JP6212527B2 - Atrキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
ATR(「ATMおよびRad3関連」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼは、ATM(「血管拡張性失調症変異」)キナーゼおよびDNA損傷に対する細胞の応答(一般に、DNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる)を調節するための多数の他のタンパク質と共に作用する。DDRは、DNA修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント(修復時間を提供する)の活性化によって細胞周期の進行を停止させる。DDRが存在しない場合、細胞はDNA損傷に対する感受性がより高くなり、内因性細胞プロセス(DNA複製など)または外因性DNA損傷因子(癌治療で一般に使用される)によって誘導されるDNA傷害によって容易に死滅する。
本発明は、ATRプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、本発明の化合物を使用した種々の疾患、障害、および容態の処置方法、本発明の化合物の調製プロセス、本発明の化合物の調製のための中間体、ならびにin vitro適用(生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なキナーゼインヒビターの比較評価など)における化合物の使用方法に関する。これらの化合物は、単剤として予想外の癌処置能力を有する。これらの化合物はまた、併用療法において他の抗癌薬(シスプラチンなど)との驚くべき相乗作用を示す。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式IA:
(式中、
Yは、C1〜C10脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の3個までのメチレン単位はO、NR0、S、C(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられ、
環Aは、
から選択される5員のヘテロアリール環であり、
J3は、H、またはC1〜4アルキルであり、前記アルキル基の1個のメチレン単位をO、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、かつ1〜3個のハロで任意に置換することができ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、Hであるか、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0は、H、またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位を、O、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、ハロ、CN、C1〜C8脂肪族、−(X)t−CN、または−(X)r−Zであり、前記C1〜C8脂肪族の2個までのメチレン単位をO、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えることができ、前記C1〜C8脂肪族はハロ、CN、またはNO2で任意に置換され、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(=NR’)、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は、1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は、1〜3個の存在するハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の1個までのメチレン単位がO、NR’’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換され、前記C1〜4アルキルは、1〜3個のハロで任意に置換され、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
Yは、C1〜C6脂肪族鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位はC(O)または−NR0−で任意に置き換えられ、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
J3はHである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
環Aは
である、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
環Aは
である、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
YはNHであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNである、項目1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Lは−C(O)−であり、mは0であり、R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
mは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目1から6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される、項目1から9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
式IIA:
(式中、
環Aは、
から選択される5員のヘテロアリール環であり、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、またはC1〜6脂肪族基であり、2個までのメチレン単位はC(O)、O、またはNR’で任意に置き換えられ、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)を有する、項目3に記載の化合物。
(項目12)
Qはフェニルまたはピリジルである、項目1から11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
以下:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目14)
以下:
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目15)
式IA’:
(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
GはOまたはSであり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
LはC1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は1〜3個のハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の1個までのメチレン単位はO、NR’’、またはSで任意に置き換えられ;
qは0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)を有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目16)
J5は、ハロ、CN、フェニル、もしくはオキサゾリルであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
pは0である、項目1から16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
Qは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Qはフェニルまたはピリジルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Qは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Qはパラ位で、J2で置換され、J2は環Qに結合したメチレン基が−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目19に記載の化合物。
(項目23)
前記3〜6員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、項目19に記載の化合物。
(項目25)
Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、CO(アゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で置換される、項目19に記載の化合物。
(項目26)
C1〜6脂肪族基の少なくともあと1個のメチレン単位はO、NR’’、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられる、項目21に記載の化合物。
(項目27)
Qはフェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目28)
Qは、オルト位で、1個のJ2で任意に置換され、J2は、C1〜C4アルキル、NH2、NHC(O)CH3、O(C1〜C4アルキル)、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CN、CN、CH2C(O)NH2、OH、OCF3、CF3、CHF2、−CH=CHF、NHC(O)CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、SCH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、SO2CH(CH3)2、−C≡CH2、オキサゾリル、またはフェニルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
Qは、オルト位で、J2で置換され、J2は、CH2OH、CHF2、S(O)CH3、またはS(O)CH2CH3である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Qは、オルト位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、−C≡C−(C1〜4アルキル)、CH=CH2、CH=CHF、O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)OH、−(C1〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)CN、CO(C1〜4アルキル)、CON(C1〜4アルキル)2、C(O)O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4アルキル)NH2、S(O)(C1〜4アルキル)NH2、S(O)2(C1〜4アルキル)OH、S(O)(C1〜4アルキル)NHC(O)O(t−ブチル)、NHS(O)2(C1〜4アルキル)、ハロ、またはCNである、項目19または27に記載の化合物。(項目31)
J2は、CH2CH2OH、SCH(CH3)2、−C≡CCH3、ハロ、CN、CON(CH3)2、CH2CN、S(O)CH2CH2NH2、SCH2CH2NH2、C(O)OCH3、CH2N(CH3)2、S(O)CH2CH2NHBOC、N(CH3)2、NHSO2CH3、CH=CHF、CH2OCH3、CH=CH2、SCH2CH3、または−CH=CHである、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目32)
Qは、パラ位で、J2で任意に置換され、J2は、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(3〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−NHC(O)(C1〜4アルキル)である、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目33)
Qは、メタ位で、J2で任意に置換され、J2は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルコキシル、CN、SO2(C1〜4アルキル)、NHSO2(C1〜4アルキル)、C(O)(C1〜4アルキル)、C(O)NH2、NHC(O)(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−O(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)−NH2、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目19または項目27に記載の化合物。
(項目34)
Qはナフチルまたはベンゾチエニルである、項目18に記載の化合物。
(項目35)
Qはピリジルである、項目19に記載の化合物。
(項目36)
Qは、オルト位で、1個のJ2で置換され、J2はCNである、項目19または35に記載の化合物。
(項目37)
Qは1個または2個のJ2で置換され、J2は、2個までのメチレン単位がOまたはNR’’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目19または35に記載の化合物。
(項目38)
J2は、−OCH3、−OCH2CH2N(CH3)2、−NHCH2CH2N(CH3)2、またはピペラジニルである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
pは1である、項目1から16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
Qは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Qはフェニルである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
前記ピリジルは3−ピリジルまたは4−ピリジルである、項目40に記載の化合物。
(項目43)
Qは、式IA−iに示すようにQ1および任意にQ2を含み、Q1は6員環であり、−LNR1R2は、以下:
に示すように、パラ位で置換される、項目15に記載の化合物。
(項目44)
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、もしくはハロC1〜4脂肪族であるか、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基である、項目15および43に記載の化合物。
(項目45)
Lは−C(O)−または−SO2−である、項目39から43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目46)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目39から45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4−ジアゼパニル、または1,4−オキサゼパニルから選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
前記複素環は、ハロ、CN、C1〜6脂肪族、ハロC1〜6脂肪族、−C(O)O(C1〜6脂肪族)、C(O)H、C(O)(C1〜6脂肪族)、P(O)(OC1〜4アルキル)2、NH(C1〜6脂肪族)、またはN(C1〜6脂肪族)2で任意に置換される、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R1はC1〜C6アルキルである、項目43に記載の化合物。
(項目50)
R2はC1〜C6アルキルである、項目43または49に記載の化合物。
(項目51)
R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目43または49に記載の化合物。
(項目52)
mは0であり、R5は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ジアゼパニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、またはフェニルである、項目11または項目15に記載の化合物。(項目53)
R5は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Qは、パラ位で、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、C(O)N(C1〜4アルキル)2、C(O)(1,4−ジアゼパニル)、C(O)(ピペラジニル)、またはC(O)(ピペリジニル)で任意に置換される、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R5はフェニルである、項目52に記載の化合物。
(項目56)
R5は1〜2個のJ5基で任意に置換され、J5は、ハロ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4から選択され、pは0〜1であり、X1は、C1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は−NR’−、−O−、−S−、C(=NH)−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、RはHであり、Q4はOまたはNから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の単環であり、X1は、1〜3個の存在するハロまたはCNで任意に置換される、項目52から55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
J5は、X1の1〜2個のメチレン単位が−O−または−NR’−で置き換えられたC1〜10脂肪族鎖である、項目55または56に記載の化合物。
(項目58)
R5は、NH2または−(C1〜4アルキル)NH2で任意に置換されたピペリジニルである、項目53または54に記載の化合物。
(項目59)
R5は、CN、C1〜6アルキル、−(C1〜4アルキル)NH2、−(C1〜4アルキル)NH(C1〜6アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜6アルキル)2、O(C1〜6アルキル)、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは1〜3個のハロで任意に置換される、項目52に記載の化合物。
(項目60)
Q4は、任意に置換された3〜6員のシクロアルキル環である、項目53に記載の化合物。
(項目61)
Q4は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された3〜6員の複素環である、項目53に記載の化合物。
(項目62)
J5は、ハロ、C1〜6アルキル、NO2、CN、C1〜6アルキル、−CH=CH2、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、CH2NH2、CH2OH、CH(CH3)NHCH3、C(CH3)2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2OH、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH(CH3)NH2、CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3、CH2NHC(CH3)2、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CH(CH3)OH、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2CH(OH)−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2N(CH3)2、CH2NHCH(CH2CH3)3、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH−シクロプロピル、CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OCH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、アゼチジニル、ピロリジニル、CF3、C(=NH)NH2、C(=NH)NH(CH3)、チエニル、CH2NH−シクロプロピル、CH2NH(CH2OH)3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、CH2NHC(O)O(CH3)3、またはCH2OC(O)CH3である、項目53に記載の化合物。
(項目63)
mは1である、項目11、15、または43に記載の化合物。
(項目64)
R5はHである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
Yは、−NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、C(O)NH、C(O)NHCH2、C(O)、−NHCH(CH3)−、または−N(CH3)CH2−であり、R5はフェニルである、項目63に記載の化合物。
(項目66)
R5は、ハロ、または1個までのメチレン単位がO、NR’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換される、項目65に記載の化合物。
(項目67)
式IA−ii:
(式中、
YはNHであり、
環Aは、
から選択される5員のヘテロアリール環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ5は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目68)
環Aは、
である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
mは0である、項目67または68に記載の化合物。
(項目70)
qは0である、項目67または68に記載の化合物。
(項目71)
Lは−C(O)−である、項目67から70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目71に記載の化合物。
(項目73)
tは1である、項目71または72に記載の化合物。
(項目74)
tは0である、項目71または72に記載の化合物。
(項目75)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択されるヘテロシクリルを形成する、項目73または74に記載の化合物。
(項目76)
前記ヘテロシクリルは、
である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
JZ1は(X)r−Zである、項目75に記載の化合物。
(項目78)
JZ1はC1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である、項目75に記載の化合物。
(項目79)
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目68に記載の化合物。
(項目80)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目79に記載の化合物。
(項目81)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目73または74に記載の化合物。
(項目82)
前記環は、ピロリジニルまたはピペリジニルである、項目81に記載の化合物。
(項目83)
mは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目67または項目68に記載の化合物。
(項目84)
式IA−iii:
(式中、
環Aは、
であり、
J5oは、H、F、Cl、C1〜4脂肪族、O(C1〜3脂肪族)、またはOHであり、
J5pは
であり、
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p1は、1〜2個の存在するOHまたはハロで任意に置換され、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり、
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり、
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含み、前記J2pは、1〜3個の存在するハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)で任意に置換される)を有する、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
環Aは
である、項目84に記載の化合物。
(項目86)
環Aは
である、項目84に記載の化合物。
(項目87)
以下:
から選択される化合物。
(項目88)
以下:
から選択される化合物。
(項目89)
以下:
から選択される化合物。
(項目90)
以下:
から選択される化合物。
(項目91)
式IIIA:
(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qはフェニルまたはピリジルであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、またはC1〜6脂肪族基であり、2個までのメチレン単位がC(O)、O、またはNR’で任意に置き換えられ、
J2は、ハロ、CN、フェニル、もしくオキサゾリルであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目92)
pは0である、項目91に記載の化合物。
(項目93)
Qはピリジルである、項目91または項目92に記載の化合物。
(項目94)
mは0である、項目91から93のいずれか1項に記載の化合物。
(項目95)
R5はフェニルまたはチエニルである、項目91から94のいずれか1項に記載の化合物。
(項目96)
R5は、1個の存在するNH2、C1〜C4アルキル、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである、項目94または95に記載の化合物。
(項目97)
以下:
から選択される、項目91に記載の化合物。
(項目98)
式II:
(式中、
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Lは−C(O)−であり、
R1はC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は−(X)t−CN、C1〜C6アルキルまたは−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
但し、環Aが
であり、かつR1はHである場合、R2は
ではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目99)
環Aは、別の環に縮合していない6員環である、項目98に記載の化合物。
(項目100)
環Aは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである、項目99に記載の化合物。
(項目101)
環Aはフェニルである、項目100に記載の化合物。
(項目102)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目98から101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
tは1である、項目102に記載の化合物。
(項目104)
tは0である、項目102に記載の化合物。
(項目105)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルである、項目103または項目104に記載の化合物。
(項目106)
R1およびR2によって形成された複素環は、
である、項目105に記載の化合物。
(項目107)
R1およびR2によって形成された環は、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される、項目106に記載の化合物。
(項目108)
R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目98から101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目109)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目107または108に記載の化合物。
(項目110)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目107または108に記載の化合物。
(項目111)
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目110に記載の化合物。
(項目112)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、CH2ピロリジニル、C1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、またはCH2CH2CNで任意に置換される、項目98に記載の化合物。
(項目113)
以下:
から選択される化合物。
(項目114)
項目98から113のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目115)
式III:
(式中、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
但し、以下の式III−i:
(式中、
J1aはHであり、
J1bはHまたはFであり、
R1はHであり、R2は−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2であるか、
R1とR2とは、一緒になって
となる)の化合物を除外する)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目116)
Lは−C(O)−である、項目115に記載の化合物。
(項目117)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目115または116に記載の化合物。
(項目118)
tは1である、項目115から117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
tは0である、項目115から117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目120)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される、項目118または項目119に記載の化合物。
(項目121)
前記ヘテロシクリルは、
である、項目120に記載の化合物。
(項目122)
JZは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2である、項目120または項目121に記載の化合物。
(項目123)
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2は−(C2〜C6アルキル)−Zである、項目116に記載の化合物。
(項目124)
R3およびR4は両方ともC1〜C2アルキルである、項目115から123のいずれか1項に記載の化合物。
(項目125)
R3およびR4は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される環を形成する、項目115から123のいずれか1項に記載の化合物。
(項目126)
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、項目125に記載の化合物。
(項目127)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2は、C(O)ピロリジニル、C(O)ピペリジニル、C(O)ピペラジニル、C(O)アゼパニル、C(O)1,4−ジアゼパニル、C(O)NH−ピペリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピロリジニル、C(O)NHCH2CH2−ピペリジニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルは、C1〜4アルキルまたはN(C1〜4アルキル)2で任意に置換される、項目115に記載の化合物。
(項目128)
以下:
から選択される化合物。
(項目129)
以下:
から選択される化合物。
(項目130)
式V:
(式中、
環Aは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜9員の二環式のヘテロアリール環であり、
Qは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む3〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の単環式または8〜9員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Z1であり、
XはC1〜4アルキルであり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
Z1は−NR5R6であり、
R5はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R5およびR6は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は、1個の存在するJZ1で任意に置換され、
J1は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
各JZおよびJZ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各qおよびmは、独立して、0、1、または2であり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目131)
環Aは9員環である、項目130に記載の化合物。
(項目132)
環Aは5〜6員の二環系である、項目130に記載の化合物。
(項目133)
環Aは1〜2個のヘテロ原子を有する、項目130から132のいずれか1項に記載の化合物。
(項目134)
環Aは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである、項目133に記載の化合物。
(項目135)
環Qはフェニルまたはピリジルである、項目130から134のいずれか1項に記載の化合物。
(項目136)
Qはフェニルである、項目135に記載の化合物。
(項目137)
pは1であり、環Qは、パラ位で、式I−a:
に示すようにL−NR1R2で置換される、項目136に記載の化合物。
(項目138)
LはC(O)またはS(O)2である、項目137に記載の化合物。
(項目139)
R1およびR2は両方ともC1〜4アルキルである、項目137または138に記載の化合物。
(項目140)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜7員の複素環を形成する、項目137または138に記載の化合物。
(項目141)
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および1,4−ジアゼパニルからなる群から選択される、項目140に記載の化合物。
(項目142)
前記ヘテロシクリルは1,4−ジアゼパニルである、項目141に記載の化合物。
(項目143)
Qはピリジルである、項目135に記載の化合物。
(項目144)
pは0である、項目143に記載の化合物。
(項目145)
mは1であり、J2はCNである、項目143または144に記載の化合物。
(項目146)
以下:
から選択される化合物。
(項目147)
以下の化合物:
の1つから選択される化合物。
(項目148)
式VI:
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
Gは、SまたはOであり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目149)
pは1である、項目148に記載の化合物。
(項目150)
Qはフェニルである、項目148または149に記載の化合物。
(項目151)
Lは−C(O)−である、項目148から150のいずれか1項に記載の化合物。
(項目152)
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成する、項目148から151のいずれか1項に記載の化合物。
(項目153)
R1およびR2によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または1,4−ジアゼパニルから選択される、項目152に記載の化合物。
(項目154)
前記ヘテロシクリルは、
である、項目153に記載の化合物。
(項目155)
pは0であり、qは0であり、−L−NR1R2はC(O)1,4−ジアゼパニルである、項目148に記載の化合物。
(項目156)
以下:
から選択される化合物。
(項目157)
式VII:
(式中、
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はJ1で任意に置換され、
R1はC1〜C6アルキルであり、
J1は、1〜2個のメチレン単位がO、NR*、S、またはC(O)で任意に置き換えられたC1〜6アルキル鎖であり、J1は1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
R*はHまたはC1〜4アルキルであり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
各pおよびqは、独立して、0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目158)
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールである、項目157に記載の化合物。
(項目159)
環Aは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである、項目158に記載の化合物。
(項目160)
環Aは、環AがハロまたはC1〜4アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである、項目161に記載の化合物。
(項目161)
環Aはフェニルである、項目157に記載の化合物。
(項目162)
前記フェニルは1個の存在するJ1で置換される、項目157から161のいずれか1項に記載の化合物。
(項目163)
J1は、1個のメチレン単位がNまたはOで置き換えられたC1〜6アルキル鎖である、項目162に記載の化合物。
(項目164)
J1はO(C1〜4アルキル)または−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目163に記載の化合物。
(項目165)
J1は−(C1〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)である、項目164に記載の化合物。
(項目166)
以下:
から選択される化合物。
(項目167)
以下:
から選択される化合物。
(項目168)
項目1から167のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目169)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
(項目170)
DNA損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記DNA損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目170に記載の方法。
(項目172)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目170に記載の方法。
(項目173)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、または抗生物質から選択される、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、およびベロテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目173に記載の方法。
(項目175)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目174に記載の方法。
(項目176)
前記DNA損傷因子は、白金製剤または電離放射線である、項目173に記載の方法。
(項目177)
前記癌は、以下の癌:口部:口腔前庭、唇、舌、口、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫;肺:気管支癌腫(扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel)または小腸(small intestine)(腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺癌腫、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌(肝細胞癌腫)、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学:子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳房;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫;甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫2A型、多発性内分泌線腫2B型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目169から176のいずれか1項に記載の方法。
(項目178)
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目177に記載の方法。
(項目179)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
(項目180)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
(項目181)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でATRを阻害する方法。
(項目182)
前記生物学的サンプルは細胞である、項目181に記載の方法。
(項目183)
項目1から166のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、細胞のDNA損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
(項目184)
前記細胞は、ATMシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目169から183のいずれか1項に記載の方法。
(項目185)
前記欠損が、以下:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXのうちの1つまたは複数の発現または活性の変化である、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記細胞がDNA損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目169から183のいずれか1項に記載の方法。
(項目187)
前記癌細胞は、以下:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA、およびRbのうちの1つまた複数の発現または活性の変化を有する、項目186に記載の方法。
(項目188)
放射線増感剤または化学物質増感剤としての項目1から166のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目189)
癌処置のための単剤(単剤療法)としての項目1から166のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目190)
DNA損傷応答(DDR)が欠損した癌を有する患者の処置のための項目1から166のいずれか1項に記載の使用。
(項目191)
前記欠損が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの変異または喪失である、項目190に記載の使用。
(項目192)
式I:
(式中、
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
各J1およびJ2は、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V1は、1〜6個の存在するJV1で任意に置換され、
V2は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V2は、1〜6個の存在するJV2で任意に置換され、
mは0または1であり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Qは、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで任意に置換され、
Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQは、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
XはC1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、Xは、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物を投与する工程を含む、患者におけるATRの阻害方法。
(項目193)
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各JQは、独立して、ハロゲン、NO2、もしくはCNであるか、または1個までのメチレン単位がNR’、O、S、CO、CO2、CONR’、SO、SO2、SO2NR’、OCO、NR’CO、NR’COO、NR’SO、NR’SO2、NR’SO2NR’、OCONR’、もしくはNR’CONR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される、項目192に記載の方法。
(項目194)
R2が1個または2個の存在するJ2で置換される、項目192または193に記載の方法。
(項目195)
R2が1個の存在するJ2で置換される、項目194に記載の方法。
(項目196)
J2は−(V2)m−QまたはV1−Rであり、
各V1およびV2は、独立して、0〜3個のメチレン単位がO、NR’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり、結合点から離れた第1または第2のメチレン基がC(O)、S(O)、またはS(O)2、SまたはOで置き換えられ、
mは1であり、
RはHであり、
Qは、酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環であり、前記Qは、1〜3個の存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはCO(C1〜3アルキル)で任意に置換される、項目192から195のいずれか1項に記載の方法。
(項目197)
Qは5〜6員環である、項目196に記載の方法。
(項目198)
nは0であり、R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の二環式の芳香環であり、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換される、項目196に記載の方法。
(項目199)
R1は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはイソオキサゾールである、項目198に記載の方法。
(項目200)
J1は、NH2、C1〜4アルキル、チオフェン、またはCH2NH2で任意に置換されたフェニルである、項目199に記載の方法。
(項目201)
R2はフェニルまたはピリジルである、項目192から200のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
J2はSO2(C1〜4アルキル)である、項目201に記載の方法。
(項目203)
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、項目198に記載の方法。
(項目204)
R1はベンズイミダゾールである、項目203に記載の方法。
(項目205)
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rである、項目203または204に記載の方法。
(項目206)
J1は、ハロ、CN、C1〜6アルキル、OR、SR、NR’’R、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’’R、S(O)2R、またはS(O)Rである、項目205に記載の方法。
(項目207)
R2は5〜6員の単環である、項目204に記載の方法。
(項目208)
R2は6員環である、項目207に記載の方法。
(項目209)
R2はフェニルまたはピリジルである、項目208に記載の方法。
(項目210)
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、V1およびV2は、O、NR’’、−CO−、または−SO2−であり、Qは、NまたはOから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、JV1およびJV2はハロである、項目207から209のいずれか1項に記載の方法。
(項目211)
J2は、SO2CH3、モルホリニル、CH2OH、C(O)−(モルホリニル)、C(O)NH(C1〜4アルキル)OH、ピペラジニル、CN、CH2NHC(O)CH3、ハロ、C(O)NH(C1〜4アルキル)ピロリジニル、またはSO2(ピロリジニル)である、項目210に記載の方法。
(項目212)
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される、項目198に記載の方法。
(項目213)
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、項目212に記載の方法。
(項目214)
nは1である、項目192に記載の方法。
(項目215)
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである、項目214に記載の方法。
(項目216)
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである、項目215に記載の方法。
(項目217)
R1はフェニルである、項目216に記載の方法。
(項目218)
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、SR、COR、CO2R、CONR’’R、SOR、SO2R、S(O)2NR’’R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NR’’R、OCONR’’R、もしくはNRCONR’’Rであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である、項目214から217のいずれか1項に記載の方法。
(項目219)
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NH2、CONH2、S(O)2NH2、NC(O)R、またはピロリジニルである、項目218に記載の方法。
(項目220)
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである、項目213から219のいずれか1項に記載の方法。
(項目221)
J2は、ハロ、CN、NH2、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONH2、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;またはOHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)である、項目220に記載の方法。
(項目222)
J2は、SO2CH3、NHSO2CH3、CN、OH、OCH3、F、N(CH3)2、NHSO2CH3、CF3、C1〜6アルキル、CO(1,4−ジアゼパニル)、COOH、CONH2、CON(CH3)2、CO(アゼチジニル)、CON(CH3)(C1〜4アルキル)OCH3、CONH(C1〜4アルキル)ピペラジニル、CONH(C1〜4アルキル)ピペリジニル、CONH−テトラヒドロピラン、CON(メチルピペリジニル)、CO(ピペリジニル)、CONH−シクロプロピル、CO(モルホリニル)、CON(CH3)−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2、CO(ピペラジニル)、CONH−(C1〜4アルキル)−ピロリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−ピペリジニル、CONH−(C1〜4アルキル)−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、CO(ピロリジニル)、CO(ピペリジニル)、CO(ピロリジニル)、CH2−ピロリジニル、またはCONH(シクロヘキシル)であり、前記J2は、C1〜4アルキル、CONH2、ピロリジニル、OH、O(C1〜4アルキル)、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜4アルキル)−CN、−(C1〜4アルキル)−OH、−(C1〜4アルキル)−N(C1〜4アルキル)2、またはCO(C1〜4アルキル)で任意に置換される、項目220または項目221に記載の方法。
(項目223)
R1はフェニルであり、
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
J2は、ハロ、CN、NH2、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONH2、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)であり、
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NH2、SR、COR、CO2R、CONH2、SOR、SO2R、S(O)2NH2、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NH2、OCONH2、もしくはNRCONH2であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である、項目213に記載の方法。
(項目224)
項目167に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるATRの阻害方法。
(項目225)
前記方法を使用して癌を処置する、項目192から224のいずれか1項に記載の方法。(項目226)
DNA損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程を含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、項目225に記載の方法。
(項目227)
前記DNA損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、項目226に記載の方法。
(項目228)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目226に記載の方法。
(項目229)
前記DNA損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポIインヒビター、トポIIインヒビター、または抗生物質から選択される、項目228に記載の方法。
(項目230)
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポIインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポIIインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、項目229に記載の方法。
(項目231)
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、および脳腫瘍から選択される、項目225に記載の方法。
(項目232)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、癌細胞の細胞死を促進する方法。
(項目233)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
(項目234)
式Iの化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でATRを阻害する方法。
(項目235)
前記生物学的サンプルは細胞である、項目234に記載の方法。
(項目236)
式Iの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は項目192から224のいずれか1項に定義の通りである、細胞のDNA損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
(項目237)
放射線増感剤または化学物質増感剤としての式Iの化合物の使用。
(項目238)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、項目232から236のいずれか1項に記載の方法。
(項目239)
前記欠損が、以下:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXのうちの1つまたは複数の発現または活性の変化である、項目238に記載の方法。
(項目240)
前記細胞がDNA損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、項目232から236のいずれか1項に記載の方法。
(項目241)
前記癌細胞は、以下:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンA、およびRbの発現または活性のうちの1つまた複数の変化を有する、項目238に記載の方法。
(項目242)
癌処置のための単剤(単剤療法)としての式Iの化合物の使用。
(項目243)
DNA損傷応答(DDR)が欠損した癌を有する患者の処置のための式Iの化合物の使用。
(項目244)
前記欠損が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの変異または喪失である、項目243に記載の使用。
発明の詳細な説明
本発明の1つの態様は、式IA:
J3は、H、またはC1〜4アルキルであり、該アルキル基の1個のメチレン単位をO、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置換することができ、かつ1〜3個のハロで任意に置換することができ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、Hであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0は、H、またはC1〜C6アルキルであり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位を、O、NH、N(C1〜4アルキル)、またはSで任意に置き換えることができ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、ハロ、CN、C1〜C8脂肪族、−(X)t−CN、または−(X)r−Zであり、前記C1〜C8脂肪族の2個までのメチレン単位をO、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えることができ、前記C1〜C8脂肪族はハロ、CN、またはNO2で任意に置換され、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(=NR’)、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は、1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は、1〜3個の存在するハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の1個までのメチレン単位がO、NR’’、もしくはSで任意に置き換えられたC1〜4アルキルで任意に置換され、前記C1〜4アルキルは、1〜3個のハロで任意に置換され、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1であり、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Yは、C1〜C6脂肪族鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位はC(O)または−NR0−で任意に置き換えられ、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、但し、環Aが
YはNHであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1−は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4はこれらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNである。
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
GはOまたはSであり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであり、
JZは、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロ、オキソ、CN、NO2、X1−R、または−(X1)p−Q4であり、
X1はC1〜10脂肪族であり、前記C1〜10脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR’−、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、X1は、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロ、CN、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置換されたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜10脂肪族基であり、前記C1〜10脂肪族基は1〜3個のハロまたはCNで任意に置換され、前記単環は1〜3個のハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクリル、またはC1〜4アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の1個までのメチレン単位はO、NR’’、またはSで任意に置き換えられ、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qはフェニルまたはピリジルであり、
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、または2個までのメチレン単位がC(O)、O、もしくはNR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R5は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZ、J1、およびJ5は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
J5p1は、H、C1〜4脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、J5p2は、1〜2個の存在するOHまたはハロで任意に置換され、
J5p2は、H、メチル、エチル、CH2F、CF3、またはCH2OHであり、
J2oは、H、CN、またはSO2CH3であり、
J2mは、H、F、Cl、またはメチルであり、
J2pは、−SO2(C1〜6アルキル)、−SO2(C3〜6シクロアルキル)、−SO2(4〜6員のヘテロシクリル)、−SO2(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、または−SO2(C1〜4アルキル)−(4〜6員のヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、O、N、およびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含み、前記J2pは、1〜3個の存在するハロ、OH、またはO(C1〜4アルキル)で任意に置換される)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、環Aは、N、O、またはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合され、
Lは−C(O)−であり、
R1はC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Lは、−C(O)−または−SO2−であり、
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1がHである場合、R2は−(C1〜4アルキル)−N(CH3)2ではないか、
R1とR2は一緒になって
環Aは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜9員の二環式のヘテロアリール環であり、
Qは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式の芳香環であり、
Lは、C1〜4アルキル鎖であり、該アルキル鎖の2個までのメチレン単位はO、NR6、S、−C(O)−、−SO−、または−SO2−で任意に置き換えられ、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む3〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の単環式または8〜9員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Z1であり、
XはC1〜4アルキルであり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
Z1は−NR5R6であり、
R5はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R6はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R5およびR6は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は、1個の存在するJZ1で任意に置換され、
J1は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
J2は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
各JZおよびJZ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各qおよびmは、独立して、0、1、または2であり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環であり、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
GはSまたはOであり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1個の存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)t−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、p、およびrは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に1〜2個の窒素原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
各JZおよびJ1は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
qは、0、1、または2であり、
pは0または1である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はJ1で任意に置換され、
R1はC1〜C6アルキルであり、
J1は、1〜2個のメチレン単位がO、NR*、S、またはC(O)で任意に置き換えられたC1〜6アルキル鎖であり、J1は1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
R*はHまたはC1〜4アルキルであり、
J2は、ハロ、または1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1〜C2アルキル、またはCNであり、
各pおよびqは、独立して、0、1、または2である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
in “Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、John Wiley & Sons、New York:1999の第7章に(その内容全体が本明細書中で参考として援用される)に詳述されている。
本発明の化合物は、処置のための遊離形態、または必要な場合には薬学的に許容され得る塩として存在することができる。
以下の略語を使用する。
DMSO ジメチルスルホキシド
ATP アデノシン三リン酸
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ−質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィ
Rt 保持時間
化合物の用途
本発明の1つの態様は、ATRキナーゼの阻害で用いる化合物を提供する。これらの化合物は、式I:
R1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R1は1〜5個のJ1基で任意に置換され、
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
各J1およびJ2は、独立して、ハロ、−CN、−NO2、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
V1は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V1は、1〜6個の存在するJV1で任意に置換され、
V2は、0〜3個のメチレン単位がO、NR’’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意にかつ独立して置き換えられたC1〜10脂肪族鎖であり、V2は、1〜6個の存在するJV2で任意に置換され、
mは0または1であり、
Qは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する9〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Qは、0〜5個のJQで任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、ハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)、またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで任意に置換され、
Rは、HまたはC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族で任意に置換され、
各JQは、独立して、ハロ、オキソ、CN、NO2、X−R、または−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
XはC1〜10脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2、またはS(O)で任意に置き換えられ、Xは、1〜4個の存在するNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)で任意にかつ独立して置換され、前記C1〜4脂肪族は、1〜3個の存在するハロで任意に置換され、
Q4は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で任意に置換され、
JQ4は、ハロもしくはCNであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR*、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜4アルキルであり、
Rは、H、またはC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換され、
R’、R’’、およびR*は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキルであるか存在せず、前記C1〜4アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される)またはその許容され得る塩を有する。
R2は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各R2は1〜5個のJ2基で任意に置換され、
各JV1またはJV2は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
各JQは、独立して、ハロゲン、NO2、もしくはCNであるか、または1個までのメチレン単位がNR’、O、S、CO、CO2、CONR’、SO、SO2、SO2NR’、OCO、NR’CO、NR’COO、NR’SO、NR’SO2、NR’SO2NR’、OCONR’、もしくはNR’CONR’で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族であり、前記C1〜6脂肪族は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CO(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される。
各V1およびV2は、独立して、0〜3個のメチレン単位がO、NR’、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族鎖であり、結合点から離れた第1または第2のメチレン基がC(O)、S(O)、またはS(O)2、SまたはOで置き換えられ、
mは1であり、
RはHであり、
Qは、酸素、窒素、または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環であり、前記Qは、1〜3個の存在するハロゲン、C1〜3アルキル、CN、OH、O(C1〜3アルキル)、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、またはCO(C1〜3アルキル)で任意に置換される。
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは1〜4個のハロで任意に置換される。
V1およびV2は、CO、−CONR’’−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−OCH2−、−CONR’’−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)である。
nは1であり、
R1はフェニルであり、
R2は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
J2は、ハロ、CN、NR’’R、C1〜6アルキル、OR、SO2R、NHSO2R、COOR、CONR’’R、モルホリニル、−V1−R、または−(V2)m−Qであり、
mは1であり、
V1およびV2は、CO、−CONR−、−CONR−(C1〜4アルキル)−、−CONR−(C1〜4アルキル)−OCH2−、または−CONR−(C1〜4アルキル)−N(CH3)−であり、
RはHまたはC1〜4アルキルであり、
Qは、1,4−ジアゼパニル;OMeで任意に置換されたアゼチジニル;C1〜4アルキル、4−CH2OH、CONH2、ピロリジニル、OH、またはCH2−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル;CH2CH2CN、CH3、COCH3で任意に置換されたピペラジニル;ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル;OHで任意に置換されたC3〜10シクロアルキル(cyclolkyl)であり、
J1は、C1〜6アルキル、CN、ハロ、OR、NR’’R、SR、COR、CO2R、CO NR’’R、SOR、SO2R、S(O)2NR’’R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2R、NRSO2NR’’R、OCONR’’R、もしくはNRCONR’’R、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員の完全飽和の単環式の環である。
nは0であり、
R1は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールであり、
J1は、ハロ、CN、NO2、または−V1−Rであり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、
J2は−−(V2)m−Qまたは−V1−Rであり、
mは1であり、
V1およびV2は、−SO2−、−O−、−NR’’−、または−CO−であり、
Qは、窒素または酸素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環であり、
Rは、H、またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルが1〜4個のハロで任意に置換される。
ポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋
腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌(肝細胞癌腫)、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学:子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳房;血液学:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)毛様細胞;リンパ系障害;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫;(科学者への注釈:本発明者らは「未分化甲状腺癌」を加えるべきか? − オリジナルから)甲状腺髄様癌、多発性内分泌線腫2A型、多発性内分泌線腫2B型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを組成物中で使用して、本明細書中に分類した障害を処置または防止することもできる。
本発明はまた、ATRキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および組成物を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる治療薬の投与を含む、それを必要とする被験体の癌の処置方法を目的とする。いくつかの実施形態では、この方法は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる治療薬の連続投与または同時投与を含む。
ATRキナーゼインヒビターまたはその薬学的塩を、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載の疾患または容態を処置または防止するのに有効な量のATRインヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
本発明の薬学的に許容され得る組成物を、処置される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、または液滴による)、頬側(bucally)、または経口または鼻内の噴霧としてなどによってヒトおよび他の動物に投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kg被験体体重/日の投薬レベルにて、1日1回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
処置または防止されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性容態に応じて、容態を処置または防止するために通常投与されるさらなる薬物を、本発明の化合物と共に投与することができる。
ATRキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルで有用である。本発明の1つの態様は、生物学的サンプルを本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプル中のATRキナーゼ活性の阻害方法に関する。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用する場合、in vitroサンプルまたはex vivoサンプル(細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得た生検を行った材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない)を意味する。用語「本明細書中に記載の化合物」には、式I、II、III、IV、IA、IIA、IIIA、IVA、IA−i、IA−ii、IA−iii、V、VI、およびVIIの化合物が含まれる。
本発明の別の態様は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、かかるプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なプロテインキナーゼインヒビターの比較評価に関する。かかる使用の例には、生物学的アッセイ(酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなど)が含まれるが、これらに限定されない。
1つの態様では、本発明は、ATRキナーゼが病状に関与する疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関与するATRキナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ATRキナーゼへの結合によって酵素活性を阻害する化合物を使用した、疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様は、ATRキナーゼインヒビターを使用したATRキナーゼの酵素活性の阻害による、キナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。
滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(largeintestine)(腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺癌腫、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫)、前立腺(腺癌腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌(肝細胞癌腫)、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学:子宮(子宮内膜癌腫)、子宮頸部(子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳房;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫;甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫2A型、多発性内分泌線腫2B型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫。
開示の化合物を、当業者に一般に公知の工程を使用して、明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物を、公知の方法(LCMS(液体クロマトグラフィ質量分析)およびNMR(核磁気共鳴)が含まれるが、これらに限定されない)によって分析することができる。以下は、本開示の化合物の一般的な調製方法を示した一連の一般的なスキームである。
環Aが1,3,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−B1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:メチルエステル3を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体8を得る。次いで、8中のカルボン酸を、ヒドラジド(X=O)またはチオヒドラジド(X=S)とのカプリング反応に供して9を形成する。最後に、9中のアシルヒドラジドを脱水環化して本開示の化合物を得る(スキームI−B1中の式I)。中間体8の式Iの化合物への変換を、2つの目的(カップリングおよび脱水環化)を果たす試薬を使用したワンポット手順でも行った。
あるいは、環Aが1,3,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−B2(スキームI−B1に示す合成手順のバリエーション)に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる。ヒドラジド5をカルボン酸官能基とのカップリング反応に供して中間体9(X=O)を形成する。スキームI−B1にあるように、次いで、アシルヒドラジドを脱水環化して式Iの化合物を得る。R5がC−N結合を介してオキサジアゾール環に結合する部分である場合、チオイソシアナートを使用して中間体9(X=S)を生成することができ、次いで、チオアシルヒドラジドを脱水環化して式Iの化合物を得る。
あるいは、環Aが1,3,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−B3に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:10または6中のR官能基(それぞれ、酸およびヒドラジド、共に、それぞれ加水分解およびヒドラジン分解によってメチルエステル3から調製)を、適切なパートナー(10から出発する場合、R5CXNHNH2;6から出発する場合、R5COOH/R5==S)とのカップリングに供してアシルヒドラジド中間体11を形成する。その後の脱水環化により、1,3,4−オキサジアゾール環が構築された化合物12を得る。出発点10または6の中間体12への変換を、2つの目的(カップリングおよび脱水環化)を果たす試薬を使用したワンポット手順でも行った。次いで、オキサジアゾール12中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Iの化合物を得る。I中のR基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。
環Aが1,2,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−C1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:ニトリル2をヒドロキシルアミンと反応させて中間体13を得る。13中のヒドロキシ基を酸塩化物と反応させて中間体14を得て、これを脱水環化して式Iの化合物を得る。
あるいは、環Aが1,2,4−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−C2に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:市販のニトリル1をヒドロキシルアミンと反応させて中間体15を得る。15中のヒドロキシ基を酸塩化物と反応させて中間体16を得て、これを脱水環化して中間体17を得る。次いで、17中のブロモハンドルを使用してボロン酸カップリングパートナとのスズキ反応を行って、式Iの化合物を得る。I中のR基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。
環Aが1,3,4−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−D1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:メチルエステル3を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体8を得る。8中のカルボン酸を、チオヒドラジドとのカップリング反応に供して18を得る。最後に、18中のチオアシルヒドラジドを脱水環化して式Iの化合物を得る。中間体8の式Iの化合物への変換を、2つの目的(カップリングおよび脱水環化)を果たす試薬を使用したワンポット手順で行うことができる。
あるいは、環Aが1,3,4−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームI−D2に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:10中の酸官能基を適切なパートナー(R5CSNHNH2)とのカップリングに供して、チオアシルヒドラジド中間体19を形成する。その後に脱水環化して、1,3,4−チアジアゾール環が構築された化合物20を得る。出発点10の20への変換を、2つの目的(カップリングおよび脱水環化)を果たす試薬を使用したワンポット手順で行った。次いで、チアジアゾール20中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Iの化合物を得る。I中のR基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。
環Aがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームI−E1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:市販の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン21をTMS−アセチレンとのソノガシラカップリングに供して中間体22を得て、そのアミノ基を、diBoc種23として完全に保護することができる。TMS脱保護を併用した残存するブロモハンドルとのスズキカップリングにより、中間体24を得る。最後に、アルキン24を環状縮合においてN−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて式Iの化合物を得る。
あるいは、環Aがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームI−E2に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:スキームI−E1に記載のTMS保護した中間体23を脱保護して、アルキン化合物25を得ることができる。アルキン25を環状縮合においてN−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて、イソオキサゾール環が構築された中間体26を得る。次いで、イソオキサゾール26中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて化合物27を得る。27中のN−保護基の最後の脱保護により、式Iの化合物を得ることができる。I中のR基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。
あるいは、環Aが1,2,4−トリアゾールである本開示の化合物を、メチルエステル3から出発するスキームI−F1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる。エステル3を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体4を得る。R基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。次いで、4中のメチルエステル基を、ヒドラジンとの反応によってヒドラジドに変換して5を得る。最後に、5中のヒドラジド基をニトリルとのカップリング反応に供し、その後に脱水環化して式Iの化合物を得る。
あるいは、環Aが1,2,4−トリアゾールである本開示の化合物を、スキームI−F2に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:1または3中のR官能基(それぞれ、ニトリルおよびメチルエステル)を、(3のヒドラジド6への適切な変換後に)適切なカップリングパートナー(1から出発する場合、R5CONHNH2;6から出発する場合、R5CN)とのカップリングに供する。その後に脱水環化して、1,2,4−トリアゾール環が構築された中間体7を得る。次いで、トリアゾール7中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Iの化合物を得る。I中のR基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを(例えば、アミドに)さらに変換させることができる。
式VIのベンゾオキサゾール化合物を、スキームI−G1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:市販のニトリル1をアミノフェノールと反応させてベンゾオキサゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式VIの化合物を得る。
式VIのベンゾチアゾール化合物を、スキームI−H1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:市販のニトリル1をアミノベンゼンチオールと反応させてベンゾチアゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式VIの化合物を得る。
あるいは、式VIのベンゾチアゾール化合物を、スキームI−H2にしたがって調製することができる。メチルエステル3を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体8を得る。アミノベンゼンチオールでの中間体8の環化により、式VIの化合物が得られるであろう。
式Iのベンズイミダゾール化合物を、スキームI−I1に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:メチルエステル3を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体8を得る。ベンゼン1,2−ジアミンでの中間体(intermediate)8の環化により、式Iの化合物が得られるであろう。
あるいは、式Iのベンズイミダゾール化合物を、スキームI−I2に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる:3の酸官能基をベンゼン1,2−ジアミンと反応させてベンズイミダゾール中間体9を得る。次いで、中間体9をスズキ条件下でボロン酸と反応させて式Iの化合物を得る。
本明細書中で使用する場合、用語「Rt(分)」は、化合物に関連するHPLC保持時間(分)をいう。他で示さない限り、報告した保持時間を得るために使用したHPLC法は以下である:
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mMトリスリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm.
HNMR法
1H−NMRスペクトルを、Bruker DPX400装置を使用して400MHzで記録した。
質量スペクトルサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を備えたシングルMSモードで操作したMicroMass四重極型微量質量分析計で分析した。クロマトグラフィを使用してサンプルを質量分析計に導入した。全質量スペクトルのための移動相は、10mM酢酸アンモニウム(pH7)および1:1アセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、勾配時間3.5分にわたる5%−100%アセトニトリル−メタノールおよびACE C8 3.0×75mmカラムでの5分間の運転時間である。流速は1.2ml/分である。
工程2:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸
反応物を濾過して無機物を除去し、得られた残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10uM、100Aカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液、溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た(18.56mg、収率38%)。MS(ES+)321
化合物I−1〜I−41を、方法Aを使用して調製した。
化合物I−2 3−アミノ−6−(3−シアノピリジン−4−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.43(m, 2H), 7.81-7.83(m, 2H),8.30(d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 8.91(d, J = 5.5 Hz,1H),9.13(s, 1H),9.17(s, 1H)および10.16(s, 1H)ppm;MS(ES+)317
化合物I−3 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.35(s, 3H), 7.17(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 -7.39(m,2H),
7.78(t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.94(m, 1H), 8.60-8.66(m, 2H),9.05(s, 1H)および10.50(s, 1H)ppm;MS(ES+)369。
化合物I−4 3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38-
7.42(m,2H), 7.69(s, 2H), 7.81 - 7.83(m, 2H), 8.28 - 8.31(m, 2H), 8.92(s,1H),10.42(s,1H)ppm;MS(ES+)309
化合物I−5 3−アミノ−6−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-
7.42(m,2H), 7.65(s, 2H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz,2H),8.90(s,1H), 9.92(s, 1H), 10.37(s, 1H)ppm;MS(ES+)384
化合物I−6 3−アミノ−N−フェニル−6−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d7.11 - 7.16(m, 1H), 7.36
- 7.40(m, 2H),7.69 - 7.72(m, 3H), 7.80 - 7.84(m, 4H), 7.93(d, J = 7.8 Hz,1H),8.52(s, 1H),10.12(s, 1H)ppm;MS(ES+)359
化合物I−7 4−(5−アミノ−6−(フェニルカルバモイル)ピラジン−2−イル)安息香酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)7.17(1H, t), 7.41(2H, t), 7.83(4H, d), 8.03(2H,d),8.37(2H,d), 9.01(1H,s), 10.45(1H, s), 13.03(1H, br s)ppm;MS(ES+)335
化合物I−8 3−(5−アミノ−6−(フェニルカルバモイル)ピラジン−2−イル)安息香酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)7.16(1H, t), 7.38-7.42(3H, m), 7.64(2H, br s), 7.81(2H,d),7.88(1H, d),8.17(1H, d), 8.46(1H, d), 8.85(1H, s), 10.39(1H, s)ppm;MS(ES+
)335
化合物I−9 3−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.40(dd, J = 1.7, 15.9 Hz,1H),7.41(s, 1H),7.52(td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82(m, 4H), 8.06(d, J =8.0Hz, 8.17 -8.20(m, 1H), 8.97(s, 1H), 10.46(s, 1H)ppm;MS(ES+)309
化合物I−10 3−アミノ−6−(3−シアノフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)316
化合物I−11 3−アミノ−N−フェニル−6−o−トリルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)305
化合物I−12 3−アミノ−6−(3−モルホリノフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)376
化合物I−13 3−アミノ−6−(4−モルホリノフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド MS(ES+)376
化合物I−14 3−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)309
化合物I−15 3−アミノ−N,6−ジフェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)291
化合物I−16 3−アミノ−6−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)321
化合物I−17 6−(4−アセチルフェニル)−3−アミノ−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)333
化合物I−18 3−アミノ−6−(3−カルバモイルフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)334
化合物I−19 3−アミノ−6−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)321
化合物I−20 3−アミノ−6−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404
化合物I−21 3−アミノ−6−(4−シアノフェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)316
化合物I−22 6−(3−アセチルフェニル)−3−アミノ−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)333
化合物I−23 3−アミノ−6−(4−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)432
化合物I−24 3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)362
化合物I−25 3−アミノ−6−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)384
化合物I−26 3−アミノ−6−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−N−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)473
化合物I−27 3−アミノ−6−(3−カルバモイルフェニル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)364
化合物I−28 3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)392
化合物I−29 3−アミノ−6−(1H−インドール−5−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 4.03(s, 3H), 6.55(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 -7.05(m,1H),
7.13 -7.19(m, 2H), 7.43(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.6 Hz, 2H),7.87(dd, J=1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.39(dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H),8.99(s,1H),10.85(s, 1H)および11.27(s, 1H)ppm;MS(ES+)360
化合物I−30 3−アミノ−6−(フラン−2−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d3.98(s, 3H), 6.56(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.00- 7.03(m, 2H), 7.15(s, 1H),7.86(brs, 2H), 7.86(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.72(s,1H)および10.51(s, 1H)ppm;MS(ES+)311
化合物I−31 3−アミノ−N−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 6.98(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H),7.40-
7.44(m,2H), 7.67(s, 3H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83(s, 1H), 10.54(s, 1H)お
よび13.80(s,1H)ppm;MS(ES+)281
化合物I−32 3−アミノ−6−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz,DMSO)d6.45(d, J = 9.6 Hz, 1H),
7.14 - 7.18(m,1H), 7.38 - 7.42(m, 2H), 7.58(s,2H), 7.78 - 7.80(m, 2H), 8.31(d,J = 2.5 Hz, 1H),8.39(dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H),8.79(s, 1H), 10.42(s, 1H)および12.00(s,1H)ppm;MS(ES+)308
化合物I−33 3−アミノ−N−フェニル−6−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.8, 14.1 Hz,2H),
7.82(dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 2H), 7.90(s, 2H), 8.25(dd, J = 1.6, 4.6 Hz,2H),8.67(dd, J =1.4, 4.8 Hz, 2H), 9.07(s, 1H)および10.48(s, 1H)ppm;MS(ES+)292292
化合物I−34 3−アミノ−6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)377
化合物I−35 3−アミノ−N−(2−メトキシフェニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)327
化合物I−36 3−アミノ−6−(1H−インダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)361
化合物I−37 3−アミノ−6−(フラン−3−イル)−N−(2−メトキシフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)311
化合物I−38 3−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)322
化合物I−39 3−アミノ−6−(1H−インダゾール−5−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)331
化合物I−40 3−アミノ−N−フェニル−6−(ピリミジン−5−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)293
化合物I−41 3−アミノ−6−(フラン−2−イル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)281。
スキームB
工程1:3−(5−アミノ−6−(フェニルカルバモイル)ピラジン−2−イル)安息香酸
335。
(ES+)471
化合物I−42〜I−81を、方法Aの工程1〜3およびその後の方法I−Bの工程1〜2の使用によって調製した。
化合物I−43 6−(4−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル)−3−アミノ−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)1.44 - 1.47(m, 1H), 1.53 - 1.58(m, 1H), 2.57 -2.61(m,1H),
2.62 -2.69(m, 2H), 2.74 - 2.80(m, 1H), 3.15 - 3.20(m, 2H), 3.40 - 3.46(m,2H),
6.91 -6.96(m, 1H), 7.15 - 7.19(m, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H), 7.51(br s, 2H), 7.58
-7.60(m, 2H), 8.05 - 8.08(m, 2H), 8.74(s, 1H)および10.20(s, 1H)ppm;MS(ES+
)417
化合物I−44 3−アミノ−6−(4−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.22(3H, s), 3.87(1H, br dd), 4.18(1H, br d),4.23-4.29(2H,br dd),4.47-4.49(1H, m), 7.17(1H, t), 7.40(2H, t), 7.75(2H, d),7.79(2H, brs),7.83(2H, d), 8.29(2H, d), 9.00(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;MS(ES+)404
化合物I−45 3−アミノ−6−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.00(3H, br s), 3.45(3H, br s), 3.61(2H, br d), 7.17(1H,t),
7.41(2H, t),7.49(2H, d), 7.76(2H, br s), 7.84(2H, d), 8.29(1H, d), 8.97(1H, s),
10.44(1H,s)ppm;MS(ES+)406
化合物I−46 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.80(4H, br s), 3.51(2H, br s), 7.18(1H, t), 7.41(2H,t),7.81-7.85(4H,m), 7.95(2H, d), 8.35(2H, d), 8.65(1H, br s), 9.02(1H,s),10.44(1H, s)ppm;MS(ES+)431
化合物I−47 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.56-1.67(2H, m), 1.75-1.80(2H, m), 3.29-3.44(2H,m),3.88-3.92(2H, m),4.00-4.07(1H, m), 7.15(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, brs),7.82(2H, d),7.97(2H, d), 8.33(2H, d), 8.40(1H, d), 9.01(1H, s),10.44(1H,s)ppm;MS(ES+)418
化合物I−48 3−アミノ−6−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.55-1.64(2H, m), 1.76-1.81(2H, m), 1.93(2H, t),2.16(3H,s),
2.75(2H, brd), 3.72-3.76(1H, m), 7.12(1H, t), 7.36(2H, t), 7.54(1H, t),7.72(2H,
br s),7.78-7.83(3H, m), 8.37(2H, dd), 8.55(1H, s), 8.98(1H, s),10.44(1H, s)ppm;MS(ES+)431
化合物I−49 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.30-1.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m),2.45(2H,t),3.37-3.44(2H, m), 7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, br s),7.81(2H,d),7.95(2H.d), 8.34(2H, d), 8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;MS(ES+)445化合物I−50 3−アミノ−6−(3−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.10-1.22(3H, m), 1.65(2H, br s), 1.79(1H, br d),2.77(1H,br
t), 3.05(1H,br t), 3.27(2H, d), 3.64(1H, br d), 4.52(1H, br s), 7.17(1H,t),7.38-7.42(3H,m), 7.55(1H, t), 7.73(2H, brs), 7.80(2H, d), 8.19(1H, s),8.29(1H,d), 8.96(1H,s), 10.45(1H, s)ppm;MS(ES+)432
化合物I−51 3−アミノ−6−(4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)0.59-0.67(2H, m), 0.69-0.74(2H, m), 2.84-2.91(1H,m),7.17(1H, t),7.21(2H, t), 7.79(2H, br s), 7.81(2H, d), 7.95(2H, d), 8.39(2H,d),8.53(1H,d), 8.97 1H, s), 10.46(1H, s)ppm;MS(ES+)374
化合物I−52 3−アミノ−6−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)419
化合物I−53 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)403
化合物I−54 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)431
化合物I−55 3−アミノ−6−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)431
化合物I−56 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)471
化合物I−57 3−アミノ−6−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)432
化合物I−58 3−アミノ−6−(3−(4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)456
化合物I−59 3−アミノ−6−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)417
化合物I−60 3−アミノ−6−(3−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404
化合物I−61 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445
化合物I−62 3−アミノ−6−(3−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445
化合物I−63 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)388
化合物I−64 3−アミノ−6−(4−(1−メチルピペリジン−4−イルカルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)431
化合物I−65 3−アミノ−6−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404
化合物I−66 3−アミノ−N−フェニル−6−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)418
化合物I−67 3−アミノ−6−(3−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)406化合物I−68 3−アミノ−6−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)419
化合物I−69 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)432
化合物I−70 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)388
化合物I−71 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)471
化合物I−72 3−アミノ−6−(4−(アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)374
化合物I−73 3−アミノ−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)417
化合物I−74 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)403
化合物I−75 3−アミノ−6−(4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)404
化合物I−76 3−アミノ−6−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)431
化合物I−77 3−アミノ−6−(4−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445
化合物I−78 3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)402
化合物I−79 3−アミノ−6−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)432
化合物I−80 3−アミノ−6−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)445
化合物I−81 3−アミノ−6−(4−(4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)456
実施例3:3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド(化合物I−82)
工程1:メチル3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキシラート
工程2:3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボン酸
工程3:3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド(化合物I−82)
2H), 9.04(s, 1H)and10.47(s, 1H)ppm;MS(ES+)369
化合物I−82〜I−108の全てを、方法Aの工程1およびその後の方法I−Cの工程1〜3を使用して調製した。
化合物I−82 3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.28(s, 3H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 -7.39(m,2H),
7.83 -7.81(m, 2H), 7.89(s, 2H), 8.01(dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.51(d, J =8.5
Hz,2H), 9.04(s, 1H)および10.46(s, 1H)ppm;MS(ES+)369。
化合物I−83 3−アミノ−N−(1H−インドール−7−イル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 6.50(dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 7.04(t, J = 7.7 Hz,1H),7.21(d, J =7.4 Hz, 1H), 7.35(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.8 Hz,1H),7.79(dd,
J =5.2, 8.0 Hz, 3H), 8.73(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.03(d, J = 8.2Hz,1H),9.09(s, 1H), 9.65(d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.67(s, 1H)および11.00(s, 1H)ppm;MS(ES+)331
化合物I−84 3−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.76(s, 3H), 6.98(dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J=
2.1, 6.9Hz, 2H), 7.84(dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 3H), 8.76(dd, J = 1.2, 5.2 Hz,1H),9.01 -9.06(m, 2H), 9.62(d, J = 1.9 Hz, 1H)および10.46(s, 1H)ppm;MS(ES+)332
化合物I−85 3−アミノ−N−フェニル−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, 1H), 7.49(t, 2H), 7.68(t, 1H), 7.82(d,2H),7.87(br s, 2H),8.68(d, 1H), 8.81(d, 1H), 9.12(s, 1H), 9.51(s, 1H)および10.48(s,1H)ppm;MS(ES+)292
化合物I−86 3−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 3.79(3H, s), 6.74(1H, dd), 7.30(1H, t), 7.44(1H,d),7.50-7.52(2H, m),7.8(2H, br s), 8.59-8.62(2H, m), 9.00(1H, s), 9.44(1H, s)および10.42(1H,s)ppm;MS(ES+)322
化合物I−87 3−アミノ−N−(3−シアノフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)317
化合物I−88 3−アミノ−N−(3−カルバモイルフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)335
化合物I−89 3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−N−(ピリミジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)294
化合物I−90 3−アミノ−N−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)335
化合物I−91 3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−N−o−トリルピラジン−2−カルボキサミド
MS(ES+)306
化合物I−92 3−アミノ−N−(4−カルバモイルフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)335
化合物I−93 3−アミノ−N−(4−エタンアミドフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)349
化合物I−94 3−アミノ−N−(4−フルオロフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)310
化合物I−95 3−アミノ−N−(3−エタンアミドフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)349
化合物I−96 3−アミノ−N−(2−フルオロフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)310
化合物I−97 3−アミノ−N−(ピリジン−2−イル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)293
化合物I−98 3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)293
化合物I−99 3−アミノ−N−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)372
化合物I−100 3−アミノ−N−(5−エタンアミド−2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)379
化合物I−101 3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−N−(3−スルファモイルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)371
化合物I−102 3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)376
化合物I−103 3−アミノ−N−(3−フルオロフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)310
化合物I−104 3−アミノ−N−(1H−インドール−5−イル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)331
化合物I−105 3−アミノ−N−(1H−インドール−6−イル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)331
化合物I−106 3−アミノ−N−(2−メトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)322
化合物I−107 3−アミノ−N−(2,5−ジメトキシフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)352
化合物I−108 3−アミノ−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;MS(ES+)336。
工程1:2−(3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−オール
化合物I−109〜I−121を、方法Aの工程1およびその後の方法I−Cの工程1〜2およびその後の方法I−Dの工程1を使用して調製した。
化合物I−110 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−フェニルピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)1.5(2H, br s), 7.35-7.7(3H, m), 7.5-7.67(3H,m),7.87(1H, d),8.02(1H, d), 8.62(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;MS(ES+)288
化合物I−111 2−(3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.3(3H, s), 7.7-7.85(2H, m), 8.05(2H, d), 8.43(1H, s),8.55(2H,d), 9.05(1H,s), 13.55(1H, br s)ppm;MS(ES+)389
化合物I−112 3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)3.05-3.1(3H, m), 7.4-7.5(2H, m),7.95-8.05(2H,m),8.3-8.42(3H, m), 8.8(1H, m)ppm;MS(ES+)367
化合物I−113 2−(3−アミノ−6−フェニルピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−オール
1H NMR(400 MHz,DMSO)6.63(1H, d), 7.05-7.15(2H, m), 7.4-7.44(1H, m),7.5-7.53(3H,
m), 8.3(1H,d), 8.75(2H, s), 9.95(1H, s), 12.9(1H, s)ppm;MS(ES+)304
化合物I−114 3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.35(3H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.58-7.62(1H,m),7.75-7.85(1H, m),7.95-8.0(2H, m), 8.45-8.52(2H, m), 8.65-8.8(1H, brs),8.92-8.94(1H, m),13.2-13.26(1H, m)ppm;MS(ES+)400
化合物I−115 3−(6−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m), 7.1-7.3(1H,m),7.6-7.7(1H, m),8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H, br s)ppm;MS(ES
+)396
化合物I−116 メチル2−(3−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシラート
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.28-3.32(3H, m), 3.9-3.95(3H, m), 7.7-7.75(1H,m),7.9-7.92(1H, m),8.0-8.1(3H, m), 8.3(0.5H, s), 8.42(0.5H, s), 8.52-8.6(2H,m),8.7(1H, br
s),9.0-9.03(1H, m), 13.4-13.48(1H, m)ppm;MS(ES+)424
化合物I−117 3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400MHz, DMSO)2.5(3H, s), 3.35(3H, s), 7.05-7.1(1H, m),7.4-7.7(1H, m),8.03(2H, d),8.57(1H, d), 8.95(1H, s), 12.95-13.05(1H, m)ppm;MS(ES+)380
化合物I−118 5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400MHz, DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m),7.1-7.3(1H, m),7.6-7.7(1H,m), 8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H,br s)ppm;MS(ES+)434
化合物I−119 3−(7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400MHz, DMSO)2.6-2.7(3H, m), 3.3(3H, s), 7.1-7.25(2H, m),7.47(1H, d),8.0-8.1(3H,m), 8.6(1H, d), 8.95(1H, s), 9.05(1H, br s),12.7(0.2H, br s),13.1(1H, br s)ppm;MS(ES
+)380
化合物I−120 3−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400MHz, DMSO)3.13(3H, s), 7.4-7.45(1H, m), 7.5-7.6(1H, m),7.8-7.85(2H,m),8.2-8.25(1H, m), 8.35-8.4(2H, m), 8.7-8.75(1H, m), 8.9(1H,s),13.25-13.35(1H,m)ppm;MS(ES+)3
67
化合物I−121 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.25-7.35(3H, m), 7.35-7.4(1H, m), 7.52(1H, d),7.78(1H,d),8.17(1H, d), 8.55(1H, s), 8.59-8.62(1H, m), 9.17-9.19(1H, m)ppm;MS(ES+)
289。
工程1:3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−ブロモピラジン−2−アミン
工程2:3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−ブロモ−ピラジン−2−アミン(50mg、0.1723mmol)、3−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(34.46mg、0.1723mmol)、ジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(6.047mg、0.008615mmol)、および炭酸二ナトリウム(2Mで258.5μL、0.5169mmol)の混合物を含むDME(625.0μL)を、マイクロ波にて110℃で1時間加熱し、次いで、150℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10uM、100Aカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液、溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た(37.7mg、収率60%)。1HNMR(400MHz, CDCl3)3.2(3H, s), 7.3-7.45(2H, m),7.65(1H, d), 7.75(1H,t),7.85(1H, d), 8.0(1H, d), 8.23(1H, d), 8.65(2H, s),10.55(1H, s);MS(ES+)366
化合物I−122〜I−137を、方法Aの工程1〜2およびその後の方法I−Eの工程1〜2を使用して調製した。
化合物I−123 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.4(3H, s), 5.75(2H, s), 7.2-7.38(2H, m), 7.65(1H,d),7.8(1H, d),8.05(1H, d), 8.55(1H, d), 8.95(2H, s), 13.3(1H, s)ppm;MS(ES+)366
化合物I−124 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 2.99(s, 3H), 3.02(s, 3H), 7.31(dd, J = 3.0, 6.0 Hz,2H),7.54(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72(s, 2H), 8.35(d, J = 8.4 Hz, 2H)および8.86(s,1H)ppm;
MS(ES+)359
化合物I−125(3−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;MS(ES+)401
化合物I−126 3−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェノール
MS(ES+)304
化合物I−127(2−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)メタノール
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 4.72(s, 2H), 7.27(q, J = 3.0 Hz, 2H), 7.38 -7.47(m,2H),
7.55 -7.67(m, 5H)および8.37(s, 1H)ppm;MS(ES+)318
化合物I−128 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド;MS(ES+)389
化合物I−129 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾニトリル;MS(ES+)313
化合物I−130 N−(4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ベンジル)エタンアミド;MS(ES+)359
化合物I−131(5−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン;MS(ES+)419
化合物I−132 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;MS(ES+)375
化合物I−133 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;MS(ES+)428
化合物I−134 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)421
化合物I−135 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.57 -
3.59(m, 4H), 3.75 - 3.77(m, 4H),7.07(d, J = 9.1 Hz, 1H),7.28 - 7.32(m, 2H),7.71(s, 2H), 8.53(d, J = 8.2 Hz,1H), 8.77(s, 1H)and
9.03(d, J = 2.0Hz, 1H)ppm;MS(ES+)374
化合物I−136 3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)373
化合物I−137 5−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−オール;MS(ES+)305。
工程1:3−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボン酸
2H), 7.43(m, 1H), 7.71(s, 2H),8.54(2H, m),8.90(1H, s), 9.39(1H, s), 10.16(1H,
s)ppm;MS(ES+)231。
化合物I−138〜I−143を、方法Aの工程1およびその後の方法I−Fの工程1〜4を使用して調製した。
化合物I−139:3−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)345
化合物I−140 3−(5−(3−アミノフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 6.98 - 7.03(m, 1H), 7.39(t, J = 7.8 Hz,1H), 7.74(s,2H),7.82(dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06(s, 2H), 8.74(dd, J = 1.3,5.2 Hz,1H),8.96(d, J = 7.9 Hz,
1H), 9.02(s, 1H), 9.60(s, 1H)および15.03(br s,1H)ppm;MS(ES+)331
化合物I−141 5−(ピリジン−3−イル)−3−(5−m−トリル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)330
化合物I−142 5−(ピリジン−3−イル)−3−(5−(チオフェン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.22(dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 -7.73(m, 2H), 7.81(d,J = 3.0Hz,
1H), 7.95(s, 2H), 8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz,1H), 8.84(d, J = 6.1 Hz, 1H),8.99(s,1H), 9.55(s, 1H)および14.96(s, 1H)ppm;MS(ES+)322
化合物I−143 3−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)345。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.27(s, 3H), 7.58(br s, 2H), 7.69 - 7.73(m, 2H), 7.77-7.81(m,1H), 8.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 4H)および9.04(s,
1H)ppm;MS(ES+)394。
= 1.6,4.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H)および9.11(d,J = 1.8 Hz, 1H)ppm;MS(ES+)317。
工程1:3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン(化合物I−146)
s), 8.85(1H, s)ppm;MS(ES+)383。
工程1:4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)安息香酸
工程2:tert−ブチル4−(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニルカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H),3.39
- 3.73(m,8H), 5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H),8.32-8.37(m, 3H)および8.85(s, 1H)ppm;MS(ES+)528。
化合物148 (4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H,d),8.24(1H, br s),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H,d),4.05-5.00(4H, m),
3.79(1H,m), 3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H,s),2.02(2H,m), 1.63(2H, m)ppm;MS(ES+)456
化合物I−149 (4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;MS(ES+)414
化合物I−150 (4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s),8.40(2H,d),7.61-7.57(3H, m), 7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3H, s), 2.47(3H, s)ppm;MS(ES+)428
化合物I−151 (4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d), 7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),
7.05(1H, d), 3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;M
S(ES+)442
化合物I−152 4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;MS(ES+)428。
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 2.18-2.04(2H, m), 2.45(3H, s), 3.33(3H,m),3.44(2H,m),
3.63(2H, m), 3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d), 7.45(1H, s),7.55(2H,d),7.58(1H, s), 8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;MS(ES+)428。
S(ES+)233
工程2:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.04(1H, m), 7.29(2H, m), 7.72(4H, m),8.36(1H,s),10.22(NH2)ppm;MS(ES+)295。
化合物II−1:6−(4−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル)−3−アミノ−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.44 -
1.47(m, 1H), 1.53 - 1.58(m, 1H),2.57 - 2.61(m, 1H), 2.62 -2.69(m, 2H), 2.74 -
2.80(m, 1H), 3.15 - 3.20(m, 2H),3.40 - 3.46(m, 2H), 6.91 - 6.96(m, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H),7.51(br s, 2H), 7.58 - 7.60(m, 2H), 8.05 -8.08(m,2H), 8.74(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;(ES+)417
化合物II−2:3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.80(4H, vbrs), 3.51(2H, brs), 7.18(1H, t),7.41(2H,t),7.81-7.85(4H, m), 7.95(2H, d), 8.35(2H, d), 8.65(1H, brs), 9.02(1H,s),10.44(1H,s)ppm;(ES+)43
1
化合物II−3:3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 1.30-2.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m),2.45(2H,t),3.37-3.44(2H, m), 7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, brs),7.81(2H,d),7.95(2H.d), 8.34(2H, d), 8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;(ES+)445
化合物II−4:3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(ES+)471
化合物II−5:3−アミノ−6−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;(ES+)419
化合物II−6:3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(ES+)471
化合物II−7:3−アミノ−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;(ES+)417
化合物II−8:3−アミノ−N−フェニル−6−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド;(ES+)403
化合物II−9:3−アミノ−6−(4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;(ES+)431化合物II−11:3−アミノ−6−(4−(4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−フェニルピラジン−2−カルボキサミド;(ES+)456。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;MS(ES+)233
工程2:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボン酸
MS(ES+)305。
MS(ES+)346
工程5:tert−ブチル4−(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニルカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H),3.39
- 3.73(m,8H), 5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H),8.32-8.37(m, 3H)および8.85(s, 1H)ppm;MS(ES+)528
工程6:(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン(化合物III−1)
3.44(2H, m), 3.63(2H, m), 3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d),7.45(1H,s),7.55(2H, d), 7.58(1H, s), 8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;MS(ES+)428。
化合物III−2 (4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H,d),8.24(1H, br s),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H,d),4.05-5.00(4H, m),
3.79(1H,m), 3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H,s),2.02(2H,m), 1.63(2H, m)ppm;MS(ES+)456
化合物III−3:(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;MS(ES+)414
化合物III−4:(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s),8.40(2H,d),7.61-7.57(3H, m), 7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3H, s), 2.47(3H, s)ppm;MS(ES+)428
化合物III−5:(4−(5−アミノ−6−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d), 7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),
7.05(1H, d), 3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;M
S(ES+)442
化合物III−6:4−(5−アミノ−6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド:MS(ES+)428。
スキーム
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−N’−(フェニルカルボニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド
TBTU(22.09g、68.80mmol)およびトリエチルアミン(4.642g、6.394mL、45.87mmol)を、3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(10g、45.87mmol)およびベンゾヒドラジド(7.494g、55.04mmol)を含むDMF(100.0mL)の懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で48時間撹拌し、次いで、強く撹拌しながら水(400mL)に注いだ。これを30分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を加熱EtOAcに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た(11.34g、収率73%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.51(2H,
m), 7.61(1H, m), 7.69(2H, br s),7.92(2H, m),8.44(1H, s), 10.48(1H, br s),10.54(1H, br s)ppm;MS(ES+)338.01。
ポリリン酸(314g)を100℃に加熱し、3−アミノ−N’−ベンゾイル−6−ブロモピラジン−2−カルボヒドラジド(22.5g、66.94mmol)にて20分間にわたって少しずつ処理した。反応物を110〜120℃で6時間撹拌し、次いで、冷却し、氷水で処理し、撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。これをEtOAc中に取り、水で洗浄し、pH11に調整し(NaOH溶液)、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た(13.25g、収率62%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.69(3H, m), 7.86(2H, br s), 8.16(2H, m),8.50(1H, s)ppm;MS(ES+)319.89
工程3:4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(150mg、0.4715mmol)、[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(91.00mg、0.4715mmol)、炭酸ナトリウム(99.95mg、0.9430mmol)、およびパラジウム;トリフェニルホスファン(54.48mg、0.04715mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)および水(1.5mL)の混合物を、マイクロ波にて110℃で30分間加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈し、層を分離した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ISCO Companion(商標)、12gカラム、0−100%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(102.8mg、収率56%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(6H, m), 7.55(2H, m), 7.69-7.71(3H, m),7.83(2H, brs),8.17-8.20(4H, m), 9.00(1H, s)ppm;MS(ES+)387.13。
化合物IA−90 5−(4−イソプロピルスルフィニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.95(d, 3H), 1.25(d, 3H), 2.98-3.02(m, 1H),7.6-8.0(m,6H), 8.25(d,2H),
8.35(d, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;MS(ES+)406.2
化合物IA−112 5−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 2.0-2.2(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H),3.83-3.9(m,4H),7.6-7.7(m,
3H), 8.05(d, 2H), 8.25-8.3(m, 4H)および8.85(s, 1H)ppm;MS(ES+)435.
2
化合物IA−134 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−フェニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1H NMR(400MHz,DMSO)d 7.2-7.28(2H, m), 7.3-7.35(1H, m),7.45-7.5(1H, m), 7.55-7.6(3H,m),7.65-7.7(3H, m), 7.75-7.8(1H, m), 7.72(1H, s)および8.1-8.15(2H,m)ppm;MS(ES+)392.3
化合物IA−184 5−(2−エチルスルファニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.25(t, 3H), 3.95(q, 2H),7.4-7.5(m, 2H),7.5-7.65(m,5H), 8.25(d, 2H)お
よび8.6(s, 1H)ppm;MS(ES+)376.2
化合物IA−207 5−(2−オキサゾール−5−イルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.6-7.8(m, 9H), 8.1-8.13(m, 2H), 8.15(s,1H)および8.18(s,1H)ppm;MS
(ES+)383.1
化合物IA−229 5−(2−イソプロピルスルファニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0
MHz, CDCl3)d 1.35(d, 6H), 3.4-3.5(m, 1H),7.0(br s, 2H),7.4-7.45(m,2H), 7.5-7.65(m, 5H), 8.2-8.25(m, 2H)および8.55(s,1H)ppm;MS(ES+)390.2。
スキーム
工程1:メチル3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキシラート
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシラート(625.1mg、2.694mmol)、[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(520mg、2.694mmol)、炭酸ナトリウム(571.1mg、5.388mmol)、およびパラジウム;トリフェニルホスファン(311.3mg、0.2694mmol)を含むアセトニトリル(3mL)および水(3mL)の混合物を、マイクロ波にて110℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×)でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ISCO Companion(商標)、40gカラム、0−100%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(375mg、収率46%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m), 7.97(2H, m), 8.71(1H, s)ppm;
MS(ES+)301.13。
メチル3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシラート(390mg、1.299mmol)を含むMeOH(2.127mL)の溶液に、NaOH(2Mで649.5μL、1.299mmol)を含む水溶液(2.127mL)を添加した。得られた溶液を60℃に2時間加熱し、次いで、冷却し、HClで中和した。得られた沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた(340mg、収率91%)。MS(ES+)287.08。
3−フルオロベンゾヒドラジド(80.77mg、0.5240mmol)を、3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−カルボン酸(150mg、0.5240mmol)、トリエチルアミン(53.02mg、73.03μL、0.5240mmol)、およびTBTU(252.4mg、0.7860mmol)を含むDMF(3.000mL)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×)でさらに抽出し、合わせた有機物を水(3×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た(172mg、収率78%)。MS(ES+)423.13。
氷浴中で冷却した4−[5−アミノ−6−[[(3−フルオロベンゾイル)アミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(127mg、0.3007mmol)を含む無水アセトニトリル(2.540mL)の懸濁液を、DIPEA(116.6mg、157.1μL、0.9021mmol)で処理し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(165.0mg、0.3909mmol)で少しずつ処理した。次いで、反応混合物を窒素下におき、10分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、不純物を含む所望の生成物を得た。材料を逆相分取HPLCによってさらに精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(58.4mg、収率48%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(6H, m), 7.55-7.61(3H, m),7.73-7.85(3H, m), 7.96(1H,m),8.02(1H, m), 8.19(2H, m), 9.01(1H, s)ppm;MS(E
S+)405.16。
化合物IA−233 4−[5−アミノ−6−[5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.51(m, 2H), 7.80(br
s, 1H), 7.93-8.01(m,2H), 8.09-8.14(m, 3H), 8.19(m, 1H)および9.03(s, 1H)ppm;MS
(ES+)455.12。
スキーム
工程1:メチル3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキシラート
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシラート(6.012g、25.91mmol)、[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(5g、25.91mmol)、炭酸ナトリウム(5.492g、51.82mmol)、およびPd(PPh3)4(2.994g、2.591mmol)を含むアセトニトリル(28.85mL)および水(28.85mL)の混合物を、110℃で加熱した。反応混合物を冷却し、残存固体を濾取した。濾液をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をpH4に酸性化し(1M HClの添加による)、次いで、ジクロロメタン(3×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮し、濾過した固体と合わせた。シリカに予め吸着させ、酢酸エチル/石油エーテル(0−100%EtOAc)での同時溶離を使用したカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物は100%EtOAcで溶離された。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た(1.95g、収率50%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m),7.97(2H,
m), 8.71(1H, s)ppm;MS(ES+)301.13。
メチル3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシラート(1.7011g、5.664mmol)を含むEtOH(10.21mL)の撹拌溶液に、ヒドラジン(726.1mg、711.2μL、22.66mmol)を添加した。得られた溶液を30分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥させた(1.47g、収率87%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 4.58(d, J = 4.4Hz, 2H), 7.46(d,J = 8.4Hz, 2H), 8.27 - 8.29(m,
2H), 8.88(s, 1H)および10.09(s,1H)ppm;MS(ES+)301.13。
4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(75mg、0.2497mmol)、イソチオシアナトメチルベンゼン(37.26mg、33.12μL、0.2497mmol)、および乾燥THF(1.500mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、DCMで処理し、その後にEDC(71.81mg、0.3746mmol)で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた緑色沈殿物を真空下で乾燥させた(78mg、収率73%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 4.50(d, J = 6.1Hz, 2H), 7.29(d,J = 7.2Hz, 1H), 7.35 - 7.42(m, 4H), 7.51 -
7.53(m, 2H),7.65(br s, 2H), 8.06(dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 2H)および8.81(d, J = 12.4
Hz, 2H)ppm;MS(ES+)416.2
以下の化合物の全てを、上記の化合物IA−55について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−103 4−[5−アミノ−6−[5−(2−メトキシアニリノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.03(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.07- 7.10(m,1H),7.15-7.17(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.75(br s, 2H), 8.12-8.19(m, 3H),8.94(s,
1H)および10.17(s,1H)ppm;MS(ES+)432.16。
化合物IA−129 4−[5−アミノ−6−[5−[[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.50(d, 3H), 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H),4.83(d, 1H),7.40-7.47(m, 4H),7.51-7.54(m, 4H), 8.06(d, 2H), 8.81(s, 1H)および8.90(brs,1H)ppm;MS(ES+)464.16
化合物IA−156 4−[5−アミノ−6−[5−(フェネチルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.77(s, 1H), 2.94(t, 4H), 3.00(s, 3H),3.04(s, 1H),3.51-3.56(m, 2H),7.22-7.24(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 4H), 7.52(d,2H), 7.61(s,1H),
8.05-8.07(m, 2H), 8.32(t, 1H)および8.81(s, 1H)ppm;MS(ES+)430.2
化合物IA−163 4−[5−アミノ−6−[5−(シクロヘキシルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.17 - 1.19(m, 1H), 1.30-1.35(m, 4H),1.57-1.60(m, 1H),1.74-1.76(m,2H), 1.99(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.48(br s, 1H), 7.52(d,2H), 7.62(brs, 2H), 8.06(d, 2H), 8.20(d, 1H)および8.81(s,1H)ppm;MS(
ES+)408.22
化合物IA−254 4−[5−アミノ−6−[5−(3−シアノアニリノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.54(t, 3H),7.63(t, 1H),7.75(br s, 1H),7.91(dd, 2H), 8.09-8.13(m, 3H), 8.91(s, 1H)および11.51(s,1H)ppm;MS(ES+)427.15
化合物IA−278 4−[6−(5−アセトアミド−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−アミノ−ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.20(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H),7.54(d, 2H),7.66(br s, 2H),8.08(d, 2H), 8.92(s, 1H)および11.92(s, 1H)ppm;MS(ES+)368.13化合物IA−287 4−[5−アミノ−6−(5−ベンズアミド−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.31(s, 1H),7.52-7.61(m, 4H),7.69(t, 2H),8.06-8.12(m, 4H), 8.95(s, 1H)および12.35(br s, 1H)ppm;MS(ES+)430.14。
スキーム
工程1:5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(1.000g、4.588mmol)およびベンゼンカルボチオヒドラジド(759.1mg、4.588mmol)を、氷浴中で冷却したアセトニトリル(25.00mL)に懸濁し、次いで、ジブロモ−トリフェニル−ホスホラン(4.453g、10.55mmol)で処理した。反応混合物を氷浴中で2時間撹拌し、次いで、DIPEA(1.778g、2.396mL、13.76mmol)を10℃でゆっくり添加した。反応物を0〜10℃でさらに1時間撹拌したままにし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた(659mg、収率43%)。MS(ES+)335.93
工程2:(4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(70mg、0.1257mmol)および[4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]ボロン酸(43.77mg、0.1257mmol)(純度60%)をジオキサン(700.1μL)中に取り、Na2CO3(2Mで125.7μL、0.2514mmol)で処理し、脱気し/窒素を流した(5×)。次いで、反応物をパラジウム;トリフェニルホスファン(14.53mg、0.01257mmol)で処理し、再度脱気し、マイクロ波にて140℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcおよびブラインで処理し、有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、50%EtOAc/石油エーテルおよびその後に10%MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得て、これをDCM(2.000mL)に溶解し、TFA(2.960g、2.000mL、25.96mmol)で処理した。室温で30分間の撹拌および濃縮後、残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(42mg、収率74%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.60(1H, m), 1.77(1H, m), 2.72-2.39(4H, m_,3.40(2H,m),3.60-3.67(2H, m), 7.52(2H, d), 7.58-7.65(3H, m), 7.99(1H, m),8.00(2H, brs),8.10-8.14(3H, m), 8.95(1H, s);MS(ES+)458.07。
スキーム
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミドアミド
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボニトリル(1g、5.025mmol)の混合物を、MeOH(20.00mL)に溶解し、0℃に冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(349.2mg、5.025mmol)およびトリエチルアミン(508.5mg、700.4μL、5.025mmol)を添加し、反応物を周囲温度に加温した。2時間後、得られた沈殿物を濾取し、乾燥させた(898mg、収率77%)。MS(ES+)234.89。
3−アミノ−6−ブロモ−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミドアミド(890mg、3.836mmol)をジクロロメタン(11.56mL)に懸濁し、トリエチルアミン(427.0mg、588.2μL、4.220mmol)で処理し、その後に塩化ベンゾイル(593.2mg、489.8μL、4.220mmol)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレートして、所望の生成物を薄いベージュ色の固体として得た(891mg、収率69%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.55(2H, m), 7.65(1H, m), 7.90(2H, br s),8.28(2H,
m), 8.33(1H, s);MS(ES+)337.87。
3−アミノ−N’−(ベンゾイルオキシ)−6−ブロモピラジン−2−カルボキシイミドアミド(890mg、2.648mmol)およびポリホスホン酸(3.560mL)を混合し、反応物を70℃に加熱した。さらなるポリホスホン酸(8.900mL)を添加し、反応物を70℃でさらに3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、固体NaHCO3を少しずつ添加して中和した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた(643mg、収率76%)。1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.49(2H, brs), 7.69(2H, m), 7.77(1H, m),8.28(2H, m),8.43(1H, s);MS(ES+)319.8
9
工程4:4−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル)安息香酸
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−アミン(200mg、0.6287mmol)、4−カルボキシフェニルボロン酸(104.3mg、0.6287mmol)およびNa2CO3(133.2mg、1.257mmol)をMeCN(3.314mL)/水(3.314mL)に懸濁し、混合物を脱気し(×5)、Pd(PPh3)4(72.65mg、0.06287mmol)で処理した。反応物を再度脱気し、マイクロ波にて110℃で30分間撹拌した。混合物を元の体積の半分まで濃縮し、DCMで洗浄した。水相をpH4に酸性化し(2M HCl)、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた(172mg、収率76%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.41(2H, br s), 7.69(2H, m), 7.76(1H, m),7.98(2H, m),8.09(2H, m),8.29(2H, m), 8.94(1H, s);MS(ES+)360.98。
4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジン−2−イル]安息香酸(80mg、0.2226mmol)、CDI(72.19mg、0.4452mmol)、DIPEA(86.31mg、116.3μL、0.6678mmol)、DMAP(2.719mg、0.02226mmol)を含むDMSO(1.370mL)の溶液を1,4−ジアゼパン(66.89mg、0.6678mmol)で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる当量の1,4−ジアゼパン(22.30mg、0.2226mmol)を添加し、反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、水層をEtOAcで抽出した。層を分離し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(58.1mg、収率39%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.96-2.04(2H, m), 3.25-3.85(8H, m - 水のシグナ
ルを含む),7.47(2H, br s), 7.60(2H, m), 7.71(2H, m), 7.79(1H, m), 8.16(2H,m),8.29(2H,m), 8.77(2H, m), 8.97(1H, s);MS(ES+)442.02。
スキーム
工程1:5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン
(トリメチルシリル)アセチレン(1.845g、2.655mL、18.78mmol)を、3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(5g、19.77mmol)、トリエチルアミン(10.00g、13.77mL、98.85mmol)、ヨウ化銅(I)(451.7mg、2.372mmol)、およびPd(PPh3)4(1.142g、0.9885mmol)を含むDMF(25.00mL)の溶液に滴下し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、15%EtOAc/石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た(3.99g、収率75%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.30(9H, s), 8.06(1H, s);MS(ES+)271.82。
5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−アミン(2.85g、10.55mmol)を、DCM(89.06mL)に溶解し、BOC無水物(6.908g、7.272mL、31.65mmol)で処理し、その後にDMAP(128.9mg、1.055mmol)で処理した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、DCMおよびNaHCO3で希釈し、層を分離した。水層をDCMでさらに抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を無色オイルとして得た(4.95g、収率99%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.27(9H, s), 1.42(18H, s),
8.50(1H, s);MS(ES+)472.09。
炭酸ナトリウム(2Mで918.5μL、1.837mmol)を、tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(720mg、1.531mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に添加し、得られた溶液を90℃で20分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た(574mg、収率94%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(18H, s), 3.53(1H, s), 8.55(1H, s);MS(ES+)400.03。
トリエチルアミン(50.82mg、70.00μL、0.5022mmol)を、tert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニル−ピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(200mg、0.5022mmol)およびN−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(78.13mg、0.5022mmol)を含むTHF(16.00mL)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後に反応混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、10%EtOAc/石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を無色オイルとして得て、これを静置して結晶化させた(182mg、収率70%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.41(18H, s), 7.37(1H, s), 7.52(3H, m),7.90(2H, m),8.68(1H, s);MS(ES+)519.05。
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(184mg、0.3379mmol)、4−ボロノ安息香酸(56.07mg、0.3379mmol)、およびNa2CO3(71.63mg、0.6758mmol)をMeCN(2.896mL)/水(2.896mL)に懸濁し、混合物を脱気し(×5)、Pd(PPh3)4(39.05mg、0.03379mmol)で処理した。反応物を再度脱気し、マイクロ波にて110℃で30分間加熱した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、DCMで洗浄した。水相を(2M HCl)によってpH4に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた(120mg、収率99%)。MS(ES+)359.12。
4−[5−アミノ−6−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]安息香酸(120mg、0.3349mmol)、CDI(108.6mg、0.6698mmol)、DIPEA(129.9mg、175.1μL、1.005mmol)、DMAP(4.091mg、0.03349mmol)を含むDMSO(2.054mL)の溶液に、tert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(201.3mg、1.005mmol)を添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この後に水を添加し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残渣をDCM(3.000mL)に取り、TFA(763.7mg、516.0μL、6.698mmol)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(5mL)に取り、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(68.7mg、収率37%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.95(2H, m), 3.25-3.96(8H, m(水ヒ゜ークによって部分的に隠れている)),7.08(2H,br s),7.54-7.61(5H, m),7.78(1H, s), 8.03-8.05(2H, m), 8.19(2H, m),8.72(2H, brs),8.89(1H, s);MS(E
S+)441.21。
スキーム
工程1:メチル3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキシラート
メチル3−アミノピラジン−2−カルボキシラート(8.35g、54.53mmol)およびN−ブロモ−スクシンイミド(9.705g、54.53mmol)の混合物を、MeCN(100mL)中にて室温で16時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeCNで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た(11.68g、92%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.85(3H, s), 7.55(2H, br s), 8.42(1H, s);
MS(ES+)233.78。
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシラート(8g、34.48mmol)、ジエチル−(3−ピリジル)ボラン(6.084g、41.38mmol)、ジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(1.210g、1.724mmol)、炭酸二ナトリウム(2Mで51.70mL、103.4mmol)の混合物を含むDME(100mL)を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで処理し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。固体に水を添加し、次いで、懸濁液を加熱し、加熱濾過した。次いで、溶液を冷却し、次いで、約pH5に酸性化した(AcOH)。沈殿物を回収し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた(6.23g、収率84%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.47(1H, m), 7.60(2H, br s), 8.42 -8.57(2H, m), 8.97(1H,s),9.26(1H, m);MS(ES+)216.89。
3−アミノ−6−(3−ピリジル)ピラジン−2−カルボン酸(2g、9.251mmol)を含むMeOH(50mL)に、濃H2SO4(907.3mg、493.1μL、9.251mmol)を添加し、混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をNa2CO3水溶液で中和し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た(2.08g、収率97%)。MS(ES+)231.87。
メチル3−アミノ−6−(3−ピリジル)ピラジン−2−カルボキシラート(2g、8.687mmol)を、少量のMeOH(5mL)を添加したヒドラジン(1.392g、1.363mL、43.43mmol)中にて80℃で2時間加熱した。反応物を水で処理し、生成物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色固体として得た(1.17g、収率58%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.43(1H,
m), 7.47(2H, br s), 8.54(2H, m),8.90(1H, s),9.38(1H, m), 10.16(1H, br s);MS(ES+)231.96。
3−アミノ−6−(3−ピリジル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(40mg、0.173mmoles)、チオフェン−2−カルボキサミジン(21.92mg、0.173mmoles)、およびナトリウムエタノラート(11.82mg、0.173mmoles)をマイクロ波バイアルに添加した。次いで、DMF(1mL)を添加し、バイアルを密封し、マイクロ波にて160℃で40分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(23.4mg、収率31%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO-d6)d 14.96(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.99(s, 1H),8.84(d, J = 6.1Hz, 1H),8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.95(s,
2H), 7.81(d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68(m, 2H)および7.22(dd, J = 3.8, 4.8Hz,1H)ppm;MS(ES+)323.10。
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(100mg、0.31mmol)、2−エタンアミドフェニルボロン酸(56.25mg、0.31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18.17mg、0.015mmol)、およびNa2CO3(471μL、2M水溶液)の溶液を、10mLマイクロ波バイアルに添加した。次いで、ジオキサン(3mL)を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて150℃で30分間加熱した。この後にメタノールを添加し、反応混合物を濾過した。次いで、固体を水(5mL)およびMeOH(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た(31.0mg、収率28%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.04(s, 3H), 7.26(t, 1H), 7.44 - 7.40(m, 1H),7.69 - 7.67(m,4H),7.80(d, 2H), 8.15 - 8.13(m, 3H), 8.73(s, 1H)および10.76(s,1H)ppm;MS(ES+)373.0。
化合物IA−75 1HNMR(400.0 MHz, DMSO)3.25(s, 3H), 7.63(s, 1H), 7.63(dd, 2H),7.74(t,3H),7.90(dd, 1H), 8.09(dd, 2H), 8.40(dd, 1H), 8.54(t, 1H)および9.00(s,1H)ppm;MS(ES+)394.0
化合物IA−89 5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)393.0
化合物IA−93 5−(1−ナフチル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)365.0
化合物IA−94 5−(2−(ジメチルアミノ)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)359.0
化合物IA−96 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−2−アミン;MS(ES+)384.0
化合物IA−100 3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ベンズアミド;MS(ES+)359.0
化合物IA−104 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(3−チエニル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)322.0
化合物IA−105 メチル2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ベンゾアート;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.61(s, 3H), 7.56(m, 1H), 7.65-7.72(m, 7H),7.87(d, 1H),8.16(m, 2H)および8.72(s,1H)ppm;MS(ES+)374.0
化合物IA−110 1−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]エタノン;MS(ES+)358.0
化合物IA−116 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.66-7.72(m, 3H),7.98(d, 4H),8.17-8.19(m,2H), 8.40(dd, 2H), および9.60(s, 1H)ppm;MS(ES+)422.0
化合物IA−118 5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)373.0
化合物IA−125 5−[2−(メトキシメチル)フェニル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)360.0
化合物IA−137 2−[2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]エタノール;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.89(t, 2H), 3.74(s, 2H), 4.61(s, 1H),7.32-7.43(m, 3H),7.47-7.49(m,1H), 7.61-7.69(m, 5H), 8.13-8.16(m, 2H)および8.49(s,1H)ppm;MS(ES+)360
.0
化合物IA−141 5−(4−ピリジル)−3−[5−(2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン;1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.22(t, 1H), 7.38(t, 1H), 7.80-7.82(m, 1H),8.04-8.09(m,4H),8.70(dd, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)323.1
化合物IA−144 N−[3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタンスルホンアミド;MS(ES+)408.0
化合物IA−149 5−(4−エチルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)408.0
化合物IA−150 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン−2−アミン;MS(ES+)400.0
化合物IA−169 5−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルホニル)フェニル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.81(s, 6H), 3.43-3.40(m, 2H),3.89-3.93(m,2H),7.68-7.73(m, 3H), 7.90(br s, 2H), 8.07(d, 2H), 8.17-8.19(m,2H), 8.45(d,2H)および9.10(s,1H)ppm;MS(ES+)451.0
化合物IA−170 5−(3−フリル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)306.0
化合物IA−174 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[2(−トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン−2−アミン;MS(ES+)384.0
化合物IA−176 5−(2−ブロモフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)393.0
化合物IA−182 5−(m−トリル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)330.0
化合物IA−190 5−(2−メチルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)394.0
化合物IA−197 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−[4−(4−ピペリジルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.76-1.70(m, 2H), 2.08(d, 2H), 2.89(d, 2H),3.37(d, 2H),3.66(d, 1H),7.70(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.98(d, 2H),8.13(s, 1H),8.18(d, 2H),
8.44(d, 2H), 8.63(s, 1H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)463.0
化合物IA−202 [3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]メタノール;MS(ES+)346.0
化合物IA−210 5−(1−エチルピラゾール−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)334.0
化合物IA−216 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(8−キノリル)ピラジン−2−アミン;1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.63-7.71(m,
4H), 7.82(t, 3H), 8.10-8.15(m,3H), 8.26(m, 1H), 8.53(m,1H), 9.01(dd, 1H)およ
び9.14(s, 1H)ppm;MS(ES+)366.023
化合物IA−218 4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ベンズアミド;MS(ES+)359.0
化合物IA−221 2−[2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]アセトニトリル;MS(ES+)355.0
化合物IA−230 5−(2−メチルスルファニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)362.0
化合物IA−241 5−(2−メチルスルフィニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)378.0
化合物IA−244 2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;MS(ES+)387.0
化合物IA−247 N−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]アセトアミド;MS(ES+)373.0
化合物IA−249 1−[3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]エタノン;1HNMR(400.0MHz,
DMSO)d 2.70(s, 3H), 7.67-7.71(m, 4H), 8.00-8.02(m,1H), 8.17(dd,2H), 8.39(d,1H), 8.64(d, 1H)および9.05(s, 1H)ppm; MS(ES+)358.0
化合物IA−252 3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル;MS(ES+)341.0
化合物IA−253 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−ビニルフェニル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)342.0
化合物IA−259 5−(ベンゾチオフェン−7−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)371.0
化合物IA−260 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(5−キノリル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)366.0
化合物IA−266 2−[2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]アセトアミド;1HNMR(400.0
MHz, DMSO)d 3.64(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.40(dd, 4H),7.51-7.53 (m, 1H),7.62(s,1H), 7.67(dd, 4H), 8.12(d, 2H)および8.49(s, 1H)ppm;MS(ES+)373.0
化合物IA−271 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−ピペラジン−1−イル−4−ピリジル)ピラジン−2−アミン;MS(ES+)400.0
化合物IA−274 5−(4−メチルスルフィニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.81(s, 3H), 7.69(d, 3H), 7.83(d, 3H), 8.16-8.19(m,2H),8.30-8.33(m,2H)
および9.02(s, 1H)ppm;MS(ES+)377.0。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−(2−クロロアニリノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
2−クロロアニリン(31.85mg、41.15μL、0.2497mmol)を含むジクロロメタン(2mL)の溶液を、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(53.39mg、0.2996mmol)を含むジクロロメタン(1.5mL)の溶液にゆっくり滴下し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。さらなる1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(8.9mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色固体を得た。固体をジクロロメタン(1.5mL)に再溶解し、4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(75mg、0.2497mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで、EtOAc/石油/エーテルでトリチュレートして、黄色固体の4−[5−アミノ−6−[[(2 クロロフェニル)カルバモチオイルアミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミドを得た。これをジクロロメタン(1.5mL)に再溶解し、EDC(71.81mg、0.3746mmol)を添加し、得られた溶液を40℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、固体をEtOAcおよび石油エーテルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(28.9mg、収率26%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.15-7.25(m, 1H),7.40-7.49(m,1H), 7.53(d,3H), 7.70(br s, 2H), 8.11(d, 3H), 8.89(s, 1H)および10.45(s,1H)ppm;MS(ES+)436.11。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−(p−トリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[[(4−メチルベンゾイル)アミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(90mg、0.2151mmol)およびPOCl3(3.298g、2.005mL、21.51mmol)の溶液を、110℃で2時間加熱した。この後に反応混合物を室温に冷却し、氷を添加した。一旦全ての氷が溶解すると、反応混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(21.2mg、収率20%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.22(s, 3H), 2.75(m, 6H), 7.26(m, 2H),7.32(m, 2H),7.58(br s, 2H),7.83(m, 2H), 7.95(m, 2H)および8.77(1H, s);MS(ES+)401.15。
化合物IA−135 4−[5−アミノ−6−[5−(1−メチルピロール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 4.06(s, 3H), 6.30(m, 1H),7.03(m, 1H),7.26(m, 1H),7.53-7.55(m, 2H), 7.77(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H,s)ppm; MS(ES+)390.14。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
DIPEA(86.08mg、116.0μL、0.6660mmol)を、4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(100mg、0.3330mmol)を含むDCM(6.500mL)の溶液に窒素下で添加した。次いで、トリホスゲン(39.53mg、0.1332mmol)を含むDCM(100.0μL)の溶液を、撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、生成物を得た(106.g mg、収率98%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 7.33(br s, 2H),7.52(d, 2H),8.09(d, 2H),8.89(s, 1H)および12.98(br s, 1H)ppm;MS(ES+)327.12。
DIPEA(38.44mg、51.81μL、0.2974mmol)、アゼチジン(8.490mg、0.1487mmol)、およびブロモ(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(76.27mg、0.1636mmol)を、4−(5−アミノ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(50mg、0.1487mmol)を含むDMF(485.1μL)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を真空下で濃縮し、ジクロロメタン/ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物を得た(8.6mg、収率15%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(s,
3H), 3.00(s, 6H), 4.25(t, 4H),7.52(dd, 2H), 7.65(br s, 1H), 8.04-8.06(m, 2H)お
よび8.83(s, 1H)ppm;MS(ES+)366.21
以下の化合物の全てを、上記の化合物IA−192について記載の方法を使用して調製した。
化合物IA−250 4−[5−アミノ−6−[5−(N−メチルアニリノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;MS(ES+)416.18。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
ジブロモ(トリフェニル)ホスホランを、3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−カルボン酸(100mg、0.35mmol)およびフラン2−カルボヒドラジド(44.1mg、0.35mmol)を含むアセトニトリル(3.0mL)の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この後に、DIPEA(304μL、1.75mmol)を滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過して黄色固体を得た。固体を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(67.6mg、収率51%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H),
6.87(m, 1H), 7.54-7.56(m, 3H),7.57(br s,2H), 8.15(m, 3H)および8.98(1H, s)ppm;MS(ES+)377.17
以下の化合物の全てを、上記の化合物IA−115について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−71 4−[5−アミノ−6−[5−(o−トリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.74(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.48-7.62(m, 5H),7.80(br s,2H), 8.07(m,1H), 8.15(m, 2H)および8.99(1H, s)ppm;MS(ES+)401.21
化合物IA−87 4−[5−アミノ−6−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.04(m, 2H), 7.54(m, 2H),7.76(br s,
2H),8.01(m, 2H), 8.16(m, 2H), 8.97(s, 1H)および10.42(s, 1H)ppm;MS(ES+)403.16
化合物IA−101 4−[5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.14-1.18(m, 2H), 1.22-1.25(m, 2H), 2.40(m,1H), 3.01(m,6H), 7.54(m,2H), 7.68(br s, 2H), 8.10(m, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;MS(ES+)
351.17
化合物IA−157 4−[5−アミノ−6−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.89(s, 3H), 7.22(m, 2H),7.54(m, 2H),7.76(br s, 2H),8.10(m, 2H), 8.16(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)
417.18
化合物IA−167 4−[5−アミノ−6−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド MS(ES+)407.18
化合物IA−205 4−[5−アミノ−6−[5−(2−ヨードフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.96(m, 6H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 2H),7.69(m, 1H),7.81(br s, 2H),7.96(m, 1H), 8.16(m, 2H), 8.20(m, 1H)および9.01(s,1H)ppm;MS
(ES+)513.01
化合物IA−237 4−[5−アミノ−6−[5−(m−トリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.53(s, 3H), 3.05(m, 6H), 7.57-7.65(m, 4H),7.84(br s,2H), 8.04(m,2H), 8.23(m, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;MS(ES+)401.2
化合物IA−242 4−[5−アミノ−6−[5−(2−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 3.97(s, 3H), 7.19-7.23(dt,1H)7.35(m, 1H),7.56(m, 2H),7.65-7.70(m, 1H), 7.77(br s, 2H), 7.99(dd, 1H),8.14(m, 2H)
および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)417.19
化合物IA−245 4−[5−アミノ−6−[5−(5−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.60(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.08(d, 1H),7.53(m, 2H),7.74(br s, 2H),7.82(m, 1H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H, s)ppm;MS(ES
+)407.12
化合物IA−262 4−[5−アミノ−6−[5−(3−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.53(m, 2H), 7.75-7.77(m, 3H),7.89(m, 1H),
8.17(m, 2H), 8.57(m, 1H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)393.12。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3−(ジフルオロメチル)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
LiOH(495.9μLの1M水溶液、0.4959mmol)を、メチル4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3−(ジフルオロメチル)ベンゾアート(70mg、0.1653mmol)を含むTHF(5mL)およびメタノール(2mL)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、1M HClの添加によってpH2に酸性化した。沈殿物が形成され、次いで、これを濾過し、水、酢酸エチル、およびエーテルで洗浄した。固体をDMF(2mL)中に取り、TBTU(79.63mg、0.2480mmol)およびDIPEA(64.09mg、86.37μL、0.4959mmol)を添加し、その後にN−メチルメタンアミン(1Mで495.9μL、0.4959mmol)を含むTHFを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を固体として得た(29.6mg、収率40%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.0(d, 6H),
7.6-7.7(m, 4H), 7.82(s, 1H),7.9(d, 2H), 8.15-8.18(m, 2H)および8.7(s, 1H)ppm;M
S(ES+)437.2。
化合物IA−148 4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3−(2−フルオロビニル)−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.05(d, 6H), 6.15(dd, 0.5H), 6.85-6.95(m,1H), 7.1(d,0.25H),7.45-7.55(m, 2H), 7.6-7.7(m, 5H), 7.8(br s, 2H),8.1-8.15(m, 2H)および8.45-8.48(m,1H)ppm;MS(ES+)431.2
化合物IA−161 4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−3−オキサゾール−5−イル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.02(d, 6H), 7.6-7.75(m, 4H), 7.75-7.8(m,3H), 8.1(d, 2H),8.19(s,1H)および8.19(s, 1H)ppm;MS(ES+)454.1
。
スキーム
工程1:ジ−tert−ブチル5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルイミノジカルボナート
5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(4g、12.57mmol)を、DCM(59.76mL)およびTHF(59.76mL)に懸濁し、DMAP(153.6mg、1.257mmol)を添加した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(8.230g、8.663mL、37.71mmol)を少しずつ添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、10−20%EtAc/石油で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物をクリーム色の固体として得た(5.72g、収率88%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.29(s, 18H), 7.69(d, 3H), 8.13(d, 2H)および9.17(s,1H)ppm。
(2−ブロモフェニル)ボロン酸(100mg、0.4979mmol)、tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(258.1mg、0.4979mmol)、炭酸カリウム(206.5mg、1.494mmol)、およびトリフェニルホスファンパラジウム(13.06mg、11.54μL、0.04979mmol)の混合物を含むDMF(3mL)を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(商標)パッドで濾過した。パッドを酢酸エチル(1×10mL)で洗浄し、合わせた濾液を水(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して生成物を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
tert−ブチルN−[5−(2−ブロモフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(100mg、0.1682mmol)、ヨウ化銅(9.612mg、0.05047mmol)、ジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(35.42mg、0.05046mmol)、トリエチルアミン(211.0μL、1.514mmol)、およびエチニル(トリメチル)シラン(85.58μL、0.6056mmol)の懸濁液を、トルエン(10mL)中にて60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(商標)パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、オイルを得た。これを、溶離液としてジエチルエーテル/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色オイルとして得た。このオイルをTHF(2mL)に溶解し、その後にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mで336.4μL、0.3364mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(19.18mg、12.96μL、0.1682mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得て、これを逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を固体として得た(12.0mg、収率24%);1HNMR(400.0MHz, MeOD)d 2.77(s, 1H), 6.42-6.5(m, 1H), 6.55-6.62(m,1H),6.6-6.75(m, 4H),6.82(d, 1H), 7.3(d, 1H)および7.83(s, 1H)ppm; MS(ES+)340.1。
スキーム
方法IV−O
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−(2−ビニルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−(2−ヨードフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(100mg、0.1952mmol)、トリフルオロ−ビニル−ホウ素カリウム(31.37mg、0.2342mmol)、トリエチルアミン(81.63μL、0.5857mmol)、およびシクロペンタ−1,4−ジエン−1−イル(ジフェニル)ホスファン;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム;鉄(31.88mg、0.03904mmol)を含むプロパノール(2.000mL)の溶液を脱気して窒素を流し(3×)、得られた溶液を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して生成物を黄色固体として得た(43.1mg、収率53%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 5.51(m, 1H), 5.98(m, 1H),7.54(m, 2H),7.58-7.70(m, 3H),7.78(br s, 2H), 7.89(m, 1H), 8.06(m, 2H)および9.00(s,1H)ppm;MS(ES+)413.15。
スキーム
工程1:5−ブロモ−3−(5−(チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(3.2g、14.68mmol)およびチオフェン−2−カルボヒドラジド(2.152g、14.68mmol)を、室温でアセトニトリル(48.00mL)に懸濁し、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(24.79g、58.72mmol)を添加し、その後にさらなるアセトニトリル(16.00mL)を添加した。反応混合物が鮮黄色に変化し、これを室温で1時間撹拌した。この後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、DIPEA(7.209g、9.716mL、55.78mmol)を滴下した。反応混合物を氷浴中で1時間撹拌し、次いで、さらなるDIPEA(2.277g、3.069mL、17.62mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌し、さらにDIPEA(1.897g、2.557mL、14.68mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、単離し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートし、エーテルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た(2.776g、収率57%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)7.35(s, 1H), 7.80(br s, 2H), 7.98(m, 1H),8.04(m, 1H)および8.45(s,1H);MS(
ES+)326.04
工程2:2−(5−アミノ−6−(5−(チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−5−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ベンゾニトリル
tert−ブチル4−(4−ブロモ−3−シアノ−ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(126.0mg、0.3085mmol)、酢酸カリウム(90.83mg、0.9255mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(117.5mg、0.4628mmol)、および1−シクロペンタ−1,4−ジエニル−ジフェニル−ホスファン;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム;鉄(25.19mg、0.03085mmol)を、ジオキサン(3mL)中にて80℃で3時間加熱した。炭酸ナトリウム(2Mで462.8μL、0.9255mmol)を反応混合物に添加し、その後にtert−ブチル4−(4−ブロモ−3−シアノ−ベンゾイル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(126.0mg、0.3085mmol)およびパラジウム;トリフェニルホスファン(35.65mg、0.03085mmol)を添加し、反応混合物をガス抜きして窒素を流し(3サイクル)、次いで、マイクロ波にて150℃で1時間加熱した。
+)473.26
以下の化合物の全てを、上記の化合物IA−152について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−179 5−(2−メチルスルフィニルフェニル)−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.7(s, 3H), 3.1(s, 3H), 7.2-7.25(m,1H),7.6-7.8(m,3H), 7.9(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.25(d, 1H)および8.95(s, 1H)ppm;MS(ES+)39
8.1。
スキーム
工程1:ジ−tert−ブチル5−(4−シアノピリジン−3−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルイミノジカルボナート
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(150mg、0.2894mmol)、3−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ピリジン−2−カルボニトリル(75.03mg、0.3473mmol)、フッ化セシウム(87.92mg、0.5788mmol)、ヨウ化銅(5.512mg、0.9790μL、0.02894mmol)、およびパラジウム;トリフェニルホスファン(16.72mg、0.01447mmol)をマイクロ波管に入れ、これをガス抜きして窒素を流した(×5)。ジオキサン(2.486mL)を添加し、反応混合物を、5回のさらなる吸引/フラッシュサイクルの間撹拌した。得られた溶液を85℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をNaHCO3水溶液(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を、50−60%酢酸エチル/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を無色泡として得た(136mg、86.8%);1H NMR(400.0 MHz, DMSO)1.34(s, 18H), 7.19(s, 2H), 7.49(m,3H),7.75(m,1H), 8.17(m, 2H), 8.40(m, 1H), 8.90(m, 1H)および9.12(s, 1H)ppm
工程2:3−(5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−4−カルボニトリル
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−シアノ−3−ピリジル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]カルバマート(140mg、0.2585mmol)を含むジクロロメタン(2mL)を、TFA(2mL、25.96mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH/DCMに再溶解し、濃縮し(2×)、MeOH/DCMに溶解し、重炭酸塩カートリッジに通し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た(83mg、94%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.69-7.77(m, 3H), 8.07(d, 1H), 8.24-8.26(m,2H),7.80-8.40(br s, 2H),8.90(d, 1H), 9.09(s, 1H)および9.47(s, 1H)ppm;MS(ES+)342
.16
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−153について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−74 3−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピリジン−2−カルボニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.64-7.70(m, 3H), 7.86-7.89(m, 1H),8.18-8.20(m, 2H),8.54-8.57(m,1H), 8.79-8.81(m, 1H)および8.94(s, 1H)ppm;MS(ES+)342.16
化合物IA−132 2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルスルホニル−ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.35(d, 6H), 7.5-7.6(m, 4H), 8.0-8.05(m,1H),8.1-8.15(m,1H), 8.2-8.25(m, 2H), 8.3-8.32(m, 1H)および8.7(s, 1H)ppm;MS(ES+)447.2。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−(3−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(707.8mg、1.68mmol)を、3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−カルボン酸(100mg、0.35mmol)および4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(63.28mg、0.35mmol)を含むアセトニトリル(5mL)の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。DIPEA(304μL、1.75mmol)を滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(78.5mg、収率51.3%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.56(m, 2H), 7.85(br s, 1H),7.99(t, 1H),8.17(m, 2H),8.52(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.82(m, 1H)および9.02(s,1H)ppm;
MS(ES+)432.2。
化合物IA−85 4−[5−アミノ−6−[5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.02(m, 6H), 7.11(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.59(m,3H),7.64(m, 1H),7.84(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 9.04(s, 1H)および10.13(1H, s)ppm;
MS(ES+)402.23
化合物IA−180 4−[5−アミノ−6−(5−チアゾール−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.78(m, 6H), 7.35(m, 2H), 7.60(br s, 1H),7.94(m, 2H),8.62(m, 1H),8.79(s, 1H)および9.22(m, 1H)ppm;MS(ES+)394.15
化合物IA−187 3−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(q, 1H), 7.92(br s, 2H),7.90(t, 1H),7.99(m, 2H),8.19(dt, 1H), 8.41-8.43(m, 2H), 8.48 - 8.51(m, 1H),8.58(t, 1H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)447.2
化合物IA−189 4−[5−アミノ−6−[5−(3−シアノ−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 7.50(m, 2H), 7.80(m, 1H),8.21(m, 3H)および9.05(s,1H)ppm;MS(ES+)418.15
化合物IA−215 4−[5−アミノ−6−[5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.09-7.14(m, 2H),7.53-7.55(m,3H), 7.80(brs, 2H), 7.93(dd, 1H), 8.16(d, 2H), 8.99(s, 1H)および10.45(s,1H)ppm;MS(ES+)403.23
化合物IA−246 4−[5−アミノ−6−[5−(4−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.34(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.54(m, 2H),7.62(s, 1H),7.75(br s, 2H),7.85(s, 1H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; MS(ES+)407.18
化合物IA−273 4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 7.99(d, 2H),7.80-8.30(br s,2H), 8.15(d,2H), 8.34(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;MS(ES+)447.19。
スキーム
工程1:5−(2−(イソプロピルスルフィニル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
5−(2−イソプロピルスルファニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(50mg、0.1284mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。3−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(26.59mg、0.1541mmol)を、急速に撹拌しながら一度に添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(1×5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをエーテル/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た(16.1mg、収率31%);1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m, 1H),7.5-7.75(m, 2H),7.5-7.65(m, 7H), 8.25(d, 2H)および8.55(s, 1H)ppm;MS(ES+)406.1
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−136について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−256 5−(2−エチルスルフィニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.25-1.4(m, 3H), 3.3-3.6(m,2H), 7.6-7.8(m,6H), 8.2(d,2H), 8.4(d, 1H)および8.6(s, 1H)ppm;MS(ES+)392.2。
スキーム
工程1:5−(2−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
5−(2−イソプロピルスルファニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(40mg、0.1027mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、その後に3−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(70.89mg、0.4108mmol)を10分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液のの50/50混合物(20mL)に注いだ。層を分離し、有機層を希NaHCO3溶液(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して固体を得た。固体を、50%エーテル/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た(20.25mg、収率36%);1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.4(d, 6H), 4.48-4.52(m, 1H),7.0(br s, 2H),7.5-7.7(m,5H), 7.7-7.75(m, 1H), 8.2(d, 1H), 8.3(d, 1H)および8.55(s,1H)ppm;MS(ES+)422.2
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−121について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−164 tert−ブチルN−[2−[2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]フェニル]スルフィニルエチル]カルバマート 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.55(s, 9H), 3.45-3.5(m,
1H),3.6-3.7(m, 3H), 5.5(br s, 1H), 7.6-7.8(m, 6H), 8.2-8.25(m, 2H), 8.3(d, 1H)
および8.6(s,1H)ppm;MS(ES+)507.2
化合物IA−203 5−(2−エチルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m, 1H), 7.5-7.75(m,2H),7.5-7.65(m, 7H), 8.25(d, 2H)および8.55(s, 1H)ppm;MS(ES+)408.2
化合物IA−280 5−(4−tert−ブチルスルホニルフェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.32(s, 9H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9-8.0(m,3H), 8.20-8.25(m,2H),8.45(d, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;MS(ES+)436.2。
スキーム
炭酸カリウム(25.46mg、0.1842mmol)を、4−[5−アミノ−6−[5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(50mg、0.1228mmol)の混合物を含むDMF(1mL)に室温で添加した。黄色から橙色への変色が認められた。得られた懸濁液を60〜65℃で加熱し、ブロモエタン(14.72mg、10.01μL、0.1351mmol)をゆっくり添加した。添加の完了後、反応物を、60〜65℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(2mL)をゆっくり添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄した。固体をDCMに再溶解し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(38.3mg、収率73%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.49(t, 3H), 2.97-3.02(m, 6H), 4.24-4.29(m,2H),7.17-7.18(m, 1H),7.20(d, 1H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.65(br s,2H),8.05(d,
1H), 8.17(d, 2H)および8.99(s, 1H)ppm;MS(ES+)431.24。
化合物IA−108 4−[5−アミノ−6−[5−(2−イソプロポキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.40(d, 6H), 2.99(s, 3H), 3.01(s, 3H),4.90(q, 1H),7.20(t, 1H),7.39(d, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H),7.80(br s, 2H),8.05-8.10(m,1H), 8.17-8.20(m, 2H)および8.99(s, 1H)ppm;MS(ES+)445
.27
化合物IA−175 tert−ブチルN−[2−[2−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェノキシ]エチル]カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.29(s, 9H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.50(d, 2H),4.18(s, 2H),6.96-6.99(m, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.35(d, 1H),7.53(d, 2H),7.66-7.67(m, 1H),7.80(br s, 2H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.16(d, 2H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)546.27
化合物IA−196 4−[5−アミノ−6−[5−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.86-3.89(m, 2H),4.23(s, 2H),4.85(t, 1H),7.19-7.22(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.54(d, 2H),7.63-7.67(m, 1H),7.79(br s,2H), 8.02-8.04(m, 1H), 8.18(s, 2H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)447.24
化合物IA−284 4−[5−アミノ−6−[5−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.00(s, 2H), 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H),3.65(d, 2H),4.26(s, 2H),4.55(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.54(d, 2H),7.70(br s, 2H),8.03(d, 1H),8.16(d, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; MS(ES+
)461.26。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−(2−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
SnCl2・2H2O(151.6mg、0.6720mmol)を、4−[5−アミノ−6−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(58mg、0.1344mmol)を含むEtOAc(3mL)およびジクロロメタン(1mL)を含む溶液に室温で添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)に慎重に注ぎ、層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×15mL)でさらに抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た。これを、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(17.2mg、収率34%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 6.78(t, 1H), 6.88(br s, 1H),7.34(m, 1H),7.55(m, 2H),7.79(br s,
2H), 7.85(m, 1H), 8.18(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)402.26
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−99について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−142 4−[5−アミノ−6−[5−(3−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 6.88(m, 1H), 7.31(m, 2H),7.41(m, 1H),7.56(m, 2H),7.78(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)
402.19。
スキーム
工程1:ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)イミノジカルボナート
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(100mg、0.19mmol)をDMF(1mL)に溶解し、1−メチル−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(70.19mg、0.23mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(13.54mg、0.019mmol)を添加した。K2CO3(289μL、0.58mmol、2M水溶液)を添加し、反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程2:5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
DMF(1mL)溶液としてのジ−tert−ブチル(5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)イミノジカルボナート(118.6mg、0.19mmol)を、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、TFA(1mL、12.98mmol)で処理した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(27.3mg、収率27%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.87(d, 3H), 3.08-3.21(m, 4H), 3.40-3.53(m,2H), 4.52(d,2H), 7.12(d,1H), 7.66-7.70(m, 5H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.33(dd,1H), 8.92(s, 1H),8.93(d, 1H)および9.75(brs, 1H)ppm;MS(ES+)415.2。
化合物IA−72 5−[6−(2−モルホリノエチルアミノ)−3−ピリジル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, CDCl3)d 3.17(br s, 4H), 3.29(t, 2H),3.92-3.94(m, 6H),7.03(d,1H),
7.51-7.58(m, 3H), 8.18-8.21(m, 2H), 8.38(d, 1H),8.49(s, 1H)および8.52(s,1H)ppm;MS(ES+)445.2
化合物IA−86 5−(3−メトキシ−4−ピリジル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
4.09(s, 3H), 7.66-7.72(m, 3H), 7.96(br s,2H), 8.12(br d, 1H), 8.17(dd,2H),8.47(d, 1H), 8.64(s, 1H)および9.03(s, 1H)ppm;MS(ES+)347.1
化合物IA−117 5−(6−メトキシ−3−ピリジル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.93(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.67-7.73(m, 5H),8.17-8.20(m,2H),8.42(dd, 1H), 8.93(d, 1H)および8.95(s, 1H)ppm;MS(ES+)347.1
化合物IA−165 5−[2−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−4−ピリジル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.23(s, 6H), 2.65(t, 2H), 4.41(t, 2H),7.49(s, 1H),7.69-7.73(m, 4H),7.95(br s, 2H), 8.16-8.19(m, 2H), 8.28(d, 1H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)404.1
化合物IA−186 3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.00(br d, 4H), 3.58(br t, 4H), 6.86(d,1H), 7.42-7.48(m,5H),7.94(dd, 2H), 8.09(dd, 1H), 8.53(br s, 2H), 8.68(s, 1H)および8.69(d,1H)ppm
化合物IA−265 N’−[4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−2−ピリジル]−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.20(s, 6H), 2.45(t, 2H), 3.41(q, 2H),6.54(t, 1H),7.18(dd, 1H),7.21(s, 1H), 7.67-7.74(m, 3H), 7.86(br s, 2H),8.08(d, 1H),8.18(dd, 2H)および8.89(s,1H)ppm;MS(ES+)403.2
化合物IA−279 5−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−3−ピリジル]−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.89(quin, 2H), 2.16(s, 6H), 2.36(t, 2H),4.35(t, 2H),6.96(d, 1H),7.68-7.71(m, 5H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.40(dd, 1H),8.91(d, 1H)および8.94(s,1H)ppm;MS(ES+)418.2
化合物IA−283 5−(6−モルホリノ−3−ピリジル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.33-3.35(m, 4H), 3.52-3.54(m, 4H), 6.79(d,1H),7.42-7.51(m, 5H),7.95-7.97(m, 2H), 8.07(dd, 1H)および8.69(s, 2H)ppm;MS(ES+)402.1。
スキーム
化合物IA−224 5−(2−(2−アミノエチルチオ)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.9-3.0(m, 2H), 3.2(t, 2H), 7.8(t, 1H),7.95(t, 1H),7.6-7.75(m,5H), 7.75-7.85(br s, 3H), 8.15(d, 2H)および8.55(s,1H)ppm;MS(ES+)391.2。
化合物IA−261 5−(2−(2−アミノエチルスルフィニル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.9-3.0(m, 1H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.62(m,1H),7.6-7.75(m, 8H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.2-8.3(m, 4H)および8.55(s,1H)ppm;MS(E
S+)407.2。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(2−(6−アミノピリジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
4−[5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(100mg、0.3163mmol)および6−アミノピリジン−2−カルボン酸(43.69mg、0.3163mmol)を含むDMF(1.000mL)の溶液を、トリエチルアミン(32.01mg、44.09μL、0.3163mmol)で処理し、次いで、わずかに加温した。混合物を室温に冷却し、次いで、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン)−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート(121.9mg、0.3796mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を、急速に撹拌しながら水(5ml)に滴下し、室温で1時間撹拌し、次いで、濾過して湿ったペーストを得て、これを高真空下にて100℃で一晩乾燥させた。さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
氷浴中で冷却した4−[5−アミノ−6−[[(6−アミノピリジン−2−カルボニル)アミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(80mg、0.1903mmol)を含む無水アセトニトリル(1.600mL)の懸濁液に、DIPEA(73.78mg、99.43μL、0.5709mmol)を添加し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(104.4mg、0.2474mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、少量のアセトニトリルで洗浄して淡黄色固体を得た。固体を加熱アセトニトリルでトリチュレートし、冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、純粋な生成物を得た(36.1mg、収率54%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 6.53(br s, 2H), 6.69(m,1.5H), 7.16(m,0.5H),7.16(m, 1H), 7.53-7.66(m, 3H), 8.11(m, 2H)および8.94(s,1H)ppm;MS(ES+)403.29
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−231について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−73 tert−ブチルN−[[3−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.41(s, 9H),
2.98(m, 6H), 4.27(m, 2H),7.54-7.60(m, 4H),7.65(m, 1H), 7.79(br s, 2H),8.03-8.05(m, 2H), 8.16(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)516.3
化合物IA−95 tert−ブチル4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45(s, 9H), 2.64(s, 2H),3.39-3.53(m, 1H),3.60(s, 2H),4.18(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.85(s, 2H), 7.95(d,2H), 8.36(d, 2H)および9.05(s,1H)ppm;MS
(ES+)527.3
化合物IA−143 5−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]チオフェン−3−カルボニトリル 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.97(d, 2H),8.40(dd, 2H), 8.46(d,1H),8.97(d, 1H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)453.0
化合物IA−154 tert−ブチルN−[1−[3−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]エチル]カルバマート 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.38(m, 12H), 3.48(m, 1H),4.77(m, 1H), 7.64(m,3H),7.97(m, 2H), 8.03(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)565.35
化合物IA−162 tert−ブチルN−[[4−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]カルバマート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.42(s, 9H), 2.98-3.02(m, 6H), 4.25(d, 2H),7.51-7.56(m,5H), 7.79(brs, 2H), 8.12-8.19(m,
4H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)516.24
化合物IA−223 4−[5−アミノ−6−[5−(2−アミノ−4−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 6.49(br s, 2H),7.13-7.17(m,
2H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.80(br s, 2H), 8.14-8.19(m, 3H)および9.00(1H,s)ppm;MS
(ES+)403.21
化合物IA−251 tert−ブチルN−[2−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]エチル]カルバマート 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.32(s, 9H),
2.08(s, 2H),3.13(s, 2H), 3.31(d, 2H), 3.40(d, 1H), 7.05-7.08(m, 1H),7.96(d,2H),
8.32(d,2H)および9.02(s, 1H)ppm;MS(ES+)489.27。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−(2−エチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−(2−ビニルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(45mg、0.1091mmol)を含むエタノール(5mL)および酢酸(0.5mL)の混合物の懸濁液を、炭素担持パラジウム触媒(湿式デグサ)(116.1mg、0.1091mmol)の存在下で、parr装置を使用して60psiで一晩水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、さらなるエタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(14.2mg、収率38%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.30(t, 3H), 2.98(m,
6H), 3.13(q, 2H),7.48-7.55(m, 4H),7.62(m, 1H), 7.78(br s, 2H), 8.05(m, 1H),8.14(m, 2H)および8.99(1H,s)ppm;MS(ES+)415.27。
工程1:ジ−tert−ブチル(5−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−(プロプ−1−イニル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)イミノジカルボナート
4−(ジメチルカルバモイル)−2−(プロプ−1−イニル)フェニルボロン酸(52mg、0.225mmol)を、tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(77.91mg、0.1503mmol)、炭酸ナトリウム(2Mで75.15μL、0.1503mmol)、およびジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(10.55mg、0.01503mmol)、およびDMF(1.122mL)で処理し、得られた混合物を、マイクロ波にて95℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3/NaCl水溶液(3×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。30−100%EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して褐色オイルを得て、これを次の工程で直接使用した。
ジ−tert−ブチル(5−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−(プロプ−1−イニル)フェニル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)イミノジカルボナート(10mg、0.01601mmol)を含むCH2Cl2(200μL)を、TFA(200μL、2.596mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、DCM/MeOHで溶離しながら炭酸塩カートリッジに通した。生成物を、20−100%EtOAc/CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して生成物を得た(2.6mg、収率34%);1HNMR(400MHz, CDCl3)d 1.97(s, 3H), 2.98-3.07(m, 6H),7.40-7.52(m, 5H),7.82(m,1H), 8.19(m, 2H)および8.90(s, 1H)ppm;MS(ES+)4
25.21。
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[3−(アミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
TFA(131.1mg、88.58μL、1.150mmol)を、tert−ブチルN−[[3−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]カルバマート(60mg、0.1150mmol)を含むジクロロメタン(2mL)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通し、これにメタノール(5mL)をさらに流した。濾液を真空下で濃縮して、黄色/橙色固体を得た。固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物中に取り、SCXカートリッジに通した。カートリッジを最初にメタノールで洗浄し、次いで、生成物を、2Mアンモニアを含むメタノール溶液で4画分にわたって溶離した。濾液から黄色固体を結晶化し、これを濾過によって単離して、生成物を得た(44mg、収率90%)。1HNMR(400
MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.87(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.59-7.66(m, 2H), 7.81(brs,2H), 8.00(m, 1H), 8.17(m, 3H)および8.99(s, 1H)ppm;MS(ES+)416.26。
化合物IA−234 4−[5−アミノ−6−[5−[4−(アミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.99-3.02(m, 6H), 4.20(s, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(d,2H),7.80(br s,2H), 8.18(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.34(br s, 2H)および9.00(s, 1H)ppm;MS(ES+)416.25。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(50mg、0.1228mmol)を含むDMF(1.000mL)の混合物を室温で撹拌し、炭酸カリウム(25.46mg、0.1842mmol)を添加した。得られた懸濁液を60〜65℃で加熱し、tert−ブチルN−(2−ブロモエチル)カルバマート(30.28mg、0.1351mmol)をゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を、65℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(2mL)をゆっくり添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、水(3×5mL)で洗浄した。固体をCH2Cl2に再溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固した。固体をDCM/エーテルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た。黄色固体をCH2Cl2(1mL)に添加し、TFA(150μL、1.947mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をMeOH/CH2Cl2(4mL)の混合物に取り、MeOH/DCMで溶離しながら重炭酸塩カートリッジに通した。濾液を蒸発乾固し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(36.7mg、収率69%)1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.31(t, 2H),4.41(t, 2H), 7.30(t,1H),7.40(d,
1H), 7.56(d, 2H), 7.69 - 7.71(m, 2H), 7.87(s,3H), 8.04(dd, 1H),8.16(d, 2H)およ
び9.01(s, 1H)ppm;MS(ES+)446.28。
スキーム
工程1:4−(5−アミノ−6−(5−(3−メトキシチオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
TBTU(160.4mg、0.4995mmol)およびEt3N(33.70mg、46.42μL、0.3330mmol)を、4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(100mg、0.3330mmol)および3−メトキシチオフェン−2−カルボン酸(52.67mg、0.3330mmol)を含むCH2Cl2(2.000mL)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(5mL)および水(5mL)で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン(3×5mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−[5−アミノ−6−[[(3−メトキシチオフェン−2−カルボニル)アミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミドを黄色オイルとして得た。POCl3(1.788g、1.087mL、11.66mmol)を、4−[5−アミノ−6−[[(3−メトキシチオフェン−2−カルボニル)アミノ]カルバモイル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミドに添加し、得られた混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、添加の間に強く撹拌しながら氷水を慎重に添加した。混合物を室温で20分間撹拌したままにし、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×5mL)でさらに抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をCH2Cl2に再溶解し、ISCOカラムコンパニオン系(12gカラム、0−5%MeOH/CH2Cl2)でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。これを逆相分取HPLCによってさらに精製した(Waters Sunfire C18、10mM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(33.0mg、収率23%)1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.07(s, 3H),7.30(d, 1H), 7.56(d,2H),
7.70(br s, 2H), 7.96(d, 1H), 8.14(d, 2H)および8.97(s,1H)ppm;MS(ES+)42
3.19。
スキーム
工程1:3−アミノ−6−ブロモ−N’−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド
氷浴中で冷却した3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(13.26g、60.82mmol)および3−メチルチオフェン−2−カルボヒドラジド(10g、60.82mmol)を含むDMF(95.00mL)の懸濁液に、Et3N(7.385g、10.17mL、72.98mmol)を添加し、添加完了後にTBTU(23.43g、72.98mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、有機抽出物を水(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た(7.85g、収率36%)。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
氷浴中で冷却した3−アミノ−6−ブロモ−N’−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(7.85g、22.04mmol)を含む無水アセトニトリル(117.8mL)の懸濁液に、DIPEA(8.546g、11.52mL、66.12mmol)を添加し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(12.09g、28.65mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た(4.42g、収率52%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 7.21(d, 1H), 7.91(3H, m)および8.44(s,1H)ppm;MS(ES+)340.04。
5−ブロモ−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(10.68g、31.58mmol)およびDMAP(385.8mg、3.158mmol)を、CH2Cl2(160.2mL)およびTHF(160.2mL)に懸濁し、氷浴中で冷却した。tert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカルボナート(20.68g、94.74mmol)を、撹拌混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(100ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物から再結晶して、生成物を褐色結晶物質として得た(14.29g、収率84%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.41(s, 9H), 2.72(s, 3H), 7.10(m, 1H),7.55(m, 1H)および8.74(s,1H)ppm。
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(13.52g、25.12mmol)およびtert−ブチル4−[3−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(11.44g、25.12mmol)を、DMF(160mL)およびNa2CO3(2Mで37.68mL、75.36mmol)(4:1混合物)中に取り、反応混合物を窒素で脱気し、Pd(tBu3P)2(1.027g、2.010mmol)を一度に添加した。得られた混合物を75℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈した。有機抽出物を水(1×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で逆抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料を、50−100%EtOAc/石油エーテルで溶離しながらシリカパッドに通した。材料を、30−100%EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカ(500mL)でのカラムクロマトグラフィによってさらに精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た(11.9g、収率55%)。
tert−ブチル4−[4−[5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−3−シアノ−ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(9.9g、11.32mmol)を無水CH2Cl2(100mL)に室温で溶解し、TFA(10mL、129.8mmol)を添加した。さらなるTFA(10mL、129.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。材料を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物(10:1混合物)に溶解し、PS−HCO3(5当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濾過によって樹脂を除去し、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶した。単離した固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(2.41g、収率35%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.76-1.84(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.88-2.93(m,4H),3.42-3.44(m, 2H),3.67-3.74(m, 2H), 7.2(d, 1H), 7.84-7.87(m, 1H),7.89-7.99(m,1H), 8.04-8.09(m,2H)およ
び8.85(s, 1H)ppm;MS(ES+)487.26。
スキーム
工程1:1−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]ピロール−2−カルボニトリル
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(100mg、0.1929mmol)および炭酸セシウム(125.7mg、0.3858mmol)をDMF(5mL)に添加し、その後に1H−ピロール−2−カルボニトリル(26.65mg、0.2894mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機物を水(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、有機層を真空下で濃縮してオイルを得た。これをCH2Cl2(10mL)に溶解し、TFA(659.9mg、445.9μL、5.787mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルをCH2Cl2に溶解し、生成物を石油エーテルをゆっくり添加することによって沈殿させた(28.3mg、収率45%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 6.6(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.7-7.85(m, 3H),7.9(br s, 2H),7.95(s, 1H),8.2-8.25(m, 2H)および8.8(s, 1H)ppm;MS(ES+)330.2。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)ピリジン−3−カルボニトリル
N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(22.04mg、27.45μL、0.2500mmol)を、ジ−tert−ブチル5−(2−クロロ−3−シアノピリジン−4−イル)−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イルイミノジカルボナート(36mg、0.06250mmol)およびEt3N(25.30mg、34.85μL、0.2500mmol)を含むNMP(1mL)の溶液に添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて150℃で2時間加熱した。材料を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(7.6mg、収率24%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.88(d, 6H), 3.38(br m, 2H), 3.81-3.83(m,2H), 7.34(d,1H),7.63-7.71(m, 3H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.38(d, 1H), 8.96(s, 1H)および9.23(brs,1H)ppm;MS(ES+)428.3。
スキーム
方法IV−AG:工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1Mで810.0μL、0.8100mmol)を含むジクロロメタンを、メチル3−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンゾアート(120mg、0.2700mmol)を含むCH2Cl2(6mL)の溶液に0℃で滴下し、添加の際に溶液は暗色になった。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、1M HCl(3mL)の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタン(2×5mL)で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(20.3mg、収率18%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 4.66(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.63(m, 2H), 7.80(brs, 2H),8.04(m, 1H), 8.16(m, 3H)および8.99(s, 1H)ppm;MS(ES+)417.23。
スキーム
方法IV−AH
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−(3−ビニルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(100mg、0.2425mmol)を含むTHF(9.172mL)の0℃の溶液に、ボラン−THF複合体(1Mで606.3μL、0.6063mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(43.69mg、43.69μL、2.425mmol)を反応混合物に添加し、その後に過酸化水素(27.5%w/vを299.9μL、2.425mmol)およびNaOH(2Mで606.5μL、1.213mmol)を添加し、混合物を1時間強く撹拌した。混合物を、酢酸エチル(5mL)と水(5mL)との間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×5mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(5.8mg、収率11%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.89(t, 2H), 2.98(m, 6H), 3.70(q, 2H),4.75(t, 1H),7.55-7.62(m, 4H),7.80(br s, 2H), 8.01(m, 2H), 8.17(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)431.24。
化合物IA−275 4−[5−アミノ−6−[5−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.40(d, 3H), 2.98(m, 6H), 4.88(m,
1H),5.46(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.81(br s, 2H), 8.03(m, 1H), 8.16(m,
3H)および8.99(s,1H)ppm;MS(ES+)431.24。
スキーム
方法IV−AI
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[2−(3−チエニル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−(2−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(50mg、0.108mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(13.8mg、0.108mmol)、炭酸セシウム(107μLの2M水溶液)、およびジクロロパラジウム;トリフェニルホスファン(7.55mg、0.0108mmol)を含むジオキサン(2mL)の溶液を、マイクロ波にて110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(7.4mg、収率17%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 7.09(m, 1H), 7.53(m, 2H),7.60(m, 2H), 7.64(m,2H),7.71-7.76(m, 3H), 8.01(m, 2H), 8.07(m, 1H)および8.95(s,1H)ppm;MS(ES+)469.22
。
スキーム
工程1:3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボヒドラジド
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシラート(10.18g、43.87mmol)をEtOH(50.90mL)に懸濁し、ヒドラジン水和物(4.392g、4.268mL、87.74mmol)を添加し、反応混合物を70℃で2時間加熱した。水(50mL)を添加し、沈殿物を濾過によって単離した。固体をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た(9.8g、収率96%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 4.53(bs s, 2H), 7.62(br s, 2H)および9.78(br s,1H)ppm;
MS(ES+)232.06
工程2:tert−ブチル3−(5−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジルカルバマート
3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジド(1.2g、5.172mmol)、TBTU(1.333g、5.689mmol)、3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸(1.300g、5.172mmol)、およびDIPEA(1.338g、1.803mL、10.35mmol)を含むDMF(13.98mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35mL)で希釈し、水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で固体に濃縮した。この固体をMeCN(83.89mL)に室温で懸濁し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(2.183g、5.172mmol)およびDIPEA(1.338g、1.803mL、10.35mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、固体を得た。これを、EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。混合物を固体に濃縮し、溶離液として酢酸エチル/石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を白色固体として得た(924mg、収率40%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 4.26(m, 2H), 7.55(m, 3H),7.80(br s, 2H),
7.97(m, 1H)および8.45(s, 1H)ppm;MS(ES+)449.08。
炭酸ナトリウム(2Mで335.4μL、0.6708mmol)を、tert−ブチルN−[[3−[5−(3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]カルバマート(100mg、0.2236mmol)、(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(66.30mg、0.2907mmol)、パラジウム;トリフェニルホスファン(25.84mg、0.02236mmol)を含むジオキサン(5mL)の溶液に添加し、得られた混合物を、マイクロ波条件下にて110℃で90分間加熱した。混合物をシリカゲルパッド上に直接置き、ジエチルエーテルで洗浄し、その後に50%EtOAc/石油エーテルで洗浄した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、TFA(764.9mg、516.8μL、6.708mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。これを逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(36.05mg、収率35%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.24-4.3(m,2H), 7.7-7.8(m,2H),7.95(d, 2H), 8.25(d, 1H), 8.3-8.4(br s, 2H), 8.4(s, 1H),8.45(d, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)451.
2
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−220について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−88 3−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]スルホニルブタン−1−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.21(d, 3H), 1.38-1.47(m,1H), 1.97-2.05(m,1H), 2.64(t, 3H), 3.38-3.46(m,2H), 3.51-3.56(m, 1H), 4.29(t,2H), 7.77(d, 2H),7.97-8.01(m, 2H), 8.26(d, 2H),8.40-8.44(m, 2H), 8.97(s, 2H)
および9.09(d, 1H)ppm;MS(ES+)495.0
化合物IA−257 3−[5−[3−(アミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(2−メチルスルフィニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 3.1(s, 3H), 4.3(s, 2H), 7.6-7.75(m, 4H),8.05(d, 1H),8.15(d, 1H),8.35-8.5(m, 4H)および8.9(s, 1H)ppm;MS(ES+)407.1
化合物IA−321 5−(3−フルオロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H),
2.7(s, 3H), 3.5-3.6(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d,1H), 7.7(d, 1H), 7.9(t, 1H),8.2-8.3(m, 2H), 8.35(t, 1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)501
.3
化合物IA−329 5−(3−クロロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d,1H),7.7(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.25-8.35(m, 2H), 8.4(s, 1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)51
7.2
化合物IA−342 3−[4−[5−アミノ−6−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]スルホニルブタン−1−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 3H), 1.4-1.5(m, 1H), 1.95-2.03(m,1H), 2.7(s, 3H),3.4-3.5(m,1H), 3.5-3.6(m, 1H),
4.45(s, 2H), 4.6-4.7(m, 1H),7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t,1H),8.4(d, 2H), 9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)513.2。
スキーム
工程1:3−[5−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
3−[5−[3−(アミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(12mg、0.02108mmol)を、MeI(8.976mg、3.937μL、0.06324mmol)および炭酸カリウム(8.740mg、0.06324mmol)を含むDMF(2mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、水(1×5mL)およびブライン(1×5mL)で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(3.0mg、収率24%);1HNMR(400MHz, MeOD)d 1.35-1.4(m, 6H), 2.95(s, 6H), 4.65(s, 2H),7.8-7.85(m,2H),8.05-8.1(m, 2H), 8.4-8.5(m, 4H)および9.95(s, 1H)ppm;MS(ES+)479.3。
スキーム
方法IV−AL:工程1:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
マイクロ波バイアルに、5−ブロモ−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(75mg、0.2218mmol)、(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(50.59mg、0.2218mmol)、パラジウム;トリフェニルホスファン(12.82mg、0.01109mmol)を充填し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液(2Mで332.7μL、0.6654mmol)を添加し、その後にDMF(1mL)を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて150℃で30分間加熱した。この後に水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物を、MeCNおよびMeOHで溶離するパラジウム排除カラムを通過させた。溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た(19.2mg、収率19%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.69(s, 3H), 3.48(t, 1H),7.23(d, 1H), 7.92(d,2H), 7.98(d,2H), 8.36 - 8.34(m, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;MS(ES+)442.0。
化合物IA−269 5−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルホニル)フェニル]−3−[5−(3−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.69(s, 3H), 2.78(s, 6H), 3.36(s, 2H),3.91-3.87(m, 2H),7.23(d, 1H),7.93(d, 1H), 8.07(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;MS(ES+)471.0。
スキーム
工程1:[4−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルアミノメチル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メタノール
メチル4−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンゾアート(154mg、0.3465mmol)を含む乾燥THF(1.5mL)を氷浴中で冷却し、次いで、DIBAL(346.5μLの1Mヘキサン溶液、0.3465mmol)を滴下して処理した。得られた混合物を、0〜20℃で90分間にわたって撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。さらなるDIBAL(1.732mLの1Mヘキサン溶液、1.732mmol)を室温で添加した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、2M HClで酸性化し、NaOH水溶液でpH10に調整し、EtOAc(6×10mL)で抽出して橙色固体を得た。これを逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、重炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を真空下で濃縮し、アセトニトリルおよび水中に取り、凍結乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た(13.1mg、収率33%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.18(s, 6H), 4.64(s, 2H), 5.43(br s, 1H),4.43-4.45(m,2H),7.65-7.63(m, 2H), 7.69(br s, 2H), 8.05-8.30(m, 4H)および8.92(s,1H)ppm;MS(ES+)403.18。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(70mg、0.1460mmol)を、メチルアミン(2mLの33%w/wエタノール溶液)で処理し、得られた混合物を100℃で10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を回収し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を、MeOH/CH2Cl2で溶離する炭酸塩カートリッジに通過させた。溶離物を真空下で濃縮し、固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(11.4mg、収率19%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.30(s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 3.77(s, 2H),7.55(d, 2H),7.61(d, 2H),7.78(br s, 2H), 8.11(d, 2H), 8.17(d,
2H)および8.98(s,1H)ppm;MS(ES+)430.31。
スキーム
工程1:[4−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]酢酸メチル
4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(200mg、0.4172mmol)および酢酸カリウム(102.4mg、1.043mmol)の混合物を含むDMF(5.714mL)を、密封したマイクロ波管中にて100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、HCl(1Mで1.043mL、1.043mmol)によって酸性化した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)で洗浄した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た(150mg、収率74%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.13(s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 5.22(s, 2H),7.55(d, 2H),7.66(d, 2H),7.78(br s, 2H), 8.16-8.19(m, 4H)および8.99(s, 1H)ppm;MS(ES+)
459.18。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
[4−[5−[3−アミノ−6−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]酢酸メチル(118mg、0.2445mmol)をメタノール(2mL)に懸濁し、NaOH(1Mで489.0μL、0.4890mmol)で処理した。得られた混合物を55℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、HCl(1Mで978.0μL、0.9780mmol)で中和し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた黄色粉末をアセトニトリル(5mL)中で加熱し、冷却し、濾過して淡黄色粉末を得た。これを、5%MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色粉末として得た(73mg、70%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 4.64(d, 2H), 5.44(t, 1H),7.54-7.62(dd,4H),7.78(br s, 2H), 8.12-8.18(dd, 4H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)417.23。
スキーム
工程1:4−[5−アミノ−6−[5−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
AD−mix−Alpha(450mg)およびメタンスルホンアミド(20.53mg、0.2158mmol)を含むt−ブタノール(2mL)/水混合物(2mL)を、溶解するまで室温で撹拌し、次いで、0℃に冷却し、4−[5−アミノ−6−[5−(4−ビニルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(89mg、0.2158mmol)で処理した。反応混合物を強く撹拌し、室温に一晩加温した。AD−mix(300g)のさらなる部分を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌して完全に変換させる。反応混合物をNa2S2O3/NaCl溶液で処理し、酢酸エチル(10mL)に抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得る。これを、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た(28.4mg、収率36%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.9-3.02(m, 6H), 3.51(m, 2H), 4.67(m,
1H),4.83(m, 1H), 5.49(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.78(br s,2H),8.11(d,2H), 8.18(d, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)447.25。
スキーム
方法IV−AR
工程1:tert−ブチル4−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ベンジルカルバマート
3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(100mg、0.2833mmol)および4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]安息香酸(71.19mg、0.2833mmol)を含むdmf(1.000mL)を、トリエチルアミン(28.67mg、39.49μL、0.2833mmol)で処理し、その後にTBTU(109.2mg、0.3400mmol)で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を、急速に撹拌した水(15ml)に滴下し、室温で1時間撹拌し、次いで、濾過して、生成物を淡黄色固体として得た。これを、高真空下にて83℃で乾燥させ、次いで、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した(136mg、84%)。
0℃のtert−ブチル4−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ベンジルカルバマート(136mg、0.24mmol)およびDIPEA(109.8mg、148.0μL、0.8499mmol)の混合物を含むアセトニトリル(3.000mL)を、ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(143.5mg、0.3400mmol)で少しずつ処理し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルに予め吸着させ、50%EtOAc/CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た(46.8mg、収率30%);MS(ES+)551.31
工程3:3−[5−[4−(アミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]カルバマート(45mg、0.08172mmol)を含むCH2Cl2(1mL)の溶液を、TFA(1mL、12.98mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール/CH2Cl2(×2)で共沸し、CH2Cl2/MeOHに溶解し、炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を濃縮し、次いで、加熱アセトニトリルから結晶化させて、黄色結晶性固体を得た(18mg、収率41%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.97(br s, 2H), 3.47(m, 1H),3.85(s, 2H),
7.63(d, 2H), 7.89(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;MS(ES+)451.41。
化合物IA−80 3−[5−[3−[(1R)−1−アミノエチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.48(m, 1H),4.17(m, 1H), 7.61(m,1H),7.69(m, 1H), 7.99(m, 5H), 8.19(m, 1H), 8.39(m, 2H)
および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)465.32
化合物IA−84 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(3−ピロリジン−2−イルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.57(m, 1H), 1.80(m, 2H),2.20(m,
1H), 2.97(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 4.24(m, 1H), 7.59(m,1H),7.67(m,1H),
7.97-8.03(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)491.33
化合物IA−91 3−[5−(3−アミノプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.23(s, 1H), 1.99(t, 2H),3.46(t, 1H),7.16(s, 1H),7.87(d, 2H), 8.46(d, 2H), 8.93(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;MS(ES+)403.23
化合物IA−92 3−[5−(4−アミノブチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.50(t, 2H), 1.84(t, 2H),2.62(t, 2H),3.03(t,
3H), 3.46(t, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;
MS(ES+)417.23
化合物IA−102 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(4−ピロリジン−2−イルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.45-1.58(m, 1H), 1.71-1.86(m,2H), 2.15-2.26(m,1H),2.90-3.08(m, 2H), 3.48(m, 1H), 4.18(t, 1H), 7.65(d, 2H),7.97(br s, 2H),7.98(d,2H), 8.09(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(
ES+)491.34
化合物IA−107 3−[5−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.79(m, 2H), 2.85(m, 2H),3.47(m, 1H), 7.51(d,2H),7.92(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;MS(ES+)465.34
化合物IA−123 3−[5−[3−[(1S)−1−アミノエチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.49(m,
1H),4.18(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.99(m, 4H), 8.19(m, 1H), 8.39(m,2H)
および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)465.32
化合物IA−124 3−[5−[4−[(1R)−1−アミノエチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m,1H),4.11(q, 1H), 7.67(d,2H),7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)465.37
化合物IA−130 3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.6(m, 1H), 4.35(s,2H), 7.6(d,1H),7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t, 1H), 8.38(d,
2H), 8.92(br s,2H) および 9.1(s, 1H)ppm;MS(ES+)483.4
化合物IA−145 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 2.89(m, 2H),
3.08(m, 2H),3.47(m, 1H), 4.03(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.90-7.99(m, 5H),8.26(s,1H),
8.38(m,2H)および9.03(s, 1H)ppm;MS(ES+)477.41
化合物IA−147 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(5−ピロリジン−2−イル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.0-2.2(m, 3H), 3.3-3.6(m, 4H),5.0-5.1(m,1H),7.9-8.0(m, 4H), 8.4(d, 2H), 9.05-9.1(m, 2H)および9.6(br s, 1H)ppm;MS(ES+)497.4
化合物IA−168 3−[5−(アミノメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.16-1.19(m, 6H), 1.23(s, 3H), 3.46(t, 1H),4.06(s, 2H),7.96(d,
2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s, 1H)ppm;MS(ES+)375.17
化合物IA−173 3−[5−[5−(アミノメチル)−2−チエニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.46-3.51(m, 1H), 4.41(s, 2H), 7.45(d,1H),7.96(d, 1H),7.98(d, 2H), 8.30(br s, 2H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)457.3
化合物IA−185 3−[5−[3−(アゼチジン−3−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3, 48(m, 1H), 4.19(m, 2H),4.34(m, 3H),7.71-7.79(m,2H), 7.97(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.41(m,2H), 8.69(br s,1H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)477.29
化合物IA−201 3−[5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.47(m, 1H), 6.10(s, 2H),6.75(d, 2H), 7.83(d,2H),7.89(br s, 2H), 7.97(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;MS(ES+
)437.22
化合物IA−214 3−[5−(2−アミノエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.05(m, 4H), 3.33(d, 1H),3.46(s, 1H), 7.96(d,2H),8.31(d, 2H)および9.02(s, 1H)ppm;MS(ES+)389.24
化合物IA−228 3−[5−[4−[(1S)−1−アミノエチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m,
1H),4.11(q, 1H), 7.67(d, 2H), 7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d,2H),8.40(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)465.42
化合物IA−232 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.50(s, 2H), 2.98(br t, 2H),3.46(m, 1H),3.55(dr d,2H), 7.03(s, 1H), 7.90(br s, 2H), 7.95(d, 2H),
8.35(d,2H)および9.04(s,1H)ppm;MS(ES+)427.4
化合物IA−282 3−[5−[3−(1−アミノエチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.33(m, 3H), 3.48(m,1H),4.18(m,1H), 7.61(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.98-8.03(m, 4H), 8.20(m, 1H),8.39(m,2H)およ
び9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)465.3
化合物IA−285 3−[5−[4−(アゼチジン−3−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.65(m, 2H),3.87(m, 2H), 3.99(m,1H),7.65(d, 2H), 7.91(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.14(d,2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;MS(ES+)477.44
化合物IA−306 3−[5−[2−クロロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン MS(ES+)499.2
化合物IA−309 3−[5−[3−クロロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H),4.45(s, 2H), 7.7(d,1H),8.0(d, 2H), 8.3(d, 1H), 8.4(d, 2H), 9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)499.2
化合物IA−311 3−[5−[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.43(s, 6H), 3.51(m, 1H),7.83(m, 2H), 7.97(m,2H),8.09(m, 2H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)479.27。
スキーム
方法IV−AS
工程1:2−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェノール
LiOH(1Mで292.0μL、0.2920mmol)を、2−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニルアセタート(14mg、0.02920mmol)を含むTHF(5mL)の懸濁液に周囲温度で添加した。3時間後、LiOH(1Mで292.0μL、0.2920mmol)のさらなる部分を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し続けた。1M HClを、反応混合物が酸性になるまで滴下し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。固体残渣をMeCNおよび水の混合物に溶解し、凍結乾燥させて、生成物を緑色固体として得た(5.1mg、収率38%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.46(m, 1H), 6.98-7.22(m, 2H),7.36-7.59(m,1H),7.75-8.16(m, 5H), 8.37(d, 2H), 9.06(s, 1H)および10.43(s, 1H)ppm;MS(ES+)438.2
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−235について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−193 4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(m, 1H), 7.03(dd, 2H),7.89(br s, 2H),7.97(dd, 2H),8.02(dd, 2H), 8.39(dd, 2H), 9.04(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;MS(ES+)438.2。
スキーム
工程1:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
MeNH2を含むエタノール(184.9g、243.6mLの33%w/w、1.965mol)を、3−[5−[4−(ブロモメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(10.11g、19.65mmol)を含むCH2Cl2(1.01L)およびメタノール(1.01L)の撹拌溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。2時間の反応を通して窒素をバブリングし、次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。粗材料をK2CO3(0.25Mで393.0mL、98.25mmol)中で2時間撹拌し、次いで、濾過によって単離し、水で洗浄した。加温アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(7.19g、収率75%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19-1.21(d, 6H), 2.30(m, 3H), 3.35-3.49(m,1H), 3.77(m,2H),7.61-7.63(d,
2H), 7.97-7.99(d, 2H), 8.11-8.13(d, 2H),8.39-8.41(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;M
S(ES+)465.4。
化合物IA−119 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[4−[(2−メトキシエチルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.67(t, 2H),
3.25(s, 3H),3.43(t, 2H), 3.48(m, 1H), 3.84(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.97(d,2H),7.98(v br s,2H), 8.12(d, 2H), 8.40(d, 2H)および 9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)50
9.37
化合物IA−122 3−[5−[4−(エチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.17-1.22(m, 9H), 2.89(q, 2H), 3.48(m, 1H),4.15(s, 2H),7.77(d, 2H),7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.21(d, 2H), 8.41(d, 2H)
および9.08(s,1H)ppm;MS(ES+)479.41
化合物IA−139 2−[[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチルアミノ]−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.44(s, 6H), 3.45(m, 1H),3.90(s, 2H), 4.37(brs, 3H),7.66(d, 2H), 7.95(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)555.32
化合物IA−146 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[3−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.33(s, 3H), 3.48(m, 1H),3.83(s, 2H),7.61-7.67(m, 2H),7.97(m, 3H), 8.05(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.39(m,2H)お
よび9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)465.29
化合物IA−158 3−[5−[4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 0.28(m, 2H), 0.36(m, 2H), 1.20(d, 6H),2.07(m, 1H), 3.48(m,1H),3.85(s, 2H), 7.61(d, 2H), 7.96(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.11(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)491.42化
合物IA−178 2−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジルアミノ)エタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.61(t, 2H), 3.42-3.51(m, 3H),3.86(s, 2H),4.54(br s,1H), 7.63(d, 2H), 7.80(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(d,2H), 8.39(d,2H)および9.06(s,1H)ppm;MS(ES+)495.31
化合物IA−225 N−[[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N’,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.07(s, 3H), 3.29-3.49(m, 5H),4.74(s, 2H),7.91(d, 2H),7.97(d, 2H), 7.98(v br s, 2H), 8.27(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(E
S+)522.23
化合物IA−238 [4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.64(d, 2H),5.46(t,
1H), 7.61(d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.15(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)452.26
化合物IA−243 3−[5−[4−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.21(s, 6H), 3.47(m, 1H),3.54(s, 2H), 7.59(d,2H),7.90(br s, 2H), 7.97(d, 2H), 8.13(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;MS(ES+)479.37
化合物IA−333(R)−2−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパン−1−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.06(3H, d), 1.20(d, 6H), 2.44(m, 1H),3.35(obscured, 2H),3.48(m,1H), 3.85(m, 2H),
4.53(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.52(d,1H), 7.97(br s, 2H),7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H),8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)527.2
化合物IA−334(S)−1−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール 1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.06(d, 3H), 1.20(d, 6H), 3.45(m,1H),3.71(m,1H), 4.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.97(br s, 2H),7.98(d,2H), 8.12(t,1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)527.2
化合物IA−335(S)−2−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパン−1−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 0.97(d, 3H), 1.20(d, 6H), 2.62(m, 1H),3.30(m, 2H), 3.48(m,1H),3.88(m, 2H), 4.58(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.53(d, 1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H),8.12(t, 1H), 8.37(d,
2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)527.2
化合物IA−336 3−[5−[3−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.68(m, 3H), 3.48(m, 1H),4.34(m, 2H), 7.86(t,1H),7.99(m, 2H), 8.09(m, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.42(m, 2H),8.96(br s, 2H)および9.11(s,1H)ppm;MS(ES+)483.1
化合物IA−340 3−[5−[2−フルオロ−4−[(2−フルオロエチルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H),
2.81(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.88(s, 2H), 4.51(m,2H), 7.47(d, 1H), 7.52(d, 1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES
+)515.2
化合物IA−341(R)−1−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジルアミノ)プロパン−2−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.06(dd, 3H), 1.20(dd, 6H), 3.45(m, 1H),3.71(m, 1H),4.53(m, 1H),7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H),8.37(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)527.2
化合物IA−345 3−[5−[2−フルオロ−4−[(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.70-1.74(m, 1H), 1.90-1.98(m,1H),3.25-3.32(m, 1H),3.41-3.50(m, 2H),
3.60-3.85(m, 5H), 7.47(d, 1H), 7.53(d,1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)539.3
化合物IA−346 3−[5−[4−[(2−フルオロエチルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.82(m, 2H),
3.48(m, 1H),3.87(s, 2H), 4.50(m, 2H), 7.64(d, 2H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H),
8.13(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;MS(ES+)497.2
化合物IA−348 1−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.13(s, 6H), 1.20(d, 6H), 2.39(s, 2H),3.48(m, 1H), 3.88(s,2H),4.27(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H),8.37(d, 2H)お
よび9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)541.2
化合物IA−319 3−[5−[2−フルオロ−4−[(オキセタン−3−イルアミノ)メチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 4.48(m, 1H), 3.77(s, 2H),3.80(m, 1H), 4.34(t,2H),4.59(t, 2H), 7.45(d, 1H),7.51(d, 1H), 7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t,1H),8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;MS(ES+)525.2。
スキーム
工程1:4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズアミジン
4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンゾニトリル(58mg、0.1299mmol)を、CH2Cl2(3mL)/エタノール混合物(4mL、68.51mmol)に懸濁し、次いで、超音波処理し、次いで、飽和するまでHClガスを添加している間に0℃で撹拌した。得られた懸濁液を室温で4時間撹拌し、次いで、40℃に加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、無水エタノール(60ml)に懸濁し、氷浴中で冷却し、アンモニアガスを5分間バブリングした。反応容器を密封し、次いで、室温で3時間撹拌し、次いで、50℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た(16.7mg、収率32%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.80(br s, 2H),7.98(d, 2H),8.05(d,
2H), 8.21(d, 2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)464.24
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−70について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−208 4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−メチル−ベンズアミジン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.88(s, 3H), 3.48(m, 1H),6.83(br s, 1H),7.98(br s,2H), 7.99(d, 2H), 8.03(d, 2H)8.19(d, 2H), 8.41(d,2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES+)478.24。
スキーム
工程1:4−[5−[3−アミノ−6−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェノール
2−(4−ブロモフェニル)スルホニル−N,N−ジメチル−エタンアミン(181.8mg、0.6221mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(237.0mg、0.9332mmol)および酢酸カリウム(183.1mg、1.866mmol)を添加した。反応混合物を脱気して窒素を充填し(5×)、次いで、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50.80mg、0.06221mmol)を添加し、反応物を90℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DMF(2mL)で希釈した。[4−[5−(3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]アセタート(234mg、0.6221mmol)、Na2CO3(933.0μLの2M水溶液、1.866mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(43.67mg、0.06221mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて150℃で30分間加熱した。反応混合物を、EtOAc(5mL)と水(5mL)との間で分配し、いかなる沈殿物も濾過によって除去した。層を分離し、水層をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc/MeOHからトリチュレートして、表題化合物を褐色固体として得た(44.3mg、15%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 2.07(s, 6H), 2.56(t, 2H), 3.52(t, 2H),7.03(d, 2H), 7.87(brs, 2H),8.02(dd, 4H), 8.38(d, 2H), 9.05(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;MS(ES+)4
67.2。
スキーム
工程1:2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド
TBTU(749.4mg、2.334mmol)およびEt3N(157.5mg、216.9μL、1.556mmol)を、3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−カルボン酸(500mg、1.556mmol)およびアミノチオ尿素(141.8mg、1.556mmol)を含むDMF(10mL)の懸濁液に添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を急速に撹拌した水に添加し、得られた沈殿物を濾過によって単離して、生成物を黄土色固体として得た(587mg、96%)1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 3.40-3.56(m, 1H), 7.64(s, 2H),7.79(s, 2H),7.88(d, 2H),8.56(d, 1H), 9.03(s, 1H), 9.41(s, 1H)および10.75(s,1H)ppm;MS(ES+)395.2。
EDC(109.3mg、0.5704mmol)を、[[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−カルボニル]アミノ]チオ尿素(150mg、0.3803mmol)を含むDCE(3.000mL)の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を22時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、副表題化合物として黄色固体を得た(118mg、86%)1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.45(dt, 1H), 7.65-7.80(m,
4H),7.95(d, 2H), 8.26(d, 2H)および8.89(s, 1H)ppm;MS(ES+)361.0。
スキーム
工程1:ジ−tert−ブチルN−[5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(5−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]イミノジカルボナート
5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(5−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(600mg、1.359mmol)をMeCN(50mL)に添加し、その後にBOC2O(889.8mg、936.6μL、4.077mmol)およびDMAP(8.301mg、0.06795mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して固体を得て、これを50%EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した(544.6mg、74%)1HNMR(400MHz, CDCl3)d 1.29(d, 6H), 1.36(s, 9H), 2.54(s,3H, 3.20(m,1H),6.83(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.03(m, 2H), 8.31(m, 2H)および9.06(s,1H)ppm。
ジ−tert−ブチルN−[5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(5−メチル−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]イミノジカルボナート(700mg、1.292mmol)を含む酢酸エチル(50mL)の溶液に、NBS(299.0mg、1.680mmol)およびAIBN(42.43mg、0.2584mmol)を添加した。得られた混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色固体を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
室温のジ−tert−ブチル3−(5−(5−(ブロモメチル)チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イルイミノジカルボナート(90mg、0.1450mmol)を含むエタノール(2mL)の溶液に、エチルアミン(7.250mLの2Mエタノール溶液、14.50mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して固体を得た。固体をCH2Cl2に溶解し、固体に濃縮していかなる残存メタノールも除去した。固体をCH2Cl2(3mL)に溶解し、TFA(165.3mg、111.7μL、1.450mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た(63mg、73.5%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20-1.25(m, 9H), 3.0-3.1(m, 2H),3.42-3.46(m,
1H), 4.5(s, 2H), 7.5(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.38(d,1H), 9.0(br s,2H)
および9.18(s, 1H)ppm;MS(ES+)485.4。
化合物IA−140 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[5−(メチルアミノメチル)−2−チエニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.65(s, 3H), 3.42-3.46(m, 1H),4.5(s, 2H),7.5(d, 1H),8.0(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.4(d, 1H), 9.05(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)471.3
化合物IA−226 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)−2−チエニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, MeOD)d 1.4(d, 6H), 2.8(s, 3H), 4.4(s, 2H),3.3-3.4(m, 1H),8.0-8.1(m, 3H),8.12(s, 1H), 8.35(d, 2H)および9.0(s, 1H)ppm;MS(ES+)471.3
化合物IA−236 3−[5−[5−[(2,2−ジフルオロエチルアミノ)メチル]−2−チエニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 3.4-3.6(m, 3H), 4.55(s, 2H),6.2-6.5(m, 1H),7.5(d, 1H),7.8-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;MS(ES+)521.3
化合物IA−248 3−[5−[5−[(イソプロピルアミノ)メチル]−2−チエニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.25(m, 6H), 1.35(d, 6H),
3.4-3.6(m, 2H),4.6(s, 2H), 7.5(d, 1H), 7.95-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H), 8.9-9.0(br
s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)499.4。
スキーム
方法IV−AY
工程1:N−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボノチオイル)エタンアミド
3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(100mg、0.2982mmol)、アセチルイソチオシアナート(30.16mg、26.20μL、0.2982mmol)、および乾燥DCE(2.000mL)の混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。さらに精製することなく次の工程で直接使用した;MS(ES+)437.20
工程2:N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アセトアミド
N−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボノチオイル)アセトアミド(47mg、0.1077mmol)をDMF(2mL)に溶解し、EDC(30.98mg、0.1616mmol)を添加した。反応物を周囲温度で45分間撹拌し、次いで、100℃に1時間加温した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、撹拌した水にゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離して、副表題生成物を黄色固体として得た(31mg、68%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.20(s, 3H), 3.41-3.49(m, 1H),7.81(br s, 2H),8.14(d,2H), 8.27(d, 2H), 8.99(s, 1H)および11.98(s, 1H)ppm;MS(ES+
)403.2。
スキーム
工程1:2−アミノ−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アセトアミド
ヒドラジン水和物(8.065mg、7.838μL、0.1611mmol)を、N−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(1,3−ジオキソイソインドーリン−2−イル)アセトアミド(147mg、0.1611mmol)を含むMeOH(5mL)/CH2Cl2(5mL)の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分(16.13mg、15.68μL、0.3222mmol)を添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(10mg、11%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.18(d, 6H), 3.50-3.53(m, 1H), 4.11(s,1.4H), 4.33(s, 0.6H), 7.81(s, 2H),7.91(d,2H), 8.53(d, 2H), 9.07(s, 1H),10.99(s, 0.7H)および11.16(s, 0.3H)ppm;MS(ES+)418.2
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−82について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−219 2−アミノ−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチル−プロパンアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.21(s, 6H),
3.43 - 3.53(m,1H), 7.80(br s, 2H), 7.88(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.54(d,2H),9.01(s,
1H),10.49(br s, 1H)および10.62(s, 1H)ppm;MS(ES+)446.2
化合物IA−272 2−アミノ−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパンアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.30(d, 1.8H), 1.39(d, 1.2H),3.46-3.53(m,1H), 4.34(brs, 0.6H), 4.54(br s, 0.4H), 7.82(br s, 2H), 7.91(d,2H),8.50-8.55(m, 2H),9.09(s, 1H), 11.06(br s, 0.6H)および11.17(br s, 0.4H)ppm;MS(ES+)432.2。
スキーム
工程1:5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−N−(3−ピペリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
DIPEA(173.6μL、1.0mmol)、tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(99.7mg、0.50mmol)、およびブロモ(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(340.6mg、0.73mmol)を、5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−3H−1,3,4−オキサジアゾール−2−オン(120mg、0.33mmol)を含むDMF(600μL)およびDMSO(600μL)の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×5mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール(1.2mL)およびHCl(332μL、1.0mmol、3Mメタノール溶液)中に取り、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体をアセトニトリルでトリチュレートし、次いで、逆相分取HPLCによってさらに精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(29.6mg、20%);HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.64-1.67(m,1H),1.99-2.01(m, 1H),2.40-2.46(m,
2H), 2.77-2.80(m, 1H), 3.10-3.14(m,1H),3.46-3.55(m, 2H), 7.80(br s, 1H),7.95(d, 2H), 8.23(t, 2H), 8.27(s, 1H)および8.89(s,1H)ppm;MS(ES+)444.25
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−199について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IA−97 N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]プロパン−1,3−ジアミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 7H), 1.67(t, 2H), 2.64(t, 2H),3.00-3.01(m, 2H),3.46-3.50(m,1H), 6.75(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.95(d,2H), 8.26(d, 2H)および8.89(s,1H)ppm;MS(ES+)418.21
化合物IA−109 3−[5−(4−アミノ−1−ピペリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.94(s, 2H),2.08(s, 1H),3.17-3.25(m,4H), 3.45(t, 2H), 4.00(s, 2H), 7.75(br s, 1H),7.93(d, 2H),
8.32(d, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;MS(ES+)444.21
化合物IA−111 3−[5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(dd, 6H), 2.35(br s, 2H), 2.95(br s,2H),
3.40-3.55(m,1H), 3.85-4.01(m, 2H), 4.00-4.30(m, 2H), 7.75(br s, 1H),7.94(d,2H), 8.27(d,2H)および8.91(s, 1H)ppm;MS(ES+)416.2
化合物IA−138 3−[5−[4−(アミノメチル)−1−ピペリジル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.16-1.19(m, 6H), 1.20 - 1.40(m, 3H),1.50-1.95(m, 3H),2.08(s, 1H),2.54(s, 1H), 2.85-3.35(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H),3.95-4.10(m, 2H),7.75(br s,1H), 7.94(d, 2H), 8.31(d, 2H)および8.92(s, 1H)ppm;MS
(ES+)458.21
化合物IA−188 3−[5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.05(d, 6H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.20-2.30(m,1H), 2.95(t,3H),3.40-3.55(m, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H),3.80-3.90(m, 1H),5.15(s,1H), 7.80(d, 2H), 8.16(d, 2H)および8.78(s, 1H)ppm;MS(ES+
)430.27
化合物IA−227 3−[5−[3−(アミノメチル)−1−ピペリジル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン MS(ES+)458.23
化合物IA−206 3−[5−(3−アミノ−1−ピペリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.75-1.90(m,2H),
2.08(s, 1H), 2.75-3.20(m, 5H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.75-3.95(m, 2H),7.75(s,2H),7.94(d, 2H), 8.32(d, 2H)および8.91(s, 1H)ppm; MS(ES+)444.21
化合物IA−239 5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−(5−ピペラジン−1−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.67(s, 1H), 2.98(s, 3H),3.10(d, 2H),3.40-3.50(m, 1H),3.57-3.60(m, 4H), 7.75(br s, 1H), 7.93(d, 2H),8.32(d, 2H)および8.93(s,1H)ppm;MS(ES+)430.23
化合物IA−318 5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−N−(4−ピペリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.95-2.00(m,2H),
2.95-3.00(m, 2H), 3.40-3.55(m, 2H), 7.95(d, 2H), 8.25 - 8.35(m, 3H)および8.90(s,1H)ppm;MS(ES+)444.2。
スキーム
工程1:エチル2−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2−オキソエタノアート
3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(2g、5.963mmol)およびEt3N(1.810g、2.493mL、17.89mmol)をTHF(128.0mL)に懸濁し、エチル2−クロロ−2−オキソ−アセタート(814.2mg、666.3μL、5.963mmol)を0℃で滴下して処理した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、灰色固体をTHFで洗浄した。濾液を、アセトニトリルと共沸して蒸発乾固した。次いで、残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(1.52g、58%);1HNMR(400MHZ, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.34(m,
1H),4.32(m, 2H), 7.88(m, 2H), 8.56(m, 2H), 9.07(s, 1H), 10.95(s, 1H)および11.05(s,1H)ppm;MS(ES+)436.32。
エチル2−(2−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2−オキソアセタート(1.1894g、2.731mmol)を含むCH2Cl2(23.78mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(552.7mg、761.3μL、5.462mmol)を添加し、その後に4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(520.7mg、2.731mmol)を添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水(1×20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)、およびブライン(1×20mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(1.03g、90%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.37(m, 6H), 1.54(m, 3H), 3.25(m, 1H),4.64(m, 2H), 8.00(m,2H),8.20(m, 2H)および8.83(s, 1H)ppm;MS(ES+)418.19。
エチル5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシラート(100mg、0.34mmol)を含むエタノール(2mL)の懸濁液に、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(49.1mg、0.26mmol)を添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2(2.0mL)中に取り、TFA(400μL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通過させ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を2Mアンモニアを含むメタノール(5mL)で生成物を溶離しながらTsOHカートリッジに通過させた。固体をアセトニトリルからトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(44.94mg、41%);1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.75(s, 1H),2.00(d,1H),2.73-2.78(m, 2H), 2.94(s, 1H), 2.95(dd, 1H), 3.47(t, 1H), 4.40(brs,1H),7.85(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 9.09(s, 1H)および9.46(d,1H)ppm;MS(ES+)458.22。
化合物IA−79 [5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;MS(ES+)472.3
化合物IA−81 N−(2−アミノシクロヘキシル)−5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.21-1.30(br s, 1H), 1.40-1.50(m,1H),1.65-1.75(m, 2H),1.80-1.95(m, 2H), 2.75(br s, 2H), 3.45-3.50(m, 3H),3.65(br s,1H), 7.95(s, 2H),8.45(s, 2H), 9.10(s, 1H)および9.30(br s, 1H)ppm;MS(ES+)486.35
化合物IA−98 [5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−(3−アミノ−1−ピペリジル)メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.34-1.38(m, 1H), 1.48-1.51(m,1H),1.76-1.92(m, 3H),2.67-2.81(m, 2H), 3.17-3.29(m, 2H), 3.50-3.99(m,1H),4.09-4.10(m, 0.5H),4.12-4.23(m, 0.5H), 4.24-4.30(m, 1H), 7.85(br s,1H),7.98(d, 2H), 8.32(dd, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)472.28
化合物IA−113 ブチル5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシラート 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.97(t, 3H), 1.19(d, 6H), 1.46(d, 2H),1.75-1.78(m, 2H),2.08(s,1H), 3.47-3.55(m, 1H), 4.46(t, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.99(d,2H), 8.31(d,2H)および9.10(s,1H)ppm;MS(ES+)446.22
化合物IA−120 (3−アミノアゼチジン−1−イル)−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 6H), 2.50(br
s, 1H), 2.55(s,1H), 3.05(br s, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.76-3.80(m,1H),3.82-3.87(m, 1H),4.22-4.26(m, 1H), 4.31-4.36(m, 1H), 4.76-4.79(m, 1H),7.98(d,2H), 8.32(d, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)444.28
化合物IA−133 [5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.65-1.80(m,
1H), 1.95-2.10(m,1H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.55-3.75(m, 3H), 3.95-4.10(m,1H),7.75(br s, 1H),7.98(d, 2H), 8.32(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;MS(ES+)458.
37
化合物IA−255 5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−N−(3−ピペリジルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.05-1.10(m, 1H), 1.19(d, 6H), 1.25-1.35(m,1H),1.55-1.59(m, 1H),1.73-1.75(m, 1H), 2.19-2.22(m, 1H), 2.33-2.40(m,1H),2.80-2.82(m, 1H),2.91-2.94(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.18-3.21(m, 2H),3.47-3.50(m,1H), 7.85(br s,1H), 7.98(d, 2H), 8.33(d, 2H), 9.09(s, 1H)および9.44 -9.47(m,1H)ppm;MS(ES+)486.29。
スキーム
方法IV−AAC
工程1:(2S)−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン−2−カルボキサミド
炭素担持パラジウム触媒(湿式、デグサ)(50mg)を、(S)−ベンジル2−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(251mg、0.25mmol)を含むMeOH(5mL)/EtOAc(5mL)の撹拌溶液に添加し、反応混合物をH2雰囲気下においた。反応物を周囲温度で17時間撹拌した。一旦反応は完了すると、Pdを濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。材料を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(56.4mg、39%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.19(d, 6H), 1.38-1.49(m, 2H), 1.51-1.61(m,1H), 1.80-1.83(m, 1H),1.89-1.92(m,1H), 2.09-2.11(m, 1H), 3.01(br s, 2H),3.19-3.23(m, 1H),3.47-3.51(m, 1H),4.13(d, 1H), 4.31(br s, 1H), 7.81(s, 2H),7.91(d, 2H), 8.52(d,2H), 9.06(s, 1H)および11.04(brs, 1H)ppm;MS(ES+)472.3。
化合物IA−160(1R,4S,6S)−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.34-1.45(m, 2H), 1.55-1.76(m,4H), 2.68(brd, 1H),3.44-3.52(m, 1H), 3.64(s, 0.6H), 3.76(s, 0.4H), 4.25(s,0.6H), 4.33(s,0.4H),7.88(d,
1.2H), 7.90(br s, 2H), 7.92(d, 0.8H), 8.31(d,0.8H), 8.53(d,1.2H), 9.00(d, 1H),10.43(s, 0.4H)および10.86(s, 0.6H)ppm;MS(ES+)484.3
化合物IA−217(2S)−N−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.67-1.72(m, 1H), 2.04-2.21(m,2H), 3.00(brs, 2H),3.35-3.41(m, 1H), 3.45-3.59(m, 3H), 4.28-4.34(m, 1H),7.82(br s, 2H),7.88-7.92(m,2H), 8.44-8.53(m, 2H), 9.00 - 9.01(2 x s,
1H)および10.87(s,1H)ppm; MS(ES+)458.3。
スキーム
工程1:tert−ブチルN−(3−エチニル−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート
tert−ブチルN−[5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(3g、6.377mmol)および(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(1.491g、6.536mmol)をMeCN(60.00mL)に溶解し、次いで、水(12.00mL)およびK3PO4(2.706g、12.75mmol)で処理し、次いで、脱気/窒素のフラッシング(×5サイクル)を行った。Pd[P(tBu)3]2(162.9mg、0.3188mmol)で処理し、Vac/窒素フラッシングを再度5回行った。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、4℃の酢酸エチル(500mL)、水(90mL)、および1%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に直ちに注ぎ、十分に震盪し、層を分離した。有機画分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を、シリカゲルに予め吸着させたシリカ(0.8mmol/g)(1g)上の3−メルカプトプロピルエチルスルフィドで処理し、次いで、30−40%EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色/褐色粘性オイルとして得た。石油エーテルでトリチュレートし、いくらかのジエチルエーテルおよび少量のジクロロメタンを添加した。室温で30分間静置し、ベージュ色結晶が形成され、濾過によって単離して、生成物をベージュ色固体として得た(1.95g、61%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.39(s, 18H), 3.50(m, 1H),5.01(s, 1H), 8.03(m,2H),8.46(m, 2H)および9.37(s, 1H)ppm.
工程2:tert−ブチルN−[5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−メチル)フェニルイソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート
室温のtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−エチニル−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]カルバマート(6.8g、13.56mmol)およびN−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズイミドイルクロリド(2.706g、13.56mmol)を含むTHF(141.6mL)の溶液に、TEA(1.646g、2.267mL、16.27mmol)を10分間にわたって滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(30mL)に溶解し、ブライン(1×50mL)およびNaHCO3水溶液(1×50mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、次いで、シリカゲルカラム(300ml)にデカントした。20%EtOAc/石油エーテルでの溶離によって生成物を得た(7.1g、82%);1HNMR(400Mhz, DMSO)d 1.21(m,
6H), 1.33(s, 18H), 3.34(s, 3H),3.55(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.92(m, 2H),8.01(s,1H), 8.07(m, 2H), 8.66(m, 2H0 および9.51(s,1H)ppm。
tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[3−(p−トリル)イソオキサゾール−5−イル]ピラジン−2−イル]カルバマート(1g、1.575mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、NBS(364.5mg、2.048mmol)およびAIBN(25.86mg、0.1575mmol)を添加した。得られた混合物を75℃に加熱し、ランプ下に1時間置いた。この後に、反応混合物を真空下でオイルになるまで濃縮し、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
tert−ブチルN−[3−[3−[4−(ブロモメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバマート(60mg、0.08408mmol)を、メチルアミン(791.3mg、8.408mmol)を含むエタノール(3mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下でオイルになるまで除去した。オイルをCH2Cl2(10ml)に再溶解し、オイルになるまで濃縮していかなる過剰なアミンも除去した。オイルをCH2Cl2(5mL)中に取り、TFA(479.4mg、323.9μL、4.204mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(13.6g、収率28%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.6-2.65(m, 3H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s, 2H), 7.65(d,
2H), 7.82(s, 1H), 7.85(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d,2H), 8.85(br s, 2H)および8.92(s,1H)ppm;MS(ES+)464.4
以下の化合物の全てを、上記化合物IIA−7について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物IIA−4 2−(2−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ベンジルアミノ)エトキシ)エタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.2-3.25(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2H),3.6-3.63(m,2H),3.5-3.8(m, 2H), 4.3-4.35(m, 2H), 4.75(br s, 1H), 7.2-73(br s,2H), 7.65(d,2H),7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H)お
よび8.9-9.05(m,3H)ppm;MS(ES+)538.4
化合物IIA−5 3−[3−[4−(アミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.2-4.25(m, 2H),7.2-73(br s,2H),7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d,2H), 8.2(br s,2H)およ
び8.97(s, 1H)ppm;MS(ES+)450.4
化合物IIA−6 5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−((プロピルアミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾール−5−イル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 0.95(t, 3H), 1.22(d, 6H), 1.6-1.7(m, 2H),2.9-3.0(m, 2H),3.5-3.6(m,1H), 4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s,
1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.97(s,1H)ppm;MS
(ES+)492.4
化合物IIA−8 3−[3−[4−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.2(d, 6H), 1.3(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m, 2H),7.2-73(br s,2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H),8.7(br s, 2H)および8.95(s,1H)ppm;MS(ES+)492.4
化合物IIA−9 2−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ベンジルアミノ)エタノール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H),3.65-3.7(m,2H),4.2-4.25(m, 2H), 5.3(br s, 1H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s, 1H),7.95(d,2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s,1H)ppm;
MS(ES+)494.3
化合物IIA−10 3−[3−[4−(エチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 1.25(t, 3H), 3.0-3.1(m, 2H),3.5-3.6(m,1H),
4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H),7.95(d, 2H),8.1(d,2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.97(s, 1H)ppm;MS(ES+)478.4
化合物IIA−11 1−(4−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ベンジルアミノ)プロパン−2−オール 1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.05(d, 3H), 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m,
2H),2.65-2.7(m, 1H),2.8-2.85(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.8-3.85(m, 1H),4.2-4.25(m,2H), 5.3-5.33(m,1H), 7.2(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H),7.85(d, 2H),8.02(d, 2H), 8.35(d,2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s, 1H)ppm;MS(ES+)508.4。
スキーム
方法IV−AAE
工程1:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[4−[1−(メチルアミノ)エチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
1−[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]エタノン(130mg、0.2805mmol)、メチルアミン塩酸塩(37.88mg、0.5610mmol)、Ti(OiPr)4(159.4mg、165.5μL、0.5610mmol)、およびトリエチルアミン(56.77mg、78.20μL、0.5610mmol)の混合物を、窒素下のエタノール(2mL)中にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム(15.92mg、16.85μL、0.4208mmol)で処理し、室温で週末にわたって撹拌し、次いで、アンモニア水(1mL濃縮物を4mL水で希釈)で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通過させ、真空下で濃縮した。固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を淡黄色固体として得た(27.0mg、22%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.28(d, 3H), 4.48(m, 1H),3.69(q, 1H), 7.72(d,2H),7.97(d, 2H), 7.98(v br s, 2H), 8.12(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;MS(ES
+)479.3。
スキーム
工程1:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[2−メチル−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−メチル−フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(120mg、0.2074mmol)を含むCH2Cl2(10mL)の溶液に、TFA(709.5mg、479.4μL、6.222mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2(20ml)に再溶解し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(48.0mg、39%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.2(d, 6H), 2.6(s, 3H), 2.75(s, 3H),3.4-3.5(m, 1H), 4.25(s,2H),7.7(d, 1H), 7.72(s, 1H), 8.0-8.1(m, 3H), 8.2(d,1H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s,2H)および9.2(s,1H)ppm;MS(ES
+)479.4。
スキーム
工程1:5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸
エチル5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシラート(50mg、0.1198mmol)を含むNaOH(1Mで59.90μL、0.05990mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。水(0.5mL)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた黄色固体を真空下で乾燥させて生成物を得た(30.93mg、62%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.40-3.49(m, 1H), 7.90(br
s,2H), 7.96(d, 2H),8.32(d, 2H)および9.00(s, 1H)ppm;MS(ES+)390.13。
スキーム
方法IV−AAH
工程1:3−(5−エチニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(1.208g、2.862mmol)を、3−トリメチルシリルプロプ−2−イン酸(84.8mg、0.60mmol)および3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−カルボヒドラジド(200mg、0.60mmol)を含むアセトニトリル(3.000mL)の懸濁液に室温で添加し、得られた溶液を30分間撹拌した。次いで、DIPEA(385.4mg、519.4μL、2.982mmol)を添加し、沈殿物が急速に形成された。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濾過した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール(5mL)中に取り、炭酸カリウム(131.9mg、0.9541mmol)を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×5mL)でさらに抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。材料を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(56.1mg、収率27%);1HNMR(400 MHz, DMSO)d 1.18(m, 6H), 3.44(m, 1H), 5.48(s, 1H),7.96(m,2H), 8.32(m,2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)370.14。
スキーム
工程1:2−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]酢酸
TFA(500μL、6.490mmol)を、tert−ブチル2−(5−(3−アミノ−6−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセタート(45mg、0.083mmol)を含むCH2Cl2(5mL)の撹拌溶液に添加し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、CH2Cl2(2×5mL)およびエーテル(2×5mL)で共沸した。材料を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(16.7mg、49%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.45(m, 1H), 4.27(s, 2H),7.85(br s, 2H),7.96(d, 2H),8.30(d, 2H), 9.04(s, 1H)および13.30(s, 1H)ppm;MS(ES+)404.2。
スキーム
工程1:ジ−tert−ブチル(5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(5−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル)イミノジカルボナート
ジ−tert−ブチルジカルボナート(703.2mg、740.2μL、3.222mmol)およびDMAP(7.872mg、0.06444mmol)を、5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(300mg、0.6444mmol)を含むアセトニトリル(10mL)およびTHF(10mL)の混合物の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、50℃2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、20%ジエチルエーテル/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を得た(253mg、59%);MS(ES+)666.31。
NBS(120.3mg、0.6760mmol)およびAIBN(17.08mg、0.1040mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−(2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]カルバマート(346.2mg、0.5200mmol)を含む酢酸エチル(40mL)の溶液に添加した。得られた混合物を、ランプ下で2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、メチルアミンを含むエタノール(2.447g、26.00mmol)に室温で直接添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得た。オイルをCH2Cl2(50ml)に再溶解し、真空下で濃縮して、いかなる過剰なアミンも除去した。生成物を、5%MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色オイルとして得た(148mg、41%)。
。工程3:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[2−メトキシ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
TFA(393.7mg、266.0μL、3.453mmol)を、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[5−[2−メトキシ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]カルバマート(80mg、0.1151mmol)を含むCH2Cl2(10mL)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルをCH2Cl2(10ml)に再溶解し、蒸発乾固した。残渣を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(27.1mg、39%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.65-2.7(m, 3H), 3.4-3.5(m, 1H),4.0(s, 3H),4.25-4.3(m,2H), 7.25(d, 1H), 7.5(s, 1H), 8.0(d, 2H), 8.1(d, 1H),8.38(d, 2H),8.92(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;MS(ES+)495.3。
スキーム
工程1:tert−ブチル4−(2−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)ベンジル(メチル)カルバマート
tert−ブチルN−[[4−(ヒドラジンカルボニル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(1g、3.580mmol)を含むDMF(7.769mL)および2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−カルボン酸(776.9mg、3.580mmol)の溶液に、トリエチルアミン(724.5mg、997.9μL、7.160mmol)を添加し、その後にTBTU(1.724g、5.370mmol)を添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2でトリチュレートして、生成物を白色固体として得た(1.71g、収率58%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.39-1.45(m, 9H), 2.80(s, 3H), 4.45(s, 2H),4.45(s, 2H),
7.28(s, 2H), 7.35(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.20(d, 2H), 8.24(d, 1H),10.50(s, 1H)お
よび10.54(s, 1H)ppm;MS(ES+)480.16
工程2:tert−ブチル4−((5−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)ベンジル(メチル)カルバマート
0℃のtert−ブチルN−[[4−[[(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]カルバモイル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(992.3mg、2.074mmol)を含む乾燥MeCN(14.88mL)の溶液に、DIPEA(804.2mg、1.084mL、6.222mmol)を添加し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(1.185g、2.696mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、ISCO カラムコンパニオン系を使用したカラムクロマトグラフィ(40gカラム、0−20%EtOAc/石油エーテル)によって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た(681.6mg、収率63%);1HNMR(400.0MHZ, DMSO)d 1.39-1.46(d, 9H, 4.48(d, 2H), 7.46(d,
2H),8.22(d, 2H), 8.32(d, 1H)および8.49(d, 1H)ppm;MS(ES+)462.12。
ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.306g、1.375mL、5.984mmol)を、tert−ブチルN−[[4−[5−(3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(885mg、1.496mmol)およびDMAP(18.28mg、0.1496mmol)を含む無水THF(20mL)の撹拌懸濁液に室温で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。さらなるDIPEA(580.0mg、781.7μL、4.488mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(1.306g、1.375mL、5.984mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)を添加して溶解を補助し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(ISCO Companion、40gカラム、0−50%EtOAc/石油エーテルで溶離、CH2Cl2中でローディング)によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(810mg、収率82%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.26(s, 18H), 1.37 - 1.45(m, 9H), 2.85(brs, 3H), 4.49(s,2H),7.50(d, 2H), 8.15(d, 2H)および8.95(d, 2H)ppm。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(100mg、0.1512mmol)をDMF(1mL)に溶解し、2−(2−フルオロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(74.44mg、0.2268mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(6.254mg、0.01512mmol)を添加した。Na2CO3(2Mで226.8μL、0.4536mmol)を添加し、反応物を、密封管中で窒素雰囲気下にて80℃で1時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(5mL)と水(5mL)との間で分配し、水層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×5mL)、ブライン(2×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ISCO Companion、24gカラム、0−50%EtOAc/石油エーテルで溶離、CH2Cl2中でローディング)によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製することなく使用した(114.4mg、収率96%)。
TFA(1mL、12.98mmol)を、tert−ブチル4−(5−(3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−6−(2−フルオロ−4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンジル(メチル)カルバマート(114mg、0.1456mmol)を含むCH2Cl2(5mL)の溶液に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(×2)およびエーテル(×2)で共沸した。材料を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(43.5mg、収率62%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.29(s, 3H), 3.58(m, 1H),3.76(s, 2H),7.60(d, 2H),7.88(d, 2H), 8.00(br s, 2H), 8.10(d, 2H), 8.32(t, 1H)および8.80(s,1H)ppm;MS(ES+)483.3
以下の化合物の全てを、上記化合物IA−292について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。さらに、化合物P1〜P72,P146、およびP149を、方法AAKに記載の方法に類似の方法を使用して作製することもできる。
化合物IA−290 5−[4−イソプロピルスルホニル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.61(s, 3H), 3.53(sept, 1H),4.24(s, 2H),7.76(d, 2H),8.08(d, 1H), 8.19(d, 2H), 8.35(s, 1H), 8.41(dd, 1H)および9.17(s,1H)ppm;MS(ES+)549.2。
化合物IA−294 5−(4−(シクロペンチルスルホニル)フェニル)−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
化合物IA−295 5−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−2−イソプロピルスルホニル−ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.28(d, 6H), 2.30(s, 3H), 3.63(m, 1H),3.77(s, 2H),7.62(d, 2H),8.13(d, 2H), 8.22(d, 1H), 8.71(dd, 1H),
8.87(s, 1H)および9.19(s,1H)ppm;MS(ES+)490.3
化合物IA−298 3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(4−(1−メチルピロリジン−3−イルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン
化合物IA−300 5−(5−イソプロピルスルホニル−2−ピリジル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.64(s, 3H), 3.59(m,
1H),4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H), 8.28(d, 2H), 8.37 - 8.39(m, 1H), 8.56(d,1H),8.87(brs, 2H), 9.05(s, 1H)および9.30(s, 1H)ppm;MS(ES+)466.2
化合物IA−303 5−(6−イソプロピルスルホニル−3−ピリジル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.31(s, 3H), 3.76(m,
1H),3.78(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.91(br s, 2H), 8.14 - 8.20(m, 3H),8.81(dd,1H),9.15(s, 1H)および9.54(d, 1H)ppm;MS(ES+)466.2
化合物IA−305 5−(3−クロロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.30(s, 3H),
3.77(s, 2H),3.79(m, 1H), 7.62(d, 2H), 8.11 - 8.14(m, 3H), 8.38(dd, 1H), 8.44(d,
1H)および9.12(s,1H)ppm;MS(ES+)499.3
化合物IA−312 5−(4−イソプロピルスルホニル−3−メチル−フェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.33(s, 3H),
2.74(s, 3H),3.50(m, 1H), 3.82(s, 2H), 7.64(d, 2H), 7.96 - 7.98(m, 1H),8.14(d,2H), 8.20 -8.23(m, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;MS(ES+)479.3
化合物IA−314 5−(3−フルオロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.30(s, 3H), 3.76(s, 1H),3.77(s, 2H),7.62(d, 2H), 7.93- 7.97(m, 1H), 8.13(d, 2H), 8.24(s, 1H),8.24(dd, 1H)および9.10(s,1H)ppm;MS(ES+)483.2
化合物IA−316 5−(2−クロロ−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.24(d, 6H), 2.28(s, 3H),
3.63(t, 1H),3.74(s, 2H), 7.58(d, 2H), 7.99 - 8.07(m, 5H)および8.71(s, 1H)ppm;M
S(ES+)499.2
化合物IA−322 5−[2−(ジフルオロメチル)−4−イソプロピルスルホニル−フェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H),
2.28(s, 3H), 3.55-3.65(m, 1H),3.75(s, 2H),7.59-7.62(m, 3H), 8.06(d, 2H),8.16(s, 2H), 8.20(s, 1H)および8.80(s,1H)ppm;MS(ES+)515.3
化合物IA−326 5−(3−エチル−4−イソプロピルスルホニル−フェニル)−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 1.34(t, 3H),
2.68(t, 3H),3.09(m, 2H), 3.45(m, 1H), 4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H), 7.97(d,1H),8.21
- 8.27(m,4H), 8.88(s, 2H)および9.11(s, 1H)ppm;MS(ES+)493.3
化合物IA−331 2−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−5−イソプロピルスルホニル−ベンゾニトリル 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.23(d, 6H), 2.29(s, 3H), 3.66(s, 1H),3.75(s, 2H),7.60(d, 2H),8.13(d, 2H), 8.24(m, 1H), 8.38 - 8.42(m, 2H)および9.00(s,1H)ppm;MS(ES+)490.1。
スキーム
工程1:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[3−[2−メチル−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]ピラジン−2−アミン
TFA(556.9mg、376.3μL、4.884mmol)を、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾール−3−イル]−3−メチル−フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(190mg、0.2442mmol)を含むジクロロメタン(4.750mL)の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール(2mL)およびジクロロメタン(1mL)中に取り、SCXカートリッジに通し、生成物を2Mアンモニアのメタノール溶液で溶離し、真空下で濃縮した。濾液を逆相分取HPLCによってさらに精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(96.4mg、収率69%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.61(s, 3H), 2.62(m, 3H),3.48(m, 1H),4.20(m, 2H),7.24(br s, 2H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.63(s, 1H),7.84(m, 1H), 7.93(m,2H), 8.37(m,2H), 8.81(br s, 2H)および8.97(s,
1H)ppm;MS(ES+)478.3。
化合物IIA−13 3−[3−[3−クロロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 2.71(s, 3H), 3.48(m, 1H),4.37(s, 2H),7.24(br s, 2H),7.79(m, 1H), 7.95(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.25(m,1H), 8.38(m, 2H)および8.98(brs,2H)ppm;MS(ES+)498.25
化合物IIA−14 3−[3−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(m, 6H), 2.63(m, 3H), 3.47(m, 1H),4.26(m, 2H),7.26(br s, 2H),7.51(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.94(m,2H), 8.13(t, 1H),8.36(m, 2H),8.88(br s, 2H)amd 8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)482.0
化合物IIA−15 3−[3−[2−クロロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.63(t, 3H), 3.49(m, 1H),4.26(m, 2H), 7.25(brs, 2H),7.63-7.65(m, 2H), 7.85(m, 1H), 7.93(m, 3H),8.36(m, 2H), 8.87(br s,2H)amd8.98(s, 1H)ppm;MS(ES+)498.2。
スキーム
方法IV−AAM
工程1:5−ブロモ−3−(5−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
ジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(37.29g、88.35mmol)を、4−(ブロモメチル)安息香酸(4.318g、20.08mmol)および3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボヒドラジド(4.66g、20.08mmol)を含むアセトニトリル(143.4mL)の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、ヒューニッヒ塩基(15.57g、20.98mL、120.5mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。ヒューニッヒ塩基の添加中に発熱が認められ、氷浴を使用して鎮静させた(およそ20℃+/−4に保持)。反応混合物を濾過し、得られた固体を冷アセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た(5.45g、収率66.7%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 4.82(s, 2H), 7.72(d, 2H), 7.80(s, 1H),8.11(d, 2H)および8.45(s,1H)ppm; MS(ES+)412.1。
工程2:5−ブロモ−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(5−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(100mg、0.2433mmol)およびNa2CO3(77.36mg、0.7299mmol)を、メチルアミン(2Mで182.4μL、0.36mmol)に懸濁して処理した。反応物を60℃で10分間加熱し、次いで、さらなるメチルアミン(2Mで426.0μL、0.86mmol)を添加し、反応物を60℃でさらに10分間加熱した。反応物を冷却し、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)に抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、5−ブロモ−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(74.7mg、収率85.34%)を黄色固体として得た;MS(ES+)362.3
工程3:5−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−3−(5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
0.5〜2.0mLのマイクロ波バイアルに、5−ブロモ−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン(100mg、0.24mmol)、4−(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(56.72mg、0.265mmol)、ジオキサン(1mL)、およびNa2CO3水溶液(361.3μLの2M溶液、0.72mmol)を添加した。次いで、パラジウム;トリフェニルホスファン(13.91mg、0.012mmol)を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて150℃で30分間加熱した。この後に、反応混合物をDMSO(2mL)で希釈し、濾過し、その後に逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、蒸発乾固して、生成物を黄色固体として得た(64.35mg、収率65%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.14(t, 3H), 2.64(s, 3H),
3.33-3.39(m, 2H),4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.26(d, 2H),8.41(d,2H),
8.93(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)451.0。
化合物IA−289 5−[4−(2−ジメチルアミノエチルスルホニル)フェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン MS(ES+)494.0
化合物IA−296 4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.64(t, 3H), 2.67(s, 6H), 4.28-4.30(m, 2H),7.76(d, 2H),7.88(d, 2H),8.26(d, 2H), 8.40(d, 2H), 8.92(s, 2H)および9.08(s,1H)ppm;MS(ES+)466.0
化合物IA−297 5−[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.01(td, 2H), 2.64(s, 3H), 3.72(t, 4H),4.29(s, 2H),7.77(d, 2H),7.94(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.45(d, 2H), 8.94(s, 2H)および9.10(s,1H)ppm;MS(ES+)478.0
化合物IA−301 3−[4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]スルホニルプロパン−1−オール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.71(dd, 2H), 2.64(s, 3H), 3.28-3.45(m, 4H),4.29(s, 2H),4.68(s,1H), 7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.27(d, 2H), 8.41(d, 2H),8.90(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)481.0
化合物IA−302 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロフラン−3−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.14-2.20(m, 2H), 2.64(s, 3H), 3.66(dd,1H), 3.77(dd, 1H),3.86(dd,1H), 4.05(dd, 1H), 4.23-4.26(m, 1H),
4.29(s, 2H),7.77(d, 2H), 8.05(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.42(d, 2H), 8.94(s, 2H)およ
び9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)493.0
化合物IA−304 4−[5−アミノ−6−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド 1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.63(d, 3H), 2.84(q, 2H), 3.39(t,2H),4.29(s, 2H), 7.74(q,1H), 7.78(s, 2H), 7.93(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.34(d,2H),8.99(s, 2H)および9.05(s,1H)ppm;MS(ES+)482.0
化合物IA−308 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(オキセタン−3−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.77-4.82(m, 4H),4.96(s, 1H),7.77(d, 2H),8.05(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.41-8.43(m,
2H), 8.89(s,2H)および9.09(s, 1H)ppm;MS(ES+)479.0
化合物IA−310 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−プロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.94(t, 3H), 1.60(q, 2H), 2.64(s, 3H),3.32-3.36(m, 1H),4.29(s, 2H),7.77(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.26(d, 2H),8.39-8.41(m, 2H), 8.95(d,2H)および9.08(s,1H)ppm;MS(ES+)465.0
化合物IA−313 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−sec−ブチルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 0.94(t, 3H), 1.19(d, 3H), 1.32-1.40(m,
1H),1.89-1.83(m,1H), 2.28(d, 3H), 3.26-3.31(m, 1H), 3.76(s, 2H), 7.61(d,2H),7.98(d, 2H),8.12(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;MS(ES+)479.0
化合物IA−288 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−メチルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 3.29(s, 3H), 4.29(s, 2H),7.77(d,
2H), 8.06(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.39-8.41(m, 2H), 8.92(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)437.0
化合物IA−323 3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロピラン−4−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.52-1.63(m, 2H), 11.78(d, 2H), 2.64(t,3H), 3.30(dd,2H),3.57-3.64(m, 1H), 3.92(dd, 2H), 4.28-4.30(m, 2H), 7.77(d,2H), 7.98(d,2H),8.26(d, 2H), 8.41-8.43(m, 2H), 8.91(s, 2H)および9.01(s, 1H)ppm;MS(ES+)507
化合物IA−324 5−[4−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチル−エチル]スルホニルフェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.30(d, 3H), 2.64(s, 3H), 2.81(s, 3H),2.90(s, 3H),3.35(s, 1H),3.56(s, 1H), 4.09(s, 1H), 4.29(s, 2H), 7.77(d, 2H),7.90-7.97(m,2H), 8.06(d,2H), 8.25(d, 2H), 8.47(d, 2H), 9.03(s, 2H), 9.13(s,1H)および9.65(s,1H)ppm;MS(ES+)508
化合物IA−328 4−[4−[5−アミノ−6−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]スルホニル−2−メチル−ペンタン−2−オール MS(ES+)541
化合物IA−332 3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−[4−(3−メトキシ−1−メチル−プロピル)スルホニルフェニル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d
1.24(d, 3H), 1.51-1.57(m, 1H), 2.07-2.14(m,1H), 2.67(s, 3H), 3.22(s,3H),3.40-3.45(m, 3H), ), 4.33(s, 2H), 7.62(m, 1H),7.72(d, 1H), 8.02(d, 2H),8.31(t,1H), 8.40(d, 2H), 9.06(s, 2H)および9.12(s,1H)ppm;MS(ES+)528
化合物IA−338 3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−sec−ブチルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン MS(ES+)497
化合物IA−344 3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロピラン−4−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.52-1.63(m, 2H), 1.77(d, 2H), 2.64(s, 3H),3.30(dd,2H),3.56-3.64(m, 1H), 3.92(dd, 2H), 4.31(s, 2H), 7.60(dd, 1H),7.68-7.70(m,1H),7.98(d, 2H), 8.28(t, 1H), 8.37-8.39(m, 1H), 8.98(s, 2H)および9.09(s,1H)ppm;MS(ES+)525
化合物IA−347 3−[5−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロフラン−3−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.13-2.20(m, 2H), 2.64(s, 3H), 3.66(dd,1H), 3.74-3.80(m,1H),3.86(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.22-4.28(m, 1H), 4.31(s, 2H),7.60(dd, 1H),7.69(d,1H), 8.05(d, 2H), 8.29(t, 1H), 8.38(d, 2H), 8.96(s, 2H)および9.10(s,1H)ppm;MS(ES+)511
化合物IA−330 5−[4−(3−メトキシ−1−メチル−プロピル)スルホニルフェニル]−3−[5−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン MS(ES+)509。
スキーム
工程1:2−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(メチルアミノメチル)フェノール
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−クロロ−フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(130mg、0.2170mmol)を含むジオキサン(3mL)の溶液に、1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン;パラジウム(6.239mg、0.01085mmol)、ジ−tert−ブチル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(13.82mg、0.03255mmol)、および水酸化カリウム(1Mで434.0μL、0.4340mmol)を添加した。得られた混合物を100℃に2時間加熱した。さらなる1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン;パラジウム(6.239mg、0.01085mmol)、ditert−ブチル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(13.82mg、0.03255mmol)、および水酸化カリウム(1Mで434.0μL、0.4340mmol)を添加し、得られた混合物を100℃でさらに2時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を、20%EtOAc/石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。この混合物をDCM(10mL)に溶解し、TFA(247.4mg、167.2μL、2.170mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得た。これを逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(24.0mg、収率18%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.31(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.43(m, 1H),4.27(s, 2H),7.23(m, 1H),7.30(m, 1H), 8.04(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.41(m, 2H)および8.95(s,1H)ppm;MS(ES+)481
.2。
化合物I−320 5−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(メチルアミノメチル)フェノール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H),4.45(s, 2H),7.7(d, 1H),7.8-7.83(m, 2H), 8.05(d, 2H), 8.4(d, 2H)およ
び8.95(s,1H)ppm;MS(ES+)481.2。
スキーム
方法IV−AAO
工程1:2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−5−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ベンゾニトリル
メチル4−ブロモ−3−シアノ−ベンゾアート(100mg、0.4166mmol)、酢酸カリウム(122.7mg、1.250mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(158.7mg、0.6249mmol)、および1−シクロペンタ−1,4−ジエニル−ジフェニル−ホスファン;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム;鉄(34.02mg、0.04166mmol)の混合物を、ジオキサン(10mL)中にて80℃で2時間加熱した。この後に、反応混合物を冷却し、パラジウム;トリフェニルホスファン(48.14mg、0.04166mmol)、炭酸ナトリウム(2Mで625.0μL、1.250mmol)、および5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(139.2mg、0.4166mmol)を添加し、マイクロ波条件下にて140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、得られたカルボン酸を褐色固体として濾取した。固体をDMF(3mL)に溶解し、1,4−ジアゼパン(208.3mg、2.083mmol)およびTBTU(267.5mg、0.8332mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(5mL)で希釈し、有機抽出物を水(1×5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で固体に濃縮した。この固体を逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(60mg、収率25%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.9-2.1(m, 2H), 3.3-3.4(m, 4H), 3.5-3.55(m,2H),3.65-3.7(m, 1H),3.7-3.75(m, 1H), 3.8-3.9(m, 2H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.8(d,1H),8.1-8.22(m, 3H),8.25(br s, 1H), 8.75(br s, 2H)および8.8(s, 1H)ppm;MS(ES+)483.2。
化合物IVA−1 4−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−3−シアノ−N,N−ジメチル−ベンズアミド 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.0(d, 6H), 7.6-7.65(m, 3H), 7.85(d, 1H),8.1-8.2(m, 4H),8.25(br s,1H)および8.8(s, 1H)ppm;MS(ES+)428.1。
スキーム
工程1:2−[5−アミノ−6−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]−5−(1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ベンゾニトリル
4−(5−アミノ−6−(ヒドラジンカルボニル)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド(75mg、0.2373mmol)、2−イソチオシアナトベンゾニトリル(38.01mg、0.2373mmol)の混合物を含むCH2Cl2(1.425mL)を、室温で2時間撹拌した。エーテルを添加し、反応混合物を濾過して黄色固体を得た。これを無水アセトニトリル(1.5mL)中に取り、次いで、氷浴中で冷却した。DIPEA(92.01mg、124.0μL、0.7119mmol)を添加し、その後にジブロモ(トリフェニル)ホスホラン(130.2mg、0.3085mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリル(5mL)でさらに洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た(68.0mg、収率62%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 3.01(d, 6H), 5.76(s, 2H), 7.55-7.60(m, 3H),7.73(d, 1H),7.83-7.87(m,2H), 8.18(d, 2H), 8.43-8.45(m, 1H)および8.91(s, 1H)ppm;MS(ES+)443.17。
スキーム
方法IV−AAQ
工程1:3−[3−[2−フルオロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル]−5−(4−テトラヒドロフラン−3−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
TFA(281.6mg、190.3μL、2.470mmol)を、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−テトラヒドロフラン−3−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾール−3−イル]−3−フルオロ−フェニル]メチル]−N−メチル−カルバマート(100mg、0.1235mmol)を含むジクロロメタン(2.069mL)の溶液に室温で添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(34.0mg、収率44%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.13-2.19(m, 2H), 2.63(m, 3H), 3.66(m, 1H),3.76(m, 1H),3.85(m, 1H),4.04(m, 1H), 4.21-4.28(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.52(m,1H), 7.60-7.65(m, 2H),8.00(m, 2H), 8.12(t, 1H),
8.36(m, 2H)および8.94(m, 3H)ppm;MS(ES+)510.2。
スキーム
工程1:3−[5−[4−[(1S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン
HCl(3Mで35.27μL、0.1058mmol)を、N−[(1S)−1−[4−[5−[3−アミノ−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド(253.3mg、0.05288mmol)を含むMeOH(1mL)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過した。固体をアセトニトリル/水/MeOHの混合物中に取り、重炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を真空下で濃縮し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た(26mg、収率99%);1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.68(d, 2H), 3.41 - 3.51(m,1H), 4.65 -4.75(m, 1H),7.81(d, 2H), 7.98(d, 2H), 8.20(d, 2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;MS(ES+)519.1。
スキーム
工程1:5−ブロモ−3−(5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン
2−フルオロベンゾヒドラジド(2g、12.98mmol)、3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸(2.830g、12.98mmol)、およびTBTU(5.002g、15.58mmol)を含むDMF(20.00mL)の懸濁液に、DIPEA(3.691g、4.974mL、28.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、3−アミノ−6−ブロモ−N’−(2−フルオロフェニルカルボニル)ピラジン−2−カルボヒドラジドを橙色固体として得た。これをMeCN(20.00mL)中に取り、ブロモ(トリフェニル)ホスホニウム(5.331g、15.58mmol)を添加し、その後にDIPEA(3.691g、4.974mL、28.56mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た(1.46g、67%);1HNMR(400MHz, DMSO)d 7.48-7.54(m, 2H), 7.75(m, 3H), 8.12(m, 1H)および8.45(m,1H)ppm;MS(ES+)338.03
工程2:5−[4−[2−(ジメチルアミノ)−1−メチル−エチル]スルホニルフェニル]−3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン
2−(4−ブロモフェニル)スルホニル−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン(100mg、0.3233mmol)をジオキサン(1.774mL)に溶解し、Bis(ピナコラト)ジボロン(123.6mg、0.4866mmol)および酢酸カリウム(95.50mg、0.9731mmol)を添加した。反応物の脱気および窒素充填を5回行い、次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM(26.40mg、0.03233mmol)を添加し、反応物を90℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、N2を10分間にわたってバブリングした。次いで、5−ブロモ−3−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラジン−2−アミン(102.9mg、0.3233mmol)およびNa2CO3水溶液(2Mで485.0μL、0.9699mmol)を添加した。N2をさらに10分間にわたってバブリングし、次いで、Pd(PPh3)4(37.47mg、0.03243mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下にて150℃で30分間加熱した。反応混合物を、MeCN/MeOHで溶離しながらSCX−2カートリッジに通し、200mLで洗浄し、その後に2M NH3を含むMeOHをMeCN共に使用して化合物を溶離した。溶媒を蒸発させて褐色固体を得た。これを逆相分取HPLCによって精製した(Waters Sunfire C18、10μM、100Åカラム、勾配10%−95%B(溶媒A:0.05%TFA水溶液;溶媒B:CH3CN)、25mL/分で16分間)。生成物の画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(67.1mg、収率33%); 1HNMR(400.0
MHz, DMSO)d 1.29(d, 3H), 2.80(s, 3H), 2.90(s, 3H),3.35(d, 1H), 3.48(d,1H),4.09(s, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.76-7.81(m, 1H),8.06(d, 2H), 8.20(m,1H),8.43(d, 2H),
9.12(s, 1H)および9.41(s, 1H)ppm;MS(ES+)483。
化合物IA−327 3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロピラン−4−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン MS(ES+)482
化合物IA−339 3−[4−[5−アミノ−6−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−イル]フェニル]スルホニルブタン−1−オール 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 3H), 1.37-1.46(m, 1H), 1.99-2.02(m,1H),3.38-3.43(m, 2H),3.52(s, 1H), 4.66(t, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.77(d,1H),7.97(d, 2H), 8.20(s,1H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;MS(ES+)
470
化合物IA−343 5−[4−[3−(ジメチルアミノ)−1−メチル−プロピル]スルホニルフェニル]−3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 1.20(d, 3H), 1.76-1.82(m, 1H), 2.14-2.20(m,1H), 2.79(s,6H), 3.21(s,2H), 3.47-3.55(m, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.75-7.81(m,1H), 8.01(d,2H), 8.19(m,1H), 8.40(d, 2H), 9.10(s, 1H)お
よび9.58(s, 1H)ppm;MS(ES+)497
化合物IA−349 3−[5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−(4−テトラヒドロフラン−3−イルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン 1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 2.13-2.19(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.74-3.80(m,1H), 3.86(dd,1H),4.04(dd, 1H), 4.22-4.28(m, 1H), 7.50-7.60(m, 2H),7.75-7.80(m, 1H), 8.04(d,2H),8.20(m, 1H0, 8.38(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;MS(ES+
)468。
スキーム
化合物P73〜P144、P145、P147〜P148、およびP150を、方法AATに記載の方法に類似の方法を使用して作製することもできる。
工程1:3−アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボン酸
メチル3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボキシラート(6.01g、25.9mmol、1.0当量)、4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(5.00g、25.9mmol、1.0当量)、Na2CO3(5.49g、51.8mmol、2.0当量)、およびPd(PPh3)4(2.99g、2.59mmol、0.1当量)を含むアセトニトリル(30mL)および水(30mL)を、90℃で16時間加熱した。周囲温度への冷却後、沈殿物を濾過によって除去した。水性濾液を1M HClの添加によってpH4に酸性化し、次いで、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、副表題生成物として黄色固体を得た(2.42g、収率65%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)δ 2.95(3H, br s), 3.00(3H, br s),7.49-7.51(2H, m), 7.58(2H,br s),8.15 92H, d), 8.95(1H, s), 13.25(1H, brs)ppm;MS(ES+)287.13。
工程2:3−アミノ−N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
アミノ−6−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピラジン−2−カルボン酸(112.5mg、0.3930mmol、1.0当量)を含むDMF(1.1mL)を、1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(62.8mg、0.4716mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(39.8mg、54.8μL、0.3930mmol、1.0当量)で処理し、その後にTBTU(176.7mg、0.5502mmol、1.4当量)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、撹拌した水(15ml)に滴下した。これを周囲温度で1時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄した。残渣を加熱アセトニトリルから再結晶して、表題化合物を黄色固体として得た(63.1mg、収率40%)。1HNMR(400.0MHz, DMSO)δ 2.97(3H, br s), 3.02(3H, br s),7.15-7.18(2H, m),7.51-7.55(4H, m),7.83(2H, br s), 8.34(2H, d), 9.04(1H, s),11.50(1H, br s),12.35(1H, br s)ppm;MS(ES+)402.08。
ヒドロキシ尿素処置細胞におけるATR基質であるヒストンH2AXのリン酸化を検出するための免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、化合物をその細胞内ATRを阻害する能力についてスクリーニングすることができる。HT29細胞を、10%胎児ウシ血清(JRH Biosciences 12003)、100倍希釈のペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P7539)、および2mM L−グルタミン(Sigma
G7513)を補足したMcCoyの5A培地(Sigma M8403)を含む96ウェル黒色画像化プレート(BD 353219)中に14,000細胞/ウェルでプレートし、5%CO2下にて37℃で一晩接着させた。次いで、化合物を、3倍連続希釈物で最終濃度25μMから細胞培地に添加し、細胞を5%CO2下にて37℃でインキュベートする。15分後、最終濃度2mMまでのヒドロキシ尿素(Sigma H8627)を添加する。
X−100を含むPBSで10分間透過処理を行う(全て室温)。次いで、細胞を洗浄緩衝液で1回洗浄し、洗浄緩衝液で希釈した10%ヤギ血清(Sigma G9023)(ブロック緩衝液)にて室温で30分間ブロッキングする。H2AXリン酸化レベルを検出するために、次いで、細胞を、一次抗体(マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンH2AX Ser139抗体;Upstate 05−636)(ブロック緩衝液で250倍に希釈)中にて室温で1時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で5回洗浄し、その後に二次抗体(ヤギ抗マウスAlexa Fluor 488抱合抗体;Invitrogen A11029)およびHoechst染料(Invitrogen H3570)(それぞれ洗浄緩衝液で500倍希釈および5000倍希釈)の混合物中にて暗所の室温で1時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で5回洗浄し、最後に、画像化前に100ulのPBSを各ウェルに添加する。
Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent,Caffeine:Cancer Research 59:4375−5382(1999);Hicksonら、“Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia−Telangiectasia Mutated Kinase ATM” Cancer Research 64:9152−9159(2004);Kimら、“Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members” The Journal of Biological Chemistry、274(53):37538−37543(1999);およびChiangら、“Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide−3−kinase−related kinase family” Methods Mol.Biol.281:125−41(2004)を参照のこと)。
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物をそのATRキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、10μM[γ−33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer)および800μM標的ペプチド(ASELPASQPQPFSAKKK)であった。
96時間細胞生存(MTS)アッセイを使用して、化合物がシスプラチンに対するHCT116結腸直腸癌細胞の感受性を増大させる能力について化合物をスクリーニングした。シスプラチンへのATMシグナル伝達が欠損したHCT116細胞(Kimら、Oncogene 21:3864(2002)を参照のこと;Takemuraら、JBC 281:30814(2006)も参照のこと)を、10%胎児ウシ血清(JRH Biosciences 12003)、100倍希釈のペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P7539)、および2mM L−グルタミン(Sigma G7513)を補足した150μlのMcCoyの5A培地(Sigma M8403)を含む96ウェルポリスチレンプレート(Costar 3596)中に470細胞/ウェルでプレートし、5%CO2下にて37℃で一晩接着させた。次いで、化合物およびシスプラチンを共に、最終細胞体積200μlにおける濃度のフルマトリックスとしての最初の最終濃度10μMからの2倍連続希釈物にて細胞培地に同時に添加した。、次いで、細胞を5%CO2下にて37℃でインキュベートする。96時間後、40μlのMTS試薬(Promega G358a)を各ウェルに添加し、細胞を5%CO2下にて37℃で1時間インキュベートした。最後に、SpectraMax Plus 384リーダー(Molecular Devices)を使用して490nmでの吸光度を測定し、IC50のシスプラチンのみの少なくとも1/3(1小数位)の減少に必要な化合物の濃度を報告した。
Claims (4)
- 式IIIA:
(式中、
Yは、C1〜C4アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の1個のメチレン単位は−NR0−で任意に置き換えられ、
Qはフェニルまたはピリジルであり、
R5は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、R5は、N、O、およびSからなる群から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環に任意に縮合し、各R5は、1〜5個のJ5基で任意に置換され、
Lは−C(O)−または−SO2−であり、
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R0はHまたはC1〜C6アルキルであり、
R2は、C1〜C6アルキル、もしくは−(C2〜C6アルキル)−Zであるか、または0〜2個の窒素原子を含む4〜8員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ1つの存在するJZで任意に置換されるか、
R1およびR2は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記複素環は1個の存在するJZ1で任意に置換され、
JZ1は、−(X)t−CN、C1〜C6アルキル、または−(X)r−Zであり、
XはC1〜C4アルキルであり、
各t、r、およびmは、独立して、0または1であり、
Zは−NR3R4であり、
R3はHまたはC1〜C2アルキルであり、
R4はHまたはC1〜C6アルキルであるか、
R3およびR4は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員の複素環を形成し、前記環は1個の存在するJZで任意に置換され、
JZは、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロC1〜4脂肪族であり、
J5は、ハロゲン、NO2、CN、O(ハロC1〜4脂肪族)、ハロC1〜4脂肪族、またはC1〜6脂肪族基であり、2個までのメチレン単位がC(O)、O、またはNR’で任意に置き換えられ、
J2は、ハロ、CN、フェニル、もしくオキサゾリルであるか、または2個までのメチレン単位がO、NR’’、C(O)、S、S(O)、もしくはS(O)2で任意に置き換えられたC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロまたはCNで任意に置換され、
R’およびR’’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C4アルキルであり、
qは0、1、または2であり、
pは0または1であり、
ただし、Qがフェニルであり、pが1である場合、mは1であり、Yは、−NH−ではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1から2のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 請求項1から2のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、患者の癌を処置するための薬学的組成物。
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