硅胶，1∶5-1∶1；乙酸乙酯∶己烷)得到为白色固体的化合物A15mg(16％两步的产率)。MS(M+H)+439。
B.N-[[7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]甲基]苯甲酰胺，二盐酸盐
根据实施例224化合物D所述制备为白色固体的化合物B，产率为16％。
MS(M+H)+518。
                      实施例345
Figure A0114115402761
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，盐酸盐
A.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺
于0℃氩气环境下将二甲基氨磺酰氯(0.12ml，0.16g，1.13mmol)加至实施例248化合物C(0.2g，0.75mmol)和DIEA(0.19ml，1.13mmol)的乙腈(3ml)溶液中。于室温下搅拌16小时后，用氯仿(20ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述反应物。分离各层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。用碳酸氢钠(2×5ml)、水(1×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速硅胶柱纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为黄色油状物的化合物A(0.14g，51％)。MS[M+H]+＝371+。
B.(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，盐酸盐
将化合物A(0.068g，0.18mmol)、4-甲酰基咪唑(0.017g，0.18mmol)和AcOH(0.5ml)的二氯乙烷(0.5ml)溶液与3A.分子筛回流1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.038g，0.18mmol)。每天加入醛和三乙酰氧基硼氢化钠(各1eq)，连续六天。搅拌六天后，用氯仿(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合液并搅拌30分钟。分离各层，用氯仿(3×30ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。产物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)得到为淡黄色固体的化合物B(40mg，50％)。
MS(M+H)+＝451。
                      实施例346
Figure A0114115402771
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-N，N-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，盐酸盐
将实施例345化合物A(0.068g，0.18mmol)、1-甲基-5-甲酰基咪唑(0.041g，0.36mmol)、乙酸(0.2ml)和3A分子筛的二氯乙烷(0.5ml)溶液温热至室温2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.36mmol)。分别于1.5、3和4.5小时再加入醛和三乙酰氧基硼氢化钠(各2eq)。搅拌2天后，用氯仿(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合液，搅拌30分钟。分离各层，用氯仿(3×30ml)萃取水层。用碳酸氢钠和盐水(各2×5ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)并将其转化为盐酸盐得到为淡黄色固体的实施例246的化合物(32mg，38％)。
MS(M+H)+465。
                      实施例347
Figure A0114115402781
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮
将氯代N-羧氨基苯甲酸酐(25g，0.126mol)、D-苯丙氨酸甲酯(27.2g，0.126mol)和DMAP(0.4g)的吡啶(275ml)混合液回流5天。浓缩所述混合液并溶于二氯甲烷中。用10％HCl(3×100ml)洗涤所述溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粉红色固体(39g)，将其在乙醚/二氯甲烷中重结晶3次得到化合物A(15.0g，40％)。MS[H+H]+＝301+。
B.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将甲硼烷的THF(1M，300ml)溶液加至化合物A(20g，66.5mmol)的THF(200ml)中。将所述混合物回流1天，在冰浴中冷却，缓慢加入甲醇(115ml)，浓缩所述混合物。用甲醇(200ml)稀释残留物，加入40ml 25％HCl，将所述混合物回流2小时并浓缩至干得到灰白色固体，将其与乙醚研磨数次并悬浮于水中。向所述悬浮液中加入氢氧化钠(1N，至pH11)，过滤形成的固体，用乙醚洗涤，真空干燥得到为淡黄色固体的化合物B7.9g。浓缩滤液又得到为淡黄色固体的化合物B10.5g(100％)。MS[H+H]+＝273。
C.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将甲磺酰氯(3.68ml，47.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加至化合物B(10g，36.6mmol)的二氯甲烷(130ml)的溶液中。于室温下搅拌16小时后，用水(20ml)稀释所述反应物。分离各层，用二氯甲烷(2×40ml)萃取水层。用水(1×30ml)、硫酸氢钾(2×30ml)、水(1×30ml)、碳酸氢钠(2×30ml)、盐水(1×30ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到金棕色油状物。使该油状物从乙酸乙酯/己烷中结晶并将其黄色固体用己烷研磨，干燥得到化合物C(10.6g，82％)。MS[M+H]+＝351。
D.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(4.83g，22.8mmol)加至化合物C(4.0g，11.4mmol)、1-甲基-5-甲酰基咪唑(2.6g，22.8mmol)和乙酸(22ml)的二氯甲烷(22ml)溶液中。搅拌2天后，用二氯甲烷(30ml)、氢氧化铵(30ml)和碳酸氢钠(30ml)稀释所述混合物并搅拌30分钟。分离各层，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。用碳酸氢钠、水和盐水(3×30ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到泡沫状固体6.0g。将该产物经快速柱层析纯化，用7/3乙酸乙酯/己烷(1L)和19/1氯仿/甲醇(2L)洗脱得到白色泡沫状固体，将其用1N HCl的乙醚溶液(2×25ml)处理。将固体与乙醚研磨并干燥得到为淡黄色固体的化合物D(3.44g，63％)。MS(H+H)+445。
                      实施例348
Figure A0114115402791
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例247化合物D所述由实施例247化合物C并使用4-甲酰基咪唑，经回流1小时，于室温下搅拌16小时制备为淡黄色固体的实施例348的化合物，产率为70％。
MS(H+H)+＝431。
                      实施例349
Figure A0114115402801
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据下列顺序由实施例247化合物B制备为淡黄色固体的实施例249的化合物：实施例247化合物C，使用苯磺酰氯，于室温下搅拌3小时并经硅胶层析，用7/3己烷/乙酸乙酯洗脱(57％)；实施例247化合物D，于室温下搅拌12小时，并在加入另一当量的氢化物和醛之后搅拌2天，经反相HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱；52％)。
MS(H+H)+＝507。
                      实施例350
Figure A0114115402811
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，四盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃将甲硼烷-THF(1M，168ml，0.168mmol)滴加至(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮(根据实施例226化合物C所述由5-溴代N-羧氨基苯甲酸酐和D-3-吡啶基丙氨酸甲酯盐酸盐制备；11.2gm，32.4mmol)的THF(50ml)溶液中。停止起泡后，将所述混合物加热回流4小时，冷至0℃，再加入1M甲硼烷-THF(32.4ml，32.4mmol)。将所述混合物回流2小时，冷至0℃，通过滴加6N HCl(125ml)骤冷，接着将所述混合物回流1小时。将反应物冷至室温并真空浓缩。将固体溶于水(100ml)中，用乙醚(3×100ml)萃取所述溶液。将水层冷至0℃，加入氢氧化钠(50％)至溶液呈碱性。用9/1二氯甲烷/异丙醇(3×200ml)萃取所述碱性溶液。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到化合物A(8.0gm，80％)。MS(M+H)+318，320。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将氰化铜(2.6gm，29mmol)加至通入氮气的化合物A(8.3g，26mmol)的NMP(41.5ml)溶液中。将所述混合液加热至195℃3小时，冷至室温，用浓氢氧化铵(100ml)骤冷。加入水，用9/1二氯甲烷/异丙醇(3×200ml)萃取所述混合液。真空浓缩合并的有机萃取物。将残留物溶于6N HCl(200ml)中，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。将水溶液冷至0℃，用浓氢氧化铵调至碱性，用9/1二氯甲烷/异丙醇(3×200ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析(梯度洗脱，乙酸乙酯，19/1二氯甲烷/异丙醇，4/1/0.2二氯甲烷/甲醇/三乙胺)。真空浓缩适当的组分得到为棕色固体的化合物B(4.1g，60％)。MS(H+H)+265。
C.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于-78℃将甲磺酰氯(0.031ml，0.39mmol)滴加至化合物B(0.070g，0.27mmol)和DIEA(0.14ml，0.80mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。使所述混合物缓慢升至室温并于室温下搅拌16小时。用10％碳酸氢钠(10ml)骤冷所述混合物，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析(19/1二氯甲烷/异丙醇)得到为固体的化合物C(0.064g，85％)。MS(M+H)+343
D.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，四盐酸盐
将4-甲酰基咪唑(0.062g，0.64mmol)加至化合物C(0.55g，0.16mmol)和3A分子筛的1/1 DCE∶乙酸(2ml)的溶液中并将所述混合液于70℃搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.034g，0.32mmol)，将所述混合液于70℃搅拌30分钟。加入4-甲酰基咪唑(0.032g，0.32mmol)，于70℃将混合液搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，0.32mmol)，将所述混合液于70℃搅拌30分钟。将后两个步骤重复六次。使所述混合液冷至室温，用二氯甲烷(30ml)稀释，过滤并真空浓缩。用25％氢氧化铵(50ml)稀释残留物，用二氯甲烷(2×200ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩滤液。残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，真空浓缩适当的组分。使残留物自甲醇(1ml)和1N HCl(1ml)4X中蒸发。将残留物溶于乙腈(1ml)和1N HCl(1ml)中并冷冻干燥得到为固体的化合物D(0.040g，50％)。mp：180℃以上分解。MS：(M+H)+423[a]D＝+89°(c＝0.39，CH3OH)
元素分析  C21H22N6O2S·1.4H2O·4HCl.计算值：C，42.44；H，4.90；N，14.14.实测值：C，42.44；H，4.66；N，14.01.
                      实施例351
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由实施例224化合物C和2-甲酰基咪唑制备为灰白色固体的产物，产率为54％。
MS(H+H)+＝476。
                      实施例352
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例224化合物C和D所述由实施例224化合物B和1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备为灰白色固体的实施例352的化合物，产率为54％。
MS(M+H)+＝542。
                      实施例353
Figure A0114115402842
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-4-(乙烯基磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于-78℃氩气环境下将约一半的2.5ml(24.2mmol)的2-氯代磺酰氯的15ml的二氯甲烷溶液滴加至4.4g(16.1mmol)的实施例347的化合物B的75ml二氯甲烷的溶液中。然后迅速滴加5ml DIPEA，接着加入其余的磺酰氯溶液和另2.4ml DIPEA(共7.4ml，40.3mmol)。于-78℃将产生得到淡黄色溶液搅拌0.5小时，使其温热至室温，浓缩至一半体积。将粗品化合物A的溶液直接使用。
B.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-4-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将吗啉(15ml)迅速滴加至化合物A的溶液中并于室温下继续搅拌过夜。用水和盐水洗涤所述反应物，干燥(硫酸镁)，去除溶剂得到桔色油状的残留物，将其经硅胶快速层析纯化(5％乙酸乙酯-己烷)得到为白色泡沫状物的化合物B 3.9g(54％)。
C.(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于室温氩气环境下将3.8g(34mmol)的1-甲基-5-咪唑甲醛加至3.9g(8.7mmol)化合物B的40ml二氯甲烷和4ml乙酸溶液中。搅拌0.5小时后，加入1.9g(19mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并将所述溶液于40℃下加热。分别于1和2.5小时再加入1.9g氢化物，在4小时再加入1.0g醛和1.9g氢化物，于室温下继续搅拌过夜。将所述反应物蒸发至干，用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠稀释残留物。再分次加入碳酸氢钠固体至溶液保持碱性。分离有机层，用乙酸乙酯将水层再萃取两次以上。用盐水洗涤合并的有机组分，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂得到粘稠的油状残留物，使其经硅胶快速层析纯化(10％甲醇-氯仿)，然后进行制备性HPLC(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脱)得到为固体白色泡沫状物的游离碱3.2g。向所述游离胺的乙酸乙酯溶液中加入过量的1M HCl-乙醚，过滤收集产生的白色沉淀得到3.2g(63％)为白色粉末的化合物C。MS：(M+H)+544
元素分析  C27H34N5O3SCl·2HCl·H2O.计算值：C，51.07；H，6.03：N，11.03.实测值：C，50.76：H，5.94：N，11.13.
                      实施例354
Figure A0114115402861
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于氩气环境下将实施例353化合物B(0.10g，0.22mmol)、4-甲酰基咪唑(0.042g，0.32mmol)、3A分子筛和乙酸(0.3ml)的混合物在二氯乙烷(0.3ml)中回流2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.07g，0.32mmol)并将所述混合液回流1小时，于室温下搅拌16小时，用氯仿、氢氧化铵和碳酸氢钠(各5ml)稀释。分离各层并用氯仿(2×20ml)萃取水层。用水和盐水(各2×5ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经制备性HPLC(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脱)纯化。浓缩适当的组分并将残留物从甲醇(1ml)和1N HCl(1ml)蒸发三次。将残留物溶于水中并冷冻干燥得到为固体的实施例354的化合物(0.034g，29％)。
MS(M-H)-＝529。
                      实施例355
Figure A0114115402871
(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将二甲基氨磺酰氯(0.058ml，0.54mmol)滴加至实施例347化合物B(0.1g，0.36mmol)和DIEA(0.095ml，0.54mmol)的乙腈(2ml)中的溶液中。用16小时将所述混合物缓慢温热至室温，用碳酸氢钠(3ml)和氯仿(10ml)稀释。分离各层，用氯仿(2×30ml)萃取水层。用碳酸氢钠(1×10ml)、水(1×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤能浓缩得到橙色油状物，将其经硅胶快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状物的化合物A(0.44g，32％)。MS(M+H)+380。
B.(R)-7-氯代-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例353化合物C所述，由化合物A并经回流4小时，只经制备性HPLC纯化制备为白色固体的化合物B，产率为52％。
MS(M+H)+474。
                      实施例356
(R)-7-氯代-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基哌啶-4-基乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例353化合物B所述，由实施例353的化合物A和1-甲基哌嗪，经层析，用20％丙酮的己烷溶液然后用10％甲醇氯仿溶液洗脱，以及由实施例353的化合物C并只经制备性HPLC纯化制备为淡黄色固体的实施例356的化合物，产率为28％。
MS(M+H)+＝557。
                      实施例357
Figure A0114115402882
(R)-7-溴代2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-咪唑-5-基甲基)-4-[(4-甲基哌啶-4-基-乙基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由实施例224化合物B和1-甲基哌嗪制备为白色固体的实施例357的化合物，产率为23％：实施例353化合物A；实施例353化合物B，层析，用9/1氯仿/甲醇洗脱；实施例353化合物C，只经制备性HPLC纯化。
MS(M+H)+＝601。
                      实施例358
Figure A0114115402891
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸异丙酯，盐酸盐
根据下列顺序由实施例248化合物C制备为黄色固体的实施例358的化合物，产率为42％：实施例248化合物E，使用氯代甲酸异丙酯的甲苯溶液，经层析，用40％己烷的乙酸乙酯液洗脱并使用游离碱进行；实施例354的化合物。
MS(M+H)+＝430。
                      实施例359
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]磺酰基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序中所述由实施例224化合物B制备为淡黄色固体的实施例359的化合物，产率为21％：实施例353化合物A；实施例353化合物B，使用咪唑钠；用2∶1 THF∶EA作溶剂，层析，用10％乙酸乙酯的氯仿溶液然后用乙酸乙酯洗脱；实施例353化合物C，每天加入醛和氢化物，连续8天，不经纯化。
MS(M+H)+＝557。
                      实施例360
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-丙磺酰基)-3-(3-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例350化合物C和D所述由n-丙磺酰氯和实施例350的化合物B制备为白色固体的实施例360的化合物，产率为15％。
MS：(M+H)+451
元素分析  C23H26N6O2S·2.6HCl·2.02H2O.计算值：C，47.50；H，5.65；N，14.45.实测值：C，47.50；H，5.51；N，14.10.
                      实施例361
Figure A0114115402902
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，盐酸盐
A.7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮
于室温氩气环境下将3ml(3mmol)1M的甲硼烷的THF溶液加至0.5g(1.45mmol)的实施例75化合物A的5ml THF悬浮液中。继续搅拌过夜，然后加入2ml(2mmol)1M甲硼烷的THF溶液并继续搅拌8小时。通过滴加甲醇使过量的甲硼烷水解后，将所述反应物蒸发至干，将残留物溶于甲醇和浓盐酸(各0.5ml)中。将产生的溶液回流下加热2小时，冷至室温并蒸发至干。使残留物经从甲醇中再蒸发三次。将粗品溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤所述溶液，干燥并蒸发溶剂得到粘稠的黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化(50％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的化合物A 205mg(43％)。
B.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-5-酮，盐酸盐
将4-甲酰基咪唑120mg(1.25mmol)加至205mg(0.62mmol)化合物A的10ml二氯甲烷和1ml乙酸的悬浮液中。将所述溶液搅拌1小时，加入197mg(0.93mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌过夜。再加入60ml4-甲酰基咪唑和100mg三乙酰氧基硼氢化钠，继续搅拌4小时。将所述反应物蒸发至干。用二氯甲烷稀释残留物，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤所述溶液，干燥(硫酸镁)，去除溶剂得到淡黄色固体泡沫状残留物，将其经制备性HPLC(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。浓缩适当的组分得到澄清油状残留物，通过用HCl-MeOH处理将其转化为盐酸盐得到近白色固体的化合物B 187mg(60％)。MS：(M+H)+411.
元素分析  C20H19N4OBr·1.5HCl·0.5C2H10O.计算值：C；52.53，H；5.11，N；11.14.实测值：C；52.82，H；4.71，N；11.52.
                      实施例362
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)-4-(4-甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-氯代乙酰基)-4-(4-甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下在冰浴中将氯代乙酰氯(2.0ml，25.3mmol)加至实施例224化合物C(2.0g，5.06mmol)和DIEA(4.4ml，25mmol)的二氯甲烷(100ml)的混合液中。将所述混合液搅拌30分钟，倾至氢氧化钠水溶液(200ml，1N)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机层，用盐水(200ml)和水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩为油状物，将其经快速层析纯化(60g硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)得到无色油状物的化合物A(760mg，1.62mmol，33％)。
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-1-基乙酰基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
将化合物A(300mg，0.64mm)、碳酸钾(177mg，1.28mmol)和咪唑(87mg，1.28)的混合物搅拌48小时。将所述混合物倾至盐酸水溶液(200ml，1N)和乙酸乙酯(200ml)中，分离，用固体氢氧化钠将水溶液调至pH11。用乙酸乙酯(200ml)萃取碱性的水溶液，合并有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到半固体，将其经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥得到为白色固体的化合物B(100mg，32％)。
MS：(M+H)+504
                      实施例363
1，2，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-酮
A.1，2，4，5-四氢-2-(2-苯基乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-酮
于室温氩气环境下将NaBH(OAc)3一次性加至N-Boc-(2-氨基)-苄胺(1.0g，4.5mmol)和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.0ml，5.3mmol)的二氯乙烷(20ml)和乙酸(1.0ml)的搅拌的溶液中。将所述混合物搅拌18小时，加入TFA(4ml)，于60℃氩气环境下将所述混合物加热2小时。去除溶剂，将残留物溶于甲醇(15ml)中。将所述溶液冷至0℃，加入10NNaOH至pH11。于室温下将所述溶液搅拌18小时。去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩、使残留物自甲醇中结晶得到为白色固体的混合物A(480mg，40％)，mp：147-148℃。
B.1，2，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-酮
根据实施例1化合物D所述由化合物A制备为白色固体的化合物B。
MS：(M+H)+347。
                      实施例364
Figure A0114115402941
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下将实施例363的游离碱(150mg)的甘醇二甲醚溶液加至氢化铝锂(160mg)的甘醇二甲醚的搅拌的悬浮液中。于室温下将所述混合物搅拌18小时，加入乙酸乙酯(20ml)接着加入氢氧化铵(0.5ml)骤冷，搅拌2小时并过滤。真空浓缩滤液得到为油状物的化合物A。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
在固体碳酸钾存在下于室温将100μl甲磺酰氯加至化合物A(50mg)的二氯甲烷(5ml)的搅拌的溶液中。将所述溶液搅拌30分钟，顺序用10ml甲醇和1ml 10N NaOH溶液稀释，搅拌2小时并浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵；10∶1∶0.1)得到油状物，根据实施例1化合物D所述将其转化为盐酸盐。
MS：(M+H)411。
                      实施例365
Figure A0114115402951
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序由实施例226化合物B和D-(4-吡啶基)丙氨酸制备为淡黄色固体的实施例365的化合物，产率为99％：实施例226化合物C；实施例226化合物D；实施例264化合物B；实施例264化合物D。
MS(M+H)+474。
                      实施例366
Figure A0114115402952
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由实施例312化合物A和2-甲酰基咪唑制备为黄色固体的实施例366的化合物，产率为95％。MS(M+H)+＝484.1.
元素分析  C27H25N5O2S·0.6H2O·1.1HCl.计算值：C，60.67；H，5.15；N，13.10；S，5.99；Cl，7.29.实测值：C，60.34；H，5.16；N，12.81；S，5.74；Cl，7.46.
                      实施例367
Figure A0114115402961
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，二盐酸盐
根据下列顺序由N，N-二甲基氨基甲酰氯和实施例350的化合物B制备为固体的实施例367的化合物，产率为2％：实施例350的化合物C，并经10％异丙醇/二氯甲烷萃取；实施例350的化合物D，并经10％异丙醇/二氯甲烷萃取和在1N HCl/甲醇中冷冻干燥。
HRMS：(M+H)+计算值：416.2198；实测值：416.2211。
                      实施例368
Figure A0114115402971
(R)-7-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-二甲基-3-(3-吡啶基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-磺酰胺，二盐酸盐
根据实施例367所述由N，N-二甲基氨磺酰氯和实施例350的化合物B制备为固体的实施例368的化合物，产率为1％。
HRMS：(M+H)+计算值：452.1868；实测值：452.1860。
                      实施例369
4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂-2，5-二酮
于回流下将D，L-N-(2-氰基-1-氧代乙基)-苯丙氨酸甲酯(5.0g，20mmol)、二噻烷二醇(1.6g，10.5mmol)、哌啶(2.0ml，20.2mmol)和TEA(2.8ml，20.2mmol)的乙醇(30ml)的搅拌的溶液加热3小时并蒸发。将残留物从甲苯中蒸发三次。将干燥的残留物溶于吡啶中，加入氯化吡啶鎓(2.0g)。于130℃氩气环境下将所述溶液加热3天并蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用1N HCl溶液(2×100ml)洗涤所述溶液。干燥有机层，真空浓缩。将残留物与乙醚一起研磨得到为棕色固体的化合物A(2.0g，40％)，mp 268-270℃。
B.2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂
于室温氩气环境下向氢化铝锂(400mg)的甘醇二甲醚的搅拌的悬浮液中分小份加入化合物A(500mg，2.05mmol)。于回流下将产生的悬浮液加热3天，冷至0℃，通过缓慢加入乙酸乙酯破坏过量的LAH。加入氢氧化铵溶液(1ml)，过滤产生的悬浮液，用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩滤液。在乙醚中研磨残留物得到为棕色固体的化合物B(220mg)，mp139-141℃。
MS：(M+H)+245。
C.4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂
向化合物B(150mg，0.6mmol)的二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液的搅拌的溶液中加入4-氟代苯磺酰氯(300mg，1.55mmol)。于室温将所述混合物搅拌18小时，用甲醇稀释。加入1.0N NaOH，将所述混合物搅拌2小时。加入浓氢氧化铵，将所述混合物搅拌18小时并真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经层析纯化(1∶4，乙酸乙酯和己烷)得到为油状物的化合物C(120mg，50％)。
D.4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂，一盐酸盐
根据实施例224化合物D所述由化合物C和1-甲基-5-甲酰基咪唑制备为固体的化合物D，产率为48％。
MS(M+H)+497
                      实施例370
Figure A0114115402991
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-5-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-三苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈
于室温氩气环境下顺序向1.2g(2.85mmol)实施例225的游离碱的20ml乙腈溶液中加入1.2ml(8.55mmol)TFA和1.2g(4.3mmol)三苯基甲基氯。继续搅拌过夜。将产生的浑浊的溶液蒸发至干，在100cc硅胶柱上进行快速层析(50％乙酸乙酯-己烷)得到为粘稠白色泡沫状物的化合物A 1.2g(64％)。
B.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-5-基甲基)4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，盐酸盐
于100℃氩气环境下将200mg(0.3mmol)化合物A和59mg(0.3mmol)的4-氰基苄基溴的0.5ml的DMF溶液加热10小时。用二氯甲烷稀释所述反应物，加入0.1ml三乙基硅烷，接着加入0.5ml TFA。将所述混合物搅拌1小时，蒸发得到黄色粘稠的油状残留物，将其与由类似反应得到的物质混合，将其经快速层析(2％甲醇-氯仿)得到76mg粘稠的棕色的泡沫状物。进行第二次硅胶快速层析(1％甲醇-氯仿，然后为3％甲醇-氯仿)得到53mg为固体白色泡沫状物的化合物B的游离碱。向50mg该游离碱的乙酸乙酯溶液中加入90μl 1M HCl乙醚液。过滤收集产生的白色沉淀，干燥得到43mg(0.07mmol)为白色固体的化合物B。
元素分析  C20H28N6N2S·HCl·H2O.计算值：C，60.96；H，5.29：N，14.22.实测值：C，61.11；H，5.10；N，14.07.MS(M+H)+＝537.
                      实施例371
Figure A0114115403001
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，盐酸盐
A.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-(1，1-二甲基)-乙氧基羰基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈
于室温氩气环境下向250mg(0.53mmol)的实施例225化合物的游离碱和0.6mg(0.005mmol)的DMAP的2ml二氯甲烷溶液中加入144mg(0.66mmol)的BOC酸酐的2ml的二氯甲烷溶液。继续搅拌1小时。不经处理将所述反应物在50cc硅胶柱上进行快速层析(45％乙酸乙酯-己烷)得到为固体的白色泡沫状物的化合物A 307mg(约100％)。
B.(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-(4-氰基苯基甲基)-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，盐酸盐
于100℃氩气环境下将60mg(0.115mmol)化合物A和23mg(0.115mmol)4-氰基苄基溴的1ml的DMF溶液加热10小时并蒸发。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠稀释残留物并搅拌0.5小时。分离有机层，干燥(硫酸镁)，去除溶剂得到澄清无色的玻璃状残留物。将粗品在25cc硅胶柱上进行快速层析(1％甲醇-氯仿，然后为3％甲醇氯仿)得到为固体的白色泡沫状物的化合物B的游离碱6mg。向溶于少量的乙酸乙酯中的该物质中加入100μl 1M HCl乙醚液。过滤收集产生的白色沉淀，干燥得到为白色固体的化合物B 4.5mg(7％)。
MS：(M+H)+537
                      实施例372
(R)-4-苯甲酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-4-苯甲酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将苯甲酰氯(2.2ml，1.9mmol)加至实施例248的化合物C和DIEA(0.32ml，1.99mmol)的二氯甲烷(3ml)的溶液中。将所述溶液缓慢温热至室温。分别于15和30小时，加入0.5eq的苯甲酰氯和DIEA。搅拌2天后，用氯仿(20ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合物。分离各层，用氯仿(2×15ml)萃取水层。用碳酸氢钠(2×5ml)、水(1×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用20％和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为黄色油状物2的化合物A(0.21g，77％)。MS(M+H)+368。
B.(R)-4-苯甲酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
将在甲苯(1ml)中的化合物A(0.1g，0.27mmol)、4-甲酰基咪唑(0.039g，0.40mmol)、乙酸(0.3ml)的和3A分子筛的混合液回流15小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.086g，0.4mmol)，将所述混合物回流8小时，冷至室温并搅拌15小时。加入另外量的醛，搅拌溶液30分钟，加入另外量的氢化物，搅拌溶液16小时。如上加入另外量的醛和氢化物，将所述混合物搅拌4小时，用氯仿(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释并搅拌10分钟。分离各层，用氯仿(3×30ml)萃取水层。用碳酸氢钠、水和盐水(各2×10ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。真空浓缩适当的组分。残留物自甲醇(1ml)和1NHCl(1ml)中蒸发三次。将残留物溶于水中并冷冻干燥得到为淡黄色固体的化合物B(36mg，30％)。
MS(M+H)+＝448。
                      实施例373
Figure A0114115403021
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例350化合物C和实施例350化合物D所述，由实施例350化合物B和1-甲基-5-甲酰基咪唑制备为固体的实施例373的化合物，产率为13％。MS：(M+H)+437
元素分析  C22H24N6O2S·2HCl·2.1H2O.计算值：C，48.28；H，5.56；N，15.36.实测值：C，48.28；H，5.42；N，15.45.
                      实施例374
Figure A0114115403031
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例373所述，由丙磺酰氯制备为固体的实施例374的化合物，产率为11％。MS：(M+H)+465
元素分析   C24H28N6O2S·3HCl·0.26H2O.计算值：C，49.82；H，5.49；N，14.52.实测值：C，49.81；H，5.37；N，14.58.
                      实施例375
Figure A0114115403032
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例350化合物C所述，由实施例350化合物B和苯磺酰氯以及由实施例350的化合物D制备为固体的实施例375的化合物，产率为2％。
MS：(M+H)+485
                      实施例376
Figure A0114115403041
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
A.2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下将苯基硼酸(153mg的5ml无水乙醇)的溶液加至实施例75化合物B(200mg，0.63mmol)的甲苯溶液(20ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml，饱和溶液)的混合液中。加入四(三苯基膦)钯(0)(36mg)，将所述溶液加热至回流(约80℃)18小时，冷至室温，使其分配于氢氧化钠水溶液(100ml，3N)和乙酸乙酯(100ml)之间。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所述混合液，合并有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗品油状物，将其经快速层析纯化(硅胶，10∶0.5∶0.05乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵)得到蜡状固体的化合物A(90mg，45％)。
B.2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据下列顺序所述由化合物A制备为白色固体的化合物B，产率为40％：实施例78的化合物A，并搅拌18小时，不经层析；实施例78的化合物B。MS：(M+H)+473
元素分析  C27H28N4O2.0.5H2O.0.8TFA.计算值：C，59.97；H，5.24；N，9.78；S，5.60；F，7.96.实测值：C，59.94；H，4.87；N，8.21；S，4.48；F，7.86.
                      实施例377
1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，一盐酸盐
A.1，2，3，5-四氢-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺
于氩气环境下将实施例12化合物B(148mg，0.66mmol)加至3ml无水二氯甲烷中的1-萘基异氰酸酯(116mg，0.66mmol)中，将所述混合物搅拌16小时，浓缩得到粗品化合物A(267mg)。
B.1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(1-萘基)-7-苯基4H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，一盐酸盐
根据实施例1化合物D所述，由化合物A制备为淡粉红色固体化合物B，产率为46％。mp170-177℃分解。MS；(M+H)+474
元素分析  C30H27N5O·1.2HCl·0.6H2O·0.25Et2O.计算值：C，68.11；H，5.88；N，12.81；Cl，7.78.实测值：C，68.02；H，5.92；N，12.61；Cl，7.75.
                      实施例378
(S)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
用手性-相制备性HPLC(chiralpak AD柱，由Chiral TechnologiesInc.产生(50mm×500mm)，25∶75∶0.1异丙醇∶己烷∶三乙胺，流速55ml/min)纯化实施例78的游离碱(100mg，0.31mmol)的异丙醇(5ml)的溶液，在保留时间36分钟时得到A异构体(18mg，13％，实施例378的游离碱)，在保留时间54分钟时得到异构体B。根据实施例224化合物D所述制备盐酸盐。MS：(M+H)+476
元素分析  C21H23N4O2SBr1.2H2O.0.7HCl.计算值：C，47.43；H，4.85；N，10.54；S，6.03；Br，15.03；Cl，8.00.实测值：C，47.71；H，4.66；N，9.71； S，5.59；Br，12.54，Cl，8.14.
                      实施例379
Figure A0114115403071
N-[2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己烷甲酰胺，二盐酸盐
A.8-硝基-2，3，4，5-四氢-4-Fmoc-1H-1，4-苯并二氮杂
将FmocOSu(19.0g，56.4mmol)加至实施例22化合物D的二盐酸盐(15.0g，56.4mmol)和DIEA(19.6ml，113mmol)的二氯甲烷(100ml)的-10℃的溶液中。于0℃将所述混合物搅拌2小时，用10％碳酸氢钠(100ml)骤冷，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。用1N HCl(2×100ml)洗涤合并的有机层，10％碳酸氢钠(2×100ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨其残留物并真空干燥得到为白色固体的化合物A(15.6g，67％)。MS：(M+H)+416
B.8-硝基-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-Fmoc-1H-1，4-苯并二氮杂
将4-甲酰基咪唑(7.16g，74.6mmol)加至化合物A(15.5g，37.3mmol)和4A分子筛(6gm)的1/1二氯甲烷/乙酸(200ml)溶液中。于室温下将所述混合物搅拌2小时。用15分钟分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.9g，56mmol)，将产生的溶液搅拌3小时。加入4-甲酰基咪唑(1.10g，11.5mmol)，将所述混合物搅拌1小时。用15分钟分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.39g，11.3mmol)，将所述混合物搅拌16小时。过滤所述混合物，真空浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用10％碳酸氢钠(200ml)骤冷。分离有机组分，用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机组分，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(用二氯甲烷洗脱，弃去所有的组分，用9/1氯仿/甲醇洗脱产物)得到为玻璃状固体的化合物B(17.6g，95％)。(M+H)+496
C.N-[2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基]环己烷甲酰胺，二盐酸盐
将化合物B(12.0g，24.2mmol)的DCE(70ml)溶液加至在玻璃振动器烧瓶中的2-氯三苯甲基氯聚苯乙烯树脂(13.9g，24.2mmol，1.74mmol/g容量，Advanced Chem Tech)中，并预洗于室温下用DCE(50ml)溶胀。加入DIEA(4.19ml，24.2mmol)，于室温下将所述混合物振摇72小时。过滤树脂，用DCE(4×50ml)洗涤。用甲醇(4×50ml)洗涤树脂，过滤并真空干燥得到通过咪唑基团连接于树脂上的化合物B(23.1g，89％；根据氮分析以0.90mmol/g上样)，为橙色颗粒。用DMF(50ml)将该树脂(23.1g，23.1mmol)溶胀15分钟。加入哌啶(50ml)，将所述混合物振摇5小时，过滤，用DMF(50ml)洗涤，过滤。加入DMF(50ml)，将所述混合物振摇15分钟。加入哌啶(50ml)，将所述混合物振摇5小时。过滤树脂，洗涤并连续用DMF(3×50ml)、CH2Cl2(3×50ml)和MeOH(3×80ml)处理过滤，在加入每种溶剂后使树脂平衡15分钟。真空干燥树脂得到去保护的树脂连接物质(18.2g，80％，根据氮分析以1.17mmol/g上样)，为橙色颗粒。将树脂(0.275g，0.322mmol)置于装有25mM Varian玻璃料和聚丙乙烯leuer尖端活塞的25ml Varian Bond Elut Reservoir管中。将所述管连接于Innova 2000 Platform Shaker的Vac Elut SPS 24上。用二氯甲烷(2ml)使树脂溶胀15分钟。将2，3二甲基苯甲酸(1.25ml)的0.77MDMF溶液加至所述树脂中。向所述树脂混合物中加入HOAT(1.04ml)的0.92M DMF溶液和DIC(2.08ml)的0.46M二氯甲烷溶液。用平台振荡器将固相反应物以285 RPM混合16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后用15分钟平衡树脂。用二氯甲烷(2ml)使树脂溶胀15分钟。将2，3二甲基苯甲酸(1.25ml)的0.77MDMF溶液加至所述树脂中。向树脂混合物中加入HOAT(1.04ml)的0.92M DMF溶液和DIC(2.08ml)的0.46M二氯甲烷溶液。用平台振荡器将固相反应物以285 RPM混合16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后用15分钟平衡树脂。用二氯甲烷(2ml)使树脂溶胀15分钟。经过此一系列处理得到N4-乙酰化的树脂-连接物质，将其用于下一步反应。将所述树脂在1/1DMF/二氯甲烷(2ml)中溶胀15分钟。将2，3-二甲基苯甲酸的0.77M DMF溶液(1.25ml)加入该树脂中。将HOAT的0.92M DMF溶液(1.04ml)和DIC的0.46M的二氯甲烷溶液(2.08ml)加入该树脂混合物中。用平台振荡器将固相反应物以285RPM混合16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后，用15分钟平衡树脂。经过此一系列处理得到N4-酰化树脂-连接物质，将其用于下一步骤。用1/1 DMF/CH2Cl2(2ml)溶胀所述树脂15分钟。向所述树脂混合物中加入0.23M的SnCl2.2H2O(0.222g，0.97mmol)和TEA(0.672ml，4.83mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。将所述树脂混合物振摇16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后用15分钟平衡树脂。将所述树脂在1/1DMF/二氯甲烷(2ml)中溶胀15分钟，将此步骤的整个程序重复两次。经过此一系列处理得到8-氨基树脂-连接物质，将其用于下一步反应。将所述树脂在二氯甲烷(2ml)中溶胀15分钟。向所述树脂混合物中加入0.77M环己基羧酸的DMF溶液(1.25ml)。加入0.92M HOAT的DMF溶液(1.04ml)和0.46M的DIC的二氯甲烷溶液(2.08ml)。用平台振荡器将固相反应物以285 RPM混合16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后用15分钟平衡树脂。用二氯甲烷(2ml)使树脂溶胀15分钟。向所述树脂中0.77M环己基羧酸的DMF溶液(1.25ml)。加入0.92M HOAT的DMF溶液(1.04ml)和0.46M的DIC的二氯甲烷溶液(2.08ml)到该树脂的混合物中。用平台振荡器将固相反应物以285 RPM混合16小时。过滤管中物，顺序通过DMF(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和甲醇(3×5ml)处理洗涤和过滤，在加入每一溶剂后用15分钟平衡树脂。经过此一系列处理得到8-乙酰化的树脂-连接物质，将其用于下一步反应。用二氯甲烷(4ml)使树脂再溶胀15分钟。加入三乙基硅烷(0.51ml，3.2mmol，10eq)。用TFA(4ml)处理所述树脂混合物，振摇所述反应物1小时。真空过滤收集滤液。用二氯甲烷(4ml)使树脂溶胀15分钟。加入三乙基硅烷(0.51ml，3.2mmol，10eq)。用TFA(4ml)处理所述树脂混合物，振摇所述反应物1小时。真空过滤收集滤液。真空浓缩合并的滤液。残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，收集适当的组分，真空浓缩。将残留物溶于乙腈(2ml)中，用1N HCl(1ml)处理并真空浓缩四次。将残留物溶于乙腈(2ml)中，用1N HCl(1ml)处理并将该溶液冷冻干燥得到为玻璃状固体的实施例379的化合物(0.0075g，总产率4％)。
MS(M+H)+486
                      实施例380
Figure A0114115403101
(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-(4-硝基苯基氧代羰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于氩气环境下将氯代甲酸4-硝基苯酯(0.88ml，0.76mmol)加至实施例248化合物C(200mg，0.76mmol)的THF(20ml)溶液中。将所述溶液搅拌8小时，倾至盐酸水溶液(150ml，1N)中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，干燥(硫酸镁)，浓缩为油状物，将其经快速层析纯化(50g硅胶，2∶1己烷∶乙酸乙酯)得到为澄清油状物的化合物A(230mg，70％)。
B.(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺
于110℃将化合物A(110mg，0.26mmol)在N，N，N’-三甲基乙二胺(2ml)于密封的压力管中加热18小时。冷至室温后，将所述溶液倾至氢氧化钠水溶液(100ml，1N)中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真空浓缩为棕色糊状的粗品化合物B(产率＞100％)。
C.(R)-7-氰基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-4-甲酰胺，三氟乙酸盐(1∶2)
于室温下将化合物B(140mg，0.35mmol)、4-甲酰基咪唑(68mg，0.7mmol)、二氯乙烷(2ml)和乙酸(2ml)搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.7mmol)。将所述溶液加热至60℃，搅拌18小时，再加入各份4-甲酰基咪唑和三乙酰氧基硼氢化钠(各0.2mmol，用8小时分四次加入)；用乙酸乙酯(20ml)和氢氧化铵(5ml浓液)稀释所述混合物，再搅拌30分钟。用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物，顺序用碳酸氢钠水溶液(25ml，饱和溶液)和氯化铵(25ml，饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩为半固体。粗品经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥得到为白色固体的化合物C(80mg，48％)。MS：(M+H)+471
元素分析  C27H33N7O1.1H2O.2.1TFA.计算值：C，51.27；H，5.14；N，13.42；F，16.38.实测值：C，51.60；H，4.93；N，13.47；F，16.28.
                      实施例381
Figure A0114115403121
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-氧代-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
A.N-((2-硝基苯基)-甲基)-苯丙氨酸甲酯
向2-硝基苯甲醛(5g，33mmol)的乙酸(150ml)溶液中加入D，L苯丙氨酸甲酯(8.54g，40mmol)，然后加入乙酸钠(3.5g，43mmol)。缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.09g，43mmol)，将所述混合物加热至80℃4小时，冷至室温，真空浓缩得到糊状物(约20ml)，将其溶于乙酸乙酯(100ml)中。用饱和的碳酸钠中和所述溶液，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩得到为棕色油状物的化合物A(11.25g，＞100％)。
B.N-((2-硝基苯基)-甲基)-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸甲酯
于氩气环境下冰浴中向化合物A(1.12g，3.5mmol)的吡啶(10ml)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(1.08ml，14.0mmol)。将所述溶液温热至室温，倾至盐酸水溶液(250ml，1N)中，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩。将油状物经快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到为澄清油状物的化合物B(660mg，48％)。
C.N-((2-氨基苯基)-甲基)-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸甲酯
于室温下将化合物B(660mg，1.68mmol)、氯化锡(II)(1.52g，6.7mmol)和乙酸乙酯(75ml)的混合液搅拌18小时，用碳酸钾水溶液，然后用固体碳酸钾(分别为5ml和5gm)骤冷。过滤所述混合物，使滤液分层，干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩，经快速层析纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)得到为澄清油状物的化合物C(315mg，52％)。
D.N-((2-氨基-5-溴代苯基)-甲基)-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸甲酯
根据实施例262化合物A所述，由化合物C并将产物经甲醇中结晶纯化制备为白色固体的化合物D，产率为60％。
E.N-[[2-(((咪唑-4-基)-甲基)-氨基)-苯基]-甲基]-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸甲酯
根据实施例1化合物D所述，由化合物D并经搅拌4小时和将粗品游离碱直接使用制备为半固体的化合物E，产率为100％。
F.N-[[2-(((咪唑-4-基)-甲基)-氨基)-苯基]-甲基]-N-(甲磺酰基)苯丙氨酸
于室温下将化合物E(200mg，0.38mmol)和LiOH(80mg，2mmol)的THF(6ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的溶液搅拌1小时，真空浓缩至2ml，倾至盐酸水溶液(20ml，水溶液)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述混合物，干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩得到为澄清油状物的化合物F(150mg，78％)。
G.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-氧代-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
于室温下将化合物F(150mg，0.29mmol)、DMF(3ml)、DIEA(0.66ml，0.725mmol)和BOP(193mg，0.43mmol)搅拌3小时。使所述混合物分配于碳酸钠(100ml，饱和溶液)和乙酸乙酯(100ml)之间，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱，C-18柱)并冷冻干燥得到为白色固体的化合物G(65mg，46％)。MS：(M+H)+490
元素分析  C21H21N4O3·1.1H2O·1.0TFA.计算值：C，44.33；H，3.91；N，8.99；S，5.14；Br，12.82.实测值：C，44.29；H，3.59；N，8.74；S，5.05；Br，12.78.
                      实施例382
(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶1)
A.(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例381化合物G所述由实施例248化合物C和呋喃-2-羧酸并经搅拌18小时，用柠檬酸处理而不经纯化制备为油状物的化合物A，产率为100％。
B.(R)-7-氰基-4-(2-呋喃基羰基)-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶1)
根据实施例380化合物C所述由化合物A制备为白色固体的B，产率为7％。MS：(M+H)+438元素分析  C26H23N5O2·2.0H2O·1.0TFA.计算值：C，57.24；H，4.80；N，11.92.实测值：C，57.22；H，4.26；N，11.74.
                      实施例383
Figure A0114115403151
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据下列顺序由4-硝基苯磺酰氯和实施例248化合物C制备为白色固体的实施例383的化合物，产率为3％：实施例350化合物C，但于室温下进行反应并不经纯化；实施例380的化合物C。
MS：(M+H)+529
                      实施例384
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将N-甲基哌嗪(2ml)加至(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(200mg，0.48mmol，根据实施例291所述制备)的DMF(2ml)中的混合物中。将所述溶液加热至110℃并搅拌6小时，倾至盐酸水溶液(150ml，1M)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并将残留物从二氯甲烷中结晶得到为灰色固体的化合物A(50mg，21％)。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例380化合物C所述，由化合物A并经室温下搅拌制备为白色固体的化合物B，产率65％。MS：(M+H)+581元素分析  C32H35N7O3S·2.0H2O·2.0TFA.计算值：C，51.12；H，4.89；N，11.59；S，3.79.实测值：C，50.83；H，4.68；N，11.43；S，4.47.
                      实施例385
Figure A0114115403161
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[(4-二甲氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-[[(4-二甲基氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-[(4-氟代苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(200mg，0.48mmol，根据实施例291所述制备)的二甲基胺(2ml，2M于THF中)溶液于密封的压力管中于60℃搅拌24小时。再加入二甲基胺(4ml，2M于THF中)，将所述溶液再搅拌6小时。真空浓缩所述反应物至糊状，使残留物从甲醇中结晶得到为灰色固体的化合物A(50mg，25％)。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-[[(4-二甲基氨基)苯基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐
根据实施例380化合物C所述由化合物A制备为白色固体热的化合物B，产率为43％。
元素分析   C29H30N6O2S·1.3H2O·0.9TFA.计算值：C，56.68；H，5.17；N，12.88；S，4.91；F，7.80.实测值：C，56.36；H，5.07；N，12.51；S，5.39；F，7.78.
                      实施例386
Figure A0114115403171
(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-7-溴代-4-[乙烯基磺酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
于0℃将2-氯代乙烷磺酰氯(3.2ml，30mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加至实施例224化合物B(10g，31.5mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中。滴加DIEA(5.2ml，30mmol)。15分钟后，加入2-氯代乙烷磺酰氯(1.5ml，15mmol)和DIEA(10.4ml，60mmol)。使所述混合物温热至室温并倾至水(80ml)中。分离有机层，用1N HCl和保护的碳酸氢钠水溶液(各80ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到为黄色泡沫状固体的化合物A(15.2g)。MS：(M+H)+＝406+
B.(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂
将化合物A(7g)和二甲基胺(2M，20ml)的DMF溶液加至烧瓶中。将烧瓶封口，搅拌所述混合物18小时，浓缩并经硅胶柱层析纯化，用20％丙酮的氯仿溶液洗脱得到化合物B(由实施例224化合物B的产率为48％)。
C.(R)-7-溴代-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
向化合物B(5.3g，11.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙酸(15ml)和4-甲酰基咪唑(1.15g，12mmol)。10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12mmol)。3小时后，加入4-甲酰基咪唑(0.5g，5.8mmol)和硼氢化物(1.2g，5.5mmol)。18小时后，加入醛(0.5g)和硼氢化物(1.2g)。5小时后，浓缩所述混合物。向残留物中加入氨的水溶液(100ml)和氯仿(100ml)并将所述混合物剧烈搅拌0.5小时。分离两层，用氨水溶液(100ml)将有机层再洗涤一次。用氯仿(100ml)萃取合并的水层并合并两次有机萃取物，干燥(碳酸钾)并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化(用5％和10％甲醇氯仿溶液梯度洗脱)得到固体，将其溶于二氯甲烷(50ml)中，向溶液中通入HCl气体。真空浓缩所述混合物得到固体，将其溶于水中并冷冻干燥得到化合物C(5.2g，73％)。MS：(M+H)+532
元素分析  C24H30BrN5O2S.2HCl.实测值：C，47.61；H，5.33；N，11.57.计算值：C，47.36；H，5.45；N，11.34.
                      实施例387
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(3-吡啶基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据实施例284所述，由实施例248的化合物C和3-吡啶基磺酰氯制备为黄色固体的实施例387的化合物，产率15％。
MS：(M+H)+485
                      实施例388
2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于-78℃将BuLi(1.0M于THF中，5mmol)加至在THF(10ml)中的实施例224的游离碱(0.104g，0.19mmol)中。5分钟后，加入H2O/THF(1∶1，10ml)。用氯化钠饱和所述溶液。用二氯甲烷萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机相。蒸发溶剂得到固体，将其经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)并将其转化为盐酸盐得到25mg(30％)为黄色固体的实施例388的化合物。
MS：(M+H)+397
                      实施例389
Figure A0114115403201
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(甲磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将氰化钠(60％于矿物油中，1g)加至实施例224化合物的游离碱(0.23g，0.19mmol)的DMF/THF(1∶1，10ml)的-10℃溶液中。20分钟后，加入Mel(0.7ml)。于-5℃将所述混合物搅拌1小时，用甲醇(5ml)骤冷，用二氯甲烷(20ml)稀释。用2.5％氢氧化钠洗涤有机相。经硫酸钠干燥有机相。蒸发溶剂得到固体，将其经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，然后进行制备性TLC(8％MeOH，2％iPr2NH的二氯甲烷溶液)得到为白色固体的实施例389的化合物10mg(10％)。
MS：(M+H)+491
                      实施例390
Figure A0114115403211
(R)-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-4-[[3-氯代丙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃向实施例226化合物D(4.7g，15mmol)和DIEA(7ml，40mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中缓慢加入3-氯代丙磺酰氯(2ml，16mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。2小时后，蒸发溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(20ml)中并用1N NaOH(2×50ml)洗涤所述溶液，干燥并蒸发得到为油状物的化合物A(5.5g)。
B.(R)-4-[[3-氯代丙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将化合物A(5.5g)和4-甲酰基咪唑(3g，30mmol)的乙酸/二氯甲烷(1∶5，300ml)溶液搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(总量为9g，42mmol)(每4小时加入3g)，搅拌所述溶液12小时。蒸发溶剂，用3％氢氧化钠(50ml)处理残留物。过滤固体并用水(5×100ml)洗涤，干燥得到化合物B(7.5g)。
C.(R)-4-[[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1-H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
将化合物B(7g)和二甲基胺(2.0M于THF中，75ml，150mmol)的DMF(150ml)溶液加热至80℃(于密封的管中)30小时。去除DMF。使残留物流经短的硅胶柱(5％MeOH，0.5氢氧化铵于二氯甲烷中)。蒸发洗脱液，残留物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，将其转化为盐酸盐得到为灰白色固体的化合物C(5.0g，由实施例226化合物D的产率为60％)。MS：(M+H)+5441H-NMR(CD3OD，300Mhz)d：1.80(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，4H)，3.20(m，2H)，3.60(m，2H)，4.30(m，1H)，4.6(m，2H)，6.8(d，7Hz，1H)，7.1 to 7.6(m，13H)，8.92(s，1H).
                      实施例391
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
实施例391的化合物为实施例280化合物C。
MS(M+H)+244-
                      实施例392
4-丁基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
于室温下将实施例391化合物(0.23g，0.7mmol)和丁醛(1g，14mmol)在1∶4乙酸/二氯甲烷(25ml)的溶液中搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(3.0g，14mmol)并继续搅拌14小时。用浓氢氧化铵骤冷所述反应物，用10％异丙醇的二氯甲烷溶液(50ml)稀释。用1N NaOH(2×20ml)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，蒸发得到黄色固体(0.4g)，将其经反相制备HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)并通过用1N HCl冷冻干燥转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例392化合物(45mg，12％)。
MS(M+H)+400
                      实施例393
Figure A0114115403232
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下向实施例386化合物A(0.23g，0.34mmol，纯度61％)的THF(1.5ml)溶液中加入吗啉(0.2ml)。将所述混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯(15ml)稀释，用水和盐水(各15ml)洗涤，干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化，用20％丙酮的氯仿溶液洗脱得到为白色固体的化合物A(130mg，77％)。
B.(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
于室温氩气环境下搅拌化合物A(0.060g，0.12mmol)、4-甲酰基咪唑(0.011g，0.12mmol)、3A分子筛和乙酸(0.2ml)的二氯乙烷(0.3ml)的混合液。2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.025g，0.12mmol)。搅拌16小时后，用氯仿(10ml)、氢氧化铵(5ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述混合液，搅拌30分钟。分离各层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。用碳酸氢钠、水和盐水(各3×10ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(用含有0.1％TFA甲醇水溶液梯度洗脱)。真空浓缩适当的组分。使残留物从甲醇(1ml)和1NHCl(1ml)中蒸发三次。将残留物溶于水中并冷冻干燥得到为淡黄色固体的化合物B(0.019g，28％)。
MS(M+H)+574-
                      实施例394
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例393化合物B所述由实施例393化合物A和N-甲基-5-甲酰基咪唑并经下列步骤制备为淡黄色固体的实施例394的化合物，产率为23％：在加入氢化物前于回流下搅拌7小时，冷至室温，加入氢化物，加入氢化物后搅拌16小时。
MS(M+H)+588
                      实施例395
Figure A0114115403252
(R)-7-氰基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氰基-4-(4-吗啉基磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下将吗啉氨磺酰氯(371mg，2mmol)和DIEA(0.35ml，2mmol)加至实施例248化合物C(263mg，1mmol)的乙腈(2ml)溶液中。将产生的棕色混合液搅拌65小时并浓缩，残留物分配于1NHCl和氯仿(各10ml)之间。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经快速硅胶柱层析纯化，用40％和50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱得到为淡黄色固体的化合物A(95mg，71％)。
MS(M+H)+＝413。
B.(R)-7-氰基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
于室温氩气环境下将4-甲酰基咪唑(380mg，4mmol)、HOAc(0.5ml)和3A分子筛加至化合物A(206mg，0.5mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中。将所述混合物温热至50℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(330mg，1.5mmol)。18小时后，再加入氢化物(212mg，1mmol)。再过5小时后，将所述混合物冷至室温，通过硅藻土过滤，用30％氢氧化铵(10ml)和氯仿(10ml)仔细处理。剧烈搅拌所述混合物1小时，分离有机层，用15％氨溶液(15ml)洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩。获得的棕色油状物经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱得到为白色固体的化合物B的游离碱(150mg，61％)。用1N HCl乙醚液处理26mg该固体，然后真空浓缩得到化合物B(28mg)。
MS(M+H)+＝493；(M-H)-＝491。
                      实施例396
(R)-7-氰基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(4-吗啉基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.(R)-7-氰基-1-[(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-[(4-吗啉基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温氩气环境下向实施例395的游离碱(120mg，0.24mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入三苯甲基氯(83mg，0.3mmol)和DIEA(0.053ml，0.3mmol)。将所述混合物回流4小时，冷至室温并浓缩。将残留物溶于氯仿(15ml)中，用水和饱和的碳酸氢钠(各15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，浓缩。残留物用温的己烷(2×5ml)洗涤得到为淡黄色固体的化合物A(178mg，100％)。
B.(R)-7-氰基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(4-吗啉基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
于-78℃氩气环境下将三氟甲磺酸甲酯(0.027ml，0.24mmol)加至化合物A(170mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。1小时后，去除冷浴并用冰浴(0℃)代替。2小时后，加入50％乙酸水溶液(2ml)，将所述混合物回流40分钟。加入氯仿和饱和的碳酸氢钠(各10ml)，小心搅拌所述混合物至起泡停止。小心加入固体碳酸钾至水层pH11。分离有机层，干燥(碳酸钾)并真空浓缩。用温的己烷和乙醚(各2×10ml)洗涤固体残留物。将固体溶于乙酸乙酯(5ml)并加入1N HCl的乙醚溶液(2ml)。收集沉淀，用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。于40℃真空干燥固体得到为淡黄色固体的化合物B(110mg，84％)。MS：(M+H)+＝507.元素分析  C26H30N6O3S·1.7HCl.计算值：C，54.75；H，5.61；N，14.73.实测值：C，55.15；H，5.68；N，14.29.
                      实施例397
Figure A0114115403281
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
将SnCl2加至实施例383的游离碱(5mg)的乙酸乙酯的搅拌的溶液中。于室温下将所述溶液搅拌18小时。加入氢氧化铵，接着加入硫酸镁。过滤悬浮液，真空浓缩滤液。将残留物溶于甲醇中，加入1N HCl乙醚溶液。去除溶剂得到为黄色固体的实施例397的化合物2.0mmg(40％)。
                      实施例398
Figure A0114115403282
2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-[(4-吡啶基硫代)乙酰基]-7-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例101-201所述由实施例33化合物B制备实施例398的化合物。
MS(M+H)+456。
                      实施例399
Figure A0114115403291
N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚胺酰胺(imidamide)，一盐酸盐
A.N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1，2，3，5-四氢-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚胺酰胺
顺序向实施例1-2化合物B(110mg，0.5mmol)的DMF搅拌的溶液中加入N-(4-氯代苯基)-N’-氰基硫脲(130mg，0.62mmol)和EDC(120mg，0.61mmol)。于室温下将所述溶液搅拌18小时，使其分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵溶液之间。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。使残留物从甲醇中结晶得到为固体的化合物A(150mg，75％)。MS：402(M+H)。
B.N-(4-氯代苯基)-N’-氰基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚胺酰胺，一盐酸盐
根据实施例1化合物D所述由化合物A制备为固体的化合物B，产率为78％。MS：482(M+H)
元素分析  C27H23N7Cl·2.2HCl·2H2O.计算值：C，54.30；H，4.93；N，16.42；Cl，18.99.实测值：C，54.57；H，4.90；N，16.76；Cl，18.90.
                      实施例400
Figure A0114115403301
4-乙酰基-7-溴代-1，2，4，5，1’，3’-六氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)螺[3H-1，4-苯并二氮杂-3，2’-[2H]茚]，二盐酸盐
A.N-[(2-氨基-5-溴代苯基)羰基]-2-氨基-2-(1，2-二氢化茚)羧酸
将2-氨基-2-(1，2-二氢化茚)羧酸(680mg，4.15mmol)、溴代N-羧氨基苯甲酸酐(1.0g，4.15mmol)和盐酸吡啶(2.0g，1.72mmol)的吡啶(30ml)溶液回流4小时，冷却并浓缩。使残留物分配于水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。用水(3×100ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩产生为黄色玻璃状的化合物A(350mg，22％)。MS(M+H)+375。
B.7-溴代-1，2，4，5，1’，3’-六氢-螺[3H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮-3，2’-[2H]茚]
将化合物A(350mg，0.93mmol)、EDC(203mg，1.02mmol)、DIEA(0.35ml，2.00mmol)和HOBt(135mg，1.00mmol)的DMF(10ml)溶液搅拌16小时，倾至水(100ml)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述混合物。用水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并浓缩得到为棕色玻璃状物的化合物B(150mg，45％)。MS(M+H)+358。
C.7-溴代-1，2，4，5，1’，3’-六氢-螺[3H-1，4-苯并二氮杂-3，2’-[2H]茚]
向化合物B(150mg，0.42mmol)的THF(10ml)溶液中加入甲硼烷(1M于THF中，3ml，3mmol)。将所述溶液回流3小时，冷至室温。加入甲醇(5ml)并浓缩所述溶液。加入5N HCl(10ml)，将所述混合物回流4小时，冷至室温，用50％氢氧化钠中和至pH6，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩得到为淡黄色玻璃状物的化合物C(70mg，50％)。
MS(M+H)+330。
D.4-乙酰基-7-溴代-1，2，4，5，1’，3’-六氢-螺[3H-1，4-苯并二氮杂-3，2’-[2H]茚]
将化合物C(70mg，0.21mmol)溶于THF(5ml)中，顺序加入DIEA(37μl，0.21mmol)和乙酰氯(15μl，0.21mmol)。将所述溶液搅拌30分钟，浓缩，溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(3×20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，浓缩得到为淡棕色玻璃状的化合物D。
E.4-乙酰基-7-溴代-1，2，4，5，1’，3’-六氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)螺[3H-1，4-苯并二氮杂-3，2’-[2H]茚]，二盐酸盐
将化合物D和4-甲酰基咪唑溶于1，2-DCE(5ml)中，加入乙酸(0.5ml)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠。于50℃将所述混合物搅拌2小时，加入饱和的碳酸氢钠(5ml)。浓缩所述混合物，使残留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，浓缩并经RP制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。合并含有所需产物的组分，浓缩并冷冻干燥。将此冷冻物溶于甲醇(0.5ml)和1N HCl(5ml)中。浓缩该混合物并冷冻干燥。重复此步骤得到为白色固体的化合物E(12mg，13％)。
MS(M+H)+451。
                      实施例401
Figure A0114115403321
7-溴代-4-[3-(二甲基氨基)-1-氧代丙基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三氟乙酸盐(1∶1)
根据下列顺序由实施例224化合物B制备为白色固体的实施例401的化合物，总产率为6％：在DMF中的由EDC/HOBt调节的丙烯酸的偶合反应，并经快速层析纯化；实施例232化合物D；实施例224化合物D。
MS(M+H)+466。
                      实施例402
Figure A0114115403331
(R)-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂-7-甲腈，一盐酸盐
于-78℃用30分钟将(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(((1，1-二甲基乙氧基)-羰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(苯磺酰基)-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(0.23g，0.4mmol，根据实施例234化合物A所述由实施例312的化合物制备)的二氯甲烷(3ml)溶液加至三氟甲磺酸甲酯(2ml，17.6mmol)的二氯甲烷(10ml)的冷却的溶液中。用4小时将所述溶液缓慢温热至0℃。加入PBS缓冲液(10ml)并搅拌20分钟。分离有机相用二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发得到油状物，将其经RP制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)并将其转化为盐酸盐得到为黄色固体的实施例402化合物(60mg，289％)。
MS(M+H)+498
                      实施例403
Figure A0114115403341
2，3，4，5-四氢-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-4-(甲基-磺酰基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐(1∶1.5)，三氟乙酸盐(1∶0.75)
将1-甲基-5-甲酰基咪唑(0.060g，0.54mmol)加至2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-7-苯基-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(0.11g，0.27mmol，根据实施例328所述制备)和3A分子筛(50mg)的1/1 DCE：乙酸(1.8ml)的溶液中并于70℃将所述混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.057g，0.27mmol)，于70℃将所述混合物搅拌30分钟。向所述混合物中加入1-甲基-5-甲酰基咪唑(0.060g，0.54mmol)，于70℃将所述混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.057g，0.27mmol)，于70℃将所述混合物搅拌30分钟。重复后一过程。将所述混合物冷至室温，用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤并真空浓缩滤液。用1N NaOH(10ml)稀释残留物，于室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷(3×50ml)萃取所述溶液，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，分离适当的组分，真空浓缩。残留物从乙腈(5ml)和1N HCl(1ml)中蒸发三次。将残留物溶于乙腈(1ml)和1N HCl(2ml)中并冷冻干燥得到为白色固体的实施例403的化合物(0.025g，19％)。
MS：(M+H)+488
    元素分析  C27H29N5O2S.1.5HCl.2.02H2O.0.75TFA.
计算值：C，51.54；H，5.36；N，10.54.
实测值：C，51.27；H，5.72；N，10.95.
                      实施例404
Figure A0114115403351
4-[4-(氟代苯基)磺酰基]-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例364化合物B所述由实施例364化合物A和4-氟代苯磺酰氯制备为固体的实施例404的化合物，产率为41％。
MS：(M+H)+491
                      实施例405
7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
A.2，3，4，5-四氢-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于室温下将LAH(110mg)加至实施例363化合物A(140mg，0.52mmol)的无水THF的搅拌的溶液中。于室温下将产生的悬浮液搅拌18小时，通过加入乙酸乙酯和0.5ml浓氢氧化铵溶液骤冷，过滤。真空浓缩滤液得到为油状物的化合物A(110mg，84％)。
B.2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
根据实施例224化合物C所述，由化合物A制备为油状物的化合物B，产率为61％。
C.7-溴代-2，3，4，5-四氢-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂
将过溴化四丁基铵(120mg，0.24mmol)一次性加至化合物C(80mg，0.24mmol)的氯仿的搅拌溶液中。于室温下将所述混合物搅拌30分钟，蒸发。使残留物分配于水和50％乙酸乙酯和己烷之间。分离有机层，用水和饱和的氯化铵溶液洗涤，干燥并浓缩得到为油状物的化合物C(100mg，100％)。
D.7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-2-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例224化合物D所述由化合物C制备为固体的化合物D，产率为92％。
MS：(M+H)+489
                      实施例406
Figure A0114115403361
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-[[2-(1-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-4-[乙烯基磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂
于0℃氩气环境下将2-氯代乙磺酰氯(1.85g，11.4mmol)加至实施例248化合物C(1.0g，3.79mmol)和DIEA(2.6ml，15.16mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。搅拌16小时后，用氯仿(20ml)和碳酸氢钠(5ml)稀释所述反应物。分离各层，用氯仿(2×50ml)萃取水层。用碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(2×50ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到化合物A(1.55g，116.5％)。
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)-4-[[2-(1-吗啉基)乙基]磺酰基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据下列顺序制备为淡黄色固体的化合物B，产率为12％：实施例353的化合物B，经层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱；实施例353化合物C，在室温下反应，搅拌2天，经RP制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。
MS：(M+H)+535
                      实施例407
Figure A0114115403371
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例224所述由D-4-溴代苯丙氨酸制备实施例407的化合物；将粗品产物经RP制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。合并含有所需产物的组分，用饱和的碳酸钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，减压蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(10ml)和1N HCl的乙醚溶液(10ml)中。真空去除溶剂得到为黄色固体的实施例407的化合物。
MS：(M+H)+555
                      实施例408
Figure A0114115403381
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑4-基甲基)-4-(甲磺酰基)-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例407所述由D-(噻唑-4-基)丙氨酸甲酯制备为黄色固体的实施例408的化合物。
MS：(M+H)+484
                      实施例409
Figure A0114115403382
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺酰基)-3-(噻唑-4-基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例408所述，但用丙磺酰氯代替甲磺酰氯制备实施例409的化合物。
MS：(M+H)+510
                      实施例410
Figure A0114115403391
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(丙磺酰基)-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例407所述，但用丙磺酰氯代替甲磺酰氯制备实施例410的化合物。
MS：(M+H)+583
                      实施例411
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
根据下列顺序由实施例350化合物A制备为淡黄色固体的实施例411化合物，产率为16％：实施例350化合物C，加入过程在0℃进行，用乙酸乙酯进行层析；实施例350化合物D，于60℃加热。
(M+H)+476元素分析  C20H22N5BrO2S·3.00HCl·0.17H2O.计算值：C，40.80；H，4.34；N，11.89.实测值：C，40.79；H，4.36；N，11.79.
                      实施例412
Figure A0114115403401
(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，二盐酸盐
根据实施例350化合物D所述，并于60℃加热由(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶-3-基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(根据实施例411所述制备)和1-甲基-5-甲酰基咪唑制备为淡黄色固体的实施例412的化合物，产率为31％。(M+H)+490.元素分析  C21H24N5BrO2S·2.25HCl·1.38H2O.计算值：C，42.23；H，4.90；N，11.72.实测值：C，42.23；H，4.90；N，11.66.
                      实施例413
1，2，3，4-四氢-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基-甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉，盐酸盐
A.N-(2-硝基苯基)-苯丙氨酸
于室温下将碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和2-氟代硝基苯(0.63ml，6mmol)加至DL-苯丙氨酸(490mg，3mmol)的水悬浮液中。将所述混合物中加热至80℃。16小时后，加入乙醇(95％，3ml)。6小时后，将所述混合物部分浓缩去除乙醇，将产生的溶液用乙酸乙酯和氯仿(各10ml)洗涤。将水层酸化至pH1，用氯仿(2×10ml)萃取。合并氯仿萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到为固体的化合物A(0.81g，94％)。MS(M+H)+287
B.N-(2-硝基苯基)-苯丙氨酸甲酯
于室温下将HCl的二氧六环(3ml，4M)液加至化合物A(780mg，2.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中。18小时后，浓缩所述混合物。将残留物溶于氯仿(15ml)中，用饱和的碳酸氢钠(10ml)和盐水(15ml)洗涤残留物。干燥(硫酸镁)有机层，真空浓缩。将黄色油状物经层析纯化(快速硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的化合物B(740mg，91％)。MS(M+H)+301
C.1，2，3，4-四氢-3-氧代-2-苯基甲基-喹喔啉
于室温下将20％Pd(OH)2/C(40mg)加至化合物B(720mg，2.34mmol)的乙酸乙酯(5ml)的溶液中。通过气囊向烧瓶中通入氢气。5小时后，通过硅藻土过滤所述混合物，真空浓缩滤液。将无色的固体层析(快速硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)得到为固体的化合物C(550mg，98％)。MS(M+H)+239。
D.1，2，3，4-四氢-3-氧代-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉
于0℃向化合物C(525mg，2.2mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入DIEA(0.52ml，3mmol)和氯代甲酸苄酯。用3小时使所述混合物温热至室温，加入DMAP(10mg)和吡啶(1ml)，将所述混合物搅拌过夜(16小时)。真空浓缩所述混合物，使残留物分配于乙酸乙酯(20ml)和1NHCl(15ml)之间。分离有机层，用1N HCl(15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经层析(硅胶，快速，10％乙酸乙酯/氯仿)得到为固体的化合物D(440mg，54％)。MS(M+H)+373.1。
E.1，2，3，4-四氢-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉
于室温氩气环境下搅拌化合物D(380mg，1.02mmol)和甲硼烷的THF(1M，3ml)的混合液中。24小时后，小心地加入甲醇(10ml)，接着加入1N HCl(1M的乙醚液，5ml)。1小时后，真空浓缩所述混合物。将上述步骤再重复一次得到白色固体，将其用氯仿和10％氢氧化铵(各20ml)处理并剧烈搅拌。1小时后，分离有机层，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到为固体的化合物E(366mg，100％)。MS(M+H)+359.1。
F.1，2，3，4-四氢-7-溴代-2-苯基甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉
于室温下将三溴化四丁基铵(457mg，0.95mmol)的氯仿(2ml)的溶液用2分钟加至化合物E(340mg，0.95mmol)在氯仿(3ml)的搅拌的溶液中。10分钟后，加入亚硫酸氢钠的水溶液(10ml)并用氯仿(10ml)萃取混合物。分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经层析(硅胶，快速，15％乙酸乙酯/己烷)得到为粘稠油状物的化合物F(355mg，86％)。MS(M+H)+437，439。
G.1，2，3，4-四氢-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯甲基-1-(苯基甲氧基羰基)喹喔啉，盐酸盐
于室温下将4-甲酰基咪唑(0.3g，3.1mmol)、乙酸(1ml)、3A分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1mmol)加至化合物F(345mg，0.79mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。5小时后，加入硼氢化钠(212mg，1mmol)。15小时后，过滤所述混合物，真空浓缩滤液。将残留物溶于氯仿(15ml)中，于氨水溶液(15ml)一起剧烈搅拌。1小时后，分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。层析(硅胶，快速，10％异丙醇的氯仿溶液)得到游离碱(280mg，69％)。向该固体(25mg)中加入1N HCl的乙醚液(2ml)，将该混合物真空干燥得到化合物G(28mg)。
MS(M+H)+＝517，519。
                      实施例414
Figure A0114115403431
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-(苯基-磺酰基)-3-(4-氰基苯基甲基)-H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据下列顺序由(R)-7-溴代-2，3，4，5-四氢-3-(4-溴代苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(如实施例407所述制备)制备为固体的实施例414的化合物，产率为12％：实施例248化合物C；实施例224化合物C，使用苯磺酰氯；实施例224化合物D，经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。MS(M+H)+509，13C NMR(CD3OD，100MHz)39.60，47.69，50.29，55.65，60.46，102.42，111.55，116.13，118.47，119.87，125.00，128.22，129.73，132.14，133.34，133.48，133.62，135.32，136.22，141.24，144.60，152.53ppm.
                      实施例415
Figure A0114115403441
(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基甲基)氨基磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据下列顺序由N-甲基-N-苯基甲基氨磺酰氯和实施例248化合物C制备为绒毛状固体的实施例415的化合物，产率为8％：实施例355化合物A，在0℃至室温下反应，层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱；实施例353化合物C，在3A分子筛存在下回流反应。
MS：[M+H]+＝527。
                      实施例416
Figure A0114115403451
(R)-7-氰基-4-[N-(四氢异喹啉基)磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据下列实施例415所述由四氢异喹啉基氨磺酰氯和实施例248化合物C制备为白色固体的实施例416的化合物，产率为11％。
MS：[M+H]+＝539。
                      实施例417
(R)-7-氰基2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(苯磺酰基)-3-(2-噻吩基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
根据实施例407所述由2-(噻吩基)丙氨酸和溴代N-羧氨基苯甲酸酐，并用苯磺酰氯代替甲磺酰氯制备为黄色固体的实施例417的化合物。
MS：[M+H]+＝490。
                      实施例418
Figure A0114115403461
顺-2，3，4，5-四氢-1，5-双(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，5-苯并二氮杂-2-羧酸乙酯，三氟乙酸盐(1∶2)
A.2-氧代-3-苯基甲基-丁-3-烯酸乙酯
于室温下搅拌2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(31.8mmol，6.0ml)、N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(6.6ml，54mmol)和乙酸酐(10ml，106mmol)的DMF(100ml)溶液16小时并蒸发。残留物经层析(快速硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状物的化合物A(6.46g，93％)。
MS(M+NH4)+236
B.2，3-二氢-3-(苯基甲基)-1H-1，5-苯并二氮杂-2-羧酸乙酯
在Dean-Stark条件下将化合物A(6.46g，29.6mmol)、亚苯基二胺(3.5g，32.6mmol)和氢醌(300mg，2.72mmol)的甲苯(250ml)的混合液加热回流6小时。浓缩所述混合物，残留物经快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为浓稠黄色油状物的化合物B(3.3g，36％)。MS(M+H)+309。
C.顺-2，3，4，5-四氢-1，5-双(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-1，5-苯并二氮杂-2-羧酸乙酯，三氟乙酸盐(1∶2)
将化合物B(165mg，0.76mmol)溶于2ml乙酸和2ml二氯甲烷中并用4-甲酰基咪唑(183mg，1.9mmol)和NaBH(OAc)3(645mg，3.0mmol)处理。于室温下将所述混合物搅拌16小时，浓缩，使其分配于饱和碳酸氢钠(50ml)和10％异丙醇-二氯甲烷之间。用饱和的碳酸氢钠(50ml)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，溶于甲醇(2ml)中，经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液洗脱)到黄色油状物(120mg，23％)，将其从水中冷冻干燥得到为灰白色绒毛状固体的化合物C。
MS(M+H)+471。
                      实施例419
Figure A0114115403471
(R)-7-氰基-4-[(N-哌啶基)磺酰基]-1-(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂，一盐酸盐
根据实施例415所述，由N-哌啶基氨磺酰氯和实施例248化合物C并最后经层析，用5％甲醇/氯仿洗脱制备为绒毛状白色固体的实施例419的化合物，产率为26％。
MS(M+H)+＝491。
                      实施例420
Figure A0114115403472
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
于60℃加热实施例284化合物A(150mg，0.366mmol)、1-甲基-5-甲酰基咪唑(121mg，1.10mmol)和200ml 3A分子筛的2ml 3∶1DCE/AcOH混合液。分别于1小时、4小时、7小时和10小时后，加入等份的三乙酰氧基硼氢化钠(116mg，0.549mmol)。分别于3小时、6小时和9小时，加入等份的醛(91mg，0.946mmol)。于9小时，也加入乙酸(1ml)。最后一次加入氢化物后，于60℃将所述混合物搅拌2小时，用5ml甲醇稀释，过滤并真空浓缩。用100ml乙酸乙酯稀释残留物，用1NNaOH(3×50ml)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，浓缩适当的组分。残留物溶于1M HCl(3×5ml)中，真空浓缩。将残留物溶于少量的乙腈中，用水稀释，冷冻干燥得到为白色固体的实施例420的化合物60mg(29％)。(M+H)+504.元素分析  C26H25N5O2S2·1.50HCl·0.66H2O.计算值：C，54.77；H，4.92；N，12.28.实测值：C，54.77；H，4.92；N，12.25.
                      实施例421
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
A.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(E二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂
于-78℃将2-氯代乙烷磺酰氯(0.79ml，7.6mmol)加至实施例350化合物B(1.0g，3.8mmol)和DIEA(0.66ml，3.8mmol)的二氯甲烷溶液中。于-78℃将所述混合物搅拌15分钟。加入DIEA(0.66ml，3.8mmol)，于-78℃将所述混合物搅拌1小时。于-78℃再加入DIEA(2.6ml，15.2mmol)至所述反应混合物中。使所述混合物温热至室温并继续搅拌16小时。真空浓缩所述溶液。残留物溶于3/1 THF/二氯甲烷(4ml)中。用二甲基胺饱和所述混合物，于室温下用干冰指型冷凝器冷凝。于室温下将所述混合物搅拌2小时。用10％碳酸氢钠(100ml)稀释产生的溶液，用9/1二氯甲烷/异丙醇(3×150ml)萃取所述溶液。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩得到化合物A(1.5g，100％)。
MS：(M+H)+400
B.(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(吡啶基-3-基甲基)-4-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂，三盐酸盐
将4-甲酰基咪唑(0.14g，1.5mmol)加至1化合物(0.30g，0.75mmol)和3A分子筛的1/1 DCE∶乙酸(5ml)溶液中，于70℃将所述混合液搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)，于70℃将所述混合物搅拌15分钟。加入4-甲酰基咪唑(0.14g，1.5mmol)，于70℃将所述混合物搅拌0.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)，于70℃将所述混合物搅拌15分钟。将后两个步骤重复4次。将所述混合物冷至室温，用二氯甲烷(30ml)稀释，过滤并真空浓缩滤液。残留物用25％氢氧化铵(50ml)稀释，用9/1二氯甲烷/异丙醇(4×50ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。残留物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)，分离适当的组分，真空浓缩。残留物从1/1甲醇/1N HCl(2ml)蒸发5次。将残留物溶于乙腈(2ml)和1N HCl(4ml)中，冷冻干燥得到为固体的的化合物B(0.071g，16％)。MS：(M+H)+480元素分析  C24H29N7O2S·3.3HCl·0.74H2O.计算值：C，47.01；H，5.55；N，15.99；S，5.23；Cl，19.08.实测值：C，47.00；H，5.43；N，15.53；S，5.00；Cl，18.98.
                      实施例422
(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-1-甲基-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂，盐酸盐
用478mg(4.34mmol)1-甲基-咪唑-5-甲醛和3A分子筛处理实施例317化合物A320mg(0.87mmol)的5ml二氯乙烷和500ml冰乙酸溶液。将所述混合物加热至60℃，搅拌5小时，用763mg(3.60mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。使所述混合物冷至室温，搅拌18小时，过滤。真空浓缩滤液。使残留物于150ml 1N氢氧化钠和150ml乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。棕色油状物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。产生的白色泡沫状物从盐酸的甲醇溶液中蒸发三次。将白色泡沫状物溶于水中，冷冻干燥得到为白色冷冻物的实施例422的化合物(59mg，15％)。
MS：(M+H)+＝464。
                      实施例423
Figure A0114115403511
N-(氰基)-N’-甲基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚胺酰胺，盐酸盐
A.N-(氰基)-O-苯基-1，2，3，5-四氢-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚氨酸盐
于氩气环境下顺序用390mg(1.64mmol)氰基碳二亚氨酸二苯酯和275μl(1.58mmol)的DIEA和97mg(0.79mmol)的DMAP处理500mg(1.58mmol)实施例224化合物B的20mlDMF的溶液。于室温下将所述混合物搅拌15分钟，于80℃搅拌3.5小时，于室温搅拌80小时。使所述混合物分配于250ml乙酸乙酯和250ml 1N氢氧化钠之间。用100ml乙酸乙酯将水层萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。经快速层析纯化油状物(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的化合物A 456mg(63％)。
B.N-(氰基)-N’-甲基-1，2，3，5-四氢-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂-4-亚氨酰胺
用242μl(1.94mmol)33％甲胺的乙醇溶液处理180mg(0.39mmol)化合物A的1ml DMF的溶液。于室温下将所述混合物搅拌1小时并浓缩。将残留物溶于100ml乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到为白色固体的化合物B 125mg(87％)。
MS（M+H)+＝400.
C.N-(氰基)-N’-甲基-1，2，3，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-7-苯基-4H-1，4-苯并二氮杂革-4-亚氨酰胺，盐酸盐
于室温下将115mg(0.29mmol)化合物B的2.5ml二氯乙烷和2.5ml冰乙酸溶液用69mg(0.71mmol)4-咪唑-甲醛、3A分子筛处理并于室温下搅拌18小时，用122mg(0.58mmol)三乙酰氧基硼氢化钠一次性处理所述混合物，于室温下搅拌30分钟，过滤。使滤液分配于100ml乙酸乙酯和100ml 1N氢氧化钠之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。油状物经反相制备性HPLC纯化(用含有0.1％TFA的甲醇水溶液梯度洗脱)。将黄色泡沫状物从盐酸的甲醇溶液中蒸发3次。将泡沫状物溶于水中，冷冻干燥得到为黄色冷冻物的化合物C 30mg(22％)。
MS(M+H)+＝480。
              实施例424-430
根据下列顺序由实施例248化合物C和适当的磺酰氯制备实施例424-430的化合物：实施例299化合物A；实施例317化合物B。获得了实施例424-430化合物令人满意的C、H和N分析值。
Figure A0114115403521
                      实施例431
用在此所述方法以及本领域技术人员所知的方法制备下列化合物。(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-  m/z 5624-(((4-甲磺酰基)-苯基)磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂             (M+H)(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-  m/z 5524-(((4-三氟甲基)-苯基)磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂             (M+H)(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-  m/z 4804-((3-甲氧基丙基)磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂                  (M+H)(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-  m/z 5444-((3，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂             (M+H)(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-氟代苯   m/z 502基)甲基)-4-(苯基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂                   (M+H)(R)-7-氰基-4-[(N-环丙基甲基-N-丙基)氨基磺酰基)-1-[(1H-咪       m/z 519唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂                (M+H)(R)-7-氰基-4-[(N，N(二丁基氨基)磺酰基)-1-[(1H-咪唑-4-基)甲     m/z 535基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂                          (M+H)(R)-7-氯代-4-(甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-  m/z 4323-(苯基甲基)-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮杂                   (M+H)1，2，3，4-四氢-7-溴代-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-2-苯基甲基-1-(甲 m/z 460磺酰基)喹喔啉                                                  (M+H)(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-  m/z 4244-((咪唑-4-基)甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂                   (M+H)
根据上述方法，制备下列化合物：(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((2-噻吩基)甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((3-甲基硫代丙基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基硫氧基)-丙基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(((3-甲基磺酰基)-丙基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2-甲基丙基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(环戊基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4，4，4-三氟丁基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((苯基甲基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(5-(N-苯甲酰基)-氨基甲基)-噻吩基]磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[[2-(1-(3-氯代-5-甲基-吡啶-2-基)-吡咯基]-磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((4-羧基苯基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-苯基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((2，5-二甲氧基苯基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-4-[(N-四氢喹啉基)磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-4-[(N，N-双[1-(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-4-[(N-甲基-N-苯基)氨基磺酰基]-1-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-3-(苯基甲基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(2-(2，6-二甲基苯基)乙基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1-(N-邻苯二酰亚胺乙基)-咪唑-5-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(2-(N，N-二甲基氨基)乙基-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-[(2-氨基乙基)-咪唑-5-基甲基]-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-溴代-4-(甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮杂(R)-7-溴代-4-(甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-噻吩并[3，2-e]-1，4-二氮杂(R)-4-(甲磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-1H-8-氧代-嘧啶并[4，5-e]-1，4-二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-((4-(2-二甲基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基乙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基环丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基环丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-1-苯基环丙基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(R)-苯基环丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基环丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基环丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基环丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(R)-[(S)-苯基环丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基环丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基环丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基环丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(R)-苯基环丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-1-苯基环丙基]-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基环丙基]-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基环丙基]-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(S)-[(S)-苯基环丙基]-4-((2-噻吩基)磺酰基])-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(吡啶-2-基)-噻吩基)磺酰基]-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-[(2-(5-(1，2-异恶唑-3-基))-噻吩基)-磺酰基])-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-(丙磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基磺酰基)-3-(苯基甲基)-4-((2-噻吩基)-磺酰基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-((1-氧代乙基)-氨基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(甲磺酰基氨基)-1H-1，4-苯并二氮杂(R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(苯磺酰基氨基)-1H-1，4-苯并二氮杂

Claims (10)

1.下式II和IV化合物：
Figure A0114115400021
和其对映体、非对映体或药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物抑制法呢基蛋白转移酶，所述酶与ras致癌基因表达有关；在式II和IV以及对它们的叙述中，上述符号定义如下：m、n、r、s和t为0或1；p为0、1或2；V、W和X选自氧、氢、R1、R2和R3；Z和Y选自CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、SO2NR11、CONR12、或Z不存在；
R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，
R22，R24，R25：R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37和R38选自氢、低级烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基：R4和R5选自氢、卤素、硝基、氰基和U-R23；U选自硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、CO2、NR25CO2、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35或U不存在；R1、R2和R3选自氢、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、氰基、羧基、氨基甲酰或取代氨基甲酰，进一步选自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有两个取代基的情况下选自烷基、芳基和芳烷基；R8和R23选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R1、R2和R3中的任何两个可以结合形成环烷基基团；R、S和T选自CH2、CO和CH(CH2)pQ，其中Q为NR36R37、OR38和CN；和A、B和C为碳、氧、硫或氮。前提为1).当m为零时，那么V和W不都为氧，或2).只有当式II中的Z不存在、为O、NR10、时，W和X可以一起为氧，且只有当式IV中的Y为O、NR10、
Figure A0114115400042
时，V和X可以一起为氧，或3).除当U为SO、SO2、NR25CO2或NR28SO2时外，R23可以为氢，或4).除当Z为SO2、CO2、或
Figure A0114115400043
R8可以为氢。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A0114115400044
3.权利要求2的化合物，其中m为零，ABC为碳环。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式的化合物：
其中m为零，ABC为碳环。
5.权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物法呢基蛋白转移酶的药物中的用途。
6.权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物异戊间二烯基转移酶的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物在制备用于抑制哺乳动物肿瘤的药物中的用途。
8.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物与通过Ras启动的信号传导通路有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物与法呢基蛋白酶转译后修饰的蛋白有关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物与香叶基香叶基蛋白转移酶转译后修饰的蛋白有关的疾病的药物中的用途。
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