NO319395B1 - Inhibitorer for farnesyl-proteintransferase og anvendelse derav - Google Patents

Inhibitorer for farnesyl-proteintransferase og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO319395B1
NO319395B1 NO19983892A NO983892A NO319395B1 NO 319395 B1 NO319395 B1 NO 319395B1 NO 19983892 A NO19983892 A NO 19983892A NO 983892 A NO983892 A NO 983892A NO 319395 B1 NO319395 B1 NO 319395B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
benzodiazepine
imidazol
ylmethyl
dihydrochloride
Prior art date
Application number
NO19983892A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983892L (no
NO983892D0 (no
Inventor
John T Hunt
Katerina Leftheris
Charles Z Ding
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Rajeev Bhide
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO983892L publication Critical patent/NO983892L/no
Publication of NO983892D0 publication Critical patent/NO983892D0/no
Publication of NO319395B1 publication Critical patent/NO319395B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene som er angitt i krav 1 og anvendelsen i krav 2.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser som inhiberer farnesyl-proteintransferase og ras-protein-farnesylering, hvilket gjør dem egnet som anti-cancer-midler. Forbindelsene er foruten ved kreft, egnet til behandling av andre sykdommer som er assosiert med signaloverføringsbaner som opererer via ras, og slike som er assosiert med andre proteiner enn ras som også post-translasjonelt modifiseres av enzymet farnesyl-proteintransferase. Forbindelsene kan også virke som inhibitorer av andre prenyltransferaser og således være virksomme ved behandlingen av sykdommer assosiert med andre prenyl-modifikasjoner av proteiner.
Pattedyrs ras-genfamilie omfatter tre gener, H-ras, K-ras og N-ras. ras-proteinene utgjør en familie av GTP-bindende og hydrolyserende proteiner som regulerer cellevekst og differensiering. Overproduksjon av normale ras-proteiner eller mutasjoner som inhiberer deres GTPase-aktivitet kan føre til ukontrollert celledeling.
Omdanningsaktivietetn av ras avhenger av lokaliseringen av proteinet på plasmamembraner. Denne membranbindingen skjer via en rekke post-translasjonelle modifikasjoner av de cytosoliske Ras-proteiner. Det første og ufravikelige trinn i denne sekvens er farnesyleringen av disse proteinene. Reaksjonen katalyseres av enzymet farnesyl-proteintransferase (FPT), og farnesyl-pyrofosfat (FPP) tjener i denne reaksjon som famesylgruppe-donoren. C-terminalen av ras inneholder et sekvensmotiv betegnet «Cys-Aaai-Aaa2-Xaa»-boks (CAAX-box), hvor Cys er cystein, Aaa er en alifatisk aminosyre og Xaa er serin eller metionin. Farnesylering skjer på cysteinylresten til denne CAAX-box (cys-186), hvorved prenylgruppen festes til proteinet via en tioeter-kobling.
D1 er Dalton et al_, Cancer Research (1995), 55 ( 15), 3295-394m jfr. databasen CA (Chemical Abstract Service) på STN, an=123:132248;
D2 er Annual Reports in Medicinal Chemistry, bind 31(1996), kapittel 18: "Ras Farnesyl Transferase Inhibitors," s. 171 og utover;
D3 er WO-A-94/26723; og
D4 er WO-A-95/00497
D1, D3 og D4 beskriver farnesyltransferaseinhibitorer og farmasøytiske blandinger omfattende dem som er anvendelige for behandling av sykdommer for hvilke inhibering av ras-farnesylproteintransferasen er indikert.
D4 undersøker spesifisiteten til farnsyltransferaseinhibitoren BZA-SB, et peptidomimetikum, og rapporterer at BZA-5B ikke interfererer med farnesyleringsavhengige celluiiære funksjoner så som cellevekst og levedyktighet, membrantilknytntng av p21 ""-sammensetning av nukleære lamina, og PC-12 celledifferensiering, til tross for sin evne til å reverst transformere celler med onkogen ras.
Forbindelsene ifølge krav 1 inhiberer farnesyl-proteintransferase, som er et enzym som er involvert i ras-onkogenekspresjon.
Anvendelse og formål
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som definert i krav 1 er inhibitorer av S-famesyl-proteintransferase. De er således anvendelige ved behandlingen av en rekke kreftformer, inklusivt (men ikke begrenset til) de følgende: karsinomer inklusivt av blæren, bryst, tykktarm, nyre, lever, lunge, inklusivt småcellet lungecancer, ovarier, prostata, testikler, bukspyttkjertel, spiserør, mavesekk, galleblære, cervix, thyroidea og hud, inklusivt plateepitelkarsinomer; hematopoietiske tumorer av den lymfoide linje, inklusivt leukemien akutte lymfocytiske leukemier, akutte lymfoblastiske leukemier, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burkitts lymfom;
hematopoietiske tumorer av den myeloide linje, inklusivt akutte og kroniske myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi; tumorer i det sentrale og perifere nervesystem, inklusivt astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannomer;
tumorer av mesenchymal opprinnelse, inklusivt fibrosarkom, rhabodomyosarkom og osteosarkom;
andre tumorer, inklusivt melanom, xenoderma pigmentosum, keratoakantom, seminom, follikulær thyreoidea-kreft samt teratokarsinom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for behandling av svulster som har en høy insidens av ras-medvirkning, som f.eks. tykktarm-, lunge- og pankreas-tumorer og ved tumorer hvor en prenyl-transferase bidrar til tumor-opprettholdelse, tumorvekst eller tumorutvikling. Ved administrering av en blanding som har én (eller en kombinasjon) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, reduseres utviklingen av tumorer i en pattedyrvert, eller reduseres tumorbelastningen eller frembringes tumor-regresjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inhibere tumor-angiogenese og derved påvirke veksten av tumorer. Slike anti-angiogenese-egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være egnet ved behandlingen av visse former av blindhet som har relasjon til retinal vaskularisering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes ved behandlingen av andre sykdommer enn kreft, som kan være assosiert med signal-transduksjonsbaner som opererer via ras, f.eks. neurofibromatose, aterosklerose, pulmonal fibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose etter angioplastikk eller karkirurgi, hypertrofisk arrdannelse, polycystisk nyresykdom og endotoksisk sjokk. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være egnet som fungicide midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan indusere eller inhibere apoptose, en fysiologisk celledød-prosess som er avgjørende for normal utvikling og homeostase. Endringer av apoptotiske baner bidrar til patogenesen av en rekke humane sykdommer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil som modulatorer av apoptose, være egnet ved behandling av en rekke sykdommer hos mennesker med apoptose-awik, inklusivt kreft (særlig, men ikke begrenset til follikulære lymfomer, karsinomer med p53-mutasjoner, hormon-avhengige tumorer i bryst, prostata og ovarier, samt precancerøse lesjoner så som familiær adenomatøs polypose), virusinfeksjoner (inklusivt, men ikke begrenset til, herpesvirus, koppevirus, Epstein-Barr-virus, Sindbisvirus og adenovirus), autoimmunsykdommer (inklusivt, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, immun-mediert glomerulonefritt, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative forstyrrelser (inklusivt, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, retinitisk pigmentosa, spinal muskelatrofi og cerebellar degenerasjon), AIDS, myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, ischemisk skade-assosierte myokard-infarktasjoner, slag og reperfusjonsskade, arytmier, aterosklerose, toksin-induserte eller alkohol-induserte leversykdommer, hematologiske sykdommer (inklusivt, men ikke begrenset til, kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskel-skjelettsystemet (inklusivt, men ikke begrenset til, osteoporose og artritt), aspirin-følsom rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og kreftsmerter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være egnet ved behandlingen av sykdommer assosiert med andre famesyl-transferase-substrater enn ras (f.eks. «nuclear lamins», transducin, rhodopsin-kinase, cGMP-fosfodiesterase, TC21, fosforylase-kinase, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1) som også modifiseres post-translasjonelt av enzymet farnesyl-proteintransferase.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også virke som inhibitorer av andre prenyltransferaser (f.eks. geranyl-geranyl-transferase I og II) og således være effektive ved behandlingen av sykdommer assosiert med andre prenyl-modifikasjoner (f.eks. geranyl-geranylering) av proteiner (f.eks. rap-, rab-, rac- og rho-genprodukter og lignende). For eksempel kan de finne anvendelse som medikamenter mot HDV- (hepatrtis delta virus) infeksjoner som antydet gjennom den nylige observasjon av at geranyl-geranylering av den store isoform av delta-antigenet av HDV er en forutsetning for produktiv viral infeksjon [J.S. Glen, et al., Science. 256, 1331 (1992)].
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også benyttes i kombinasjon med kjente anti-cancer midler og cytotoksiske midler og behandlinger, inklusivt bestråling. Om slike kombinasjonsprodukter formuleres som en fastlagt dose, benyttes forbindelsene ifølge denne oppfinnelse innenfor de doseringsområder som er beskrevet nedenfor og det andre farmasøytiske virkestoff innenfor dets godkjente doseringsområde. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes suksessivt med kjente anti-cancer eller cytotoksiske midler og behandlinger, inklusivt bestråling, når en kombinasjonsformulering er utilstrekkelig.
Farnesyl-transferase-bestemmelser ble foretatt som beskrevet i V. Manne et al., Drug Development Research, 34, 121-137 (1995). Forbindelsene ifølge Eksempel 1-431 inhiberte farnesyltransferase med IC50-verdier på mellom 0,1 nM og 100 u.M.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med en farmasøytisk bærer eller fortynner for peroral, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, intraabdominal, intramuskulær, rektal, vaginal eller lokal administrering. Peroral administrering kan innebære bruk av langsomt frigjørende formuleringer, så som bionedbrytbare polymerer eller prodrugs. Den farmasøytiske blandingen kan formuleres på klassisk måte ved å benytte faste eller flytende bærere, fortynningsmidler og tilsetningsstoffer som egner seg for den ønskede administrasjonsmåte. Peroralt kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere og lignende. Forbindelsene kan administreres i et doseområde fra ca. 0,05 til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis mindre enn 100 mg/kg/dag, i en enkeltdose eller i 2 til 4 avdelte doser.
Framstillingsprosesser
Reaksjonsskjema 1
I dette reaksjonsskjemaet og de følgende er betydningen av substituentene n, Zi, Ui og RrRe begrenset til de betydninger som har dekning i krav 1.
Trinn 1
Det første trinn foretas ved omsetning av antranilsyren med en fosgen-ekvivalent, så som fosgen eller trifosgen, i en vandig/organisk løsningsmiddel-blanding i området fra romtemperatur til 50°C.
Trinn 2
Produktet omsettes med et aminosyre-hydrokloridsalt eller et aminosyreester-hydrokloridsalt i pyridin ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløps-behandling. Trinn 2 i Reaksjonsskjema 1 kan foretas i to trinn, hvor isatosyre-anhydridet kondenseres med en aminosyre i et organisk løsningsmiddel, så som pyridin, i området fra 0°C til kokepunktet, hvoretter den resulterende antraniloyl-aminosyre cykliseres under standardbetingelser for dannelse av en amidbinding, f.eks. ved å benytte HOBt/karbodiimid i et organisk løsningsmiddel, som DMF, ved fra 0°C til romtemperatur. Enkelte forbindelser 1 i Reaksjonsskjema 1 hvor Ri=halogen, er ikke kommersielt tilgjengelige. Forbindelser 3, 4 eller 5 i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri=halogen, kan fremstilles fra forbindelsene 3, 4 eller 5 i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri=hydrogen, ved halogenering, foreksempel ved omsetning med brom i et organisk løsningsmiddel som f.eks. eddiksyre ved fra 0°C til romtemperatur. Forbindelse 3 hvor R^ er aryl eller heteroaryl, kan fremstilles fra forbindelse 3, hvor Ri er brom, jod eller trifluormetansulfonyloksy, ved hjelp av palladium-kobling av et aryl- eller heteroaryl-metalloid-derivat, så som fenylboronsyre i en vandig/organisk løsningsmiddel-blanding, f.eks. THF/DMF/vann, i nærvær av en base, f.eks. natriumkarbonat, ved fra romtemperatur til 90°C. (Alternativt kan forbindelsen i Reaksjonsskjema 1 hvor Ri=aryl eller heteroaryl, også fremstilles fra en forbindelse 2 i Reaksjonsskjema 5, hvor Ri er brom, jod eller trifluormetansulfonyloksy, ved omsetning med et arylmetalloid-derivat, som f.eks. fenylboronsyre eller tributyl-stannylpyridin i et deoksygenert organisk (f.eks. TH F) eller blandet vandig/organisk løsningsmiddelsystem, så som vandig NaHCOytoluen, i nærvær av en palladium-katalysatsor, som f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium ved fra romtemperatur til 100°C. Avbeskyttelse fører deretter til målforbindelsen). Alternativt kan det benyttes slike Suzuki- eller Stille-koblinger av en forbindelse 1 i Reaksjonsskjema 1, eller av en forbindelse 4 i Reaksjonsskjema 1, eller av en forbindelse 5 i Reaksjonsskjema 1, hvor det ikke-acylerte benzodiazepin-nitrogen eventuelt kan være beskyttet, f.eks. med en trifluoracetylgruppe, og deretter avbeskyttes. Forbindelse 3, hvor R^ er alkoksy, fremstilles ved alkylering av den tilsvarende hydroksyforbindelse, under standardbetingelser. Forbindelse 3, hvor Ri er alkylaminoalkylaryl, fremstilles fra forbindelse 3, hvor R 1 er et ary(aldehyd, ved reduktiv aminering under standardbetingelser.
Trinn 3
Forbindelse 3 omsettes deretter med et reduksjonsmiddel, som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller boran, i et inert organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran ved fra romtemperatur til kokepunktet. Dersom Ri eller R2 inneholder funksjonelle grupper, f.eks. C02R, som reduseres av f.eks. litiumaluminiumhydrid til f.eks. CH2OH, vil disse gruppene også bli redusert i Trinn 3. Forbindelsen 4 eller 6, hvor Ri er CN, kan fremstilles fra forbindelse 4 eller 6, hvor Ri = halogen, ved fortrengning med CuCN i et inert løsningsmiddel, som f.eks. NMP, ved høyere temperatur. Forbindelse 4, hvor Ri er CO2H, kan fremstilles fra forbindelse 4, hvor Ri=CN, ved hydrolyse, f.eks. ved oppvarming med vandig natriumhydroksyd i et passende løsningsmiddel, som f.eks. etanol, ved 100°C, hvoretter produktet hvor R^CONRsRe kan fremstilles under standardbetingelser for kobling av amidbindinger.
Trinn 4
Deretter acyleres eller sulfonyleres produktet under standardbetingelser ved fra -78°C til romtemperatur (f.eks. ved omsetning med et syrehalogenid, R3COX, hvor X er Cl eller Br, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, eller i et blandet vandig/organisk løsningsmiddel, f.eks. NaOH/dikloretan) ved omsetning med en O-fenylester i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril; ved omsetning med en karboksylsyre i nærvær av et koblingsmiddel, f.eks. DCC eller EDC i et inert organisk løsningsmiddel, så som DMF; ved omsetning med et halogen-formiat som f.eks. etyl-, isopropyl- eller 4-nitrofenyl-klorformiat, i et inert løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan ved fra 0°C til romtemperatur, i nærvær av en eventuell base, så som diisopropyletylamin, for å danne karbamater, hvorav enkelte, f.eks. 4-nitrofenyl-karbamat, omsettes med et amin, f.eks. N,N,N'-trimetyletylendiamin, ved fra romtemperatur til 110°C, for å danne ureaforbindelser; ved omsetning med et karboksylsyre- eller sulfonyl-anhydrid så som ravsyreanhydrid eller trifluormetansulfonyl-anhydrid i et inert løsningsmiddel, så som etylacetat, diklormetan eller pyridin, ved fra 0°C til romtemperatur, i nærvær av en eventuell base, som f.eks. diisopropyletylamin; ved omsetning med et isocyanat i et inert løsningsmiddel, som f.eks. THF; ved omsetning med et karbamylklorid, R5ReNCOX, hvor X er Cl eller Br, i et inert løsningsmiddel, så som acetonitril, i nærvær av en base som f.eks. diisopropyletylamin/dimetylaminopyridin; ved omsetning med et sulfonylhalogenid, R3S02X, hvor X er Cl eller Br, i et blandet vandig/organisk løsningsmiddel, f.eks. NaOH/CH2Cl2; ved omsetning med et halogen-sulfonat, ROS02X, hvor X er Cl eller Br, i et inert løsningsmiddel, som f.eks. CH2CI2; ved omsetning med et sulfamoylklorid, R5R6NSO2X, hvor X er Cl eller Br, i et inert løsningsmiddel som f.eks. acetonitril, i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin/dimetylaminopyridin; ved omsetning med et N-cyano-tiourea, NH(CN)C(S)NR5R6, i nærvær av et koblingsreagens, som f.eks. et karbodiimid, i et inert løsningsmiddel så som DM F, ved romtemperatur; ved omsetning med et cyanokarbonimidat, så som difenylcyanokarbonimidat, i et passende løsningsmiddel så som DMF, i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin, ved fra romtemperatur til 80°C, etterfulgt av omsetning med et amin, så som metylamin, ved ca. romtemperatur). Forbindelse 5, hvor Ri er halogen, f.eks. brom, kan fremstilles fra forbindelse 5, hvor Ri = H, ved omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. tetrabutylammoniumperbromid, i et inert løsningsmiddel, som f.eks. kloroform, ved ca. romtemperatur. Når Ri eller R2 inneholder CH2OH, kan acyleringen foretas på en slik måte at diamidesteren oppnås. Esteren kan deretter spaltes, f.eks. med natriummetoksyd i metanol, og den resulterende alkohol oksyderes til en syre, f.eks. med Jones reagens; hvoretter N1 -amidet kan avspaltes, f.eks. med KOH i tilbakeløpskokende vandig metanol og syren kobles med aminer under standard peptidkoblingsbetingelser for å danne forbindelse 5 i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri eller R2 er et karboksamid. Når Ri eller R2 inneholder CH20-Prot, kan beskyttelsesgruppen, f.eks. Boe, fjernes ved behandling med en syre, så som TFA, i et inert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, for å danne en forbindelse 5 eller 6, hvor Ri eller R2 er CH2OH. Forbindelse 5 hvor Ri eller R2 er aryloksyalkyl, fremstilles fra en forbindelse 5, hvor Ri eller R2 er CH2OH, ved omdannelse av alkoholen til en utgående gruppe, så som ettriflat, f.eks. ved behandling med trifluormetylsulfonsyre-an hyd rid i diklormetan ved -40°C og fortrengning med et aralkoksyd-salt, f.eks. i diklormetan ved fra -40°C til romtemperatur. Forbindelse 5 hvor Ri eller R2 er CH2NH2 fremstilles fra en forbindelse 5, hvor Ri eller R2 er CH2OH, ved omdannelse av alkoholen til en utgående gruppe, så som et triflat, f.eks. ved behandling med trifluormetansulfonsyre-anhydrid i diklormetan ved -40°C og fortrengning med ammoniakk, f.eks. i diklormetan ved fra -40°C til romtemperatur. Aminet kan senere kobles til karboksylsyrer ved hjelp av standardbetingelser for kobling av amidbindinger. Når forbindelse 5 sulfonyleres med et beta-halogenalkylsulfonyl-halogenid, kan halogenidet deretter elimineres med en base, som f.eks. diisopropyletylamin, hvorpå nukleofiler, så som di metyla min eller natriumimidazolat, kan adderes til det resulterende umettede sulfonamid ved behanlding i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. THF eller diklormetan ved fra romtemperatur til kokepunktet. Når forbindelse 5 acyleres eller sulfonyleres med et acylerings- eller sulfonyleringsmiddel som inneholder en utgående gruppe, f.eks. klorid eller bromid, kan denne utgående gruppe fortrenges av nukleofiler, f.eks. av aminer som dimetylamin eller N-metylpiperazin, i et inert løsningsmiddel som THF eller DMF, i nærvær av en eventuell base, som f.eks. diisopropyletylamin, ved fra 0°C til 110°C.
Trinn 5
Deretter kan de forskjellige produktene underkastes reduktiv alkylering i nærvær av en syre, f.eks. eddiksyre, med et reduksjonsmiddel, f.eks. NaBH(OAc)3 i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dikloretan, ved ca. romtemperatur. Reduktiv alkylering kan også foretas ved å benytte hydrogen og en katalysator, som f.eks. Pd på kull i et løsningsmiddel, så som etanol, i nærvær av en syre, som f.eks. eddiksyre, ved ca. romtemperatur.
Deretter kan forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri = halogen, metall-behandles og reaksjonen avbrytes med f.eks. vann, for å danne forbindelsen hvor Ri = H, eller med karbondioksyd for å danne forbindelsen hvor Ri = CO2H, hvoretter denne syre kan kobles med aminer under standardbetingelser for peptidkobling, for å danne forbindelser ifølge Reaksjonsskjema 1, hvor R1 er et karboksamid. Forbindelsen i Reaksjonsskjema 1 hvor Ri = halogen, kan metalt-behandles og reaksjonen avbrytes med keton, så som cykloheksanon, med påfølgende reduksjon av alkoholen, for eksempel med trifluoreddiksyre/natriumborhydrid, for å danne forbindelsen hvor Ri = f.eks. cykloheksyl. Forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor imidazolet inneholder en 2-dimetylaminometylgruppe, kan fremstilles under standard Mannich-betingelser. Forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri = OH, kan fremstilles fra forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri = OMe, ved delalkylering, f.eks. ved behandling med BBr3. Forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor Ri = arylOalkyl, kan fremstilles fra forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor
Ri = HOalkyl, ved en Mitsunobu-reaksjon med arylalkoholen. Forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor R3 = aryl-NH2 eller heteroaryl-NH2, kan fremstilles fra forbindelsen i Reaksjonsskjema 1, hvor R3 = aryl-N02 eller heteroaryl-N02, ved reduksjon (f.eks. SnCI2) under standardbetingelser. Produktet kan deretter acyleres, sulfonyleres eller amineres reduktivt under standardbetingelser.
Reaksjonsskjema 2
Trinn 1
I Reaksjonsskjema 2 reduseres utgangsmaterialet ved hydrogenering i nærvær av platinaoksyd. Reaksjonen utføres i nærvær av en alkohol, f.eks. etanol, ved ca. romtemperatur.
Trinn 2 og 3
Deretter monoacyleres eller monosulfonyleres produktet under standardbetingelser ved fra -78°C til romtemperatur (f.eks. ved omsetning med syrehalogenidet, R2COX, hvor X er Cl eller Br, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, eller i et blandet vandig/organisk løsningsmiddel, f.eks. NaOH/metylenklorid; eller ved omsetning med et sulfonylhalogenid, R3S02X, hvor X er Cl eller Br, i et organisk løsningsmiddel, f.eks. CH2CI2, i nærvær av en base, så som trietylamin). Deretter underkastes produktet en reduktiv alkylering som skissert i det siste trinn i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 3
I Reaksjonsskjema 3 er forbindelse 1 passende beskyttet, for eksempel med en tert-butoksykarbonylgruppe. Reaksjonen foretas i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. THF, ved ca. romtemperatur. Forbindelse 2, hvor Ri er amin, kan acyleres selektivt, f.eks. ved omsetning med isobutylklorformiat, i et inert løsningsmiddel, så som metylenklorid, i nærvær av en base, som f.eks. diisopropyletylamin ved ca. romtemperatur. Forbindelse 2, hvor én Ri er R5CONH og en annen R-\ er Br, fremstilles fra forbindelsen hvor én Ri er R5CONH, ved bromering, f.eks. med tetrabutylammoniumtribromid, i et inert løsningsmiddel, som f.eks. kloroform, ved ca. romtemperatur. Deretter omsettes forbindelse 2 med en forbindelse med formel R3COCI i nærvær av pyridin i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diktoretan, ved fra ca. 0<C>C til romtemperatur. Deretter
I
avbeskyttes forbindelse 3 ved omsetning med for eksempel trifluoreddiksyre i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. dikloretan, ved ca. romtemperatur. Deretter underkastes forbindelsen 4 reduktiv alkylering ved å følge trinnene skissert i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 4
I Reaksjonsskjema 4 omsettes forbindelse 1 med en forbindelse med formel R2COC02Me, i nærvær av en organisk syre, f.eks. eddiksyre, et reduksjonsmiddel, så som NaCNBH3 eller NaBH(OAc)3, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. dikloretan, ved ca. romtemperatur. Mellomproduktet avbeskyttes deretter ved omsetning med for eksempel trifluoreddiksyre i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. CH2CI2, ved ca. romtemperatur, hvoretter det cykliseres ved oppvarming, f.eks. til 60°C, for å danne forbindelse 2. Forbindelse 2 underkastes deretter reduktiv alkylering som skissert i Reaksjonsskjema 1, for å danne en forbindelse 3. Forbindelse 3 kan reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, til en forbindelse 4, som kan omsettes til en forbindelse 6, som beskrevet i Reaksjonsskjema 12. Alternativt reduseres forbindelse 2 til forbindelse 5, som skissert i Reaksjonsskjema 1, hvoretter forbindelse 5 omsettes som skissert i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 5
I Reaksjonsskjema 5 avbeskyttes forbindelse 1 med for eksempel, trifenylmetylklorid eller Boc-anhydrid, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller tetrahydrofuran fra ca. romtemperatur til kokepunktet. Deretter omsettes forbindelse 2 med en forbindelse med formel R4-L, hvor L er en utgående gruppe, så som triflat, i nærvær av en base, som diisopropyletylamin, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved fra ca. -78°C til romtemperatur. R4 kan inneholde en beskyttelsesgruppe, f.eks. ftalimid, som lar seg fjerne, f.eks. med hydrazin. Reaksjonen med R4-L i Reaksjonsskjema 5, kan også foretas på en forbindelse 1 for direkte å produsere en forbindelse 3 uten beskyttelse/ avbeskyttelse.
Reaksjonsskjema 6
I Reaksjonsskjema 6 omsettes en cyanoacetylaminosyre med et ditian-diol i et passende løsningsmiddel, som f.eks. etanol, i nærvær av baser, som piperidin og trietylamin, ved fra romtemperatur til 80°C. Mellomproduktet cykliseres deretter i et passende løsningsmiddel, som f.eks. pyridin, i nærvær av en katalysator som pyridiniumhydroklorid, ved høyere temperatur, som f.eks. 130°C. Deretter omsettes forbindelse 2 som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 7
Forbindelse 1 i Reaksjonsskjema 7 underkastes reduksjon (f.eks. Fe, SnCI2 eller TiCI3) under standardbetingelser. Forbindelse 2 acyleres eller sulfonyleres under standardbetingelser (f.eks. ved omsetning med et anhydrid og en acyleringskatalysator, som f.eks. DMAP, ved omsetning med et syrehalogenid, ved omsetning med en karboksylsyre under standardbetingelser for peptidkobling, ved reaksjon med et alkoksykarbonylklorid, ved reaksjon med et isocyanat, ved reaksjon med et sulfonylhalogenid eller ved reaksjon med et sulfamylklorid) eller alkyleres reduktivt under standardbetingelser (f.eks. ved reaksjon med et aldehyd og et reduksjonsmiddel, som f.eks. NaCNBH3 eller Na(OAc)3BH, i et organisk løsningsmiddel, så som dikloretan eller DMF, i nærvær av en syre, som f.eks. eddiksyre, ved fra 0°C til romtemperatur).
Reaksjonsskjema 8
Forbindelse 1 i Reaksjonsskjema 8 omsettes med et etylendiamin og produktet 2 underkastes reduksjon, selektiv acylering eller sulfonylering og reduktiv alkylering, for å danne en forbindelse 3, som skissert i Reaksjonsskjema 1. Alternativt kan Trinn 1 i Reaksjonsskjema 8 foretas i to trinn, hvor etylendiaminet kondenseres med den halogenerte heterocykliske ring, enten ufortynnet eller i et organisk løsningsmiddel, ved høyere temperatur, hvoretter den resulterende aminosyre cykliseres under standardbetingelser for dannelse av amidbindinger, f.eks. ved å benytte HOBt/karbodiimid i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. DMF eller pyridin, ved fra 0°C til romtemperatur. Enkelte forbindelser 1 i Reaksjonsskjema 8, hvor Rt = halogen, er ikke kommersielt tilgjengelige. Slike forbindelser 2 i Reaksjonsskjema 8, hvor Ri = halogen, kan fremstilles fra forbindelse 2 i Reaksjonsskjema 8, hvor Ri = hydrogen, ved halogenering, for eksempel ved reaksjon med brom i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. eddiksyre, ved fra 0°C til romtemperatur. Forbindelse 2, hvor Ri = aryl eller heteroaryl, kan fremstilles fra forbindelse 2, hvor Ri er halogen eller trifluormetansulfonyloksy, ved standard Suzuki- eller Stille-koblinger som beskrevet for trinn 2 i Reaksjonsskjema 1. Deretter underkastes produktet reduksjon, acylering eller sulfonylering og reduktiv alkylering som skissert i Reaksjonsskjema 1. Forbindelse 2 i Reaksjonsskjema 8 kan selv være gjenstand for reduktiv alkylering med et imidazol-holdig aldehyd som skissert i Reaksjonsskjema 1, for å gi en tilsiktet forbindelse.
Reaksjonsskjema 9 (imidazol-aldehyder)
Enkelte imidazol-aldehyder fremstilles som følger: et imidazol-holdig aldehyd underkastes en Wittig-reaksjon med en forbindelse med formelen trietylfosfonoacetat, i nærvær av en base, så som natriumhydrid, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. dimetoksyetan, ved fra ca. 0°C til romtemperatur. Produktet hydrogeneres i en alkohol, f.eks. etanol, ved ca. romtemperatur, og reduseres ved omsetning med DIBAL i for eksempel dikloretan ved ca. -78°C. Alternativt beskyttes enkelte aminoalkyl-holdige imidazolyl-alkanoler, fremstillet etter kjente fremgangsmåter (f.eks. Buschauer et al., Arch. Pharm. 315, 563 (1982)) med en Boc-gruppe som i Reaksjonsskjema 3, Trinn 1, og underkastes en oksydasjon, f.eks. under Swern-betingelser.
Reaksjonsskjema 10
I Reaksjonsskjema 10 omsettes utgangsmaterialet med allylmagnesiumbromid i nærvær av litium-heksametyldisilazid i et inert løsningsmiddel, f.eks. THF, ved fra ca. -78°C til romtemperatur. Produktet beskyttes, f.eks. med Teoc-gruppe, i et vandig/organisk løsningsmiddel, f.eks. vandig dioksan, ved ca. romtemperatur. Produktet oksyderes ved omsetning med f.eks. OsCVNalCU i vandig dioksan ved ca. romtemperatur. Deretter underkastes produktet reduktiv alkylering som i Reaksjonsskjema 1, hvorpå produktet avbeskyttes med tetrabutylammoniumfluorid ved fra romtemperatur til 50°C i THF. Reaksjonsskjema 11
I Reaksjonskjema 11 reduseres utgangsmaterialet med f.eks. litiumaluminiumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. etylenglykol-dimetyleter, ved fra ca. 0°C til kokepunktet.
Reaksjonsskjema 12
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 12 kobles et mono-beskyttet benzodiazepin, som f.eks. det som er beskrevet i Reaksjonsskjema 3, med en eventuelt beskyttet imidazol-holdig karboksylsyre, ved å benytte standardmetoder for dannelse av amidbindinger, så som isobutylklorformiat, i et organisk løsningsmiddel som THF, ved fra -30°C til romtemperatur. I Trinn 2 i Reaksjonsskjema 12 reduseres det resulterende amid med for eksempel boran i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. THF, ved fra romtemperatur til kokepunktet. En forbindelse 3 i Reaksjonsskjema 12 kan inneholde en nitrogruppe som kan reduseres, f.eks. med TiCI3l til et amin som så kan acyleres eller sulfonyleres som beskrevet i Reaksjonsskjema 7.1 Trinn 3 i Reaksjonsskjema 12 fjernes den amin-beskyttende gruppe (f.eks. Boe med en syre som f.eks. TFA i et organisk løsningsmiddel, så som metylenklorid). I Trinn 4 i Reaksjonsskjema 12 omsettes den resulterende forbindelse under standardbetingelser med en rekke aktive acylerings- eller sulfonyleringsmidler for å danne forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så som syrer under karbodiimid-betingelser eller syreklorider for å danne amider; karbonater eller klorformiater for å danne karbamater; karbamylklorider eller isocyanater for å danne ureaforbindelser; sulfonylklorider for å danne sulfonamider; halogensulfonater for å danne sulfamater; sulfamoylklorider for å danne sulfonylureaforbindelser. I Trinn 4 i Reaksjonsskjema 12 omsettes den resulterende forbindelse alternativt under standardbetingelser for reduktiv aminering, med aldehyder som beskrevet i Trinn 5 i Reaksjonsskjema 1, for å danne forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Dersom imidazolet eventuelt er beskyttet, avbeskyttes det deretter.
Reaksjonsskjema 13
I Reaksjonsskjema 13 alkyleres et mono-beskyttet benzodiazepin, som f.eks. det som er beskrevet i Reaksjonsskjema 3, reduktivt med et imidazol-holdig aldehyd og et reduksjonsmiddel som f.eks. NaCNBH3 eller Na(OAc)3BH i et organisk løsningsmiddel, så som dikloretan eller DMF, i nærvær av en syre som f.eks. eddiksyre, ved fra 0°C til romtemperatur. Deretter omsettes produktet som beskevet i Reaksjonsskjema 12. Produktet 2 kan kobles til en fast bærer, f.eks. polystyren-harpiks, og reaksjonene i Reaksjonsskjema 1 foretas på harpiks-bundet materiale. Fjerning fra bæreren, f.eks. ved behandling med en syre,som f.eks. trifluoreddiksyre, i nærvær av et oppfangende middel, som f.eks. trietylsilan ved ca. romtemperatur, gir deretter forbindelse 6 i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 14
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 14 amineres en aminobenzoesyre reduktivt med et N-beskyttet aminoaldehyd under standardbetingelser, f.eks. ved omsetning med et hydridreagens, så som natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid eller metanol, i nærvær av en syre, så som eddiksyre, ved fra 0°C til ca. romtemperaur. Produktet avbeskyttes ved f.eks. fjerning av Boe ved behandling med en syre, som f.eks. TFA eller HCI, eventuelt i nærvær av et oppfangende middel, så som dimetylsulfid, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid eller dioksan, ved ca. romtemperatur, eller fjerning av Fmoc ved behandling med et sekundært amin i tetrahydrofuran, ved ca. romtemperatur. Deretter cykliseres produktet under standardbetingelser for dannelse av amidbindinger, som f.eks. ved behandling med difenylfosforyl-azid i et organisk løsningsmiddel som DMF. Deretter omsettes produktet som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 15
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 15 sulfonyleres et benzodiazepin-dion med klorsulfonsyre, og det resulterende sulfonylklorid kondenseres med et amin. Deretter omsettes produktet som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 16
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 16 kan et benzodiazepin ifølge Reaksjonsskjema 1, alkyleres dobbelt reduktivt med et imidazol-holdig aldehyd og et reduksjonsmiddel som NaCNBH3 eller Na(OAc)3BH, i et organisk løsningsmiddel, som f.eks. dikloretan eller DMF, i nærvær av en syre som eddiksyre, ved fra 0°C til romtemperatur.
Reaksjonsskjema 17
Ifølge Trinn 1 i Reaksjonsskjema 17 kan et benzodiazepin ifølge Reaksjonsskjema 1, omsettes med R3-L i et inert løsningsmiddel, som f.eks. DMF, THF eller metylenklorid, i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin eller kaliumkarbonat, ved fra 0°C til 100°C, idet L er en utgående gruppe, så som klorid, bromid, mesylat, tosylat eller triflat, og R3 er en substituert alkylgruppe, en substituert arylgruppe eller en substituert heterocyklisk gruppe. Deretter omsettes produktet som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 18
Trinn 1
Det første trinn foretas ved omsetning av et pyridin som inneholder en beskyttet aminogruppe, samt en metylgruppe, med et oksydasjonsmiddel, som f.eks. hydrogenperoksyd, i et egnet løsningsmiddel, så som vandig eddiksyre eller trifluoreddiksyre, ved fra romtemperatur til 75°C.
Trinn 2
Produktet acyleres med et acyleringsmiddel, så som eddiksyreanhydrid, og omleires ved oppvarming fra romtemperatur til 90°C, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. eddiksyre.
Trinn 3
Produktet deacyleres, f.eks. med vandig NaOH, ved fra romtemperatur til 50°C og oksyderes til aldehydet med f.eks. Mn02, i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved ca. romtemperatur.
Trinn 4
Produktet amineres reduktivt med en aminosyreester under standardbetingelser, f.eks. ved hydrogenering i et inert løsningsmiddel, så som metanol, eller ved omsetning med et hydridreagens, som f.eks. natriumthacetoksyborhydrid, i et egnet løsningsmiddel, så som metylenklorid/eddiksyre ved ca. romtemperatur.
Trinn 5
Produktet avbeskyttes og cykliseres f.eks. ved behandling med polyfosforsyre ved fra romtemperatur til 100°C.
Trinn 6
Produktet sulfonyleres som beskrevet for Trinn 4 i Reaksjonsskjema 1.
Trinn 7
Produktet reduseres som beskrevet for Trinn 3 i Reaksjonsskjema 1. Deretter omsettes produktet som beskrevet i Trinn 5 i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 19
Det første trinn foretas ved omsetning av et pyrimidin som inneholder en halogenid- og en karboksylsyregruppe, med et eventuelt mono-beskyttet diamin, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. vann, i nærvær av en katalysator, så som CuS04, ved fra romtemperatur til 100°C. Deretter omsettes produktet som beskrevet i Reaksjonsskjema 14.
Reaksjonsskjema 20
Trinn 1
Det første trinn foretas ved reduktiv aminering av et nitrobenzaldehyd med en aminosyreester under standardbetingelser, f.eks. ved omsetning med et hydridreagens, så som natriumtriacetoksyborhydrid, i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid/eddiksyre, ved ca. romtemperatur.
Trinn 2
Produktet sulfonyleres som beskrevet for Trinn 4 i Reaksjonsskjema 1.
Trinn 3
Nitrogruppen i produktet reduseres til et amin under standardbetingelser, som f.eks. omsetning med SnCI2 eller TiCb. Forbindelsen hvor Ri = Br, kan fremstilles fra forbindelsen hvor Ri = H, ved bromering, så som ved omsetning med tetrabutylammoniumperbromid i et inert løsningsmiddel, som f.eks. kloroform, ved ca. romtemperatur.
Trinn 4
Produktet cykliseres ved oppvarming med CuCN i et inert løsningsmiddel, som f.eks. N-metylpyrrolidinon, ved fra romtemperatur til 195°C. Forbindelsen hvor Ri = CN, fremstilles fra forbindelsen hvor Ri = halogen, under de samme betingelsene.
Trinn 5
Produktet alkyleres med en eventuelt beskyttet imidazolylalkanol under Mitsunobu-betingelser. Deretter omsettes produktet eventuelt som beskrevet i Reaksjonsskjema 5.
Reaksjonsskjema 21
En forbindelse 3 ifølge Reaksjonsskjema 1, kan reduseres selektivt, f.eks. ved omsetning med et reduksjonsmiddel, så som boran, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved ca. romtemperatur. Deretter amineres produktet (2) reduktivt som beskrevet i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 22
Trinn 1
En forbindelse 4 i Reaksjonsskjema 20 kan først amineres reduktivt som beskrevet i Trinn 5 i Reaksjonsskjema 1.
Trinn 2
Den eventuelt forestrede ester av produktet hydrolyseres, f.eks. ved reaksjon med et alkalihydroksyd i et egnet løsningsmiddel, så som vandig alkohol, ved fra romtemperatur til kokepunktet.
Trinn 3
Produktet cykliseres ved standardbetingelser for dannelse av amidbindinger, f.eks. ved reaksjon med BOP i et inert løsningsmiddel, så som DMF, i nærvær av en eventuell base, så som diisopropyletylamin, ved ca. romtemperatur.
Reaksjonsskjema 23
En forbindelse 2 i Reaksjonsskjema 12 kan avbeskyttes direkte som beskrevet i Trinn 3 i Reaksjonsskjema 12 og omsettes som beskrevet i Trinn 4 i Reaksjonsskjema 12. Alternativt kan en forbindelse 5 i Reaksjonsskjema 12 fremstilles ved reduksjon, f.eks. med litiualuminiumhydrid eller boran, av en forbindelse 3 i Reaksjonsskjema 23, hvor Z\ ikke er lik CO.
Reaksjonsskjema 24
En forbindelse 5 i Reaksjonsskjema 1 kan omsettes med et imidazol-holdig aldehyd og et alkalicyanid, så som NaCN, i nærvær av en syre, som f.eks. eddiksyre, i et egnet løsningsmiddel, så som metanol/acetonitril, ved ca. romtemperatur, for å danne forbindelse 2. Forbindelse 2 kan reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, i et egnet løsningsmiddel, så som eter, ved ca. romtemperatur, for å danne en forbindelse 3. Forbindelse 3, hvor Ri er halogen, f.eks. brom, kan fremstilles fra forbindelse 3, hvor Ri = H, ved omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. tetrabutylammoniumperbromid, i et inert løsningsmiddel, så som kloroform, ved ca. romtemperatur. Forbindelse 3 kan amineres reduktivt under standardbetingelser for å danne forbindelse 4.
Reaksjonsskjema 25
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 25 reduseres en N-(2-nitroaryl)-aminosyreester (tilgjengelig ved omsetning av en aminosyre med 1 -fluor-2-nitrobenzen og påfølgende forestring), f.eks. med hydrogen og en palladiumkatalysator i et egnet løsningsmiddel, så som etylacetat, ved ca. romtemperatur. Det resulterende amin cytøiseres til en forbindelse 2 under reduksjonsbetingelsene. Forbindelse 2 acyleres eller sulfonyleres som beskrevet i Trinn 4 i Reaksjonsskjema 1. Forbindelse 3 reduseres, f.eks. med boran, i et egnet løsningsmiddel, så som metanol, ved ca. romtemperatur. Forbindelse 3, hvor R1 er halogen, f.eks. brom, kan fremstilles fra forbindelse 3, hvor Ri = H, ved omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. tetrabutylammoniumperbromid, i et inert løsningsmiddel, så som kloroform, ved ca. romtemperatur. Forbindelse 4 underkastes reduktiv aminering med et imidazol-holdig aldehyd som beskrevet i Trinn 5 i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 26
I Trinn 1 i Reaksjonsskjema 26 omsettes forbindelse 1 med et metyleniseringsmiddel, så som N.N.N.N-tetrametyl-diaminometan, i et egnet løsningsmiddel, så som eddiksyre-anhydrid og DM F, ved ca. romtemperatur. Deretter omsettes forbindelse 2 med et 1,2-fenylendiamin, i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, ved ca. 115°C, under dehydratiseringsbetingelser, f.eks. med en Dean-Stark-felle, i nærvær av hydrokinon. Deretter reduseres og amineres forbindelse 3 reduktivt som beskrevet i Trinn 5 i Reaksjonsskjema 1.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli ytterligere beskrevet gjennom de etterfølgende eksempler som utgjør foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius (°C) om intet annet er angitt.
Disse eksemplene er illustrerende og ikke ment som begrensende.
Eksempel 1
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetylM-<1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En omrørt løsning av isationsyre-anhydrid (16,4 g, 0,1 mol) og glycin-etylester-hydroklorid i 40 ml_ pyridin, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0°C i 18 timer. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med etanol og eter for å gi Forbindelse A som et lysegult faststoff.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l H-1,4-benzodiazepin
En omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid (LAH, 3,5 g, 90 mmol) i THF (100 ml_) ble ved romtemperatur under argon langsomt porsjonsvis tilsatt Forbindelse A (3,5 g, 20 mmol) som et faststoff. Etter tilsetningen ble den resulterende suspensjon kokt under tilbakeløpskjøling under argon i 18 timer, avkjølt til 0°C og via en annen trakt tilsatt en blanding av NH4OH (5 ml_, kons.) i 30 ml_ THF. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 1 time og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse B som en olje.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En blanding av Forbindelse B (500 mg, 3,37 mmol) og 1-naftalenkarboksylsyre-fenylester (750 mg, 3,02 mmol) i en liten mengde acetonitril ble i nærvær av en katalytisk mengde dimetylaminopyridin (DMAP) oppvarmet til 110°C i 18 timer under argon. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Produktet ble isolert ved hurtigkromatografi (1:1 etylacetat:heksaner) for å gi Forbindelse C som et hvitt faststoff (520 mg).
D. 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) 1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En omrørt løsning av Forbindelse C (200 mg, 0,66 mmol) og 4-formylimidazol (110 mg, 1,15 mmol) ble i en blanding av dikloretan (2 ml_) og eddiksyre (1,0 mL), tilsatt NaBH(OAc)3 (190 mg) i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og fortynnet med etylacetat (25 mL) etterfulgt av NH4OH (3 mL, kons.). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og helt over i en blanding av etylacetat (50 mL) og mettet NaHCC*3 (50 mL). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet NH4CI-løsning (50 mL), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol (2 mL), hvorpå 1N HCI-løsning i eter (2 mL) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 1 som et lysegult faststoff (240 mg).
MS: (M+H)<+> 383<+>
Analyse beregnet for C24H22N4O • 1,75 HCI • 2,5 H20:
Beregnet: C, 58,67; H, 5,90; N, 11,41; Cl, 12,63
Funnet: C, 58,48; H,6,10; N, 11,32; Cl, 12,46.
Eksempel 2
8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 8-klor-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En løsning av 7-klor-isatosyre-anhydrid (34 g, 0,17 mol) og glycin-etylester-hydroklorid (24 g, 0,17 mol) i vannfritt pyridin (120 mL) ble oppvarmet til 80°C i 1 time og tilbakeløpsbehandlet over natten. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 4,4 g av Forbindelse A som et hvitt faststoff. Filtratet ble inndampet og det resulterende faststoff vasket med vann og tørket for å gi ytterligere 27,2 g av Forbindelse A som et hvitt faststoff (85% totalutbytte). MS (M+H) 211.
B. 8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A (1,4 g, 6,6 mmol) i etylenglykol-dimetyleter (20 mL) ble tilsatt boran-THF (1,0M i THF, 20 mL). Den klare løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med mettet natriumbikarbonat. Den vandige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet for å gi en olje (1,0 g). Råproduktet ble renset ved kromatografi (10% metanol i metylenklorid) for å gi Forbindelse B som et svakt gult faststoff (0,56 g, 46%). MS (M+H) 183.
C. 8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse B (0,154 g, 0,84 mmol) i metylenklorid (4 mL) og natriumhydroksyd (1N, 4 mL) ble ved 0°C dråpevis tilsatt 1-naftoylklorid (0,12 mL, 0,84 mmol) i metylenklorid (1 mL). Løsningen ble omrørt i 1 time, det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket (natriumsulfat) og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert (silika, 5% metanol, 0,5% ammoniumhydroksyd, 94,5% metylenklorid) for å gi Forbindelse C som et gult faststoff (0,26 g, 90%). MS
(M-H) 335.
D. 8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelse D ble fremstillet fra Forbindelse C som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1. Kromatografi (silika, 5% metanol, 0,5% ammoniumhydroksyd, 94,5% metylenklorid) etterfulgt av preparativ HPLC og omdannelse til hydrokloridsaltet, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 2 som et hvitaktig faststoff, smp. 160-162°C.
MS:(M+H)<+> 383<+>
Analyse beregnet for C24H21N4OCI ■ 1,85 HCI ■ 2,5 H20:
Beregnet: C, 59,51; H, 4,76; N, 11,57
Funnet: C, 59,42; H, 4,84; N, 11,48.
Eksempel 3
1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-yl)metyl]-1 -(naftalen-1 • ylkarbonyl)kinoksalin-dihydroklorid
A. 1,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin
Pt(IV)02 (Adams katalysator, 200 mg) ble tilsatt til en løsning av kinoksalin (2,75 mg, 21 mmol) i absolutt EtOH (100 mL) og blandingen hydrogenert (1 atm.) ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet
konsentrert for å gi 2,74 g av Forbindelse A som et lysebrunt faststoff (97%).
MS: (M+H) 135.
B. 1,2,3,4-tetrahydro-1-(naftalen-1-ylkarbonyl)kinoksalin
Naftoylklorid (1,12 mL, 7,45 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A (1,0 g, 7,45 mmol) og trietylamin (TEA, 2,1 mL, 14,9 mmol) i CH2CI2 (100 mL) ved -78°C. Etter 2 timer ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (silika, 95:5:0,1, CHCI3:MeOH:NH4OH) for å gi Forbindelse B som et hvitaktig faststoff (2,04 g, 95%). MS: (M+H) 289.
C. 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-yl)metyl]-1 -{naftalen-1 - ylkarbonyl)kinoksalin-dihydroklorid
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1. Kromatografi (silika, 10% etanol/etylacetat) førte til en klar gul olje som ble omdannet til hydrokloridet med 4N HCI i dioksan (4 mL, romtemperatur i 2 timer) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 3 som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 289<+>
Analyse beregnet for C23H20N4O • 1,9 HCI:
Beregnet: C, 63,10; H, 5,04; N, 12,47
Funnet: C, 63,10; H, 5,39; N, 12,47.
Eksempel 4
2,3,4,5-tetrahydro^-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftalGnylkarbonyl)-1H-1t4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1 -dimetylGtoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
En omrørt løsning av Forbindelse B fra Eksempel 1 (300 mg) ble tilsatt di-t-butyldikarbonat (400 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet NaHC03-løsning. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet kromatografert (hurtigkromatografi, silika, 1:2 etylacetat:heksaner) for å gi Forbindelse A som en olje (350 mg).
B. 2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 -naftalenylkarbony l)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
En omrørt løsning av Forbindelse A (350 mg, 1,4 mmol) i metylenklorid ble ved 0°C under argon tilsatt 1-naftoylklorid (0,22 ml, 1,4 mmol) etterfulgt av pyridin (0,25 mL). Blandingen ble omrørt i 2 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble helt over i en
blanding av metylenklorid og mettet NaHC03. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 10% HCI (2 x 25 mL), tørket (MgSCu) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse B som en olje (450 mg, 80%).
C. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ble løst i en blanding av metylenklorid og TFA (10 mL, 1:1).
Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fortynnet i CHCI3 og gjort basisk med 10N NaOH-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse C som en olje (310 mg, 92%).
D. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 -(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 4 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra Forbindelse C som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1.
Analyse beregnet for C24H22N4O ■ 2,0 HCI ■ 1,3 H20:
Beregnet: C, 60,20; H, 5,60; N, 11,70; Cl, 14,82
Funnet: C, 60,21; H, 5,60; N, 11,48; Cl, 14,68.
Eksempel 5
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-2-metyl-4-(1 -naftaleny lkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 2-metyl-1,4-benzodiazepin-3-on
Boc-derivatet av Forbindelse A ble fremstillet fra 2-amino-N-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-fenylmetylamin og metylpyruvat som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1. Den resulterende olje ble løst i en blanding av metylenklorid og TFA (8 mL, 1:1), løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom eter og 10% HCI-løsning og den vandige løsningen gjort basisk med 10N NaOH-løsning til pH 11 og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi Forbindelse A som et faststoff (250 mg, 28%),
smp. 149-151 °C. MS: (M+H) 177.
B. 2-metyl-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse A (181 mg, 1,03 mmol) ble ved romtemperatur dråpevts tilsatt til en suspensjon av LAH (160 mg, 4,21 mmol) i vannfritt THF (5 mL). Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt til 0°C og fortynnet med THF (20 mL). Saltvann (0,5 mL) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert gjennom et lag av MgS04. Laget ble vasket med etylacetat og de kombinerte filtratene konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse B som et halvfast stoff (160 mg, 96%). MS: (M+H) 163.
C. 2-metyl-4-(1-naftalenylkarbonyl}-1,4-benzodiazepin
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 2. Kromatografi (hurtigkromatografi, silika, 1:1 etylacetat:heksaner) ga Forbindelse C som et faststoff, smp. 75°C. MS: (M+H) 317.
D. 2,3,4,5,tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-2-metyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 5 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra Forbindelse C som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, smp. 165°C (skummer). MS: (M+H) 397.
Analyse beregnet for C25H24N4O • 2,4 HCI • 1,0 H20 ■ 0,5 CH3OH
Beregnet: C, 59,12; H, 5,92; N, 10,84; Cl, 16,42
Funnet: C, 59,09; H, 5,58; N, 10,48; Cl, 16,28.
Eksempel 6
2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 -[[1 -(fenylmetyl)-l H-imidazol-5-yl]metyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftaleny lkarbonyl)-1 -[[1 -(trifenylmetyl)-l H-imidazol-4-yl]metyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av forbindelsen fra Eksempel 1 (90 mg, 0,21 mmol) i acetonitril
(1 mL) ble ved romtemperatur under argon tilsatt TEA (0,14 (iL, 1 mmol) etterfulgt av trifenylmetylklorid (56 mg, 0,2 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet konsentrert for å gi Forbindelse A (110 mg, 92%).
MS: (M+H)<+> = 625.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-4-{1 -natfalenylkarbony l)-1-[[1-(fenylmetyl)-1H-imidazol-5-yl]metyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En løsning ev benzylalkohol (18 uL, 0,18 mmol) i THF (1 mL) ble ved -78°C under argon tilsatt trifluormetansulfonsyre-anhydrid (30 pL, 0,18 mmol) og DIPEA (35 nL, 2 mmol). Etter 20 minutter ble en THF-løsning (1 mL) av Forbindelse A
(100 mg, 0,15 mmol) dråpevis tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer og ble omrørt i 14 timer. Eddiksyre (1,5 mL) og vann (1 mL) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 30 minuttrer, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble løst i kloroform og løsningen vasket med mettet NaHCCv løsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble kromatografert (hurtigkromatografi, silika, 9:1 CHCI3:MeOH). Rent produkt ble løst i etylacetat, hvorpå løsningen ble boblet med HCI-gass i 30 sekunder. Inndampning førte til forbindelsen ifølge Eksempel 6 (33 mg, 33% totalt).
MS: (M+H)<+> = 473 IR (KBr) 2853, 1630, 1508 cm"<1>
Eksempel 7
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol~4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet fra Forbindelse B i Eksempel 1 og 1-naftalensulfonylklorid som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 2. Krystallisasjon fra metanol ga Forbindelse A som et faststoff, smp. 165-166°C.
MS: (M+H) 339.
B. 2,3A5-tetrahydro-1-(1H-imidazo 1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 7 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, smp. 140°C (skummer). MS: (M+H) 419.
Analyse beregnet for C23H22N4O2S • 1,5 HCI • 1,0 H20
Beregnet: C, 56,34; H, 5,22; N, 11,43; Cl, 10,85; S, 6,54
Funnet: C, 56,70; H, 5,16; N, 11,04; Cl, 10,72; S, 6,54.
Eksempel 8
(S)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 8 ble fremstillet som et gult faststoff fra isatosyre-anhydrid og L-metionin-metylester-hydroklorid som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 1; Forbindelse B ifølge Eksempel 1, bortsett fra at etylenglykol-dimetyleter ble benyttet som løsningsmiddel; Forbindelse C ifølge Eksempel 2; Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Smp. 78-80°C. MS: (M+H) 457.
Analyse beregnet for C27H28N4OS ■ 1,6 HCI ■ 2,3 H20
Beregnet: C, 58,28; H, 6,20; N, 10,07; S, 5,76; Cl, 10,19
Funnet: C, 58,02; H, 5,87; N, 12,23; S, 4,95; Cl, 10,27.
Eksempel 9
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazoM-ylmetyl)-N-metyl-N-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-hydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-N-metyl-N-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid
Til en omrørt løsning av Forbindelse B i Eksempel 1 (0,5 g, 3,35 mmol) i THF i nærvær av NaHC03 (1,68, 20 mmol) ble tilsatt N-metyl-N-fenylkarbamoylklorid (480 mg, 2,83 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet krystallisert fra metanol for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (720 mg, 76%), smp. 159-160°C.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-N-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 9 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, smp. 145°C (krymper).
MS: (M+H) 362
Analyse beregnet for C21H23N5O • 1,8 HCI • 1,0 H20
Beregnet: C, 56,67; H, 6,07; N, 15,74; Cl, 14,34
Funnet: C, 57,08; H, 6,03; N, 15,40; Cl, 14,53.
Eksempel 10
2-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]benzoesyre-metylester-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 10 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra 2-metoksykarbonylbenzensulfonylklorid og Forbindelse B ifølge Eksempel 2 som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 2; Forbindelse D ifølge Eksempel 1.
MS: (M+H) 427
Analyse beregnet for C21H22N4O4S ■ 1,1 HCI • 1,0 H20
Beregnet: C, 52,04; H, 5,22; N, 11,56; S, 6,62; Cl, 8,05
Funnet: C, 52,20; H, 5,11; N, 10,40; S, 7,20; Cl, 8,09.
Eksempel 11
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 7-brom-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Forbindelse A ble fremstillet fra 6-brom-isatosyre-anhydrid som beskrevet for Forbindelse A i Eksempel 1.
B. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 8 ble fremstillet som et faststoff fra Forbindelse A som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse B ifølge Eksempel 2; Forbindelse C ifølge Eksempel 2; Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Kromatografi (5% metanol, 0,5% ammoniumhydroksyd, 94,5% metylenklorid) etterfulgt av preparativ HPLC og omdannelse til hydrokloridsaltet, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 11, smp. 160-162°C. MS: (M+H) 461
Analyse beregnet for C24H2iBrN40 • 1,5 HCI
Beregnet: C, 55,86; H, 4,39; N, 10,86
Funnet: C, 55,84; H, 4,49; N, 10,71
Eksempel 12
2,3,4,5-tetrahydro-l-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 7-fenyl-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 11 (0,834 g, 3,1 mmol) i 20 mL 1:1 DMF:THF ble gass-behandlet med nitrogen. Tetrakistrifenylfosfin-palladium ble tilsatt. Etter 0,5 timer ble vannfritt natriumkarbonat (0,37 g, 3,5 mmol) i vann (6 mL) og fenylboronsyre (1,00 g, 8,3 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ved 80-90°C i 2 dager. Suspensjonen ble filtrert. Bunnfallet ble vasket med vann og etylacetat for å gi Forbindelse A som et svakt grått faststoff (0,65 g, 84%). LC-MS: (M+H)<+> 253.
B. 7-fenyl-1,4-benzodiazepin
Til en suspensjon av Forbindelse A (0,62 g, 2,5 mmol) i THF ble det tilsatt LAH i THF (1.0M i THF, 7 mL). Suspensjonen ble omrørt i 3 timer og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble natriumhydroksyd (1N, 5 mL) tilsatt etterfulgt av 10 mL mettet natrium-kaliumtartrat. Den vandige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved kromatografi (10% metanol i metylenklorid) for å gi Forbindelse B som et lysegult faststoff (0,46 g, 58%). LC-MS: (M+H)<+> 225.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 12 ble fremstillet som et faststoff fra Forbindelse B som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 2; Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Kromatografi (5% metanol, 0,5% ammoniumhydroksyd, 94,5% metylenklorid) etterfulgt av preparativ HPLC og omdannelse til hydrokloridsaltet, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 12,
smp. 158-160°C. MS: (M+H) 459
Analyse beregnet for C30H26N4O ■ 2,0 HCI 0,58 H20
Beregnet: C, 66,50; H, 5,42; N, 10,34
Funnet: C, 66,56; H, 5,64; N, 10,00.
Eksempel 13
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 1 (50 mg, 0,085 mmol) i dikloretan (5 mL) ble det tilsatt 2-imidazol-karboksaldehyd (33 mg, 0,34 mmol), NaBH(OAc)3 (72 mg, 0,34 mmol) og iseddik (0,2 mL). Blandingen ble omrørt i 16 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt (0,5 mL) og løsningen konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i en 50/50 blanding av 0,1% TFA i metanol og 0,1% TFA i vann og anbragt på en YMC C-18 kolonne (S-5, ODS 30 x 250 mm). HPLC-rensing ble foretatt under følgende betingelser;
løsningsmiddel A: 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol; løsningsmiddel B: 0,1% TFA i 90% metanol, 10% vann; 10-90% B i A i 30 minutter. Fraksjoner som inneholdt hovedtoppen ble slått sammen og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff. 1M HCI (6 mL) ble tilsatt og løsningen konsentrert til et glass. Dette trinnet ble gjentatt for å gi 25 mg (66%) av forbindelsen ifølge Eksempel 13 som et glassaktig hvitt faststoff. MS: (M+H)<+> 383
<1>H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 8,11 (2H, m), 7,7-7,1 (10H, m), 6,71 (0,5H, t, J=7,05Hz), 6,07 (0,5H, d, J=7,05Hz), 5,01 (1H, m), 4,7-4,0 (2H, m), 3,6-3,4 (4H, m), 3,1 (1H, m).
Eksempel 14
2,3,4,5-tetrahydro-l-I3-(1H-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 3-[imidazol-2-yl]propensyre-etylester
Til en avkjølt (0°C) løsning av natriumhydrid (1,86 g, 45,8 mmol, 60% dispersjon i mineralolje, på forhånd vasket med THF og tørket over N2) i 1,2-dimetoksyetan (DME, 20 mL) ble dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatt trietylfosfonacetat (12 g, 54,1 mmol) løst i DME (10 mL). Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur etterfulgt av tilsetning av 2-imidazol-acetaldehyd (4 g,
41,6 mmol) i 20 mL DME. Løsningen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling (85°C) i 15 minutter og deretter avkjølt til 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble løsningen konsentrert til det halve volum og filtrert. Faststoffet ble omkrystallisert fra
metanol/etylacetat/heksaner for å gi 5,1 g (74%) av Forbindelse A som et hvitt krystallinsk faststoff. MS: (M+H)<+> 167<+>.
B. 3-[imidazol-2-yl]-propansyre-etylester
En løsning av Forbindelse A (4,01 g, 24,2 mmol) i absolutt etanol (100 mL, oppvarmet for å løses) ble hydrogenert under bruk av Pd/C (0,5 g) ved romtemperatur i 16 timer. Etter fjerning av H2 under vakuum, ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi 4,0 g (100%) av Forbindelse B som et hvitt krystallinsk faststoff.
MS: (M+H)<+> 169<+>.
C. 3-[N-trifenylmetyl-imidazol-2-yl]-propansyre-etylester
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse A ifølge Eksempel 6, ved bruk av metylenklorid som løsningsmiddel. Etter vandig opparbeidning, førte omkrystallisasjon fra etylacet/heksaner til Forbindelse C som et hvitt krystallinsk faststoff. MS: (M+H)<+> 411<+>.
D. 3-[N-trifenylmetyl-imidazol-2-yl]-propanal
En omrørt løsning av Forbindelse C (300 mg, 0,73 mmol) i diklormetan (3 mL) ble avkjølt til -78°C og via en sprøyte tilsatt en på forhånd avkjølt (-70°C) løsning av 1M DIBAL i diklormetan (0,73 mmol, 0,73 mL). Etter omrøring i 1 time ble en ytterligere alikvot av på forhånd avkjølt (-70°C) DIBAL-løsning (0,3 mL, 0,3 mmol) tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 2 timer ble mettet vandig NH4CI tilsatt (10 mL) etterfulgt av 0,1 N HCI (20 mL). Etter omrøring i 5 minutter ble metylenklorid (30 mL) tilsatt. Lagene ble separert og det vandige lag vasket med metylenklorid. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 266 mg (99%) av Forbindelse D som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 6 9,4 (1H, s), 7,38 (10H, m), 7,05 (7H, m), 2,7-2,2 (4H, m).
E. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[3-(1 -trifenylmetyl-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse E ble fremstillet fra Forbindelse D og Forbindelse C ifølge Eksempel 1 som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, med omrøring i 16 timer. Kromatografi (hurtigkromatografi, silika, 9:1, metylenklorid:metanol) førte til (74%) av Forbindelse E som et glass. MS: (M+H)<+> 653,3.
F. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[3-(1 H-imidazol-2-yl)propy l]-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En blanding av Forbindelse E (110 mg, 0,18 mmol) i TFA (5 mL), metylenklorid (5 mL) og trietylsilan (0,1 mL) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og konsentrert. Heksaner ble under omrøring tilsatt til residuet og blandingen dekantert. Residuet ble løst i en 50/50 blanding av 0,1% TFA i metanol og 0,1% TFA i vann og anbragt på en YMC C 18 kolonne (S-5, ODS 30 x 250 mm), og HPLC-rensing ble foretatt under følgende betingelser; løsningsmiddel A: 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol, løsningsmiddel B: 0,1% TFA i 90% metanol, 10% vann; 0-100% B i A i 30 minutter. Fraksjoner som inneholdt hovedtoppen ble slått sammen og lyofilisert til et oljeaktig residuum. 1M vandig HCI (6 mL) ble tilsatt og løsningen konsentrert til et glass. Dette trinnet ble gjentatt for å gi 50 mg (84%) av forbindelsen ifølge Eksempel 14 som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)+411.
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8,05-7,95 (2H, m), 7,6-7,05 (12H, m), 6,71 (0,5H, m), 6,02 (0.5H, m), 4,4 (2H, m), 3,6-3,0 (8H, m), 2,2-2,0 (2H, m).
Eksempel 15
1 -[3-amino-3-(1 H-imidazol-2-yl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. N-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]imidazol
Til en blanding av NaH (2,1 g, 51 mmol, 60% dispersjon i mineralolje, på forhånd vasket med heksaner) og DMF (60 mL) ble det i små porsjoner tilsatt imidazol (3,0 g, 44 mmol). Blandingen ble omrørt under N2 i 1 time etterfulgt av dråpevis tilsetning av 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (SEM-CI). Blandingen ble omrørt i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vann (5 mL). Blandingen ble helt over i vann (80 mL) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig NH4CI og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi 6,3 g (72%) av Forbindelse A som en klar væske. MS: (M+H)<+>199.
B. N-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]imidazol-2-karboksaldehyd
Til en avkjølt (-40°C) blanding av Forbindelse A (3,0 g, 15,1 mmol) i THF
(75 mL) ble det tilsatt en løsning av nBuLi i heksan (2,5M, 6,4 mL, 15,1 mmol). Etter 15 minutter ble DMF (1,4 mL, 18,1 mmol) tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer etterfulgt av tilsetning av mettet vandig NH4CI (30 mL). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase vasket med mettet vandig NH4CI og saltvann, tørket ved bruk av MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 3,1 g av Forbindelse B (92%) som en lysegul olje. MS: (2M+H)<+> 453,2.
C. 1 -amino-1 -[N-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]imidazol-2-yl]-but-3-en
Til en avkjølt (-78°C) blanding av Forbindelse B (1,22 g, 5,4 mmol) i THF
(10 mL) ble det under Ar via en sprøyte tilsatt en på forhånd avkjølt (-78°C) løsning av litium-bistrimetylsilylamid i THF (1M, 5,6 mL, 5,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet til -20°C i 1 time og avkjølt på nytt til -78°C. Blandingen ble via en sprøyte tilsatt en på forhånd avkjølt (-78°C) løsning av allylmagnesiumbromid (1M i etyleter, 7,45 mL, 7,45 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer under Ar. Reaksjonen ble avbrutt med 1N vandig NaOH (20 mL), og blandingen ble ekstrahert med etyleter. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket ved bruk av MgS04, filtrert og konsentrert til et gult residuum. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (5 x 20 cm) under eluering med metylenklorid:metanol (9:1) og deretter med ammoniumhydroksyd:metanol:kloroform (1:5:94) for å gi 0,55 g (38%) av Forbindelse C som en orange væske.
MS: (M+H)<+> 267.
D. 1-[(trietylsilyl)etoksykarbonylamino]-1-[N-[2-(trimetylsityl)etoksy-metyl]imidazol-2-yt]-but-3-en
Til en omrørt suspensjon av Forbindelse C (450 mg, 1,7 mmol) i vann (2 mL) ble det tilsatt en løsning av TEA (0,32 mL, 2,3 mmol) i dioksan (2 mL) etterfulgt av 2-(trietylsilyl)etoksykarbonylsuccinimid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etyleter (30 mL) og 1N vandig KHSO4 (30 mL) bie tilsatt. Lagene ble separert og det vandige lag vasket med etyleter. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket ved bruk av MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (5 x 20 cm) under eluering med metylenklorid:metanol (9:1) for å gi 531 mg (84%) av Forbindelse D som et glass. MS: (M+H)<+> 412.
E. 3-[(trietylsilyl)etoksykarbonylamino]-3-[N-[2-(trimetylsilyl)etoksy-metyl]imidazol-2-yl]propanal
Til en omrørt blanding av Forbindelse D i dioksan (5 mL) og vann (5 mL) ble det tilsatt natriumperjodat (94 mg, 0,37 mmol) og osmiumtetroksyd (2 mg løst i 0,5 mL vann, 0,5 mL dioksan). Blandingen ble omrørt i 18 timer. Metylenklorid ble tilsatt, lagene separert og det vandige lag vasket med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket ved bruk av MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (5 x 20 cm) under eluering med metylenklorid:metanol (9:1), hvilket førte til 90 mg (90%) av Forbindelse E som et glass.
F. 1-[[(trietylsilyl)etoksykarbonylamino]-3-(1-(trimetylsilyl)etoksymetyl-imidazol-2-yl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse F ble fremstillet fra Forbindelse E og Forbindelse C ifølge Eksempel 1 som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1 under omrøring i 16 timer. Hurtigkromatografi (silika, 9:1 metylenklorid:metanol) førte til (44%) av Forbindelse F som et glass. MS: (M+H)<+> 700.
G. 1-[3-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro^-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse F (20 mg, 0,029 mmol) i THF (3 mL) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (44 mg, 0,17 mmol) og løsningen oppvarmet til 50°C i 16 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet løst i en 50/50 blanding av 0,1% TFA i metanol og 0,1% TFA i vann og anbragt på en YMC C18 kolonne (S-5, ODS 30x250 mm). HPLC-rensing ble foretatt under følgende betingelser: Løsningsmiddel A: 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol, Løsningsmiddel B: 0,1% TFA i 90% metanol, 10% vann; 0-100% B i A i 30 minutter. Fraksjoner som inneholdt hovedtoppen ble slått sammen og lyofilisert til et oljeaktig residuum. 1M vandig HCI (6 mL) ble tilsatt og løsningen konsentrert til et hvitt faststoff. Dette trinnet ble gjentatt for å gi 9 mg (58%) av forbindelsen ifølge Eksempel 15 som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 425
<1>H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 8 8,05-7,95 (2H, m), 7,7-7,05 (10H, m), 6,71 (0,5H, m), 6,02 (0.5H, m), 4,4 (2H, m), 4,0 (1H, m), 3,6-3,0 (7H, m), 2,9 (1H, m).
Eksempel 16
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-metyl-4-{1 -naftalenylkarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 16 ble fremstillet som et gult faststoff fra isatosyre-anhydrid og D,L-alaninetylester-hydroklorid som beskrevet for forbindelsen ifølge Eksempel 8, smp. 180-185°C. MS: (M+H)<+> 397
Analyse beregnet for C25H24N4O . 1,3 HCI ■ 1,3 H20
Beregnet: C, 64,26; H, 6,02; N, 11,99; Cl, 9,86
Funnet: C, 64,33; H, 5,82; N, 11,70; Cl, 9,65.
Eksempel 17
(S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-{metyltio)etyl]^-(1-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Til en suspensjon av etylenglykol-dimetyleter (vannfritt, 20 mL) og litiumaluminiumhydrid (17 mg, 0,45 mmol) ble det under argon ved 0°C langsomt tilsatt en blanding av forbindelsen ifølge Eksempel 8 (75 mg, 0,15 mmol) i etylenglykol-dimetyleter. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 30 minutter og oppvarmet under tilbakeløpskjøling (85°C) i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med en blanding av tetrahydrofuran og vann (1 mL av hver), vandig natriumhydroksyd (2 mL, 1N) og vann (1 mL). Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum for å gi en ravfarvet olje. Dette materialet ble løst i metanol (2 mL), behandlet med en løsning av hydrogenklorid (1 mL, vannfritt, 2M i eter) og konsentrert i vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 17 som et gult faststoff, smp. 115-120°C.
MS: (M+H)<+> 443
Analyse beregnet for C27H30N4S • 2,4 HCI ■ 2,6 H20
Beregnet: C, 56,21; H, 6,57; N, 9,71; Cl, 14,75
Funnet: C, 56,20; H, 6,55; N, 9,85; Cl, 14,81
Eksempel 18
2,3,4,5-tetrahydro-l -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metyl-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 18 ble fremstillet som et lysgult faststoff fra 8-metyl-isatosyre-anhydrid og glycin-etylester-hydroklorid som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 1, med tilbakeløpsbehandling i 16 timer; Eksempel 17, bortsett fra at THF ble benyttet som løsningsmiddel; tilbakeløpsbehandling med 4-nitrofenylesteren av 1-naftalenkarboksylsyre i toluen i nærvær av DMAP; Forbindelse D ifølge Eksempel 1.
MS: (M+H)<+> 397
Analyse beregnet for C25H24N4O • 2 HCI
Beregnet: C, 63,96; H, 5,58; N, 11,93
Funnet: C, 62,83; H, 5,77; N, 11,13.
Eksempel 19
2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metyl-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid Forbindelsen ifølge Eksempel 19 ble fremstillet fra 9-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 4; kobling med 1-naftoylklorid under bruk av trietylamin i metylenklorid; Boc-fjerning med 4N HCI i dioksan; Forbindelse D ifølge Eksempel 1; hurtigkromatografi (silika, 9/1 CHCI3/CH3OH) etterfulgt av behandling med 1M HCI i eter og utgnidning med eter, hvilket førte til forbindelsen ifølge Eksempel 19 som et lysegult faststoff. MS: (M+H)<+> 397 <1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 9,12-8,9 (m, 1H), 8,5-8,23 (m, 1H), 8,1-7,9 (m, 3H), 7,9-7,0 (m, 7H), 5,7-5,28 (m, 1H), 4,85-4,1 (m, 3H), 4,0-3,05 (m, 4H), 2,9-2,55 (m, 1H), 1,9-1,75 (s, 3H). Eksempel 20
1-[[2-(2-aminoetyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro^-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. [2-(2-[[(1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl]amino]etyl)-1 -[(1,1-dimetyl)etoksykarbonyl]-imidazol-4-yl]metanol
[2-(2-arninoetyl)-1H-imidazol-4-yl]metanol-hydroklorid ble fremstillet som beskrevet (Buschauer et al., Arch. Pharm., 315, 563, (1982)). Til en suspensjon av 1,0 g av dette råmaterialet (antatt 4,7 mmol) i 10 mL DMF ble det tilsatt 2 mL
(14,1 mmol) trietylamin og oppslemmingen omrørt i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 3,1 g (14,1 mmol) BOC-anhydrid og omrøring fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet underkastet hurtigkromatografi på en 100 mL silikagelkolonne. Eluering med etylacetat førte til 1,27 g (3,7 mmol, 79%) av Forbindelse A som en viskøs gul olje.
B. [2-(2-[[(1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl]amino]etyl)-1-[(1,1-dimetyl)etoksykarbonyl]-imidazol-4-yl]karboksaldehyd
Til en løsning av 1,2 g (3,5 mmol) av Forbindelse A i 10 mL kloroform ble det tilsatt 0,9 g (10 mmol) mangandioksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C under kraftig omrøring. Ytterligere 0,3 g porsjoner av Mn02 ble tilsatt etter 1, 2 og 4 timers oppvarming. Etter 6 timer ved 50°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og uten opparbeidning underkastet hurtigkromatografi på en 150 mL silikagelkolonne. Eluering med 50% etylacetat-heksan førte til 673 mg (57%) av Forbindelse B som et hvitt krystallinsk faststoff.
C. 1-[[2-[2^minoetyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelse C ifølge Eksempel 1 ble reduktivt aminert med Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Den resulterende olje ble underkastet hurtigkromatografi (silika, 50% etylacetat-heksaner), hvilket førte til bis-Boc-analogen av Forbindelse C som et hvitt skum. En løsning av 94 mg (0,15 mmol) av dette materialet i 3 mL 4N HCI-dioksan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Fjerning av løsningsmidlet ga et hvitt skumaktig residuum som ble underkastet preparativ HPLC på en YMC S5 ODS (30 x 250 mm) kolonne. Gradienteluering fra 0 til 100% løsningsmiddel B (A:10% metanol:vann + 0,1% TFA; B: 10% vann:metanol + 0,1% TFA) førte til et oljeaktig residuum som ble omdannet til dets HCI-salt ved tilsetning av metanolisk HCI og fjerning løsningsmiddel. Residuet ble inndampet fra metanol to ganger til, hvilket førte til 53 mg (0,10 mmol, 66%) av forbindelsen ifølge Eksempel 20 som et hvitt faststoff, smp. 165°C.
MS: (M+H)<+> 426
Analyse beregnet for C26H27N5O • 3 HCI
Beregnet: C, 58,38; H, 5,65; N, 13,09
Funnet: C, 59,01; H.6,15; N, 13,03.
Eksempel 21
1-[[2-(2-aminometyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 21 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra kloracetonitril og Forbindelse C ifølge Eksempel 1 som beskrevet for Eksempel 20, smp. 155-160°C. MS: (M+H)<+>412
Analyse beregnet for C25H25N5O • 3 HCI
Beregnet: C, 57,65; H, 5,42; N, 13,45
Funnet: C, 57,41; H, 5,18; N, 13,17.
Eksempel 22
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]acetamid-dihydroklorid
A. 2-[2-[[(1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl]amino]etylamino]-4-nitro-benzoesyre
Natriumcyanoborhydrid (2,3 g, 38 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av 2-[[(1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl]amino]acetaldehyd (6,0 g, 38 mmol), 4-nitroantranilsyre (3,8 g, 19 mmol) og eddiksyre (2,0 mL) i metanol (150 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert under vakuum, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 1N HCI (100 mL) og blandingen ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (19/1/0,5, CHCIa/MeOH/AcOH) for å gi Forbindelse A (4,4 g, 72%) som et faststoff.
MS: (M+H)+ 326
B. 2-[(2-amino)etylamino]-4-nitro-benzoesyre
Vannfri HCI i dioksan (4M, 20 mL, 80 mmol) ble tilsatt til Forbindelse B (2,8 g, 8,6 mmol) ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningen ble konsentrert under vakuum og residuet utgnidd med dietyleter for å gi Forbindelse B (2,1 g, 84%) som et faststoff. MS: (M+H)<+> 226
C. 8-nitro-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on
Difenylfosforylazid (1,1 mL, 5,0 mmol) ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av Forbindelse B (1,0 g, 3,4 mmol) i DMF (12 mL). Blandingen ble omrørt i 10 minutter og tilsatt N-metyl-morfolin (1,3 mL, 12 mmol), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble avbrutt med 10% LiCI/10% NaHC03 (100 mL) og den vandige løsningen ekstrahert med etylacetat (5 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 10% LiCI (2 x 60 mL), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd med petroleter og dietyleter, hvilket førte til Forbindelse C (0,42 g, 61%) som et faststoff.
MS: (M+CH3CN+H)<+> 249
D. 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin
Borandimetylsulfid (10M, 1,2 mL, 12 mmol) ble ved 0°C dråpevis tilsatt til en løsning av Forbindelse C (0,42 g, 2,0 mmol) i THF (5 mL). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og forsiktig tilsatt metanol (10 mL), hvorpå løsningen ble mettet med vannfri HCI. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, konsentrert under vakuum og utgnidd med dietyleter for å gi Forbindelse D (0,34 g, 65%) som et faststoff. MS: (M+H)<+> 194
E. 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse E ble fremstillet fra Forbindelse D og 1-naftoylklorid som beskrevet for Forbindelse C ifølge Eksempel 2, med omrøring i 16 timer.
MS: (M+CH3CN+H)<+> 389
F. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-8-nitro-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse F ble fremstillet fra Forbindelse E som beskrevet for
Forbindelse D ifølge Eksempel 1, bortsett fra at metanol ble benyttet som løsningsmiddel, og den frie base ble overført til den neste reaksjon.
MS (M+H)<+> 428
G. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-1 H-1,4-benzodiazepin
Jernpulver (0,15 g, 2,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse F (0,13 g, 0,29 mmol) i 500/50/1 etanol/vann/konsentrert HCI (26 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i CH2CI2 (100 mL), vasket med 1N NaOH (100 mL) og det vandige lag ekstrahert på nytt med CH2CI2 (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse G (0,60 g, 52%) som et faststoff som ble benyttet uten ytterligere rensing.
H. N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-
1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]acetamid-dihydroklorid
4-dimetylaminopyrtdin (0,005 g) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse G (0,050 g, 0,13 mmol) og eddiksyre-anhydrid (0,024 mL, 0,25 mmol) i CH2CI2 (2 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 16 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHC03 (1 mL) og MeOH (0,50 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann (5 mL) og løsningen ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (19/1/0,01, CHCl3/MeOH/NH4OH), og de aktuelle fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i MeOH (5 mL), behandlet med 1N HCI (2 mL), millipore-filtrert og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 22 (0,018 g, 32%) som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 440
Analyse beregnet for C26H25N5O2 ■ 2,0 HCI ■ 1,16 CH3OH
Beregnet: C, 59,35; H, 5,80; N, 12,74
Funnet: C, 59,35; H, 5,81; N, 12,22
Eksempel 23
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-trihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-l H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-5-on
En løsning av 2-klornikotinamid (4,0 g, 25,5 mmol) i etylendiamin (25 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Løsningen ble tilsatt 5N NaOH (5,1 mL, 25,5 mmol) og blandingen konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble kromatografert (silika, 5-20% CH3OH/CHCI3) for å gi Forbindelse A (339 mg, 8%) som et lysegult faststoff. MS: (M+H+CH3CN)<+> 205
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin
Til en løsning av Forbindelse A (100 mg, 0,61 mmol) i tørr toluen (15 mL) ble det tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (1M i heksaner, 3,1 mL, 3,1 mmol). Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet i 36 timer. Etter 12 og 24 timer ble en ytterligere porsjon DiBAH tilsatt (3,1 mL hver gang). Etter 36 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med metanol. Det dannet seg en viskøs gel som ble løst i 1N HCI. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (15 mL) og det organiske lag kassert. Det vandige lag ble gjort basisk med 5N NaOH og ekstrahert med 10% i-PrOH/CH2CI2 (5x15 mL). De organiske lagene ble kombinert, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse B
(79 mg, 87%) som ble overført direkte. MS: (M+H+CH3CN)<+> 191.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-4-{1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin
Til en løsning av Forbindelse B (79 mg, 0,53 mmol), 1-naftalenkarboksylsyre (115,5 mg, 0,67 mmol), EDC (128,4 mg, 0,67 mmol) og HOBt (90,5 mg, 0,67 mmol) i vannfritt DMF (2 mL) ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,1 mL, 0,67 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (5 mL) og vasket med 10% LiCI. Det organiske lag ble vasket med 1N HCI og kassert. Det vandige lag ble gjort basisk med 5N NaOH og ekstrahert med EtOAc (5 x 5 mL). De fem organiske lagene ble kombinert og tørket over Na2S04 og konsentrert. Det rå materialet ble kromatografert (silika, 0-5% CH3OH/CHCI3) for å gi Forbindelse C (96 mg, 60%) som en lysebrun olje. MS: (M+H+CH3CN)<+> 345.
D. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-trihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse C (30 mg, 0,10 mmol) og 4-formylimidazol (14,5 mg, 0,50 mmol) i dikloretan (0,5 mL) og eddiksyre (0,25 mL) ble det tilsatt NaBH(OAc)3 (29,7 mg, 0,14 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ved 80°C i 12 timer. Ytterligere porsjoner 4-formylimidazol (14,5 mg,
0,50 mmol) og NaBH(OAc)3 (30 mg, 0,14 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i ytterligere 24 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (2 mL) og tilsatt NH4OH (kons., 2 mL). Etter omrøring i 3 timer ble NaHC03 (mettet, 3 mL) tilsatt sammen med EtOAc (5 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med EtOAc (3x5 mL). De organiske lagene ble kombinert og vasket med NH4CI (mettet, 5 mL), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble fortynnet i metanol (2 mL) og renset ved HPLC
(YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne, løsningsmiddel A: 10% MeOH/H20 m/0,1% TFA, løsningsmiddel B: 90% MeOH/H20 m/0,1% TFA, gradient: 0-100% B i A i 60 minutter ved en hastighet på 25 mL/min. overvåket ved 220 nm). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, konsentrert i vakuum, løst i 1N HCI og lyofilisert, løst i vann og lyofilisert på nytt for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 23 som et luftig hvitt faststoff (4 mg, 8%).
<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8,87 (d, Ji=1,3, 0,5H), 8,70 (d, Ji=1,3, 0.5H), 8,06 (dd, ^=1,7, J2=5,6, 0.5H), 7,96 (d, Ji=6,8, 0.5H), 7,83-7,91 (m, 2.5H), 7,60 (d, J^l.3, 0,5H), 7,52 (dd, Ji=1,7, J2=7,3, 0.5H), 7,34-7,49 (m, 4H), 7,26 (dd, Ji=1,3, J2=7,6, 0,5H), 7,11 (dd, Ji=1,3, J2=7,1, 0.5H), 7,05 (dd, ^=5,6, J2=7,3, 0.5H), 6,57 (d, ^=7,3, 0.5H), 6,52 (dd, ^=5,6, J2=7,7, 0,5H), 5,01 (d, Ji=1,3, 1H), 4,95 (d, Ji=1,3, 1H), 4,39-4,57 (m, 1.5H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1,5H), 3,42-3,45 (m, 1H); MS: (M+H)<+> 384
Eksempel 24
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-dihydroklorid
A. 2H-3,1-naftoksazin-2,4(1H)-dion
En isavkjølt oppslemming av 25 g (10,7 mmol) 80% 2-amino-3-naftalenkarboksylsyre og 2,5 g (8,5 mmol) trifosgen i 70 mL acetonitril ble under argon dråpevis tilsatt 0,35 mL (25 mmol) trietylamin. Omrøring ble fortsatt mens kjølebadet fikk oppvarmes til romtemperatur og deretter over natten til romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble deretter tilsatt 2 mL metanol og omrøring fortsatt i ytterligere 1 time. Filtrering av faststoffet førte til 2,5 g (antatt 100%) rå Forbindelse A som et lysebrunt pulver.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 24 ble fremstillet som et amorft hvitaktig faststoff fra Forbindelse A etter den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 1, med tilbakeløpsbehandling i 10 timer; Forbindelse B ifølge Eksempel 2, bortsett fra at THF ble benyttet som løsningsmiddel og at produkt:borankomplekset ble dekomponert med tilbakeløpskokende vandig HCI; Forbindelse C ifølge Eksempel 2, bortsett fra at kromatografering ble foretatt med 50% etylacetat-heksan; Forbindelse D ifølge Eksempel 1, med produktet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS (30 x 250 mm) kolonne, gradienteluering fra 40 til 100% løsningsmiddel B (A: 10% metanol:vann + 0,1% TFA, B: 10% vann:metanol + 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH.
Analyse beregnet for C28H24N4O ■ 1,5 HCI • 0,25 H20
Beregnet: C, 68,39; H, 5,33; N, 11,39
Funnet: C, 68,41; H, 5,46; N, 11,31.
Eksempel 25
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Natriumtriacetoksyborhydrid (0,91 g, 4,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse E ifølge Eksempel 22 (0,50 g, 1,43 mmol), 4-formylimidazol (0,41 g,
4,3 mmol) og AcOH (4 mL) i CH2CI2 (4 mL). Etter omrøring i 15 timer ble blandingen fortynnet med CH2CI2 (10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CH2CI2
(2 x 50 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS02, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset over en silikagelkolonne under eluering med 19/1 CHCI3/CH3OH , hvilket førte til forbindelsen ifølge Eksempel 25 (0,52 g, 85%) som et lysegult faststoff. (Eksempel 25 er også Forbindelse F ifølge Eksempel 22).
MS: (M+H)<+> 428.
Eksempel 26
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-8-amino-
1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
16% vandig TiCI3 (2 mL) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 25 (0,10 g, 0,23 mmol) i AcOH/H20 (2 mL, 1:1). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 1N NaOH og NaHC03 og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3/CH3OH (9/1). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 0,92 g (73%) av forbindelsen ifølge Eksempel 26. En 20 mg prøve av dette materialet ble behandlet med 1M HCI i eter (2 mL). Det dannet seg et lysehult faststoff som ble utgnidd flere ganger med eter og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 26 (23 mg) som et lysegult faststoff. (Forbindelsen ifølge Eksempel 26 er også Forbindelse G ifølge Eksempel 22).
MS: (M+H)<+> 398.
Eksempel 27
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]benzamid-dihydroklorid
Benzoylklorid (0,016 g, 0,013 mL) ble ved 0°C tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,042 g, 0,10 mmol) i CH2CI2 (1 mL) og trietylamin (0,01 g, 0,016 mL). Etter omrøring i 2 timer ble blandingen fortynnet med NaHC03 (2 mL) og CHCI3 (10 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med CH3CI/CH3OH (9/1). Produktet ble behandlet med 1M HCI i eter (2 mL). Det dannet seg et gult faststoff som ble utgnidd flere ganger med eter og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 27 som et lysegult faststoff (0,015 g, 28%). MS: (M+H)<+> 502
IR: (KBr): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 cm'<1>
Eksempel 28
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetylM-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 28 ble fremstillet fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og cykloheksankarbonylklorid som beskrevet for Eksempel 27. Råproduktet ble direkte behandlet med HCI/eter. Det dannede gule faststoff ble utgnidd med eter flere ganger og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 28 som et gult faststoff i 90% utbytte. MS: (M+H)<+> 508
IR: (KBr): 3434, 2930,1611, 1508, 1424, 1263 cm"<1>.
Eksempel 29
2,3,4,5-tetrahydro-l -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[1 -okso-2-(1 -trifenylmetyl-imidazol-4-y l)etyl]-4-[(1,1 - dimetyletoksy)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av 250 mg (0,68 mmol) N-trifenylmetyl-4-imidazol-eddiksyre og 94 \ iL (0,68 mmol) trietylamin i 3 mL THF ble det ved -30°C under argon dråpevis tilsatt 97 (iL (0,75 mmol) isobutylklorformiat. Omrøring ble fortsatt i 10 minutter, hvorpå en løsning av 253 mg (1,02 mmol) Forbindelse A fra Eksempel 4 i 1 mL THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 7 timer, hvorunder den ble oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Løsningen ble vasket med saltvann, mettet NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Den resulterende olje ble underkastet hurtigkromatografi (silikagel, 75% etylacetat:heksaner), hvilket førte til 195 mg (0,33 mmol, 48%) av Forbindelse A som et hvitt skumaktig faststoff.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]-4-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av 100 mg (0,17 mmol) av Forbindelse A i 1 mL THF ble det under argon tilsatt 1 mL (1 mmol) 1M boran i THF. Etter at den første skumming hadde avtatt, ble blandingen oppvarmet til 60°C i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Kons. HCI (0,5 mL) ble tilsatt og løsningen oppvarmet til 60°C i 1 time og inndampet til tørrhet. Residuet ble fortynnet med vann og løsningen vasket to ganger med etylacetat, gjort alkalisk ved dråpevis tilsetning av 40% KOH-vann og ekstrahert med metylenklorid (3x). De kombinerte metylenkloridekstraktene ble vasket med saltvann (2x), tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi 39 mg viskøs olje. Dette materialet ble underkastet hurtigkromatografi (silikagel, CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:2) for å gi 16 mg (0,066 mmol, 40%) av Forbindelse B som en olje.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B (30 mg, 0,12 mmol) som beskrevet for Forbindelse C ifølge Eksempel 23, med omrøring i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet underkastet hurtigkromatografi (silikagel, 10% metanol:kloroform) for å gt 33 mg materiale som ble underkastet preparativ HPLC på en YMC S5 ODS (30 x 250 mm) kolonne. Gradienteluering fra
30 til 100% løsningsmiddel B (A: 10% metanol:vann + 0,1% TFA, B: 10% vann:metanol + 0,1% TFA) førte til et klart glassaktig residuum som ble omdannet til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH for å gi 20 mg (0,04 mmol, 36%) av forbindelsen ifølge Eksempel 29 som et fast skum. MS: (M+H)<+> 397
Analyse beregnet for C25H24N4O • 2 HCI • 1,5 H20
Beregnet: C, 60,48; H, 5,89; N, 11,28
Funnet: C, 60,69; H, 5,63; N, 11,12.
Eksempel 30
2,3,4,5-tetrahydro-l -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftalenylkarbony l)-7-fenyl-
1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Di-tert-butyldikarbonat (6,1 g, 28 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksmepel 12 (5,2 g, 23 mmol) i THF (50 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (silika, etylacetat) for å gi Forbindelse A (5,7 g, 91%) som en olje. MS: (M+H)<+> 325
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-( 1 -naftaleny Ikarbony l)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 30 ble fremstillet fra Forbindelse A etter følgende tretrinnsprosedyre: Forbindelse A ifølge Eksempel 29; Forbindelse B ifølge
Eksempel 29, med tilbakeløpsbehandling i 4 timer, hvorpå overskudd av boran ble fjernet ved dråpevis tilsetning av metanol; Forbindelse B ifølge Eksempel 3, med omrøring ved romtemperatur i 2 timer og hurtigkromatografi på silika med 10% metanol/kloroform etterfulgt av preparativ HPLC (YMC S5 ODS (30 x 250 mm) kolonne; gradienteluering fra 40 til 100% løsningsmiddel B (A: 10%
metanol.vann + 0,1% TFA, B: 10% vann:metanol + 0,1% TFA); det klare glassaktige residuet ble omdannet til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH for å gi Forbindelsen ifølge Eksempel 30 som et skumaktig faststoff. MS: (M+H)<+> 473 Analyse beregnet for C31H28N4O • 2,15 HCI ■ 1 H20
Beregnet: C, 65,44; H, 5,69; N, 9,85
Funnet: C, 65,56; H, 5,26; N, 9,40.
Eksempel 31
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftaleny Ikarbony I)-
1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 31 ble fremstillet fra 7-brom-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Forbindelse B ifølge Eksempel 11) etterfølgende fremgangsmåte: Forbindelse A ifølge Eksempel 4; Forbindelse A ifølge Eksempel 29 med omrøring i 2 timer og kromatografi i etylacetat; Forbindelse B ifølge Eksempel 29, med boran-reduksjonen under tilbakeløpsbehandling i 3 timer, HCI-behandling ved 60°C i 2 timer og kromatografi med kloroform:metanol:NH4OH (90:10:1); Forbindelse C ifølge Eksempel 23, med silikagelkromatografi under bruk av 20% metanol:kloroform og preparativ HPLC med en 40-100% B-gradient.
MS: (M+H)<+> 475
Analyse beregnet for C25H23N4OBr • 2 HCI • 0,35 H20
Beregnet: C, 55,41; H, 4,67; N, 9,79
Funnet: C, 55,55; H, 4,53; N, 10,00
Eksempel 32
1 -[[1 -(2-aminoetyl)-1 H-imidazol-5-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-{1 - naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 1-[[1 -[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av 150 mg (0,33 mmol) av forbindelsen ifølge Eksempel 12,
144 mg (0,66 mmol) di-t-butyldikarbonat og 5 mg dimetylaminopyridin i 2 mL metylenklorid ble omrørt over natten under argon. Blandingen ble, uten opparbeidning, underkastet hurtigkromatografi (silikagel, 50% etylacetat-heksaner), hvilket førte til 142 mg (0,25 mmol, 77%) av Forbindelse A som et hvitt skumaktig faststoff.
B. 1-[[1-(2-(N-ftalimidoetyl)-1H-imidazol-5-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en iskald løsning under argon, av 0,5 g (2,6 mmol) N-hydroksyetyl-ftalimid og 315 nL (3,9 mmol) pyridin i 5 mL metylenklorid ble det dråpevis tilsatt en løsning av 527 \ xL (3,1 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid i 5 mL metylenklorid. Omrøring ble fortsatt med avkjøling i 0,5 timer og ved romtemperatur i 1 time. Et voluminøst bunnfall ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble hydrolysert ved tilsetning av is og omrørt i 10 minutter. Det organiske lag ble vasket med 5% NaHS04 og saltvann og tørket (MgS04), hvorpå løsningsmidlet ble fjernet for å gi 615 mg (1,9 mmol, 73%) av triflatet som et hvitt faststoff. En løsning av 44 mg (0,13 mmol) av dette triflat og 75 mg (0,13 mmol) av Forbindelse A i 1,5 mL metylenklorid ble omrørt over natten under argon. Blandingen ble, uten opparbeidning, underkastet hurtigkromatografi (silikagel, etylacetat, etterfulgt av 10% metanol-kloroform) for å gi 41 mg (0,065 mmol, 50%) av Forbindelse B som et hvitt skumaktig faststoff.
C. 1-[[1-(2-aminoetyl)-1H-imidazol-5-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
En løsning av 60 mg (0,095 mmol) av Forbindelse C og 100 \ iL hydrazin i
0,5 mL metanol ble omrørt over natten under argon. Det resulterende bunnfall ble fjernet ved filtrering og det klare, farveløse filtrat underkastet preparativ HPLC på en YMC S5 ODS (30 x 250 mm) kolonne. Gradienteluering fra 25 til 100% løsningsmiddel B (A: 10% metanol:vann + 0,1%TFA, B: 10% vann:metanol + 0,1% TFA) førte til et hvitt faststoff som ble omdannet til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH for å gi 11 mg (0,18 mmol, 19%) av forbindelsen ifølge Eksempel 32 som et amorft blekgult faststoff. MS: (M+H)<+> 502
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD, som en blanding av rotamerer/konformere): 8 3,00 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,09 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,72 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,09 (1H, s), 7,03 (1H, m), 7,22-8,05 (13H, m), 9,12 og 9,18 (1H, m).
IR (KBr): 764 cm"<1>, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418.
Eksempel 33
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-fenylmetylester
A. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-y lmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Natriumtriacetoksyborhydrid (4,5 g, 21 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 30 (4,6 g, 14 mmol) og 4-formylimidazol (2,7 g,
28 mmol) i 1:1 metylenklorid/AcOH (40 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i metylenklorid (100 mL) og 1/1 1N NH4OH (100 mL) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (19/1 CHCI3/MeOH) for å gt Forbindelse A (5,7 g, 100%) som et faststoff. MS: (M+H)<+> 405
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Vannfri HCI (4M, 20 mL, 80 mmol) i dioksan ble tilsatt til Forbindelse A (2,0 g, 5,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i vann (10 mL) og tilsatt 1N NaOH (15 mL). Løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 75 mL), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse B (1,45 g, 97%) som et faststoff. MS: (M+H)<+> 305
C. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-feny 1-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-fenylmetylester
p-nitrofenylbenzylkarbonat (0,04 g, 0,16 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B (0,2M, 1,0 mL, 0,16 mmol) i DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med 10% LiCI (50 mL). Det vandige lag ble ekstrahert på nytt med etylacetat (2 x 50 mL). De organiske fraksjonene ble kombinert, vasket med 10% LiCI (2 x 50 mL), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (19/1/05, CHCl3/MeOH/AcOH) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 33 (0,07 g, 93%) som et hvitt faststoff. MS: (M+H)<+> 439
Analyse beregnet for C27H26N4O2 • 0,05 H20
Beregnet: C, 72,52; H, 6,08; N, 12,53
Funnet: C, 72,51; H, 5,85; N, 12,47.
Eksempel 34
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[2-(trifluormetoksy)-benzoyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av HOAt (0,014 g, 0,10 mmol) i DMF (0,5 mL) ble tilsatt til o-trifluormetoksybenzoesyre (0,021 g, 0,10 mmol) ved romtemperatur. En DMF-løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 33 (0,2M, 0,50 mmol) og diisopropylkarbodiimid (DIC, 0,013 mL, 0,10 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt til blandingen som ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble renset ved ionebytterkromatografi på en fastfase ekstraksjonspatron ved bruk av følgende protokoll: 1) Kondisjoner en Varian fastfase-ekstraksjonskolonne (1,5 g, SCX kationbytter) med 10mLMeOH/CH2CI2 2) Avsett blandingen på kolonnen ved bruk av en 10 mL sprøyte for å sette systemet under trykk
3) Vask kolonnen med 3 x 7,5 mL MeOH/CH2CI2 (1:1)
4) Vask kolonnen med 1 x 7,5 mL 0,01 N ammoniakk i MeOH
5) Eluer kolonnen med 7,5 mL 1,0N ammoniakk i MeOH under oppsamling i et tarert mottagerrør.
Den produktholdige løsningen ble konsentrert på en Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg i 20 timer). Residuet ble løst i CH3CN (1mL) og vann (1 mL) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 34 (0,42 g, 85%) som et hvitt lyofilisert materiale.
MS: (M+H)<+> 493
Analyse beregnet for C27H23N4O2F3 ■ 0,68 H20
Beregnet: C, 64,25; H, 4,86; N, 11,29
Funnet: C, 64,24; H, 4,83; N, 11,40
Eksempel 35
1,2,3,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-N,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid
A. 7-fenyl-1,2,3,5-tetrahydro-N-metyl-N-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid
En løsning av 94 mg (0,55 mmol) N-metyl-N-fenylkarbamylklorid i 1,5 mL CH2CI2 ble i løpet av 3 minutter tilsatt til en omrørt blanding av 115 mg (0,5 mmol) av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 i 3 mL CH2CI2 og 2,5 mL 1N NaOH ved 0°C. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2 og vann og fordelt. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (2x) og de kombinerte organiske lagene tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 177 mg (99%) av Forbindelse A som et glassaktig residuum.
B. 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazot-4.ylmetyl)-N-metyl-N,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 35 ble fremstillet fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Kromatografi (silika, 7% metanol, 0,5% ammoniumhydroksyd, 93% metylenklorid) etterfulgt av omdannelse til hydrokloridsaltet, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 35 som et pulver, smp. 97-102°C.
MS: (M+H)<+> 438<+>
Analyse beregnet for C27H27N5O • 1,2 HCI • 0,75 H20 • 0,25 C4H10O Beregnet: C, 65,51; H, 6,32; N, 13,64; Cl, 8,29
Funnet: C, 65,55; H, 5,98; N, 13,50; Cl, 8,42.
Eksempel 36
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-<1 -naftalenylkarbony l)-7-(1 - piperidinylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4)5-tetrahydro-7-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En omrørt løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 1 (400 mg, 2,3 mmol) i 10 mL klorsulfonsyre ble oppvarmet til 100°C i 6 timer. Løsningen ble helt over i isvann. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket og filtrert. Filtratet ble blandet med piperidin (0,2 mL) ved 0°C. Reaksjonen fikk fortsette i 30 minutter. Den resulterende løsning ble vasket med 10% HCI, mettet NH4CUøsning, tørket og konsentrert. Residuet ble utgnidd med eter for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (250 mg, 34%).
(M-H)- 322.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-7-(1 -pi peridinylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt suspensjon av LAH (200 mg, 5 mmol) i glyme, ble Forbindelse A (165 mg, 0,57 mmol) tilsatt porsjonsvis. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet til 80°C under argon i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og suksessivt tilsatt etylacetat (20 mL) og NH4OH-løsning (0,3 mL). Blandingen fikk om rø res ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi Forbindelse B som en olje (90 mg, 53%).
(M-H)' 295.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1-naftalenyl karbonyl)-7-(1-piperidinylsulfonyO-IH-l^-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 36 ble fremstillet fra Forbindelse B ved bruk av totrinnsprosedyren for Forbindelse C ifølge Eksempel 2 etterfulgt av Forbindelse D ifølge Eksempel 1. MS: (M+H)<+> 530<+>
Analyse beregnet for C29H31N503S ■ 1,1 HCI • 0,2 toluen - 0,5 C4H10O
Beregnet: C, 62,22; H, 6,27; N, 11,20; S, 5,13; Cl, 6,23
Funnet: C, 62,38; H, 6,45; N, 11,18; S, 5,23; Cl, 6,29
Eksempel 37
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-pyridin-2-yl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1-trifenylmetyl-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1-naftalenylkarbonyl)-7-brom-1 H-1,4-benzodiazepin
Trifenylmetylklorid (6,83 mmol, 1,9 g) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 11 (6,83 mmol, 3,15 g) og trietylamin (34 mmol, 4,7 mL) i acetonitril (100 mL), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Den resulterende homogene gule løsningen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved hurtigkromatografi for å gi 3,9 g (81%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)+ 703
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-pyridin-2-yl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
En blanding av Forbindelse A (0,28 mmol, 200 mg), 2-(tri-n-butylstannyl)pyridin (1,4 mmol, 520 mg) og Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,034 mmol) i avgasset THF (3 mL) ble oppvarmet til 75°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 30 mL MeOH og behandlet med 2,0 mL TFA. Blandingen ble omrørt i 12 timer, konsentrert, renset ved preparativ HPLC og omdannet til HCI-saltet for å gi 46 mg (30% for to trinn) av forbindelsen ifølge Eksempel 37 som et gult faststoff. MS: (M+H)<+> 460<+>
Analyse beregnet for C29H25N5O • 3,09 HCI
Beregnet: C, 60,07; H, 4,95; N, 12,24
Funnet: C, 60,72; H, 5,09; N, 12,16
Eksempel 38
7-(2-furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 38 ble fremstillet som et grønt faststoff i 11% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 37 og 2-(tributylstannyl)furan, som beskrevet for Forbindelse B ifølge Eksempel 37.
MS: (M+H)<+> 449<+>
Eksempel 39
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-(2-tienyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 39 ble fremstillet som et grønt faststoff i 10% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 37 og 2-(tributylstannyl)tiofen, som beskrevet for Forbindelse B ifølge Eksempel 37.
MS: (M+H)<+> 465
Eksempel 40
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Trifluoreddiksyre-anhydrid (0,4 mmol, 60 mL) ble tilsatt til en løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-brom-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11, 0,26 mmol, 100 mg) og NEt3 (1,04 mmol, 150 mL) i CH2Cl2 (5 mL) og den homogene farveløse løsningen holdt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet sendt gjennom en kort silikagelkolonne (gradienteluering: 30% etylacetat/heksaner mot ufortynnet etylacetat) for å isolere et luftig hvitt faststoff som ble overført til det neste trinn uten videre rensing. Dette materialet ble løst i toluen (2,0 mL) sammen med 4-(tributylstannyl)pyridin (0,52 mmol, 190 mg) og Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol), hvorpå løsningen ble behandlet med argon i 15 minutter. Den homogene brune løsningen ble oppvarmet til 115°C i 20 timer for å gi en sort heterogen løsning. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og løst på nytt i MeOH/2N NaOH (aq.)
(5 mL:5 mL) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. MeOH ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen fordelt mellom 10% isopropanol/CH2Cl2 og 2N NaOH/mettet NaCI (1:1, 10 mL) og ekstrahert 2x med 10% isopropanol/CH2CI2 (2x5 mL). De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2S04, konsentrert og sendt gjennom en kort silikagelkolonne (eluert med 95:5:1, CHCl3:MeOH:TEA) for å fjerne polare forurensninger. Råmaterialet ble tatt opp i 1,2-dikloretan:AcOH (1:1, 2 mL totalt) og behandlet med 4-formylimidazol (62 mg, 0,65 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,78 mmol, 165 mg), hvorpå løsningen ble oppvarmet til 55°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fordelt mellom 10% isopropanol/CH2CI2 og 2N NaOH/mettet NaCI (1:1,10 mL) og ekstrahert 2x med 10% isopropanol/CH2CI2 (2 x 5 mL). De sammenslåtte organiske fasene ble konsentrert, løst i MeOH/TFA
(5 mL:0,5 mL) og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm; Rt=19-21 min.;gradienteluering med 0 til 100% buffer B i 30 minutter;
buffer A = MeOH:H20:TFA (10:90:0,1); buffer B = MeOH:H20:TFA (90:10:0,1);
25 mL/min.). Trifluoracetatsaltet ble omdannet til HCI-saltet ved lyofilisering i 1M HCI (2x5 mL) for å gi 75 mg (50% utbytte i løpet av 4 trinn) av forbindelsen ifølge Eksempel 40 som et skinnende gult faststoff. MS: (M+H)<+> 460
Eksempel 41
2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbony l)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 3-[imidazol-2-yl]-propensyre-etylester
Til en avkjølt (0°C) løsning av natriumhydrid (1,86 g, 45,8 mmol, 60% dispersjon i mineralolje, på forhånd vasket med THF og tørket over N2) i 1,2-dimetoksyetan (DME, 20 mL) ble det dråpevis tilsatt trietylfosfonacetat (12 g,
54,1 mmol) løst i DME (10 mL) i løpet av 15 minutter. Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur etterfulgt av tilsetning av 2-imidazol-acetaldehyd (4 g, 41,6 mmol) 1 20 mL DME. Løsningen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling (85°C) i 15 minutter etterfulgt av avkjøling til 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble løsningen konsentrert til det halve volum og filtrert. Faststoffet ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat/heksaner for å gi 5,1 g (74%) av Forbindelse A som et hvitt krystallinsk faststoff. MS: (M+H)<+> 167<+>
B. 3-[imidazol-2-yl]-propansyre-etylester
En løsning av Forbindelse A (4,01 g, 24,2 mmol) i absolutt etanol (100 mL, oppvarmet for oppløsning) ble hydrogenert ved bruk av Pd/C (0,5 g) ved romtemperatur i 16 timer. Etter fjerning av H2 under vakuum ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom et lag Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi 4,0 g (100%) av Forbindelse B som et hvitt krystallinsk faststoff. MS: (M+H)<+>169<+>
C. 3-[N-trifenylmetyl-imidazol-2-yl]propansyre-etylester
Forbindelse B ble fremstillet fra Forbindelse A som beskrevet for
Forbindelse A ifølge Eksempel 6, ved bruk av metylenklorid som løsningsmiddel og trietylamin som base. Etter vandig opparbeidning, førte omkrystallisasjon fra etylacetat/heksaner til Forbindelse B som et hvitt mikrokrystallinsk faststoff. MS: (M+H)+411+
D. 3-[N-trifenylmetyl-imidazol-2-yl]-propan-1 -ol
En løsning av Forbindelse C (0,80 g, 1,95 mmol) i THF (15 mL) ble avkjølt til 0°C under argon og dråpevis tilsatt en 1M løsning av litiumaluminiumhydrid (2 mL,
2 mmol) under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt vd romtemperatur i 16 timer. Vann (2 mL) ble langsomt tilsatt og løsningen konsentrert. Vann (40 mL) og etyleter (60 mL) ble tilsatt og lagene separert. Eterlaget ble tørket (MgSCu) og konsentrert. Residuet ble kromatografert (hurtigkromatografi på silika, 10:1 metylenklorid:metanol). Produktholdige fraksjoner ble slått sammen og konsentrert for å gi 680 mg (95%) av Forbindelse D som et hvitt krystallinsk faststoff.
MS: (M+H)<+>.
E. 3-[N-trifenylmetyl-imidazol-2-yl]propanal
En løsning av oksalylklorid (0,3 mL, 0,6 mmol) i 2 mL metylenklorid ble avkjølt til -63°C under argon. DMSO (0,056 mL, 0,8 mmol) i metylenklorid (0,5 mL) ble tilsatt i løpet av 10 minutter etterfulgt av tilsetning av Forbindelse D (147 mg, 0,4 mmol) i metylenklorid (6 mL) i løpet av 15 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -50°C. Den resulterende klare løsningen ble omrørt i 15 min. ved -63°C. En løsning av trietylamin (0,25 mL, 1,8 mmol) i metylenklorid (1 mL) ble tilsatt i løpet av 15 minutter mens løsningen ble holdt lavere enn 50°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter etterfulgt av tilsetning av 1M kaliumhydrogensulfat (4,5 mL), vann (20 mL) og etyleter (60 mL). Lagene ble separert og det vandige lag gjort basisk med halvmettet vandig natriumbikarbonat og vasket med etylacetat (3 x 30 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi 146 mg (>90%) av Forbindelse E som en gulaktig gummi.
F. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (3,5 g, 15,63 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (2,73 mL, 15,63 mmol) i DMF (10 mL) ble tilsatt på en gang til en omrørt løsning av EDC (3,0 g, 15,63 mmol), HOBt (2,1 g, 15,63 mmol) og 1-naftalenkarboksylsyre (2,42 g, 14,06 mmol) i DMF (20 mL). Blandingen ble omrørt i 4 timer og helt over i vann (200 mL), hvorpå produktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med vann (3 x 200 mL), saltvann (100 mL), tørket (MgS04), konsentrert og kromatografert (silikagel, 50% etylacetat/heksan). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert for å gi Forbindelse A som en klar olje (4,4 g, 93%). (M+H)<+> 379<+>
G. 2,3,4,5-tetrahydro-l -[3-(1 -trifenylmetyl-imidazol-2-yl)propy l]-4-(1 - naftaIenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse E (109 mg, 0,29 mmol) og Forbindelse F (100 mg, 0,26 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (10 mL). Eddiksyre (0,1 mL) ble tilsatt etterfulgt
av natriumtriacetoksyborhydrid (84 mg, 0,40 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50°C
i 2 timer. Mettet NaHC03 (10 mL) ble tilsatt og blandingen konsentrert, fordelt mellom etylacetat (50 mL) og vann (20 mL). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04), konsentrert og kromatografert (silikagel, 40% etylacetat/heksan). Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert for å gi Forbindelse G som et klart glass (100 mg, 47%). MS (M+H)<+> 729<+>
H. 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbony I)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En løsning av Forbindelse G (70 mg, 0,096 mmol) i metylenklorid (7 mL), TFA (7 mL) og trietylsilan (0,36 mg, 0,50 mL, 0,31 mmol) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet løst i metylenklorid (60 mL) og konsentrert. Denne prosessen ble gjentatt fem ganger for å gi råproduktet som et hvitt klebrig faststoff i kvantitativt utbytte. Dette rå faststoffet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS-A kolonne, 30 x 250 mm; løsningsmiddel A, 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol; løsningsmiddel B, 0,1% TFA i 10% vann, 90% metanol: 20-100% B i 60 minutter, strømningshastighet 25 mL/min.). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert, konsentrert og lyofilisert. Dette lyofiliserte materialet ble løst i metanol (0,5 mL) og 1N HCI (5 mL). Blandingen ble konsentrert og lyofilisert. Prosessen ble gjentatt for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 41 som et hvitt faststoff (15 mg, 28%).
MS: (M+H)<+> 487<+>
<*>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8,05-7,00 (16H, m), 6,20 (1H, m), 4,47-4,26 (2H, dd, J=15,0), 4,17 (1H, m), 4,08 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,12 (1H, t), 3,06 (1H, t), 2,98 (1H, m), 2,16 (1H, q), 2,04 (1H, q).
Eksempel 42
7-brom-2,3,4,5-tetjahydro-4-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftaleny 1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 42 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra 7-brom-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet for Forbindelse B ifølge Eksempel 11) ved bruk av følgende fremgangsmåte: Forbindelse A ifølge Eksempel 4; Forbindelse B ifølge Eksempel 4; Forbindelse C ifølge Eksempel 4; Forbindelse D ifølge Eksempel 1, ved å benytte metylenklorid som løsningsmiddel, rensing ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS (30 x 250 mm; gradienteluering med 0 til 100% Buffer B i 45 min.; buffer A = MeOH:H20:TFA (10:90:0,1);
buffer B = MeOH:H20:TFA (90:10:0,1); 25 mL/min.) og omdannelse til HCl-saltet ved lyofilisering fra 1M HCI.
MS: (M+H)<+> 462
<1>H-NMR (CD3OD): 3,5 (br s, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,80 (br, 2H), 5,30 (br, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,15-8,15 (m, 11H), 9,10 (s, 1H).
Eksempel 43
8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazoM-y lmetyl)-1 -(1 -naftalenylkarbonyi)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 43 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse B ifølge Eksempel 2, som beskrevet for Eksempel 42.
MS: (M+H)<+> 459
<1>H-NMR (CD3OD) 3,40-3,80 (br s, 4H), 4,4 (br., 2H), 4,7 (br., 2H), 5,20 (br, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16H), 9,00 (s, 1H).
Eksempel 44
2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 -(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 44 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse B ifølge Eksempel 12, som beskrevet for Eksempel 42.
MS. (M+H)<+> 459.
<1>H-NMR (CD3OD) 3,40-3,80 (br s, 4H), 4,4 (br, 2H), 4,7 (br, 2H), 5,20 (br, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16H), 9,00 (s, 1H).
Eksempel 45
2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-feny 1-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 45 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse B ifølge Eksempel 12, som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1, ved bruk av metylenklorid som løsningsmiddel, 4,3 ekvivalenter 4-formylimidazol, 4,3 ekvivalenter natriumtriacetoksyborhydrid og med omrøring i 4 timer.
MS: (M+H)<+> 385.
'H-NMR (CD3OD): 3,5 (br s, 4H), 4,60 (br, 2H), 4,9 (br, 4H), 7,2-8,0 (m, 10H), 8,90 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Eksempel 46
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Litiumaluminiumhydrid (1M i THF; 15 mL, 15 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av forbindelsen ifølge Eksempel 12 (0,25 g, 0,55 mmol) i THF (10 mL). Suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt til 0°C og tilsatt 20% vandig NaOH (10 mL) og H20 (10 mL). Blandingen ble mettet med NaCI og ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 mL). Tørking over Na2S04 og fordampning av løsningsmidlet ga et faststoff (0,21 g) som ble løst i MeOH/TFA (10:1) og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm; gradienteluering med 0 til 100% buffer B i 45 min.; buffer A = MeOH:H20:TFA (10:90:0,1); buffer B = MeOH:H20:TFA (90:10:0,1); 25 mL/min) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 46 (50 mg) som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 445
Analyse beregnet for C3oH2aN40 • 2 HCI • 0,3 H20
Beregnet: C, 68,90; H, 5,90; N, 10,71
Funnet: C, 68,94; H, 5,78; N, 10,43.
Eksempel 47
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-metoks<y>-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 47 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra 6-hydroksy-isatosyre-anhydrid etter følgende fremgangsmåte: Forbindelse A ifølge Eksempel 1, med tilbakeløpsbehandling i 18 timer og vasking av bunnfallet med vann; dannelse av metyleteren ved omrøring med 1,3 ekvivalneter metyljodid i DMF i nærvær av K2CO3 ved romtemperatur i 12 timer; Forbindelse B ifølge Eksempel 1, hvor reaksjonen avbrytes med 20% NaOH og vann etterfulgt av ekstraksjon med CH2CI2; Forbindelse C ifølge Eksempel 2, med produktet benyttet videre uten kromatografering; Forbindelse D ifølge Eksempel 1, ved bruk av metylenklorid, omrøring i 5 timer og rensing ved hurtigkromatografi (94,5:5:0,5, CH2CI2:MeOH:NH4OH) før dannelse av hydrokloridsaltet.
Analyse beregnet for C24H24N4O2 • 2 HCI • 0,61 H20
Beregnet: C, 60,50; H, 5,53; N, 11,29
Funnet: C, 60,51; H, 5,59; N, 11,14
Eksempel 48
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karboksylsyre-dihydroklorid
n-BuLi (2,5M i THF, 0,22 mL, 0,55 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 11 (0,12 g, 0,26 mmol) i THF (10 mL) ved -78°C. Den resulterende brune løsningen ble omrørt i 4 minutter ved -78°C og spylt med CO2 i 20 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med eddiksyre/vann (2:1, 2 mL). Løsningsmidlet ble fordampet, residuet løst i metylenklorid og løsningen vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm; gradienteluering med 0 til 100% buffer B i 45min.; buffer A = MeOH:H20:TFA (10:90:0,1); buffer B= MeOH:H20:TFA (90:10:0,1);
25 mL/min.) og produktet omdannet til HCI-saltet ved lyofilisering fra 1M HCI (5 mL) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 48 (50 mg, 45%) som et hvitaktig faststoff. MS: (M+H)+ 427
'H-NMR (CD3OD) 3,05 (br m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (brd, 1H), 4,50 (brs, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,19-8,20 (m, 11H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 49
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-5-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-cyklohøksyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-hydroklorid n-BuLi (2,5M i THF, 1,4 mL, 3,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 11 (0,68 g, 1,4 mmol) i THF (15 mL) ved -78°C. Den resulterende brune løsningen ble omrørt i 5 minutter ved -78°C og tilsatt cykloheksanon (1,5 mL, 14,4 mmol). Etter omrøring ved -78°C i 10 minutter, ble reaksjonen avbrutt med mettet NH4CI (3 mL) og mettet NaHC03 (10 mL). Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (silikagel, 10% CH3OH, 0,5% AcOH i CH2CI2) for å gi den rå alkoholen (80 mg) samt 25% utbytte av forbindelsen ifølge Eksempel 50. TFA (3 mL) ble tilsatt til den rå alkoholen (40 mg) i CH2CI2 (15 mL) ved -78°C. Den resulterende blå løsningen ble behandlet med fast NaBH4 (0,7 g, 18,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med NH4OH (10 mL). Løsningen ble fortynnet med CH2CI2 (20 mL) og vasket med vandig NaOH (1N, 10 mL) og saltvann (10 mL). Tørking over Na2S04 og fordampning av løsningsmidlet ga et faststoff som ble omdannet til dets HCI-salt ved ryofilisering fra 1M HCI for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 49 som et gult faststoff (30 mg).
MS: (M+H)<+> 465
'H-NMR (CD3OD) 1,50-2,40 (m, 10H), 2,89 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 4,00 (brs, 1H), 4,20 (brs, 1H), 4,40 (brd, 1H), 4,50 (br s, 1H),4,65(s, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,19-8,10 (m, 11H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 50
7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 H-im idazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Se Eksempel 49 for fremstillingen av forbindelsen ifølge Eksempel 50.
MS: (M+H)<+> 439
<1>H-NMR (CD3OD) 0,5-2,40 (m, 9H), 2,9 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,00 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 7,19-8,10 (m, 11H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 51
1-[[2-{2-aminoetyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 51 ble fremstillet etter følgende totrinns-prosedyre. Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 12) ble reduktivt alkylert med Forbindelse B ifølge Eksempel 20, som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1, med omrøring i 18 timer. Uten opparbeidning, ble blandingen underkastet hurtigkromatografi (silika, 60% etylacetat-heksaner) for å gi bis-Boc-analogen. Avbeskyttelse og rensing som beskrevet for Forbindelse C ifølge Eksempel 20, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 51 som et hvitaktig pulver.
MS: (M+H)<+> 502
Analyse beregnet for C32H31N5O ■ 3 HCI • 0,5 H20
Beregnet: C, 61,99; H, 5,69; N, 11,29
Funnet: C, 61,68; H, 6,07; N, 11,22
Eksempel 52
1-[[2-(aminometyl)-1H-imidazol^-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro^-{1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-tri hyd ro klo rid
Forbindelsen ifølge Eksempel 52 ble fremstillet fra tetrahydro-4-(1-naflalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin og [2-{2-[[(1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl]amino]metyl]-1 -[(1,1-dimetyl)etoksykarbonyl]imidazol-4-yl]karboksaldehyd (se Eksempel 21) som beskrevet for forbindelsen ifølge Eksempel 51.
MS: (M+H)<+> 488
Analyse beregnet for C31H29N5O • 3 HCI
Beregnet: C, 62,37; H, 5,40; N, 11,73
Funnet: C, 62,13; H, 5,67; N, 11,73.
Eksempel 53
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Natriumtriacetoksyborhydrid (0,079 g, 0,37 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,50 g, 0,12 mmol), benzaldehyd (0,04 g,
0,37 mmol) og AcOH (1 mL) i CH2CI2 (1 mL). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2 (10 mL), NH4OH (3 ml) og NaHC03
(3 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CH2CI2 (2 x 50 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med HCI/eter, hvorved det dannet seg et gult faststoff som ble utgnidd flere ganger med eter og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 53 (0,43 g, 60%).
MS: (M+H)<+> 579
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD): 5 8,8 (d, 1H, J=20Hz), 8,04-7,9 (m, 2H), 7,6-7,2 (m, 18H), 7,0 (s, 0,5H), 5,87 (s, 0,5H), 4,95-4,8 (m, 5H), 4,5-4,1 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H).
Eksempel 54
N-[2,3A5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]fenylsulfonamid-dihydroklorid
Benzensulfonamid (0,024 g, 0,13 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,50 g, 0,12 mmol) og trietylamin (0,019 mL,
0,13 mmol) i CH2CI2 (1 mL). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CHCI3 (10 mL) og NaHC03 (3 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgSCu, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med HCI/eter, hvorved det dannet seg et gult faststoff som ble utgnidd flere ganger med eter og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 54 (0,642 g, 83%) som et lysebrunt faststoff.
MS: (M+H)<+> 538
'H-NMR (270 MHz, CD3OD) 6 8,8 (d, 1H, J=20Hz), 8,1-7,23 (m, 13H), 7,1 (d, 0.5H, J=8Hz), 7,0 (d, 0.5H, J=8Hz), 6,9 (d, 0,5H, J=8Hz), 6,62 (d, 0,5H, J=8Hz), 6,12 (d, 0,5H, J=8Hz), 5,71 (d, 0,5H, J=8Hz), 4,55 (m, 1H), 4,55-3,9 (m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H).
Eksempel 55
N-fenyl-2,3 A5-tetarhydro-1-(1 H-imid^ 1,4-benzodiazepin-7-karboksamid-dihydroklorid
En blanding av forbindelsen ifølge Eksempel 48 (50 mg, 0,11 mmol), PyBROP (0,28 g, 0,6 mmol), DMAP (0,04 g, 0,3 mmol) og DIEA (0,3 g, 2,3 mmol) i DMF
(5 mL) ble omrørt i 5 minutter og tilsatt anilin (1 mL, 11 mmol), hvorpå den resulterende homogene løsningen ble omrørt i 2 dager. Etter fjerning av DMF ble residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm: Rt = 22-23 min.; gradienteluering med 0 til 100% buffer B i 45 min.; buffer A = MeOH:H20:TFA (10:90:0,1); buffer B = MeOH:H20:TFA (90:10:0,1); 25 mL/min.) og omdannelsen til HCI-saltet ble foretatt ved lyofilisering fra 1M HCI (5 mL) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 55 (40 mg, 34%) som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 502
<1>H-NMR (CD3OD): 3,10 (br m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,10 (br s, 1H), 4,25 (brs, 1H), 4,45 (brd, 1H),4,55 (brs, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,19-8,20 (m, 16H),8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 56
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-3-metylbenzamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 56 ble fremstillet fra m-toluoylklorid og forbindelsen ifølge Eksempel 26, som beskrevet for Eksempel 27, under omrøring i 16 timer. HCI-saltet ble dannet direkte fra det rå produkt for å gi 94% utbytte av forbindelsen ifølge Eksempel 56 som et brunt faststoff.
MS: (M+H)+516
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 8,8 (d, 1H, J=20Hz), 8,15-7,2 (m, 14H), 6,8 (d, 0,5H, J=7Hz), 5,95 (d, 0,5H, J=7Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,19-3,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1.5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,1-2,8 (m, 1H), 2,46-,2,33 (m, 3H).
Eksempel 57
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)^-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-4-metylbenzamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 57 ble fremstillet fra p-toluoylklorid og forbindelsen ifølge Eksempel 26, som beskrevet for Eksempel 56.
MS: (M+H)+516
'H-NMR (270 MHz, CD3OD): 5 8,8 (d, 1H, J=20Hz), 8,15-7,72 (m, 5H), 7,7-7,2 (m, 9H), 6,77 (d, 0,5H, J=7Hz), 5,92 (d, 0.5H, J=7Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,12-3,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,1-2,8 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 3H).
Eksempel 58
3-klor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]benzamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 58 ble fremstillet fra 3-klorbenzoylklorid og forbindelsen ifølge Eksempel 26, som beskrevet for Eksempel 56.
MS: (M+H)<+> 536
'H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,87 (d, 1H, J=20Hz), 8,05-7,82 (m, 4H), 7,75-7,2 (m, 10H), 6,8 (d, 0.5H, J=8Hz), 5,9 (d, 0,5H, J=8Hz), 4,96 (s, 1H), 4,65-3,9 (m, 4H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 1H).
Eksempel 59
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2-[(dimetylamino)-metyl]-1H-imidazol-4-yl]metyl]-4-(1-nafta leny I karbo ny l)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En omrørt suspensjon av forbindelsen ifølge Eksempel 11 (100 mg,
0,22 mmol), paraformaldehyd (10 mg, 0,33 mmol) og dimetylamin (40% i vann, 0,041 mL) i eddiksyre, ble oppvarmet til 90°C i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet NaHC03-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket og
konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (30% MeOH, 69% etylacetat og 1% NH4OH) for å gi et faststoff som ble løst i metanol. 1N HCI i eter ble tilsatt og løsningsmidlet fjernet for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 59 som et gult faststoff (30 mg, 23%).
MS: (M+H)+518
Eksempel 60
7-(4-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenyl-karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 37 (0,142 g, 0,2 mmol) i DMF
(5 mL) og THF (10 mL) ble behandlet med argongass i 5 minutter. Tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0,10 g, 0,08 mmol) ble tilsatt og løsningen behandlet med argongass i 20 minutter. Natriumkarbonat (0,11 g, 0,8 mmol) i avgasset H20 (2 mL) ble tilsatt etterfulgt av 4-klorbenzenboronsyre (0,17 g, 1,1 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 110°C i 14 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, residuet ble løst i CH2CI2 (15 mL) og løsningen behandlet med HSiMe3 (3 ekv.) og TFA
(10 ekv.). Løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved preparativ HPLC og omdannet til HCI-saltet som beskrevet i Eksempel 46 for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 60 (40 mg, 40%) som et grått faststoff.
MS: (M+H)<+> 493
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 2,95 (br m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m,13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 61
7-(3^minofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenyl-karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelse 61 ble fremstillet som et grått faststoff i 45% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 37 og 3-aminobenzenboronsyre (0,17 g, 1,1 mmol) som beskrevet i Eksempel 60.
MS: (M+H)<+> 474
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz)82,95 (brm, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,00 (brs, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 62
1-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-1 H-pyrrol-2-karboksamid-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,050 g, 0,12 mmol) ble tilsatt til en løsning av EDC (0,071, 0,37 mmol), HOAt (0,051 g, 0,37 mmol) og 1-metyl-2-pyrrolkarboksylsyre (0,046 g, 0,37 mmol) i DMF (1 mL). Etter omrøring i 16 timer ble blandingen fortynnet med CHCI3 (10 mL) og NaHC03 (3 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med CHCI3 og deretter med CHCIs/MeOH (19/1). Produktet ble behandlet med HCI/eter for å gi et gult faststoff som ble utgnidd med eter noen få ganger og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 62 (0,007 g, 11%) som et lysebrunt faststoff.
MS: (M+H)<+> 505
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,88 (d, 1H, J=21Hz), 8,07-7,9 (m, 2,5H), 7,72-7,4 (m, 5H), 7,3 (d, 0,5H, J=8Hz), 7,23 (d, 0.5H, J=8Hz), 7,16 (d, 0,5H, J=8Hz), 7,0 (m, 0,5H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,7 (d, 0,5H, J=8Hz), 6,15-6,1 (m, 1H), 5,92 (d, 0,5H, J=8Hz), 5-4,9 (m, 2H), 4,65-4,15 (m, 4H), 3,98-3,9 (d, 3H, J=10), 3,43-3,3 (m, 2,5H), 3,05-2,87 (m, 1H).
Eksempel 63
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-3-furankarboksamid-dihydroklorid Forbindelsen ifølge Eksempel 63 ble fremstillet som et gult faststoff fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og 3-furoinsyre, som beskrevet i Eksempel 62. MS: (M+H)<+> 492 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,88 (d, 1H, J=20Hz), 8,25 (d, 1H, J=16Hz), 8,13-7,38 (m, 9H), 7,38 (d, 0,5H, J=6Hz), 7,25 (0,5H, J=6Hz), 7,19 (d, 0,5H, J=8Hz), 6,95 (d, 0.5H, J=17Hz), 6,72-6,68 (m, 1H), 5,93 (d, 0,5H, J=8Hz), 5,0-4,9 (m, 2H), 4,66-3,91 (m, 3.5H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 1H). Eksempel 64
7-(3-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenyl-karbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 64 ble fremstillet som et grått faststoff i 55% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 37 og 3-klorbenzenboronsyre (0,17 g,
1,1 mmol) som beskrevet i Eksempel 60.
MS: (M+H)<+> 493
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 2,95 (br m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (brd, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 65
2-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]benzamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 65 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 23% utbytte fra o-toluoylklorid og forbindelsen ifølge Eksempel 26, som beskrevet i Eksempel 56.
MS: (M+H)+516
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,8 (d, 1H, J=20Hz), 8,05-7,2 (m, 13.5H), 7,1 (d, 0.5H, J=6Hz), 6,7 (d, 0,5H, J=8Hz), 5,95 (d, 0.5H, J=8Hz), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,7-3,9 (m, 3H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,8-2,9 (m, 1H), 2,5-2,4 (d, 3H, J=15Hz).
Eksempel 66
N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenyl-karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-urea-dihydroklorid
Fenylisocyanat (0,016 mL, 0,15 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,050 g, 0,12 mmol) og trietylamin (0,020 mL, 0,15 mmol) i CH2CI2 (1 mL). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CHCI3 (10 mL) og NaHC03 (3 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på silikagel under eluering med (19/1) CHCb/CHsOH. Passende fraksjoner ble konsentrert og residuet behandlet med HCI/eter. Faststoffet ble utgnidd med eter flere ganger og tørket under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 66 (0,018 g, 25%) som et lysegult faststoff.
MS: (M+H)+517
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8,83 (d, 1H, J=19Hz), 8,07-7,89 (m, 2H), 7,68-7,2 (m, 11,5H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,85 (d, 0,5H, J=6Hz), 6,4 (d, 0,5H, J=8Hz), 5,89 (d, 0.5H, J=8Hz), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,69-3,9 (m, 4H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,05-2,88 (m, 1H).
Eksempel 67
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 -naftaleny lkarbonyl)-7-{3-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 67 ble fremstillet som et gult faststoff i 8% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 37 og 3-(tributylstannyl)pyridin, som beskrevet for Forbindelse B ifølge Eksempel 37.
MS: (M+H)<+> 460
Eksempel 68
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metoksy-4-(1 -naftaleny I-karbonyl)-1 H-1,4-diazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 68 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra 8-metoksyisatosyre-anhydrid og glycinetylester-hydroklorid som beskrevet i den følgende flertrinnssekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 1; reduksjon ble foretatt ved tilbakeløpsbehandling av en løsning av dionet med 5 ekv. boran-THF i THF i 20 timer; avkjøling til 0°C, surgjøring med 3N HCI og oppvarming til 100°C i 30 minutter, nøytralisering med 5N NaOH eeetrfulgt av ekstraksjon med metylenklorid; Forbindelse C ifølge Eksempel 2; Forbindelse D ifølge Eksempel 1.
MS: (M+H)+413
IR: (KBr): 2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 cm _1
Eksempel 69
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-tri hyd ro klorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-7-brom-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-5-on
Til en løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 23 (100 mg, 0,61 mmol) i eddiksyre (10 mL) ble det tilsatt brom (32 ^L, 0,61 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvoretter en ytterligere ekvivalent brom (32 nL) ble tilsatt for å fullføre reaksjonen. Etter ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 mL H20 og nøytralisert til pH 7 med 5N NaOH. Blandingen ble ekstrahert med Et20 (50 mL) og deretter med CH2CI2 (2 x 100 mL). De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Konsentrering ga Forbindelse A som et faststoff (116 mg, 79%).
MS: (M+CH3CN)<+> 283
B. 2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-5-on
En løsning av Forbindelse A (27 mg, 0,11 mmol), PhB(OH)2 (34 mg,
0,28 mmol) og K3PO4 (59 mg, 0,28 mmol) i vannfritt DMF (0,6 mL) og vannfritt THF (0,6 mL) ble avgasset ved gjennombobling med en strøm av N2 i 1 time. Denne løsningen ble tilsatt omkrystallisert Pd(PPh3)4 og løsningen oppvarmet til 65°C i 30 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med CH2CI2 (6 mL). Den
ble ekstrahert med 10% LiCI, og det vandige lag ble ekstrahert én gang med CH2CI2 (6 mL). De organiske lagene ble kombinert og vasket med 1N HCI. Det organiske lag ble kassert, og det vandige lag ble gjort basisk med 5N NaOH og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 mL). Disse organiske lagene ble vasket én gang til med 10% LiCI, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi Forbindelse B som et hvitt faststoff (18 mg, 70%). MS: (M+H+CH3CN)+ 281.
C. 2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin
Forbindelse C ble fremstillet som beskrevet for Forbindelse B ifølge Eksempel 23 ved tilbakeløpsbehandling i 60 timer. Råmaterialet ble kromatografert (hurtigkromatografi, 230-400 mesh, 5-10% MeOH/CHCI3) for å gi Forbindelse C som et hvitt faststoff (34%). MS: (M+H+CH3CN)<+> 267
D. 2,3,4,5-tetrahydro-l -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-7-fenyl-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 69 ble fremstillet som et luftig hvitt faststoff i 36% totalutbytte fra Forbindelse C, som beskrevet for Forbindelse C ifølge Eksempel 23 og Forbindelse D ifølge Eksempel 23, med totalt 6 alikvoter aldehyd og tilstrekkelig hydrid til å fullføre reaksjonen.
MS: (M+H)<+> 460
Analyse beregnet for C29H25NsO • 3 HCI
Beregnet: C, 61,22; H, 4,96; N, 12,31
Funnet: C, 61,50; H, 5,21; N, 12,29
Eksempel 70
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]-4-(1 - naftalenylkarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 70 ble fremstillet som et gult faststoff fra isatosyre-anhydrid og L-metionin-O-metylester-hydroklorid som beskrevet i den følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 1, med tilbakeløpsbehandling i 18 timer, fordampning av løsningsmidlet og fordeling mellom 1N saltsyre og diklormetan; Eksempel 17, bortsett fra at den frie base ble benyttet videre; Forbindelse C ifølge Eksempel 2, med hurtigkromatografi på silika under eluering med etylacetat:heksan (1:2); Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Smp. 145-150°C MS: (M+H)<+> 456
Analyse beregnet for C27H28N4OS • 1,6 H20 • 1,3 HCI
Beregnet: C, 60,86; H,6,15; N, 10,51; S, 8,65; Cl, 6,02
Funnet: C, 60,96; H, 5,67; N, 10,14; S, 8,39; Cl, 5,68
Eksempel 71
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyi)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 71 ble fremstillet som et gult faststoff fra isatosyre-anhydrid og D.L-fenylalanin-O-metylester-hydroklorid, som beskrevet for Eksempel 70. Smp. 78-80°C
MS: (M+H)<+> 473
Analyse beregnet for C31H28N4O ■ 1,6 H20 • 1,8 HCI
Beregnet: C, 65,66; H, 5,87; N, 9,88; Cl, 11,25
Funnet: C, 65,85; H, 5,68; N, 9,64; Cl, 11,55
Eksempel 72
2r3A5-tetrahydro-3-(2-hydroksyetyl)-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 72 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra isatosyre-anhydrid og D.L-aspartat-O-dimetylester-hydroklorid som beskrevet i Eksempel 70, bortsett fra at 5 ekvivalenter litiumaluminiumhydrid ble benyttet i reduksjonstrinnet, og sluttproduktet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Smp. 155-160°C
MS: (M+H)<+> 427
Analyse beregnet for C26H26N4O2 • 1,0 H20 • 1,3 TFA
Beregnet: C, 57,95; H, 4,98; N, 9,45; Cl, 11,25
Funnet: C, 58,09; H, 4,71; N, 9,32; Cl, 11,55
Eksempel 73
2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)Gtyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 73 ble fremstillet fra 2,3,4,5-tetrahydro-3-[2-(metyltio)etyl]-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet fra D.L-metionin-O-metylester-hydroklorid som beskrevet i Eksempel 70) etterfølgende fremgangsmåte: Forbindelse A ifølge Eksempel 4; Forbindelse C ifølge Eksempel 2, benyttet videre uten rensing; Forbindelse C ifølge Eksempel 4; Forbindelse D ifølge Eksempel 1 , med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Smp. 130-135°C.
MS: (M+H)<+> 456
Analyse beregnet for C27H28N4OS • 1,5 H20 • 1,3 TFA
Beregnet: C, 56,27; H, 5,15; N, 8,87; S, 5,07; F, 11,73
Funnet: C, 56,24; H, 4,84; N, 8,74; S, 5,10; F, 12,05
Eksempel 74
(S)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftaleny Ikarbony l)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 74 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra isatosyre-anhydrid og L-fenylalanin-O-metylester-hydroklorid som beskrevet i Eksempel 70, med avsluttende rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Smp. 152-154°C
MS: (M+H)<+> 473
Analyse beregnet for C31H28N40 • 1,0 H20 ■ 1,2 TFA
Beregnet: C, 63,94; H, 5,01; N, 8,93; Cl, 10,90
Funnet: C, 64,12; H, 4,87; N, 8,73; Cl, 11,01
Eksempel 75
4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-yimetyl)-3-{fenylmety1)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En blanding av bromisatoinsyre-anhydrid (2,93 g, 12,1 mmol), D,L-fenylalanin-O-metylester-hydrokloridsalt (2,62 g, 12,1 mmol), dimetylaminopyridin (100 mg, katalytisk) og pyridin (50 mL) ble tilbakeløpsbehandlet (badtemperatur ~140°C) under argon i 48 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum til et halvfast stoff, og residuet ble suspendert i 1N HCI (200 mL) og diklormetan (200 mL). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med diklormetan (50 mL) og tørket i vakuum ved 50°C i 18 timer for å gi Forbindelse A (1,1 g, 26%) som et grått faststoff.
B. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse A (500 mg, 1,45 mmol) i etylenglykol-dimetyleter (vannfritt, 50 mL) ble det under argon ved 0°C, langsomt tilsatt en løsning av BH3:THF (20 mL, 1M løsning i THF). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med metanol (5 mL), og blandingen ble konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble behandlet med 6M HCI (100 mL) på et dampbad i 2 timer, hvorved delvis oppløsning inntrådte. Blandingen ble avkjølt til 0°C og justert til pH10 med fast NaOH. Den resulterende blanding ble fordelt i etylacetat (200 mL) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse B som et brunt faststoff (300 mg, 0,94 mmol, 65%).
C. 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En blanding av Forbindelse B (200 mg, 0,63 mmol), diklormetan (5 mL) og vandig natriumhydroksyd (1 mL, 1N) ble kombinert og avkjølt til 0°C. Acetylklorid (66 mL, 0,94 mmol) ble tilsatt til blandingen og etter omrøring i 2 timer ved 0°C, ble vandig natriumhydroksyd (20 mL, 1N) og diklormetan (50 mL) tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med diklormetan (50 mL). De organiske porsjonene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert til en rå olje (230 mg, 100%).
D. 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Forbindelsen ifølge Eksempel 75 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse C som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, under rensing av sluttproduktet ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA).
Smp. 112°C
MS: (M+H)+ 440
Analyse beregnet for C22H23N4OBr • 0,5 H20 • 1,3 TFA
Beregnet: C, 49,53; H, 4,27; N, 9,39; F, 12,42
Funnet: C, 49,44; H, 4,07; N, 9,34; F, 12,32
Eksempel 76
2,3,4,5-tetra hyd ro-4-(1H-imi dazol-4-y I metyl )-1-(1-naftaleny I karbonyl )-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-1,5-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 76 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 71) etterfølgende fremgangsmåte: Forbindelse A ifølge Eksempel 4; Forbindelse C ifølge Eksempel 2, med katalytisk pyridin og rensing på silika under eluering med heksan:etylacetat (4:1); Forbindelse C ifølge Eksempel 4; Forbindelse D ifølge Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Smp. 117-120°C
MS: (M+H)+ 473
Analyse beregnet for C3iH28N4OBr ■ 0,8 H20 • 1,52 TFA
Beregnet: C, 61,92; H, 4,75; N, 8,48; F, 13,12
Funnet: C, 62,31; H, 4,40; N, 8,09; F, 12,76
Eksempel 77
7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazoM-y lmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat
A. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid
En blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (200 mg, 0,63 mmol), THF (20 mL) og trimetylsilylisocyanat (0,13 mL, 0,95 mmol) ble omrørt under argon ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til løsningen (5 mL), etterfulgt av saltsyre (20 mL, 1N). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL), de organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi
Forbindelse A som et gult faststoff (200 mg, 88%).
B. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-{fenylmetyl)-4H benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 77 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Smp. 162-165°C MS; (M+H)<+> 440
Analyse beregnet for C2iH22N5OBr • 0,3 H20 • 1,2 TFA
Beregnet: C, 48,24; H,4,12; N, 12,02; Br, 13,72; F, 11,74
Funnet: C, 48,23; H, 3,91; N, 11,95; Br, 13,63; F, 11,39
Eksempel 78
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenyfmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (1,0 g, 3,15 mmol), THF (20 mL), DIEA (0,6 mL, 6,3 mmol) og metansulfonylklorid (0,5 mL, 6,3 mmol) ble omrørt under argon ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt i saltsyre (100 mL, 1N) og etylacetat (100 mL). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL), og de kombinerte organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble hurtigkromatografert (50 g silika eluert med heksan:etylacetat (3:1) for å gt Forbindelse A som en klar olje (330 mg, 27%).
B. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse A (330 mg, 0,84 mmol), formylimidazol (120 mg, 1,26 mmol), dikloretan (10 mL) og eddiksyre (2 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (267 mg, 1,26 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time, fortynnet med etylacetat (20 mL) og ammoniumhydroksyd (2 mL, kons.) og omrørt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL), og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig natriumbikarbonat (25 mL, mettet løsning) og ammoniumklorid (25 mL, mettet vandig løsning), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et halvfast stoff. Råmaterialet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og lyofilisert for å gi TFA-saltet ifølge Eksempel 78 som et hvitt faststoff (330 mg, 83%), smp. 118-120°C. Dette materialet ble løst i metanol (3 mL) og tilsatt 1M HCI (3 mL). Løsningen ble inndampet og residuet utgnidd med metylenklorid for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 78 som et hvitt faststoff, smp. 178-180°C.
MS: (M+H)<+> 476
Analyse beregnet for C2iH23N402SBr • 0,25 H20 • 1,2 HCI
Beregnet: C, 48,17; H, 4,75; N, 10,70; S, 6,12; Cl, 8,12; Br, 15,26
Funnet: C, 48,53; H, 4,60; N, 10,25; S, 6,95; Cl, 8,27; Br, 14,93
Eksempel 79
4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
A. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fénylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 75 (500 mg, 1,39 mmol) i toluen (20 mL), og NaHC03 (5 mL, mettet løsning) ble det under argon tilsatt en løsning av fenylboronsyre (340 mg, 2,8 mmol) i 2 mL etanol. Tetrakistrifenylfosfin-palladium(O) (42 mg, 0,07 mmol) ble tilsatt til blandingen, hvorpå den ble kokt under tilbakeløpskjøling under argon i 3 timer. Blandingen ble helt over i saltvann, ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL), hvorpå de organiske lagene ble kombinert og tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en rå, rød olje som ble renset ved hurtigkromatografi (50 g silika eluert med heksan:etylacetat 1:1) for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (290 mg, 59%).
B. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 79 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 79% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA),
smp. 120-123°C
MS: (M+H)+ 437
Analyse beregnet for C28H28N40 ■ 1,3 H20 ■ 1,05 TFA
Beregnet: C, 62,36; H, 5,50; N, 9,66; F, 10,32
Funnet: C, 62,42; H, 5,17; N, 9,61; F, 10,24
Eksempel 80
4-acetyl-7-brom-3-[(4-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-im ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. D,L-N-(2-amino-5-brombenzoyl)-4-klorfenylalanin
D,L-4-klorfenylalanin (fremstillet fra N-Boc-D,L-4-klorfenylalanin og 4N HCI i dioksan med dimetylsulfid) og 6-bromisatoinsyre-anhydrid (1,0 g, 4,15 mmol) ble kombinert i pyridin (50 mL) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert, hvoretter residuet ble fordelt mellom vann (200 mL) og etylacetat (200 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (3 x 100 mL), saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse A som et gulaktig glass (450 mg, 27%). MS: (M+H)<+> 398
B. 7-brom-3-[(4-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Forbindelse A (450 mg, 1,13 mmol), EDC (737 mg, 3,85 mmol) og HOBt
(519 mg, 3,85 mmol) ble løst i DMF (10 mL) og i en porsjon tilsatt til DIEA (0,52 mL, 2,96 mmol). Blandingen ble omørt i 16 timer, helt over i vann (100 mL) og produktet ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL). De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med vann (3 x 100 mL), saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse B som et brunt glass (200 mg, 46%) MS: (M+H)<+> 380.
C. 7-brom-3-[(4-ktorfeny l)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B (200 mg, 0,53 mmol) ble løst i THF (10 mL) og tilsatt boran (1M i THF, 4 mL, 4 mmol). Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Metanol (5 mL) ble tilsatt og løsningen konsentrer. 5N HCI (10 mL) ble tilsatt til konsentratet og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, nøytralisert til pH 6 med 50% NaOH og ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 mL). De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann (30 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse C som et svakt gult glass (60 mg, 32%) MS: (M+H)<+> 352
D. 4-acetyl-7-brom-3-[(4-klorfenyl)rnetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse D (60 mg, 0,17 mmol) ble løst i THF (5 mL) og tilsatt DIEA (30 \\ L, 0,17 mmol) etterfulgt av acetylklorid (12 ^L, 0,17 mmol). Løsningen ble omrørt i 30 minutter, konsentrert, løst på nytt i etylacetat (50 mL) og vasket med vann (3 x 20 mL). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse D som et lysebrunt glass.
E. 4-acetyl-7-brom-3-[(4-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelse E ble fremstillet fra Forbindelse D som et hvitt faststoff i 13% utbytte som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS-A kolonne, 30 x 250 mm; løsningsmiddel A, 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol; løsningsmiddel B, 0,1% TFA i 10% vann, 90% metanol:20-100% B i 60 minutter, strømningshastighet 25 mL/min.) og omdannelse til HCI-saltet ved tilsetning av 1N HCI til en metanol-løsning av TFA-saltet og lyofilisering.
MS: (M+H)<+> 475
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8,85 (1H, s), 7,49-7,15 (7H, m), 6,81 (1H, m), 4,60 (2H, m), 4,49-4,35 (2H, m), 3,63 (1H, m), 2,84-2,63 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,94 (3H, s).
Eksempel 81
4-acety 1-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahyd ro-3-(fenylmetyl)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-2,5-dion
En løsning av 2,3-naftyl-analogen av isatoinsyre-anhydrid (fremstillet fra 3-amino-2-naftalenkarboksylsyre, 2,3 ekv. trifosgen og trietylamin i acetonitril), D,L-fenylalanin (0,77 g, 4,7 mmol) og pyridin-hydroklorid (540 mg, 4,7 mmol) i pyridin (60 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer under nitrogen etterfulgt av konsentrering til en olje. Vann (100 mL) ble tilsatt og løsningen utgnidd for å gi et brunt faststoff. Dette materialet ble frafiltrert og tørket under høyvakuum for å gi 1,3 g (87%) av Forbindelse A som et brunt faststoff. MS: (M+H)<+> 317.
B. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 81 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse A etter følgende fremgangsmåte: Forbindelse C ifølge Eksempel 80; Forbindelse D ifølge Eksempel 80, med omrøring i 1 time og med rensing ved hurtigkromatografi på silika med etylacetat:heksaner (1:5-1:1); Forbindelse E ifølge Eksempel 80.
MS: (M+H)<+> 411
Analyse beregnet for C26H26N4O • 1,19 H20 ■ 1,5 HCI
Beregnet: C, 64,44; H.6,17; N, 11,02; Cl, 10,71
Funnet: C, 64,04; H, 6,38; N, 11,40; Cl, 10,90
Eksempel 82
N-cykloheksyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]urea-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 82 ble fremstillet fra cykloheksylisocyanat som beskrevet i Eksempel 66, med kolonnekromatografi foretatt med CHCI3/CH3OH (19/1 deretter 9/1).
MS: (M+H)<+> 523
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,83 (d, 1H, J=19Hz), 8,0-7,89 (m, 2,5H), 7,63-7,3 (m, 6,5H), 7,23 (d, 0.5H, J=7Hz), 6,8 (d, 0.5H, J=8Hz), 6,31 (d, 0,5H, J=7Hz), 5,83 (d, 0.5H, J=8Hz), 4,8 (s, 1H), 4,6-3,8 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 1H), 1,9-1,58 (m, 5H), 1,48-1,13 (m, 5H)
Eksempel 83
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 83 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 81) som beskrevet i Eksempel 78.
MS: (M+H)<+> 447
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz), 8 8,72 (1H, m), 7,7-7,1 (12H, m), 5,01 (1H, m), 4,43 (1H, s), 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,3 (3H, s).
Eksempel 84
2,2-dimetyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 -naftaleny I-karbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]propanamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 84 ble fremstillet fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og pivaloylklorid som beskrevet i Eksempel 27.
MS: (M+H)+482
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD): 6 8,88 (d, 1H, J=20Hz), 8,05-7,89 (m, 2H), 7,8-7,4 (m, 6,5H), 7,35 (d, 0,5H, J=7Hz), 7,22 (d, 0.5H, J=7Hz), 7,1 (d, 0.5H, J=8Hz), 6,6 (d, 0,5H, J=8Hz), 5,9 (d, 0.5H, J=8Hz), 4,6 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,22-3,9 (m, 2H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,85 (q, 1H), 1,3 (d, 9H, J=16Hz).
Eksempel 85
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (500 mg, 2,2 mmol) i diklormetan (20 mL) ble det tilsatt 1-naftylsulfonylklorid (500 mg, 2,2 mmol) og trietylamin (0,31 mL, 2,2 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat (30 mL) og etylacetat (40 mL). Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 30 mL), vann (1 x 30 mL), 1M vandig kaliumhydrogensulfat (3 x 30 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 800 mg (88%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff. MS: (M+H)<+>415,2
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 85 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff i 83% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1. MS: (M+H)+415
<1>H-NMR (CD3OD, 270 MHz), 8 8,83 (1H, s), 8,5 (1H, m), 8,24 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, J=8Hz), 7,94 (1H, m), 7,61-7,25 (9H, m), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 4,61 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,52 (2H, m), 3,09 (2H, m)
Eksempel 86
4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(2-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 86 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra D.L-2-naftylalanin som beskrevet i Eksempel 80.
MS: (M+H)<+> 475
<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz), 8 8,81 (1H, s), 7,84 (4H, m), 7,70 (1H, m), 7,50-7,25 (5H, m), 6,87 (1H, m), 4,73-4,54 (3H, m), 4,43 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,05 (3H, s).
Eksempel 87
4-acety l-7-b rom-2,3,4,5-tetra hyd ro-1-(1H-im idazol-4-y I metyl )-3-<1-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 87 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra D.L-1-naftylalanin som beskrevet i Eksempel 80.
MS: (M+H)<+> 475
<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8,53 (1H, s), 7,87 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,55-7,23 (8H, m), 6,74 (1H, m), 4,57-4,43 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,01 (3H, s)
Eksempel 88
7-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidaz karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2-klorbenzenboronsyre
Boran-THF (100 mL, 100 mmol) ble langsomt tilsatt til en blanding av 2-bromklorbenzen (5,4 mL, 46 mmol) og magnesium (bånd, 1,12 g, 46 mmol). Kolben ble anbragt i et vannbad og ultralydbehandlet over natten. Vann (30 mL) ble langsomt tilsatt for å dekomponerer boranoverskuddet. Den vandige løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet nøytralisert med vandig HCI. Den vandige løsningen ble ekstrahert med eter (2 x 50 mL), tørket (Na2S04) og inndampet for å gi Forbindelse A (6,24 g, 86%).
B. 7-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 88 ble fremstillet som et grått faststoff i 55% utbytte fra Forbindelse A og Forbindelse A ifølge Eksempel 37 som beskrevet i Eksempel 60.
MS: (M+H)<+> 493
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 2,95 (br m, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 89
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
En løsning av 2,3,4)5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin (fremstillet fra Forbindelse B ifølge Eksempel 12 som beskrevet for Forbindelse A i Eksempel 4, 0,20 g) og 4-formylimidazol (0,52 g, 5,6 mmol) i CH2CI2 (10 mL) og eddiksyre (2 mL) ble omrørt i 40 minutter. Natrium-triacetoksyborhydrid (0,9 g, 6 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 4 timer. Natriumbikarbonat (mettet, 5 mL) og ammoniumhydroksyd (kons. 5 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 3 timer. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med 1N NaOH (2x10 mL) og kons. NH4OH (10 mL), tørket (Na2S04) og inndampet. Det gjenværende faststoff ble omrørt i MeOH (5 mL) og vandig HCI i dioksan (4M, 10 mL) over natten. Løsnings-midlet ble fordampet og residuet utgnidd med CHCI3 for å gi et faststoff (0,35 g), som ble renset ved preparartiv HPLC (metanol/vann gradient med 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet ved lyofilisering fra 1M HCI (5 mL) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 69 (0,12 g, 57%) som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 305
<1>H-NMR (CD3OD): 3,26 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 10H), 8,95 (s, 1H).
Eksempel 90
1 -metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l))-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-2-piperidinkarboksamid-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 90 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og N-metyl-pipekolinsyre som beskrevet i Eksempel 62.
MS: (M+H)<+> 523
'H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,9 (d, 1H, J=22Hz), 8,08-7,88 (m, 2,5H), 7,7-7,2 (m, 6H), 6,8 (d, 0.5H), 5,9 (m, 0,5H), 5,0 (m, 1.5H), 4,6 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 1H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,3 (t, 1H), 2,05-1,56 (m, 3H), 1,5-0,8 (m, 3H)
Eksempel 91
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-4-morfolinkarboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 91 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og morfolin-N-karbonylklorid som beskrevet i Eksempel 27.
MS: (M+H)<+> 511
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 8,88 (q, 1H), 8,1-7,88 (m, 2.5H), 7,7-7,3 (m, 6.5H), 7,2 (t, 0,5H), 6,9 (d, 0,5H), 6,5 (d, 0,5H), 5,85 (d, 0.5H), 5,08-4,9 (m, 2H), 4,6-4,15 (m, 4H), 3,7-3,65 (m, 3H), 3,6-3,4 (m, 4H), 3,4-3,28 (m, 2H), 3,15-2,8 (m, 1H)
Eksempel 92
N-[2,3A5-tetrahydro-1-(1H-imid^ benzodiazepin-8-yl]-3-metylbutanamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 92 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 67% utbytte fra forbindelsen ifølge Eksempel 26 og isobutyrylklorid som beskrevet i Eksempel 27, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble konsentrert etter at det ikke ble observert noe mer utgangsmateriale, residuet ble behandlet med MeOH og 1N NaOH i 30 minutter og etter opparbeidning, ble produktet behandlet med HCl/eter. MS: (M+H)<+> 482
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,88 (d, 1H, J=21Hz), 8,08-7,9 (m, 2,5H), 7,7-7,19 (m, 6,5H), 6,81 (d, 0,5H), 5,9 (d, 0.5H), 4,9 (m, 1H), 4,6-3,9 (m, 4H), 3,6-3,08 (m, 2H), 3,0-2,76 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,05-1,5 (m, 3H), 1,45-0,8 (m, 3H)
Eksempel 93
1,2,3,4-tetrahydro-4-[(1 H-imidazol-4-y l)metyl]-1 -(naftalen-1 - ylsulfonyl)kinoksalin-dihydroklorid
A. 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(naftalen-1 -ylsulfonyl)kinoksalin
Til en løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 3 (270 mg, 2 mmol) i diklormetan (8 mL) ble det ved romtemperatur under argon, tilsatt trietylamin (0,42 mL, 3 mmol) og naftalensulfonylklorid (500 mg, 2,2 mmol). Etter 18 timer ble blandingen vasket suksessivt med mettet NaHC03 og saltvann (10 mL av hver), tørket (MgS04) og konsentrert. Diklormetan (1 mL) ble tilsatt til det gjenværende gule faststoff og Forbindelse A utkrystallisert. Løsningen ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksaner for å gt ytterligere Forbindelse A, totalutbytte 560 mg, 87%.
MS: (M+H)<+> = 325<+>
B. 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-1-(naftalen-1-ylsulfonyl)kinoksalin-dihydrok)orid
Forbindelsen ifølge Eksempel 93 ble fremstillet som et blekgult faststoff fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1. Rensing ved hurtigkromatografi under eluering med 9:1 CHCI3:MeOH førte til et faststoff som ble omdannet til HCI-saltet ved behandling med 1M HCI i eter (95 mg, 80%).
MS: (M+H)<+> 405
<1>H-NMR (fri base) (CDCI3) 5 8,22 (1H, d, J=7,3Hz), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, d, J=8Hz),7,87 (1H, d, J=7,3Hz), 7,49 (2H, t, J=8Hz), 7,39 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,31 (1H, t, J=7,3Hz), 7,26 (1H, s), 7,02 (1H, t, J=7,3Hz), 6,65 (1H, t, J=7,3Hz), 6,54 (1H, d, J=8,0Hz), 6,0 (1H, s), 4,0 (2H, s), 3,83 (2H, t, J=5,3Hz), 2,85-3,83 (2H, t, J=5,3Hz)
Eksempel 94
1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N,7-trifenyl^H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 94 ble fremstillet som en svakt rosa pulver fra N,N-difenylkarbamylklorid som beskrevet i Eksempel 35, smp. >200°C.
MS: (M+H)<+> 500
Analyse beregnet for C32H29N50 • 0,4 H20 ■ 1,0 HCI
Beregnet: C, 70,75; H, 5,71; N, 12,89; Cl, 6,53
Funnet: C, 70,89; H, 5,53; N, 12,77; Cl, 6,65.
Eksempel 95
1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-4-karboksylsyre-metylester-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 95 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra metylklorformiat som beskrevet i Eksempel 83.
MS: (M+H)<+> 427
<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8,72 (1H, m), 7,7-7,1 (12H, m), 5,01 (1H, m), 4,43 (1H, s), 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,6 (3H, s)
Eksempel 96
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazoM-ylmetyl)-7-fenyl~4-[(4-fenyl-1,2,3-tiadiazol-5-yf)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 96 ble fremstillet som et hvitt lyofilisat i 50% utbytte fra 4-fenyl-5-karboksy-1,2,3-tiadiazol som beskrevet i Eksempel 34, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA).
MS: (M+H)<+> 493
Analyse beregnet for C2eH24N6OS -0,11 H20 ■ 1,6 TFA
Beregnet: C, 55,35; H, 3,84; N, 12,41
Funnet: C, 55,28; H, 3,71; N, 12,37
Eksempel 97
2,3,4,5-tetrahydro-l-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(2,3-metyl^ yl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 97 ble fremstillet som et hvitt lyofilisat i 6% utbytte fra 2,3-metylendioksy-benzoesyre som beskrevet i Eksempel 34, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA).
MS: (M+H)<+> 453
<1>H-NMR (CD3OD): 3,11 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,87 (br m, 2H), 4,61-4,64 (m, 2H), 5,81, 6,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,68-7,69 (m, 12H), 8,42 (m, 1H), 8,89 (m, 1H)
Eksempel 98
8-[[(cykloheksylamino)karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 - dimetyletylester
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-8-nitro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Forbindelse A ble fremstillet fra 7-nitro-isatosyre-anhydrid og fenylalanin som beskrevet for Forbindelse A ifølge Eksempel 1, bortsett fra at blandingen ble konsentrert etter tilbakeløpsbehandling i 1 dag. Dimetylacetamid ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 150°C i 4 timer, konsentrert og tilsatt vann. Det oppnådde oliven-grønne faststoff ble filtrert og lufttørket for å gi Forbindelse A i 80% utbytte. MS: (M+H)+312
B. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-8-nitro-1 H-1,4-benzodiazepin
Boran i THF (1M, 86 mL) ble tilsatt til Forbindelse A (7,5 g, 24,01 mmol) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 dager, avkjølt til romtemperatur, surgjort med 3N HCI og oppvarmet med damp i 30 minutter. Faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi Forbindelse B (3,75 g, 95%) som et olivengrønt faststoff. MS: (M+H)<+> 254. Filtratet ble gjort basisk med 5N NaOH (pH 8-9) og ekstrahert med CHCI3, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepin (1,1 g, 21%).
C. 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester
Boc-anhydrid (1,5 g, 7 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B (2,0 g, 7 mmol) og trietylamin (0,71 g, 7 mmol) i THF (30 mL) under argon. Etter omrøring i
6 timer ble blandingen ekstrahert med CHCI3 (3 x 70 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 mL) og med saltvann (1 x 50 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble utgnidd med heksan/CHCI3 for å gi Forbindelse C som et olivengrønt faststoff (0,89 g, 34%). MS: (M-H)" 382
D. 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazoM-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester
Forbindelse D ble fremstillet fra Forbindelse C som beskrevet for
Forbindelse D i Eksempel 1, med omrøring i 15 timer. MS: (M+H)<+> 464
E. 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester
16% vandig TiCI3 (2,66 g, i 15 mL H20; 17,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse D (1,0 g, 2,15 mmol) i AcOH/H20 (16 mL, 1:1). Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen gjort basisik med 5N NaOH, omrørt i 30 minutter og ekstrahert med 10% isopropanol/CH2CI2. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med 10% isopropanol/CH2CI2 og de kombinerte organiske lagene tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi Forbindelse E (0,70 g, 75%).
MS: (M+H)<+> 434
F. 8-[[(cykloheksy lamino)karbony l]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 - dimetyletylester
Forbindelse F ble fremstillet fra Forbindelse E ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 27, ved bruk av cykloheksylisocyanat. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet behandlet med 1N NaOH og MeOH. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen fortynnet med CHCI3 og NaHC03. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt to ganger med CHCI3. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 98 som et lysegult faststoff.
MS: (M+H)<+> = 559<+>
Eksempel 99
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-8-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester p-toluensulfonylklorid (0,054 g, 0,34 mmol) ble tilsatt til en løsning av 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester (fremstillet som beskrevet i Forbindelse E i Eksempel 98, 0,125 g, 0,28 mmol) og trietylamin (0,048 mL, 0,34 mmol) i CH2CI2 (1 mL) ved 0°C under argon. Etter omrøring i 16 timer ble blandingen konsentrert og residuet behandlet med 1N NaOH (0,6 mL) og MeOH (1 mL). Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med CHCI3 (5 mL) og NaHC03 (3 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (1x5 mL), saltvann (1 x 5 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 99 (0,15 g, 89%) som et lysegult faststoff.
MS: (M+H)+ 588
Eksempel 100
7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-3-(feny lmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on-dihydroklorid
A. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on
Til en suspensjon av 0,5 g (1,45 mmol) av Forbindelse A ifølge Eksempel 75 i 5 mL THF ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 3 mL (3 mmol) 1M boran i THF. Ved tilsetningen ble det oppnådd en klar gul løsning. Omrøring ble fortsatt over natten, hvorpå ytterligere 2 mL (2 mmol) 1M boran i THF ble tilsatt og omrøring fortsatt i 8 timer til. Etter hydrolyse av overskudd av boran ved dråpevis tilsetning av metanol, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og residuet løst i 0,5 mL hver av metanol og kons. HCI. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet. Residuet ble inndampet fra metanol tre ganger til, løst i etylacetat og løsningen vasket med saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet for å gi en viskøs gul olje. Hurtig-kromatografi på silikagel med 50% etylacetat-heksan ga 205 mg (0,62 mmol, 43%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
B. 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 100 ble fremstillet som et tilnærmet hvitt faststoff i 60% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannelse til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH.
MS: (M+H)<+>411
Analyse beregnet for C2oHi9N4OBr ■ 0,5 C2HioO • 1,5 HCI
Beregnet: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14
Funnet: C, 52,82; H,4,71; N, 11,52
Eksempel 101-201
Koblingen av hver karboksylsyre til Forbindelse B ifølge Eksempel 33, ble foretatt ved bruk av standard HOAt/DIC-mediert kobling. Prosessen ble automatisert ved å benytte en Hamilton 2200 Liquid Handler. En Zymark Benchmate® robot-arbeidsstasjon ble benyttet for å foreta veining av reagensrør og for rensing av de resulterende amidprodukter. En IBM PC ble benyttet for å operere Zymark Benchmate® arbeidsstasjonens betjeningsprogram og for å skrive Benchmate® prosedyrene. Standardprotokollen for fremstilling av amider er illustrert gjennom de etterfølgende eksempler: Et 16 x 100 mm rør ble tilsatt den passende karboksylsyre (0,10 mmol, 1,0 ekv.) og væskeprosessoren (Liquid Handler) foretok deretter følgende trinn med røret: 1) Tilsatt 0,5 mL av en 0,2M 1-hydroksy-7-aza-benzotriazol (HOAt) løsning i DMF
2) Tilsatt 0,5 mL av Forbindelse B ifølge Eksempel 33 (0,2M, 0,10 mmol,
1,0 ekv.) i DMF
3) Tilsatt 1,0 mL metylenklorid-løsning av diisopropylkarbodiimid (0,016 mL, 0,10 mmol, 1,0 ekv.) 4) Blandet innholdet i røret ved vibrering (vortexing) med hastighet 3 i 30 sekunder.
Etter 24 timer ble blandingen konsentrert på en Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg i 72 timer). Residuet ble renset ved ionebytterkromatografi på en fast-fase ekstraksjonspatron som ble formidlet av Benchmate® robot-arbeidsstasjonen under bruk av følgende protokoll:
1) Tilsatt 5,0 mL metanol/metylenklorid (1:1) til reaksjonsblandingen
2) Blandet innholdet i røret ved vibrering ved hastighet 3 i 60 sekunder
3) Kondisjonert en Varian fast-fase ekstraksjonskolonne (1,5 g, SCX kationbytter) med 10 mL metanol/metylenklorid ved 0,15 mL/sek.
4) Avsatt reaksjonsinnholdet på kolonnen ved 0,02 mL/sek.
5) Vasket kolonnen med 2 x 7,5 mL metanol/metylenklorid (1:1) ved 0,1 mL/sek.
6) Vasket kolonnen med 1 x 7,5 mL metanol ved 0,1 mL/sek.
7) Vasket kolonnen med 0,01 M ammoniakk i metanol
8) Eluert kolonnen med 7,5 mL 1M ammoniakk i metanol og oppsamlet i et tarert mottagerør ved 0,05 mL/sek.
Alle løsninger/løsningsmiddel-avgivelser ble etterfulgt av 1,0 mL luft, og en 5 sek. forsinkelse ble benyttet etter avsetting av reaksjonsinnholdet på ionebytterkolonnen. Løsningen av produktet ble konsentrert på en Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg i 20 timer) for å gi den ønskede forbindelse.
Synteser som krevde ytterligere rensing ble underkastet preparativ HPLC
(YMC S3 ODS 50 x 100 mm, 30 mL/min., 10 minutters gradient av 10-90% vandig metanol med 0,1% TFA, overvåket ved 220 nm). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under vakuum. Restene ble løst i metanol (5 mL) og 1N HCI (1 mL) og konsentrert på en Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg i 20 timer) for å gi den ønskede forbindelse. De tilsiktede forbindelser ble karakterisert ved analytisk HPLC og massespektrometri.
En blanding av forbindelse A i Eksempel 4 (3,83 g, 15,4 mmol) og 4-imidazolkarboksaldehyd (2,22g, 23,1 mmol) i 120 mL CH2CI2 og 3 mL AcOH, ble ved rom-temperature tilsatt NaBH(OAc)3 (4,89 g, 23,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, fortynnet med 200 mL CH2CI2 og vasket med 5% NaHC03. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Hurtigkromatografi av residuet på silika (under eluering med 5% MeOH/CH2CI2 og spor av NH40H) førte til 2,01 g (40%) 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1- dimetyletoksy)-karbonyl]-1-(1H-imidazol-4-yl-metyl)-1 H-1,4-benzodiazepin. Ytterligere 0,42 g (8%) produkt ble oppnådd ved omrøring av 1,5 g materiale med høy Rf i 1:1:1 THF/MeOH/NH40H, etterfulgt av ekstraksjon med EtOAc og hurtigkromatografi. Hydroksymetyl-harpiks (3,5 g, 6,58 mmol, 1,88 mmol/g) ble ved romtemperatur svellet med 50 mL 1,2-dikloretan i 45 min i en 125 mL ristekolbe. Til denne ble det tilsatt paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol). HCI (g) ble boblet gjennom blandingen i 15 min. Deretter ble en ytterligere mengde paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. HCI (g) ble boblet gjennom blandingen under risting i 4 timer. 1,2-diklorethanet ble fjernet og harpiksen ble renset med 1,2-dikloretan (4 x 20 mL). Harpiksen ble suspendert i 20 mL 1,2-dikloretan og deretter behandlet med en løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (2,23 g, 6,78 mmol) i 25 mL 1,2-dikloretan og 6 mL DIEA. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 12 timer. MeOH (2 mL) ble tilsatt, og blandingen ble ristet i ytterligere 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og harpiksen ble renset suksessivt med 1,2-dikloretan (2 x 20 mL), DMF (2 x 20 mL) og MeOH (2 x 20 mL). Materialet ble tørket i vakuum for å gi 4,58 g (67%) harpiks som inneholdt imidazolbundet 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (5N=4,39).
Til 150 mg (0,135 mmol, 0,90 mmol/g) av denne harpiksen ble det i en 5 mL polypropylensprøyte tilsatt 1,5 mL 3% Et^SiH i CH2CI2 and 0,5 mL TFA. Røret ble anbragt i et "vac-elute"-stativ (plass til 24 sprøyter), hvoretter hele apparatet ble ristet på en sirkulerende ristemaskin i 3 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet og harpiksen renset suksessivt med 2 mL porsjoner CH2CI2, 25% Et3N/CH2CI2, MeOH, DMF og CH2CI2. Harpiksen ble svellet med 0,5 mL DMF-løsning inneholdende 1M DIEA og 0,5M HOBT. Den ble tilsatt 50 mg karboksylsyre og deretter 1,5 ml av en CH2CI2-løsning som inneholdt 0,2 M EDC. Blandingen ble ristet i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og harpiksen ble vasket suksessivt med 2 ml porsjoner CH2CI2, 25% Et3N/CH2CI2, MeOH, DMF og CH2CI2. Koblingsprosedyren ble gjentatt. Produktene ble avspaltet fra harpiksen ved risting i 18 timer i nærvær av en HBr/TFA/tioanisol-løsning (fremstillet ved blanding av 45 mL TFA, 1,25 mLtioanisol og 5 mL 30% HBr/HOAc). Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset ved HPLC (C18, 50 x 100 mm, 10-90 % MeOH med 0,1% TFA, 10 min gradient, 20 mL/min). De ønskede forbindelsene ble karakterisert ved analytisk HPLC og massespektrometri.
1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 221 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra N,N-difenylkarbamylklorid som beskrevet i Eksempel 9.
MS: (M+H)<+> 424
Analyse beregnet for C26H25N5O ■ 2,2 H20 ■ 2,2 HCI
Beregnet: C, 57,47; H, 5,87; N, 12,89; Cl, 14,35
Funnet: C, 57,25; H, 5,78; N, 13,25; Cl, 14,73
Eksempel 222
1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-a7Hdifenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-eddiksyre-metylester-hydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (220 mg, 1,0 mmol) i MeOH ble det i nærvær av fast K2CO3 ved romtemperatur under argon tilsatt metylbromfenylacetat (0,18 mL, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 timer, løsningsmidlet fjernet og residuet renset ved hurtigkromatografi (3:2, heksaner og etylacetat) for å gi 1,2,3,5-tetrahydro-a,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-eddiksyre-metylester som en olje (220 mg, 63%). Dette materialet ble omsatt som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1 for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 222 som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 453
Analyse beregnet for C28H26N4O2 • 0,2 H20 • 2,5 HCI
Beregnet: C, 61,44; H, 5,69; N, 10,24; Cl, 16,19
Funnet: C, 61,33; H, 5,88; N, 9,94; Cl, 16,00
Eksempel 223
4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 223 ble fremstillet som et lysebrunt faststoff fra isatosyre-anhydrid og D.L-fenylalanin-O-metylester-hydroklorid som beskrevet i Eksempel 71, bortsett fra at acetylklorid (0,25 ekv.) ble benyttet i stedet for naftoylklorid.
MS: (M+H)<+> 453
Analyse beregnet for C22H24N4O ■ 1,5 H20 • 1,2 HCI
Beregnet: C, 61,74; H, 6,26; N, 13,26; Cl, 9,49
Funnet: C, 61,80; H, 6,62; N, 13,10; Cl, 9,12
Eksempel 224
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En omrørt løsning av bromisatosyre-anhydrid (150 g, 0,62 mol) og D-fenylalanin-metylester-hydroklorid (127,3 g, 0,59 mol) ble i nærvær av 4-dimetylaminopyridin (2 g) i pyridin (1500 mL) kokt under tilbakeløpskjøling under argon i 3 dager. Pyridinet ble fjernet i vakuum og residuet løst i metylenklorid (3 L). Denne løsningen ble vasket med 10% HCI-løsning og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket og konsentrert i vakuum til et lite volum. Det således oppnådde faststoff ble oppsamlet og tørket for å gi 152 g (71%) av Forbindelse A,
smp. 242-243°C.
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En omrørt løsning av Forbindelse A (30 g, 87 mmol) i vannfritt THF (870 mL) ble under argon behandlet med en løsning av bora n-tetra hyd rofu ran komp leks (440 mL av en 1M løsning, 440 mmol) ved romtemperatur. Løsningen ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, hvorpå metanol (150 mL) ble tilsatt for å dekomponerer overskudd av BH3. Den resulterende løsning ble konsentrert i vakuum, residuet ble løst i metanol (250 mL), og en 7N HCI-løsning (50 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Det således dannede faststoff ble oppsamlet, resuspendert i vann (400 mL) og den vandige suspensjon gjort basisk til pH 11 med 5N NaOH-løsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 300 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket, konsentrert i vakuum og residuet krystallisert fra metanol og vann (9:1) for å gi 25 g av Forbindelse B som et hvitt faststoff (91%), smp. 135-138°C.
C. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt løsning av Forbindelse B (1,5 g, 4,73 mmol), pyridin (3 mL), og DIEA (1,6 mL, 9,46 mmol) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,55 mL, 7,11 mmol) ved 0°C under argon. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2 timer og tilsatt 1N NaOH-løsning (30 mL). Blandingen ble omrørt i 2 timer og det organiske lag fraskilt, vasket med 1N HCI-løsning (2 x 100 mL), tørket og konsentrert i vakuum for å gi 1,7 g av Forbindelse C som et gult faststoff (91%).
D. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse C (18 g, 45,6 mmol) i eddiksyre (50 mL) og dikloretan (200 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 4-formylimidazol (6,6 g, 68,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den resulterende løsning ble tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (14,5 g, 68,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med etylacetat (500 mL), avkjølt til 0°C og gjort basisk til pH 9 med konsentrert NH4OH-løsning. Blandingen ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom etylacetat og mettet NaHC03-løsning. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med mettet NH4CI-løsning, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi et hvitt faststoff (14 g, 65%). Dette faststoffet ble løst i etylacetat og tilsatt 1N HCI-løsning i eter (60 mL). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og faststoffet tørket i en varmeovn under vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 224 som et hvitt faststoff, smp. 180-185°C.
MS: (M+H)<+> 476
[a]D20: +58° (c = 0,4, MeOH).
Eksempel 225
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
En omrørt løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 224 (6,9 g, 17,5 mmol) og kobbercyanid (4,0 g, 44 mmol) i N-metylpyrrolidinon (90 mL) ble oppvarmet til 200°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en 10% vandig løsning av etylendiamin (800 mL). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% NH4OH-løsning (2 x 100 mL) og saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (etylacetat, heksaner, 1:1) for å gi Forbindelse A som et skum (4,5 g, 75%).
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse A (4,7 g, 13,8 mmol) i eddiksyre (30 mL) og dikloretan (120 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 4-formylimidazol (2,1 g, 22 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den resulterende løsning ble tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (4,4 g, 22 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, tilsatt 4-formylimidazol (1,3 g, 13,5 mmol) og blandingen omrørt i 30 minutter og tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (3,0 g, 14 mmol). Denne syklus ble gjentatt to ganger inntil alt utgangsmateriale var forbrukt. Opparbeidning og produktisolering ble foretatt som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 224 for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 225 som et hvitt faststoff (4,1 g, 65%). Smp. 165°C.
MS: (M+H)<+> 422
[a]D20: +218° (c = 0,23, MeOH)
Analyse beregnet for C22H23N5O2S ■ 1,7 H20 ■ 1 HCI
Beregnet: C, 54,08; H, 5,65; N, 14,33; Cl, 7,26
Funnet: C, 54,04; H, 5,38; N, 14,33; Cl, 7,27
Eksempel 226
(R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol^-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2-amino-5-fenyl-benzoesyre
2-amino-5-brom-benzoesyre (30,0 g, 139 mmol), benzenboronsyre (18,6 g, 153 mmol) og K2C03 (48,0 g, 348 mmol) ble kombinert i en blanding av vann (300 mL) og THF (300 mL). Blandingen ble kraftig boblet med Ar i 1 time for å fjerne gass, hvorpå en løsning av palladium(ll)acetat (2,52 g, 11,2 mmol) i avgasset THF (50 mL) dråpevis ble tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur under bobling med argon. Blandingen ble konsentrert, filtrert gjennom et lag Celite og lyofilisert for å fjerne vann. Det lyofiliserte materialet ble utgnidd med 90% diklormetan og 10% metanol (500 mL). Filtratet ble konsentrert og omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi Forbindelse A som et brunt faststoff (25 g, 84%). MS: (M+H)+214
B. 6-fenyl-3,1-oksazin-2,4(1H)-dion
Til en løsning av Forbindelse A (25,0 g, 0,117 mol) og trifosgen (25,0 g, 0,084 mol) i acetonitril (250 mL) ble det ved 0°C under N2 dråpevis tilsatt en løsning av trietylamin (3,0 g, 4,1 mL, 0,029 mol) i acetonitril (50 mL) i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og faststoffet frafiltrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan og tørket under vakuum for å gi Forbindelse B som et lysebrunt faststoff (17,8 g, 63%).
MS: (M+H)+ 241.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Forbindelse B (9,40 g, 0,0392 mol), D-Phe (6,5 g, 0,0392 mol) og pyridin-HCI (22,6 g, 0,196 mol) ble løst i pyridin (100 mL). Løsningen ble til tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom vann (200 mL) og etylacetat (200 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (3 x 100 mL), saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse C som et gulaktig glass (6,0 g, 45%).
MS: (M+H)<+> 343
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse C (6,0 g, 0,017 mol) ble løst i THF (100 mL) og tilsatt boran (1M i THF, 50mL, 50 mmol). Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og avkjølt til romtemperatur. Metanol (50 mL) ble tilsatt for å avbryte reaksjonen i det gjenværende boran, hvorpå løsningen ble konsentrert. 1N HCI (100 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort til pH 2 med 1N NaOH (110 mL) og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 mL). De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann (300 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi Forbindelse D som et svakt gult glass (5,5 g, 99%).
MS: (M+H)+315
E. (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse D (5,0 g, 0,016 mol) ble løst i diklormetan (300 mL) og i én porsjon tilsatt DIEA (2,06 g, 2,8 mL, 0,016 mol). En løsning av eddiksyre-anhydrid (1,46 g, 1,35 mL, 0,0143 mol) i diklormetan (20 mL) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, vasket med mettet natriumbikarbonat (3 x 100 mL), vann (3 x 100 mL), saltvann (100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi Forbindelse E som et lysebrunt glass (5,0 g, 88%).
F. (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse E (5,0 g, 14,0 mmol) og 4-formylimidazol (4,45 g, 46,3 mmol) ble løst i 1,2-DCE (100 mL) og eddiksyre (50 mL). Natriumtriacetoksyborhydrid (4,45 g, 21,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet NaHC03 (50 mL) ble tilsatt etterfulgt av ammoniumhydroksyd (50 mL). Blandingen ble omrørt i 2 timer, konsentrert og residuet fordelt mellom vann
(100 mL) og etylacetat (200 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (100 mL) og saltvann (100 mL), tørket (Na2S04), konsentrert og kromatografert (silikagel,
5,1 x 15 cm, 95% diklormetan, 5% metanol) for å gi den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 225 som et brunt faststoff (4,9 g). Dette brune faststoffet ble ytterligere renset ved preparartiv HPLC (YMC S-15 ODS kolonne, 50 x 500 mm; løsningsmiddel A, 0,1% TFA i 90% vann, 10% metanol; løsningsmiddel B, 0,1% TFA i 10% vann, 90% metanol:20-100% B i 60 minutter, strømningshastighet 25 mL/min.). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert,
konsentrert og lyofilisert. Det lyofiliserte materialet ble løst i acetonitril (50 mL) og 1N HCI (50 mL). Denne blandingen ble konsentrert og lyofilisert. Fremgangsmåten ble gjentatt for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 226 som et gult faststoff (2,3 g, 35%). MS: (M+H)+437
<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm) 8,95 (1H, m), 7,68-7,30 (13H, m), 7,04 (1H, m), 5,21-5,10 (1H, m), 4,78-4,63 (2H, m), 4,63-4,48 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,81-3,76 (1H, m), 3,28-3,15 (1H, m), 2,98-2,93 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,62 (1H,s).
Eksempel 227
7-brom-4-[[2-(dimetylaminoetyl]sulfonyll-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2)
A. 7-brom-4-[etenylsulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 224 (250 mg, 0,79 mmol) i THF (20 mL) ble det suksessivt tilsatt 2-kloretan-sulfonylklorid (0,1 mL, 0,95 mmol) og DIEA (0,18 mL, 1,98 mmol). Løsningen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 18 timer, fordelt mellom vandig saltsyre (100 mL, 1N) og etylacetat (100 mL) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en rå olje som ble renset ved hurtigkromatografi (silika, heksan.etylacetat 3:1) for å gi Forbindelse A som en klar olje (85 mg, 26%).
B. 7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-{fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse A (85 mg, 0,21 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt en løsning av dimetylamin (2 mL, 2M i THF). Løsningen ble oppvarmet i en forseglet trykk-kolbe ved 60°C i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum for å gi den rå forbindelse B som en olje.
C. 7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2)
Til en omrørt løsning av Forbindelse B (90 mg, rå, antatt 0,21 mmol), 4-formylimidazol (30 mg, 0,32 mmol), dikloretan (4 mL) og eddiksyre (2 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (67 mg, 0,32 mmol). Løsningen ble omrørt i 48 timer, fortynnet med etylacetat (20 mL) og ammonium-hydroksyd (5 mL, kons.) og omrørt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vandig natriumbikarbonat (25 ml, mettet løsning) og deretter med ammoniumklorid (25 mL, mettet vandig løsning), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et halvfast stoff. Råmaterialet ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanol-gradient inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre, C-18 kolonne) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 227 som et hvitt faststoff (50 mg, 44% utbytte fra Forbindelse A),
smp. 118-120°C.
Analyse beregnet for C24H3oN5OSBr ■ 1,0 H20 • 2,0 TFA
Beregnet: C, 43,20; H,4,40; N, 9,00; S,4,12; Br, 10,26
Funnet: C, 43,85; H, 4,00; N, 8,35; S, 4,39; Br, 9,43
Eksempel 228
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-1 - kinolinyl)karbonyQ-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 228 ble fremstillet fra N-klorkarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som beskrevet i Eksempel 35, bortsett fra at acyleringsproduktet ble kromatografert (silika, 8:2 klorofornretylacetat).
MS: (M+H)<+> 464
Analyse beregnet for C29H29N5O ■ 1,0 H20 ■ 1,1 HCI • 0,25 eter
Beregnet: C, 66,70; H, 6,46; N, 12,96; Cl, 7,22
Funnet: C, 66,88; H, 6,36; N, 12,62; Cl, 7,30
Eksempel 229
N-etyM ,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 229 ble fremstillet fra N-klorkarbonyl-N-etylanilin som beskrevet i Eksempel 35. HCI-saltet ble fremstillet ved oppløsning av produktet i metanol, tilsetning av 4N HCI i dioksan, inndampning, oppløsning på nytt i metanol og utfelling med eter.
MS: (M+H)<+> 452
Analyse beregnet for C28H29N50 ■ 0,4 H20 ■ 1,2 HCI • 0,25 eter Beregnet: C, 66,85; H, 6,48; N, 13,44; Cl, 8,16
Funnet: C, 66,78; H, 6,38; N, 13,49; Cl, 8,05
Eksempel 230
4-[{2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 230 ble fremstillet fra N-klorkarbonyl-indolin som beskrevet i Eksempel 229, smp. 156-166°C.
MS: (M+H)<+> 450
Analyse beregnet for C28H27N50 • 0,5 H20 ■ 1,5 HCI
Beregnet: C, 65,52; H, 5,79; N, 13,65; Cl, 10,36
Funnet: C, 65,40; H, 5,74; N, 13,47; Cl, 10,49
Eksempel 231
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-brom-1 H-1,4-benzodiazepin
Trifluoreddiksyre-anhydrid (1,2 mmol, 165 mL) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 78 (0,3 mmol) og trietylamin (2,75 mmol, 384 mL) i CH2CI2 (4 mL) og den homogene løsningen holdt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hurtigkromatografi (40% EtOAc/heksan) for å isolere Forbindelse A som et luftig, hvitt faststoff (100 mg, 68%).
MS: (M+NH4) 508
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(trif!uoracetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A (0,15 mmol), 4-stannylpyridin (0,3 mmol, 110 mg) og 15 mol% Pd(PPH3)4 (26 mg) i 3 mL THF ble gass-behandlet og kokt under tilbakeløpskjøling under argon. I løpet av 48 timer ble ytterligere 20 mol% katalysator tilsatt inntil alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble renset ved hurtig-kromatografi (EtOAc) for å isolere Forbindelse B som en gul olje (46 mg, 63%). MS: (M+H) 490
C. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazoM-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
NaOH (5 dråper 2N NaOH vandig løsning) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B (40 mg, 0,082 mmol) i 3 mL MeOH og blandingen holdt ved romtemperatur i 20 minutter og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom 2N NaOH (5 mL) og 10% isopropanol-CH2CI2 (5 mL) og ekstrahert med 10% isopropanol-CH2CI2 (3x5 mL), tørket over Na2S04 og konsentrert. Dette materialet ble løst i
1 mL 1:1 AcOH:dikloretan og behandlet med 4-formylimidazol (0,66 mmol, 63 mg) og NaBH(OAc)3 (0,66 mmol, 140 mg), hvorpå blandingen ble oppvarmet til 50°C i 2 timer og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom 2N NaOH-saltvann-mettet NH4OH (10:10:0,3, 23 mL totalt) og 10% isopropanol-CH2CI2 (5 mL) og den vandige fase ekstrahert med 10% isopropanol-CH2CI2 (2x5 mL). De kombinerte organiske fasene ble konsentrert og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, gradienteluering med 15 til 75% buffer B i 60 minutter; Buffer A=MeOH:H20:TFA (10:90:0,1); Buffer B = MeOH:H20:TFA (90:10:0,1); strømningshastighet 25 m L/m in.). TFA-saltet ble omdannet til HCI-saltet med 1N HCI for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 231 som et gult faststoff (6,0 mg, 13%)
MS: (M+H)+ 474
<1>H-NMR (CD3OD) 8 8,9 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,0 (d, J=9Hz, 1H), 4,8 (d, J=8Hz, 2H), 4,65 (t, J=14Hz, 2H), 4,45 (br s, 1H), 3,7 (dd, J=7, 14Hz, 1H), 3,4 (dd, J=7, 5Hz, 1H), 2,96 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2,8 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2,3 (s, 3H).
Eksempel 232
(R)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1)
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet fra Forbindelse A ifølge Eksempel 224 som beskrevet for Forbindelse B i Eksempel 75.
B. (R)-7-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av Forbindelse A (500 mg, 1,58 mmol) i toluen (20 mL) og vandig natriumbikarbonat (10 mL, mettet løsning) ble det under argon tilsatt en løsning av fenylboronsyre (385 mg i 5 mL absolutt etanol). Tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (91 mg) ble tilsatt og løsningen oppvarmet til kokepunktet (~80°C). Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vandig natriumhydroksyd (100 mL, 3N) og etylacetat (100 mL). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 mL), de organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til en olje som ble renset ved bruk av hurtigkromatografi (60 g silika, 10:0,5:0,05 etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) for å gt Forbindelse B (350 mg, 70%) som et voksaktig faststoff.
C. (R)-4-etenylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av Forbindelse B (45 mg, 0,14 mmol) i metylenklorid (5 mL) og vandig natriumhydroksyd (1 mL, 1M løsning), ble det tilsatt 2-kloretansulfonylklorid (0,8 mL, 0,07 mmol). Ytterligere porsjoner 2-kloretan-sulfonylklorid (0,1 mL, 0,02 mL, 0,2 mL) ble tilsatt i løpet av 6 timer og blandingen omrørt i 18 timer, helt over i saltvann og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 mL). De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til en olje, som ble renset ved bruk av preparativ HPLC (ODS kolonne, vandig metanol-gradient inneholdende trifluoreddiksyre). Passende produkt-holdige prøver ble slått sammen og konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse C (10 mg, 17%) som en klar olje.
D. (R)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse C (20 mg, 0,025 mmol) i tetrahydrofuran (2 mL) ble det tilsatt en løsning av dimetylamin (1 mL, 2M i THF). Løsningen ble oppvarmet i en forseglet trykk-kolbe ved 60°C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum til en olje.
E. (R)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trif1uoracetat (1:1)
En løsning av Forbindelse D (20 mg, rå, antatt 0,05 mmol) og 4-formylimidazol (10 mg, 0,1 mmol) i dikloretan (4 mL) og eddiksyre (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Natriumtriacetoksyborhydrid (22 mg, 0,1 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt i 48 timer, fortynnet med etylacetat (20 mL) og ammoniumhydroksyd (5 mL, kons.) og omrørt i 30 minutter til. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med vandig natriumbikarbonat (25 mL, mettet løsning) og deretter ammoniumklorid (25 mL, mettet vandig løsning), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et halvfast stoff. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanol-gradient inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre, C-18 kolonne) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 232 som et hvitt faststoff (10 mg, 37% utbytte fra Forbindelse C). Smp. 115-120°C
MS: (M+H)<+> 530
<1>H-NMR (200 MHz, CD3OD) 8 8,8 (d, 1H), 7,7-7,4 (m, 12H), 7,1 (d, 1H), 4,9 (s, 6H), 3,4-3,1 (m, 8H), 3,8-3,2 (m, 8H), 2,7 (s, 6H)
Eksempel 233
[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-cykloheksylester-dihydroklorid
En løsning av cykloheksanol (0,14 mL, 0,137 g, 1,38 mmol) og fosgen
(0,14 mL, 2M løsning i THF) ble omrørt ved 4°C i 2 timer. Denne kalde løsningen ble tilsatt trietylamin (0,19 mL, 0,14 g, 1,38 mmol) og forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,050 g, 0,12 mmol). Etter omrøring i 16 timer ved 4°C ble blandingen fortynnet med kloroform og NaHCCvløsning og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert
med CHCI3 (2 x 30 mL) og de kombinerte organiske lagene vasket med saltvann (1 x 30 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med MeOH og 1N NaOH i 30 minutter. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanol-gradient inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre, C-18 kolonne) og lyofilisert. Residuet ble behandlet med HCI/eter for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 233 (0,030 g, 46%) som et lysegult faststoff.
MS: (M+H)<+> 524
<1>H-NMR (270 MHz, CD3OD) 8 8,0-6,9 (m, 11H), 6,81 (d, 0.5H, J=8Hz), 5,85 (d, 0.5H, J=9Hz), 5,85 (m, 1H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,7 (m, 0,5H), 3,4-3,1 (m, 1.5H), 2,88 (m, 1H), 2,0-1,2 (m, 12H)
Eksempel 234
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyletoksy)karbonyl)-1H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av 260 mg (0,55 mmol) av forbindelsen ifølge Eksempel 224 i 10 mL metylenklorid ble det tilsatt 131 mg (0,60 mmol) BOC-anhydrid og 3 mg (0,025 mmol) DMAP. Den klare, farveløse løsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Ytterligere 40 mg BOC-anhydrid ble tilsatt og omrøring fortsatt over natten. Blandingen ble uten opparbeidning, anbragt på en 30 mL silikagelkolonne og eluert med 25% etylacetat:heksan for å gi 290 mg (0,55 mmol, 100%) av Forbindelse A som et fast hvitt skum.
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -metyt-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Til en løsning av 275 mg (0,48 mmol) av Forbindelse A og 0,091 mL
(0,52 mmol) DIEA i 5 mL metylenklorid ble det ved -78°C under argon dråpevis tilsatt 0,059 mL (0,52 mmol) metyltriflat. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. Ytterligere 0,091 mL (0,52 mmol) DIEA og 0,059 mL (0,52 mmol) metyltriflat ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Tre ytterligere tilsetninger av 0,091 mL (0,52 mmol) diisopropyletylamin og 0,059 mL (0,52 mmol) metyltriflat ble foretatt med 1 times mellomrom. Reaksjonsblandingen ble uten opparbeidning, anbragt på en 50 mL silikagelkolonne. Eluering med CHCI3:MeOH (98:2) førte til 134 mg av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 234 som et hvitt skum. Dette materialet ble som en løsning i 2 mL etylacetat, dråpevis tilsatt 0,26 mL 1N HCI/eter. Det resulterende faststoff ble frafiltrert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 234 (102 mg, 38%) som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)+489, 491
Analyse beregnet for C22H24N4O2CI • 0,25 EtOAc • 1,25 HCI
Beregnet: C, 49,59; H, 5,11; N, 10,06
Funnet: C, 49,97; H, 5,15; N, 9,90
Eksempel 235
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en løsning av 200 mg (0,38 mmol) (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyletoksy)-karbonyl)-1H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (fremstillet fra forbindelsen ifølge Eksempel 224 som beskrevet for Forbindelse A i Eksempel 225) i 2 mL metylenklorid ble ved -78°C under argon dråpevis tilatt 59 \ iL (0,48 mmol) metyltriflat. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, hvorunder det ble oppnådd et hvitt bunnfall. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter det ble tilsatt 140 \ xL (0,8 mmol) DIEA og omrøring fortsatt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble uten opp-arbeid ning, underkastet hurtigkromatografi på en 30 mL silikagelkolonne. Eluering med 2% MeOH-CHCI3 førte til 122 mg (0,28 mmol, 74%) av en klar, f arveløs olje som krystalliserte ved henstand. Dette materialet ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved tilsetning av 0,28 mL 1M HCI i eter til en metylenklorid-løsning (2 mL) av den frie base. Det ble oppnådd et hvitt bunnfall som ved filtrering førte til 90 mg av forbindelsen ifølge Eksempel 235 som et hvitt pulver.
MS: (M+H)<+> 436
Eksempel 236
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid. BMS-214693
A. 2-hydroksy-5-nitro-6-metylpyridin
Til en suspensjon av en 2:1 blanding av 2-amino-5-nitro-6-metylpyridin og 2-amino-3-nitro-6-metylpyridin (2,5 g, 16,3 mmol) i 15 mL vann ble det ved 0°C dråpevis tilsatt konsentrert svovelsyre (5 mL), etterfulgt av en løsning av NaN02 (2,25 g, 32,6 mmol) i 5 mL vann i løpet av 90 minutter. Løsningen ble omrørt i 5 timer under oppvarming til romtemperatur, avkjølt til 0°C og filtrert. Faststoffet ble vasket med vann (2x) og tørket under vakuum for å gi 1,84 g av en >4:1 blanding (ifølge HPLC) av Forbindelse A og 2-hydroksy-3-nitro-6-metylpyridin (73%) som et lysebrunt faststoff.
B. 2-klor-5-nitro-6-metylpyridin
En blanding av Forbindelse A, 2-hydroksy-3-nitro-6-metylpyridin (0,93 g,
6,05 mmol) og fosforpentaklorid (48,9 g, 235 mmol) i toluen (10 mL) ble oppvarmet til 92°C i 16 timer og avkjølt til 0°C. Is ble tilsatt til blandingen som ble omrørt og ekstrahert. Det vandige lag ble vasket med toluen og de kombinerte organiske fasene tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet for å gi 1,03 g av en 6:1 blanding av Forbindelse B og 2-klor-3-nitro-6-metylpyridin (100%) som et rødbrunt, krystallinsk halvfast stoff.
C. 2-fenyl-5-nitro-6-metylpyridin
En blanding av Forbindelse B og 2-klor-3-nitro-6-metylpyridin (0,42 g,
2,40 mmol) i THF (10 mL) ble avgasset med nitrogen. Tetrakistrifenylfosfinpalladium (28 mg, 0,024 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Fenylboronsyre (0,44 g, 3,6 mmol) og 2M Na2C03 (1,8 mL) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 75°C i 17 timer og omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Metylenklorid ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom Celite og ekstrahert. Blandingen ble vasket med mettet vandig NaHCC>3, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet for å gi 0,77 g brunt faststoff. Hurtigkromatografi (silika, 10% etylacetat/heksaner) førte til 0,37 g av Forbindelse C (72%) som et hvitaktig faststoff og 0,05 g 2-fenyl-3-nitro-6-metylpyridin (10%) som en olje.
D. 2-fenyl-5-amino-6-metylpyridin
Til en suspensjon av Forbindelse C (3,0 g, 14 mmol) i konsentrert HCI (30 mL) ble det porsjonsvis tilsatt tinnklorid-dihydrat (9,91 g, 44 mmol) i løpet av 45 minutter. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer, ble oppvarmet til 78°C i 15 minutter og avkjølt til 0°C, hvorpå den ble nøytralisert med 4N NaOH og ekstrahert med metylenklorid (3x). De kombinerte organiske fasene ble tørket
(magnesiumsulfat), filtrert og inndampet for å gi 2,62 g av Forbindelse D (100%) som en gul olje som krystalliserte ved henstand.
E. 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-metylpyridin
En blanding 2-fenyl-5-amino-6-metylpyridin (2,29 g, 12,4 mmol) og benzensulfonylklorid (1,65 mL, 12,9 mmol) ble oppvarmet til 88°C i 15 timer. Blandingen ble avkjølt og det resulterende glass ble løst i metylenklorid/10% NaOH. Blandingen ble ekstrahert, den organiske fase vasket med 10% NaOH og de kombinerte vandige fasene surgjort med konsentrert HCI og ekstrahert med metylenklorid (2x). De kombinerte organiske fasene ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet for å gi 3,40 g Forbindelse D (85%) som et lysegult krystallinsk faststoff.
F. 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-metylpyridin-N-oksyd
Til en suspensjon av Forbindelse E (3,0 g, 9,24 mmol) i eddiksyre (28 mL) ble det tilsatt 30% vandig hydrogenperoksyd (9,25 mL). Blandingen ble oppvarmet til 72°C i 4 timer og til 62°C i 22 timer. Ytterligere 3 mL H202 ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 54°C i 20 timer, hvoretter den ble helt over på is. Blandingen fikk stå over natten, ble tilsatt 200 mL vann og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket under vakuum for å gi 1,43 g (46%) av Forbindelse F som et gult faststoff forurenset med Forbindelse E. De kombinerte vann- og eter-vaskevæskene ble ekstrahert med metylenklorid for å gi 1,0 g av en ca. 4:1 blanding av Forbindelse E og Forbindelse F.
MS: (M+H)+ 341,1
G. 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-acetoksymetyl-pyridin
En løsning av rå Forbindelse F (0,50 g, <1,47 mmol) og eddiksyre-anhydrid (2,5 mL) i eddiksyre (5 mL) ble oppvarmet til 90°C i 4 timer, avkjølt og helt over på is. Etter henstand over natten ble blandingen ekstrahert to ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet for å gi Forbindelse G (0,60 g, >100%) som en gul skumaktig gummi.
H. 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroksymetyl-pyridin
En blanding av Forbindelse G (0,60 g, <1,47 mmol) i 2M NaOH (2 mL) ble oppvarmet til 50°C i 2,25 timer og avkjølt til 0°C. Metylenklorid ble tilsatt, etterfulgt av konsentrert vandig HCI inntil faststoffet gikk i oppløsning. Fast Na2HP04 ble tilsatt inntil den vandige fase hadde pH 7, hvorpå blandingen ble ekstrahert. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble hurtigkromatografert på silika med 50% etylacetat/heksaner for å gi 0,09 g av Forbindelse F og 0,24 g av Forbindelse H (48% fra rå Forbindelse F) som en gummi.
I. 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-pyridin-6-karboksaldehyd
Til en løsning av rå Forbindelse H (0,70 g, 2,06 mmol) i THF (10 mL) ble det tilsatt Mn02 (0,36 g, 4,11 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og tilsatt ytterligere Mn02 til følgende tider: 1 time, 0,36 g; 2 timer, 0,36 g; 3 timer, 0,36 g; 7,5 timer, 0,72 g; 22,5 timer, 0,72 g; 32 timer, 0,72 g. Etter omrøring i 32,5 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite, laget vasket tre ganger med Celite og filtratet inndampet for å gi 0,55 g av Forbindelse I (79%) som et orange faststoff.
MS: (M+H)<+> 339,0.
J. D-[N-(2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-pyridinylmetyl)-fenylalanin]-metylester
En suspensjon av Forbindelse I (0,55 g, 1,62 mmol), D-fenylalanin-metylester-hydroklorid (1,05 g, 4,88 mmol), NaOAc (0,40 g, 4,88 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i 4 mL metanol/2 mL eddiksyre ble hydrogenert med en ballong i 18 timer og filtrert gjennom Celite. Laget ble renset to ganger med metanol og filtratet inndampet. Residuet ble fordelt mellom pH 7 fosfatbuffer og metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet for å gi Forbindelse J (1,21 g, >100%).
K. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on
En blanding av Forbindelse J (1,21 g, <1,62 mmol) og polyfosforsyre (16 g) ble oppvarmet til 100°C i 5 timer. Is og metylenklorid ble tilsatt og blandingen avkjølt, gjort basisk med 4N NaOH og ekstrahert. Den vandige fase ble vasket to ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble hurtigkromatografert på silika med 75% etylacetat/heksaner for å gi 0,31 g (58% fra Forbindelse I) av Forbindelse K som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 330,0.
L. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on
Til en løsning av Forbindelse K (117 mg, 0,36 mmol) og TEA (0,06 mL,
0,43 mmol) i metylenklorid (3 mL) ble det ved 0°C tilsatt mesylklorid (0,033 mL, 0,43 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 90
minutter. Ytterligere TEA (0,06 mL) og mesylklorid (0,032 mL) ble tilsatt og løsningen omrørt i 1 time og fordelt mellom vandig NaHC03 og metylenklorid som inneholdt litt isopropanol (<10%). Det vandige lag ble vasket med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet for å gi 145 mg av Forbindelse L som et faststoff (100%).
MS: (M+H)+408,1.
M. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin
Til en løsning av Forbindelse L (53 mg, 0,13 mmol) i THF (2 mL) ble det ved 0°C tilsatt 1M boran i THF (0,39 mL). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten, metanol ble tilsatt og blandingen inndampet. Residuet ble løst i små mengder 10% HCI og metanol og oppvarmet inntil det ble oppnådd en klar løsning, hvorpå metanolen ble fordampet. Metylenklorid ble tilsatt etterfulgt av fast K2C03 inntil det vandige lag nådde pH 11. Blandingen ble ekstrahert og det vandige lag vasket med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet preparativ TLC på silika med 50% etylacetat/heksaner. Det midtre Rf-hovedbånd ble snittet ut og ekstrahert med metylenklorid som inneholdt noen få dråper metanol for å gi 25 mg av Forbindelse M som et lysegult skum (49%).
N. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7 3-(fenylmetyl)-1H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepjn-rnonohydroklorid
Til en løsning av Forbindelse M (24 mg, 0,06 mmol) og imidazol-4-karboksaldehyd (17 mg, 0,18 mmol) i dikloretan (1 mL) /eddiksyre (0,5 mL) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (32 mg, 0,15 mmol). Løsningen ble omrørt i 1 time og tilsatt mer aldehyd (16 mg) og hydrid (16 mg). Løsningen ble omrørt i 45 minutter og tilsatt mer hydrid (16 mg). NH4OH (5 mL) ble tilsatt etterfulgt av etylacetat og vandig NaHC03. Blandingen ble ekstrahert og det vandige lag vasket med etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med mettet NaHCC>3 og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet for å gi den frie base av Forbindelse N (25 mg, 89%) som en hvit skumaktig gummi. Dette materialet ble løst i metylenklorid og løsningen filtrert gjennom glassull og inndampet. Residuet ble løst i metanol, tilsatt 0,5 mL 1M HCI i eter og blandingen inndampet. Residuet ble inndampet fra metanol, løst i 2 mL metanol og løsningen filtrert gjennom glassull. Filtratet ble inndampet og residuet løst i 0,5 mL metanol. Eter (10 mL) ble tilsatt og det resulterende bunnfall frafiltrert, renset med eter og tørket for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 236 (24 mg) som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 474,3.
<1>H-NMR (CD3OD ) 5 2,18 (3H, s), 2,76-2,92 (2H, m), 3,65 (1H, dd, J=4,7, 15,2Hz), 3,98 (1H, dd, J=10,6, 15,2Hz), 4,75 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=18,8Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,58-7,61 (4H, m), 7,76-7,90 (4H, m).
Eksempel 237
4-[2-(4-klorfeny l)-1,2-dioksoetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En løsning av HOAc (0,013 g, 0,092 mmol) i DMF (0,5 mL) ble tilsatt til 2-(4-klorfenyl)-2-okso-eddiksyre (0,017 g, 0,092 mmol). Løsninger i DMF av Forbindelse B ifølge Eksempel 33 (0,2M, 0,46 mL, 0,092 mmol) og DIC (+,2M, 0,014 mL, 0,092 mmol) ble tilsatt til blandingen som ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble renset ved ionebytterkromatografi på en fastfase ekstraksjonspatron ved bruk av følgende protokoll: 1) kondisjoner en Varian fastfase ekstraksjonskolonne (1,5 g, SCX kationbytter) med 10mLMeOH/CH2CI2 2) avsett blandingen på kolonnen under bruk av en 10 mL sprøyte for å sette systemet under trykk
3) vask kolonnen med 3 x 7,5 mL MeOH/CH2CI2 (1:1)
4) vask kolonnen med 1 x 7,5 mL 0,01 N ammoniakk i MeOH
5) eluer kolonnen med 7,5 mL 1,0N ammoniakk i MeOH og samle i et tarert mottagerrør.
Produktet ble konsentrert på en Savant Speed Vac (ca. 2 mm Hg i 20 timer). Residuet ble løst i CH3CN (2 mL), 1N HCI (0,10 mL) og vann (1 mL) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 237 (0,042 g, 86%) som et hvitt lyofilisert materiale.
MS: (M+H)<+> 471
Analyse beregnet for C^H^N^CI 0,15 CH3CN • 1,0 HCI • 0,84 H20
Beregnet: C, 61,40; H, 4,93; N, 10,88
Funnet: C, 61,41; H, 5,02; N, 11,28
Eksempel 238
4-(1,2-dioksopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 238 ble fremstilt fra pyrodruesyre som beskrevet i Eksempel 237.
MS: (M+H)<+> 375
Analyse beregnet for C22H22N4O2 • 1,0 HCI • 0,67 H20
Beregnet: C, 62,47; H, 5,80; N, 13,25
Funnet: C, 62,46; H, 5,59; N, 13,28
Eksempel 239
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-{4-nitrofenyl)-1,2-dioksoetyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 239 ble fremstillet fra 4-nitrofenylpyrodruesyre som beskrevet i Eksempel 237.
MS: (M+H)+ 482
Analyse beregnet for C27H23N5O4 • 1,0 HCI ■ 0,38 H20 Beregnet: C, 61,79; H, 4,76; N, 13,34
Funnet: C, 61,80; H, 4,72; N, 13,54
Eksempel 240
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-(4-metoksyfenyl)-1,2-dioksoetyl]-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 240 ble fremstillet fra 4-metoksyfenyl-pyrodruesyre som beskrevet i Eksempel 237.
MS: (M+H)<+> 467
Analyse beregnet for C28H26N4O3 • 1,0 HCI • 0,79 H20
Beregnet: C, 65,02; H, 5,57; N, 10,83
Funnet: C, 65,01; H, 5,66; N, 10,75
Eksempel 241
2,3,4,5-tGtrahydro-1-{1H-imidazol^-ylmetyl)-7-fenyl-4-(3,3,3-trifluor-1,2-dioksopropyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2)
Forbindelsen ifølge Eksempel 241 ble fremstillet fra trifluorpyrodruesyre som beskrevet i Eksempel 237, med metylenklorid som med-løsningsmiddel. Rensing ble foretatt ved omvendt-fase preparativ HPLC (vandig metanol, 0,1% TFA).
MS: (M+Hf 429
Analyse beregnet for C22Hi9N402F3-1,5 TFA • 0,81 H20
Beregnet: C, 48,90; H, 3,63; N, 9,12
Funnet: C, 48,90; H, 3,58; N, 9,13
Eksempel 242
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-hydroklorid
A. 2-klor-5-(fenylsulfonylamino)-6-metylpyridin
Forbindelse A ble fremstillet fra Forbindelse B ifølge Eksempel 236 som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 236 og Forbindelse E i Eksempel 236.
B. 2-klor-5-(fenylsulfonylamino)-6-metylpyridin-N-oksyd
Til en suspensjon av Forbindelse A (3,0 g, 10,6 mmol) i TFA (12,5 mL) ble det tilsatt 30% vandig hydrogenperoksyd (2,2 mL). Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 80 minutter. Ytterligere 2,5 mL H202 ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 95 minutter. Ytterligere 2,5 mL H202 ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og helt over på is. Blandingen fikk stå over natten og ble filtrert. Faststoffet ble vasket med vann og løst i 10% isopropanol/metylenklorid og løsningen tørket for å gi 2,44 g av Forbindelse B forurenset med Forbindelse A. Ytterligere 0,33 g uren Forbindelse B utfeltes senere fra det vandige filtrat for å gi et samlet utbytte på 2,77 g (88%).
(M+H)<+> 298,9.
C. 2-klor-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroksymetyl-pyridin
Forbindelse C ble fremstillet som en gummi fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse G og H i Eksempel 236.
(M+H)<+> 299,0.
D. 2-klor-5-(fenylsuifonylamino)-pyridin-6-karboksaldehyd
Til en løsning av rå Forbindelse C (2,45 g, 8,20 mmol) i THF (20 mL) ble det
tilsatt Mn02 (1,43 g, 16,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og tilsatt mer Mn02 til følgende tider: 1 time, 2,86 g; 28 timer, 2,86 g. Etter omrøring i 21 timer ble blandingen direkte hurtigkromatografert (25% etylacetat/heksaner) for å gi 0,82 g rå Forbindelse D.
E. D-[N-(2-klor-5-(fenylsulfonylamino)-6-pyridinylmetyl)-fenylalanin]-metylester
Til en løsning av rå Forbindelse D (0,81 g, 2,73 mmol), D-fenylalanin-metylester-hydroklorid (0,88 g, 4,10 mmol) og NaOAc (0,67 g, 8,20 mmol) i 15 mL metylenklorid/3 mL eddiksyre ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (0,87 g, 4,10 mmol) i alikvoter i løpet av 90 minutter. Blandingen ble omrørt i 90 minutter og fordelt mellom pH 7 fosfatbuffer og metylenklorid. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og inndampet for å gi Forbindelse E (1,62 g, >100%) som en orange gummi.
F. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)^-(metylsulfonyl)-7-klor-3-(fenylmetyl)-l H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 242 ble fremstillet fra Forbindelse E som beskrevet i den følgende sekvens: Forbindelse K ifølge Eksempel 236, Forbindelse L ifølge Eksempel 236, Forbindelse M ifølge Eksempel 236, Forbindelse N ifølge Eksempel 236. HCL-saltet ble utfelt fra isopropanol med eter for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 242 som et meget hygroskopisk skum.
MS: (M+H)+432,1.
<13>C (CDCI3, fri base) 6 37,96, 39,60, 47,97, 48,34, 55,73, 59,27,118,66, 122,59, 124,89, 126,91, 128,64, 129,16, 135,59, 137,15, 138,88, 139,63, 144,10, 144,54, 182,64 ppm.
Eksempel 243
6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido[5,4-e][1,4]diazepin-monohydroklorid
A. 2-fenyl-5-brom-4-pyrimidin-karboksylsyre
Til en løsning av mukobromsyre (16 g, 62 mmol i 800 mL vann ble det tilsatt benzamidin-hydroklroid-hydrat (26 g, 166 mmol) og Trito B (100 mL, 40% i vann). Løsningen ble omrørt i 23 timer, frafiltrert et liten mengde mørkt faststoff og surgjort med konsentrert HCI. Det gummiaktige bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra 4:1 etanol:vann for å gi 5,87 g (34%) av Forbindelse A som et brunt krystallinsk faststoff. Konsentrering av moderluten førte til ytterligere 1,72 g (44% totalutbytte).
B. 2-fenyl-5-(2-aminoetylamino)-4-pyrimidin-karboksylsyre
En blanding av 3,0 g (10,8 mmol) av Forbindelse A og 300 mg kobbersulfat i 15 mL hver av vann og etylendiamin, ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Den mørke løsningen ble inndampet til tørrhet og det halvfaste residuet fortynnet med vann for å gi et voluminøst hvitt bunnfall som ble frafiltrert, vasket grundig med vann og lufttør-ket over natten for å gi 2,45 g av Forbindelse B som et lysebrunt faststoff. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet fortynnet med vann. Henstand ved romtemperatur førte til ytterligere 0,6 g av Forbindelse B. Materialet ble samlet og tørket over natten ved 60°C under vakuum for å gi 2,85 g (ca. 100%) av Forbindelse B som et blekgult faststoff.
C. 6,7,8,9-tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido-[5,4-e][1,4]-diazepin-9-on
Til en suspensjon av 2,8 g (10,8 mmol) av Forbindelse B i 100 mL pyridin ble det tilsatt 3,1 g (16,3 mmol) EDC og 2,2 g (16,3 mmol) HOBt og oppslemmingen om-rørt ved romtemperatur under argon i 36 timer. Den resulterende uklare løsningen ble inndampet til tørrhet og det halvfaste residuum fortynnet med 10% i-propa-nohvann og vasket med saltvann (2x). Det oppsto et klart gult bunnfall i det vandige lag i løpet av vaskingen. Frafiltrering av dette materialet førte til 1,9 g rå Forbindelse C. Dette materialet ble suspendert i metanol og oppvarmet på et dampbad. Det gjenværende uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filterkaken ekstrahert på nytt med varm metanol. De kombinerte filtratene ble inndampet til tørrhet for å gi 1,53 g (59%) av Forbindelse C som et blekgult pulver.
D. 6,7,8,9-tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido[5,4-e][1,4]-diazepin
Til en omrørt løsning av 100 mg (0,42 mmol) av Forbindelse C i 2 mL glyme ble det tisatt 85 mg (2,1 mmol) litiumaluminiumhydrid og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den ble tilsatt 0,5 mL pyridin og ytterligere 80 mg LAH og oppvarming fortsatt ved 85°C i 18 timer til. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 5 mL etylacetat og deretter 0,5 mL kons. NH4OH. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filterkaken vasket grundig med etylacetat. Filtratet ble inndampet til tørrhet og det resulterende råprodukt benyttet for den neste reaksjon uten videre rensing. Dette materialet kan også hurtigkromatograferes på silika med 10% meta-nohetylacetat for å gi ren Forbindelse D som et orange krystallinsk faststoff.
E. 6,7,8,9-tetrahydro-8-(1-naftalenykarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido-[5,4-e][1,4]-diazepin
Til en løsning av 80 mg (antatt 0,35 mmol) av rå Forbindelse D i 3 mL metylenklorid og 3 mL 1N natriumhydroksyd ble det tilsatt 60 ^L (0,4 mmol) 1-naftoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med mettet ammoniumklorid, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble underkastet hurtigkromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat-heksan (3:1) førte til 40 mg (25% fra Forbindelse C) av Forbindelse E som et skum.
F. 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-8-(1 -naftaleny lkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido-[5,4-e][1,4]-diazepin-monohydroklorid
Til en løsning av 23 mg (0,062 mmol) av Forbindelse E i 1 mL metylenklorid og 0,2 mL eddiksyre ble det tilsatt 10 mg (1 mmol) 4-formylimidazol. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 15 minutter, hvorpå 21 mg (1 mmol) natriumtriacetoksy-borhydrid ble tilsatt. Ytterligere 10 mg porsjoner imidazol og 21 mg porsjoner hydrid ble tilsatt som ovenfor etter 1, 2, 3 og 4 timers omrøring. Omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol og uten videre opparbeidning, underkastet preparativ HPLC på en YMC ODS-A S10 kolonne med gradienteluering fra 0-100% løsningsmiddel B (A: 10% MeOH-H20 + 0,1% TFA, B: 10% H20-MeOH + 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet. Residuet ble omdannet til hydrokloridsaltet ved fortynning med metanolisk HCI og fjerning av løsningsmiddel for å gi 31 mg gult faststoff. Dette materialet ble løst i et minimum metanol og utfert ved dråpevis tilsetning av eter for å gi 12 mg (39%) av den rene forbindelse ifølge Eksempel 243 som et gult pulver.
MS: (M+H)<+> 461
<1>H-NMR (CD3OD): 8 3,69 (2H, bs), 3,90 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,49 (1H, m), 7,32-8,30 (11H, m), 8,43 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, m), 9,11 (1H, s).
Eksempel 244
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. {R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1,1 -dimetyletoksykarbonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Tit en løsning av 250 mg (0,79 mmol) av Forbindelse B ifølge Eksempel 224 i 5 mL metylenklorid ble det ved romtemperatur og under argon tilsatt 192 mg (0,88 mmol) BOC-anhydrid som en løsning i 1 mL metylenklorid. Etter 1 time ble ytterligere 100 mg BOC-anhydrid tilsatt og omrøring fortsatt i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble uten opparbeidning underkastet hurtigkromatografi på en 50 mL silikagelkolonne. Eluering med 20% EtOAc-heksan førte til 319 mg (96%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-trifenylmetyl-imidazol-4-ylacetyl)-4-(1,1 -dimetyletoksykarbonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en suspensjon av 2,2 g (6 mmol) 1-trifenylmetyl-4-imidazolyl-eddiksyre i 50 mL THF ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 836 (jL (6 mmol) trietylamin. Den resulterende blakkede løsning ble avkjølt til -30°C og dråpevis tilsatt 839 nL (6,6 mmol) i-butylklorformiat. Etter omrøring i ytterligere 0,5 time ved -30°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 500 mg (1,2 mmol) av Forbindelse A i 10 mL THF. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer og
omrøring fortsatt over natten. Den resulterende sorte reaksjonsblanding ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltvann (2x) og tørket (MgS04), hvorpå løsningsmid-let ble fjernet for å gi et sort skumaktig residuum som ble underkastet hurtigkromato-
grafi på silikagel. Eluering med 25% etylacetat-heksan førte til 376 mg (40%) av Forbindelse B som et grått fast skum, samt 294 mg av Forbindelse A.
C. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -trifenylmeytl-imidazol-4-ylacetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En løsning av 370 mg (0,48 mmol) av forbindelse B i 2 mL 1M HCI i eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet ved lav temperatur og residuet fortynnet med etylacetat. Filtrering av det resulterende faststoff førte til 280 mg (83%) av Forbindelse C.
D. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -trifenylmetyl-imidazol-4-ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av 280 mg (0,4 mmol) av Forbindelse C i 3 mL metylenklorid ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 167 jaL (1,2 mmol) trietylamin og deretter 46 \ iL (0,6 mmol) metansulfonylklorid. Etter omrøring i 0,5 timer ble ytterligere 167 jiL trietylamin og 46 \ iL metansulfonylklorid tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 0,5 timer. Løsningen ble uten opparbeidning, underkastet hurtigkromatografi på en 50 mL silikagelkolonne. Eluering med 50% etylacetat-heksan førte til 165 mg (55%) av Forbindelse D som et fast hvitt skum.
E. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en løsning av 80 mg (0,11 mmol) av Forbindelse D i 2 mL metylenklorid ble det tilsatt 0,5 mL trietylsilan og 1 mL TFA og løsningen omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet for å gi et hvitt fast residuum som ble fortynnet med eter og omrørt i 0,5 timer. Løsningsmidlet ble avdekantert og det gjenværende uløselige materialet vasket to ganger til med eter. Det gjenværende faststoff ble tatt opp i etylacetat og vasket med mettet NaHC03 og saltvann, tørket (MgSCM og løsningsmidlet fjernet for å gi 45 mg hvitt fast skum. Dette materialet ble løst i et minimum metylenklorid og dråpevis tilsatt 90 uL 1M HCI i eter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mer eter, hvorpå den resulterende oppslemming fikk stå over natten i kjøleskap. Faststoffet ble frafiltrert under nitrogen-atmosfære for å gi 36 mg (62%) av forbindelsen ifølge Eksempel 244 som et hvitt pulver.
MS: (M+H) + 503
Analyse beregnet for C22H23N4O3S ■ 1,5 HCI
Beregnet: C, 47,35; H, 4,42; N, 10,04
Funnet: C, 47,55; H,4,41; N, 9,92
Eksempel 245
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(2-1H-imidazol-4-yletyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en løsning av 80 mg (0,107 mmol) av den frie base ifølge Eksempel 244 i 0,5 mL THF ble det ved romtemperatur under argon, tilsatt 1 mL 1M boran i THF. Den klare farveløse løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, tilsatt
0,5 mL kons. HCI og oppvarmingen fortsatt i ytterligere 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og vasket to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket på nytt en gang med saltvann og tørket, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet for å gi et klart oljeaktig residuum som ble underkastet hurtigkromatografi på en 30 mL silikagelkolonne. Eluering med CHCI3:MeOH:NH40H (95:5:0,5) førte til 112 mg olje. Dette materialet ble fortynnet med 0,5 mL kons. HCI og på nytt oppvarmet til 80°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi 30 mg residuum. Utgnidning av dette materialet med eter førte til et hvitt faststoff som ble løst i 0,2 mL metanol og utfelt ved dråpevis tilsetning av eter. Filtrering av det resulterende
faststoff førte til 12 mg (21%) av forbindelsen ifølge Eksempel 245 som et hvitt pulver.
MS: (M+H)<+> (høy-oppløsende): beregnet, 489,0957. Observert, 489,096
<13>C-NMR (67,8 MHz, CD3OD): 24,7, 39,2, 40,3, 47,3, 53,3, 58,1, 60,8, 113,3, 118,1, 118,8, 128,3, 130,1, 130,8, 131,0, 132,4, 134,0, 135,3, 139,8, 149,9 ppm.
Eksempel 246
8-[(cykloheksylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-metylester-dihydroklorid
A. 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester
Forbindelse A ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse D ifølge Eksempel 98 som beskrevet i Eksempel 26. Den rå frie base ble benyttet videre.
MS: (M+H)<+> = 434
B. 8-{cykloheksylkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester
Forbindelse B ble fremstillet som et skumaktig hvitt faststoff fra Forbindelse A som beskrevet i Eksempel 27. Den rå frie base ble benyttet videre.
MS: (M+H)<+> = 544
C. N-p^^^-tetrahydro-l-tlH-imidazoM-ylmetyO-S-ffenylmetylJ-IH-l,^ benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid
Forbindelse C ble fremstillet som et lysebrunt faststoff fra Forbindelse B ved behandling med HCI/dioksan i metanol ved romtemperatur.
MS: (M+H)+ = 444
D. 8-[{cykloheksylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-metylester-dihydroklorid
Metylklorformiat (0,05 g, 0,09 mmol) ble ved romtemperatur under argon tilsatt til en omrørt løsning av Forbindelse C (0,05 g, 0,09 mmol) i CH2CI2. Etter omrøring i 3 dager ble blandingen fordelt mellom CHCI3 (5 mL) og NaHC03 (2 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med CHCI3 (2x10 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med NaHC03 og saltvann, tørket over MgS04l filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ HPLC med en gradient på 50-100% vandig metanol som inneholdt 0,1% TFA, hvorpå HCI-saltet ble dannet ved behandling med 1M HCI/eter. MS: (M+H)<+> = 502
<1>H-NMR (CD3OD): 8 8,8 (s, 1H), 7,45-7,1 (m, 7,5H), 7,05 (m, 1H), 6,8 (m, 0,5H), 4,67-4,35 (m, 4H), 4,58 (s, 3H), 3,4-3,0 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 10H)
Eksempel 247
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-( 1 -naftaleny Ikarbony l)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-1-piperidinkarboksamid-dihydroklorid
Karbonyldiimidazol (0,045 g, 0,137 mmot) ble ved romtemperatur under argon tilsatt til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 26 (0,050 g, 0,125 mmol) og trietylamin (0,038 mL, 0,275 mmol) i tørr metylenklorid (1 mL). Etter omrøring i
2 timer ble piperidin (0,013 mL, 0,13 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 15 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med NaHC03 og CHCI3. Det organiske lag ble vasket med NaHC03, vann og saltvann (1 x 3 mL av hver), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved omvendt-fase HPLC med en gradient på 40-90% vandig metanol med 0,1% TFA, hvorpå HCI-saltet ble dannet ved behandling med 1M
HCI/eter for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 247 (0,006 g, 10%)
MS: (M+H)<+> 509
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,5 (d, 1H, J=19Hz), 8,06-7,9 (m, 2H), 7,69-7,3 (m, 7H), 7,2 (d, 0,5H, J=7Hz), 6,9 (d, 0.5H, J=7Hz), 6,5 (d, 0,5H, J=7Hz), 5,89 (t, 0.5H), 4,6-3,88 (m, 4.5H), 3,6-3,3 (m, 6H), 3,18-2,85 (m, 1,5H), 1,65-1,55 (m, 6H)
Eksempel 248
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-etylester-hydroklorid
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Til en omrørt løsning av 5-bromisatosyre-anhydrid (150 g, 563 mmol) i vannfri pyridin (1,5 L) ble det under argon tilsatt D-fenylalanin-metylester-hydroklorid (127 g, 590 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2 g). Den resulterende løsning ble tilbakeløps-behandlet i 3 dager og avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i CH2CI2 (3 L) og løsningen vasket med 10% HCI og saltvann, tørket
over vannfritt Na2S04 og inndampet for å gi et skum som ble suspendert i Et20
(1,0 L). Blandingen ble omrørt og tilsatt CH2CI2 (100 mL) for å bidra til å bryte opp emulsjonen. Etter avkjøling i 3 timer i et isbad ble faststoffet frafiltrert, vasket med Et20 og litt CH2CI2 og tørket i høyvakuum for å gi 152 g (78,4%) av Forbindelse A. 13C-NMR (DMSO-de): 33,31, 53,69, 115,94, 123,31, 126,43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45, 171,11 ppm
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt og avkjølt (0°C, isbad) løsning av Forbindelse A (100 g,
290 mmol) i vannfritt THF (1,5 L) ble det under argon tilsatt boran-tetrahydrofuran-kompleks (1,0M løsning, 1450 mL, 1450 mmol). Den resulterende løsningen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet over natten. Løsningen ble avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt MeOH inntil skummingen hadde gitt seg. Løsningsmidlet ble inndampet til tørr-het. Residuet ble fortynnet med MeOH (900 mL) og tilsatt en vandig løsning av 25% HCI (180 mL), hvorpå blandingen ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet under argon i
2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C i et isbad, langsomt tilsatt Et20 (300 mL) og blandingen omrørt i 1 time. Faststoffet ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet og residuet og faststoffet kombinert, renset med Et20 (500 mL) og aceton
(500 mL) og suspendert i CH2CI2 (2 L) og vann (1 L). Oppslemmingens pH ble justert til 11 med 3N NaOH. CH2CI2-laget ble fraskilt. Det vandig lag ble mettet med NaCI og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte CH2CI2-ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt Na2S04 og inndampet for å gi 89 g (97% utbytte) av Forbindelse B som et lysebrunt faststoff.
<13>C-NMR (CDCI3) 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52, 148,13 ppm
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Til en omrørt suspensjon av Forbindelse B (60 g, 190 mmol) i vannfritt 1-metyl-2-pyrrolidinon (600 mL) ble det under nitrogen tilsatt kobber(l)cyanid (51 g, 569 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 200°C i 3,5 timer. Blandingen ble langsomt tilsatt til 15% etylendiamin-løsning i vann (1,5 L) under kraftig omrøring. Etter omrør-ing i 1,0 time ble oppslemmingen ekstrahert med EtOAc (3 x 750 mL). EtOAc-ekstraktene ble kombinert, vasket med 10% NH4OH (2 x 750 mL) og saltvann, tørket over vannfritt Na2S04 og inndampet til en sort gummi. Denne ble sendt gjennom et lag av silikagel (E. Merck 230-400 mesh, 1,2 kg) under eluering med EtOAc for å gi 40 g (80%) av Forbindelse C som et lysebrunt faststoff.
<13>C-NMR (CD3OD) 40,84, 49,23, 51,62, 51,71,62,56,101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71, 134,86, 139,82, 156,29 ppm
D. (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(feny Imetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse D ble fremstillet fra Forbindelse C etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 98, omsatt uten nærvær av trietylamin og under rensing ved hurtigkromatografi på silika med 4:1 heksaneretylacetat; Forbindelse D ifølge Eksempel 1; behandling med 4M HCI i 1:1 dioksan:etylacetat.
MS: (M+H)<+> 344
E. (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-y lmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-etylester-hydroklorid
Etylklorformiat (0,023 mL, 0,24 mmol) ble ved 0°C under argon tilsatt til en løsning av Forbindelse D (0,10 g, 0,22 mmol) og DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) i tørr metylenklorid (1 mL). Etter omrøring i 2,5 dager ble reaksjonsblandingen fordelt mellom NaHC03 (5 mL) og CHCI3 (20 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med CHCI3 (2x10 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med NaHC03l vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset på en hurtigkromatografikolonne som ble eluert med EtOAc (200 mL) og 19/1 CHCI3/CH3OH (200 mL), behandlet med 1N NaOH for å unngå acylering på imidazol og behandlet med HCI/eter for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 248 (0,047 g, 52%) MS: (M+H)+ = 416
<1>H-NMR (CD3OD): 8 8,9 (d, 1H, J=16Hz), 7,48-7,12 (m, 8H), 6,9 (m, 1H), 5,0-4,4 (m, 5H), 4,8-3,7 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H), 2,89-2,7 (m, 2H), 1,03 (m, 3H)
Eksempel 249
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imita^ 1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
Metansulfonylklorid (0,024 mL, 0,38 mmol) ble ved romtemperatur under argon tilsatt til en heterogen blanding av Forbindelse C ifølge Eksempel 246 (0,030 g, 0,054 mmol), DMF (0,2 mL) og trietylamin (0,2 mL) i tørr metylenklorid (0,3 mL). Etter omrøring i 2,5 dager ble en ytterligere ekvivalent mesylklorid tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ble blandingen fortynnet med NaHC03 og CHCI3, lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med kloroform (2 x 20 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (5 mL) og saltvann (5 mL), tørket over MGS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med CHCI3 og 9/1 CHCb/CHaOH (200 mL av hver) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 249 (5 mg, 17%)
MS: (M+H)<+> = 522
<1>H-NMR (CD3OD) 6 8,88 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J=8Hz), 6,8 (d, 1H, J=8Hz), 4,8-4,2 (m, 5H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 5H), 1,1-1,5 (m, 4H), 0,9 (m, 2H)
Eksempel 250
(R)-7-cyano^-[[2^dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. (R)-7-cyano-4-(etenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
2-kloretansulfonylklorid (1,85 g, 11,4 mmol) ble ved 0°C under argon tilsatt til en løsning av Forbindelse D ifølge Eksempel 248 (1,0 g, 3,79 mmol) og DIPEA
(2,6 mL, 15,2 mmol) i diklormetan (16 mL). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform og vandig NaHCOs. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert på nytt to ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket to ganger med NaHC03 og saltvann, tørket over MgS04p filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtig-kromatografi på silika under eluering med 75% og deretter 50% heksaner/etylacetat for å gi Forbindelse A (0,31 g, 23%).
MS: (M+H)<+> = 434
B. (R)-7-cyano-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelse A (0,59 g, 1,36 mmol) i en 2M løsning av dimetylamin i THF
(15 mL, 30 mmol) ble oppvarmet til 60°C i et forseglet rør i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved preparativ HPLC (gradient på 30-90% vandig metanol med 0,1% TFA). Det rensede TFA-salt ble omdannet til dets HCI-salt med H Cl/ete r og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 250 (11 mg, 1,7%)
MS: (M+H)<+> = 479
'H-NMR (CD3OD) 6 8,9 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 8H), 6,9 (m, 1H), 4,8-4,4 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 3,0-2,7 (rn, 8H)
Eksempel 251
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[2-(4-morfolinyl)etynsulfonyl]-3-(fenylmetyl)^H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 251 ble fremstillet fra Forbindelse A ifølge Eksempel 250 og morfolin som beskrevet i Eksempel 250 (61%)
MS: (M+H)<+> = 521
<1>H-NMR (CD3OD) 5 8,9 (s, 1H), 7,75-7,2 (m, 8H), 6,95 (m, 1H), 5,0^,4 (m, 3H), 4,1-3,7 (m, 7H), 3,5-3,1 (m, 6H), 3,0 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H)
Eksempel 252
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imi 1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 246 (46 mg, 0,1 mmol) i DMF (1 mL) ble det ved romtemperatur under argon suksessivt tilsatt 2-metoksy-3-metylbenzosyre (20 mg, 0,12 mmol), DIPEA (0,09 mL, 0,5 mmol), HOAt (16 mg, 0,12 mmol) og EDC (23 mg, 0,12 mmol). Etter 18 timer ble NaOH (1N, 1 mL) og MeOH (2 mL) tilsatt. Etter 25 minutter ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom kloroform (15 mL) og NaHC03 (10 mL). Det organiske lag ble fraskilt, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi under eluering med 5% MeOH i kloroform for å gi et hvitt faststoff (42 mg, 83%) som ble løst i MeOH (1 mL) og tilsatt HCI i eter (1N, 2 mL). Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 252 som et gult faststoff (50 mg).
MS: (M+H)<+> = 502,3.
Eksempel 253
8-[(cykloheksylkarbonyl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 246 (46 mg, 0,1 mmol) i DMF (1 mL) ble det ved romtemperatur under argon suksessivt tilsatt fenylisocyanat (13 uL, 0,12 mmol) og DIPEA (0,09 mL, 0,5 mmol). Etter 18 timer ble NaOH (1N, 1 mL) og MeOH (2 mL) tilsatt. Etter 25 minutter ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom kloroform (15 mL) og vann (10 mL). Noe av det ønskede produktet som ble utfelt ble frafiltrert. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med faststoffet oppnådd ved filtrering, løst i en MeOH/TFA-blanding og renset ved omvendt-fase preparativ HPLC under eluering med 50-90% vandig MeOH som inneholdt 0,1% TFA. Passende fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Residuet ble behandlet med 1N HCI etterfulgt av konsentrering. Etter tre behandlinger ble residuet løst i vann og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 253 som et gult faststoff (30 mg, 55%)
MS: (M+H)<+> = 473,3.
Eksempel 254
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)^-[(2-metylfenyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 254 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 246 og 2-metylbenzensulfonylklorid som beskrevet i Eksempel 253 bortsett fra at den inndampede blanding etter at reaksjonen var avbrutt, ble renset direkte ved preparativ HPLC (29%)
MS: (M+H)+ = 508,2
Eksempel 255
N-(2J3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-metoksyfenyl)karbon 1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 255 ble fremstillet som et blekgult faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 246 og 2-metoksybenzoesyre som beskrevet i Eksempel 252.
MS: (M+H)<+> = 488,3
Eksempel 256
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonsyre-etylester-hydroklorid
A. (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-su lfonsy re-etylester
Etylklorsulfonat (0,49 g, 3,41 mmol) ble ved 0°C under argon tilsatt til en løs-ning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (0,3 g, 1,13 mmol) og DIPEA (0,78 mL, 4,55 mmol) i diklormetan (8 mL). Etter omrøring i 16 timer, hvorved blandingen antok romtemperatur, ble blandingen fortynnet med kloroform og NaHC03. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03, vann og 1N HCI og to ganger med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi Forbindelse A (0,54 g, 13%).
MS: (M-H)' = 370
B. (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1r4-benzodiazepin-4-sulfonsyre-etylester-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 256 ble fremstillet fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1, ved bruk av dikloretan og 3Å sikt. Rensing ved preparativ HPLC etterfulgt av omdannelse til HCI-saltet og lyofilisering, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 256.
MS: (M+H)<+> = 535
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,9 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 8H), 6,9 (d, 1H, J=8Hz), 5^,4 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 1,05 (t, 3H)
Eksempel 257
(3R)-7-brom-1-[cyano(1H-imidazol-4-yl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 224 (390 mg,
1,0 mmol) i en blanding av acetonitril, metanol og eddiksyre (3 mL, 1:1:1) ble det tilsatt 4-formylimidazol (100 mg, 1,04 mmol) etterfulgt av natriumcyanid (55 mg, 1,12 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet kaliumkarbonat (2 mL), og blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1N NH4OH-løsning. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med saltvann, tørket og konsentrert for å gi et faststoff (400 mg, 80%). En del ble omdannet til dets HCI-salt ved oppløsning i metanol, tilsetning av 1N HCI i eter og fjerning av løsningsmidlet for å oppnå forbindelsen ifølge Eksempel 257.
TLC Rf = 0,50 (etylacetat, to flekker)
MS: (M+H)<+> 500
Eksempel 258
(3R)-1-[2-amino-1-(1HHmidazoM-yl)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (95 mg, 2,5 mmol) i eter ble det under argon ved romtemperatur tilsatt en løsning av den frie base ifølge Eksempel 257 (250 mg, 0,5 mmol) i vannfritt THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og fortynnet med THF, etterfulgt av etylacetat og ammonium-hydroksyd. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kromatografi (etylacetat/-metanol/NH4OH, 10:1:0,1) på silika for å gi et halvfast stoff (80 mg, 38%). En del av dette ble omdannet til dets HCl-salt som beskrevet i Eksempel 257.
MS: (M+H)<+> 426
Eksempel 259
(3R)-1 -[2-(dimetylamino)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en omrørt løsning av den frie base ifølge Eksempel 258 (20 mg) i metanol (1 mL) og eddiksyre (0,5 mL) med natriumacetat (100 mg) ble det tilsatt 30 uL formaldehyd (37%, vandig løsning) etterfulgt av NaCNBH3 (15 mg). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, tilsatt mer formaldehyd (30 jJ_) og NaCNBH3, hvorpå blandingen ble omrørt i 30 minutter og fortynnet med etylacetat, og reaksjonen deretter avbrutt med 3 mL NH4OH-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 1N NH4OH-løsning og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble omdannet til dets HCI-salt som beskrevet i Eksempel 257 (23 mg).
MS: (M+H)<+> 454
Eksempel 260
(3R)-1 -[2-amino-1 -(1 H-imidazol-4-y l)etyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-{fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en omrørt løsning av den frie base ifølge Eksempel 258 (20 mg) i kloroform (1,5 mL) ble det tilsatt tetrabutylammonium-perbromid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med en vandig løsning av NaS203. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/metanol/NH4OH; 10:1:0,1) for å gi et hvitt faststoff (17 mg), som ble omdannet til dets hydrokloridsalt som beskrevet i Eksempel 257.
MS: (M+H)<+> 504
Eksempel 261
(3R)-1-[2-(dimetylamino)-1-<1H-imidazol-4-yl)etyl]-7-brom-2,3,4>5-tetrahydro^-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 261 ble fremstillet fra forbindelsen ifølge Eksempel 260 som beskrevet i Eksempel 259.
MS: (M+H)<+> 532
Eksempel 262
7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydroklorid
A. (R)-N-(2-amino-5-brom-fenylmetyl)-N-(metansulfonyl)-fenylalanin-metylester
Til en omrørt løsning av (R)-N-(2-aminofenylmetyl)-N-(metansulfonyl)-fenylalanin-metylester (fremstillet fra D-fenylalanin-metylester-hydroklorid ved reduktiv aminering med 2-nitrobenzaldehyd etterfulgt av omsetning med metansulfonylklorid i pyridin og reduksjon med tinn(ll)klorid i etylacetat; (7,0 g, 16,5 mmol) i kloroform
(75 mL) ble det ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt tetrabutylammonium-perbromid (7,1 g, 14,8 mmol). Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Mettet NaHC03-løsning og deretter fast Na2S203 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom vann og 50% etylacetat/heksaner. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi for å gi Forbindelse A som en olje (4,5 g, 54%).
MS: (M+H)<+> 503. [a]D<20>: +29,6° (CHCI3, c = 0,25)
B. 7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
En løsning av Forbindelse A (2,05 g, 4,07 mmol) i N-metylpyrrolidinon (10 mL) ble i nærvær av CuCN (1,1 g, 12,3 mmol) oppvarmet til 195°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom NH4OH-løsning og metylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra metanol for å gi Forbindelse B som et brunt faststoff (1,1 g, 65%) MS: (M+H)<+>416. Smp. 222-223X
C. 7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -trifenylmetyl-1 H-imidazol-4-ylmety |)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyt)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Til en omrørt løsning av Forbindelse B (310 mg, 0,74 mmo), N-tritylimidazol-4-metanol (510 mg, 1,5 mmol) og trifenylfosfin (450 mg, 1,72 mmol) i toluen og dikloretan (20 mL/3 mL) ble det ved 60°C under argon tilsatt dietylazadikarboksylat (300 |jL, 1,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket, konsentrert i vakuum og renset ved hurtigkromatografi (etylacetat/heksaner, 2:3) for å gi Forbindelse C som en olje (450 mg, 82%)
MS: (M+H)<+> 740
D. 7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 -metyl-1 H-imidazol-5-y lmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse C (210 mg, 0,28 mmol) i THF ble det ved romtemperatur under argon tilsatt metyl-trifluormetylsulfonat (35 \ iL, 0,31 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Eddiksyre (0,5 mL) og trietylsilan (0,25 mL) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter og
fordelt mellom 1N NaOH og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi for å gi den frie base av Forbindelse D som en olje (100 mg, 71%). Denne ble løst i metanol og tilsatt 1N HCI-løsning i eter. Løsningsmidlet ble fjernet for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 262 som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 512. Smp. 160°C
Eksempel 263
7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 262 (200 mg,
0,27 mmol) i CHCI3 ble det ved romtemperatur under argon tilsatt trifluoreddiksyre (1 mL) og deretter trietylsilan (0,5 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fordelt mellom 1N NH4OH og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (etylacetat, metanol, 95:5) for å gi den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 263 som en olje (110 mg, 82%). Denne ble løst i metanol og tilsatt 1N HCI-løsning i eter. Løsningsmidlet ble fjernet for å gi forbindelsen ifølge
Eksempel 263 som et faststoff.
MS: (M+H)<+>498. Smp. 195°C
Eksempel 264
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-<metylsulfonyl)-3-(2-f enyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet fra D,L-homoPhe og 6-bromisatosyre-anhydrid som beskrevet i den følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 80, bortsett fra at DMF ble benyttet i stedet for pyridin og oppvarmingen foretatt 50°C i 24 timer; Forbindelse B ifølge Eksempel 80; Forbindelse C ifølge Eksempel 80.
B. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A (100 mg, 0,30 mmol) ble løst i THF (5 mL) og tilsatt DIEA (211 \ iL, 1,21 mmol) etterfulgt av metansulfonylklorid (94 jaL, 1,21 mmol). Løsningen ble omrørt i 30 minutter, konsentrert og løst opp nytt i etylacetat (50 mL) og vasket med vann (3 x 20 mL). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi Forbindelse B som et lysebrunt glass.
C. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(2-feny lety I )-1 H-1,4-benzodiazepin-di hyd ro klorid
Forbindelse C og 4-formylimidazol ble løst i 1,2-DCE (5 mL) og tilsatt eddiksyre (0,5 mL) og natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer og tilsatt mettet NaHC03 (5 mL). Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom vann (20 mL) og etylacetat (20 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (10 mL), saltvann (10 mL), tørket (MgS04), konsentrert og renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol, 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble kombinert, konsentrert og lyofilisert. Det lyofiliserte materialet ble løst i metanol (0,5 mL) og 1N HCI (5 mL). Blandingen ble konsentrert og lyofilisert. Denne fremgangsmåten ble gjentatt for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 264 som et hvitt faststoff (15 mg, 19%).
MS: (M+H)<+> 490
Eksempel 265
7-brom-3-f(3-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2-[2-(1,1 -dimetyl-etoksykarbonylamino)-3-(3-klorfenyl)-propylamino])-5-brombenzoesyre
N-Boc-3-klor-fenylalaninal (800 mg, 2,8 mmol) og 2-amino-5-brombenzoesyre (660 mg, 3,06 mmol) ble løst i MeOH (10 mL). Molekylsikt (3Å, 7,0 g) og iseddik (0,2 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Natriumcyanoborhydrid
(200 mg, 2,99 mmol) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble om-rørt i 16 timer, avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt mettet NaHC03 (30 mL). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, konsentrert og ekstrahert med etylacetat (100 mL). Etylace-tatlaget ble vasket med vann (100 mL), saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og kon-
sentrert. Preparativ HPLC (gradient av vandig metanol, 0,1% TFA) førte til Forbindelse A som en klar olje (100 mg, 7%).
MS: (M+H)<+> 481
B. 2-[2-amino-3-(3-klorfenyl)-propylamino])-5-brombenzoesyre
Forbindelse A (100 mg, 0,21 mmol) ble omrørt i dimetylsulfid (0,1 mL) og tilsatt 4N HCI in dioksan (10 mL) i 40 minutter. Blandingen ble konsentrert, løst på nytt i metylenklorid (20 mL) og konsentrert. Den siste prosessen ble gjentatt tre ganger for å gi Forbindelse B som et klart glass.
C. 7-brom-3-[(3-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelse C ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse B etter følg-ende sekvens: Forbindelse B ifølge Eksempel 80; Forbindelse C ifølge Eksempel 80; Forbindelse B ifølge Eksempel 264; Forbindelse C ifølge Eksempel 264.
MS: (M+H)+510
Eksempel 266
(R)-7-brom-3-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 266 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra D-N-Boc-cykloheksylalaninal som beskrevet i Eksempel 265.
MS: (M+H)+510
Eksempel 267
7-brom-3-[(2-klorfenyl)metyl]-2,3,4>5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 267 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra D,L-N-Boc-2-klorfenylalaninal som beskrevet i Eksempel 265.
MS: (M+H)+510
Eksempel 268
(S)-7-brom-3-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 268 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra L-N-Boc-cykloheksylalaninal som beskrevet i Eksempel 265.
MS: (M+H)<+> 482
Eksempel 269
7-brom-2t3,4l5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[(4-metoksyfenyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 269 ble fremstillet som et hvitt faststoff f ra D,L-N-Boc-4-metoksy-fenylalaninal som beskrevet i Eksempel 265.
MS: (M+H)<+> 506
Eksempel 270
4-acetyl-7-brom-3-[{2-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 270 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra 7-brom-3-[(2-klorfenyl)metyl]-2,3l4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin som beskrevet under Forbindelse D og E ifølge Eksempel 80.
MS: (M+H)<+> 475
Eksempel 271
4-acetyl-7-brom-3-[(3-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-<1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 271 ble fremstillet som et hvitt faststoff fra 7-brom-3-[(3-klorfenyl)metyl]-2p3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin som beskrevet i Eksempel 270.
MS: (M+H)<+> 475
Eksempel 272
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 269 (30 mg, 0,059 mmol) i en blanding av diklormetan (5 mL) og 1,2-dikloretan (5 mL) ble det tilsatt en løsning av BBR3 (1M i diklormetan, 0,5 mL). Blandingen ble omrørt i 16 timer og tilsatt 5% ammoniumhydroksyd (10 mL). Blandingen ble omrørt i 1 time til, konsentrert og residuet renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble kombinert, konsentrert og lyofilisert. Dette lyofiliserte materialet ble løst i metanol (0,5 mL) og 1N HCI (5 mL). Denne blandingen ble konsentrert og lyofilisert. Denne prosessen ble gjentatt for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 272 som et hvitt faststoff (20 mg, 60%).
MS: (M+H)<+> 490
Eksempel 273
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyrtdinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 273 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra D-pyridylalanin og Forbindelse B ifølge Eksempel 226 ved bruk av følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 226; Forbindelse D ifølge Eksempel 226; Forbindelse B ifølge Eksempel 264; Forbindelse C ifølge Eksempel 264.
MS: (M+H)<+> 474
Eksempel 274
2,3A5-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 8-[2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dionyl]-karboksylsyre
En blanding av 7-karboksy-isatosyre-anhydrid (fremstillet fra trifosgen og 4-karboksylsyre-2-amino-benzoesyre (20 g, 0,09 mol) og etylglycin-hydroklorid (13,5 g, 0,097 mol) i vannfri pyridin (200 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer og avkjølt til romtemperatur. Pyridinet ble fordampet og residuet vasket med vann og deretter med EtOAc. Faststoffet ble tørket under redusert trykk for å gi Forbindelse A (17,5 g, 88%) som et hvitt faststoff.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Boran (1,0M i THF, 1 L) ble tilsatt til en suspensjon av Forbindelse A (10 g, 45 mmol) i etylenglykol-dimetyleter (10 mL). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer og avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 6N HCI (20 mL). Løsningsmidlet ble fordampet, residuet løst i vann (30 mL) og blandingen nøytralisert med mettet Na2C03 og inndampet. Residuet ble inndampet fra metanol og renset ved hurtigkromatografi (10% MeOH, 1% NH4OH i CH2CI2) for å gi Forbindelse B som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 179
C. 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 274 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse F i Eksempel 41, med kromatografi ved bruk av 5% MeOH/0,5% NH4OH/metylenklorid, og Forbindelse D i Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC før dannelse av HCI-saltet.
MS: (M+H) 413
Eksempel 275
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 -naftaleny Ikarbony l)-8-(fenoksymetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 274 (0,38 g, 0,9 mmol) og Boc20 (1,2 g, 5,4 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble omrørt i 48 timer og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (4% MeOH i CH2CI2) for å gi den beskyttede imidazol-analog som et hvitt faststoff (0,190 g, 40%). En blanding av en del av dette materialet (42 mg, 0,08 mmol), Ph3P (28 mg, 0,1 mmol), fenol (30 mg, 0,3 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (0,05 mL, 0,3 mmol) i THF (7 mL) ble omrørt i 48 timer under N2. 1N HCI (5 mL) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og inndampet. Residuet ble behandlet med 6M HCI, ekstrahert med CH2CI2 (2x10 mL) og det vandige lag inndampet for å gi et faststoff som ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til dets HCI-salt ved lyofilisering fra 1M HCI (5 mL) for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 275 som et hvitt faststoff (10 mg, 24%). MS: (M+H)<+> 489
Eksempel 276
N-cy kloheksy 1-2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-1 H-1,4-bis-(1 -naftalenylkarbonyl)-benzodiazepin
Naftoylklorid (18 mL, 110 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 274 (24 g, 29 mmol) i pyridin (150 mL) og den resulterende løsning omrørt i 10 timer og helt over i is-vann. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og faststoffet vasket med vann og underkastet hurtigkromatografi (3% MeOH i CH2CI2) for å gi trinaftoatet som et gult faststoff (8,4 g, 45%). En del av dette materialet (5,63 g, 87 mmol) i MeOH (60 mL) ble omrørt med 1M NaOMe i MeOH (40 mL) i 10 timer og inndampet. Residuet ble løst i CH2CI2 (150 mL) og løsningen vasket med H20 (50 mL) og 1N HCI (50 mL), tørket over Na2S04 og inndampet. Rensing ved hurtigkromatografi (5% MeOH i CH2CI2) førte til Forbindelse A som et hvitt faststoff (3,8 g, 89%).
MS: (M+H)<+> 486
B. 2,3,4,5-tetra hyd ro-1-(1-naftaleny I karbonyl )-4-(1-naftaleny I karbo ny l)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-karboksylsyre
Jones reagens (5% Cr03 i 10% H2S04 i H20,15 mL) ble langsomt tilsatt til en løsning av Forbindelse A (2,7 g, 5,6 mmol) i aceton (50 mL) ved 0°C. Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Overskuddet av Cr03 ble dekomponert ved tilsetning av iPrOH. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S03 og inndampet for å gi et faststoff som ble renset ved hurtigkromatografi (5% MeOH i CH2CI2) for å gi Forbindelse B som et faststoff (2,30 g, 82,7%).
MS: (M+H)<+> 499
C. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksylsyre
En blanding av Forbindelse B (1,02 g, 2 mmol) i MeOH (40 mL) ble tilbake-løpsbehandlet med KOH (7,75 g, 138 mmol) i H20 (10 mL) i 40 timer. MeOH ble fordampet og den vandige løsningen nøytralisert med kons. HCI. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med H20. Faststoffet ble tørket for å gi Forbindelse C som et hvitt faststoff (0,635 g, 90%).
MS: (M+H)<+> 347
D. N-cykloheksyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid
En løsning av cykloheksylamin (0,32 g, 3,2 mmol) og diisopropyletylamin
(1 mL, 5,7 mmol) i DMF (1 mL) ble tilsatt til en løsning av EDC (0,12 g, 0,62 mmol), HOBT (0,13 g, 0,9 mmol) og Forbindelse C (20 mg, 0,06 mmol) i DMF (5 mL). Løs-ningen ble omrørt i 24 timer og inndampet. Residuet ble løst i EtOAc (20 mL) og løs-ningen vasket med mettet NaHC03, 1N HCI, tørket over Na2S04og inndampet for å gi Forbindelse D som et blekgult faststoff (40 mg).
E. N-cykloheksyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)^-{1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelse E ble fremstillet fra Forbindelse D som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1, med rensing ved preparativ HPLC før dannelsen av HCI-saltet.
MS: (M+H)<+> 508
Eksempel 277
N-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 277 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 276 og cykloheksylamin som beskrevet under Forbindelse D og E i Eksempel 276.
MS: (M+H)<+> 522
Eksempel 278
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbony l)-N-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 278 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 276 og benzylamin som beskrevet under Forbindelse D og E i Eksempel 276.
MS: (M+H)+517
Eksempel 279
(R)-4-acetyl-7-[2-[(dimetylamino)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 2-[(R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-7-yl]-benzaldehyd
Forbindelse A ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A ifølge Eksempel 224 og 4-formylbenzenboronsyre som beskrevet under Forbindelse A i Eksempel 12, med THF som løsningsmiddel, tilbakeløpsbehandling i 10 timer og opparbeidning ved ekstraksjon.
MS: (M+H)<+> 371
B. (R)-7-(2-dimetylaminometyl)-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En løsning av Forbindelse A og dimetylamin (1,0M i THF, 10 mL) i 1:10/AcOH:CH2CI2 (20 mL) ble omrørt i 1 time. NaBH(OAc)3 (2,0 g) ble tilsatt. Om-røring ble fortsatt i 14 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med 1N NaOH (10 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med 10% iPrOH i CH2CI2. Den organiske fase ble tørket og inndampet for å gi et blekgult faststoff som ble renset ved hurtigkromatografi (10% MeOH, 1% Et^N i CH2CI2) for å gi Forbindelse B som et hvitt faststoff (1,13 g, 98%)
MS: (M+H)<+> 400
C. (R)-7-(2-dimetylaminometyl)-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse B (1,13 g) i tørr THF ble behandlet med LAH (1,0M i THF, 15 mL) ved 0°C. Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 timer, avkjølt til 0°C og tilsatt H20 (5 mL) etterfulgt av THF (10 mL) og 20% NaOH (5 mL). THF-løsningen ble avdekantert og faststoffet vasket med THF. De kombinerte THF-løsningene ble inndampet og residuet løst i CH2CI2 (20 mL). Løsningen ble inndampet for å gi Forbindelse C som et blekgult faststoff (0,7 g, 67%).
MS: (M+H)<+> 372
D. (R)-4-acetyl-7-[2-[(dimetylamino)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Acetylklorid (0,03 mL, 1,1 ekv.) i CH2CI2 (0,3 mL) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse C (0,155 g, 0,41 mmol) og DIEA (0,4 mL, 2,7 mmol) i CH2CI2 (10 mL). Blandingen ble omrørt i 20 minutter og inndampet. Residuet ble løst i EtOAc og løs-ningen vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04 og inndampet for å gi Forbindelse D som en olje (0,14 g, 84%)
E. (R)-4-acetyl-7-[2-[(dimetylamino)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelse E ble fremstillet fra Forbindelse D som beskrevet for Forbindelse E i Eksempel 276.
MS: (M+H)<+> 492
Eksempel 280
(R)^-acetyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-{fen 1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 som beskrevet for Forbindelse A ifølge Eksempel 4, med omrøring i THF i 10 timer.
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ble fremstillet fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 1.
C. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-
1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B ved behandling med 4M HCI i 4:1 etylacetat:dioksan.
MS: (M+H)<+> 244
D. (R)-4-acetyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse D ble fremstillet fra Forbindelse C ved behandling med DIEA, EDC, HOBT og eddiksyre i DMF i 14 timer. Rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannelse til dets HCI-salt ved lyofilisering fra 1M HCI, førte til forbindelsen ifølge Eksempel 280 som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 386
Eksempel 281
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -oksobuty l)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 281 ble fremstillet som et faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 280 og smørsyre som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 280.
MS: (M-H)+414
Eksempel 282
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metyl-1 - oksopropyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 282 ble fremstillet som et faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 280 og isosmørsyre som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 280.
MS: (M-H)<+> 414
Eksempel 283
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoW-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-pyridinylacetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 283 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 280 og 2-pyridyleddiksyre som beskrevet for Forbindelse D ifølge Eksempel 280.
MS: (M-H)<+> 464
Eksempel 284
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro^^ tieny Isu lfony I )-1 H-1,4-benzodiazepin-mono hyd ro klo rid
A. {R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-{2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
2-tiofensulfonylklorid (34,56 g, 0,19 mol) i CH2CI2 (200 mL) ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (37,4 g, 0,142 mol) og DIEA (38 mL, 0,23 mol) i CH2CI2 (500 mL). Løsningen ble omrørt i 48 timer og inndampet. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2 (500 mL) og mettet NaHC03 (2
x 500 mL). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og inndampet. Den gjenværende gule olje ble renset ved hurtigkromatografi (20% etterfulgt av 50% etylacetat-/heksaner) for å gi Forbindelse A som et gult faststoff (55 g, 95%).
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
En blanding av Forbindelse A (55 g, -0,134 mol) og 4-formylimidazol (51 g, 0,53 mol) i AcOH/CH2CICH2CI (140 ml_/600 mL) ble under N2 omrørt i 50 minutter ved 55°C. NaBH(OAc)3 (totalt: 72 g, 0,34 mol) ble tilsatt i løpet av 15 timer (hver 1,5 time til 2 timer, gjennomsnittlig ca. 6 g ble tilsatt) inntil HPLC-analyse viste fravær av Forbindelse A. MeOH (250 mL) ble tilsatt og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble omrørt med H20 (100 mL), deretter med 4% NaOH (800 mL) i 30 minutter. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 800 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med 5% NaOH (800 mL) og tørket over Na2S04. Inndampning av løsningsmidlet ga en olje (85 g) som ble renset ved hurtig-kromatografi (silika, 5% MeOH i EtOAc) for å gi 70 g fuktig faststoff. HCI (1,0M i eter, 400 mL,
0,4 mol) ble tilsatt til en løsning av faststoffet i EtOAc (600 mL). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 20 minutter og inndampet. Residuet ble vasket med EtOAc (2 x 500 mL) og eter (2 x 100 mL) og tørket under høyvakuum for å gi Forbindelse B (63 g, 83%) som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 490
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 2,90 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,3 til 5,1 (m, 4H), 6,40 (d, 7Hz, 1H), 7,0 til 7,6 (m, 11H), 8,90 (s, 1H)
Eksempel 285-295
Eksempel 285-295 ble fremstillet fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (Eks. 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295), Forbindelse B ifølge Eksempel 224 (Eks. 287, 288) eller Forbindelse B ifølge Eksempel 232 (Eks. 289, 290) og det passende sulfonylklorid som beskrevet i Eksempel 284.
Eksempel 296
^acetyl^^^^-tetrahydro-l-flH-imidazoM-ylmetyO-S^fenylmetyl)-?^-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 4-acety 1-2,3,4,5-tetra hyd ro-1trifluora cety I-3-(fe ny I metyl )-7-brom-1 H-1,4-benzodiazepin
Acetylklorid (35 mL, 0,47 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (0,32 mmol, 100 mg) og NEtz (220 mL, 1,58 mmol) i 5 mL CH2CI2 ved 0°C. Etter 5 minutter ble trifluoreddiksyre-anhydrid (0,63 mmol, 90 mL) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 10 minutter, konsentrert og residuet renset ved hurtigkromatografi (50% EtOAc/heksaner) for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (140 mg, 98% for to trinn).
MS: (M+H) 455.
B. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-trifluoracetyl-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-
1 H-1,4-benzodiazepin
En blanding av Forbindelse A (0,27 mmol, 124 mg), 4-tributylstannylpyridin (0,54 mmol, 200 mg) og 15 mol% Pd(PPh3)4 (47 mg) i 3 mL toluen ble avgasset og kokt under tilbakeløpskjøling under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og renset ved hurtigkromatografi (10% EtOAc/heksaner) for å isolere Forbindelse B som en gul olje (60 mg, 49%).
MS: (M+H) 454
C. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl}-1 H-1,4-benzodiazepin
NaOH (5 dråper 2N vandig løsning) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B (60 mg, 0,13 mmol) i 3 mL MeOH og blandingen holdt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter konsentrert og fordelt mellom 2N NaOH (5 mL) og 10% isopropanol-CH2CI2 (5 mL). Det vandige lag ble ekstrahert 3 ganger med 10% isopropanol-CH2CI2 og de kombinerte organiske lagene tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi Forbindelse C.
D. 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Til en blanding av Forbindelse D i 2 mL 1:1 Ac0H:CICH2CH2CI ble det tilsatt 4-formylimidazol (0,39 mmol, 38 mg) og NaBH(OAc)3 (0,39 mmol, 83 mg). Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 4 timer, konsentrert og fordelt mellom 2N NaOH og 10% isopropanol-CH2Cl2 (5 mL). Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med 10% isopropanol-CH2Cl2 og de kombinerte organiske lagene tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). TFA-saltet ble omdannet til HCI-saltet med 1N HCI for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 296 som et gult faststoff (32 mg, 49% fra Forbindelse B).
MS: (M+H) 438
Eksempel 297
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-fenyl-1,2-dioksoetyl)-7-(4-pyrtdinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 297 ble fremstillet som et gult faststoff fra 7-brom-1,4-benzodiazepin (se Eksempel 11) og benzoylmaursyre etter følgende sekvens: forbindelse ifølge Eksempel 252, i 10:1 metylenklorid:DMF og med kromatografi med 50% EtOAc/heksaner; behandling med trifluoreddiksyre-anhydrid og opparbeidning som beskrevet under Forbindelse A i Eksempel 296; Forbindelse B, C og D ifølge Eksempel 296.
M+H (438)
Eksempel 298
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7(4-pyridinyl)-4-[2-(trifluormetoksy)benzoyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 298 ble fremstillet som et gult faststoff fra 2-(trifluormetoksy)-benzoesyre som beskrevet i Eksempel 297.
MS: (M+H) 494
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-<metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Mesylklorid (0,12 mL, 1,6 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av Forbindelse D ifølge Eksempel 226 (0,50 g, 1,3 mmol) og DIEA (0,78 mL, 4,5 mmol)
i metylenklorid (20 mL) ved -78°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHC03 (100 mL), og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 150 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (5/2 heksan/etylacetat) for å gi Forbindelse A (0,52 g, 100%) som et gult faststoff.
B. 1 -[1,1 -dimetyletoksykarbonyl]-4-imidazolkarboksaldehyd
Di-tert-butyl-dikarbonat (55,4 g, 254 mmol) ble ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av 4-formylimidazol (20,0 g, 208 mmol) og DIEA (36,2 mL, 208 mmol) i 400 mL metylenklorid. Blandingen ble oppvarmet til 40°C, hvoretter den gikk over til en klar løsning og ble omrørt i 16 timer og avkjølt til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NaHC03 (200 mL) og blandingen deretter ekstrahert med CH2CI2 (3 x 400 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (5-50% etylacetat/heksan) for å gi Forbindelse B (35,2 g, 87%) som et hvitt faststoff. MS: (M+NH4+CH3CN)<+> 256
C. 1 -metyl-5-imidazolkarboksaldehyd
Metyltriflat (22,3 mL, 197 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av Forbindelse B (35,1 g, 179 mmol) i CH2CI2 (740 mL) ved -78°C. Blandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Reaksjonen i det resulterende hvite bunnfall ble avbrutt ved porsjonsvis tilsetning av en mettet løsning av kaliumkarbonat (112 g/100 mL H20) ved romtemperatur. Tofase-løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Fasene ble separert og det vandige lag ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (4 x 300 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (19/1 CHCl3/MeOH) for å gi Forbindelse C (17,4 g, 88%) som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)+ 111
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse C (0,065 g, 0,59 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A (0,23 g, 0,59 mmol) og 3Å molekylsikt i 1/1 DCE:eddiksyre (4 mL) og blandingen om-rørt ved 70°C i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,13 g, 0,59 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. Den siste prosedyren ble gjentatt to ganger til. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metylenklorid (10 mL), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med 25% NH4OH (100 mL) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 mL), de kombinerte organiske ekstraktene tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (10-90% vandig MeOH med 0,1% TFA) og passende fraksjoner slått sammen og konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra CH3OH (5 mL) og 1N HCI (3 mL) fire ganger. Residuet ble løst i CH3CN (3 mL) og vann (3 mL) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 299 (0,26 g, 80%) som et hvitt faststoff. Smp. 106-114°C.
MS: (M+H)<+> 487
[a]D= +91° (c = 0,35, CH3OH)
Elementanalyse for C28H30N4O2S • HCI • 0,9 HCI
Beregnet: C, 57,88; H, 5,17; N, 9,06; Cl, 4,59; S, 5,18 Funnet: C, 57,88; H, 5,49; N, 9,14; Cl, 4,64; S, 5,31
Eksempel 300
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tøtrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(fenylacGtyl)-3-(fenylmety l)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en tilbakeløpskokende løsning av (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-(fenylacetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (fremstillet fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 ved EDC/HOAt-kobling med fenyleddiksyre, 0,100 g, 0,26 mmol) og 4-formylimidazol (0,025 g, 0,26 mmol) i AcOH (0,3 mL) og dikloretan (0,5 mL) med 3Å molekylsikt, ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (0,055 g, 0,26 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter i 3 dager med ytterligere daglig tilsetning av aldehyd og natriumtriacetoksyborhydrid (3 x 1 ekv. av hver). Blandingen ble fortynnet med CHCI3 (10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03, vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av 20-90% vandig metanol med 1% TFA) og HCI-saltet dannet for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 300 som et lysegult faststoff (4 mg, 3%)
MS: (M+H)<+> = 462<+>
Eksempel 301
4-(2-benzotiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 4-(2-benzotiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
Klorbenzotiazol (0,41 mmol, 53 mL) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (0,34 mmol, 100 mg) og trietylamin (1,36 mmol, 190 mL) i DMF (1,0 mL) og reaksjonsblandingen holdt ved 60°C. Etter 1 time ble mer 2-klor-benzo-tiazol (60 mL) tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonen avbrutt med 2N NaOH (10 mL), blandingen ble ekstrahert (2 x 10 mL) med CH2CI2l tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi Forbindelse A.
B. 4-(-2-benzotiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-
1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
4-formylimidazol (0,68 mmol, 65 mg) og NaBH(OAc)3 (0,51 mmol, 108 mg) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A i 1:1 AcOH/(CH2CI2)2 (2 mL). Blandingen ble
omrørt i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 5 mL mettet NaHC03, blandingen ble fortynnet med 2N NaOH (50 mL) og ekstrahert (2 x 25 mL) med 10% IPA/CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, inndampet og residuet renset ved hurtigkromatografi (94 mg, 50% utbytte for to trinn). Lyofilisering fra 1N
HCI førte til forbindelsen ifølge Eksempel 301 som et grått faststoff.
MS: (M+H)<+> 438
Eksempel 302
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-brom-1,4-bis(trifluoracetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
(CF3CO)20 (7,25 mmol, 1,0 mL) ble tilsatt til Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (1,61 mmol, 510 mg) og trietylamin (9,66 mmol, 1,35 mL) i CH2CI2 (10 mL) ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og renset ved hurtigkromatografi for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (770 mg, 94%).
MS: (M-H)<+> 507
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 302 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A etter følgende sekvens: Forbindelse B ifølge Eksempel 296, ved bruk av 3-tributylstannylpyridin; Forbindelse C ifølge Eksempel 296; Forbindelse D ifølge Eksempel 296.
MS: (M+H)<+> 492
Eksempel 303
2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Fast KOH (150 mg) ble tilsatt til en løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-1,4-bis(trifluoracetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet under Forbindelse B ifølge Eksempel 302; 100 mg, 0,2 mmol) i MeOH (4 mL). Løsningen ble omrørt ved 50°C i 3 timer, konsentrert, fortynnet med 2N NaOH (15 mL) og ekstrahert (3x5 mL) med 10% IPA/CH2CI2 for å gi 60 mg av Forbindelse A.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imdiazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Metansulfonylklorid (0,39 mmol, 30 mL) ble tilsatt til en blanding av
Forbindelse A (0,086 mmol, 27 mg) og DIEA (0,86 mmol, 150 mL) i CH2CI2 (1,0 mL). Blandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert, fortynnet i 2N NaOH (10 mL) og ekstrahert (2x5 mL) med 10% IPA/CH2CI2. Løsningen ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble løst i 1:1 AcOH:(CH2CI)2 (2 mL). 4-formylimidazol (0,69 mmol, 66,3 mg) og NaBH(OAc)3 (0,69 mmol, 146 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 50°C i 16 timer, konsentrert, fortynnet i 2N NaOH (20 mL)/mettet NH4OH
(5 mL) og ekstrahert (2x5 mL) med 10% IPA/CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert og renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol
med 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble slått sammen, inndampet og TFA-saltet omdannet til HCI-saltet med 1N HCI for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 303 som et gult faststoff (5 mg, utbytte for tre trinn: 9%)
MS: (M+H)<+> 474
Eksempel 304
7-brom-3-[{1,1 -dimetyletoksy)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
A. 2-[(2-(fluorenylmetoksykarbonylamino)-3-(1,1-dimetyletoksy)-propyl)amino]-5-brom-benzoesyre
En løsning av D,L-Fmoc-(0-tBu)serinal (fremstillet ved LAH-reduksjon av D,L-Fmoc-ser(tBu)-N(Me)OMe; 18 g, 49 mmol), bromantranilsyre (19 g, 88 mmol) og iseddik (2 mL) i tørr metanol (5 mL) og THF (40 mL) ble omrørt i 10 minutter etterfulgt av tilsetning av NaBH3CN (5,5 g, 88 mmol) i løpet av 1 time. Omrøring ble fortsatt i 1 time. Det bunnfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under høyvaku-um for å gi 25 g (89,4%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
(M+H)<+>569
B. 7-brom-3-[(1,1 -dimetyletoksy)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
Til en løsning av Forbindelse A (17 g, 29 mmol) i THF (150 mL) ble det tilsatt dietylamin (30 mL, 290 mmol). Løsningen ble omrørt i 2 timer og konsentrert. Det resulterende residuum ble løst i etyleter (100 mL) og 1N vandig hydrogenklorid (400 mL). Det oppsto et tungt hvitt bunnfall som ble frafiltrert, vasket med heksaner/etyleter og tørket under høyvakuum. En del av det resulterende hvite faststoff (8,2 g, 24 mmol) med EDC (4,5 g, 24 mmol), HOBt (3,2 g, 24 mmol) og DIEA
(12,4 mL, 71 mmol) i DMF (80 mL) ble omrørt i 16 timer og helt over i en løsning av 10% vandig LiCI (200 mL) og etylacetat (90 mL). Lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 4 x 40 mL 10% vandig LiCI, 4 x 1N vandig hydogenklorid, 2 x 50 mL saltvann og 1 x 50 mL vann. Løsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi 7,2 g (83 totalt for de to trinn) av Forbindelse B som et hvitt faststoff.
(M+H)<+> 329
C. 7-brom-3-[(1,1-dimetyletoksy)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
Forbindelsen ifølge Eksempel 304 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 40% utbytte fra Forbindelse B som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224 (M+H)<+> 409
Eksempel 305
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenoksymetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. 7-brom-3-[(1,1-dimetyletoksy)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ifølge Eksempel 304 (0,5 g, 1,5 mmol) ble kombinert med
10 mL THF og 1M LAH i THF (4 mL, 4 mmol). Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Dietyleter (40 mL) og 1N NaOH (40 mL) ble tilsatt etterfulgt av saltvann, hvorpå lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 1N vandig NaOH, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi 413 mg (88%) av Forbindelse A som et glassaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 314
B. 7-brom-3-[(1,1-dimetyletoksy)metyl]-4-metansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 71% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse C i Eksempel 224.
MS: (M+H-tBuf 337
C. 7-brom-3-(hydroksymetyl)-4-metansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse B (1,1 g, 2,8 mmol) i TFA (8 mL) og metylenklorid (8 mL) ble omrørt i 3 timer og konsentrert. Utgnidning med etyleter og tørking under vakuum førte til 700 mg (74%) av Forbindelse C som et hvitt faststoff MS: (M+H)<+> 337
D. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenoksymetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse C (50 mg, 0,15 mmol) i metylenklorid (10 mL) ble det tilsatt 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin (62 mg, 0,30 mmol). Løsningen ble avkjølt til -40°C under N2. Trifluormetansulfonsyre-anhydrid (0,85 mL, 0,30 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt under N2 i 1 time ved -40°C. I en separat kolbe ble fenol (100 mg, 1,1 mmol) tilsatt til en løsning av natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol, 60% dispersjon i mineralolje, på forhånd vasket med heksaner) i THF (2,5 mL). Løsningen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur under N2, hvorpå den raskt ble tilsatt til triflat-løsnin-gen. Etter omrøring i 20 minutter ble løsningen fortynnet med metylenklorid (40 mL) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi et faststoff. Dette materialet ble kromatografert ved hurtigkromatografi på silika under eluering med 1:1 etylacetat:heksaner for å gi 30 mg (49%) av Forbindelse D som et hvitaktig faststoff.
MS: (M+H)+411.
E. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{metylsulfonyl)-3-(fenoksymetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 305 ble fremstillet fra Forbindelse D som et hvitt faststoff i 27% utbytte som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+Hf 491
Eksempel 306
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroksymetyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 306 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff i 12% utbytte fra Forbindelse C ifølge Eksempel 305 som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)+417
Eksempel 307
7-brom-3-[{1,1 -dimetyletoksy)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelsen ifølge Eksempel 307 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff i 23% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 305 som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> 472
Eksempel 308
[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester-trihydroklorid A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1-dimetyleotksy)-karbonyl]-8-amino-1 H-1,4-benzodiazepin En løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmetyl)-8-amino-1 H-1,4-benzodiazepin (beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 98, 1,0 g, 3,5 mmol) og Boc-anhydrid (0,77 g, 3,5 mmol) ble omrørt i THF (15 mL) under argon ved romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen konsentrert. Residuet ble utgnidd med heksan og CHCI3 for å gi et olivengrått faststoff. Filtratet ble konsentrert og utgnidd med heksan og CHCI3 for å gi mer olivengrønt faststoff. Faststoffene ble kombinert og renset ved hurtigkromatografi på silikagel (20% deretter 30% EtOAc i heksan) for å gi Forbindelse A (0,542 g, 40%).
MS: (M+H) 354<+>
B. [2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester
Til en løsning av Forbindelse A (115 mg, 0,3 mol) i diklormetan (2 mL) ble det under argon dråpevis tilsatt DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) og isobutylklorformiat. Etter 20 minutter ble vann (2 mL) og mettet NaHC03 tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform (15 mL). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et faststoff som ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med 20% EtOAc i heksaner for å gi Forbindelse B (125 mg, 92%) som et faststoff. MS: (M+H)+=454+ C. [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester
Til en løsning av Forbindelse B (100 mg, 0,22 mmol) i kloroform (2 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av tetrabutylammoniumtribromid (106 mg, 0,22 mmol) i kloroform (1 mL) i løpet av 5 minutter. Etter 10 minutter ble blandingen vasket med natriumbisulfatløsning (5 mL), tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering ned 20% EtOAc i heksaner førte til Forbindelse C (110 mg, 94) som et faststoff.
MS: (M+H)<+> = 532<+>
D. [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester
Til en løsning av Forbindelse C (100 mg, 0,19 mmol) og 4-formylimidazol
(36 mg, 0,3 mmol) i en blanding av diklormetan (2 mL) og eddiksyre (0,6 mL) ble det tilsatt 3Å molekylsikt og blandingen omrørt i 15 minutter. Natriumtriacetoksy-borhydrid (105 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten (18 timer). En annen porsjon av aldehydet g borhydrid-reagens (henholdsvis 36 mg og 105 mg) ble tilsatt. Etter 4 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite og vasket med kloroform. Filtratet ble konsentrert og behandlet med kloroform og NH4OH (10 mL av hver). Etter
kraftig omrøring i 30 minutter ble det organiske lag fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse D (110 mg, 86%).
MS: (M+H)<+> = 612<+>
E. [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester-trihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse D (105 mg, 0,17 mmol) i kloroform (1 mL) ble det tilsatt HCI i dioksan (3 mL, 4M løsning). Etter 4 timer ble blandingen konsentrert. Kloroform (5 mL) ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse 308 som et hvitaktig pulver (110 mg, 100%).
MS: (M+H)<+> = 512
Eksempel 309
[4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-karbaminsyre-2-metylpropylester
Til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 308 (18 mg, 0,03 mmol) i DMF (0,2 mL) ble det tilsatt pyridin (0,3 mL), eddiksyreanhydrid (0,2 mL) og DMAP
(10 mg) og blandingen omrørt i 20 timer. Eddiksyre-anhydrid (0,1 mL) ble tilsatt og
blandingen omrørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og vann (10 mL av hver). Det organiske lag ble fraskilt og vasket med mettet CuS04 (2x10 mL), tør-ket (K2CO3) og konsentrert. Rensing ved RP HPLC under eluering med 40-90% vandig metanol som inneholdt 0,1% TFA, på en C-18 kolonne førte til et faststoff som
ble behandlet med 1N vandig HCI (2 x 20 mL) etterfulgt av konsentrering. Faststoffet ble løst i vann og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 309 som et blekgult faststoff (13 mg, 70%).
MS: (M+H)<+> = 554
Eksempel 310
N-[4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 310 ble fremstillet i 50% utbytte som et blekgult faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 246 som beskrevet i Eksempel 309.
MS: (M+H)<+> = 486
Eksempel 311
[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)^4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-2-metylpropylester
Til en løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 308 (31 mg, 0,05 mmol) i DMF (0,2 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt TEA (0,2 mL), diklormetan (0,2 mL) og
metansulfonylklorid (0,024 mL, 0,3 mmol) og blanding omrørt i 18 timer og deretter fordelt mellom kloroform og mettet NaHC03 (10 mL av hver). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (K2CO3) og konsentrert. Rensing ved RP HPLC under eluering med
40-90% vandig metanol som inneholdt 0,1% TFA, på en C-18 kolonne førte til et faststoff som ble behandlet med 1N vandig HCI (2x10 mL) etterfulgt av konsentrering. Faststoffet ble løst i vann og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 311 som et blekgult faststoff (13 mg, 70%).
MS: (M+H)<+> = 590
Eksempel 312
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Til en omrørt og avkjølt (0°C, is-bad) løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (45 g, 171,54 mmol) som inneholdt DIEA (50 mL, 287 mmol) i vannfritt CH2CI2 (1 L), ble det under argon dråpevis tilsatt en løsning av benzensulfonylklorid (30 mL, 235 mmol) i vannfritt CH2CI2 (50 mL). Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2CI2 (500 mL), vasket med vann (2 x 250 mL), 10% KHSO4 (750 mL), mettet NaHC03 og saltvann, som ble krystallisert fra EtOAc-heksan for å gi 65 g (94%) av Forbindelse A som et faststoff.
MS: (M-H)' 402
<13>C-NMR (CDCI3) 40,22, 46,00, 47,23, 61,36, 116,34, 119,55, 120,99, 126,99, 127,11, 128,10, 129,76, 129,40, 131,97, 132,09, 134,03, 136,77, 139,53,
150,77 ppm.
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazo W-ylmetylM-(feny Isulfony l)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse A (64,3 g, 159 mmol) og 4-formylimidazol (15,3 g, 159 mmol) i en blanding av HOAc (iseddik, 150 mL) og 1,2-dikloretan (720 mL) ble det under argon tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (33,8 g, 159 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 6 timer. Mer 4-formylimidazol (15,3 g) og natriumtriacetoksyborhydrid (33,8 g) ble tilsatt. Tilsetningen ble gjentatt tre ganger inn HPLC viste 7% uomsatt Forbindelse A. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur. MeOH (250 mL) ble langsomt tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter og inndampet. Residuet ble azeotropisk behandlet med toluen (2 x 500 mL). Det gummiaktige residuum ble fortynnet med mettet NaHC03-løsning og omrørt. Fast NaHC03 ble tilsatt inntil skummingen opphørte. Oppslemmingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 1 L). De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket over vannfritt MgS04 og inndampet for å gi et skum. Dette ble hurtigkromatografert på en kolonne med silikagel (E. Merck 230-400 mesh,
1,6 kg) under eluering med EtOAc-MeOH (95:5) for å gi den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 312. Denne ble løst i EtOAc (1,0 L), behandlet med en løsning av 1,0N HCI i Et20 (250 mL) og blandingen omrørt i 30 minutter og filtrert. Faststoffet ble vasket med EtOAc (500 mL) og Et20 (500 mL) og tørket i høyvakuum ved 50°C over natten for å gi 58 g (70%) av forbindelsen ifølge Eksempel 312 som et faststoff.
MS: (M+H)+ = 484
Analyse beregnet for C27H25N502S • 0,7 H20 • 1 HCL • 0,05 EtOAc ■ 0,03 eter Beregnet: C, 60,85; H, 5,25; N, 12,99; Cl, 6,57; S, 5,94
Funnet: C, 60,85; H, 5,19; N, 13,05; Cl, 6,60; S, 5,95
Eksempel 313
7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-{fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
A. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
En blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (250 mg, 0,74 mmol), DIEA (0,067 mL, 0,74 mmol) og 2-kloracetamid (69 mg, 0,74 mmol) i THF (10 mL) ble om-rørt under argon ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen ble fordelt i saltvann (50 mL) og etylacetat (50 mL), det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL) og de kombinerte organiske lagene tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse A som en klar olje (260 mg, 94%)
B. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
Forbindelsen ifølge Eksempel 313 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 38% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1, med om-røring i 18 timer og rensing ved preparativ HPLC.
MS: (M+H)<+> = 454
Analyse beregnet for C22H24N5OBr • 0,3 H20 ■ 1,5 TFA
Beregnet: C, 45,81; H, 3,95; N, 10,35; Br, 11,81; F, 16,01
Funnet: C, 45,43; H, 3,80; N, 9,96; Br, 11,50; F, 15,74
Eksempel 314
7-brom-4-[(dimeytlamino)acety^^
(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
A. 7-brom-4-(bromacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet som en klar olje fra Forbindelse B ifølge Eksempel 75 og bromacetylbromid som beskrevet under Forbindelse A i
Eksempel 313, med rensing ved bruk av hurtigkromatografi (silika, 3:1 heksanenetylacetat).
B. 7-brom-4-[(dimetylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse A (126 mg, 0,29 mmol) i THF (2 mL) ble det tilsatt dimetylamin (2 mL, 1M i THF). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i et forseglet trykkrør i 7 timer, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Løsningen ble tørket (MgSC>4) og konsentrert for å gi Forbindelse B som en olje (110 mg, 94%).
C. 7-brom-4-[(dimetylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y I mety I )-3-(feny I mety I )-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse C ble fremstillet som et hvitt faststoff i 65% utbytte fra Forbindelse B som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 313.
MS: (M+H)<+> = 483
Analyse beregnet for C24H28N5OBr • 1,2 H20 ■ 2,1 TFA
Beregnet: C, 45,56; H,4,41; N, 9,42; Br, 10,75; F, 16,10
Funnet: C, 45,75; H, 4,02; N, 9,19; Br, 11,14; F, 16,08
Eksempel 315
(R)-7-bronM-(1,2-dioksopropy l)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trif luoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 315 ble fremstillet som et hvitt faststoff r25% totalutbytte fra Forbindelse B i Eksempel 224 ved en EDC/HOBt-bevirket kobling av pyrodruesyre I DMF, med rensing ved hurtigkromatografi (silika, 4:1 heksaner:etylacetat), etterfulgt av fremgangsmåten under Forbindelse B i Eksempel 313.
MS: (M+H)<+> = 468
Analyse beregnet for C23H23N402Br • 0,8 H20 • 0,95 TFA
Beregnet: C. 50,68; H, 4,36; N, 9,49; Br, 13,54; F, 9,18
Funnet: C, 50,37; H, 4,04; N, 9,23; Br, 14,07; F, 9,55
Eksempel 316
(R)-7-brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 316 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 6% totalutbytte fra Forbindelse B i Eksempel 224 og cyklopropankarboksylsyre, etter to-trinnsprosessen beskrevet i Eksempel 315, uten rensing av mellomproduktet.
MS: (M+H)<+> = 466
Analyse beregnet for C24H25N4OBr ■ 1,0 H20 ■ 0,8 TFA
Beregnet: C, 52,59; H, 4,68; N, 9,43; Br, 13,46; F, 9,60
Funnet: C, 52,62; H, 4,37; N, 9,46; Br, 12,23; F, 9,46
Eksempel 317
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahy dro-3-(feny lmetyl)-4-(propylsulf onyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
n-propylsulfonylklorid (3,4 mL, 34 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (6,0 g, 23 mmol) og DIEA (12 mL, 68 mmol) i
metylenklorid (120 mL) ved -78°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHCC*3 (50 mL) og blandingen ekstrahert med metylenklorid (3 x 75 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2SC*4), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (2/1 heksan/etylacetat) for å gi Forbindelse A (7,1 g, 85%) som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 370
Analyse beregnet for C2oH23N302S 0,19 H20
Beregnet: C, 64,42; H, 6,32; N, 11,27
Funnet: C, 64,43; H, 6,25; N, 11,09
B. (R)-7-cyano-2,3,4,54etrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A (6,0 g, 16 mmol) og 3Å molekylsikt i 1/1 CH2CI2:eddiksyre (80 mL) og blandingen omrørt ved 70°C i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (6,9 g, 33 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol,
2,0 ekv.) ble på nytt tilsatt til blandingen og omrøring fortsatt ved 70°C i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (6,9 g, 33 mmol, 2,0 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. Tilsetning av mer formylimidazol og hydrid ble gjentatt 8 ganger. Blandingen ble avkjølt til romtemperaur, fortynnet med metylenklorid (200 mL), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med 25% NH4OH (200 mL). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, ekstrahert med CH2CI2 (2 x 200 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig MeOH med 0,1% TFA) og passende fraksjoner isolert og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i CH3OH (20 mL) og 1N HCI (40 mL) og konsentrert under vakuum og denne prosedyren ble gjentatt 3 ganger. Residuet ble løst i CH3CN (20 mL) og 1N HCI (20 mL) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 317 (6,8 g, 74%) som et hvitt faststoff, smp.: 140-151 °C
MS: (M+H)<+> 450
Analyse beregnet for C24H27N502S ■ 1,1 HCI • 0,59 H20
Beregnet: C, 57,62; H, 5,90; N, 14,00; Cl, 7,79; S, 6,41
Funnet: C, 57,61; H, 5,70; N, 13,97; Cl, 7,62; S, 6,44
[a]D = +201° (c= 1,41, CH3OH)
Eksempel 318
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 318 ble fremstillet i 55% utbytte som et hvitt faststoff fra Forbindelse B ifølge Eksempel 75 som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1, ved bruk av 3 ekvivalenter formylimidazol og omrøring i 2 timer.
MS: (M+H)+ = 477
Eksempel 319
7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyO-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-monohydroklorid
A. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodtazepin-4-sulfonamid
En omrørt løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (100 mg, 0,32 mmol), N,N-dimetylsulfamoylklorid (50 mg, 0,35 mmol) og DIPEA (61 \ xl, 0,35 mmol) i acetonitril ble i nærvær av en katalytisk mengde DMAP kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1N HCI-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSCv) og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (1:2, heksanenetylacetat) for å gi Forbindelse A som en olje.
B. 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 319 ble fremstillet i 92% utbytte som et faststoff fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> 504
Analyse beregnet for C22H26N502SBr 1,0 HCI ■ 0,5 eter
Beregnet: C, 49,88; H, 5,58; N, 12,12; Br, 13,82; S, 5,55
Funnet: C, 49,90; H, 5,42; N, 12,13; Br, 13,22; S, 6,44
Eksempel 320
2,3,4,5-tetrahydro-l -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 320 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse B i Eksempel 75 som beskrevet i den følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 224, Forbindelse A ifølge Eksempel 225 og Forbindelse B ifølge Eksempel 225.
MS: (M+H)+ 422
Analyse beregnet for C22H23N502S • 1,0 HCI • 0,2 CH3OH
Beregnet: C, 57,42; H, 5,38; N, 15,08; Cl, 7,63; S, 6,90
Funnet: C, 57,12; H, 5,58; N, 11,94; Cl, 7,77; S, 4,95
Eksempel 321
{R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 321 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksmepel 248 etter følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 319, ved bruk av dimetylkarbamoylklorid og omrøring ved 60°C i 2 timer og kromatografi med 1:1 heksanenetylacetat; Forbindelse B ifølge Eksempel 225.
Smp.: 147-150°C
MS: (M+H)+ = 415
Analyse beregnet for C24H26N6O • 0,74 H20 ■ 1,0 HCI
Beregnet: C, 62,09; H, 6,18; N, 18,10; Cl, 7,61
Funnet: C, 62,09; H, 6,04; N, 17,86; Cl, 7,91
[a]D20 +244° (c = 0,24, MeOH)
Eksempel 322
N,N-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyO (fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-7-karboksamid-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karboksylsyre
En løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 225 (200 mg, 0,59 mmol) i etanol ble i nærvær av 10N NaOH-løsning (4 mL, 40 mmol) kokt under tilbake-løpskjøl-ing i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og tilsatt vandig HCI for å justere pH til 3. Blandingen ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom 1N HCI og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert. Residuet ble utgnidd med metanol for å gi Forbindelse A som et faststoff (156 mg, 73%).
B. N,N-diGtyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboksamid
Til en løsning av Forbindelse A (50 mg, 0,14 mmol) i DMF ble det tilsatt dietylamin (50 |iL) etterfulgt av katalytiske mengder HOBT og DMAP og deretter EDC (30 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperaur i 2 dager og fordelt mellom etylacetat og 1N HCI-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med NaHC03-løs-ning, tørket, MgS04, og konsentrert for å gi Forbindelse B som en olje.
C. N,N-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboksamid-monohydroklorid
Forbindelse C ble fremstillet fra Forbindelse B som beskrevet for Forbindelse B i Eksempel 225.
MS: (M+H)<+> = 496
Eksempel 323
2,3,4,5-tetrahydro-l -<1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(1 -feny 1-1 H-tetrazol-5-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-4-(1 -fenyl-1 H-tetrazot-5-yl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (100 mg, 0,45 mmol) i DMF (2 mL) ble behandlet med 5-klor-1-fenyltetrazol (100 mg, 0,55 mmol) i nærvær av kaliumkarbonat (60 mg). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 18 timer og fordelt mellom etylacetat og mettet NH4CI-løsning. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHCC"3-løsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (75 mg, 45%),
smp.: 150-151 °C
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(1 -fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1, smp. 158°C
Analyse beregnet for C26H24N8 0,5 CH3OH ■ 2,5 HCI
Beregnet: C, 57,28; H, 5,17; N, 20,16
Funnet: C, 57,62; H, 5,12; N, 19,93
Eksempel 324
(R)-7^yano-2,3,4,5-tetrahydor-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)-4H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 324 ble fremstillet som et gult faststoff fra
Forbindelse C i Eksempel 248 og pyrazinkarboksylsyre, ved bruk av følgende sekvens: Forbindelse B ifølge Eksempel 322, med omrøring i 18 timer og rensing ved hurtigkromatografi (3:2, etylacetat:heksaner); Forbindelse B ifølge Eksempel 225.
MS: (M+H)<+> = 450
Analyse beregnet for C26H23N7O ■ 1,2 H20 • 1,0 HCI • 1,2 toluen
Beregnet: C, 66,09; H, 5,78;, N, 16,35; Cl, 5,91
Funnet: C, 65,83; H, 5,45; N, 16,11; Cl, 5,96
Eksempel 325
(R)-4-[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]-4-oksobutansyre-metylester-monohydroklorid
A. (R)-4-r7-brom-2,3A5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]-4-oksobutansyre-metylester
En omrørt løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 224 (100 mg, 0,31 mmol) ble behandlet med ravsyre-anhydrid (40 mg, 0,40 mmol) i etylacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ekstrahert med 1N HCI-løsning. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse A.
B. (R)-4-[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]-4-oksobutansyre-metylester-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 225.
MS: (M+H)<+> = 511
Eksempel 326
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(4-morfolinyl-karbonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 326 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 og morfolinokarbamoylklorid som beskrevet i Eksempel 321.
MS: (M+H)+ = 457
Analyse beregnet for C26H2eN602 ■ 0,8 H20 • 1,2 HCI • 0,2 eter
Beregnet: C, 60,79; H, 6,24; N, 15,87; Cl, 8,03
Funnet: C, 60,85; H, 6,02; N, 15,56; Cl, 8,06
Eksempel 327
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[[2-(1 - pyrrolidinyl)etyf]sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 327 ble fremstillet i 46% utbytte som et lysegult faststoff fra Forbindelse A ifølge Eksempel 250 og pyrrolidin som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 250.
MS: (M+H)<+> = 505
Eksempel 328
(S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-<3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 328 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra L-(3-pyridyl)alanin og Forbindelse B ifølge Eksempel 226 ved bruk av følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 226; Forbindelse D ifølge Eksempel 226; Forbindelse B ifølge Eksempel 264; Forbindelse C ifølge Eksempel 264.
MS: (M+H)<+> 474
Eksempel 329
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fen tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 329 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff fra (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 273) og 2-tiofensulfonylklorid ved bruk av følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 224; Forbindelse D ifølge Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> 542
Eksempel 330
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridiny1mety1)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R}-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-4-{propylsulfonyi)-3-(3-pyridinylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt løsning av (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(3-pyridinylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 273; 200 mg, 0,63 mmol) og DIEA (0,33 mL, 1,9 mmol) ble det tilsatt propansulfonylklorid (0,11 mL,
0,94 mmol) ved -60°C under argon. Blandingen ble holdt ved 4°C i 2 dager, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vandig mettet NaHC03-løsning (10 mL) og blandingen ekstrahert med CH2CI2 (3x10 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi Forbindelse A som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 422
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A i 45% utbytte som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 224, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). HCI-saltet ble fremstillet ved tilsetning av 1N HCI i eter til en løsning av TFA-saltet i etylacetat og inndampning.
MS: (M+H)+ 502
Eksempel 331
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(2-pyridinylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 331 ble fremstillet som et gult faststoff fra D-(2-pyridyl)alanin og Forbindelse B ifølge Eksempel 226 ved bruk av følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 226; Forbindelse D ifølge Eksempel 226, med til-bakeløpsbehandling i 48 timer; Forbindelse B ifølge Eksempel 264, med rensing ved preparativ HPLC under bruk av en gradient vandig metanol med 0,1% TFA; Forbindelse C ifølge Eksempel 264.
MS: (M+H)<+> 478
Eksempel 332
2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(2-pyrimidinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 332 ble fremstillet som et gult faststoff fra Forbindelse A ifølge Eksempel 231 og 2-stannylpyrimidin som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 231 og Forbindelse C i Eksempel 231.
MS: (M+H)<+> 475
Eksempel 333
(RJ-T-brom^.a^.S-tetrahydro-l-tlH-imidazoW-ylmetyO-a-tfenylmetyl)^-[(trifluormetyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 333 ble fremstillet i 44% utbytte som et hvitaktig faststoff fra Forbindelse B ifølge Eksempel 224 som beskrevet under Forbindelse C i Eksempel 224 (ved bruk av trifluormetansulfonsyre-anhydrid i stedet for metansulfonylklorid) og Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)+ 528
Eksempel 334
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)^-(trifluoracetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 334 ble fremstillet i 26% utbytte som et hvitt
faststoff fra Forbindelse D ifølge Eksempel 226 ved omsetning med trifluoreddiksyre-anhydrid og DIEA i metylenklorid, etterfulgt av fremgangsmåten under Forbindelse C i Eksempel 264, med rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). HCI-saltet ble fremstillet ved lyofilisering to ganger fra 1N HCI.
MS: (M+H)<+> 491
Eksempel 335
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-im^ 7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyi)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En blanding av Forbindelse A ifølge Eksempel 224 (55,6 mmol, 19,2 g), 4-stannylpyridin (111 mmol, 40,9 g) og Pd(PPh3)4 (8,24 mmol, 9,6 g) i toluen (2000 mL) ble avgasset og oppvarmet til 110°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med 1:1 eter/heksaner og filtrert. Faststoffet ble vasket med 500 mL 1:1 eter/heksaner for å gi 16,7 g av Forbindelse A. De samlede filtratene ble konsentrert og filtrert for å gi 5,8 g av Forbindelse A (totalt utbytte 80%).
MS: (M+H)+ 344
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En suspensjon av Forbindelse A (16,7, 32 mmol) i THF (250 mL) ble behandlet med BH3THF (1,0M i THF). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av 6N HCI (500 mL). THF ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende løsning gjort alkalisk ved langsom tilsetning av konsentrert NaOH. Den vandige fase ble ekstrahert med 10% IPA-CH2CI2 (3 x 300 mL), tørket over Na2S04 og konsentrert for å isolere 9,0 g (90% utbytte) av Forbindelse B.
MS: (M+H)+316.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylm^ 1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse B (28,5 mmol, 9,0 g) i CH2CI2 (200 mL) ble det tilsatt TEA (142,5 mmol, 20 mL) og metansulfonylklorid (37,5 mmol, 2,9 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt over i 2N NaOH (500 mL) og ekstrahert med 10% IPA-CH2CI2 (3 x 250 mL). De kombinerte organiske lagene ble tør-ket over Na2S04, konsentrert og azeotropisk behandlet med toluen for å gi Forbindelse C.
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Rå Forbindelse C ble løst i 300 mL 1:1 AcOH:CH2CI2 sammen med NaBH(OAc)3 (123 mmol, 26 g) og 4-formylimidazol (123 mmol, 11,8 g) og blandingen oppvarmet til 55°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med 2N NaOH (500 mL) og ekstrahert med 10% IPA-CH2CI2 (3 x 250 mL). De kombinerte organiske lagene ble inndampet og residuet renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). TFA-saltet ble omdannet til HCI-saltet med 1N HCI (2 x 150 mL) for å gi Forbindelse D som et gult faststoff (2,9 g, 18% fra Forbindelse B).
MS: (M+H)<+> 491
Eksempel 336-343
Forbindelsene ifølge Eksempel 336-343 ble fremstillet fra det passende sulfonylklorid og Forbindelse B ifølge Eksempel 335 som beskrevet for Forbindelse C og D ifølge Eksempel 335 (Eks. 336-338) eller fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 som beskrevet under Forbindelse A i Eksempel 317 (fra 0°C til romtemperatur) og Forbindelse D i Eksempel 335 (Eks. 339-343).
Eksempel 344
N-[[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]metyl]benzamtd-dihydroklorid
A. N-[[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl}-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]metyl]-benzamid
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 305 (50 mg, 0,15 mmol) i metylenklorid (10 mL) ble det tilsatt 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin (62 mg,
0,30 mmol). Løsningen ble avkjølt til -40°C under N2. Trifluormetansulfonsyre-anhydrid (0,85 mL, 0,30 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt under N2 i 1 time ved -40°C. NH3-gass ble tilsatt via en kanyle og bobling fortsatte i 10 minutter ved -40°C. Løs-ningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under kontinuerlig bobling. Etyleter (30 mL) og mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (30 mL) ble tilsatt og lagene separert. Det organiske lag ble vasket med 1N vandig HCI. Det vandige lag ble gjort basisk med 5N vandig NaOH og produktet ekstrahert med metylenklorid (30 mL). Det organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert til 5 mL. Benzoesyre (26 mg,
0,21 mmol) og EDC (40 mg, 0,21 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt i 16 timer og konsentrert. Residuet ble kromatografert (hurtigkromatografi, silikagel, 1:5-1:1, etylacetat:heksan) for å gi 15 mg (16% for de to trinnene) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 439
B. N-[[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylrnetyl)-4-(rnetylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]metyl]-benzamid-dihydrokktorid
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 16% utbytte som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)+518
Eksempel 345
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-hydroklorid
A. (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid
Dimetylsulfamoylklorid (0,12 mL, 0,16 g, 1,13 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (0,2 g, 0,75 mmol) og DIEA (0,19 mL,
1,13 mmol) i acetonitril (3 mL) ved 0°C under argon. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform (20 mL) og NaHC03 (5 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med kloroform (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03 (2x15 mL), vann (1x10 mL) og saltvann (2x10 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel under eluering med 30% EtOAc i heksan for å gi Forbindelse A som en gul olje (0,14 g, 51%). MS: [M+H]<+> = 371<+.>
B. {R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazo (fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-hydroklorid
En lesning av Forbindelse A (0,068 g, 0,18 mmol), 4-formylimidazol (0,017 g, 0,18 mmol) og AcOH (0,5 mL) i dikloretan (0,5 mL) og 3Å molekylsikt, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,038 g, 0,18 mmol) ble tilsatt. Hver dag i 6 dager ble mer aldehyd og natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt (1 ekv. av hver). Etter omrøring i 6 dager ble blandingen fortynnet med CHCb (10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (3 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) for å gi Forbindelse B som et lysegult faststoff (40 mg, 50%).
MS: (M+H)<+> = 451
Eksempel 346
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimety 1-1-[(1-mety 1-1 H-im idazol-5-yl)mety l]-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-hydroklorid
En løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 345 (0,068 g, 0,18 mmol), 1-metyl-5-formylimidazol (0,041 g, 0,36 mmol), AcOH (0,2 mL) og 3Å molekylsikt i dikloretan (0,5 mL) ble oppvarmet i 2 timer. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,076 g, 0,36 mmol) ble tilsatt. Mer aldehyd og natriumtriacetoksyborhydrid (2 ekv. av hver) ble tilsatt etter 1,5, 3 og 4,5 timer. Etter omrøring i 2 dager ble blandingen fortynnet med CHCI3 (10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (3 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaC03 og saltvann (2 x 5 mL av hver), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til dets HCI-saltfor å gi forbindelsen ifølge Eksempel 246 som et lysegult faststoff (32 mg, 38%).
MS: (M+H)<+> 465
Eksempel 347
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
En blanding av klorisatosyre-anhydrid (25 g, 0,126 mol), D-Phe-metylester (27,2 g, 0,126 mol) og DMAP (0,4 g) i pyridin (275 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 dager. Blandingen ble konsentrert og løst i CH2CI2. Løsningen ble vasket med 10% HCI (3 x 100 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi et rosa faststoff (39 g) som ble omkrystallisert tre ganger fra eter/CH2CI2 for å gi Forbindelse A
(15,0 g, 40%).
MS: (M+H)+ = 301 +
B. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Boran i THF (1M, 300 mL) ble tilsatt til Forbindelse A (20 g, 66,5 mmol) i THF (200 mL). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 dag, avkjølt i et is-bad, langsomt tilsatt MeOH (115 mL) og blandingen konsentrert. Residuet ble fortynnet med MeOH (200 mL), tilsatt 40 mL 25% HCI og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og konsentrert til tørrhet for å gi et hvitaktig faststoff som ble utgnidd flere ganger med eter og suspendert i vann. NaOH <1N, til pH 11) ble tilsatt til suspensjonen, hvorpå det dannede faststoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum for å gi 7,9 g av Forbindelse B som et lysegult faststoff. Filtratet ble konsentrert for å gi ytterligere 10,5 g av Forbindelse B som et lysegult faststoff (100%).
MS: (M+H)<+> = 273
C. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Metansulfonylklorid (3,68 mL, 47,6 mmol) ble dråpevis tilsatt som en løsning i CH2CI2 (20 mL) til en løsning av Forbindelse B (10 g, 36,6 mmol) i CH2CI2 (130 mL) ved 0°C under argon. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CH2CI2 (2 x 40 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (1 x 30 mL), KHSO4 (2 x 30 mL), vann (1 x 30 mL), NaHC03 (2 x 30 mL), saltvann (1 x 30 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en gyldenbrun olje. Oljen ble krystallisert fra EtOAc/heksaner og det gule faststoffet utgnidd med heksan og tørket for å gi Forbindelse C (10,6 g, 82%)
MS: [M+H]<+> = 351
D. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Natriumtriacetoksyborhydrid (4,83 g, 22,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse C (4,0 g, 11,4 mmol), 1-metyl-5-formylimidazol (2,6 g, 22,8 mmol) og AcOH (22 mL) i CH2CI2 (22 mL). Etter omrøring i 2 dager ble blandingen fortynnet med CH2CI2 (30 mL), NH4OH (30 mL) og NaHC03 (30 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med NaHC03, vann og saltvann (3 x 30 mL), tør-ket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 6,0 g av et skumaktig faststoff. Produktet ble renset på en hurtigkolonne under eluering med 7/3 EtOAc/heksan (1 L) og 19/1 CHCVMeOH (2 L) for å gi et hvitt skumaktig faststoff som ble behandlet med 1N HCI i eter (2 x 25 mL). Faststoffet ble utgnidd med eter og tørket for å gi Forbindelse D som et lysegult faststoff (3,44 g, 63%)
MS: (M+H)<+> 445
Eksempel 348
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 348 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 70% utbytte fra Forbindelse C ifølge Eksempel 247 som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 247, ved bruk av 4-formylimidazol og tilbakeløpsbehand-ling i 1 time og omrøring ved romtemperatur i 16 timer.
MS: (M+H)<+> = 431
Eksempel 349
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[{1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 249 ble fremstillet som et lysegult faststoff fra Forbindelse B i Eksempel 247 etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 247, med benzensulfonylklorid, med omrøring ved romtemperatur i 3 timer og kromatografi på silika med 7/3 heksaner/EtOAc (57%); Forbindelse D ifølge Eksempel 247, med omrøring ved romtemperatur i 12 timer og med omrøring i 2 dager etter tilsetning av en ny ekvivalent hydrid og aldehyd, og med rensing ved omvendt-fase HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA; 52%).
MS: (M+H)<+> = 507
Eksempel 350
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-tetrahydroklorid
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Boran-THF (1M, 168 mL, 0,168 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (fremstillet fra 5-bromisatosyre-anhydrid og D-3-pyridylalanin-metylester-hydroklorid som beskrevet for Forbindelse C ifølge Eksempel 226; 11,2 g, 32,4 mmol) i THF (50 mL) ved 0°C. Etter opphør av gassutvikling ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt til 0°C og en ytterligere ekvivalent 1M boran-THF (32,4 mL, 32,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetning av 6N HCI (125 mL) etterfulgt av tilbakeløpsbehandling av blandingen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Faststoffet ble løst i vann (100 mL) og løsningen ekstrahert med Et20 (3 x 100 mL). Det vandige lag ble avkjølt til 0°C og tilsatt natriumhydroksyd (50%) inntil løsningen ble basisk. Den basiske løsningen ble ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse A (8,0 g, 80%).
MS: (M+H)+318, 320
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Kobbercyanid (2,6 g, 29 mmol) ble tilsatt til en nitrogenspylt løsning av Forbindelse A (8,3 g, 26 mmol) i NMP (41,5 mL) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 195°C i 3 timer og avkjølt til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med kons. NH4OH (100 mL). Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i 6N HCI (200 mL) og ekstrahert med etylacetat (4 x 200 mL). Den vandige løsningen ble avkjølt til 0°C, gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble hurtigkromatografert (trinnvis gradient, etylacetat, 19/1 CH2CI2/iPrOH, 4/1/0,2 CH2CI2/MeOH/trietylamin). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse B (4,1 g, 60%) som et brunt faststoff MS: (M+H)<+> 265
C. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Metylsulfonylklorid (0,031 mL, 0,39 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av Forbindelse B (0,070 g, 0,27 mmol) og DIEA (0,14 mL, 0,80 mmol) i metylenklorid (2 mL) ved -78°C. Blandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHC03 (10 mL), hvorpå løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3x10 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (19/1 metylenklorid/iPrOH) for å gi Forbindelse C (0,064 g, 85%) som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 343
D. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-tetrahydroklorid
4-formylimidazol (0,062 g, 0,64 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse C (0,55 g, 0,16 mmol) og 3Å molekylsikt i 1/1 DCE:eddiksyre (2 mL) og blandingen
omrørt ved 70°C i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,034 g, 0,32 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. 4-formylimidazol (0,032 g, 0,32 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 1 time. Natrium-triacetoksyborhydrid (0,34 g, 0,32 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. De siste to trinn ble gjentatt seks ganger. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med metylenklorid (30 mL), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med 25% NH4OH (50 mL) og løsningen ekstrahert med CH2CI2 (2 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig MeOH med 0,1% TFA) og passende fraksjoner konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra CH3OH (1 mL) og 1N HCI (1 mL) 4X. Residuet ble løst i CH3CN (1 mL) og 1N HCI (1 mL) og lyofilisert for å gi Forbindelse D (0,040 g, 50%) som et faststoff. Smp.: dekomponerer over 180°C.
MS: (M+H)<+> 423
[a]D = +89° (c = 0,39, CH3OH)
Analyse beregnet for C2iH22N602S -1,4 H20 ■ 4 HCI
Beregnet: C, 42,44; H, 4,90; N, 14,14
Funnet: C, 42,44; H, 4,66; N, 14,01
Eksempel 351
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Produktet ble fremstillet som et hvitaktig faststoff i 54% utbytte fra Forbindelse C ifølge Eksempel 224 og 2-formylimidazol som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1.
MS: (M+H)<+> = 476
Eksempel 352
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 352 ble fremstillet som et hvitaktig faststoff i 54% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 224 og 1-metylimidazol-4-sulfonylklorid som beskrevet under Forbindelse C og D i Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> = 542
Eksempel 353
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metyl-imidazol-5-ylmetyl)-4-[(2-morfolin-4-yletyl)sulfonyl]-3-<fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(etenylsulfonyl)-3-(fGnylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av 4,4 g (16,1 mmol) av Forbindelse B ifølge Eksempel 347 i 75 mL metylenklorid, ble det ved -78°C under argon dråpevis tilsatt ca. halvparten av en løsning av 2,5 mL (24,2 mmol) 2-klorsulfonylklorid i 15 mL metylenklorid. Det ble deretter dråpevis tilsatt 5 mL DIPEA, etterfulgt av den gjenværende sulfonylklorid-løsning og ytterligere 2,4 mL DIPEA (totalt 7,4 mL, 40,3 mmol). Den resulterende blekgule løsningen ble omrørt ved -78°C i 0,5 timer, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble redusert til halvparten av volumet. Løsningen av den rå Forbindelse A ble benyttet direkte.
B. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-morfolin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Morfolin (15 mL) ble hurtig dråpevis tilsatt til løsningen av Forbindelse A og omrøring fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi et orange oljeaktig residuum som ble underkastet hurtigkromatografi på silikagel (5% etylacetat-heksan) for å gi 3,9 g (54%) av Forbindelse B som et fast hvitt skum.
C. (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -metyl-imidazol-5-ylmetyl)-4-[(2-morfotin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en løsning av 3,9 g (8,7 mmol) av Forbindelse B i 40 mL metylenklorid og 4 mL eddiksyre ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 3,8 g (34 mmol) 1-metyl-5-imidazolkarboksaldehyd. Etter omrøring i 0,5 timer ble 1,9 g (9 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt og løsningen oppvarmet til 40°C. Ytterligere 1,9 g porsjoner hydrid ble tilsatt etter 1 og 2,5 timer. Etter 4 timer ble ytterligere 1,0 g aldehyd og 1,9 g hydrid tilsatt og omrøring fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fortynnet med etylacetat og mettet NaHC03. Mer fast NaHC03 ble tilsatt i porsjoner inntil det vandige lag forble alkalisk. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger til med etylacetat. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi en viskøs oljerest, som ble renset ved hurtigkromatografi på silika (10% metanol-kloroform) etterfulgt av preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) for å gi 3,2 g fri base som et fast, hvitt skum. Til en løsning av det frie amin i etylacetat ble det tilsatt overskudd av 1M HCI-eter og det resulterende hvite bunnfall oppsamlet ved filtrering for å gi 3,2 g (63%) av Forbindelse C som et hvitt pulver.
MS: (M+H)<+> 544
Analyse beregnet for C27H34N5O3SCI • 2 HCI ■ H20
Beregnet: C, 51,07; H, 6,03; N, 11,03
Funnet: C, 50,76; H, 5,94; N, 11,13
Eksempel 354
(R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-morfolin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
En blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 353 (0,10 g, 0,22 mmol), 4-formylimidazol (0,042 g, 0,32 mmol), 3Å molekylsikt og AcOH (0,3 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i dikloretan (0,3 mL) under argon i 2 timer. Natrium-triacetoksyborhydrid (0,07 g, 0,32 mmol) ble tilsatt og blandingen tilbake-løpsbehandlet i 1 time, omrørt ved romtemperatur i 16 timer og fortynnet med CHCI3, NH4OH og NaHC03 (hver 5 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann (hver 2 x 5 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig MeOH med 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble konsentrert og residuet inndampet fra MeOH (1 mL) og 1N HCI (1 mL) tre ganger. Residuet ble løst i vann og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 354 (0,034 g, 29%) som et faststoff.
MS: (M-H)" = 529
Eksempel 355
(R)-7-klor-4-[(dimetylamino)sulfonyl]-1-[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-3-(fenylrnetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-klor-4-[(dimetylamino)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Dimetylsulfamoylklorid (0,058 mL, 0,54 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 347 (0,1 g, 0,36 mmol) og DIEA (0,095 mL,
0,54 mmol) i CH3CN (2 mL) ved 0°C under argon. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i løpet av 16 timer og ble fortynnet med NaHC03 (3 mL) og CHCI3 (10 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3
(2 x 30 mL). De samlede organiske lag ble vasket med NaHC03 (1x10 mL), vann (1x10 mL) og saltvann (1x10 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en orange olje, som ble renset på silikagel-hurtigkolonne (30% EtOAc/heksan) for å gi Forbindelse A som en klar olje 2 (0,44 g, 32%)
MS: (M+H)<+> 380
B. (R)-7-klor-4-[(dimetylamino)sulfonyl]-1 -[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-3-{fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 52% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 353, med tilbakeløpsbehandling i 4 timer og med rensing kun ved preparativ HPLC.
MS: (M+H)<+>474
Eksempel 356
(^-y-klor^^.^S-tetrahydro-l-fl-metyl-imidazol-S-ylmetylJ^-^-metyl-piperidin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 356 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 28% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 353 og 1-metylpiperazin som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 353, med kromatografi ved bruk av 20% aceton i heksan etterfulgt av 10% metanol i CHCI3 og Forbindelse C ifølge Eksempel 353, med rensing kun ved preparativ HPLC.
MS: [M+Hf = 557
Eksempel 357
(R)-7-brom-2,3,4,5-tGtrahydro-1-(1-metyl-imidazol-5-ylmetyl)-4-[(4-metyl-piperidin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 357 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 23% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 224 og 1-metylpiperazin som beskrevet i følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 353; Forbindelse B ifølge Eksempel 353, med kromatografi ved bruk av 9/1 CHCl3/MeOH; Forbindelse C ifølge Eksempel 353, med rensing kun ved preparativ HPLC.
MS: [M+H]<+> = 601
Eksempel 358
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-isopropylester-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 358 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 42% utbytte fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 etter følgende sekvens: Forbindelse E ifølge Eksempel 248, ved bruk av en toluenløsning av isopropyl-klorformiat med kromatografi med 40% heksan i EtOAc og med den frie base benyttet videre; Eksempel 354
MS: (M+H)<+> = 430
Eksempel 359
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(1H-imidazol-1-yl)etyl]sulfonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyf)-3-(fenyImetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 359 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 21% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 224 som beskrevet i følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 353; Forbindelse B ifølge Eksempel 353, ved bruk av natriumimidazolat, 2:1 THF: I PA som løsningsmiddel, og kromatografi ved bruk av 10% EtOAc i CHCI3 etterfulgt av EtOAc; Forbindelse C ifølge Eksempel 353, med tilsetning av aldehyd og hydrid hver dag i 8 dager og uten rensing.
MS: (M+H)<+> = 557
Eksempel 360
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 360 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 15% utbytte fra n-propansulfonylklorid og Forbindelse B ifølge Eksempel 350 som beskrevet for Forbindelse C og D i Eksempel 350.
MS: (M+H)<+> 451
Analyse beregnet for C23H26N6O2S • 2,6 HCI • 2,02 H20
Beregnet: C, 47,50; H, 5,65; N, 14,45
Funnet: C, 47,50; H, 5,51; N, 14,10
Eksempel 361
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on-hydroklorid
A. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on
Til en suspensjon av 0,5 g (1,45 mmol) av Forbindelse A ifølge Eksempel 75, i 5 mL THF ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 3 mL (3 mmol) 1M boran i THF. Omrøring ble fortsatt over natten, hvoretter ytterligere 2 mL (2 mmol) 1M boran i THF ble tilsatt og omrøring fortsatt i 8 timer til. Etter hydrolyse av overskudd av boran ved dråpevis tilsetning av metanol, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og residuet løst i 0,5 mL hver av metanol og kons. HCI. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet. Residuet ble inndampet fra metanol tre ganger til. Råproduktet ble løst i etylacetat og løsningen vasket med saltvann, tørket og løsningsmidlet fjernet for å gi en viskøs gul olje som ble underkastet hurtigkromatografi på silikagel (50% etylacetat/heksan) for å gi 205 mg (43%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
B. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on-hydroklorid
Til en suspensjon av 205 mg (0,62 mmol) av Forbindelse A i 10 mL metylenklorid og 1 mL eddiksyre ble det tilsatt 120 mg (1,25 mmol) 4-formylimidazol. Løsningen ble omrørt i 1 time, tilsatt 197 mg (0,93 mmol) natriumtriacetoksy-borhydrid og omrøring fortsatt over natten. Ytterligere 60 mg 4-formylimidazol og 100 mg natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt og omrøring fortsatt i 4 timer til. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble fortynnet med metylenklorid og løsningen vasket med mettet NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi et blekgult fast skumaktig residuum, som ble underkastet preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Konsentrering av passende fraksjoner førte til et klart oljeaktig residuum som ble omdannet til HCI-saltet ved behandling med HCI-MeOH for å gi 187 mg (60%) av Forbindelse B som et nesten hvitt faststoff.
MS: (M+H)+411
Analyse beregnet for C2oHi9N4OBr ■ 1,5 HCI • 0,5 C2H10O
Beregnet: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14
Funnet: C, 52,82; H, 4,71; N, 11,52
Eksempel 362
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 H-imidazol-1 -ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<kloracetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av Forbindelse C ifølge Eksempel 224 (2,0 g, 5,06 mmol) og DIEA (4,4 mL, 25 mmol) i diklormetan (100 mL) ble det i et is-bad under argon tilsatt kloracetylklorid (2,0 mL, 25,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, helt over i vandig natriumhydroksyd (200 mL, 1N) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 mL). De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann (200 mL) og vann
(200 mL), tørket (MgS04) og konsentrert til en olje, som ble renset ved hurtig-kromatografi (60 g silika, 3:1 heksan:etylacetat) for å gi Forbindelse A (760 mg,
1,62 mmol, 33%) som en farveløs olje.
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-1 -ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
En blanding av Forbindelse A (300 mg, 0,64 mmol), kaliumkarbonat (177 mg, 1,28 mmol) og imidazol (87 mg, 1,28) ble omrørt i 48 timer. Blandingen ble helt over i vandig saltsyre (200 ml, 1N) og etylacetat (200 mL) og separert, hvoretter det vandige lag ble justert til pH 11 med fast natriumhydroksyd. Den basiske vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (200 mL), og de organiske ekstraktene ble kombinert og tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et halvfast stoff som ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanolgradient som inneholdt 0,1% trifluoreddiksyre, C-18 kolonne) og lyofilisert for å gi Forbindelse B som et hvitt faststoff (100 mg, 32%)
MS: (M+H)<+> 504
Eksempel 363
1,2,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
A. 1,2,4,5-tetrahydro-2-(2-fenyletyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
Til en omrørt løsning av N-Boc-(2-amino)-benzylamin (1,0 g, 4,5 mmol) og etyl-2-okso-4-fenylbutyrat (1,0 mL, 5,3 mmol) i dikloretan (20 mL) og eddiksyre (1,0 mL) ble det i én porsjon tilsatt NaBH(OAc)3 ved romtemperatur under argon. Blandingen fikk omrøres i 18 timer, ble tilsatt TFA (4 mL) og oppvarmet til 60°C under argon i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet løst i metanol (15 mL). Løsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 10N NaOH-løsning til pH 11. Løsningen fikk omrøres i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet fordelt mellom etylacetat og mettet NaHC03-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra MeOH for å gi Forbindelse A (480 mg, 40%) som et hvitt faststoff, smp. 147-148°C
B. 1,2,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1.
MS: (M+H)<+> 347
Eksempel 364
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Tif en omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid (160 mg) i glyme ble det ved romtemperatur under argon tilsatt en løsning av den frie base ifølge Eksempel 363 (150 mg) i glyme. Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av etylacetat (20 mL) etterfulgt av ammoniumhydroksyd (0,5 mL), og blandingen ble omrørt i 2 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse A som en olje.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-y lmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en omrørt løsning av Forbindelse A (50 mg) i metylenklorid (5 mL) ble det ved romtemperatur i nærvær av K2C03 tilsatt 100 ^L metansulfonylklorid. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med 10 mL metanol og deretter med 1 mL 10N NaOH-løsning og omrørt i 2 timer og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet NH4CI-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/metanol/NH4OH; 10:1:0,1) for å gi en olje som ble omdannet til dens HCI-salt, som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1.
MS: (M+H) 411
Eksempel 365
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 365 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 99% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 226 og D-(4-pyridyl)alanin etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 226; Forbindelse D ifølge Eksempel 226; Forbindelse B ifølge Eksempel 264; Forbindelse D ifølge Eksempel 264.
MS: (M+H)<+> 474
Eksempel 366
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 366 ble fremstillet som et gult faststoff i 95% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 312 og 2-formylimidazol som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1.
MS: (M+H)+ = 484,1
Analyse beregnet for C27H25N5O2S ■ 0,6 H20 ■ 1,1 HCI
Beregnet: C, 60,67; H, 5,15; N, 13,10; S, 5,99; Cl, 7,29
Funnet: C, 60,34; H, 5,16; N, 12,81; S, 5,74; Cl, 7,46
Eksempel 367
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridinylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 367 ble fremstillet som et faststoff i 2% utbytte fra N,N-dimetylkarbamoylklorid og Forbindelse B ifølge Eksempel 350 som beskrevet i følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 350, med ekstraksjon under bruk av 10% isopropanol/metylenklorid; Forbindelse D ifølge Eksempel 350, med ekstraksjon under bruk av 10% isopropanol/metylenklorid og lyofilisering fra 1N HCI/metanol.
HRMS: (M+H)<+> Beregnet: 416,2198; Funnet: 416,2211
Eksempel 368
(R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazoM-y lmetyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridinylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 368 ble fremstillet som et faststoff i 1 % utbytte fra N.N-dimetylsulfamoylklorid og Forbindelse 8 ifølge Eksempel 350 som beskrevet i Eksempel 367.
HRMS: (M+H)<+> Beregnet: 452,1868; Funnet: 452,1860
Eksempel 369
4-[(4-fl uorfenyl)s ulfonyl]-2,3,4,5-tetra hyd ro-1-[(1-mety 1-1H-imi dazol-5-yl)-3-(fenylmetyl)-l H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2,5-dion
En omrørt løsning av D,L-N-(2-cyano-1-oksoetyl)-fenylalanin-metylester (5,0 g, 20 mmol), ditiandiol (1,6 g, 10,5 mmol), piperidin (2,0 mL, 20,2 mmol) og TEA (2,8 mL, 20,2 mmol) i etanol (30 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og inndampet. Residuet ble inndampet fra toluen tre ganger. Det tørre residuum ble løst i pyridin og tilsatt pyridiniumklorid (2,0 g). Løsningen ble oppvarmet under argon til 130°C i 3 dager og inndampet. Residuet ble løst i metylenklorid og løsningen vasket med 1N HCI-løsning (2 x 100 mL). Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter for å gi Forbindelse A som et brunt faststoff (2,0 g, 40%), smp. 268-270°C.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin
Til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (400 mg) i glyme ble det ved romtemperatur under argon tilsatt Forbindelse A (500 mg, 2,05 mmol) i små porsjoner. Den resulterende suspensjon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager, avkjølt til 0°C og overskudd av LAH dekomponert ved langsom tilsetning av etylacetat. NH4OH-løsning (1 mL) ble tilsatt og den resulterende suspensjon filtrert og filterkaken vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd i eter for å gi Forbindelse B som et brunt faststoff (220 mg), smp. 139-141 °C. MS: (M+H)<+> 245
C. 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin
Til en omrørt løsning av Forbindelse B (150 mg, 0,6 mmol) i metylenklorid med mettet NaHC03-løsning, ble det tilsatt 4-fluorbenzensulfonylklorid (300 mg, 1,55 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og fortynnet med metanol. 10N NaOH ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Konsentrert NH4OH ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet NaHC03- Det organiske lag ble fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi (1:4, etylacetat og heksaner) for å gi Forbindelse C som en olje (120 mg, 50%).
D. 4-[(4-fluorfeny l)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydor-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-y I)-3-(fenylmetyl)-1 H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid
Forbindelse D ble fremstillet som et faststoff i 48% utbytte fra Forbindelse C og 1-metyl-5-formylimidazol som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 244. MS: (M+H)<+> 497
Eksempel 370
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-5-ylmetyl)-4-(metylsulfony)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -<1 -trifenylmetyl)-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Til en løsning av 1,2 g (2,85 mmol) av den frie base ifølge Eksempel 225 i 20 mL acetonitril, ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 1,2 mL (8,55 mmol) TEA og deretter 1,2 g (4,3 mmol) trifenylmetylklorid. Omrøring ble fortsatt over natten. Den resulterende uklare løsning ble inndampet til tørrhet og residuet underkastet hurtigkromatografi på en 100 mL silikagelkolonne (50% etylacetat-heksan) for å gi 1,2 g (64%) av Forbindelse A som et viskøst hvitt skum.
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-5-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid
En løsning av 200 mg (0,3 mmol) av Forbindelse A og 59 mg (0,3 mmol) 4-cyanobenzylbromid i 0,5 mL DMF, ble oppvarmet under argon til 100°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og tilsatt 0,1 mL trietylsilan og deretter 0,5 mL TFA. Blandingen ble omrørt i 1 time og inndampet for å gi en gul viskøs oljeaktig rest som ble kombinert med materialet oppnådd fra en tilsvarende omsetning og underkastet hurtigkromatografi på silika (2% metanol-kloroform) for å gi 76 mg viskøst lysebrunt skum. En ny hurtigkromatografi på silika (1% metanol-kloroform, deretter 3% metanol-kloroform) førte til 53 mg av den frie base ifølge Forbindelse B som et fast hvitt skum. Til en løsning av 50 mg av den frie base i etylacetat ble det tilsatt 90 ul 1M HCI i eter. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi 43 mg (0,07 mmol) av Forbindelse B som et hvitt faststoff.
Analyse beregnet for C20H28N6N2S • HCI ■ H20
Beregnet: C, 60,96; H, 5,29; N, 14,22
Funnet: C, 61,11; H, 5,10; N, 14,07
MS: (M+H)<+> = 537
Eksempel 371
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1-(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-((1,1-dimetyl)-etoksykarbonyl)-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Til en løsning av 250 mg (0,53 mmol) av den frie base ifølge Eksempel 225 og 0,6 mg (0,005 mmol) DMAP i 2 mL metylenklorid, ble det ved romtemperatur under argon tilsatt en løsning av 144 mg (0,66 mmol) BOC-anhydrid i 2 mL metylenklorid. Omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble uten opparbeidning, underkastet hurtigkromatografi på en 50 mL silikagelkolonne (45% etylacetat-heksan) for å gi 307 mg (ca. 100%) av Forbindelse A som et fast hvitt skum.
B. <R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-h En løsning av 60 mg (0,115 mmol) av Forbindelse A og 23 mg (0,115 mmol) 4-cyanobenzylbromid i 1 mL DMF, ble under argon oppvarmet til 100°C i 10 timer og inndampet. Residuet ble fortynnet med metylenklorid og mettet NaHC03 og omrørt i 0,5 timer. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet for å gi et klart farveløst glassaktig residuum. Råproduktet ble underkastet hurtigkromatografi på en 25 mL silikagelkolonne (1% metanol-kloroform, deretter 3% metanol-kloroform) for å gi 6 mg av den frie base av Forbindelse B som et fast hvitt skum. Dette materialet ble i et minimum etylacetat tilsatt 100 \ iL 1M HCI i eter. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi 4,5 mg (7%) av Forbindelse B som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 537
Eksempel 372
(R)-4-benzoyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-4-benzoyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Benzoylklorid (2,2 mL, 1,9 mmol) ble under argon ved 0°C tilsatt til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 og DIEA (0,32 mL, 1,99 mmol) i diklormetan (3 mL). Løsningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur. Etter 15 og 30 timer ble 0,5 ekvivalenter benzoylklorid og DIEA tilsatt. Etter omrøring i 2 dager ble blandingen fortynnet med kloroform (20 mL) og NaHC03( 5 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med kloroform (2x15 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03 (2x5 mL), vann (1x10 mL) og saltvann (2x10 mL), tørket over MgS04) filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en hurtigkolonne under eluering med 20% og 30% EtOAc i heksan for å gi Forbindelse A som en gul olje 2 (0,21 g, 77%).
MS: (M+H)<+> 368
B. (R)-4-benzoyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
En blanding av Forbindelse A (0,1 g, 0,27 mmol), 4-formylimidazol (0,039 g, 0,40 mmol), AcOH (0,3 mL) i toluen (1 mL) og 3Å molekylsikt, ble kokt under tlbakeløpskjøling i 15 timer. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,086 g, 0,4 mmol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og omrørt i 15 timer. En ytterligere ekvivalent aldehyd ble tilsatt og løsningen omrørt i 30 minutter og tilsatt en ytterligere ekvivalent hydrid, hvorpå løsningen ble omrørt i 16 timer. Nok en ekvivalent aldehyd og hydrid ble tilsatt som ovenfor og blandingen omrørt i 4 timer, fortynnet med CHCI3 (10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 10 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (3 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03, vann og saltvann (hver 2x10 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig MeOH med 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra MeOH (1 mL) og 1N HCI (1 mL) tre ganger. Residuet ble løst i vann og lyofilisert for å gi Forbindelse B som et lysegult faststoff (36 mg, 30%).
MS: (M+H)<+> = 448
Eksempel 373
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-3-<pyridin-3-y Imety l)-4-(mety Is ulfony I )-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 373 ble fremstillet som et faststoff i 13% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 350 som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 350 og Forbindelse D i Eksempel 350, ved bruk av 1 -metyl-5-formylimidazol.
MS: (M+Hf 437
Analyse beregnet for C22H24N6O2S • 2 HCI ■ 2,1 H20
Beregnet: C, 48,28; H, 5,56; N, 15,36
Funnet: C, 48,28; H, 5,42; N, 15,45
Eksempel 374
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 374 ble fremstillet som et faststoff i 11 % utbytte fra propansulfonylklorid som beskrevet i Eksempel 373.
MS: (M+H)<+> 465
Analyse beregnet for C24H28N6O2S 3 HCI • 0,26 H20
Beregnet: C, 49,82; H, 5,49; N, 14,52
Funnet: C, 49,81; H, 5,37; N, 14,58
Eksempel 375
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-{fenylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 375 ble fremstillet som et faststoff i 2% utbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 350 som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 350, under bruk av benzensulfonylklorid og Forbindelse D ifølge Eksempel 350.
MS: (M+H)<+> 485
Eksempel 376
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
A. 2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av Forbindelse B ifølge Eksempel 75 (200 mg, 0,63 mmol) i toluen (20 mL) og vandig natriumbikarbonat (10 mL, mettet løsning) ble det under argon tilsatt en løsning av fenylboronsyre (153 mg i 5 mL absolutt etanol). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (36 mg) ble tilsatt og løsningen oppvarmet til kokepunktet (~80°C) i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vandig natriumhydroksyd (100 mL, 3N) og etylacetat (100 mL). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 mL) og de organiske lagene kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum til en rå olje som ble renset ved hurtigkromatografi (silika, 10:0,5:0,05 etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) for å gi Forbindelse A (90 mg, 45%) som et voksaktig faststoff.
B. 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 40% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet i følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 78, med omrøring i 18 timer og ingen kromatografi; Forbindelse B ifølge Eksempel 78.
MS: (M+H)+ 473
Analyse beregnet for C27H28N4O2 • 0,5 H20 • 0,8 TFA
Beregnet: C, 59,97; H, 5,24; N, 9,78; S, 5,60; F, 7,96
Funnet: C, 59,94; H, 4,87; N, 8,21; S, 4,48; F, 7,86
Eksempel 377
1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-<1 -naftalenyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohydroklorid
A. 1,2,3,5-tetrahydro-N-(1 -naftalenyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid
Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (148 mg, 0,66 mmol) ble under argon tilsatt til 1-naftylisocyanat (116 mg, 0,66 mmol) i 3 mL tørr CH2CI2 og blandingen omrørt i 16 timer og konsentrert for å gi rå Forbindelse A (267 mg).
B. 1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazoM-y lmetyl)-N-(1 -naftalenyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et svak rosa faststoff i 46% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 1.
Smp. 170-177°C dekomp.
MS: (M+H)<+> 474
Analyse beregnet for C30H27N5O • 1,2 HCI ■ 0,6 H20 • 0,25 Et20
Beregnet: C, 68,11; H, 5,88; N, 12,81; Cl, 7,78
Funnet: C, 68,02; H, 5,92; N; 12,61; Cl, 7,75
Eksempel 378
(S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En løsning av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 78 (100 mg, 0,31 mmol) i isopropanol (5 mL) ble renset ved bruk av chiral-fase preparativ HPLC (Chiralpak AD kolonne fremstillet av Chiral Technologies Inc. (50 mm x 500 mm), 25:75:0,1, isopropanol:heksan:trietylamin, strømningshastighet 55 mL/min.) for å gi isomer A etter 36 min. (18 mg, 13%, fri base av forbindelsen ifølge Eksempel 378) og isomer B etter 54 min. retensjonstid. Hydrokloridet ble fremstillet som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)+ 476
Analyse beregnet for C2iH23N402SBr ■ 1,2 H20 • 0,7 HCI
Beregnet: C, 47,43; H, 4,85; N, 10,54; S, 6,03; Br, 15,03; Cl, 8,00
Funnet: C, 47,71; H, 4,66; N, 9,71; S, 5,59; Br, 12,54; Cl, 8,14
Eksempel 379
N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2,3-dimety Ibenzoy l)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
A. 8-n itro-2,3,4,5-tetra hyd ro-4-Fmoc-1 H-1,4-benzodiazepin
FmocOSu (19,0 g, 56,4 mmol) ble tilsatt til en -10°C løsning av dihydroklorid av Forbindelse D i Eksempel 22 (15,0 g, 56,4 mmol) og DIEA (19,6 mL, 113 mmol) i diklormetan (100 mL). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHC03 (100 mL) og blandingen ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1N HCI (2 x 100 mL). Den organiske fraksjon ble vasket med 10% NaHC03 (2 x 100 mL), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd med eter og tørket under vakuum for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (15,6 g, 67%).
MS: (M+H)+416
B. 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1 >(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-Fmoc-1 H-1,4-benzodiazepin
4-formylimidazol (7,16 g, 74,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse A (15,5 g, 37,3 mmol) med 4Å molekylsikt (6 g) i 1/1 CH2CI2/AcOH (200 mL). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Natriumtriacetoksyborhydrid (11,9 g, 56 mmol) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 15 minutter og den resulterende løsning omrørt i 3 timer. 4-formylimidazol (1,10 g, 11,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (2,39 g, 11,3 mmol) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 15 minutter og den resulterende løsning omrørt i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i CH2CI2 (100 mL), hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 10% NaHC03 (200 mL). Den organiske fraksjon ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med CH2CI2
(2 x 100 mL). De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med CH2CI2, kassering av alle fraksjoner og fjerning av produktet med 9/1 CHCI3/MeOH) for å gi Forbindelse B (17,6 g, 95%) som et glassaktig faststoff.
(M+H)<+> 496
C. N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2,3-dimetylbenzoyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid
En løsning av Forbindelse B (12,0 g, 24,2 mmol) i DCE (70 mL) ble tilsatt til 2-klortritylklorid-polystyren-harpiks (13,9 g, 24,2 mmol, 1,74 mmol/g ladning, Advanced Chem Tech) i en risteflaske av glass, på forhånd svellet med DCE (50 mL) ved romtemperatur. DIEA (4,19 mL, 24,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ristet ved romtemperatur i 72 timer. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med DCE (4 x 50 mL). Harpiksen ble vasket med MeOH (4 x 50 mL), frafiltrert og tørket under vakuum for å gi Forbindelse B bundet til harpiksen via imidazolgruppen (23,1 g, 89%; ladning 0,90 mmol/g basert på nitrogenanalyse) som orange kuler. Harpiksen (23,1 g,
23,1 mmol) ble svellet med DMF (50 mL) i 15 minutter. Piperidin (50 mL) ble tilsatt og blandingen ristet i 5 timer, filtrert, vasket med DMF (50 mL) og filtrert. DMF
(50 mL) ble tilsatt og blandingen ristet i 15 minutter. Piperidin (50 mL) ble tilsatt og blandingen ristet i 5 timer. Harpiksen ble frafilltert, vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3 x 50 mL), CH2CI2 (3 x 50 mL) og MeOH
(3 x 80 mL), idet harpiksen etter hver løsningsmiddeltilsetning ble gitt 15 minutter til likevektsinnstilling. Harpiksen ble tørket under vakuum for å gi avbeskyttet harpiks-bundet materiale (18,2 g, 80%, ladning 1,17 mmol/g basert på nitrogenanalyse) som orange kuler. Harpiks (0,275 g, 0,322 mmol) ble anbragt i et 25 mL Varian Bond Elut Reservoir rør forsynt med en 20 mM Varian-fritte og polypropylenhane med luer-ende. Røret ble forbundet med Vac Elut SPS 24 på en Innova 2000 Platform Shaker. Harpiksen ble svellet med CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter. En 0.77M DMF-løsning av 2,3-dimetylbenzoesyre (1,25 mL) ble tilsatt til harpiksen. En 0,92M DMF-løsning av HOAT (1,04 mL) og en 0.46M CH2CI2-løsning av DIC (2,08 mL) ble tilsatt til harpiksblandingen, plattformristeren blandet fastfase-reaksjonsblandingen ca. 285 rpm i 16 timer. Rørinnholdet ble filtrert og harpiksen vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3x5 mL), CH2CI2 (3x5 mL) og MeOH (3 x 5 mL) i 15 minutter, idet harpiksen etter hver løsningsmiddeltilsetning ble gitt 15 minutter til likevektsinnstilling. Harpiksen ble på nytt svellet med CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter. En 0.77M DMF-løsning av 2,3-dimetylbenzoesyre (1,25 mL) ble tilsatt til harpiksen. En 0.92M DMF-løsning av HOAT (1,04 mL) og en 0.46M CH2CI2-løsning av DIC (2,08 mL) ble tilsatt til harpiksbland ingen. Plattformristeren blandet fastfase-reaksjonsblandingen ca. 285 rpm i 16 timer. Rørinn holdet ble filtrert og harpiksen vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3x5 mL), CH2CI2 (3 x 5 mL) og MeOH (3x5 mL), idet harpiksen etter hver løsningsmiddeltilsetning ble gitt
15 minutter til likevektsinnstilling. Denne rekkefølge av begivenheter førte til N4-acylert harpiks-bundet materiale som ble overført til det neste trinn. Harpiksen ble svellet med 1/1 DMF/CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter. En 0.23M løsning av SnCI2-2H20 (0,222 g, 0,97 mmol) og TEA (0,672 mL, 4,83 mmol) i CH2CI2 (4 mL) ble tilsatt til harpiksbland ingen. Harpiksbland ingen ble ristet i 16 timer. Rørinnholdet ble filtrert og harpiksen vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3 x 5 mL), CH2CI2 (3x5 mL) og MeOH (3x5 mL), idet harpiksen etter hver løsningsmiddel-tilsetning ble gitt 15 minutter til likevektsinnstilling. Harpiksen ble svellet med 1/1 DMF/CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter og hele prosedyren for dette trinn ble gjentatt to ganger. Denne rekkefølge av begivenheter førte til 8-amino-harpiks-bundet materiale som ble overført til det neste trinn. Harpiksen ble svellet med CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter. En 0.77M DMF-løsning av cykloheksylkarboksylsyre (1,25 mL) ble tilsatt til harpiksen. En 0.92M DMF-løsning av HOAT (1,04 mL) og en 0.46M CH2CI2-løsning av DIC (2,08 mL) ble tilsatt. Plattformristeren blandet fastfase-reaksjonsblandingen ca. 285 rpm i 16 timer. Rørinnholdet ble filtrert og harpiksen vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3x5 mL), CH2CI2 (3x5 mL) og MeOH (3 x 5 mL), idet harpiksen etter hver løsningsmiddeltilsetning ble gitt 15 minutter til likevektsinnstilling. Harpiksen ble igjen svellet med CH2CI2 (2 mL) i 15 minutter. En 0,77 DMF-løsning av cykloheksylkarboksylsyre (1,25 mL) ble tilsatt til harpiksen. En 0.92M DMF-løsning av HOAT (1,04 mL) og en 0,46M CH2CI2-løsning av DIC
(2,08 mL) ble tilsatt til harpiksblandingen. Plattformristeren blandet fastfasereaksjonsblandingen ca. 285 rpm i 16 timer. Rørinnholdet ble filtrert og harpiksen vasket og frafiltrert etter suksessive behandlinger med DMF (3x5 mL), CH2CI2 (3x5 mL) og MeOH (4x5 mL), idet harpiksen etter hver løsningsmiddel-tilsetning ble gitt 15 minutter til likevektsinnstilling. Denne rekkefølge av begivenheter førte til 8-acylert harpiks-bundet materiale som ble overført til det neste trinn. Harpiks ble svellet med CH2CI2 (4 mL) i 15 minutter. Trietylsilan (0,51 mL, 3,2 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt. Harpiksblandingen ble behandlet med TFA (4 mL) og reaksjonsblandingen ristet i 1 time. Filtratet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Harpiksen ble på nytt
svellet med CH2Cl2 (4 mL) i 15 minutter. Trietylsilan (0,51 mL, 3,2 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt. Harpiksblandingen ble behandlet med TFA (4 mL) og reaksjonsblandingen ristet i 1 time. Filtratet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. De kombinerte filtratene ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og passende fraksjoner oppsamlet og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i CH3CN (2 mL), behandlet med 1N HCI (1 mL) og konsentrert under vakuum fire ganger. Residuet ble løst i CH3CN (2 mL), behandlet med 1N HCI (1 mL) og løsningen lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 379 (0,0075 g, 4% totalutbytte) som et glassaktig faststoff.
MS: (M+H)<+> 486
Eksempel 380
{R)-7-cyano-N-[2-<dimetylammo)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imida2ol-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat (1:2)
A. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-nitrofenyloksykarbonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (200 mg, 0,76 mmol) i THF (20 mL) ble det under argon tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (0,88 mL, 0,76 mmol). Løsningen ble omrørt i 8 timer, helt over i vandig saltsyre (150 mL, 1N), ekstrahert med etylacetat (2 x 150 mL), tørket (MgS04) og konsentrert til en olje som ble renset ved hurtigkromatografi (50 g silika, 2:1 heksan:etylacetat) for å gi Forbindelse A (230 mg, 70%) som en klar olje.
B. (R)-7-cyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-N-metyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid
En løsning av Forbindelse A (110 mg, 0,26 mmol) i N,N,N'-trimetyl-etylendiamin (2 mL) ble oppvarmet i et lukket trykkrør til 110°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen helt over i vandig natriumhydroksyd (100 mL, 1N), ekstrahert med etylacetat (2 x 150 mL), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum for å gi rå Forbindelse B som en brun pasta (utbytte >100%).
C. (R)-7-cyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat (1:2)
En løsning av Forbindelse B (140 mg, 0,35 mmol), 4-formylimidazol (68 mg, 0,7 mmol), dikloretan (2 mL) og eddiksyre (2 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (150 mg, 0,7 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 60°C, omrørt i 18 timer og tilsatt ytterligere porsjoner 4-formylimidazol og natriumtriacetoksyborhydrid (0,2 mmoL hver, 4 porsjoner i løpet av 8 timer); blandingen ble fortynnet med etylacetat (20 mL) og ammoniumhydroksyd (5 mL, kons.) og omrørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 mL), og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig natriumbikarbonat (25 mL, mettet løsning) og deretter med ammoniumklorid (25 mL, mettet løsning), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et halvfast stoff. Det rå materialet ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanol-gradient som inneholdt 0,1% TFA, C-18 kolonne) og lyofilisert for å gi Forbindelse C som et hvitt faststoff (80 mg, 48%).
MS: (M+H)<+> 471
Analyse beregnet for C27H33N7O -1,1 H20 • 2,1 TFA
Beregnet: C, 51,27; H, 5,14; N, 13,42; F, 16,38
Funnet: C, 51,60; H, 4,93; N, 13,47; F, 16,28
Eksempel 381
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-okso-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
A. N-((2-nitrofenyl)-metyl)-fenylalanin-metylester
Til en løsning av 2-nitrobenzaldehyd (5 g, 33 mmol) i eddiksyre (150 mL) ble det tilsatt D.L-fenylalanin-O-metylester (8,54 g, 40 mmol) og deretter natriumacetat (3,5 g, 43 mmol). Natriumtriacetoksyborhydrid (9,09 g, 43 mmol) ble langsomt tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C i fire timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum til en pasta (-20 mL) og løst i etylacetat (100 mL). Løsningen ble nøytralisert med mettet natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse A som en brun olje (11,25 g, >100%).
B. N-((2-nitrofenyl)-metyl)-N-(metansulfonyl)-fenylalanin-metylester
Til en løsning av Forbindelse A (1,12 g, 3,5 mmol) i pyridin (10 mL) ble det under argon i et is-bad langsomt tilsatt metansulfonylklorid (1,08 mL, 14,0 mmol). Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur, helt over i vandig saltsyre (250 mL, 1N), ekstrahert med etylacetat (2 x 200 mL) og de kombinerte organiske lagene tørket (MgS04) og konsentrert. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (4:1 heksan:etylacetat) for å gi Forbindelse B (660 mg, 48%) som en klar olje.
C. N-((2-aminofenyl)-metyl)-N-(metansulfonyl)-fenylalanin-metylester
En blanding av Forbindelse B (660 mg, 1,68 mmol), tinn(ll)klorid (1,52 g,
6,7 mmol) og etylacetat (75 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med vandig og deretter med fast kaliumkarbonat (5 mL, deretter 5 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ekstrahert og den organiske fase tørket (MgS04), konsentrert under vakuum og renset ved hurtigkromatografi (3:1 heksan:etylacetat) for å gi Forbindelse C (315 mg, 52%) som en klar olje.
D. N-((2-amino-5-bromfenyl)-metyl)-N-(metansulfonyl)-fenylalanin-metyløster
Forbindelse D ble fremstillet som et hvitt faststoff i 60% utbytte fra Forbindelse C som beskrevet for Forbindelse A i Eksempel 262, bortsett fra at produktet ble renset ved krystallisasjon fra metanol.
E. N-[[2-(((imidazol-4-yl)metyl)-am fenylalan in-metylester
Forbindelse E ble fremstillet som et halvfast stoff i 100% utbytte fra Forbindelse D som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1, under omrøring i 4 timer og med den rå frie base overført direkte til det neste trinn.
F. N-[[2-(((imidazol-4-yl)metyl)-amino)-fenyl]-metyl]-N-(metansulfonyl)-fenylalanin
En løsning av Forbindelse E (200 mg, 0,38 mmol) og LiOH (80 mg, 2 mmol) i THF (6 mL), metanol (1 mL) og vann (1 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert under vakuum til 2 mL og helt over i vandig saltsyre (20 mL, vandig). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL) og de kombinerte organiske lagene tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse F (150 mg, 78%) som en klar olje.
G. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-okso-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
En blanding av Forbindelse F (150 mg, 0,29 mmol), DMF (3 mL), DIEA
(0,66 mL, 0,725 mmol) og BOP (193 mg, 0,43 mmol) ble omrørt ved romtemperaur i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom natriumkarbonat (100 mL, mettet løsning) og etylacetat (100 mL), den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL) og
de kombinerte organiske lagene tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (vandig metanol-gradient som inneholdt 0,1% trifluoreddiksyre, C-18 kolonne) og lyofilisert for å gi Forbindelse G som et hvitt faststoff (65 mg, 46%).
MS: (M+H)<+> 490
Analyse beregnet for C21H21N4O3 -1,1 H20 ■ 1,0 TFA
Beregnet: C, 44,33; H, 3,91; N, 8,99; S, 5,14; Br, 12,82
Funnet: C, 44,29; H, 3,59; N, 8,74; S, 5,05; Br, 12,78
Eksempel 382
(R)-7-cyano-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-3-(feny Imety l)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1)
A. (R)-7-cyano-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse A ble fremstillet som en olje i 100% utbytte fra Forbindelse C i Eksempel 248 og furan-2-karboksylsyre som beskrevet for Forbindelse G i Eksempel 381, med omrøring i 18 timer, opparbeidning med sitronsyre og uten rensing.
B. (R)-7-cyano-4-(2-f uranylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1)
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 7% utbytte fra
Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse C i Eksempel 380.
MS: (M+H)<+> 438
Analyse beregnet for C26H23N5O2 • 2,0 H20 ■ 1,0 TFA
Beregnet: C, 57,24; H, 4,80; N, 11,92
Funnet: C, 57,22; H, 4,26; N, 11,74
Eksempel 383
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelsen ifølge Eksempel 383 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 3% utbytte fra 4-nitrobenzensulfonylklorid og Forbindelse C i Eksempel 248 etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 350, bortsett fra at omsetningen ble foretatt ved romtemperatur, og det ikke ble foretatt rensing; Forbindelse C ifølge Eksempel 380.
MS: (M+H)<+> 529
Eksempel 384
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazoM-ylmetyl)~4-[[4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
A. (R)-7^yano-2,3A5-ettrahydro-4-[[4-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]sulfonyt]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en blanding av (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin (200 mg, 0,48 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 291) i DMF (2 mL) ble det tilsatt N-metylpiperazin (2 mL). Løsningen ble oppvarmet til 110°C og omrørt i 6 timer, helt over i vandig saltsyre (150 mL, 1M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert, og residuet ble krystallisert fra diklormetan for å gi Forbindelse A (50 mg, 21%) som et grått faststoff.
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyi)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 65% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse C i Eksempel 380, under omrøring ved romtemperatur.
MS: (M+H)<+> 581
Analyse beregnet for C32H35N7O3S ■ 2,0 H20 • 2,0 TFA
Beregnet: C, 51,12; H, 4,89; N, 11,59; S, 3,79
Funnet: C, 50,83; H, 4,68; N, 11,43; S, 4,47
Eksempel 385
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[(4-dimetylamino)-fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
A. (RJ-Z-cyano^.S^.S-tøtrahydro^-E^-dimetylaminotfenyllsulfonyil-S-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
En løsning av (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-t(4-fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (200 mg, 0,48 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 291) i dimetylamin (2 mL, 2M i THF) ble omrørt ved 60<C>C i et forseglet trykk-rør i 24 timer. Mer dimetylamin (4 mL, 2M i THF) ble tilsatt og løsningen omrørt i 6 timer til. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en pasta under vakuum og residuet krystallisert fra metanol for å gi Forbindelse A (50 mg, 25%) som et grått faststoff.
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)^-[[(4-dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat
Forbindelse B ble fremstillet som et hvitt faststoff i 43% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse C i Eksempel 380.
Analyse beregnet for C29H30N6O2S • 1,3 H20 ■ 0,9 TFA
Beregnet: C, 56,68; H, 5,17; N, 12,88; S, 4,91; F, 7,80
Funnet: C, 56,36; H, 5,07; N, 12,51; S, 5,39; F, 7,78
Eksempel 386
(R)-7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyi]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. (R)-7-brom-4-[etenylsulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(efnylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 224 (10 g, 31,5 mmol) i diklormetan (120 mL) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 2-kloretansulfonylklorid (3,2 mL; 30 mmol) i diklormetan (10 mL). DIEA (5,2 mL, 30 mmol) ble dråpevis tilsatt. Etter 15 minutter ble 2-kloretansulfonylklorid (1,5 mL, 15 mmol) tilsatt etterfulgt av DIEA (10,4 mL, 60 mmol). Blandingen fikk oppavrmes til romtemperatur og ble helt over i vann (80 mL). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 1N HCI og mettet vandig NaHC03 (80 mL av hver), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse A som et gulaktig skumaktig faststoff (15,2 g).
MS: (M+H)+ = 406<+>
B. (R)-7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin
En kolbe ble tilsatt Forbindelse A (7 g) og en THF-løsning av dimetylamin (2M, 20 mL). Kolben ble lukket og blandingen omrørt i 18 timer, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 20% aceton i kloroform for å gi Forbindelse B (48% fra Forbindelse B i Eksempel 224).
C. (R)-7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Til en løsning av Forbindelse B (5,3 g, 11,7 mmol) i diklormetan (100 mL) ble det tilsatt eddiksyre (15 mL) og 4-formylimidazol (1,15 g, 12 mmol). Etter 10 minutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (2,54 g, 12 mmol) tilsatt. Etter 3 timer ble 4-formylimidazol (0,5 g, 5,8 mmol) og borhydrid (1,2 g, 5,5 mmol) tilsatt. Etter 18 timer ble det tilsatt aldehyd (0,5 g) og borhydrid (1,2 g). Etter 5 timer ble blandingen konsentrert. Vandig ammoniakk (100 mL) og kloroform (100 mL) ble tilsatt til residuet og blandingen omrørt kraftig i 0,5 timer. De to lagene ble separert og det organiske lag vasket igjen med vandig ammoniakk (100 mL). De kombinerte vandige lagene ble ekstrahert med kloroform (100 mL) og de to organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (K2CO3) og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (trinnvis gradient av 5% og 10% MeOH i kloroform) for å gi et faststoff som ble løst i diklormetan (50 mL), og HCI-gass ble boblet gjennom løsningen. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi et faststoff som ble løst i vann og lyofilisert for å gi Forbindelse C (5,2 g, 73%)
MS: (M+H)<+> 532
Analyse beregnet for C24H3oBrN502S • 2 HCI
Beregnet: C, 47,61; H, 5,33; N, 11,57
Funnet: C, 47,36; H, 5,45; N, 11,34
Eksempel 387
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmotyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 387 ble fremstillet som et gult faststoff i 15% utbytte fra Forbindelse C i Eksempel 248 og 3-pyridinsulfonylklorid som beskrevet i Eksempel 284.
MS: (M+H)<+> 485
Eksempel 388
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-<y>lmet<y>l)^-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
BuLi (1,0M i THF, 5 mmol) ble ved -78°C tilsatt til en løsning av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 224 (0,104 g, 0,19 mmol) i THF (10 mL). Etter 5 minutter ble det tilsatt H2O/THF (1:1,10 mL). Løsningen ble mettet med NaCI. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga et faststoff som ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet for å gi 25 mg (30%) av forbindelsen ifølge Eksempel 388 som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 397
Eksempel 389
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)metyl]^t-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
NaH (60% i mineralolje, 1 g) ble ved -10°C tilsatt til en løsning av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 224 (0,23 g, 0,19 mmol) i DMF/THF (1:1, 10 mL). Etter 20 minutter ble Mel (0,7 mL) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -5°C i 1 time, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med MeOH (5 mL) og blandingen fortynnet med CH2CI2 (20 mL). Den organiske fase ble vasket med 2,5% NaOH. Den organiske fase ble tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga et faststoff som ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) etterfulgt av preparativ TLC (8% MeOH, 2% iPr2NH i CH2CI2) for å gi 10 mg av forbindelsen ifølge Eksempel 389 (10%) som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 491
Eksempel 390
(RJ^-^-tdimetylaminofpropyllsulfonyll^^AS-tetrahydro-l-tlH-imidazoM-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
A. (R)-4-[[3-klorpropyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse D ifølge Eksempel 226 (4,7 g, 15 mmol) og DIEA (7 mL, 40 mmol) i CH2CI2 (40 mL) ble det ved 0°C langsomt tilsatt 3-klorpropansuifonylklorid (2 mL, 16 mmol) i CH2CI2 (5 mL). Etter 2 timer ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i CH2CI2 (20 mL) og løsningen vasket med 1N NaOH (2 x 50 mL), tørket og inndampet for å gi Forbindelse A som en olje (5,5 g).
B. (R)-4-[[3-klorpropyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
En løsning av Forbindelse A (5,5 g) og 4-formylimidazol (3 g, 30 mmol) i AcOH/CH2CI2 (1:5, 300 mL) ble omrørt i 1 time. NaBH(OAc)3 (totalt 9 g, 42 mmol) ble tilsatt (3 g hver 4. time) og løsningen omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med 3% NaOH (50 mL). Faststoffet ble frafiltrert og vasket med vann (5 x 100 mL) og tørket for å gi Forbindelse B (7,5 g).
C. (R)-4-[[3-(dimetylamino)pro^ imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-d
En løsning av Forbindelse B (7 g) og dimetylamin (2,0M i THF, 75 mL,
150 mmol) i DMF (150 mL) ble oppvarmet til 80°C (forseglet rør) i 30 timer. DMF ble fjernet. Residuet ble sendt gjennom en kort silikagelkolonne (5% MeOH, 0,5% NH4OH i CH2CI2). Eluatet ble inndampet og residuet renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet for å gi Forbindelse C som et hvitaktig faststoff (5,0 g, 60% fra Forbindelse D i Eksempel 226).
MS: (M+H)<+> 544
'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 1,80 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,8 (d, 7Hz, 1H), 7,1 til 7,6 (m, 13H), 8,92 (s, 1H).
Eksempel 391
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 391 er Forbindelse C i Eksempel 280.
MS: (M+H)<+> 244
Eksempel 392
4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
En løsning av forbindelsen ifølge Eksempel 391 (0,23 g, 0,7 mmol) og butyraldehyd (1 g, 14 mmol) i 1:4 AcOH/CH2CI2 (25 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. NaBH(OAc)3 (3,0 g, 14 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 14 timer. Reaksjonen ble avbrutt med kons. NH4OH og blandingen fortynnet med 10% iPrOH i CH2CI2 (50 mL). Den organiske fase ble vasket med 1N NaOH (2 x 20 mL), tørket over Na2S04 og inndampet for å gi et gult faststoff (0,4 g), som ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet ved lyofilisering med 1N HCI for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 392 som et gult faststoff (45 mg, 12%).
MS: (M+H)<+> 400
Eksempel 393
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazoM-ylmetyl)-4-[[2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklori A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-[[2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 386 (0,23 g, 0,34 mmol, 61% ren) i THF (1,5 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt morfolin (0,2 mL). Blandingen ble omrørt i 16 timer, fortynnet med etylacetat (15 mL), vasket med vann og saltvann (15 mL av hver), tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi under eluering med 20% aceton i kloroform for å gi Forbindelse A som et hvitt faststoff (130 mg, 77%).
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazo W-ylmetyl)-4-jr2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazpein-dihydroklorid
En blanding av Forbindelse A (0,060 g, 0,12 mmol), 4-formylimidazol (0,011 g, 0,12 mmol), 3A molekylsikt og AcOH (0,2 mL) i dikloretan (0,3 mL) ble omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 2 timer ble natriumtriacetoksy-borhydrid (0,025 g, 0,12 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ble blandingen fortynnet med CHCI3
(10 mL), NH4OH (5 mL) og NaHC03 (5 mL) og omrørt i 30 minutter. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CHCI3 (2 x 20 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03, vann, saltvann (3 x 10 mL av hver), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved omvendt-fase
preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Passende fraksjoner ble konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra MeOH (1 mL) og 1N HCI (1 mL) tre ganger. Residuet ble løst i vann og lyofilisert for å gi Forbindelse B som et lysegult faststoff (0,19 g, 28%).
MS: (M+H)<+> 574
Eksempel 394
{R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-[[2-(4-moifolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 394 ble fremstillet som et lysegult faststoff i 23% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 393 og N-metyl-5-formylimidazol som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 393, med omrøring under tilbake-løpsbehandling i 7 timer før tilsetning av hydrid, avkjøling til romtemperatur, tilsetning av hydrid og omrøring i 16 timer etter tilsetning av hydrid.
MS: (M+H)<+> 588
Eksempel 395
(R)-7-cyano-1 -(1 H-imidazol-4-y Imety l)-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(feny lmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-cyano-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (263 mg, 1 mmol) i acetonitril (2 mL), ble det ved romtemperatur under argon tilsatt morfolin-sulfamoylklorid (371 mg, 2 mmol) og DIEA (0,35 mL, 2 mmol). Den resulterende brune blandingen ble omrørt i 65 timer og konsentrert og residuet fordelt mellom 1N HCI og kloroform (10 mL av hver). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med mettet NaHC03, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel under trinnvis eluering med en gradient av 40% og 50% EtOAc i heksaner for å gi Forbindelse A (95 mg, 71%) som et blekgult faststoff.
MS: (M+H)<+> = 413
B. (R)-7-cyano-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en løsning av Forbindelse A (206 mg, 0,5 mmol) i 1,2-dikloretan (2 mL) ble det ved romtemperatur under argon tilsatt 4-formylimidazol (380 mg, 4 mmol), HOAc (0,5 mL) og 3Å molekylsikt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og tilsatt natrium-triacetoksyborhydrid (330 mg, 1,5 mmol). Etter 18 timer ble mer hydrid (212 mg, 1 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 5 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite og forsiktig behandlet med 30% NH4OH (10 mL) og kloroform (10 mL). Blandingen ble kraftig omrørt i 1 time, det organiske lag fraskilt og vasket med 15% ammoniakk-løsning (15 mL), tørket (K2C03) og konsentrert. Den oppnådde brune olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 5% MeOH i kloroform for å gi den frie base av Forbindelse B (150 mg, 61%) som et hvitt faststoff. 26 mg av dette faststoffet ble behandlet med 1N HCI i eter etterfulgt av konsentrering i vakuum for å gi Forbindelse B (28 mg).
MS: (M+H)<+> = 493; (M-H)' = 491
Eksempel 396
(R)-7-cyano-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. (R)-7-cyano-1 -[(1 -trifenylmetyl-1 H-imidazol-4-yl)metyi]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en løsning av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 395 (120 mg, 0,24 mmol) i acetonitril (2 mL) ble det ved romtemperatur under argon tilsatt tritylklorid (83 mg, 0,3 mmol) og DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble løst i kloroform (15 mL) og vasket med vann og mettet NaHC03 (15 mL av hver). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble vasket med varme heksaner (2x5 mL) for å gi Forbindelse A (178 mg, 100%) som et blekgult faststoff.
B. (R)-7-cyano-1-[(1-mety 1-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-[(4-morfoli nyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Til en løsning av Forbindelse A (170 mg, 0,23 mmol) i diklormetan (2 mL) ble det ved -78°C under argon tilsatt metyltriflat (0,027 mL, 0,24 mmol). Etter 1 time ble kjølebadet fjernet og erstattet med is-bad (0°C). Etter 2 timer ble 50% vandig eddiksyre (2 mL) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Kloroform og mettet NaHC03 (10 mL av hver) ble tilsatt og blandingen forsiktig omrørt inntil gassutviklingen hadde gitt seg. Fast K2C03 ble forsiktig tilsatt inntil pH 11 i det vandige lag var oppnådd. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (K2C03) og konsentrert i vakuum. Det faste residuet ble vasket med varme heksaner og eter (2 x 10 mL hver). Faststoffet ble løst i EtOAc (5 mL) og tilsatt 1N HCI i eter (2 mL). Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med EtOAc (3x5 mL). Faststoffet ble tørket i vakuum ved 40°C for å gi Forbindelse B som et blekgult faststoff (110 mg, 84%).
MS: (M+H)<+> = 507
Analyse beregnet for C26H3oN603S ■ 1,7 HCI
Beregnet: C, 54,75; H, 5,61; N, 14,73
Funnet: C, 55,15; H, 5,68; N, 14,29
Eksempel 397
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Til en omrørt løsning av den frie base av forbindelsen ifølge Eksempel 383
(5 mg) i etylacetat ble det tilsatt SnCI2. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. NH4OH ble tilsatt etterfulgt av MgS04. Suspensjonen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol og tilsatt 1N HCI i eter. Løsnings-midlet ble fjernet for å gi 2,0 mg av forbindelsen ifølge Eksempel 397 (40%) som et gult faststoff.
Eksempel 398
2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-pyridyltio)acety l]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 398 ble fremstillet fra Forbindelse B ifølge Eksempel 33 som beskrevet under Eksempel 101-201.
MS: (M+H)<+> 456
Eksempel 399
N-(4-klorfenyl)-N'-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyMH-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-monohydroklorid
A. N-(4-klorfenyl)-N'-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid
Til en omrørt løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 12 (110 mg, 0,5 mmol) i DMF, ble det suksessivt tilsatt N-(4-klorfenyl)-N'-cyanotiourea (130 mg, 0,62 mmol) og EDC (120 mg, 0,61 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og fordelt mellom etylacetat og mettet NH4CI-løsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med mettet NaHC03-løsning og saltvann, tørket og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra MeOH for å gi Forbindelse A som et faststoff (150 mg, 75%).
MS: 402 (M+H)
B. N-(4-klorfenyl)-N'-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-monohydroklorid
Forbindelse B ble fremstillet som et faststoff i 78% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet for Forbindelse D i Eksempel 1.
MS: 482 (M+H)
Analyse beregnet for C27H23N7CI • 2,2 HCI ■ 2 H20
Beregnet: C, 54,30; H, 4,93; N, 16,42; Cl, 18,99
Funnet: C, 54,57; H, 4,90; N, 16,76; Cl, 18,90
Eksempel 400
4-acer7l-7-brom-1,2,4,5,1\3'-heksahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'-[2H]inden]-dihydroklorid
A. N-[(2-amino-5-bromfenyl)karbonyl]-2-amino-2-indankarboksylsyre
En løsning av 2-amino-2-indankarboksylsyre (680 mg, 4,15 mmol), bromisatosyre-anhydrid (1,0 g, 4,15 mmol) og pyridin • HCI (2,0 g, 1,72 mmol) i pyridin (30 mL), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom vann (200 mL) og etylacetat (200 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (3 x 100 mL), saltvann (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse A som et gulaktig glass (350 mg, 22%).
MS: (M+H)<+> 375
B. 7-brom-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-spiro[3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion-3,2'-[2H]inden]
En løsning av Forbindelse A (350 mg, 0,93 mmol), EDC (203 mg, 1,02 mmol), DIEA (0,35 mL, 2,00 mmol) og HOBt (135 mg, 1,00 mmol) i DMF (10 mL) ble omrørt
i 16 timer og helt over i vann (100 mL). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL). De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med vann (3 x 100 mL), saltvann (100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse B som et brunt glass (150 mg, 45%).
MS: (M+H)+ 358
C. 7-brom-1,2,4,5,1 ',3'-heksahydro-spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'-[2H]inden]
Til en løsning av Forbindelse B (150 mg, 0,42 mmol) i THF (10 mL) ble det tilsatt boran (1M i THF, 3 mL, 3 mmol). Løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Metanol (5 mL) ble tilsatt og løsningen konsentrert. 5N HCI (10 mL) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, nøytralisert til pH 6 med 50% NaOH og ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 mL). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (30 mL), tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse C som et svakt gult glass (70 mg, 50%).
MS: (M+Hf 330
D. 4-acetyl-7-brom-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'-[2H]inden]
Forbindelse C (70 mg, 0,21 mmol) ble løst i THF (5 mL) og tilsatt DIEA (37 jaL, 0,21 mmol) og deretter acetylklorid (15 \ iL, 0,21 mmol). Løsningen ble omrørt i 30 minutter, konsentrert, løst i etylacetat (50 mL) og vasket med vann (3 x 20 mL). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi Forbindelse D som et lysebrunt glass.
E. 4-acetyl-7-brom-1,2,4,5,1 ',3'-heksahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'-[2H]inden]-dihydroklorid
Forbindelse D og 4-formylimidazol ble løst i 1,2-DCE (5 mL) og eddiksyre (0,5 mL) tilsatt etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer og tilsatt mettet NaHC03 (5 mL). Blandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom vann (20 mL) og etylacetat (20 mL). Det organiske lag ble vasket med vann (10 mL), saltvann (10 mL), tørket (MgS04), konsentrert og renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert, konsentrert og lyofilisert. Dette lyofiliserte materialet ble løst i metanol (0,5 mL) og 1N HCI (5 mL). Blandingen ble konsentrert og lyofilisert. Denne prosedyren ble gjentatt for å gi Forbindelse E som et hvitt faststoff (12 mg, 13%).
MS. (M+H)<+> 451
Eksempel 401
7-brom-4-[3-(dimetylamino)-1 -oksopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1)
Forbindelsen ifølge Eksempel 401 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 6% totalutbytte fra Forbindelse B ifølge Eksempel 224 etter følgende sekvens: EDC/HOBt-mediert kobling av akrylsyre i DMF, med rensing ved hurtigkromatografi; Forbindelse D ifølge Eksempel 232; Forbindelse D ifølge Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> 466
Eksempel 402
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid
En løsning av (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(((1,1-dimetyletoksy)^ karbonyl)-1 H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (0,23 g, 0,4 mmol, fremstillet fra forbindelsen ifølge Eksempel 312 som beskrevet under Forbindelse A r Eksempel 234) i CH2CI2 (3 mL) ble tilsatt en kald løsning av metyltriflat (2 mL, 17,6 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ved -78°C i løpet av 30 minutter. Løsningen ble langsomt oppvarmet til 0°C i løpet av 4 timer. PBS-buffer (10 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt i 20 minutter. Den organiske fase ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2 (2x10 mL). De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04 og inndampet for å gi en olje som ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og omdannet til HCI-saltet for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 402 som et gult faststoff (60 mg, 289%).
MS: (M+H)<+> 498
Eksempel 403
2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid (1:1,5)-trifluoracetat (1:0,75) salt
1-metyl-4-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin (0,11 g, 0,27 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 328) med 3Å molekylsikt (50 mg) i 1/1 DCE:eddiksyre (1,8 mL) og blandingen omrørt ved 70°C
i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 30 minutter. 1-metyl-5-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) ble tilsatt til blandingen som ble omrørt ved 70°C i 1 time. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) ble tilsatt til blandingen som ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Den siste prosedyren ble gjentatt. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metylenklorid (10 mL), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med 1N NaOH (10 mL) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 mL), de kombinerte organiske ekstraktene tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og passende fraksjoner isolert og konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra CH3CN (5 mL) og 1N HCI (1 mL) tre ganger. Residuet ble løst i CH3CN (1 mL) og 1N HCI (2 mL) og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 403 (0,025 g, 19%) som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> 488
Analyse beregnet for C27H29N5O2S • 1,5 HCI • 2,02 HzO ■ 0,75 TFA
Beregnet: C, 51,54; H, 5,36; N, 10,54
Funnet: C, 51,27; H, 5,72; N, 10,95
Eksempel 404
4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-mono hyd ro klo rid
Forbindelsen ifølge Eksempel 404 ble fremstillet som et faststoff i 41% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 364 og 4-fluorbenzensulfonylklorid som beskrevet under Forbindelse B i Eksempel 364.
MS: (M+H)+ 491
Eksempel 405
7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
A. 2,3,4,5-tetrahydro-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt løsning av Forbindelse A ifølge Eksempel 363 (140 mg,
0,52 mmol) i vannfritt THF ble det ved romtemperatur tilsatt LAH (110 mg). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av etylacetat etterfulgt av 0,5 mL konsentrert NH4OH-løsning, hvoretter blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse A som en olje (110 mg, 84%).
B. 2,3,4,5-tetrahyd ro-4-( metylsu Ifony I )-2-(2-fe ny lety I )-1 H-1,4-benzodiazepin
Forbindelse B ble fremstillet som en olje i 61% utbytte fra Forbindelse A som beskrevet under Forbindelse C i Eksempel 224.
C. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsu Ifony l)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin
Til en omrørt løsning av Forbindelse C (80 mg, 0,24 mmol) i CHCI3 ble det tilsatt tetrabutylammonium-perbromid (120 mg, 0,24 mmol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og inndampet. Residuet ble fordelt mellom vann og 50% etylacetat og heksaner. Det organiske lag ble vasket med vann, mettet NH4CI-løsning, tørket og konsentrert for å gi Forbindelse C som en olje (100 mg, 100%).
D. 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazo1-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelse D ble fremstillet som et faststoff i 92% utbytte fra Forbindelse C som beskrevet under Forbindelse D i Eksempel 224.
MS: (M+H)<+> 489
Eksempel 406
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-4-[[2-(1 - morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepn-dihydroklorid A. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-[etenylsulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin 2-kloretansulfonylklorid (1,85 g, 11,4 mmol) ble ved 0°C under argon tilsatt til en løsning av Forbindelse C ifølge Eksempel 248 (1,0 g, 3,79 mmol) og DIEA (2,6 mL, 15,16 mmol) i diklormetan (16 mL). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform (20 mL) og NaHC03 (5 mL). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med kloroform (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med NaHC03 (2 x 20 mL) og saltvann (2 x 50 mL), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi Forbindelse A (1,55 g, 116,5%). B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetra hyd ro-1-{1-mety 1-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-4-[[2-(1-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-{fenylmetyf)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid Forbindelse B ble fremstillet som et lysegult faststoff i 12% totalutbytte etter følgende sekvens: Forbindelse B ifølge Eksempel 353, med kromatografi med 1:1 etylacetat:heksaner; Forbindelse C ifølge Eksempel 353, med omsetning ved . romtemperatur, omrøring i 2 dager og rensing ved preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA).
MS: (M+H)<+> 535
Eksempel 407
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol^-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-{4-bromfenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 407 ble fremstillet fra D-4-bromfenylalanin som beskrevet i Eksempel 224; råproduktet ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert, nøytralisert med mettet Na2C03 vandig løsning og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (10 mL) og tilsatt 1N HCI-løsning i eter (10 mL). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 407 som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 555
Eksempel 408
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(tiazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 408 ble fremstillet som et gult faststoff fra D-(tiazol-4-yl)alanin-metylester som beskrevet i Eksempel 407.
MS: (M+H)<+> 484
Eksempel 409
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-{tiazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 409 ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 408, bortsett fra at propansulfonylklorid ble benyttet i stedet for metansulfonylklorid.
MS: (M+H)+ 510
Eksempel 410
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfony bromfenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 410 ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 407, bortsett fra at propansulfonylklorid ble benyttet i stedet for metansulfonylklorid.
MS: (M+H)<+> 583
Eksempel 411
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-<1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 411 ble fremstillet som et blekgult faststoff i 16% utbytte fra Forbindelse A ifølge Eksempel 350 etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 350, hvor tilsetningen ble foretatt ved 0°C og kromatograferingen med etylacetat; Forbindelse D ifølge Eksempel 350, med oppvarming til 60°C.
(M+H)<+> 476
Analyse beregnet for C2oH22N5Br02S • 3,00 HCI ■ 0,17 H20
Beregnet: C, 40,80; H, 4,34; N, 11,89
Funnet: C, 40,79; H, 4,36; N, 11,79
Eksempel 412
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-1-mety l-imidazol-5-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 412 ble fremstillet som et blekgult faststoff i 31% utbytte fra (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 411) og 1-metyl-5-formylimidazol som beskevet for Forbindelse D i Eksempel 350 med oppvarming til 60°C.
(M+H)<+> 490
Analyse beregnet for C2iH24N5Br02S • 2,25 HCI ■ 1,38 H20
Beregnet: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,72
Funnet: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,66
Eksempel 413
1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1 H-imidazol-4-yl)metyl]-2-fenylmetyl-1 -
(fenylmetyloksykarbonyl)kinoksalin-hydroklorid
A. N-(2-nitrofenyl)fenylalanin
Til en suspensjon av DL-fenylalanin (490 mg, 3 mmol) i vann ble det ved romtemperatur tilstt natriumbikarbonat (0,84 g, 10 mmol) og 2-fluornitrobenzen (0,63 mL, 6 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C. Etter 16 timer ble etanol (95%, 3 mL) tilsatt. Etter 6 timer ble blandingen delvis konsentrert for å fjerne etanolen, og den resulterende løsning ble vasket med etylacetat og kloroform (10 mL av hver). Det vandige lag ble surgjort til pH 1 og ekstrahert med kloroform (2x10 mL). Kloroformekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse A som et faststoff (0,81 g, 94%)..
MS: (M+H)+ 287
B. N-(2-nitrofenyl)-fenylalanin-metylester
Til en løsning av Forbindelse A (780 mg, 2,7 mmol) i MeOH (15 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt HCI i dioksan (3 mL, 4M). Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Residuet ble løst i kloroform (15 mL) og vasket med mettet NaHC03 (10 mL) og saltvann (15 mL). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Den gule olje ble kromatografert (silika, hurtigkromatografi, 20% EtOAc/heksaner) for å gi Forbindelse B (740 mg, 91%) som et gult faststoff.
MS: (M+H)<+> 301
C. 1,2,3,4-tetrahydro-3-okso-2-fenylmetyl-kinoksalin
Til en løsning av Forbindelse B (720 mg, 2,34 mmol) i etylacetat (5 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 20% Pd(OH)2/C (40 mg). Kolben ble fylt med hydrogengass via en ballong. Etter 5 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite og filtratet konsentrert i vakuum. Det f arveløse faststoff ble kromatografert (silika, hurtigkromatografi, 30% EtOAc/heksaner) for å gi Forbindelse C (550 mg, 98%) som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 239
D. 1,2,3,4-tetrahydro-3-okso-2-fenylmetyl-1 -(fenylmetyloksykarbonyl)-kinoksalin
Til en løsning av Forbindelse C (525 mg, 2,2 mmol) i diklormetan (6 mL) ble det ved 0°C tilsatt DIEA (0,52 mL, 3 mmol) og benzylklorformiat. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer. DMAP (10 mg) og pyridin (1 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten (16 timer). Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (20 mL) og 1N HCI (15 mL). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 1N HCI (15 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (silika, hurtigkromatografi, 10% EtOAc/kloroform) for å gi Forbindelse D som et faststoff (440 mg, 54%).
MS: (M+H)<+> 373,1
E. 1,2,3,4-tetrahydro-2-fenylmetyl-1 -(fenylmetyloksykarbonyl)-kinoksalin
En blanding av Forbindelse D (380 mg, 1,02 mmol) og boran i THF (1M, 3 mL) ble omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 24 timer ble MeOH (10 mL) forsiktig tilsatt etterfulgt av 1N HCI (1M i eter, 5 mL). Etter 1 time ble blandingen konsentrert i vakuum. Prosedyren ovenfor ble gjentatt en gang til for å gi et hvitt faststoff som deretter ble behandlet med kloroform og 10% ammoniumhydroksyd (20 mL av hver) og kraftig omrørt. Etter 1 time ble det organiske lag fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Forbindelse E som et faststoff (366 mg, 100%).
MS: (M+H)+ 359,1
F. 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-2-fenylmetyl-1 -(fenylmetyloksykarbonyl)-kinoksalin
Tit en omrørt løsning av Forbindelse E (340 mg, 0,95 mmol) i kloroform (3 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt en løsning av tetrabutylammoniumtribromid (457 mg, 0,95 mmol) i kloroform (2 mL) i løpet av 2 minutter. Etter 10 minutter ble en vandig løsning av natriumbisulfitt (10 mL) tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform (10 mL). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (silika, hurtigkromatografi, 15% EtOAc/heksaner) for å gi Forbindelse F (355 mg, 86%) som en tykk olje.
MS: (M+H)<+> 437, 439
G. 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1 H-imidazol-4-yl)meytl]-2-fenylmetyl-1 -
(fenylmetyloksykarbonyl)kinoksalin-hydroklorid
Til en løsning av Forbindelse F (345 mg, 0,79 mmol) i diklormetan (3 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 4-formylimidazol (0,3 g, 3,1 mmol), eddiksyre (1 mL), 3Å molekylsikt og natriumtriacetoksyborhydrid (212 mg, 1 mmol). Etter 5 timer ble natriumborhydrid (212 mg, 1 mmol) tilsatt. Etter 15 timer ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i kloroform (15 mL) og kraftig omrørt med vandig ammoniakk (15 mL). Etter 1 time ble det organiske lag fraskilt, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi (silika, hurtigkromatografi, 10% i-PrOH i kloroform) førte til den frie base (280 mg, 69%). 1N HCI i eter (2 mL) ble tilsatt til dette faststoffet (25 mg) og blandingen tørket i vakuum for å gi Forbindelse G (28 mg).
MS: (M+H)+ = 517, 519
Eksempel 414
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro^^ cyanofenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 414 ble fremstillet som et faststoff i 12% utbytte fra (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-bromfenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin (fremstillet som beskrevet i Eksempel 407) etter følgende sekvens: Forbindelse C ifølge Eksempel 248; Forbindelse C ifølge Eksempel 224, under bruk av benzensulfonylklorid; Forbindelse D ifølge Eksempel 224, med rensing ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA).
MS: (M+Hf 509
<13>C-NMR (CD3OD, 100 MHz) 39,60, 47,69, 50,29, 55,65, 60,46, 102,42, 111,55, 116,13,118,47, 119,87, 125,00, 128,22, 129,73, 132,14, 133,34, 133,48, 133,62, 135,32, 136,22, 141,24, 144,60, 152,53 ppm
Eksempel 415
(R)-7-cyano-4-[(N-metyl-N-fenylmetyl)aminosulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 415 ble fremstillet som et luftig faststoff i 8% utbytte fra N-metyl-N-fenylmetyl-sulfamoylklorid og Forbindelse C ifølge Eksempel 248 etter følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 355, med omsetning ved 0°C til romtemperatur og kromatografi med 20% etylacetat/heksaner; Forbindelse C ifølge Eksempel 353, under omsetning ved tilbakeløpsbehandling i nærvær av 3Å molekylsikt.
MS: (M+H)<+> = 527
Eksempel 416
(R)-7-cyano-4-[N-(tetrahydroisokinolinyl)sulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)mety (fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 416 ble fremstillet som et hvitt faststoff i 11 % utbytte fra tetrahydroisokinolinylsulfamoylklorid og Forbindelse C ifølge Eksempel 248 som beskrevet i Eksempel 415.
MS: [M+H]<+> = 539
Eksempel 417
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imtdazol-4-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-tienylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 417 ble fremstillet som et gult faststoff fra 2-(tienyl)alanin og bromisatosyre-anhydrid som beskrevet under Eksempel 407, under bruk av benzensulfonylklorid i stedet for metansulfonylklorid.
MS: (M+H)+ 490
Eksempel 418
cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,5-benzodiazepin-2-karboksylsyre-etylester-trifluoracetat (1:2)
A. 2-okso-3-fenylmetyl-but-3-ensyre-etylester
En løsning av etyl-2-okso-4-fenylbutyrat (31,8 mmol, 6,0 mL), N,N,N',N'-tetrametyldiaminometan (6,6 mL, 54 mmol) og eddiksyre-anhydrid (10 mL,
106 mmol) i DMF (100 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet. Residuet ble kromatografert (silika, hurtigkromatografi, 20% EtOAc/heksaner) for å gi Forbindelse A som en klar olje (6,46 g, 93%).
MS: (M+NH4)+ 236
B. 2,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-1 H-1,5-benzodiazepin-2-karboksylsyre-etylester
En blanding av Forbindelse A (6,46 g, 29,6 mmol), fenylendiamin (3,5 g,
32,6 mmol) og hydrokinon (300 mg, 2,72 mmol) i toluen (250 mL) ble oppvarmet til kokepunktet i 6 timer under Dean-Stark-betingelser. Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved hurtigkromatografi (20% EtOAc/heksaner), hvilket førte til Forbindelse B som en viskøs gul olje (3,3 g, 36%).
MS: (M+H)<+> 309
C. cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,5-benzodiazepin-2-karboksylsyre-etylester-trifluoracetat (1:2)
Forbindelse B (165 mg, 0,76 mmol) ble løst i 2 mL AcOH og 2 mL CH2CI2 og behandlet med 4-formylimidazol (183 mg, 1,9 mmol) og NaBH(OAc)3 (645 mg, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert og fordelt mellom mettet NaHC03 (50 mL) og 10% isopropanol-CH2CI2. Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03 (50 mL), tørket over Na2S04, løst i MeOH
(2 mL) og renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) for å gi en gul olje (120 mg, 23%) som ble lyofilisert fra vann for å gi Forbindelse C som et hvitaktig luftig faststoff.
MS: (M+H)<+> 471
Eksempel 419
(R)-7-cyano-4-[(N-piperidinyl)sulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid
Forbindelsen ifølge Eksempel 419 ble fremstillet som et luftig hvitt faststoff i 26% utbytte fra N-piperidinylsulfamoylklorid og Forbindelse C ifølge Eksempel 248 som besskrevet for Eksempel 415, med den avsluttende kromatografi under bruk av 5% metanol/kloroform.
MS: (M+H)<+> 491
Eksempel 420
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-metyl-imidazol-5-ylmety^^
(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En blanding av Forbindelse A ifølge Eksempel 284 (150 mg, 0,366 mmol), 1-metyl-5-formylimidazol (121 mg, 1,10 mmol) og 200 mg 3Å molekylsikt i 2 mL 3:1 DCE/AcOH ble oppvarmet til 60°C. Etter 1 time, 4 timer, 7 timer og 10 timer, ble alikvoter av natriumtriacetoksyborhydrid (116 mg, 0,549 mmol) tilsatt. Etter 3 timer, 6 timer og 9 timer ble alikvoter av aldehyd (91 mg, 0,946 mmol) tilsatt. Eddiksyre (1 mL) ble også tilsatt etter 9 timer. Etter den siste tilsetningen av hydrid ble blandingen omrørt ved 60°C i 2 timer, fortynnet med 5 mL metanol, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med 100 mL EtOAc og vasket med 1N NaOH (3 x 50 mL) og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) pg passende fraksjoner konsentrert. Residuet ble løst i 1M HCI (3x5 mL) og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i 1M HCI (3x5 mL) og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i et minimum acetonitril, fortynnet med vann og frysetørket for å gi 60 mg (29%) av forbindelsen ifølge Eksempel 420 som et hvitt faststoff.
(M+H)<+> 504
Analyse beregnet for C26H25N5O2S2 1,50 HCI ■ 0,66 H20
Beregnet: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,28
Funnet: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,25
Eksempel 421
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
A. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin
2-kloretansulfonylklorid (0,79 mL, 7,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av Forbindelse B ifølge Eksempel 350 (1,0 g, 3,8 mmol) og DIEA (0,66 mL, 3,8 mmol) i CH2CI2 ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. DIEA (0,66 mL, 3,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved -78°C i 1 time. DIEA (2,6 mL,
15,2 mmol) ble på nytt tilsatt til reaksjonsblandingen ved -78°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Løsningen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble løst i 3/1 THF/CH2CI2 (4 mL). Blandingen ble mettet med dimetylamin og kondensert under bruk av en tørris-kald finger ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende løsning ble fortynnet med 10% NaHC03 (100 mL) og løsningen ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (3 x 150 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum for å gi Forbindelse A (1,5 g, 100%). MS: (M+H)+ 400
B. (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-yimetyl)-4-[[2-(dtmetylamino)etyl]suifonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid
4-formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1 (0,30 g,
0,75 mmol) og 3A molekylsikt i 1/1 DCE:eddiksyre (5 mL) og blandingen omrørt ved 70°C i 0,5 timer. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 15 minutter. 4-formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 0,5 timer. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 15 minutter. De siste to trinn ble gjentatt fire ganger. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med metylenklorid (30 mL), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble fortynnet med 25% NH4OH (50 mL) og løsningen ekstrahert med 9/1 CH2CI2/iPrOH (4 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA) og passende fraksjoner isolert og konsentrert under vakuum. Residuet ble inndampet fra 1/1 CH3OH/IN HCI (2 mL)
5X. Residuet ble løst i CH3CN (2 mL) og 1N HCI (4 mL) og lyofilisert for å gi Forbindelse B (0,071 g, 16%) som et faststoff.
MS: (M+H)<+> 480
Analyse beregnet for C24H29N7O2S • 3,3 HCI • 0,74 H20
Beregnet: C, 47,01; H, 5,55; N, 15,99; S, 5,23; Cl, 19,08
Funnet: C, 47,00; H, 5,43; N, 15,53; S, 5,00; Cl, 18,98
Eksempel 422
(R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-1 -metyl-imidazol-5-y lmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid
En løsning av 320 mg (0,87 mmol) av Forbindelse A ifølge Eksempel 317 i
5 mL dikloretan og 500 mL iseddik, ble behandlet med 478 mg (4,34 mmol) 1-metyl-imidazol-5-karboksaldehyd og 3Å molekylsikt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C, omrørt i 5 timer og behandlet med 763 mg (3,60 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble omrørt i 18 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 150 mL 1N natriumhydroksyd og 150 mL etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Den brune olje ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Det resulterende hvite skum ble inndampet 3X fra metanolisk hydrogenklorid. Det hvite skummet ble løst i vann og lyofilisert for å gi forbindelsen ifølge Eksempel 422 (59 mg, 15%) som et hvitt lyofilisert materiale.
MS: (M+H)<+> = 464<+>
Eksempel 423
N-(cyano)-N'-metyl-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-hydroklorid
A. N-(cyano-)-0-fenyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidat
En løsning av 500 mg (1,58 mmol) av Forbindelse B ifølge Eksempel 224 i 20 mL DMF, ble under argon behandlet med 390 mg (1,64 mmol) difenylcyanokarbonimidat etterfulgt av 275 ,uL (1,58 mmol) DIEA og 97 mg (0,79 mmol) DMAP. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, ved 80°C i 3,5 timer og ved romtemperatur i 80 timer. Blandingen ble fordelt mellom 250 mL etylacetat og 250 mL 1N natriumhydroksyd. Det vandige lag ble ekstrahert 3X med 100 mL etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (silika, 40% etylacetat/heksan) for å gi 456 mg (63%) av Forbindelse A som et hvitt faststoff.
B. N-(cyano)-N'-metyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid
En løsning av 180 mg (0,39 mmol) av Forbindelse A i 1 mL DMF ble behandlet med 242 uL (1,94 mmol) av en løsning av 33% metylamin i etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. Residuet ble løst i 100 mL etylacetat, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 125 mg (87%) av Forbindelse B som et hvitt faststoff.
MS: (M+H)<+> = 400
C. N-(cyano)-N'-metyl-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-hydroklorid
En løsning av 115 mg (0,29 mmol) av Forbindelse B i 2,5 mL dikloretan og 2,5 mL iseddik ble behandlet med 69 mg (0,71 mmol) 4-imidazol-karboksaldehyd og 3Å molekylsikt og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble behandlet med 122 mg (0,58 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid i én porsjon og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble fordelt mellom 100 mL etylacetat og 100 mL 1N natriumhydroksyd. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Oljen ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC (gradient av vandig metanol med 0,1% TFA). Det gule skummet ble inndampet 3X fra metanolisk hydrogenklorid. Skummet ble løst i vann og lyofilisert for å gi 30 mg (22%) av Forbindelse C som et gult lyofilisert materiale.
MS: (M+H)<+> = 480
Eksempel 424-430
Forbindelsene ifølge Eksempel 424-430 ble fremstillet fra Forbindelse C ifølge Eksempel 248 og det passende sulfonylklorid som beskrevet i følgende sekvens: Forbindelse A ifølge Eksempel 299; Forbindelse B ifølge Eksempel 317. Tilfredsstillende C-, H- og N-analyser ble oppnådd for forbindelsene ifølge Eksempel 424-430.
Eksempel 431
De følgende eksempler ble fremstillet ved bruk av de her beskrevne fremgangsmåter, samt fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.

Claims (2)

1. Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid ; 8-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid;
1.2.3.4- tetrahydro-4-[(3H-imidazol-4-yl)rnetyl]-1-(1-naftalen-1-ylkarbonyl)-kinoksalin-dihydroklorid; 2.3.4.5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 -(1-1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-metyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1-H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1-[[1-(fenylmetyl)-1H-imidazol-5-yl]metyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-N-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-hydroklorid; 2-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-benzoesyre-metylester-hydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1 H-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 1-[3-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)pro 1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-metyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]-4-(1-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metyl-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 1-[[2-(2-aminoetyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 1-[[2-aminometyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]acetamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]benzamid-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1 H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
1 -[[1 -(2-aminoetyl)-1 H-imidazol-5-yl]meryl]-2^ karbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-fenylmetylester; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[2-(trifluormetoksy) 1 H-1,4-benzodiazepin; 1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-N,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-(1 - piperid iny lsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-pyridin-2-yl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 7-(2-furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-natfalenylkarbonyl)-7-(2-tienyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-[3-(1H-imidazol-2-yl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
7- brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
8- klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid ; 2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-metoksy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karboksylsyre-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imite^ 1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-hydroklorid; 7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
1 -[[2-(2-aminoetyl)-1 H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-{1 - naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 1-[[2-(aminometyl)-1H-imidazol-4-yl]metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-{1 H-imidazoM-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]fenylsulfonamid-dihydroklorid; N-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karboksamid-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-3-metylbenzamid-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-4-metylbenzamid-dihydroklorid; 3-klor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylrnetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-benzamid-dihydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-[[2-[(dimetylamino)-metyl]-1H-imidazol-4-yl]metyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-(4-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-irnidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkariDonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-(3-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid;
1- metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-1H-pyrrol-2-karboksamid-trihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-3-furankarboksamid-dihydroklorid; 7-(3-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
2- metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmety)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]benzamid-dihydroklorid; N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]urea-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-^^ 1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-9-metoksy^ 1,4-diazepin-dihydrokiorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-pyrido[2,3-e]-1,4-diazepin-trihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]^ naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmet7l)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroksyetyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; 2,3,4,5-tetrahydro-4-( 1 H-im idazol-4-ylmetyl)-3-[2-(metyltio)etyl]-4-( 1 - naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-1,5-hydroklorid; 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; 4-acetyl-7-brom-3-[(4-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylrnetyl)-1H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid; N-cykloheksyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]urea-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imi nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid; 2,2-dimetyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM 1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]propanamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(2-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-irnidazol-4-ylmetyl)-3-(1-naftalenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
7- (2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 H-im idazol-4-ylmetyl)-4-(1 -naftalenyl-karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 1-metyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetylH-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-2-piperidinkarboksamid-trihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-4-morfolinkarboksamid-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-3-metylbutanamid-dihydroklorid;
1.2.3.4- tetrahydro-4-[(1 H-imidazol-4-yl)metyl]-1-(naftalen-1 -ylsulfonyl)kinoksalin-dihydroklorid;
1.2.3.5- tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N,7-trifenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid; 1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-nafto[2,3-e]-1,4-diazepin-4-karboksylsyre-metylester-monohydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl-1,2,3-tiadiazol-5-yl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat;
8- [[(cykloheksylamino)karbonyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1 -dimetyletylester; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-8-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester; 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-im^ fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(4-kinolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; (S)-4-[2-{dimetylamino)-1-okso-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-[4-hydroksy-3-(4-morfolinylmetyl)benzoyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(1 -metyl-2-pyrrolidinyl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[[2-(propyltio)-3-pyridinyl]karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-[(2-klor-6-metyl-4-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[[2-(fenyltio)-3-pyridinyl]karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[2-(4-metylfenoksy)-3-pyridinyl]karbonyll-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-metoksy-3-pyridinyl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(5-fenyl-4-oksazolyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-acetyl-2l3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-3-furanyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-metoksyetoksy)acetyl]-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[4-(4-morfolinylrnetyl)benzoyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[4-(metylsulfonyl)benzoyl]-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[1 -okso-3-(fenylsulfonyl)propyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylacetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazot-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(2-kinoksalinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-tetrahydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(4-isokinolinylkarbonyl)-7-fenyl-H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-[(2-klor-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-[{2,6-dimetoksy-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(2-pyrazinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazpin-tetrahydroklorid; 4-(2-etoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[3-(dimetylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(1 -fenylcyklopropyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[(bicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2-klorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,3-diklorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; N-[2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]fenyl]-acetamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-fenoksybenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metoksybenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,4-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,5-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,6-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,3-dihydroksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
4-([1,1 '-bifenyl]-2-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metylbenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2,3-dimetylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(3-cyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(3-klorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-fenoksybenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-metoksybenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(3,5-dimetoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-metylbenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(1,2-diokso-2-fenyletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[{2-etoksy-1-naftalenyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imW fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(fluorfenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(difenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy-1-okso-2-fenylpropyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1 H-indol-2-ylkarbonyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-{1 H-indol-3-ylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 H-indol-5-ylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(1-metyl-1H-indol-2-yl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2-benzofuranylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-N-oksyd-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(2-pyridinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(2-kinolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyt-4-(1-isokinolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-{3-klor-2-nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-metoksy-2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 H-indol-4-ylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[(2,6-dihydroksy-3-naftalenyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
4-(1 H-benzimidazol-5-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid;
4-(1 H-benzotriazol-5-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-metoksy-2-kinolinyl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; N-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]fenyl]-acetamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metyl-1-okso-2-fenylpropyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[2-(dimetylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-(3-etoksybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroksy[1,1'-bifenyl]-3-ylkarbonyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-[2-[(2-hydroksyetyl)tio]benzoyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-metoksy-1-naftalenyl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroksy-4-kinolinyl)karbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]benzamid-dihydroklorid; N-(1,1-dimetyletyl)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]benzamid-dihydroklorid; N-(4-fluorfenyl)-N'-[3-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]fenyl]urea-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(3-metyl-4-okso-2-fenyl-4H-benzopyran-8-yl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahycl ro-1 -(1 H-imidazoW-ylmetyl)-7-fenyl-4-[3-<trif luormetoksy)benzoyll-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-(2-cyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-[[(4-metyrfenyl)-sulfonyl]amino]benzoyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(6-ktnolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trthydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(8-kinolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 4-{benzo[b]tiofen-2-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-[[4-(dimetylamino)-1-naftalenyl]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(1 H-purin-6-ylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metoksyfenylacetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahyd ro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(5-metyl-1-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl)karbonyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-(2-metylfenyl)-1-oksopropyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-tmidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-4-fenyl-2H-pyran-4-yl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-(metylfenylamino)benzoyl]-7-fenyl-1 H-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(4-kinolinylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-N-oksyd-dihydroklorid; N-metyl-N-(2-pyridinylmetyl)-2-[[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]karbonyl]benzamid-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-isokinolinylkarbonyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-naftalenyltio)acetyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-oksopropyl]-2,3,4,5-tetrah 1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2);
4-([1,1 '-bifenylJ^-ylacetyO^.S^.S-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylrnetyl)-4-(2-naftalenylacetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2);
4-([1,1 '-bifenyl]-2-ylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-fenyl-4-kinolinyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:3); 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-pyridinylacetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:3); 4-(9H-fluoren-9-ylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); (S)-4-[2-(dimetylamino)-1-okso-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:3); (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-okso-4-fenyl-3-oksazolidinyl)acetyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifiuoracetat (1:2); 4-(9-akridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:3); 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(3-fenoksybenzoyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[4'-(trifluormetyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(4-fenoksybenzoyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 -okso-4-fenylbutyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-fenoksyfenyl)acetyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-[(4-metylfenyl)sulfinyl]benzoyl]-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4l5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-[(fenylmetyl)amino]benzoyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:3); 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1 H-imtdazol-4-ylmetyl)-N,N-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-hydroklorid; 1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-a,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-eddiksyre-metylester-hydroklorid; 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid; (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzod iazepin-monohyd roklorid; 7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); 2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1H-imidazoM-ylmetyl)-7-fenyl-4-[(1,2,3,4-tetrahyd ro-1 - kinolinyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; N-etyl-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,7-difenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohydroklorid; 4-[{2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid, 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; (R)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1); [2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-cykloheksylester-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetylj-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-monohyd roklorid; 4-[2-(4-klorfenyl)-1,2-diokso 1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 4-(1,2-dioksopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-(4-nitrofenyl)-1,2-dioksoetyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[2-(4-metoksyfenyl)-1,2-dioksoetyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(3,3,3-trifluor-1,2-dioksopropyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:2); (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-pyrido[3,2-e]-1,4-diazepin-hyd roklorid; 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido[5,4-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -{1 H-imidazol-4-ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(2-1 H-imidazol-4-yletyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; 8-[(cykloheksylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-metylester-dihyd roklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naflalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]-1-piperidinkarboksamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-etylester-hyd roklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metoksy-3-metylbenzoyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid; 8-[(cykloheksylkarbonyl)amino]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihyd roklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylrnetyl)-4-[(2-metylfenyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-metoksyfenyl)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksanamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonsyre-etylester-hydroklorid; (3R)-7-brom-1-[cyano(1H-imidazol-4-yl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (SRJ-l-^-amino-l-tlH-imidazoM-yOetylJ^.S^.S-tetrahydro^-tmetylsulfonyO-S-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (3R)-1-t2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-4-yl)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (3R)-1-[2-amino-1-(1H-imidazol-4-yl)etyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3- (fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (3R)-1-[2-(dimetylamino)-1-(1H-imidazol-4-yl)etyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1-(1 -metyl-1 H-imidazol-5-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydroklorid; 7-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzodiazeptn-2-on-monohyd roklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-3-[(3-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-3-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 H-imidazot-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-3-[(2-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (S)-7-brom-3-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[(4-metoksyfenyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid;
4- acetyl-7-brom-3-[(2-klorfenyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 4-acetyt-7-brom-3-[(3-klorfenyl)metyl]-2p3,4,5-tetrahydro-1-(1H-im 1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-{3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroksymetyl)-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1 - naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-im idazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-(fenoksymetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; N-cykloheksyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihyd roklorid; N-(cykloheksylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazo1-4-ylmetylH-(1 -naftalenylkarbonyl)-N-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-karboksamid-dihydroklorid; (R)-4-aætyl-7-[2-[(dimetylamino)metyl]fenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-4-acetyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazoM-ylmetyl)-4-(1-oksobutyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-metyl-1-oksopropyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-py rid i nylacety F)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(1-metyletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(trifluormetyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; {R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fen (fenylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-4-(propylsutfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(3-cyanofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; {R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-4-[(3-bromfenyl)sulfonyl]-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-N-[5-[[7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl]acetamid-dihydroklorid; 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2-fenyl-1,2-dioksoetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-4-[2-{trifluormetoksy)benzoyl]-1H-1p4-benzodiazepin-trihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(fenylacetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; 4-(2-benzotiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-1 H-1,4-benzoazepin-trihyd roklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyrid inyl)-4-(trifluoracetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(3-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 7-brom-3-[(1,1 -dimetyletoksy)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on; 7-brom-2p3,4,5-tetrahydro (fenoksymetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroksymetyl)-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 7-brom-3-I(1,1 -dimetyletoksy)mety)]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin; [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-2-metylpropylester-trihydroklorid; [4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-2-metylpropylester; N-[4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihyd roklorid; [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-8-yl]karbaminsyre-2-metylpropylester; (R)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohyd roklorid; 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid; 7-brom-4-[(dimetylamino)acetyl]-2,3,4p5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-brom-4-(1,2-dioksopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazeprn-trifluoracetat; (R)-7-brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-monohyd roklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(fenylmety 4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohyd roklorid; N,N-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazoM^^ (fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-7-karboksamid-monohydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(1-fenyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)-4H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-4-[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl]-4-oksobutansyre-metylester-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(4-morfolinylkarbonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-{fenylmetyl)-4-[[2-[1-pyrrolidinyl)etyl]sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (S)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmetyl)-4-{2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(2-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(2-pyrimidinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(trifluormetyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-4-(trifluoracetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridinyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl) dimetyt-isoksazol-4-yl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(4-cyanofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(2,2,2-trifluoretyl)sulfonyl]-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-[(5-brom-2-tienyl)sulfonyl]-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihyd roklorid; N-[[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]metyl]-benzamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetvl-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-hydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimetyl-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-hyd roklorid; (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (RJ^-klor^.S^.S-tetrahydro-l-tlH-imidazoM-ylmetyO^-fmetylsulfonylJ-S-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-tetrahydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihyd roklorid; (R)-7-klor-2I3,4,5-tetrahydro-1-(1-metyl-imidazol-5-ylmetyl)-4-[(2-morfolin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(2-morfolin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-klor-4-[(dimetylamino)sulfonyl]-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metyl-imidazol-5-y[metyl)-4-[(4-metyl-piperidin-4-yletyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksylsyre-isopropylester-hyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-4-[[2-{1 H-imidazol-1-yl)etyl]sulfonyl]-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 7-brom-2,3,4l5-tetrahydro-1-{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-5-on-hyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-1-ylacetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; 1,2,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridinylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N,N-dimetyl-3-(3-pyridinylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid-dihyd roklorid; 4-[(4-fluorfenyl)su lfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-[{1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)-3-(fenylmetyl)-l H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-monohydroklorid; {R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-5-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid; (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-(4-cyanofenylmetyl)-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-hydroklorid; (R)-4-benzoyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)m ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; 1,2,3,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-monohyd roklorid; (S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro- 1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; N-[2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(2,3-dimetylbenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-yl]cykloheksankarboksamid-dihydroklorid; (R)-7-cyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-N-metyl-3-{fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-4-karboksamid-trifluoracetat (1:2); 7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -{1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-okso-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (R)-7-cyano-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1); (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-rmidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[4-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[(4-dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat; (R)-7-brom-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-irnidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-{fenylmetyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-4-[[3-(dimetylamino)propyl]sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H 7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihyd roklorid; 4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trihyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[[2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-4-[[2-(4-morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-cyano-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyt)-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-1-[(1-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-[(4-mofrolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3- (fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; 2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-[(4-pyridyltio)acetyl]-7-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; N-(4-klorfenyl)-N'-cyano-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-monohyd roklorid;
4- acetyl-7-brom-1,2,4,5,1',3'-heksahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'-[2H]inden]-dihyd roklorid; 7-brom-4-[3-(dimetylamino)-1-oksopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-trifluoracetat (1:1); (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1-metyl-1H-imidazol-5-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril-monohyd roklorid; 2,3,4,5-tetrahydro-l -[(1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid- (1:1,5) trifluoracetat (1:0,75) salt; 4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-2-(2-fenyletyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1-metyl-1 H-imidazol-5-ylm morfolinyl)etyl]sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(tiazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(tiazol-4-ylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro- 1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-trihyd roklorid; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-1 metyl-imidazol-5-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid; 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1 H-imidazol-4-yl)metyl]-2-fenylmetyl-1 -{fenyl-metyloksykarbonyljkinoksalin-hydroklorid; (R)-7-cyanc>-2,3,4,5-tetrahydrc-1-(1H-imklazol-4-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(4-cyanofenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(N-metyl-N-fenylmetyl)aminosulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-4-[N-(tetrahydroisokinolinyl)sulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-monohyd roklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-tienylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; cis-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bis(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,5-benzodiazepin-2-karboksylsyre-etylester-trifluoracetat (1:2); (R)-7-cyano-4-[(N-piperidinyl)sulfonyl]-1 -[(1 H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-monohydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-1-metyl-imidazol-5-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-{2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(pyridin-3-ylmetyl)-4-[[2-(dimetylamino)etyl]sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin-trihydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-1 -metyl-imidazol-5-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; N-cyano-N'-metyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-7-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-(butylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(2-trifluormetylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(2-trifluormetoksyfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(2-metoksy-karbonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-4-[(2-metylsulfonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(((4-metylsulfonyl)fenyl)sulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(((4-trifluormetyl)-fenyl)-sulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-((3-metoksypropyl)-sulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; {R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-((3,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; {R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-((4-fluorfenyl)metyl)-4-(fenylsulfonyl)-l H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-cyano-4-[(N-cyklopropylmetyl-N-propyl)-aminosulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-cyano-4-[(N,N-(dibutylamino)sulfonyl]-1-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepin; (R)-7-klor-4-(metansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-{1H-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-pyrido[3,4-e]-1,4-diazepin; 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]-2-fenylmetyl-1-(metylsulfonyl)kinoksalin; (R)-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-imidazol-4-ylmetyO 4-yl)metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepin.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av tumorer.
NO19983892A 1996-02-26 1998-08-25 Inhibitorer for farnesyl-proteintransferase og anvendelse derav NO319395B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25
PCT/US1997/002920 WO1997030992A1 (en) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitors of farnesyl protein transferase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983892L NO983892L (no) 1998-08-25
NO983892D0 NO983892D0 (no) 1998-08-25
NO319395B1 true NO319395B1 (no) 2005-08-08

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983892A NO319395B1 (no) 1996-02-26 1998-08-25 Inhibitorer for farnesyl-proteintransferase og anvendelse derav

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (no)
EP (2) EP1481975A1 (no)
JP (1) JP4115529B2 (no)
KR (1) KR100522983B1 (no)
CN (2) CN100376569C (no)
AU (1) AU718676B2 (no)
BG (1) BG64951B1 (no)
BR (1) BR9707614A (no)
CA (1) CA2239187C (no)
CZ (1) CZ299762B6 (no)
EE (1) EE04309B1 (no)
GE (1) GEP20022616B (no)
HU (1) HUP9902016A3 (no)
IL (2) IL141908A (no)
LV (1) LV12150B (no)
NO (1) NO319395B1 (no)
NZ (1) NZ330287A (no)
PL (1) PL191502B1 (no)
RO (1) RO121118B1 (no)
RU (1) RU2225405C2 (no)
SK (1) SK286568B6 (no)
TW (1) TW496863B (no)
UA (1) UA52642C2 (no)
WO (1) WO1997030992A1 (no)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
DE69713759T2 (de) 1996-04-11 2003-03-13 Mitotix Inc Assays und reaganzien zur identifizierung von fungiziden wirkstoffen und ihre verwendungen
JP2000514456A (ja) * 1996-07-15 2000-10-31 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤
CA2301880A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2304473A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-22 Rajeev S. Bhide Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
SK286564B6 (sk) * 1997-12-22 2009-01-07 Bayer Corporation Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
PL195280B1 (pl) * 1999-01-21 2007-08-31 Bristol Myers Squibb Co Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
WO2000052134A2 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2377254C (en) * 1999-06-18 2009-08-18 Thyreos Corporation Non-malignant disease treatment with ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
MXPA02000242A (es) 1999-06-30 2004-09-10 Prescient Neuropharma Inc Analogos de 2-aminoindano.
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
WO2001062234A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
AU2001246844A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
EP1339709B1 (en) * 2000-11-21 2009-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
ATE323490T1 (de) * 2000-11-28 2006-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung
ES2263684T3 (es) * 2000-12-27 2006-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 4-heterociclil-quinolina y -quinazolina que inhiben la farnesil transferasa.
JP4351445B2 (ja) * 2000-12-27 2009-10-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する４−置換−キノリンおよびキナゾリン誘導体
US6645966B2 (en) 2001-01-22 2003-11-11 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
PT1353668E (pt) 2001-01-25 2008-06-30 Bristol Myers Squibb Co Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro
JP4366081B2 (ja) 2001-05-22 2009-11-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物
US6905813B2 (en) * 2001-08-29 2005-06-14 Chugai Photo Chemical Co., Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
ES2378670T3 (es) 2002-02-11 2012-04-16 Bayer Healthcare, Llc Aril ureas como inhibidores de cinasas
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
WO2003077656A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP2006511445A (ja) * 2002-06-07 2006-04-06 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
AU2003259717A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of rabggt and methods of use thereof
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
EP1591120A4 (en) * 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
US20050069553A1 (en) 2003-08-13 2005-03-31 Yi Zheng Chimeric peptides for the regulation of GTPases
WO2005017160A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7517890B2 (en) 2003-11-20 2009-04-14 Children's Hospital Medical Center GTPase inhibitors and methods of use
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
DK2362218T3 (en) 2004-11-05 2014-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for monitoring the effectiveness of farnesyl transferase
RU2349319C1 (ru) 2004-11-18 2009-03-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
WO2006104008A1 (ja) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
AU2006257919A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP1920048A4 (en) 2005-07-29 2009-12-09 Childrens Hosp Medical Center GTASE INHIBITORS AND USE METHOD AND CRYSTAL STRUCTURE OF RAC-1 GTASE
JP2009506051A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 シェーリング コーポレイション α２Ｃアドレナリン受容体アゴニスト
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
UA96424C2 (ru) 2005-09-16 2011-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропил амины как модуляторы н3 рецепторов гистамина
US20090099197A1 (en) * 2005-11-15 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of Identifying and Treating Individuals Exhibiting MDR-1 Overexpression With Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Combinations Thereof
JP5243970B2 (ja) * 2006-02-14 2013-07-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なジヒドロジアゼピン
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
WO2007124321A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007329375A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
LT2121636T (lt) 2006-12-14 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinilo ir diazepanilo benzamido darinių gamybos būdas
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
AU2008251557B2 (en) * 2007-05-10 2012-12-06 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
EP2155722B1 (en) 2007-06-05 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
LT2303270T (lt) * 2008-05-05 2017-09-11 Sanofi Acilamino-pakeistieji sulieti ciklopentankarboksirūgšties dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
MX2011005096A (es) * 2008-11-13 2011-11-18 Link Medicine Corp Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos.
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
WO2010138487A1 (en) * 2009-05-26 2010-12-02 Exelixis, Inc. BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/m TOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
ES2629167T3 (es) 2009-07-20 2017-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas
US8658651B2 (en) 2009-09-30 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
BR122017022928B1 (pt) * 2010-04-06 2018-03-06 Nippon Soda Co., Ltd. Método para produção de composto heterocíclico que contém nitrogênio
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
MX356514B (es) 2011-01-20 2018-05-30 Univ Texas Marcadores de formación de imagen por resonancia magnética, sistemas de suministro y extracción, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
ES2617864T3 (es) 2012-07-31 2017-06-20 Dow Global Technologies Llc Método de preparación de un activador de un catalizador de polimerización de olefinas
WO2014025675A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN104768962B (zh) 2012-11-17 2017-04-05 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JP6473133B2 (ja) * 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
SG10201806498RA (en) 2014-06-27 2018-08-30 Univ California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20210048600A (ko) 2015-08-17 2021-05-03 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
CN115028617A (zh) * 2016-05-24 2022-09-09 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
BR112019009000A2 (pt) 2016-11-03 2019-07-16 Kura Oncology Inc método para tratar um carcinoma refratário, método de tratamento de scchn, método de tratamento de carcinoma de células escamosas, método de tratamento para scc
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
BR112019017375A2 (pt) 2017-02-21 2020-03-31 Kura Oncology, Inc. Método para o tratamento de um câncer que expressa cxcl12 e de linfoma angioimunoblástico de células t (aitl) em um indivíduo
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218070A2 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
EP3664804A4 (en) 2017-08-07 2021-04-14 Kura Oncology, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH FERN SYL TRANSFERASE INHIBITORS
WO2019055877A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
SG11202012767UA (en) 2018-06-29 2021-01-28 Forma Therapeutics Inc Inhibiting creb binding protein (cbp)
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
TW202031259A (zh) 2018-11-01 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
EP3897638A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
WO2020180663A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
TW202043487A (zh) 2019-03-29 2020-12-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療鱗狀細胞癌之方法
TW202102218A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑治療癌症的方法
US20220305001A1 (en) 2019-05-02 2022-09-29 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
WO2020236940A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 California Institute Of Technology Kras g12c inhibitors and uses thereof
JP2023522784A (ja) 2020-04-27 2023-05-31 ノバルティス アーゲー 眼細胞療法のための方法及び組成物
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
CN115745960A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2152631A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 William Edward Bondinell Bicyclic fibrinogen antagonists
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5843941A (en) 1993-05-14 1998-12-01 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
JP3597863B2 (ja) * 1993-11-05 2004-12-08 ワーナー−ランバート・コンパニー タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換されたジ‐およびトリペプチド阻害剤
US5753650A (en) * 1994-05-20 1998-05-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0767792A4 (en) * 1994-06-29 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
EP1007525A1 (en) 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20
IL141908A0 (en) 2002-03-10
US6011029A (en) 2000-01-04
PL191502B1 (pl) 2006-05-31
CA2239187C (en) 2003-04-22
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
CN1347881A (zh) 2002-05-08
PL328868A1 (en) 1999-03-01
SK286568B6 (sk) 2009-01-07
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
CN1214685A (zh) 1999-04-21
AU2136697A (en) 1997-09-10
LV12150A (lv) 1998-10-20
LV12150B (en) 1998-12-20
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
BR9707614A (pt) 1999-07-27
EE04309B1 (et) 2004-06-15
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
NO983892L (no) 1998-08-25
IL141908A (en) 2003-04-10
BG102738A (en) 1999-09-30
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
GEP20022616B (en) 2002-01-25
NZ330287A (en) 2000-03-27
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
AU718676B2 (en) 2000-04-20
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
SK117398A3 (en) 2000-12-11
US6455523B1 (en) 2002-09-24
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
EE9800262A (et) 1999-02-15
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
EP0892797A4 (en) 2004-10-20
TW496863B (en) 2002-08-01
CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
IL124197A (en) 2003-06-24
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
NO983892D0 (no) 1998-08-25
UA52642C2 (uk) 2003-01-15
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
CN100376569C (zh) 2008-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319395B1 (no) Inhibitorer for farnesyl-proteintransferase og anvendelse derav
JP6212527B2 (ja) Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体
AU2016323612B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
KR102228764B1 (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 아미드
AU2015289044A1 (en) Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
KR20070090210A (ko) 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체
KR20180063145A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2011248068A1 (en) Indoles
BRPI0713119A2 (pt) piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas
CN102395585A (zh) 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
CA2304473A1 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
CN115246796A (zh) 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai
AU2013201011B2 (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees