TWI478918B - 可做為ａｔｒ酶抑制劑之化合物 - Google Patents

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Description

可做為ATR酶抑制劑之化合物
ATR("ATM與Rad3相關")激酶係為涉及對DNA傷害之細胞回應之蛋白質激酶。ATR激酶係與ATM("失調毛細管擴張突變")激酶及許多其他蛋白質發生作用，以調節對DNA傷害之細胞回應，常被稱為DNA傷害回應("DDR")。DDR係藉由活化會提供修補時間之細胞循環查核點，刺激DNA修補、促進存活及拖延細胞循環進展。在無DDR下，細胞對DNA傷害係更為敏感，且易於因藉由內源細胞過程(譬如DNA複製)或常用於癌症療法之外源DNA傷害劑所引致之DNA損傷而死亡。
健康細胞可倚賴許多關於DNA修補之不同蛋白質，包括DDR激酶ATR。在一些情況中，此等蛋白質可藉由活化功能上重複之DNA修補過程而彼此補償。反之，許多癌細胞會在一些其DNA修補過程中隱藏缺陷，譬如ATM發出訊息，因此顯示較為倚賴其留下之完整DNA修補蛋白質，其包括ATR。
此外，許多癌細胞會表現經活化之致癌基因，或缺少關鍵腫瘤抑制基因，而這可使得此等癌細胞易於DNA複製之調節不良階段，其係依次造成DNA傷害。ATR已被牽連為DDR之重要成份，以回應經瓦解之DNA複製。因此，此等癌細胞係比健康細胞更依賴關於存活之ATR活性。因此，ATR抑制劑可用於癌症治療，單獨使用或併用DNA傷害劑，因其會關閉DNA修補機制，其對於細胞存活在許多癌細胞中比在健康正常細胞中更為重要。實際上，ATR抑制在癌細胞中，作為單一藥劑及作為對放射療法與基因毒性化學療法之有效敏化劑已被証實為有效。
ATR肽可使用多種文獻上已知之方法表現及單離(參閱，例如nsal-Kamaz等人,PNAS 99：10,第6673-6678頁,2002年5月14日；亦參閱Kumagai等人,Cell 124,第943-955頁,2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人,分子與細胞生物學 ,2004年2月,第1292-1300頁；及Hall-Jackson等人,Oncogene 1999,18,6707-6713)。
由於所有此等原因，故有需要發展有效且選擇性之ATR抑制劑以治療癌症，作為單一藥劑或作為與放射療法或基因毒性化學療法之組合療法。
本發明係關於可作為ATR蛋白質激酶之抑制劑使用之吡化合物。本發明亦關於包含本發明化合物之藥學上可接受之組合物；使用本發明化合物治療各種疾病、病症及症狀之方法；製備本發明化合物之方法；用於製備本發明化合物之中間物；及在活體外應用上使用該化合物之方法，譬如激酶在生物學與病理學現象上之研究；藉由此種激酶所媒介之胞內訊息轉導途徑之研究；及新穎激酶抑制劑之比較評估。此等化合物具有以單一藥劑治療癌症之令人意外能力。此等化合物亦在組合療法上顯示與其他癌症劑譬如順氯胺鉑之令人驚訝之增效作用。
 發明詳述
本發明之一方面係提供式IA化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中Y為C1- C10 脂族鏈，其中脂族鏈之至高三個亞甲基單位係視情況被O、NR0 、S、C(O)或S(O)2 置換；環A為5員雜芳基環，選自
J3 為H或C1-4 烷基，其中烷基之1個亞甲基單位可視情況被O、NH、N(C1-4 烷基)或S置換，且視情況被1-3個鹵基取代；Q為5-6員單環狀芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 為H；3-7員單環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；8-10員雙環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為C1-4 烷基鏈，其中烷基鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況被O、NR6 、S、-C(O)-、-SO-或-SO2 -置換；R0 為H或C1 -C6 烷基，其中烷基鏈之一個亞甲基單位可視情況被O、NH、N(C1-4 烷基)或S置換；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為H、C1 -C6 烷基、-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為鹵基、CN、C1 -C8 脂族、-(X)t -CN或-(X)r -Z；其中該C1 -C8 脂族之至高兩個亞甲基單位可視情況被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；其中該C1 -C8 脂族係視情況被鹵基、CN或NO2 取代；X為C1 -C4 烷基；各t、r及m係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；R6 為H或C1 -C6 烷基；JZ 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J5 為鹵基、酮基、CN、NO2 、X1 -R或-(X1 )p -Q4 ；X1 為C1-10 脂族；其中該C1-10 脂族之1-3個亞甲基單位係視情況被-NR'-、-O-、-S-、C(=NR')、C(O)、S(O)2 或S(O)置換；其中X1 係視情況且獨立地被NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1-4 脂族)、C(O)N(C1-4 脂族)2 、SO(C1-4 脂族)、SO2 (C1-4 脂族)、SO2 NH(C1-4 脂族)、SO2 NH(C1-4 脂族)、NHC(O)(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)C(O)(C1-4 脂族)之1-4個存在處取代，其中該C1-4 脂族係視情況被鹵基之1-3個存在處取代；Q4 為3-8員飽和或不飽和單環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或8-10員飽和或不飽和雙環狀環，具有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各Q4 係視情況被1-5個JQ4 取代；JQ4 為鹵基、CN或C1-4 烷基，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；R為H或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代；J2 為鹵基；CN；5-6員芳族或非芳族單環狀環，具有0-3個選自氧、氮或硫之雜原子；或C1-10 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；其中該C1-10 脂族基團係視情況被1-3個鹵基或CN取代；且該單環狀環係視情況被以下之1-3個存在處取代，鹵基；CN；C3-6 環烷基；3-7員雜環基，含有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子；或C1-4 烷基，其中烷基鏈之至高一個亞甲基單位係視情況被O、NR"或S置換；且其中該C1-4 烷基係視情況被1-3個鹵基取代；q為0,1或2；p為0或1；R'、R"及R*各獨立為H、C1-4 烷基或為不存在；其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代。
在一些具體實施例中，Y為C1 -C6 脂族鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被C(O)或-NR0 -置換；且R5 為3-7員單環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 係視情況被1-5個J5 基團取代，其條件是當環A為時，p為1；且R5 為芳族。
在一些具體實施例中，環A為5員雜芳基環，選自
在一些具體實施例中，環A為。
在其他具體實施例中，環A為。
應明瞭的是，環A結構可以兩種不同方式結合至吡環：如所畫出與逆轉(翻轉)。例如當環A為時；其可如下文所示結合至吡環：
同樣地，當環A為時，其亦可以兩種方式結合至吡環-如所畫出與逆轉。在一些具體實施例中，環A結構係如所畫出經結合。
在其他具體實施例中，J3 為H。
在又其他具體實施例中，Y為C1-2 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被-NR0 -置換。
在一些具體實施例中，J5 為C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O或NR'R"置換，其中各R'與R"係獨立為H或烷基；或R'與R"一起採用，以形成3-6員雜環；NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；在其他具體實施例中，J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基取代之C1 -C2 烷基、CN或C1-4 烷基，其中至高2個亞甲基單位係視情況被S(O)、S(O)2 、C(O)或NR'置換。
於又另一項具體實施例中，Y為NH；R5 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，R5 係視情況稠合至5-6員芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；各R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為-C(O)-或-SO2 -；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 -為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；J5 為鹵素、NO2 、CN、O(鹵基C1-4 脂族)、鹵基C1-4 脂族或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被C(O)、O或NR'置換；且J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基。
根據另一項具體實施例，L為-C(O)-，m為0，且R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，該雜環基為四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。
根據另一項具體實施例，m為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)四氫吡咯基、C(O)六氫吡啶基、C(O)六氫吡基、C(O)一氮七圜烷基、C(O)1,4-二氮七圜烷基、C(O)NH-六氫吡啶基、C(O)NHCH2 CH2 -四氫吡咯基、C(O)NHCH2 CH2 -六氫吡啶基、CON(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 ，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基係視情況被C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 取代。
根據又另一項具體實施例，J2 為鹵基；CN；苯基；唑基；或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代。
另一項具體實施例係提供式IA'化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中Y為C1- C4 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被-NR0 -置換；G為O或S；Q為5-6員單環狀芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 為3-7員單環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀完全飽和、部份不飽和或芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為C1-4 烷基鏈，其中烷基鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況被O、NR6 、S、-C(O)-、-SO-或-SO2 -置換；R0 為H或C1 -C6 烷基；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為H、C1 -C6 烷基、-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氮、硫或氧之雜原子；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、r及m係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；R6 為H或C1 -C6 烷基；JZ 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J5 為鹵基、酮基、CN、NO2 、X1 -R或-(X1 )p -Q4 ，X1 為C1-10 脂族；其中該C1-10 脂族之1-3個亞甲基單位係視情況被-NR'-、-O-、-S-、C(O)、S(O)2 或S(O)置換；其中X1 係視情況且獨立地被NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1-4 脂族)、C(O)N(C1-4 脂族)2 、SO(C1-4 脂族)、SO2 (C1-4 脂族)、SO2 NH(C1-4 脂族)、SO2 NH(C1-4 脂族)、NHC(O)(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)C(O)(C1-4 脂族)之1-4個存在處取代，其中該C1-4 脂族係視情況被鹵基之1-3個存在處取代；Q4 為3-8員飽和或不飽和單環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或8-10員飽和或不飽和雙環狀環，具有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各Q4 係視情況被1-5個JQ4 取代；JQ4 為鹵基、CN或C1-4 烷基，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；R為H或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代；J2 為鹵基；CN；5-6員芳族或非芳族單環狀環，具有0-3個選自氧、氮或硫之雜原子；或C1-10 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；其中該C1-10 脂族基團係視情況被1-3個鹵基或CN取代；且該單環狀環係視情況被1-3個鹵基；CN；C3-6 環烷基；3-7員雜環基，含有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子；或C1-4 烷基取代，其中烷基鏈之至高一個亞甲基單位係視情況被O、NR"或S置換；R'、R"及R*各獨立為H、C1-4 烷基或為不存在；其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代；q為0,1或2，p為0或1。
在一些具體實施例中，J5 為鹵素、NO2 、CN、O(鹵基C1-4 脂族)、鹵基C1-4 脂族或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被C(O)、O或NR'置換。在其他具體實施例中，J5 為鹵基、CN、苯基、唑基或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR'、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代。
在又其他具體實施例中，J2 為鹵基；CN；苯基；唑基；或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代。
在一些具體實施例中，Y為C1 -C2 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被NR0 置換。
在一些具體實施例中，p為0，且Q為苯基、吲哚基、吡啶基、萘基或苯并噻吩基或喹啉基。在某些具體實施例中，Q為苯基、吲哚基、吡啶基或喹啉基。在一些具體實施例中，Q為苯基或吡啶基。在一些具體實施例中為苯基。在其他具體實施例中為吡啶基。
J2 為-OCH3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHCH2 CH2 N(CH3 )-2 或六氫吡基。
根據技術方案19之化合物，其中Q係在鄰位、對位上或在鄰位與對位兩者上經取代。
根據技術方案19之化合物，其中Q係在對位上被J2 取代，其中J2 為C1-6 脂族基團，其中經結合至環Q之亞甲基係被-SO2 -置換。
技術方案19之化合物，其中C1-6 脂族基團之至少一個亞甲基單位係視情況被選自O、NR"及S所組成組群之雜原子置換。
根據技術方案19之化合物，其中Q係在對位上被-SO2 (C1-4 烷基)、-SO2 (C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 、C(O)N(C1-4 烷基)2 、C(O)(1,4-二氮七圜烷基)、CO(一氮七圜烷基)、C(O)(六氫吡基)或C(O)(六氫吡啶基)取代。
技術方案21之化合物，其中C1-6 脂族基團之至少一個亞甲基單位係視情況被選自O、NR"及S所組成組群之雜原子置換。
在一些具體實施例中，Q係視情況在鄰位上被一個J2 取代，其中J2 為C1- C4 烷基、NH2 、NHC(O)CH3 、O(C1- C4 烷基)、CH2 OH、CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、CH2 CN、CN、CH2 C(O)NH2 、OH、OCF3 、CF3 、CHF2 、-CH=CHF、NHCOCH3 、COCH3 、CONH2 、SCH3 、SOCH3 、SOCH2 CH3 、SO2 CH(CH3 )2 、-C≡CH、唑基或苯基。在一些具體實施例中，J2 係在鄰位上被CH2 OH、CHF2 、S(O)CH3 或S(O)CH2 CH3 取代。
在又其他具體實施例中，Q係視情況在鄰位上被J2 取代，其中J2 為C1-4 烷基、-C≡C-(C1-4 烷基)、CH=CH2 、CH=CHF、O(C1-4 烷基)、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、-(C1-4 烷基)OH、-(C1-4 烷基)O(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)NH2 、-(C1-4 烷基)NH(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 、-(C1-4 烷基)CN、CO(C1-4 烷基)、CON(C1-4 烷基)2 、C(O)O(C1-4 烷基)、S(C1-4 烷基)、-S-(C1-4 烷基)NH2 、S(O)(C1-4 烷基)NH2 、S(O)2 (C1-4 烷基)OH、S(O)(C1-4 烷基)NHC(O)O(第三-丁基)、NHS(O)2 (C1-4 烷基)、鹵基或CN。
在一些具體實施例中，J2 為CH2 CH2 OH、SCH(CH3 )2 、-C≡CCH3 、鹵基、CN、CON(CH3 )2 、CH2 CN、S(O)CH2 CH2 NH2 、SCH2 CH2 NH2 、C(O)OCH3 、CH2 N(CH3 )2 、S(O)CH2 CH2 NHBOC、N(CH3 )2 、NHSO2 CH3 、CH=CHF、CH2 OCH3 、CH=CH2 、SCH2 CH3 或-CH=CH。
在其他具體實施例中，Q係視情況在對位上被J2 取代，其中J2 為-SO2 (C1-4 烷基)、-SO2 (C3-6 環烷基)、-SO2 (3-6員雜環基)、-SO2 (C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 、-C(O)(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 或-NHC(O)(C1-4 烷基)。
在一些具體實施例中，該3-6員雜環基為四氫呋喃基、四氫哌喃基、一氮四圜基、四氫吡咯基或六氫吡啶基。
在又其他具體實施例中，Q係視情況在間位上被J2 取代，其中J2 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵基C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷氧基、CN、SO2 (C1-4 烷基)、NHSO2 (C1-4 烷基)、C(O)(C1-4 烷基)、C(O)NH2 、NHC(O)(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-O(C1-4 烷基)、-(C1-4 烷基)-NH2 、-(C1-4 烷基)-N(C1-4 烷基)2 或-(C1-4 烷基)NH(C1-4 烷基)。
在一些具體實施例中，Q為萘基或苯并噻吩基。
於另一項具體實施例中，Q為吡啶基。在一些具體實施例中，Q係在鄰位上被一個J2 取代，其中J2 為CN。
在一些具體實施例中，Q係被一或兩個J2 取代，其中J2 為C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O或NR"置換。
在一些具體實施例中，J2 為-OCH3 、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHCH2 CH2 N(CH3 )2 或六氫吡基。
於另一項具體實施例中，p為1。在一些具體實施例中，Q為苯基、吡啶基或萘基。在一些具體實施例中，該吡啶基為3-吡啶基或4-吡啶基。在其他具體實施例中，Q為苯基。
在一些具體實施例中，Q包含Q1 與視情況選用之Q2 ，如式IA-i中所示，其中Q1 為六員環，且-LNR1 R2 係在對位上經取代，如下文所示：
在一些具體實施例中，J5 為鹵素、NO2 、CN、O(鹵基C1-4 脂族)、鹵基C1-4 脂族或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被C(O)、O或NR'置換。
在一些具體實施例中，Q1 為苯基或吡啶基。在其他具體實施例中，Q1 -Q2 為萘基。
在一些具體實施例中，Y為C1 -C2 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被NR0 置換。
在其他具體實施例中，L為-C(O)-或-SO2 -。
在又其他具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氮、硫或氧之雜原子。在一些具體實施例中，該雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、1,4-二氮七圜烷基或1,4-氧氮七圜烷基。在又其他具體實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一些具體實施例中，該雜環係視情況被鹵基、CN、C1-6 脂族、鹵基C1-6 脂族、-C(O)O(C1-6 脂族)、C(O)H、C(O)(C1-6 脂族)、P(O)(OC1-4 烷基)2 、NH(C1-6 脂族)或N(C1-6 脂族)2 取代。
在一些具體實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。在其他具體實施例中，R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z。
根據另一項具體實施例，m為0。
根據又另一項具體實施例，q為0。
在一些具體實施例中，L為-C(O)-。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，該雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在其他具體實施例中，該雜環係選自。
在一些具體實施例中，t為1。在其他具體實施例中，t為0。
在其他具體實施例中，R1 為H或C1 -C6 烷基；且R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z。在一些具體實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一些具體實施例中，Z為-NR3 R4 ，其中R3 與R4 均為C1 -C2 烷基。在其他具體實施例中，R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用形成環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在一些具體實施例中，該環為四氫吡咯基或六氫吡啶基。
在一些具體實施例中，該環係視情況被一個JZ1 取代。在一些具體實施例中，JZ1 為(X)r -Z。在其他具體實施例中，JZ1 為C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 。
於一項具體實施例中，p為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)四氫吡咯基、C(O)六氫吡啶基、C(O)六氫吡基、C(O)一氮七圜烷基、C(O)1,4-二氮七圜烷基、C(O)NH-六氫吡啶基、C(O)NHCH2 CH2 -四氫吡咯基、C(O)NHCH2 CH2 -六氫吡啶基、CON(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 ，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基係視情況被C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 取代。於一項具體實施例中，-L-NR1 R2 為C(O)1,4-二氮七圜烷基。
根據另一方面，m為0。在一些具體實施例中，R5 為噻吩基、噻唑基、呋喃基、四氫吡咯基、一氮四圜基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡啶酮基、吡啶基、四氫吡啶基、四氫異喹啉基、1,4-二氮七圜烷基、氮雙環并[2.2.1]庚烷基或苯基。在其他具體實施例中，R5 為苯基、六氫吡啶基或噻吩基。在一些具體實施例中，Q係視情況在對位上被-SO2 (C1-4 烷基)、-SO2 (C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 、C(O)N(C1-4 烷基)2 、C(O)(1,4-二氮七圜烷基)、C(O)(六氫吡基)或C(O)(六氫吡啶基)取代。
根據另一方面，R5 為苯基。在一些具體實施例中，R5 係視情況被1-2個J5 基團取代，其中J5 係選自鹵基、CN、NO2 、X1 -R或-(X1 )p -Q4 ；p為0-1；X1 為C1-10 脂族，其中該C1-6 脂族之1-3個亞甲基單位係視情況被-NR'-、-O-、-S-、C(=NH)-、C(O)、S(O)2 或S(O)置換；R為H；且Q4 為3-6員單環狀環，含有0-2個選自O或N之雜原子，其中X1 係視情況被鹵基或CN之1-3個存在處取代。
在其他具體實施例中，J5 為C1-10 脂族鏈，其中X1 之1-2個亞甲基單位係被-O-或-NR'-置換。
根據另一方面，R5 為視情況被NH2 或-(C1-4 烷基)NH2 取代之六氫吡啶基。根據又另一方面，R5 為噻吩基，視情況被CN、C1-6 烷基、-(C1-4 烷基)NH2 、-(C1-4 烷基)NH(C1-6 烷基)、-(C1-4 烷基)N(C1-6 烷基)2 、O(C1-6 烷基)取代，四氫吡咯基，其中該烷基係視情況被1-3個鹵基取代。
在一些具體實施例中，Q4 為視情況經取代之3-6員環烷基環。在其他具體實施例中，Q4 為視情況經取代之3-6員雜環，選自四氫吡咯基、一氮四圜基或噻吩基。
在一些具體實施例中，J5 為鹵基、C1-6 烷基、NO2 、CN、C1-6 烷基、-CH=CH2 、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、NH2 、CH2 NH2 、CH2 OH、CH(CH3 )NHCH3 、C(CH3 )2 NH2 、CH2 CH2 NH2 、CH2 CH2 OH、CH2 NHCH3 、CH2 N(CH3 )2 、CH(CH3 )NH2 、CH(CH3 )-NHC(O)O(CH3 )3 、CH2 NHC(CH3 )2 、CH2 NHCH2 CHF2 、CH2 NHCH2 -CH(CH3 )OH、CH2 NHCH2 C(CH3 )2 OH、CH2 NHCH2 CH(OH)-環丙基、CH2 NHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CH2 NHCH(CH2 CH3 )3 、CH2 NHCH3 、CH2 NHCH2 CH3 、CH2 NHCH2 CH2 CH3 、CH2 NH-環丙基、CH2 NH-CH2 CH2 OH、CH2 NHCH2 CH2 OCH3 、CH2 NHCH2 CH2 OCH2 CH2 OH、一氮四圜基、四氫吡咯基、CF3 、C(=NH)NH2 、C(=NH)NH(CH3 )、噻吩基、CH2 NH-環丙基、CH2 NH(CH2 OH)3 、OCH2 CH2 OH、OCH2 CH2 CH2 OH、OCH2 CH2 NHC(O)OC(CH3 )3 、CH2 NHC(O)O(CH3 )3 或CH2 OC(O)CH3 。
根據另一方面，m為1。
在一些具體實施例中，R5 為H。
在一些具體實施例中，Y為-NH-、-NHCH2 -、-NHC(O)-、C(O)NH、 C(O)NHCH2 、C(O)、-NHCH(CH3 )-或-N(CH3 )CH2 -；且R5 為苯基。在一些具體實施例中，R5 係視情況被鹵基或C1-4 烷基取代，其中至高1個亞甲基單位係視情況被O、NR'或S置換。
另一項具體實施例係提供式IIA化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中環A為5員雜芳基環，選自
Y為C1- C4 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被-NR0 -置換；Q為5-6員單環狀芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；R5 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，R5 係視情況稠合至5-6員芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；各R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為-C(O)-或-SO2 -；R1 為H或C1 -C6 烷基；R0 為H或C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基、-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氮、硫或氧之雜原子；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、r及m係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；JZ 為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J5 為鹵素、NO2 、CN、O(鹵基C1-4 脂族)、鹵基C1-4 脂族或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被C(O)、O或NR'置換；J2 為鹵基；CN；苯基；唑基；或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代；R'與R"各獨立為H或C1 -C4 烷基；q為0,1或2，p為0或1。
在一些具體實施例中，Q為苯基或吡啶基。
在其他具體實施例中，Y為C1 -C2 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被NR0 置換。
另一項具體實施例係提供得自表IIA-2之化合物：
另一項具體實施例係提供式IIIA化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中Y為C1- C4 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被-NR0 -置換；Q為苯基或吡啶基；R5 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，R5 係視情況稠合至5-6員芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；各R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為-C(O)-或-SO2 -；R1 為H或C1 -C6 烷基；R0 為H或C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基、-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成4-8員雜環，含有1-2個選自氮、硫或氧之雜原子；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、r及m係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；JZ 為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J5 為鹵素、NO2 、CN、O(鹵基C1-4 脂族)、鹵基C1-4 脂族或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被C(O)、O或NR'置換；J2 為鹵基；CN；苯基；唑基；或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代；R'與R"各獨立為H或C1 -C4 烷基；q為0,1或2，p為0或1。
在一些具體實施例中，Y為C1 -C2 烷基鏈，其中烷基鏈之一個亞甲基單位係視情況被NR0 置換。
在其他具體實施例中，p為0，且Q為吡啶基。在一些具體實施例中，m為0。
在又其他具體實施例中，R5 為苯基或噻吩基。在一些具體實施例中，R5 為苯基，視情況被NH2 、C1 -C4 烷基或CH2 NH2 之一個存在處取代。
另一項具體實施例係提供選自表IIIA之化合物：
另一方面係提供式IA-ii 化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中Y為NH；環A為5員雜芳基環，選自
R5 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，R5 係視情況稠合至5-6員芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；各R5 係視情況被1-5個J5 基團取代；L為-C(O)-或-SO2 -；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、r及m係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；各JZ 、J1 及J5 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基；q為0,1或2。
根據一項具體實施例，環A為
根據另一項具體實施例，m為0。
根據另一項具體實施例，q為0。
在一些具體實施例中，L為-C(O)-。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，該雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在其他具體實施例中，該雜環係選自
在一些具體實施例中，t為1。在其他具體實施例中，t為0。
在其他具體實施例中，R1 為H或C1 -C6 烷基；且R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z。在一些具體實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一些具體實施例中，Z為-NR3 R4 ，其中R3 與R4 均為C1 -C2 烷基。在其他具體實施例中，R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用形成環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在一些具體實施例中，該環為四氫吡咯基或六氫吡啶基。
在一些具體實施例中，該環係視情況被一個JZ1 取代。在一些具體實施例中，JZ1 為(X)r -Z。在其他具體實施例中，JZ1 為C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 。
於一項具體實施例中，p為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)四氫吡咯基、C(O)六氫吡啶基、C(O)六氫吡基、C(O)一氮七圜烷基、C(O)1,4-二氮七圜烷基、C(O)NH-六氫吡啶基、C(O)NHCH2 CH2 -四氫吡咯基、C(O)NHCH2 CH2 -六氫吡啶基、CON(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 ，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基係視情況被C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 取代。於一項具體實施例中，-L-NR1 R2 為C(O)1,4-二氮七圜烷基。
另一項具體實施例係提供選自表IA之化合物：
另一項具體實施例係提供式IA-iii化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中；環A為，J5 o為H、F、Cl、C1-4 脂族、O(C1-3 脂族)或OH；J5 p為；J5 p1為H、C1-4 脂族、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基；其中J5 p2係視情況被OH或鹵基之1-2個存在處取代；J5 p2為H、甲基、乙基、CH2 F、CF3 或CH2 OH；J2 o為H、CN或SO2 CH3 ；J2 m為H、F、Cl或甲基；J2 p為-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 (C3-6 環烷基)、-SO2 (4-6員雜環基)、-SO2 (C1-4 烷基)N(C1-4 烷基)2 或-SO2 (C1-4 烷基)-(4-6員雜環基)，其中該雜環基含有1個選自O、N及S所組成組群之雜原子；且其中該J2 p係視情況被鹵基、OH或O(C1-4 烷基)之1-3個存在處取代。
在一些具體實施例中，環A為。
在其他具體實施例中，環A為。
另一項具體實施例係提供得自下列表之一之化合物：
另一方面係提供式II 化合物，
或其藥學上可接受之鹽；其中環A為5-6員單環狀芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；環A係視情況稠合至5-6員芳族環，含有0-2個選自N、O或S之雜原子；L為-C(O)-；R1 為C1 -C6 烷基；R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)t -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、p及r係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；各JZ 與J1 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基；q為0,1或2。
在一些具體實施例中，當環A為，且R1 為H時；則R2 不為。
在一些具體實施例中，環A為未經稠合至另一個環之6-員環。在其他具體實施例中，環A為苯基、吡啶基或嘧啶基。在又其他具體實施例中，環A為苯基。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，該雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在其他具體實施例中，該雜環係選自。
在又其他具體實施例中，藉由R1 與R2 所形成之環係視情況被CH2 四氫吡咯基、C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2 或CH-2 CH2 CN取代。
在一些具體實施例中，t為1。在其他具體實施例中，t為0。
在其他具體實施例中，R1 為H或C1 -C6 烷基；且R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z。
在一些具體實施例中，Z為-NR3 R4 ，其中R3 與R4 均為C1 -C2 烷基。在其他具體實施例中，R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用形成環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在一些具體實施例中，該環為四氫吡咯基或六氫吡啶基。
在一些具體實施例中，該環係視情況被一個JZ 取代。在一些具體實施例中，JZ 為C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 。
於一項具體實施例中，p為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)四氫吡咯基、C(O)六氫吡啶基、C(O)六氫吡基、C(O)一氮七圜烷基、C(O)1,4-二氮七圜烷基、CON(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 ，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基係視情況被CH2 四氫吡咯基、C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2 或CH2 CH2 CN取代。
另一項具體實施例係提供選自表II之化合物。
另一方面係提供式III 化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中L為-C(O)-或-SO2 -；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)t -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、p及r係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；各JZ 與J1 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基；q為0,1或2。
在一些具體實施例中，J1 為如式III-i中所描繪之J1a 或I1b 。
在一些具體實施例中，當L為-C(O)-，q為0，J1a 為H，且I1b 為H或F時；則：當R1 為H時；則R2 不為-(C1-4 烷基)-N(CH3 )2 ；或R1 與R2 一起採用不為或。
在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，該雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在其他具體實施例中，該雜環係選自或。
在一些具體實施例中，t為1。在其他具體實施例中，t為0。
在其他具體實施例中，R1 為H或C1 -C6 烷基；且R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z。在一些具體實施例中，Z為-NR3 R4 ，其中R3 與R4 均為C1 -C2 烷基。在其他具體實施例中，R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用形成環，選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在一些具體實施例中，該環為四氫吡咯基或六氫吡啶基。
在一些具體實施例中，該環係視情況被一個JZ 取代。在一些具體實施例中，JZ 為C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 。
於一項具體實施例中，p為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)四氫吡咯基、C(O)六氫吡啶基、C(O)六氫吡基、C(O)一氮七圜烷基、C(O)1,4-二氮七圜烷基、C(O)NH-六氫吡啶基、C(O)NHCH2 CH2 -四氫吡咯基、C(O)NHCH2 CH2 -六氫吡啶基、CON(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 ，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基係視情況被C1-4 烷基或N(C1-4 烷基)2 取代。
另一項具體實施例係提供選自表III之化合物：
另一方面係提供選自表III-2之化合物：
另一方面係提供式V 化合物：
或其藥學上可接受之鹽：其中環A為8-9員雙環狀雜芳基環，具有1-4個選自氧、氮及硫所組成組群之雜原子；Q為5-6員單環狀芳族環，含有0-3個獨立選自氮、氧及硫所組成組群之雜原子；L為C1-4 烷基鏈，其中烷基鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況被O、NR6 、S、-C(O)-、-SO-或-SO2 -置換；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為H、C1 -C6 烷基、-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之3-8員環狀環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成3-8員單環狀或8-9員雙環狀雜環族環，含有1-2個選自氧、氮及硫所組成組群之雜原子；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)r -Z1 ；X為C1-4 烷基；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；Z1 為-NR5 R6 ；R5 為H或C1 -C2 烷基；R6 為H或C1 -C6 烷基；或R5 與R6 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；J1 為鹵基、CN或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代；J2 為鹵基；CN；或C1-6 脂族基團，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR"、C(O)、S、S(O)或S(O)2 置換；該C1-6 脂族基團係視情況被1-3個氟基或CN取代；各JZ 與JZ1 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；各q與m係獨立為0,1或2；各t、p及r係獨立為0或1。
根據一項具體實施例，環A為9-員環。在一些具體實施例中，環A為5-6雙環狀環系統。5-6雙環狀系統為如下文所示經稠合至六員環之五員環。
5-6雙環狀系統之實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基及氮吲哚基。
在一些具體實施例中，環A具有1-2個雜原子。在一些具體實施例中，環A為苯并咪唑基、苯并唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基或氮吲哚基。
根據另一項具體實施例，環Q為苯基或吡啶基。在一些具體實施例中，Q為苯基。
在一些具體實施例中，p為1，且環Q係在對位上被L-NR1 R2 取代，如式V-a中所示：
在一些具體實施例中，L為C(O)或S(O)2 。在其他具體實施例中，R1 與R2 均為C1-4 烷基。在又其他具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-7員雜環。在一些具體實施例中，該雜環係選自下列組成之組群：四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基及1,4-二氮七圜烷基。在一些具體實施例中，該雜環基為1,4-二氮七圜烷基。
在其他具體實施例中，環Q為吡啶基。
在一些具體實施例中，p為0。在其他具體實施例中，q為1，且J2 為CN。
另一項具體實施例係提供選自表V之化合物：
另一項具體實施例係提供式VI化合物：
或其藥學上可接受之鹽；其中Q為5-6員單環狀芳族環，含有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；或8-10員雙環狀芳族環，含有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；L為-C(O)-或-SO2 -；G為S或O；R1 為H或C1 -C6 烷基；R2 為-(C2 -C6 烷基)-Z或含有0-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係經由碳原子結合，且係視情況被JZ 之一個存在處取代；或R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該雜環係視情況被JZ1 之一個存在處取代；JZ1 為-(X)t -CN、C1 -C6 烷基或-(X)t -Z；X為C1 -C4 烷基；各t、p及r係獨立為0或1；Z為-NR3 R4 ；R3 為H或C1 -C2 烷基；R4 為H或C1 -C6 烷基；或R3 與R4 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環；其中該環係視情況被JZ 之一個存在處取代；各JZ 與J1 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO(C1-4 脂族)、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基；q為0,1或2；p為0或1。
根據本發明之一方面，p為1。在一些具體實施例中，Q為苯基。在其他具體實施例中，L為-C(O)-。在一些具體實施例中，R1 與R2 和彼等所結合之原子一起採用，形成含有1-2個氮原子之4-8員雜環。在一些具體實施例中，藉由R1 與R2 所形成之雜環係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、一氮七圜烷基或1,4-二氮七圜烷基。在其他具體實施例中，該雜環基為
根據本發明之另一方面，p為0，q為0，且-L-NR1 R2 為C(O)1,4-二氮七圜烷基。
另一項具體實施例係提供選自表VI之化合物：
另一項具體實施例係提供式VII化合物，
或其藥學上可接受之鹽；其中環A為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該環係視情況被J1 取代；R1 為C1 -C6 烷基；J1 為C1-6 烷基鏈，其中1-2個亞甲基單位係視情況被O、NR*、S或C(O)置換；J1 係視情況被鹵基之1-3個存在處取代；R*為H或C1-4 烷基；J2 為鹵基、視情況被1-3個氟基或CN取代之C1 -C2 烷基；各p與q係獨立為0,1或2。
根據本發明之一方面，環A為5-6員雜芳基，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，環A為吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、唑基或二唑基。在其他具體實施例中，環A為吡啶基、吡唑基、噻二唑基或噻唑基，其中環A係視情況被鹵基或C1-4 烷基取代。在一些具體實施例中，環A為苯基。在一些具體實施例中，該苯基係被J1 之一個存在處取代。
在一些具體實施例中，J1 為C1-6 烷基鏈，其中1個亞甲基單位係被N或O置換。在其他具體實施例中，J1 為O(C1-4 烷基)或-(C1-4 烷基)NH(C1-4 烷基)。在又其他具體實施例中，J1 為-(C1-4 烷基)NH(C1-4 烷基)。
另一項具體實施例係提供選自下列之化合物：
另一項具體實施例係提供選自表1之化合物。
在一些具體實施例中，變數均如本揭示內容之化合物中所描繪者，包括在上表中之化合物。
本發明化合物包括一般性地於本文中所描述者，且進一步藉由本文中所揭示之種類、亞組及物種說明。當於本文中使用時下述定義將適用，除非另有指出。對本發明之目的而言，化學元素係根據元素週期表，CAS版本，化學與物理手冊，第75版確認。此外，有機化學之一般原理係描述於"有機化學",Thomas Sorrell,大學科學圖書公司,Sausalito：1999，與"March氏高等有機化學"，第5版，編著：Smith,M.B.與March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，其全部內容均據此併入供參考。
如本文中所述，原子之所指定數目範圍係包括於其中之任何整數。例如，具有1-4個原子之基團可具有1,2,3或4個原子。
如本文中所述，本發明化合物可視情況被一或多個取代基取代，譬如一般性地於本文所說明者，或如以本發明之特定種類、亞組及物種為例者。應明瞭的是，"視情況經取代"措辭可與"經取代或未經取代"措辭交換地使用。一般而言，"經取代"一詞，無論是否被"視情況"一詞置於前，係指特定結構中之氫基團被所指定取代基之基團置換。除非另有指出，否則視情況經取代之基團可具有取代基在該基團之各可取代位置處，而當在任何特定結構中超過一個位置可被超過一個選自特定基團之取代基取代時，取代基在每個位置可為相同或不同。被本發明設想到取代基之組合較佳為會造成安定或化學上可行化合物之形成者。
除非另有指出，否則藉由自環中心所畫出之鍵結所連接之取代基係意謂此取代基可被結合至該環中之任何位置。在下文實例i 中，例如J1 可被結合至吡啶基環上之任何位置。對於雙環狀環，經過兩個環所畫出之鍵結係表示取代基可自雙環狀環之任何位置結合。在下文實例ii 中，例如J1 可被結合至5-員環(例如於氮原子上)及至6-員環。
於本文中使用之"安定"一詞，係指當接受允許其製造、偵測、回收、純化及供一或多種本文中所揭示之目的使用之條件時，不會實質上改變之化合物。在一些具體實施例中，安定化合物或化學上可行之化合物係為當被保持在40℃或較低之溫度下，於水份或其他化學反應條件不存在下，歷經至少一週時，不會實質上改變者。
於本文中使用之"脂族"或"脂族基團"術語，係意謂直鏈(意即未分枝)、分枝狀或環狀經取代或未經取代之烴鏈，其係為完全飽和，或含有一或多個不飽和單位，其對分子之其餘部份具有單一連接點。
除非另有指明，否則脂族基團係含有1-20個脂族碳原子。在一些具體實施例中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。於又其他具體實施例中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，而在又其他具體實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。脂族基團可為線性或分枝狀、經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。特殊實例包括但不限於甲基、乙基、異丙基、正-丙基、第二-丁基、乙烯基、正-丁烯基、乙炔基及第三-丁基。
"環脂族"(或"碳環"或"碳環基")術語，係指單環狀C3 -C8 烴或雙環狀C8 -C12 烴，其係為完全飽和，或含有一或多個不飽和單位，但其不為芳族，其具有對分子其餘部份之單一連接點，其中在該雙環狀環系統中之任何個別環具有3-7個成員。環脂族基團之實例包括但不限於環烷基與環烯基。特殊實例包括但不限於環己基、環丙烯基及環丁基。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"或"雜環族"術語，係意謂非芳族單環狀、雙環狀或三環狀環系統，其中一或多個環員為獨立地經選擇之雜原子。在一些具體實施例中，"雜環"、"雜環基"或"雜環族"基團具有三至十四個環員，其中一或多個環員為獨立選自氧、硫、氮或磷之雜原子，且在此系統中之每一個環均含有3至7個環員。
雜環之實例包括但不限於3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫硫苯基、3-四氫硫苯基、2-嗎福啉基、3-嗎福啉基、4-嗎福啉基、2-硫代嗎福啉基、3-硫代嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基、1-四氫吡咯基、2-四氫吡咯基、3-四氫吡咯基、1-四氫化六氫吡基、2-四氫化六氫吡基、3-四氫化六氫吡基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、1-二氫吡唑基、3-二氫吡唑基、4-二氫吡唑基、5-二氫吡唑基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-四氫咪唑基、2-四氫咪唑基、4-四氫咪唑基、5-四氫咪唑基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫伍圜、苯并二硫陸圜及1,3-二氫-咪唑-2-酮。
環狀基團(例如環脂族與雜環)可線性地經稠合、橋接或為螺環狀。
"雜原子"一詞係意謂一或多個氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在四氫吡咯基中)或NR+ (如在N-取代之四氫吡咯基中))。
於本文中使用之"不飽和"一詞，係意謂具有一或多個不飽和單位之部份基團。正如熟諳此藝者所已知，不飽和基團可為部份不飽和或完全不飽和。部份不飽和基團之實例包括但不限於丁烯、環己烯及四氫吡啶。完全不飽和基團可為芳族、反芳族或非芳族。完全不飽和基團之實例包括但不限於苯基、環辛四烯、吡啶基、噻吩基及1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
於本文中使用之"烷氧基"或"硫基烷基"術語，係指如前文定義之烷基，經過氧("烷氧基")或硫("硫基烷基")原子連接。
"鹵烷基"、"鹵烯基"、"鹵基脂族"及"鹵烷氧基"術語，係意謂烷基、烯基或烷氧基，視情況被一或多個鹵原子取代。此術語包括全氟化烷基，譬如-CF3 與-CF2 CF3 。
"鹵素"、"鹵基"及"鹵"術語係意謂F、Cl、Br或I。
"芳基"一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中，係指單環狀、雙環狀及三環狀環系統，具有總共五至十四個環員，其中在此系統中之至少一個環為芳族，且其中在此系統中之每一個環均含有3至7個環員。"芳基"一詞可與"芳基環"一詞交換地使用。
"雜芳基"一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，如在"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"中，係指單環狀、雙環狀及三環狀環系統，具有總共五至十四個環員，其中在此系統中之至少一個環為芳族，在此系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中在此系統中之每一個環均含有3至7個環員。"雜芳基"一詞可與"雜芳基環"一詞或"雜芳族"一詞交換使用。雜芳基環之實例，包括但不限於2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、嗒基(例如3-嗒基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基與5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡基、1,3,5-三基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
應明瞭的是，"雜芳基"一詞包括某些類型之雜芳基環，其係以兩種不同形式間之平衡存在。更明確言之，例如一些物種，譬如氫吡啶與吡啶酮(及同樣地，羥基嘧啶與嘧啶酮)，係意欲被涵蓋在"雜芳基"之定義內。
於本文中使用之"保護基"與"保護性基團"術語係為可交換，且係指在具有多個反應位置之化合物中，用以暫時阻斷一或多個所要官能基之作用劑。在某些具體實施例中，保護基具有一或多個或較佳為全部下述特徵：a)以良好產率選擇性地添加至官能基，以獲得經保護之受質，意即b)對於在一或多個其他反應性位置上發生之反應係為安定的；及c)可以良好產率選擇性地被不會攻擊經再生、去除保護官能基之試劑移除。正如熟諳此藝者所明瞭，在一些情況中，試劑不會攻擊化合物中之其他反應性基團。在其他情況中，試劑亦可與化合物中之其他反應性基團反應。保護基之實例係詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G.,在"有機合成上之保護基",第三版,John Wiley ＆ Sons,New York：1999(及此書籍之其他版本)中，其全部內容均據此併入供參考。於本文中使用之"氮保護基"一詞，係指用以暫時阻斷多官能性化合物中之一或多個所要氮反應性位置之作用劑。較佳氮保護基亦具有關於上文保護基所舉例之特徵，且某些舉例之氮保護基亦詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G"有機合成上之保護基",第三版,John Wiley ＆ Sons,New York：1999中之第7章，其全部內容均據此併入供參考。
在一些具體實施例中，烷基或脂族鏈之亞甲基單位係視情況被另一個原子或基團置換。此種原子或基團之實例包括但不限於氮、氧、硫、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-及-SO2 -。此等原子或基團可合併以形成較大基團。此種較大基團之實例包括但不限於-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2 -、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2 NR-、-NRSO2 -、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-及-NRSO2 NR-，其中R係為例如H或C1-6 脂族。應明瞭的是，此等基團可經由單、雙或參鍵結合至脂族鏈之亞甲基單位。經由雙鍵結合至脂族鏈之選用置換(於此情況中為氮原子)之實例為-CH2 CH=N-CH3 。於一些情況中，尤其是在末端上，選用之置換可經由參鍵結合至脂族基團。其一項實例為CH2 CH2 CH2 C≡N。應明瞭的是，在此狀況中，末端氮並未被結合至另一個原子。
亦應明瞭的是，"亞甲基單位"一詞亦可指分枝狀或經取代之亞甲基單位。例如，在異丙基部份基團[-CH(CH3 )2 ]中，置換第一個所敘述"亞甲基單位"之氮原子(例如NR)會造成二甲胺[-N(CH3 )2 ]。在譬如此等之情況中，熟諳此藝者係明瞭該氮原子未具有經結合至其上之任何其他原子，且得自"NR"之"R"於此情況中為不存在。
除非另有指出，否則選用之置換係形成化學上安定之化合物。選用之置換可發生在鏈內及/或在鏈之任一端；意即在連接點及/或亦在末端。兩種選用置換亦可在鏈內彼此鄰近，只要其會造成化學上安定之化合物即可。例如，C3 脂族可視情況被2個氮原子置換，以形成-C-N≡N。選用置換亦可完全置換鏈中之所有碳原子。例如，C3 脂族可視情況被-NL、-C(O)-及-NR-置換，以形成-NRC(O)NR-(一種脲)。
除非另有指出，否則若置換發生在末端，則置換原子係結合至在末端上之氫原子。例如，若-CH2 CH2 CH3 之亞甲基單位係視情況被-O-置換，則所形成之化合物可為-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 或-CH2 CH2 OH。應明瞭的是，若末端原子未含有任何自由價鍵電子，則在末端上不需要氫原子(例如-CH2 CH2 CH=O或-CH2 CH2 C≡N)。
除非另有指出，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對掌異構、非對映異構、幾何、構形及旋轉)形式。例如，對各不對稱中心之R與S組態、(Z)與(E)雙鍵異構物及(Z)與(E)構形異構物係被包含在本發明中。正如熟諳此藝者所明瞭，取代基可環繞任何可轉動鍵結自由地旋轉。例如，以畫出之取代基亦表示
因此，本發明化合物之單一立體化學異構物，以及對掌異構、非對映異構、幾何、構形及旋轉混合物，係在本發明之範圍內。
除非另有指出，否則本發明化合物之所有互變異構形式係在本發明之範圍內。
此外，除非另有指出，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括僅於一或多個同位素上富含原子存在下不同之化合物。例如，具有本發明結構，惟氫被氘或氘置換或碳被13 C-或14 C-富含之碳置換之化合物，係在本發明之範圍內。此種化合物可在生物學檢測中，作為例如分析工具或探測物使用。
藥學上可接受之鹽
本發明化合物可以自由態形式存在供治療，或在適當情況下，作成藥學上可接受之鹽。
"藥學上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之任何無毒性鹽，其在投予接受者時係能夠直接或間接提供本發明化合物，或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。於本文中使用之"其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物"一詞，係意謂其新陳代謝產物或殘留物亦為ATR蛋白質激酶之抑制劑。
藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，S. M. Berge等人係在醫藥科學期刊 ,1977 ,66 ,1-19中詳細地描述藥學上可接受之鹽，其係併於本文供參考。本發明化合物之藥學上可接受之鹽類包括衍生自適當無機與有機酸及鹼者。此等鹽可在化合物之最後單離與純化期間當場製成。酸加成鹽可以下述方式製成，1)使呈其自由鹼化形式之經純化化合物與適當有機或無機酸反應，與2)單離經如此形成之鹽。
藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為以無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或以有機酸類，譬如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或利用此項技藝中所使用之其他方法譬如離子交換所形成之胺基之鹽。其他藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。
鹼加成鹽可以下述方式製成，1)使呈其酸形式之經純化化合物與適當有機或無機鹼反應，與2)單離經如此形成之鹽。衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂與鈣)、銨及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本發明亦設想到本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化作用。水或油溶性或可分散產物可藉此種四級化作用獲得。
其他藥學上可接受之鹽，當適當時，包括無毒性銨、四級銨及胺陽離子，其係使用抗衡離子譬如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根而形成。其他酸與鹼，雖然本身並非藥學上可接受的，但可被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸或鹼加成鹽。
縮寫
使用下列縮寫：
DMSO　二甲亞碸
ATP　腺苷三磷酸
1 HNMR　質子核磁共振
HPLC　高性能液相層析法
LCMS　液相層析法-質量光譜法
TLC　薄層層析法
Rt　滯留時間
化合物用途
本發明之一方面係提供一種用於抑制ATR激酶之化合物。此等化合物具有式I：
或其可接受之鹽；其中R1 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該單環狀芳基或雜芳基環係視情況稠合至另一個環，以形成8-10員雙環狀芳基或雜芳基環，具有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各R1 係視情況被1-5個J1 基團取代；R2 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該單環狀芳基或雜芳基環係視情況稠合至另一個環，以形成8-10員雙環狀芳基或雜芳基環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各R2 係視情況被1-5個J2 基團取代；L為-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6 烷基)-；n為0或1；各J1 與J2 係獨立為鹵基、-CN、-NO2 、-V1 -R或-(V2 )m -Q；V1 為C1-10 脂族鏈，其中0-3個亞甲基單位係視情況且獨立地被O、NR"、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；V1 係視情況被JV1 之1-6個存在處取代；V2 為C1-10 脂族鏈，其中0-3個亞甲基單位係視情況且獨立地被O、NR"、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；V2 係視情況被JV2 之1-6個存在處取代；m為0或1；Q為3-8員飽和或不飽和單環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或9-10員飽和或不飽和雙環狀環，具有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各Q係視情況被0-5個JQ 取代；各JV1 或JV2 係獨立為鹵素、CN、NH2 、NO2 、C1-4 脂族、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、OH、O(C1-4 脂族)、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1-4 脂族)、C(O)N(C1-4 脂族)2 、NHCO(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)CO(C1-4 脂族)、SO2 (C1-4 脂族)、NHSO2 (C1-4 脂族)或N(C1-4 脂族)SO2 (C1-4 脂族)，其中該C1-4 脂族係視情況被鹵基取代；R為H或C1-6 脂族，其中該C1-6 脂族係視情況被NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、CO(C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族之1-4個存在處取代；各JQ 係獨立為鹵基、酮基、CN、NO2 、X-R或-(X)p -Q4 ；p為0或1；X為C1-10 脂族；其中該C1-6 脂族之1-3個亞甲基單位係視情況被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2 或S(O)置換；其中X係視情況且獨立地被NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO(C1-4 脂族)、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1-4 脂族)、C(O)N(C1-4 脂族)2 、SO(C1-4 脂族)、SO2 (C1-4 脂族)、SO2 NH(C1-4 脂族)、SO2 N(C1-4 脂族)2 、NHC(O)(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)C(O)(C1-4 脂族)之1-4個存在處取代，其中該C1-4 脂族係視情況被鹵基之1-3個存在處取代；Q4 為3-8員飽和或不飽和單環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或8-10員飽和或不飽和雙環狀環，具有0-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各Q4 係視情況被1-5個JQ4 取代；JQ4 為鹵基、CN或C1-4 烷基，其中至高2個亞甲基單位係視情況被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；R為H或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代；R'、R"及R*各獨立為H、C1-4 烷基或為不存在；其中該C1-4 烷基係視情況被1-4個鹵基取代。
於一項具體實施例中，R1 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該單環狀芳基或雜芳基環係視情況稠合至另一個環，以形成8-10員雙環狀芳基或雜芳基環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各R1 係視情況被1-5個J1 基團取代；R2 為5-6員單環狀芳基或雜芳基環，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其中該單環狀芳基或雜芳基環係視情況稠合至另一個環，以形成8-10員雙環狀芳基或雜芳基環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；各R2 係視情況被1-5個J2 基團取代；各JV1 或JV2 係獨立為NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、CO(C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族；各JQ 係獨立為鹵素、NO2 、CN或C1-6 脂族，其中至高1個亞甲基單位係視情況被NR'、O、S、CO、CO2 、CONR'、SO、SO2 、SO2 NR'、OCO、NR'CO、NR'COO、NR'SO、NR'SO2 、NR'SO2 NR'、OCONR'或NR'CONR'置換；其中該C1-6 脂族係視情況被1-4個取代基取代，取代基選自NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、CO(C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族。
在一些具體實施例中，R2 係被J2 之一或兩個存在處取代。
在一些具體實施例中，R2 為5-6員單環狀芳族環。在一些具體實施例中，R2 為6-員芳族環。在其他具體實施例中，R2 為苯基或吡啶基。在又其他具體實施例中，R2 為苯基。
R2 係視情況被1-5個J2 基團取代。在一些具體實施例中為1-3個J2 基團，而在其他具體實施例中為1-2個J2 基團。於又另一項具體實施例中，R2 係被J2 之0或1個存在處取代。在一些具體實施例中，J2 為-(V2 )m -Q或V1 -R；其中各V1 與V2 係獨立為C1-6 脂族鏈，其中0-3個亞甲基單位係視情況被O、NR'、S、C(O)、S(O)或S(O)2 置換；其中遠離連接點之第一個或第二個亞甲基係被C(O)、S(O)或S(O)2 、S或O置換；m為1；R為H；且Q為5-7員單環狀環，含有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子；其中該Q係視情況被鹵素、C1-3 烷基、CN、OH、O(C1-3 烷基)、NH2 、NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 或CO(C1-3 烷基)之1-3個存在處取代。
在一些具體實施例中，Q為5-6員單環狀環。
另一項具體實施例，n為0。
在一些具體實施例中，n為0，且R1 為5-6員單環狀芳族環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或9-10員雙環狀芳族環，具有1-6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；其中各R1 係視情況被1-5個J1 基團取代。
在一些具體實施例中，R1 為苯并噻唑、二唑、苯并唑、三唑、噻二唑或異唑。在其他具體實施例中，R1 為苯并咪唑、苯并噻唑、二唑、異唑或三唑。在一些具體實施例中，R1 為苯并咪唑。在其他具體實施例中，R1 為異唑。
R1 係視情況被1-5個J1 基團取代。在一些具體實施例中為1-3個J1 基團，而在其他具體實施例中為1-2個J1 基團。在一些具體實施例中，J1 為鹵基、CN、NO2 或-V1 -R。在其他具體實施例中，J1 為鹵基、CN、C1-6 烷基、OR、SR、NR"R、C(O)R、C(O)OR、C(O)NR"R、S(O)2 R或S(O)R。在又其他具體實施例中，J1 為視情況被NH2 、C1-4 烷基、噻吩或CH2 NH2 取代之苯基。
在一些具體實施例中，R2 為5-6員單環狀芳族環。在一些具體實施例中，R2 為6-員芳族環。在其他具體實施例中，R2 為苯基或吡啶基。在又其他具體實施例中，R2 為苯基。
於另一項具體實施例中，J2 為-V1 -R或-(V2 )m -Q；其中V1 與V2 為O、NR"、-CO-或-SO2 -；Q為5-6員雜環，含有1-2個選自N或O之雜原子；且JV1 與JV2 為鹵基。於另一項具體實施例中，J2 為SO2 CH3 、嗎福啉基、CH2 OH、C(O)-(嗎福啉基)、C(O)NH(C1-4 烷基)OH、六氫吡基、CN、CH2 NHC(O)CH3 、鹵基、C(O)NH(C1-4 烷基)四氫吡咯基或SO2 (四氫吡咯基)。
在一些具體實施例中，R2 為苯基或吡啶基。
在一些具體實施例中，J2 為SO2 (C1-4 烷基)。
於一項具體實施例中，n為0；R1 為苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、二唑、異唑、噻二唑或三唑；J1 為鹵基、CN、NO2 或-V1 -R；R2 為苯基或吡啶基；J2 為-(V2 )m -Q或-V1 -R；m為1；V1 與V2 為-SO2 -、-O-、-NR-或-CO-；Q為5-6員雜環，含有1-2個選自氮或氧之雜原子；且R為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基係視情況被1-4個鹵基取代。
根據另一項具體實施例，n為1。
在一些具體實施例中，R1 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、向日葵基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基(意即苯并噻吩基)、苯并唑基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、氮吲唑基或氮吲哚基。在其他具體實施例中，R1 為苯基、吡啶基、嘧啶基、向日葵基或吲哚。在又其他具體實施例中，R1 為苯基。
R1 係視情況被1-5個J1 基團取代。在一些具體實施例中為1-3個J1 基團，而在其他具體實施例中為1-2個J1 基團。在一些具體實施例中，J1 為C1-6 烷基、CN、鹵基、OR、NR"R、SR、COR、CO2 R、CONR"R、SOR、SO2 R、S(O)2 NR"R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2 R、NRSO2 NR"R、OCONR"R或NRCONR"R；4-6員完全飽和單環狀環，含有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子。在其他具體實施例中，J1 為C1-6 烷基、CN、鹵基、OR、NR"R、CONR"R、S(O)2 NR"R、NC(O)R或四氫吡咯基。
在一些具體實施例中，R2 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚、呋喃基、吡唑、噻吩、四氫哌喃或吲唑。R2 係視情況被1-5個J2 基團取代。在一些具體實施例中為1-3個J2 基團，而在其他具體實施例中為1-2個J2 基團。在一些具體實施例中，J2 為鹵基、CN、NR"R、C1-6 烷基、OR、SO2 R、NHSO2 R、COOR、CONR"R、嗎福啉基、-V1 -R或-(V2 )m -Q，其中V1 與V2 為CO、-CONR"-、-CONR"-(C1-4 烷基)-、-CONR"-(C1-4 烷基)-OCH2 -、-CONR"-(C1-4 烷基)-N(CH3 )-，R為H或C1-4 烷基；且Q為1,4-二氮七圜烷基、視情況被OMe取代之一氮四圜基，視情況被C1-4 烷基、4-CH2 OH、CONH2 、四氫吡咯基、OH或CH2 -四氫吡咯基取代之六氫吡啶基；視情況被CH2 CH2 CN、CH3 、COCH3 取代之六氫吡基，視情況被二甲胺基、四氫哌喃取代之四氫吡咯基，視情況被OH取代之C3-10 環烷基。
在其他具體實施例中，J2 為SO2 CH3 、NHSO2 CH3 、CN、OH、OCH3 、F、N(CH3 )2 、NHSO2 CH3 、CF3 、C1-6 烷基、CO(1,4-二氮七圜烷基)、COOH、CONH2 、CON(CH3 )2 、CO(一氮四圜基)、CON(CH3 )(C1-4 烷基)OCH3 、CONH(C1-4 烷基)六氫吡基、CONH(C1-4 烷基)六氫吡啶基、CONH-四氫哌喃、CON(甲基六氫吡啶基)、CO(六氫吡啶基)、CONH-環丙基、CO(嗎福啉基)、CON(CH3 )-(C1-4 烷基)-N(CH3 )2 、CO(六氫吡基)、CONH-(C1-4 烷基)-四氫吡咯基、CONH-(C1-4 烷基)-六氫吡啶基、CONH-(C1-4 烷基)-四氫哌喃基、嗎福啉基、CO(四氫吡咯基)、CO(六氫吡啶基)、CO(四氫吡咯基)、CH2 -四氫吡咯基或CONH(環己基)，其中該J2 係視情況被C1-4 烷基、CONH2 、四氫吡咯基、OH、O(C1-4 烷基)、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、-(C1-4 烷基)-CN、-(C1-4 烷基)-OH、-(C1-4 烷基)-N(C1-4 烷基)2 或CO(C1-4 烷基)取代。
在一些具體實施例中，n為1；R1 為苯基；R2 為苯基、吡啶基、吲哚、呋喃基、吡唑、噻吩、四氫哌喃或吲唑；J2 為鹵基、CN、NR"R、C1-6 烷基、OR、SO2 R、NHSO2 R、COOR、CONR"R、嗎福啉基、-V1 -R或-(V2 )m -Q，其中m為1；V1 與V2 為CO、-CONR-、-CONR-(C1-4 烷基)-、-CONR-(C1-4 烷基)-OCH2 -或-CONR-(C1-4 烷基)-N(CH3 )-；R為H或C1-4 烷基；且Q為1,4-二氮七圜烷基、視情況被OMe取代之一氮四圜基，視情況被C1-4 烷基、4-CH2 OH、CONH2 、四氫吡咯基、OH或CH2 -四氫吡咯基取代之六氫吡啶基；視情況被CH2 CH2 CN、CH3 、COCH3 取代之六氫吡基，視情況被二甲胺基、四氫哌喃取代之四氫吡咯基，視情況被OH取代之C3-10 環烷基；及J1 為C1-6 烷基、CN、鹵基、OR、NR"R、SR、COR、CO2 R、CONR"R、SOR、SO2 R、S(O)2 NR"R、OCOR、NRC(O)R、NRCOOR、NRSOR、NRSO2 R、NRSO2 NR"R、OCONR"R或NRCONR"R；4-6員完全飽和單環狀環，含有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子。
在其他具體實施例中，n為0；R1 為苯并咪唑、苯并噻唑、二唑、異唑或三唑；J1 為鹵基、CN、NO2 或-V1 -R；R2 為苯基或吡啶基；J2 為--(V2 )m -Q或-V1 -R；m為1；V1 與V2 為-SO2 -、-O-、-NR"-或-CO-；Q為5-6員雜環，含有1-2個選自氮或氧之雜原子；且R為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基係視情況被1-4個鹵基取代。
在又其他具體實施例中，該化合物係選自表1(上文)。
本發明之一方面係提供作為ATR激酶抑制劑之化合物，且因此可用於治療或減輕疾病、症狀或病症之嚴重性，其中ATR係與該疾病、症狀或病症有關聯。
本發明之另一方面係提供可用於治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病、病症及症狀之化合物。此種疾病包括增生或過高增生疾病。增生與過高增生疾病之實例係包括而不限於癌症與骨髓增生病症。
在一些具體實施例中，該化合物係選自下列組成之組群：式I、II、III、IV、IA、IIA、IIIA、IVA、IA-i、IA-ii、IA-iii、V、VI及VII化合物。
"癌症"一詞包括但不限於下列癌症。口腔 ：面頰腔、唇部、舌部、嘴巴、咽；心臟 ：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；肺臟 ：枝氣管原癌(鱗狀細胞或表皮樣、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸 ：食道(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖道 ：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟 ：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨頭 ：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統 ：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科 ：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；血液學 ：血液(髓樣白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]有毛細胞；淋巴樣病症；皮膚 ：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、角質棘皮瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬，甲狀腺 ：乳頭甲狀腺癌瘤、濾胞甲狀腺癌瘤；[對科學家之註記：吾人需要添加"未鑒別之甲狀腺癌"嗎？-自最初]髓質甲狀腺癌瘤、多發性內分泌腫瘤形成類型2A、多發性內分泌腫瘤形成類型2B、家族性髓質甲狀腺癌、親鉻細胞瘤、亞神經節瘤；及腎上腺 ：神經胚細胞瘤。
因此，如本文中所提供之"癌細胞"一詞，包括罹患任一種上文所確認症狀之細胞。在一些具體實施例中，癌症係選自結腸直腸、甲狀腺或乳癌。
"骨髓增生病症"一詞包括以下病症，譬如真性紅血球增多症、血小板增多症、伴隨著骨髓纖維變性之髓樣化生、嗜伊紅性血球過多徵候簇、少年骨髓單核血球白血病、系統肥大細胞疾病及造血病症，特別是急性髓樣白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)及急性淋巴球白血病(ALL)。
藥學上可接受之衍生物或前體藥物
除了本發明化合物以外，本發明化合物之藥學上可接受之衍生物或前體藥物亦可被採用於組合物中，以治療或預防本文所確認之病症。
本發明化合物亦可以藥學上可接受之衍生物存在。
"藥學上可接受之衍生物"為加成物或衍生物，其在投予有需要之病患時係能夠直接或間接提供如本文中其他情況下所述之化合物或其新陳代謝產物或殘留物。藥學上可接受衍生物之實例包括但不限於酯類與此種酯類之鹽。
"藥學上可接受之衍生物或前體藥物"係意謂本發明化合物之任何藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽，其在投予接受者時係能夠直接或間接提供本發明化合物，或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。特別有利之衍生物或前體藥物係為當此種化合物被投予病患時，增加本發明化合物之生物利用率(例如藉由允許經口投予之化合物更易於被吸收至血液中)，或其會加強母體化合物傳輸至生物隔室(例如腦部或淋巴系統)，相對於母體物種。
本發明化合物之藥學上可接受之前體藥物包括但不限於酯類、胺基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類及磺酸酯類。
醫藥組合物
本發明亦提供可作為ATR激酶抑制劑使用之化合物與組合物。
本發明之一方面係提供藥學上可接受之組合物，其包含如本文中所述之任何化合物，且視情況包含藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
於本文中使用之藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑，分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，按適合所要之特定劑量形式而定。Remington氏醫藥科學，第十六版,E. W. Martin(Mack出版公司(Easton,Pa),1980)，係揭示用於調配藥學上可接受組合物之各種載劑與其已知之製備技術。除非達到任何習用載劑媒質係與本發明化合物不相容之程度，譬如因產生任何不期望生物學作用或者以有害方式與藥學上可接受組合物之任何其他成份交互作用，否則其使用係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
可充作藥學上可接受載劑之一些物質實例，包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋白質，譬如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬如磷酸鹽、甘胺酸、花楸酸或花楸酸鉀，飽和植物脂肪酸類之部份甘油酯混合物，水，鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯酸酯，蠟類、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合體、羊毛脂，糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，譬如可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。
組合療法
本發明之另一方面係針對一種在有需要之病患中治療癌症之方法，其包括投予本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽及另一種治療劑。在一些具體實施例中，該方法包括相繼或共同投予此化合物或其藥學上可接受之鹽及該另一種治療劑。
在一些具體實施例中，該另一種治療劑為抗癌劑。在其他具體實施例中，該另一種治療劑為DNA-傷害劑。在又其他具體實施例中，該另一種治療劑係選自放射療法、化學療法或其他典型上與放射療法或化學療法合併使用之藥劑，譬如放射敏化劑與化學敏化劑。
正如熟諳此藝者所已知，放射敏化劑為可與放射療法合併使用之藥劑。放射敏化劑係以各種不同方式發生作用，包括但不限於使得癌細胞對放射療法更為敏感，與放射療法增效地發生作用，以提供經改良之增效作用，與放射療法加成地發生作用，或保護周圍健康細胞免於受因放射療法所造成之傷害。同樣地，化學敏化劑為可與化學療法合併使用之藥劑。照樣地，化學敏化劑係以各種不同方式發生作用，包括但不限於使得癌細胞對化學療法更為敏感，與化學療法增效地發生作用，以提供經改良之增效作用，與化學療法加成地發生作用，或保護周圍健康細胞免於受因化學療法所造成之傷害。
可與本發明化合物合併使用之DNA-傷害劑之實例，包括但不限於鉑酸化劑 ，譬如碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)、沙催鉑胺(Satraplatin)及其他衍生物；Topo I抑制劑 ，譬如拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)/SN38、魯比提肯(rubitecan)及其他衍生物；抗代謝物 ，譬如Folic族群(胺甲喋呤、佩美催西得(Pemetrexed)及相關物質)；嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(Fludarabine)、克拉利賓(Cladribine)、阿糖胞苷、真西塔賓(Gemcitabine)、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)及相關物質)；烷基化劑 ，譬如氮芥類(環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氮芥、依發斯醯胺(Ifosfamide)及相關物質)；亞硝基脲類(例如亞硝基脲氮芥)；三氮烯類(氮烯咪胺、天莫洛醯胺(temozolomide))；烷基磺酸鹽(例如白血福恩(Busulfan))；甲基苄肼與氮丙啶類；抗生素 ，譬如羥基脲、蒽環素(多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素及其他衍生物)；蒽二酮類(絲裂黃酮(Mitoxantrone)與相關物質)；鏈黴菌屬族群(博來黴素、絲裂黴素C、放線菌素)；及紫外光。
可與本發明之發明藥劑合併使用之其他治療劑或抗癌劑，包括手術、放射療法(在僅少數實例中為γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距療法及系統放射性同位素，僅指稱其中一小部份)、內分泌療法、生物學回應改質劑(干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子(TNF)，僅指稱其中一小部份)、高熱與低溫療法、會減弱任何不利作用之藥劑(例如止吐藥)，及其他經許可之化學治療藥物，包括但不限於本文所列示之DNA傷害劑、紡錘體毒劑(長春花鹼、長春新鹼、威諾賓(Vinorelbine)、培克里他索(Paclitaxel))、鬼臼脂素(衣托糖苷(Etoposide)、伊利諾提肯(Irinotecan)、拓波提肯(Topotecan))、亞硝基脲類(亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲)、無機離子(順氯胺鉑、碳氯胺鉑)、酵素(天冬醯胺酶)及激素(他摩西吩(Tamoxifen)、留普內酯(Leuprolide)、弗如醯胺(Flutamide)及甲地孕酮)、GleevecTM 、亞德里亞黴素、地塞米松及環磷醯胺。
本發明之化合物亦可與任何下列治療劑合併用於治療癌症：阿巴瑞利斯(abarelix)(Plenaxis)；阿迪斯白血球素(aldesleukin)()；阿迪斯白血球素(Aldesleukin)()；阿連圖馬伯(Alemtuzumab)(肯巴斯)；阿利崔替諾因(alitretinoin)()；異嘌呤醇()；阿催塔胺(altretamine)()；亞米弗斯亭(amifostine)()；安那史唑(anastrozole)()；三氧化二砷()；天冬醯胺酶()；氮西替定(azacitidine)()；貝發苦吉伯(bevacuzimab)()；貝克沙羅汀(bexarotene)膠囊()；貝克沙羅汀(bexarotene)凝膠()；博來黴素()；博替左米(bortezomib)()；靜脈內白血福恩(busulfan)()；口服白血福恩()；二甲睪酮()；卡配西塔賓(capecitabine)()；碳氯胺鉑()；亞硝基脲氮芥(,)；亞硝基脲氮芥()；亞硝基脲氮芥伴隨著波利菲普散(Polifeprosan)20植入物(Gliadel)；塞拉庫西比(celecoxib)()；些圖西馬伯(cetuximab)()；苯丁酸氮芥(chlorambucil)()；順氯胺鉑()；克拉利賓(cladribine)(,2-)；可洛法拉賓(clofarabine)()；環磷醯胺(,)；環磷醯胺(Cytoxan)；環磷醯胺(Cytoxan)；阿糖胞苷(Cytosar-)；阿糖胞苷微脂粒()；氮烯咪胺(DTIC-)；達克汀黴素、放線菌素D()；達貝艾波亭(Darbepoetin)α()；道諾紅菌素微脂粒()；道諾紅菌素、道諾黴素()；道諾紅菌素、道諾黴素()；丹尼白血球素待弗提托斯(Denileukin diftitox)()；得拉唑山(dexrazoxane)()；多謝他索(docetaxel)()；多克索紅菌素(Adriamycin)；多克索紅菌素(,)；多克索紅菌素(Adriamycin PFS)；多克索紅菌素微脂粒()；卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽()；卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽(masterone)；ElliottB溶液(ElliottB)；表紅菌素()；艾波亭(Epoetin)α()；婀羅提尼伯(erlotinib)()；雌氮芥(estramustine)()；衣托糖苷(etoposide)磷酸鹽()；衣托糖苷(etoposide)、VP-16()；約克美斯烷(exemestane)()；非葛拉亭(Filgrastim)()；5-氟脫氧尿苷(動脈內)()；弗達拉賓(fludarabine)()；氟尿嘧啶、5-FU()；弗爾威斯傳(fulvestrant)()；吉非汀尼伯(gefitinib)()；真西塔賓(gemcitabine)()；堅圖住馬伯歐坐加黴素(gemtuzumab ozogamicin)()；郭捨瑞林(goserelin)醋酸鹽(Zoladex)；郭捨瑞林(goserelin)醋酸鹽()；西斯瑞林(histrelin)醋酸鹽(Histrelin)；羥基脲()；衣利圖莫伯提克西坦(Ibritumomab Tiuxetan)()；依達紅菌素()；依發斯醯胺(ifosfamide)()；愛馬汀尼伯(imatinib)甲烷磺酸鹽()；干擾素α2a(Roferon)；干擾素α-2b(Intron)；伊利諾提肯(irinotecan)()；連那利多麥(lenalidomide)()；列特羅唑(letrozole)()；甲醯四氫葉酸()；留普內酯(Leuprolide)醋酸鹽()；左旋四咪唑()；環己亞硝脲、CCNU()；美可瑞沙胺(meclorethamine)、氮芥()；甲地孕酮醋酸鹽()；苯丙胺酸氮芥、L-PAM()；巰基嘌呤、6-MP()；巰乙磺酸鈉()；巰乙磺酸鈉(Mesnex)；胺甲喋呤()；甲氧沙聯(methoxsalen)()；絲裂黴素C()；米托坦(mitotane)()；絲裂黃酮(mitoxantrone)()；南達若酮(nandrolone)苯丙酸鹽(Durabolin-)；臬拉瑞賓(nelarabine)()；諾非圖莫伯(Nofetumomab)()；歐普瑞維金(Oprelvekin)()；草酸鉑()；培克里他索(paclitaxel)()；培克里他索(paclitaxel)()；培克里他索(paclitaxel)蛋白質結合之粒子()；巴利弗明(palifermin)()；巴密宗酸鹽(pamidronate)()；佩加迪酶(pegademase)(Adagen(Pegademase)；佩加斯巴酶(pegaspargase)()；佩非葛拉亭(Pegfilgrastim)()；佩美催西得(pemetrexed)二鈉()；戊托制菌素(pentostatin)()；雙溴丙基哌()；普利卡黴素、光神黴素()；波非莫(porfimer)鈉()；甲基苄肼()；奎吖因()；來斯布利酶(Rasburicase)()；利圖西馬伯(Rituximab)()；沙葛拉莫斯亭(sargramostim)()；沙葛拉莫斯亭(Sargramostim)()；索拉非尼伯(sorafenib)()；鏈黴亞硝基素()；山尼汀尼伯(sunitinib)順丁烯二酸鹽()；滑石()；他摩西吩(tamoxifen)()；天莫洛醯胺(temozolomide)()；天尼苷(teniposide)、VM-26()；睪丸內脂()；硫基鳥嘌呤、6-TG()；噻替哌(thiotepa)()；拓波提肯(topotecan)()；托里米吩(toremifene)()；托西圖莫伯(Tositumomab)()；托西圖莫伯(Tositumomab)/I-131托西圖莫伯(tositumomab)()；搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)()；崔替諾因(tretinoin)、ATRA()；尿嘧啶芥(Uracil Mustard)；瓦爾紅菌素()；長春花鹼()；長春新鹼()；威諾賓(vinorelbine)()；卓列宗酸鹽(zoledronate)()及發林制菌素(vorinostat)()。
關於更新癌症療法之全面性討論，參閱http://www.nci.nih.gov/，一份FDA許可腫瘤學藥物之清單在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上，及Merck手冊，第十七版,1999，其全部內容均據此併入供參考。
關於投予病患中之組合物
ATR激酶抑制劑或其醫藥鹽可被調配成醫藥組合物，用於投予動物或人類。此等醫藥組合物，其包含一數量有效治療或預防本文中所述疾病或症狀之ATR抑制劑與藥學上可接受之載劑，係為本發明之另一項具體實施例。
對於治療所需要之化合物之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況，感染之嚴重性、特定藥劑、其投藥模式等而定。為了易於投藥與劑量均勻性，本發明化合物較佳係以劑量單位形式調配。於本文中使用之"劑量單位形式"措辭，係指適於欲被治療病患之藥劑之物理上不連續單位。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量係在安全可靠醫學判斷之範圍內，由負責醫師決定。對任何特定病患或生物體之特定有效劑量程度係依多種因素而定，包括被治療病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間；在組合中所使用或與所採用特定化合物一致之藥物，及醫學技藝上所習知之類似因素。於本文中使用之"病患"一詞，係意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
在一些具體實施例中，此等組合物係視情況進一步包含一或多種其他治療劑。例如，化學治療劑或其他抗增生劑可與本發明化合物合併，以治療增生疾病與癌症。此等組合物可與其合併之已知藥劑之實例係列示於上文"組合療法"段落下，以及整個本專利說明書中。一些具體實施例係提供同時、個別或相繼使用合併之製劑。
投藥模式與劑型
本發明之藥學上可接受組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、腦池內方式、陰道內方式、腹膜腔內方式、局部方式(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、面頰方式，作成口腔或鼻噴霧劑或其類似物，依被治療感染之嚴重性而定，投予人類及其他動物。在某些具體實施例中，本發明化合物可於每天約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤，且較佳為約1毫克/公斤至約25毫克/公斤病患體重之劑量程度下，以經口方式或非經腸方式一天投藥一或多次，以獲得所要之治療效果。
供口服投藥之液體劑型，包括但不限於藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、U.S.P.林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係被使用於製備可注射劑。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在使用之前被溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
為延長本發明化合物之作用，經常期望減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，化合物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之化合物形式之延遲吸收，係經由使化合物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係經由形成化合物在生物可降解聚合體(譬如聚內交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依化合物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，化合物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例，包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使化合物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳劑中而製成。
供直腸或陰道投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔解，並釋出活性化合物。
供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物亦可呈微包覆形式，具有一或多種如上述之賦形劑。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層、釋出控制塗層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑互混，譬如蔗糖、乳糖或澱粉。如同正常實施一般，此種劑型亦可包含其他不為惰性稀釋劑之物質，例如製藥片用潤滑劑及其他製藥片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。
供本發明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼藥。活性成份係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑及可能需要之任何必須防腐劑或緩衝劑互混。眼藥配方、滴耳液及眼藥水，亦意欲涵蓋在本發明之範圍內。此外，本發明係意欲涵蓋利用經皮貼藥，其具有提供化合物之受控傳輸至身體之附加優點。此種劑型可經由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。亦可使用吸收增強劑以增加化合物越過皮膚之通量。此速率可藉由提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。
本發明之組合物可以口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰部、陰道或經由植入儲器投藥。於本文中使用之"非經腸"一詞，包括但不限於皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或灌注技術。此等組合物較佳係以口服、腹膜腔內或靜脈內方式投藥。
本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技藝中已知之技術，使用適當分散或潤濕劑及懸浮劑調配而成。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單-或二-甘油酯。脂肪酸類，譬如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備可注射劑，其係為天然藥學上可接受之油類，譬如橄欖油或蓖麻油，尤其是呈其聚氧乙基化變型。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，譬如羧甲基纖維素，或常用於調配藥學上可接受之劑量形式包括乳化液與懸浮液之類似分散劑。常用於製造藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之其他常用界面活性劑，譬如Tween、Span，及其他乳化劑或生物利用率增強劑，亦可用於調配目的。
本發明之醫藥組合物，可以任何口服上可接受之劑量形式經口投予，包括但不限於膠囊、片劑、含水懸浮液或溶液。在供口服使用之片劑情況中，常用載劑包括但不限於乳糖與玉米澱粉。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式供口服投藥，可使用之稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉米澱粉。當需要含水懸浮液以供口服使用時，係將活性成份與乳化及懸浮劑合併。若需要，亦可添加某些增甜、矯味或著色劑。
或者，本發明之醫藥組合物，可以供直腸投藥之栓劑形式投藥。其可經由將藥劑與適當無刺激性賦形劑混合而製成，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將熔解於直腸中，以釋出藥物。此種物質包括但不限於可可豆脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物，亦可以局部方式投藥，尤其是當治療標的包括可容易地藉由局部塗敷接近之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下方腸道之疾病。適當局部配方係容易地針對各此等區域或器官製成。
供下方腸道用之局部塗敷，可以直腸栓劑配方(參閱上文)或以適當灌腸劑配方達成。亦可使用局部經皮貼藥。
對局部應用而言，醫藥組合物可被調配在適當軟膏中，其含有被懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性成份。供本發明化合物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦油、液體石蠟油、白色石蠟油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化用蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配在適當洗劑或乳膏中，其含有被懸浮或溶於一或多種藥學上可接受載劑中之活性成份。適當載劑包括但不限於礦油、單硬脂酸花楸聚糖酯、聚花楸酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
對眼科用途而言，醫藥組合物可被調配成在等滲、經pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳為在等滲、經pH調整之無菌鹽水中之溶液，使用或未使用防腐劑，譬如氯化苄烷氧銨。或者，對眼科用途而言，醫藥組合物可被調配在軟膏中，譬如石蠟油。
本發明之醫藥組合物，亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投藥。此種組合物係根據醫藥調配技藝中所習知之技術製成，且可被製成在鹽水中之溶液，採用苄醇或其他適當防腐劑、為加強生物利用率之吸收促進劑、氟碳類及/或其他習用促溶或分散劑。
可與載劑物質合併以產生單一劑型之蛋白質激酶抑制劑之量，係依待治療之宿主、特定投藥模式而改變。組合物較佳應經調配，以致在0.01-100間之毫克/公斤體重/天之抑制劑可被投予接受此等組合物之病患。
亦應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量與治療服用法係依多種因素而定，包括所採用化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷，以及被治療特定疾病之嚴重性。抑制劑之量亦依組合物中之特定化合物而定。
以另一種藥劑投藥
依欲被治療或預防之特定蛋白質激酶所媒介之症狀而定，通常被投予以治療或預防該症狀之其他藥物可與本發明化合物一起投藥。
此等其他藥劑可作為多重劑量服法之一部份，與含蛋白質激酶抑制劑之化合物或組合物個別地投予。或者，此等藥劑可為單一劑型之一部份，與蛋白質激酶抑制劑一起混合在單一組合物中。
本發明之另一方面係針對一種在有需要之病患中治療癌症之方法，其包括相繼或共同投予本發明化合物或其藥學上可接受之鹽與抗癌劑。在一些具體實施例中，該抗癌劑係選自鉑酸化劑 ，譬如順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)或沙催鉑胺(Satraplatin)及其他衍生物；TopoI抑制劑 ，譬如喜樹鹼、拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)/SN38、魯比提肯(rubitecan)及其他衍生物；抗代謝物 ，譬如Folic族群(胺甲喋呤、佩美催西得(Pemetrexed)及相關物質)；嘌呤族群(硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(Fludarabine)、克拉利賓(Cladribine)、6-巰基嘌呤及相關物質)；嘧啶族群(阿糖胞苷、真西塔賓(Gemcitabine)、5-氟尿嘧啶及相關物質)；烷基化劑 ，譬如氮芥類(環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氮芥、依發斯醯胺(Ifosfamide)及相關物質)；亞硝基脲類(例如亞硝基脲氮芥)；三氮烯類(氮烯咪胺、天莫洛醯胺(temozolomide))；烷基磺酸鹽(例如白血福恩(Busulfan))；甲基苄肼與氮丙啶類；抗生素 ，譬如羥基脲；蒽環素(多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素及其他衍生物)；蒽二酮類(絲裂黃酮(Mitoxantrone)與相關物質)；鏈黴菌屬族群(博來黴素、絲裂黴素C、放線菌素)，及紫外光。
生物試樣
作為ATR激酶之抑制劑，本發明之化合物與組合物亦可用於生物試樣中。本發明之一方面係關於在生物試樣中抑制ATR激酶活性，此方法包括使該生物試樣與本文中所述之化合物或包含該化合物之組合物接觸。於本文中使用之"生物試樣"一詞係意謂活體外或來自活體之試樣，包括而不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。"本文中所述之化合物"一詞包括式I、II、III、IV、IA、IIA、IIIA、IVA、IA-i、IA-ii、IA-iii、V、VI及VII化合物。
在生物試樣中ATR激酶活性之抑制可用於熟諳此藝者已知之多種目的。此種目的之實例包括但不限於輸血、器官移植及生物學試樣儲存。
蛋白質激酶之研究
本發明之另一方面係關於蛋白質激酶在生物學與病理學現象上之研究；藉由此種蛋白質激酶所媒介之胞內訊息轉導途徑之研究；及新穎蛋白質激酶抑制劑之比較評估。此種用途之實例包括但不限於生物學檢測，譬如酵素檢測及以細胞為基礎之檢測。
作為蛋白質激酶抑制劑之化合物之活性可於活體外、活體內或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定活化激酶之激酶活性或ATPase活性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至蛋白質激酶之能力，且可以任一種下述方式度量，在結合之前，使抑制劑具放射性標識，單離抑制劑/激酶複合物及測定經結合放射性標識之量，或藉由進行競爭實驗，其中新穎抑制劑係與結合至已知放射配位體之激酶一起培養。關於檢測本發明中所使用之化合物作為ATR抑制劑之詳細條件係在下文實例中提出。
本發明之另一方面係提供一種經由使本文中所述之化合物與ATR激酶接觸，以調制酵素活性之方法。
治療方法
於一方面，本發明係提供一種治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之方法，其中ATR激酶係牽連該疾病狀態。於另一方面，本發明係提供一種治療或減輕ATR激酶疾病、症狀或病症嚴重性之方法，其中酵素活性之抑制係與該疾病之治療有關聯。於另一方面，本發明係提供一種以會藉由結合至ATR激酶抑制酵素活性之化合物治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之方法。另一方面係提供一種藉由以ATR激酶抑制劑抑制ATR激酶之酵素活性，治療或減輕激酶疾病、症狀或病症嚴重性之方法。
本發明之一方面係關於一種在病患中抑制ATR激酶活性之方法，此方法包括對該病患投予本文中所述之化合物或包含該化合物之組合物。在一些具體實施例中，該方法係用以治療或預防選自增生與過高增生疾病(譬如癌症)之症狀。
本發明之另一方面係提供一種治療、預防或減輕增生或過高增生疾病嚴重性之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之化合物或包含化合物之藥學上可接受之組合物。在一些具體實施例中，該病患為病人。於本文中使用之"病人"一詞係意謂動物，較佳為人類。
在一些具體實施例中，該方法係用以治療或預防癌症。在一些具體實施例中，該方法係用以治療或預防具有固態腫瘤之癌症類型。於又另一項具體實施例中，該癌症係選自下列癌症：口腔 ：面頰腔、唇部、舌部、嘴巴、咽；心臟 ：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；肺臟 ：枝氣管原癌(鱗狀細胞或表皮樣、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸 ：食道(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖道 ：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟 ：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨頭 ：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統 ：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科 ：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；皮膚 ：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、角質棘皮瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬，甲狀腺：乳頭甲狀腺癌瘤、濾胞甲狀腺癌瘤；髓質甲狀腺癌瘤、多發性內分泌腫瘤形成類型2A、多發性內分泌腫瘤形成類型2B、家族性髓質甲狀腺癌、親鉻細胞瘤、亞神經節瘤；及腎上腺：神經胚細胞瘤。
在一些具體實施例中，癌症係選自本文中所述之癌症。在一些具體實施例中，該癌症為肺癌、頭部與頸部癌、胰癌、胃癌或腦癌。
在某些具體實施例中，此化合物或藥學上可接受組合物之"有效量"係為有效治療該疾病之量。此化合物與組合物，根據本發明之方法，可使用有效治療或減輕該疾病嚴重性之任何量與任何投藥途徑投予。
一方面係提供一種在病患中抑制ATR之方法，其包括投予如本文中所述之本文所述化合物。另一項具體實施例係提供一種治療癌症之方法，其包括對病患投予本文中所述之化合物，其中變數均如本文中所定義。
一些具體實施例包括對該病患投予選自DNA-傷害劑之另一種治療劑；其中該另一種治療劑係適於被治療之疾病；且該另一種治療劑係與該化合物一起以單一劑型投予，或與作為多重劑型一部份之該化合物個別地投予。
在一些具體實施例中，該DNA-傷害劑係選自電離輻射、擬放射新制癌菌素、鉑酸化劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝物或抗生素。在其他具體實施例中，該DNA-傷害劑係選自電離輻射、鉑酸化劑、TopoI抑制劑、TopoII抑制劑或抗生素。
鉑酸化劑之實例包括順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)、沙催鉑胺(Satraplatin)及其他衍生物。其他鉑酸化劑包括羅巴鉑胺(Lobaplatin)與三鉑。其他鉑酸化劑包括四硝酸酯、皮可胺鉑、沙催鉑胺(Satraplatin)、ProLindac及阿洛胺鉑(Aroplatin)。
Topo I抑制劑之實例包括喜樹鹼、拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)/SN38、魯比提肯(rubitecan)及其他衍生物。其他Topo I抑制劑包括貝洛提肯(Belotecan)。
Topo II抑制劑之實例包括衣托糖苷(Etoposide)、道諾紅菌素、多克索紅菌素、阿可拉紅菌素(Aclarubicin)、表紅菌素、依達紅菌素、阿姆紅菌素(Amrubicin)、皮拉紅菌素(Pirarubicin)、瓦爾紅菌素、唑紅菌素(Zorubicin)及天尼苷(Teniposide)。
抗代謝物之實例包括Folic族群、嘌呤族群(嘌呤拮抗劑)或嘧啶族群(嘧啶拮抗劑)之成員。Folic族群之實例包括胺甲喋呤、佩美催西得(pemetrexed)及相關物質；嘌呤族群之實例包括硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(Fludarabine)、克拉利賓(Cladribine)、6-巰基嘌呤及相關物質；嘧啶族群之實例包括阿糖胞苷、真西塔賓(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5FU)及相關物質。
抗代謝物之一些其他特殊實例包括胺基喋呤、胺甲喋呤、佩美催西得(Pemetrexed)、瑞提崔斯得(Raltitrexed)、戊托制菌素(Pentostatin)、克拉利賓(Cladribine)、可洛法拉賓(Clofarabine)、弗達拉賓(Fludarabine)、硫基鳥嘌呤、巰基嘌呤、氟尿嘧啶、卡配西塔賓(Capecitabine)、提佳弗(Tegafur)、卡莫呋(Carmofur)、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、真西塔賓(Gemcitabine)、氮西替定(Azacitidine)及羥基脲。
烷基化劑之實例包括氮芥類、三氮烯類、烷基磺酸鹽、甲基苄肼及氮丙啶類。氮芥類之實例包括環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)及相關物質；亞硝基脲類之實例包括亞硝基脲氮芥；三氮烯類之實例包括氮烯咪胺與天莫洛醯胺(temozolomide)；烷基磺酸鹽之實例包括白血福恩(Busulfan)。
烷基化劑之其他特殊實例包括氮芥、環磷醯胺、依發斯醯胺(Ifosfamide)、氯乙環磷醯胺、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、苯丙胺酸氮芥、潑尼氮芥(Prednimustine)、朋達氮芥(Bendamustine)、尿嘧啶氮芥、雌氮芥(Estramustine)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、賽氮芥(Semustine)、弗提氮芥(Fotemustine)、尼氮芥(Nimustine)、蘭尼氮芥(Ranimustine)、鏈黴亞硝基素、白血福恩(Busulfan)、甘露舒凡(Mannosulfan)、瑞歐蘇凡(Treosulfan)、卡巴醌(Carboquone)、噻替哌(ThioTEPA)、三環偶氮醌(Triaziquone)、三乙烯三聚氰胺、甲基苄肼、氮烯咪胺、天莫洛醯胺(Temozolomide)、阿催塔胺(Altretamine)、米托布朗妥(Mitobronitol)、放線菌素、博來黴素、絲裂黴素及普利卡黴素。
抗生素之實例包括絲裂黴素、羥基脲；蒽環素、蒽二酮類、鏈黴菌屬族群。蒽環素之實例包括多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素及其他衍生物；蒽二酮類之實例包括絲裂黃酮(Mitoxantrone)與相關物質；鏈黴菌屬族群之實例包括博來黴素、絲裂黴素C及放線菌素。
在某些具體實施例中，該鉑酸化劑為順氯胺鉑或草酸鉑；該Topo I抑制劑為喜樹鹼；該Topo II抑制劑為衣托糖苷(Etoposide)；且該抗生素為絲裂黴素。在其他具體實施例中，該鉑酸化劑係選自順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)或沙催鉑胺(Satraplatin)；該Topo I抑制劑係選自喜樹鹼、拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)/SN38、魯比提肯(rubitecan)；該Topo II抑制劑係選自衣托糖苷(Etoposide)；該抗代謝物係選自Folic族群、嘌呤族群或嘧啶族群之一個成員；該烷基化劑係選自氮芥類、亞硝基脲類、三氮烯類、烷基磺酸鹽、甲基苄肼或氮丙啶類；且該抗生素係選自羥基脲、蒽環素、蒽二酮類或鏈黴菌屬族群。
另一項具體實施例係提供一種在癌細胞中促進細胞死亡之方法，其包括對病患投予本文中所述之化合物或包含該化合物之組合物。
又另一項具體實施例係提供一種在癌細胞中防止DNA傷害之細胞修補之方法，其包括對病患投予本文中所述之化合物或包含該化合物之組合物。又另一項具體實施例係提供一種在癌細胞中防止因DNA傷害所造成之細胞修補之方法，其包括對病患投予式I化合物或包含該化合物之組合物。
另一項具體實施例係提供一種使細胞對DNA傷害劑敏化之方法，其包括對病患投予本文中所述之化合物或包含該化合物之組合物。
在一些具體實施例中，此方法係用於ATM發出訊息級聯反應上具有缺陷之癌細胞。在一些具體實施例中，該缺陷為一或多種下列之改變表現或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。於另一項具體實施例中，該細胞為會表現DNA傷害致癌基因之癌細胞。在一些具體實施例中，該癌細胞具有一或多種下列之改變表現或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、環素E、環素A及Rb。
又另一項具體實施例係提供本文中所述之化合物作為放射-敏化劑或化學-敏化劑之用途。
又其他具體實施例係提供式I化合物作為單一藥劑(單一療法)以治療癌症之用途。在一些具體實施例中，式I化合物係用於治療患有具DNA-傷害回應(DDR)缺陷之癌症之病患。在其他具體實施例中，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX之突變或損失。
圖式
本揭示內容之化合物可在明白本專利說明書之後，使用一般熟諳此項技藝者一般已知之步驟製成。此等化合物可藉已知方法分析，包括但不限於LCMS(液相層析法質量光譜法)與NMR(核磁共振)。下文為一組一般性圖式，其係一般性地說明如何製備本發明揭示內容之化合物。
圖式I-A1：其中-L-R 1 為芳族醯胺之化合物之製備
本發明揭示內容之環狀醯胺類化合物，其中-L-R1 為芳族醯胺，可根據類似圖式I-A1中所描繪之方法製成：市購可得之酯1 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物2 。羧酸基係參與和胺之偶合反應，以導致式I環醯胺化合物。
圖式I-A2：其中-L-R 1 為芳族醯胺之化合物之製備
或者，本發明揭示內容之化合物，其中-L-R1 為芳族醯胺，可根據類似圖式I-A2中所描繪之方法製成，其係為圖式I-A1中所描繪之合成順序之變型，其包括自甲酯1 開始。使酯1 轉變成羧酸3 ，其係參與和胺之偶合反應，而得醯胺4 。使其與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，以導致式I化合物。
圖式I-B1 ：其中環A為1,3,4-二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,3,4-二唑，可根據類似圖式I-B1中所描繪之方法製成：甲酯3 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物8 。然後，在8 中之羧酸係參與和醯肼(X=O)或硫基醯肼(X=S)之偶合反應，以形成9 。最後，在9 中之醯基醯肼係進行環脫水作用，以導致本發明揭示內容之化合物(於圖式I-B1中之式I)。中間物8 之轉變成式I 化合物，亦已在單鍋程序中，使用充作兩種目的(偶合與環脫水作用)之試劑進行。
圖式I-B2： 其中環A為1,3,4-二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,3,4-二唑，可根據類似圖式I-B2中所描繪之方法製成，其係為圖式I-B1中所描繪之合成順序之變型。醯肼5 係參與和羧酸官能基之偶合反應，以形成中間物9 (X=O)。如在圖式I-B1中，醯基醯肼係接著進行環脫水作用，以導致式I 化合物。當R5為經過C-N鍵結結合至二唑環之部份基團時，則硫代異氰酸酯可用以產生中間物9 (X=S)；然後硫醯基醯肼進行環脫水作用，以導致式I 化合物。
圖式I-B3： 其中環A為1,3,4-二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,3,4-二唑，可根據類似圖式I-B3中所描繪之方法製成：在10 或6 (個別為酸與醯肼，均個別經過水解作用與肼解作用製自甲酯3 )中之R官能基係參與和適當配對物(當自10 開始時為R5 CXNHNH2 ；當自6 開始時為R5 COOH/R5 ==S)之偶合，以形成醯基醯肼中間物11 。後續環脫水作用會導致化合物12 ，其中1,3,4-二唑環已經建構。起始點10 或6 之轉變成中間物12 ，亦已在單鍋程序中，使用充作兩種目的(偶合與環脫水作用)之試劑進行。然後，在二唑12 中之溴基把柄係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式I 化合物。當在I 中之R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件被進一步轉變(例如成為醯胺)。
圖式I-C1： 其中環A為1,2,4-二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,2,4-二唑，可根據類似圖式I-C1中所描繪之方法製成：腈2 係與羥胺反應，而得中間物13 。在13 中之羥基係與氯化醯反應，以導致中間物14 ，其係進行環脫水作用，而得式I 化合物。
圖式I-C2 ：其中環A為1,2,4-二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,2,4-二唑，可根據類似圖式I-C2中所描繪之方法製成：市購可得之腈1 係與羥胺反應，而得中間物15 。在15 中之羥基係與氯化醯反應，以導致中間物16 ，其係進行環脫水作用，而得中間物17 。然後，在17 中之溴基把柄係用以進行與二羥基硼烷偶合配對物之Suzuki反應，而得式I 化合物。當在I 中之R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件被進一步轉變(例如成為醯胺)。
圖式I-D1 ：其中環A為1,3,4-噻二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,3,4-噻二唑，可根據類似圖式I-D1中所描繪之方法製成：甲酯3 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物8 。然後，在8 中之羧酸係參與和硫基醯肼之偶合反應，以形成18 。最後，在18 中之硫醯基醯肼係進行環脫水作用，以導致式I 化合物。中間物8 之轉變成式I 化合物，可在單鍋程序中，使用充作兩種目的(偶合與環脫水作用)之試劑進行。
圖式I-D2 ：其中環A為1,3,4-噻二唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,3,4-噻二唑，可根據類似圖式I-D2中所描繪之方法製成：在10 中之酸官能基係參與和適當配對物(R5 CSNHNH2 )之偶合，以形成硫醯基醯肼中間物19 。後續環脫水作用會導致化合物20 ，其中1,3,4-噻二唑環已經建構。起始點10 之轉變成20 ，已在單鍋程序中，使用充作兩種目的(偶合與環脫水作用)之試劑進行。然後，在噻二唑20 中之溴基把柄係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式I 化合物。當在I 中之R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件被進一步轉變(例如成為醯胺)。
圖式I-E1 ：其中環A為異唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
本發明揭示內容之化合物，其中環A為異唑，可根據類似圖式I-E1中所描繪之方法製成：市購可得之2-胺基-3,5-二溴基吡 21 係進行與TMS-乙炔之Sonogashira偶合，而得中間物22 ，其中胺基可被完全保護成二Boc物種23 。與其餘溴基把柄之Suzuki偶合，伴隨著共同TMS去除保護，係獲得中間物24 。炔烴24 最後係在環縮合作用中與N-羥基芳醯基氯化物反應，以提供式I化合物。
圖式I-E2 ：其中環A為異唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為異唑，可根據類似圖式I-E2中所描繪之方法製成：在圖式I-E1中所描述之經TMS-保護中間物23 可被去除保護，以顯現出炔烴化合物25 。炔烴25 係在環縮合作用中與N-羥基芳醯基氯化物反應，以提供中間物26 ，其中異唑環已經建構。然後，在異唑26 中之溴基把柄係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得化合物27 。在27 中之N-保護基之最後去除保護，可顯現出式I化合物。當在I 中之R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件被進一步轉變(例如成為醯胺)。
圖式I-F1： 其中環A為1,2,4-三唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,2,4-三唑，可根據類似圖式I-F1中所描繪之方法，自甲酯3 開始而製成。酯3 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物4 。當R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件，在此階段下被進一步轉變(例如成為醯胺)。然後，在4 中之甲酯基團係經由與肼反應，而被轉變成醯肼，獲得5 。最後，在5 中之醯肼基團係參與和腈之偶合反應，且接著進行環脫水作用，以導致式I 化合物。
圖式I-F2： 其中環A為1,2,4-三唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，本發明揭示內容之化合物，其中環A為1,2,4-三唑，可根據類似圖式I-F2中所描繪之方法製成：在1 或3 (個別為腈與甲酯)中之R官能基係參與和適當偶合配對物(當自1 開始時為R5 CONHNH2 ；若使用6 則為R5 CN)之偶合(在3 之適當轉變成醯肼6 之後)。後續環脫水作用會導致中間物7 ，其中1,2,4-三唑環已經建構。然後，在三唑7 中之溴基把柄係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式I 化合物。當在I 中之R基團含有羧酸部份基團時，其可使用此項技藝中已知之條件被進一步轉變(例如成為醯胺)。
圖式I-G1： 其中環A為苯并唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
式VI苯并唑化合物可根據類似圖式I-G1中所描繪之方法製成：市購可得之腈1 係與胺基酚反應，而得苯并唑，其係接著與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式VI化合物。
圖式I-H1： 其中環A為苯并噻唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
式VI苯并噻唑化合物可根據類似圖式I-H1中所描繪之方法製成：市購可得之腈1 係與胺基苯硫醇反應，而得苯并噻唑，其係接著與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式VI化合物。
圖式I-H2 ：　其中苯并噻唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，式VI苯并噻唑化合物可根據圖式I-H2製成；甲酯3 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物8 。中間物8 與胺基苯硫醇之環化作用會導致式VI化合物。
圖式I-I1 ：　其中環A為咪唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
式I苯并咪唑化合物可根據類似圖式I-I1中所描繪之方法製成：甲酯3 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得中間物8 。中間物8 以苯1,2-二胺之環化作用會導致式I化合物。
圖式I-I2 ：　其中環A為咪唑之化合物之製備
其中R為-(L-NR1 R2 )p 或-(J2 )q
或者，式I苯并咪唑化合物可根據類似圖式I-I2中所描繪之方法製成：3 之酸官能基之反應物係與苯1,2-二胺反應，而得苯并咪唑中間物9 。然後，中間物9 係與二羥基硼烷，在Suzuki條件下反應，而得式I化合物。
實例
應明瞭的是，下文所示之特定條件係僅為實例，而並非意謂限制可用於製造、分析或測試本揭示內容化合物之條件範圍。反而，本發明亦包括熟諳該技藝者所已知關於製造、分析及測試本揭示內容化合物之條件。
HPLC方法
於本文中使用之"Rt(分鐘)"一詞，係指與化合物有關聯之HPLC滯留時間，以分鐘表示。除非另有指出，否則所使用以獲得經報告滯留時間之HPLC方法係如下述：
管柱：ACE C8管柱，4.6 x 150毫米
梯度液：0-100%乙腈+甲醇60:40(20mM三磷酸酯)
流率：1.5毫升/分鐘
偵測：225毫微米
HNMR方法
1 H-NMR光譜係在400MHz下，使用Bruker DPX 400儀器記錄。
質量光譜法
質譜試樣係在以具有電噴霧離子化作用之單一MS模式操作之MicroMass Quattro Micro質譜儀上分析。使用層析，將試樣引進質譜儀。關於所有質譜分析之流動相包括10mM pH 7醋酸銨與1:1乙腈-甲醇混合物。管柱梯度液條件為5%-100%乙腈-甲醇，歷經3.5分鐘梯度液時間，及5分鐘操作時間，在ACE C8 3.0 x 75毫米管柱上。流率為1.2毫升/分鐘。
下列化合物係按下述製備及分析。
實例1：3-胺基-6-(4-甲氧苯基)-N-苯基吡 -2-羧醯胺(化合物I-1)
方法A
步驟1：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸甲酯
將3-胺基吡-2-羧酸甲酯(8.35克，54.53毫莫耳)與N-溴-琥珀醯亞胺(9.705克，54.53毫莫耳)在MeCN(100毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將所形成之沉澱物過濾，以MeCN洗滌，並乾燥，獲得所要之產物，為黃色固體(11.68克，92%產率)。
1H NMR(400.OMHz,DMSO)3.85(s,3H),7.55(br s,2H)及8.42(s,1H)ppm；MS(ES+ )233
步驟2：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(5.11克，22.02毫莫耳)與氫氧化鋰(2.637克，110.1毫莫耳)在MeOH(20毫升)與H2O(20毫升)中之混合物加熱至90℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻，並以HCl中和，且藉過濾收集所形成之沉澱物。採用至下一步驟，無需進一步純化(4.80克，99%產率)。
步驟3：3-胺基-6-溴-N-苯基吡 -2-羧醯胺
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(3.5克，16.05毫莫耳)、1,1'-羰基二咪唑(5.205克，32.10毫莫耳)、DIPEA(2.282克，3.075毫升，17.66毫莫耳)及DMAP(98.04毫克，0.8025毫莫耳)之混合物在DMSO(131.2毫升)中合併，且攪拌30分鐘。然後添加苯胺(1.495克，1.463毫升，16.05毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。在此段時間後，添加水，且藉過濾收集產物，獲得褐色粉末(3.5克，74%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.04(1H,m),7.29(2H,m),7.72(4H,m),8.36(1H,s),10.22(NH2 )ppm；MS(ES+ )295。
步驟4：3-胺基-6-(4-甲氧苯基)-N-苯基吡 -2-羧醯胺(化合物I-1)
於溫室管件中添加4-甲氧苯基二羥基硼烷(31.4毫克，0.207毫莫耳)，並以二氯鈀；三苯基磷烷(4.84毫克，0.0069毫莫耳)與3-胺基-6-溴-N-苯基-吡-2-羧醯胺(40.45毫克，0.138毫莫耳)在DMF(0.81毫升)中之溶液，接著以Na2 CO3 (2M溶液，207微升，0.414毫莫耳)處理。將混合物以氮沖洗，且加熱至88℃，歷經18小時。在此段時間後，將反應物過濾，以移除無機物質，並使所形成之殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10uM，100A管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA，溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，獲得標題化合物，為固體(18.56毫克，38%產率)。MS(ES+ ) 321
化合物I-1至I-41係使用方法A製成。
化合物I-2 3-胺基-6-(3-氰基吡啶-4-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.81-7.83(m,2H),8.30(d,J=5.4Hz,2H),8.40(s,1H),8.91(d,J=5.5Hz,1H),9.13(s,1H),9.17(s,1H)及10.16(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 317
化合物I-3 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.35(s,3H),7.17(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.78(t,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=7.7Hz,2H),7.92-7.94(m,1H),8.60-8.66(m,2H),9.05(s,1H)及10.50(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 369。
化合物I-4 3-胺基-6-(4-氟苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.16(t,J=7.3Hz,1H),7.32(t,J=8.9Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),7.69(s,2H),7.81-7.83(m,2H),8.28-8.31(m,2H),8.92(s,1H),10.42(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 309
化合物I-5 3-胺基-6-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.16(t,J=7.4Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),7.65(s,2H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),8.21(d,J=8.7Hz,2H),8.90(s,1H),9.92(s,1H),10.37(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 384
化合物I-6 3-胺基-N-苯基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.11-7.16(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.69-7.72(m,3H),7.80-7.84(m,4H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),8.52(s,1H),10.12(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 359
化合物I-7 4-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡-2-基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO) 7.17(1H,t),7.41(2H,t),7.83(4H,d),8,03(2H,d),8.37(2H,d),9.01(1H,s),10.45(1H,s),13.03(1H,brs) ppm；MS(ES+ ) 335
化合物I-8 3-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡-2-基)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO) 7.16(1H,t),7.38-7.42(3H,m),7.64(2H,br s),7.81(2H,d),7.88(1H,d),8,17(1H,d),8.46(1H,d),8.85(1H,s),10.39(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 335
化合物I-9 3-胺基-6-(3-氟苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.15-7.25(m,2H),7.40(dd,J=1.7,15.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.52(td,J=8.0,4.7Hz,1H),7.80-7.82(m,4H),8.06(d,J=8.0Hz),8.17-8.20(m,1H),8.97(s,1H),10.46(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 309
化合物I-10 3-胺基-6-(3-氰基苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 316
化合物I-11 3-胺基-N-苯基-6-鄰-甲苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 305
化合物I-12 3-胺基-6-(3-嗎褔啉基苯基)-N-苯基吡-2-羧醯
胺；MS(ES+) 376
化合物I-13 3-胺基-6-(4-嗎褔啉基苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+) 376
化 合物I-14 3-胺基-6-(2-氟苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 309
化合物I-15 3-胺基-N6-二苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+ ) 291
化合物I-16 3-胺基-6-(4-(羥甲基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 321
化合物I-17 6-(4-乙醯基苯基)-3-胺基-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 333
化合物I-18 3-胺基-6-(3-胺甲醯基苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 334
化合物I-19 3-胺基-6-(2-(羥甲基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 321
化合物I-20 3-胺基-6-(3-(嗎福啉-4-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 404
化合物I-21 3-胺基-6-(4-氰基苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 316
化合物I-22 6-(3-乙醯基苯基)-3-胺基-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ ) 333
化合物I-23 3-胺基-6-(4-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 432
化合物I-24 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 362
化合物I-25 3-胺基-6-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 384
化合物I-26 3-胺基-6-(3-(嗎福啉-4-羰基)苯基)-N-(4-(四氫吡咯-1-基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 473
化合物I-27 3-胺基-6-(3-胺甲醯基苯基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 364
化合物I-28 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 392
化合物I-29 3-胺基-6-(1H-吲哚-5-基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 4.03(s,3H),6,55(d,J=1.9Hz,1H),7.03-7.05(m,1H),7.13-7.19(m,2H),7.43(t,J=2.7Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.87(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.39(dd,J=1.4,7.9Hz,1H),8.99(s,1H),10.85(s,1H)及11.27(s,1H) ppm；MS(ES+ )360
化合物I-30 3-胺基-6-(呋喃-2-基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 3.98(s,3H),6.56(s,1H),6.69(s,1H),7.00-7.03(m,2H),7.15(s,1H),7.86(br s,2H),7.86(s,1H),8.32(d,1H),8.72(s,1H)及10.51(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 311
化合物I-31 3-胺基-N-苯基-6-(1H-吡唑-5-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d6.98(d,J=10.5Hz,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.67(s,3H),7.81(d,J=7.7Hz,2H),8.83(s,1H),10.54(s,1H)及13.80(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 281
化合物I-32 3-胺基-6-(6-羥基吡啶-3-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 6.45(d,J=9.6Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.58(s,2H),7.78-7.80(m,2H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),8.39(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),8.79(s,1H),10.42(s,1H)及12.00(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 308
化合物I-33 3-胺基-N-苯基-6-(吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.41(dd,J=1.8,14.1Hz,2H),7.82(dd,J=0.8,8.4Hz,2H),7.90(s,2H),8.25(dd,J=1.6,4.6Hz,2H),8.67(dd,J=1.4,4.8Hz,2H),9.07(s,1H)及10.48(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 292
化合物I-34 3-胺基-6-(6-嗎福啉基吡啶-3-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 377
化合物I-35 3-胺基-N-(2-甲氧苯基)-6-(噻吩-2-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 327
化合物I-36 3-胺基-6-(1H-吲唑-5-基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)361
化合物I-37 3-胺基-6-(呋喃-3-基)-N-(2-甲氧苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)311
化合物I-38 3-胺基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)322
化合物I-39 3-胺基-6-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ )331
化合物I-40 3-胺基-N-苯基-6-(嘧啶-5-基)吡-2-羧醯胺
MS(ES+ )293
化合物I-41 3-胺基-6-(呋喃-2-基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
MS(ES+ )281
實例2：(R)-3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(四氫吡咯-1-基甲基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)吡 -2-羧醯胺(化合物I-42)
化合物I-42係利用方法A步驟1-3，接著為方法I-B步驟1-2製成。
方法I-B
步驟1： 3-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡-2-基)苯甲酸
使3-胺基-6-溴-N-苯基-吡-2-羧醯胺(2.5克，8.529毫莫耳)、3-硼苯甲酸(1.415克，8.527毫莫耳)及Na2 CO3 (1.808克，17.06毫莫耳)之混合物懸浮於MeCN(40毫升)/水(40毫升)中。使混合物脫氣(5 x N2 真空循環)，並添加Pd(PPh3 )4 (985.6毫克，0.8529毫莫耳)。使混合物再一次脫氣，且加熱至90℃。2小時後，使混合物冷卻，並濃縮至一半其原先體積。收集所形成之黃色沉澱物，且以DCM與水(3.05克，86%產率)洗滌。
1H NMR(400MHz,DMSO) d 7.16(1H,t),7.38-7.42(3H,m),7.64(2H,brs),7.81(2H,d),7.88(1H,d),8.17(1H,d),8,46(1H,d),8.85(1H,s),10.39(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 335
步驟2： (R)-3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(四氫吡咯-1-基甲基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺
將1-[[(2R)-四氫吡咯-2-基]甲基]四氫吡咯(69.23毫克，0.449毫莫耳)置於溫室管件中稱重，並以3-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡-2-基)苯甲酸(50毫克，0.150毫莫耳)、CDI(48.51毫克，0.299毫莫耳)及DMAP(1.82毫克，0.015毫莫耳)在DMSO(1毫升儲備溶液)中之溶液處理。然後添加DIPEA(78.2微升，0.449毫莫耳)，且將混合物在38℃下攪拌6小時。過濾反應混合物，並使所形成之殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10uM，100A管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA，溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，獲得標題化合物，為固體(51.87毫克，73%產率)。(ES+ ) 471
化合物I-42至I-81係使用方法A步驟1-3，接著為方法IB步驟1-2製成。
化合物I-43 6-(4-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯基)-3-胺基-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) 1.44-1.47(m,1H),1.53-1.58(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.62-2.69(m,2H),2.74-2.80(m,1H),3.15-3.20(m,2H),3.40-3.46(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.51(br s,2H),7.58-7.60(m,2H),8.05-8.08(m,2H),8.74(s,1H)及10.20(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 417
化合物I-44 3-胺基-6-(4-(3-甲氧基一氮四圜-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.22(3H,s),3.87(1H,br dd),4.18(1H,br d),4.23-4.29(2H,br dd),4.47-4.49(1H,m),7.17(1H,t),7.40(2H,t),7.75(2H,d),7.79(2H,brs),7.83(2H,d),8.29(2H,d),9.00(1H,s),10.44(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 404
化合物I-45 3-胺基-6-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.00(3H,br s),3.45(3H,br s),3.61(2H,br d),7.17(1H,t),7.41(2H,t),7.49(2H,d),7.76(2H,br s),7.84(2H,d),8.29(1H,d),8.97(1H,s),10.44(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 406
化合物I-46 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 1.80(4H,br s),3.51(2H,br s),7.18(1H,t),7.41(2H,t),7.81-7.85(4H,m),7.95(2H,d),8.35(2H,d),8.65(1H,br s),9.02(1H,s),10.44(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 431
化合物I-47 3-胺基-N-苯基-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 1.56-1.67(2H,m),1.75-1.80(2H,m),3.29-3.44(2H,m),3.88-3.92(2H,m),4.00-4.07(1H,m),7.15(1H,t),7.41(2H,t),7.79(2H,br s),7.82(2H,d),7.97(2H,d),8.33(2H,d),8.40(1H,d),9.01(1H,s),10.44(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 418
化合物I-48 3-胺基-6-(3-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO)1.55-1.64(2H,m),1.76-1.81(2H,m),1.93(2H,t),2.16(3H,s),2.75(2H,br d),3.72-3.76(1H,m),7.12(1H,t),7.36(2H,t),7.54(1H,t),7.72(2H,br s),7.78-7.83(3H,m),8.37(2H,dd),8.55(1H,s),8.98(1H,s),10.44(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 431
化合物I-49 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO)1.30-1.40(2H,m),1.46-1.53(4H,m),2.33(4H,m),2.45(2H,t),3.37-3.44(2H,m),7.16(1H,t),7.41(2H,t),7.79(2H,br s),7.81(2H,d),7.95(2H,d),8.34(2H,d),8.48(1H,t),9.00(1H,s),10.45(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 445
化合物I-50 3-胺基-6-(3-(4-(羥甲基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO)1.10-1.22(3H,m),1.65(2H,br s),1.79(1H,br d),2.77(1H,br t),3.05(1H,br t),3.27(2H,d),3.64(1H,br d),4.52(1H,br s),7.17(1H,t),7.38-7.42(3H,m),7.55(1H,t),7.73(2H,brs),7.80(2H,d),8.19(1H,s),8.29(1H,d),8.96(1H,s),10.45(1H,s)ppm；MS(ES+)432
化合物I-51 3-胺基-6-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO)0.59-0.67(2H,m),0.69-0.74(2H,m),2.84-2.91(1H,m),7.17(1H,t),7.21(2H,t),7.79(2H,br s),7.81(2H,d),7.95(2H,d),8.39(2H,d),8.53(1H,d),8.97(1H,s),10.46(1H,s)ppm；MS(ES+ )374
化合物I-52 3-胺基-6-(3-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)419
化合物I-53 3-胺基-N-苯基-6-(3-(六氫吡-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)403
化合物I-54 3-胺基-N-苯基-6-(3-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)431
化合物I-55 3-胺基-6-(3-(3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)431
化合物I-56 3-胺基-N-苯基-6-(3-(4-(四氫吡咯-1-基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)471
化合物I-57 3-胺基-6-(3-(4-羥基環己基胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)432
化合物I-58 3-胺基-6-(3-(4-(2-氰基乙基)六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 456
化合物I-59 3-胺基-6-(3-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 417
化合物I-60 3-胺基-6-(3-(3-甲氧基一氮四圜-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 404
化合物I-61 3-胺基-N-苯基-6-(3-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 445
化合物I-62 3-胺基-6-(3-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 445
化合物I-63 3-胺基-N-苯基-6-(3-(四氫吡咯-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 388
化合物I-64 3-胺基-6-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 431
化合物I-65 3-胺基-7-(3-(3-羥基四氫吡咯-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 404
化合物I-66 3-胺基-N-苯基-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 418
化合物I-67 3-胺基-6-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 406
化合物I-68 3-胺基-6-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 419
化合物I-69 3-胺基-N-苯基-6-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 432
化合物I-70 3-胺基-N-苯基-6-(4-(四氫吡咯-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)388
化合物I-71 3-胺基-N-苯基-6-(4-(4-(四氫吡咯-1-基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)471
化合物I-72 3-胺基-6-(4-(一氮四圜-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)374
化合物I-73 3-胺基-6-(4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)417
化合物I-74 3-胺基-N-苯基-6-(4-(六氫吡-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)403
化合物I-75 3-胺基-6-(4-(3-羥基四氫吡咯-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)404
化合物I-76 3-胺基-6-(4-(3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)431
化 合物I-77 3-胺基-6-(4-(4-胺甲醯基六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)445
化 合物I-78 3-胺基-N-苯基-6-(4-(六氫吡啶-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)402
化合物I-79 3-胺基-6-(4-(4-(羥甲基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)432
化合物I-80 3-胺基-6-(4-(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)445
化合物I-81 3-胺基-6-(4-(4-(2-氰基乙基)六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；MS(ES+)456
實例3：3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-N-苯基吡 -2-羧醯胺(化合物I-82)
化合物I-82係使用方法A步驟1，接著為方法I-C步驟1-3製成。
方法I-C
步驟1： 3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-羧酸甲酯
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(1.5克，6.465毫莫耳)、(4-甲磺醯基苯基)二羥基硼烷(1.552克，7.758毫莫耳)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(226.9毫克，0.3233毫莫耳)及Na2 CO3 (9.700毫升，2M，19.40毫莫耳)在DME(18.75毫升)中之混合物，於微波中，在110℃下加熱1小時。將所形成之混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，且於真空中濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式管柱層析純化(50% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(600毫克，53%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)3.25(3H,s),3.92(3H,s),7.61(2H,br s),8.00(2H,m),8.26(2H,m),9.03(H,s)ppm；MS(ES+ )308
步驟2： 3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-羧酸
使3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-羧酸甲酯(3.50克，11.39毫莫耳)與LiOH(1.364克，56.95毫莫耳)之混合物溶於甲醇(14毫升)與水(14毫升)中，並將其在90℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻，且以1M HCl中和。藉過濾收集所形成之沉澱物，獲得純產物，為黃色固體(3.32克，99%產率)。MS(ES+ )293
步驟3： 3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺(化合物I-82)
將3-胺基-6-(4-甲磺醯基苯基)吡-2-羧酸(1.5克，5.114毫莫耳)、二乙氧基磷醯基甲腈(926.8毫克，849.5微升，5.114毫莫耳)、苯胺(476.2毫克，465.9微升，5.114毫莫耳)及三乙胺(1.035克，1.426毫升，10.23毫莫耳)之混合物，於DME(18.75毫升)中，在120℃下攪拌18小時。於此段時間後，添加水，並藉過濾收集所形成之固體。將固體以丙酮研製，且乾燥，獲得所要之產物(1.335克，71%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.28(s,3H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=7.9Hz,2H),7.89(s,2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),8.51(d,J=8.4Hz,2H),9.04(s,1H)及10.47(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 369
化合物I-82至I-108係全部使用方法A步驟1,接著為方法I-C步驟1-3製成。
化合物I-82 3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.28(s,3H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.89(s,2H),8.01(dd,J=1.6,7.0Hz,2H),8.51(d,J=8.5Hz,2H),9.04(s,1H)及10.46(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 369。
化合物I-83 3-胺基-N-(1H-吲哚-7-基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 6.50(dd,J=2.0,2.9Hz,1H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.35(t,J=2.8Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.79(dd,J=5.2,8.0Hz,3H),8.73(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),9.03(d,J=8.2Hz,1H),9.09(s,1H),9.65(d,J=1.9Hz,1H),10.67(s,1H)及11.00(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 331
化 合物I-84 3-胺基-N-(4-甲氧苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.76(s,3H),6.98(dd,J=2.1,6.9Hz,2H),7.69(dd,J=2.1,6.9Hz,2H),7.84(dd,J=5.2,8.1Hz,3H),8.76(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),9.01-9.06(m,2H),9.62(d,J=1.9Hz,1H)及10.46(s,1H)ppm；MS(ES+ )322
化合物I-85 3-胺基-N-苯基-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d7.17(t,1H),7.49(t,2H),7.68(t,1H),7.82(d,2H),7.87(br s,2H),8.68(d,1H),8.81(d,1H),9.12(s,1H),9.51(s,1H)及10.48(s,1H)ppm；MS(ES+ )292
化合物I-86 3-胺基-N-(3-甲氧苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO)d3.79(3H,s),6.74(1H,dd),7.30(1H,t),7.44(1H,d),7.50-7.52(2H,m),7.8(2H,br s),8.59-8.62(2H,m),9.00(1H,s),9.44(1H,s)及10.42(1H,s)ppm；MS(ES+ )322
化合物I-87 3-胺基-N-(3-氰基苯基)-6-(拒啶-3-基)拒-2-羧醯胺；MS(ES+)317
化合物I-88 3-胺基-N-(3-胺甲醯基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)335
化合物I-89 3-胺基-6-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-4-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)294
化合物I-90 3-胺基-N-(3-(二甲胺基)苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)335
化合物I-91 3-胺基-6-(吡啶-3-基)-N-O-甲苯基吡-2-羧醯胺MS(ES+ )306
化合物I-92 3-胺基-N-(4-胺甲醯基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)335
化合物I-93 3-胺基-N-(4-乙醯胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)349
化 合物I-94 3-胺基-N-(4-氟苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 310
化合物I-95 3-胺基-N-(3-乙醯胺基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 349
化合物I-96 3-胺基-N-(2-氟苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 310
化合物I-97 3-胺基-N-(吡啶-2-基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 293
化合物I-98 3-胺基-6-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 293
化合物I-99 3-胺基-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 372
化合物I-100 3-胺基-N-(5-乙醯胺-2-甲氧苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 379
化合物I-101 3-胺基-6-(吡啶-3-基)-N-(3-胺磺醯基苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 371
化合物I-102 3-胺基-6-(吡啶-3-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 376
化合物I-103 3-胺基-N-(3-氟苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 310
化合物I-104 3-胺基-N-(1H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 331
化合物I-105 3-胺基-N-(1H-吲哚-6-基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 331
化合物I-106 3-胺基-N-(2-甲氧苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+)322
化 合物I-107 3-胺基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 352
化合物I-108 3-胺基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；MS(ES+) 336
實例4：2-(3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡 -2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(化合物I-109)
化合物I-109係使用方法A步驟1，接著為方法I-C步驟1-2，然後方法I-D步驟1製成。
方法I-D
步驟1：2-(3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡 -2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇
將3-胺基-6-(4-甲磺醯基苯基)吡-2-羧酸(120毫克，0.4091毫莫耳)、二乙氧基磷醯基甲腈(73.40毫克，0.4500毫莫耳)、三乙胺(124.2毫克，171.1微升，1.227毫莫耳)及2,3-二胺基酚(50.79毫克，0.4091毫莫耳)在DME(5毫升)中之混合物，於微波中，在170℃下加熱1小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，並於真空中濃縮。然後，使殘留物溶於DCM中，且以醚研製，獲得所要之產物，為黃色固體(115毫克，74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO) 3.6(3H,s),6.65(1H,d),7.1-7.18(2H,m),8.0-8.1(4H,m),8.6(2H,d),8.9(1H,s),9.05(1H,br s),9.9(1H,s),12.9(1H,br s) ppm；MS(ES+ ) 382
化合物I-109至I-121係使用方法A步驟1，接著為方法I-C步驟1-2，然後方法I-D步驟1製成。
化合物I-110 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-苯基吡-2-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3 ) 1.5(2H,br s),7.35-7.7(3H,m),7.5-7.67(3H,m),7.87(1H,d),8.02(1H,d),8.62(1H,s),10.45(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 288
化合物I-111 2-(3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.3(3H,s),7.7-7.85(2H,m),8.05(2H,d),8.43(1H,s),8.55(2H,d),9.05(1H,s),13.55(1H,br s) ppm；MS(ES+ )389
化合物I-112 3-(3H,-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3 ) 3.05-3.1(3H,m),7.4-7.5(2H,m),7.95-8.05(2H,m),8.3-8.42(3H,m),8.8(1H,m)ppm；MS(ES+ )367
化合物I-113 2-(3-胺基-6-苯基吡-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇
1H NMR(400MHz,DMSO)6.63(1H,d),7.05-7.15(2H,m),7.4-7.44(1H,m),7.5-7.53(3H,m),8.3(1H,d),8.75(2H,s),9.95(1H,s),12.9(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 304
化合物I-114 3-(6-氯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.35(3H,s),7.25-7.35(1H,m),7.58-7.62(1H,m),7.75-7.85(1H,m),7.95-8.0(2H,m),8.45-8.52(2H,m),8.65-8.8(1H,br s),8.92-8.94(1H,m),13,2-13.26(1H,m) ppm；MS(ES+ )400
化合物I-115 3-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO)3.3(3H,s),3.85(3H,s),6.9-6.93(1H,m),7.1-7.3(1H,m),7.6-7.7(1H,m),8.05(2H,d),8.6(2H,d),8.95(1H,s),13.1(1H,br s) ppm；MS(ES+ )396
化合物I-116 2-(3-胺基-6-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.28-3.32(3H,m),3.9-3.95(3H,m),7.7-7.75(1H,m),7.9-7.92(1H,m),8.0-8.1(3H,m),8.3(0.5H,s),8.42(0.5H,s),8.52-8.6(2H,m),8.7(1H,br s),9.0-9.03(1H,m),13.4-13.48(1H,m) ppm；MS(ES+ ) 424
化合物I-117 3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺；1H NMR(400MHz,DMSO) 2.5(3H,s),3.35(3H,s),7.05-7.1(1H,m),7.4-7.7(1H,m),8.03(2H,d),8.57(1H,d),8.95(1H,s),12.95-13.05(1H,m) ppm；MS(ES+ ) 380
化合物I-118 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-胺；1H NMR(400MHz,DMSO)3.3(3H,s),3.85(3H,s),6.9-6.93(1H,m),7.1-7.3(1H,m),7.6-7.7(1H,m),8.05(2H,d),8.6(2H,d),8.95(1H,s),13.1(1H,br s) ppm；MS(ES+ ) 434
化合物I-119 3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺；1H NMR(400MHz,DMSO) 2.6-2.7(3H,m),3.3(3H,s),7.1-7.25(2H,m),7.47(1H,d),8.0-8.1(3H,m),8.6(1H,d),8.95(1H,s),9.05(1H,br s),12.7(0.2H,br s),13.1(1H,br s) ppm；MS(ES+ ) 380
化合物I-120 3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺；1H NMR(400MHz,DMSO) 3.13(3H,s),7.4-7.45(1H,m),7.5-7.6(1H,m),7.8-7.85(2H,m),8.2-8.25(1H,m),8.35-8.4(2H,m),8.7-8.75(1H,m),8.9(1H,s),13.25-13.35(1H,m) ppm；MS(ES+ ) 367
化合物I-121 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,CDCl3 ) 7.25-7.35(3H,m),7.35-7.4(1H,m),7.52(1H,d),7.78(1H,d),8.17(1H,d),8.55(1H,s),8.59-8.62(1H,m),9.17-9.19(1H,m) ppm；MS(ES+ ) 289
實例5：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(3-(甲磺醯基)苯基)吡 -2-胺(化合物I-122)
化合物122係使用方法A步驟1-2，接著為方法I-E步驟1-2製成。
方法I-E
步驟1：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-溴基吡-2-胺
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(10克，45.87毫莫耳)、苯-1,2-二胺(5.45克，50.46毫莫耳)、二乙氧基磷醯基甲腈(8.23克，50.46毫莫耳)及三乙胺(12.79毫升，91.74毫莫耳)在DME(30毫升)中之混合物，於微波中，在170℃下加熱40分鐘。使混合物冷卻，並添加水。使所形成之暗色沉澱物溶於EtOAc中，且與炭一起攪拌30分鐘。在經過矽藻土過濾後，使濾液於真空中濃縮，獲得產物，為黃色固體(8.04克，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO) 7.22-7.32(2H,m),7.55(1H,d),7.75(1H,d),7.8(1H,br s),8.8(1H,br s),13.1(1H,s)；MS(ES+ ) 291
步驟2：3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(3-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺
將3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-溴-吡-2-胺(50毫克，0.1723毫莫耳)、(3-甲磺醯基苯基)二羥基硼烷(34.46毫克，0.1723毫莫耳)、二氯鈀；三苯基磷烷(6.047毫克，0.008615毫莫耳)及碳酸二鈉(258.5微升，2M，0.5169毫莫耳)在DME(625.0微升)中之混合物，於微波中，在110℃下加熱1小時，然後於150℃下3小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10uM，100A管柱，梯度液10%-95%B (溶劑A：在水中之0.05%TFA，溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，獲得標題化合物，為固體(37.7毫克，60%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3 ) 3.2(3H,s),7.3-7.45(2H,m),7.65(1H,d),7.75(1H,t),7.85(1H,d),8.0(1H,d),8.23(1H,d),8.65(2H,s),10.55(1H,s)；MS(ES+ ) 366
化合物I-122至I-137係使用方法A步驟1-2，接著為方法I-E步驟1-2製成。
化合物I-123 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺
1H NMR(400MHz,DMSO) 3.4(3H,s),5.75(2H,s),7.2-7.38(2H,m),7.65(1H,d),7.8(1H,d),8.05(1H,d),8.55(1H,d),8.95(2H,s),13.3(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 366
化合物I-124 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.99(s,3H),3.02(s,3H),7.31(dd,J=3.0,6.0Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.72(s,2H),8.35(d,J=8.4Hz,2H)及8.86(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 359
化合物I-125 (3-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(嗎福啉基)甲酮；MS(ES+ ) 401
化合物I-126 3-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)酚
MS(ES+ )304
化合物I-127 (2-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)甲醇
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 4.72(s,2H),7.27(q,J=3.0Hz,2H),7.38-7.47(m,2H),7.55-7.67(m,5H)及8.37(s,1H)ppm；MS(ES+ )318
化合物I-128 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N-(3-羥丙基)苯甲醯胺；MS(ES+)389
化合物I-129 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯甲腈；MS(ES+)313
化合物I-130 N-(4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苄基)乙醯胺；MS(ES+)359
化合物I-131 (5-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-2-氟苯基)(嗎福啉基)甲酮；MS(ES+ )419
化合物I-132 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N-(2-羥乙基)苯甲醯胺；MS(ES+)375
化合物I-133 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；MS(ES+)428
化合物I-134 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-(四氫吡咯-1-基磺醯基)苯基)吡-2-胺；MS(ES+)421
化合物I-135 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(6-嗎福啉基吡啶-3-基)吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 3.57-3.59(m,4H),3.75-3.77(m,4H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.71(s,2H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),8.77(s,1H)及9.03(d,J=2.0Hz,1H)ppm；MS(ES+ )374
化合物I-136 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(2-(六氫吡-1-基)吡啶-4-基)吡-2-胺；MS(ES+) 373
化合物I-137 5-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)吡啶-2-醇；MS(ES+) 305
實例6：3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡 -2-胺(化合物I-138)
化合物138係使用方法A步驟1，接著為方法I-F步驟1-4製成。
方法I-F
步驟1：3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡 -2-羧酸
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(8克，34.48毫莫耳)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(6.084克，41.38毫莫耳)、二氯鈀；三苯基磷烷(1.210克，1.724毫莫耳)及碳酸二鈉(51.70毫升，2M，103.4毫莫耳)在DME(100毫升)中之混合物於80℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻，並添加EtOAc。收集所形成之沉澱物，以水處理，且將所形成之懸浮液加熱，並熱過濾。然後，使溶液冷卻，且以AcOH酸化至大約pH 5。收集沉澱物，以MeOH洗滌，及乾燥，產生產物，為黃色粉末(6.22克，83%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.49(dd,J=4.8,7.4Hz,1H),7.60(s,2H),8.44(d,J=7.6Hz,1H),8.57(d,J=3.7Hz,1H),8.97(s,1H)及9.27(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 217
步驟2： 3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧酸甲酯
於MeOH(50毫升)中之3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-羧酸(2克，9.251毫莫耳)內，添加濃H2 SO4 (907.3毫克，493.1微升，9.251毫莫耳)，並將混合物加熱至回流，歷經2小時。在真空中移除溶劑，且以Na2 CO3 水溶液使混合物中和。藉過濾收集所形成之褐色固體，及乾燥(2.08克，97%產率)。MS(ES+ ) 231
步驟3： 3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡-2-二胺脲
將3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-羧酸甲酯(2克，8.687毫莫耳)之混合物，在肼(1.392克，1.363毫升，43.43毫莫耳)中，與所添加之最少量MeOH(5毫升)，於80℃下加熱2小時。添加水，且藉過濾收集產物，以甲醇洗滌，並乾燥，以提供產物，為褐色固體(1.17克，58%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 4.52(br s,2H),7.43(m,1H),7.71(s,2H),8.54(2H,m),8.90(1H,s),9.39(1H,s),10.16(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 231
步驟4： 3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺(化合物138)
將3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-二胺脲(40毫克，0.173毫莫耳)、苯甲脒鹽酸鹽(27.2毫克，0.173毫莫耳)及乙醇鈉(11.82毫克，0.173毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物添加至5毫升微波小玻瓶中。將反應混合物於微波中在200℃下加熱20分鐘。使混合物於真空中濃縮，並使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10uM，100A管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA，溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，獲得標題化合物，為固體(12.5毫克，20%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO) d 7.5(m,3H),7.66(m,1H),7.94(brs,2H),8.16(m,2H),8.66(s,1H),8.79(br s,1H),8.96(s,1H),9.52(s,1H)及14.94(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 316
化合物I-138至I-143係使用方法A步驟1，接著為方法I-F步驟1-4製成。
化合物I-139 3-(5-(4-(胺基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺；MS(ES+) 345
化合物I-140 3-(5-(3-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 6.98-7.03(m,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),7.74(s,2H),7.82(dd,J=5.2,8.1Hz,1H),8.06(s,2H),8.74(dd,J=1.3,5.2Hz,1H),8.96(d,J=7.9Hz,1H),9.02(s,1H),9.60(s,1H)及15.03(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 331
化合物I-141 5-(吡啶-3-基)-3-(5-間-甲苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 330
化合物I-142 5-(吡啶-3-基)-3-(5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.22(dd,J=3.8,4.8Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.95(s,2H),8.69(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),8.84(d,J=6.1Hz,1H),8.99(s,1H),9.55(s,1H)及14.96(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 322
化合物I-143 3-(5-(3-(胺基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺；MS(ES+) 345
實例7：5-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)吡 -2-胺(化合物I-144)[有一些得自PRV之化合物，其係以表中之新編號重複！就像此實例！]
方法I-G
步 驟1： 3-胺基-6-溴-N'-羥基吡-2-羧醯亞胺醯胺
使3-胺基-6-溴-吡-2-甲腈(1克，5.025毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以羥胺鹽酸鹽(349.2毫克，5.025毫莫耳)與三乙胺(508.5毫克，700.4微升，5.025毫莫耳)處理，且使反應物溫熱至環境溫度。2小時期間後，發現沉澱物，將其濾出。使所形成之濾液蒸發至乾涸，及以MeOH研製，以提供進一步產物，為米黃色固體(771毫克，78%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d5.88(s,2H),7.64(br s,2H),8.14(s,1H)及10.38(s,1H)ppm；MS(ES+ )233
步驟2： 3-胺基-N'-(苯甲醯氧基)-6-溴基吡-2-羧醯亞胺醯胺
使3-胺基-6-溴-N'-羥基吡-2-羧醯亞胺醯胺(770毫克，3.318毫莫耳)懸浮於DCM(10毫升)中，並添加三乙胺(369.3毫克，508.7微升，3.650毫莫耳)，接著為氯化苯甲醯(513.1毫克，423.7微升，3.650毫莫耳)。1小時後，在真空中移除溶劑，且將殘留物以MeOH研製。濾出所形成之濾液，以提供產物，為灰白色固體(779毫克，70%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.18(br s,2H),7.55-7.59(m,2H),7.69-7.73(m,1H),7.89(br s,2H),8.28-8.30(m,2H)及8.32(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 337
步驟3： 5-溴基-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-胺
將3-胺基-N'-(苯甲醯氧基)-6-溴基吡-2-羧醯亞胺醯胺(575毫克，1.711毫莫耳)與多膦酸(2.300毫升)之混合物於70℃下加熱3.5小時。將所形成之溶液以水(20毫升)稀釋，以NaHCO3 使反應淬滅，並藉過濾單離所形成之產物(475毫克，87%產率)，為淡黃褐色固體。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.48(br s,2H),7.67-7.71(m,2H),7.76-7.78(m,1H),8.26-8.28(m,2H)及8.43(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 319
步驟4： 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-胺(化合物144)
將5-溴基-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-胺(100毫克，0.3143毫莫耳)、(4-甲磺醯基苯基)二羥基硼烷(94.29毫克，0.4714毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (11.03毫克，0.01572毫莫耳)在DMF(2毫升)中之混合物，以Na2 CO3 (471.4微升，2M，0.9429毫莫耳)處理，並將反應物置於氮大氣下，且在110℃下，於密封管中加熱16小時。將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及在真空下乾燥(83毫克，67%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.27(s,3H),7.58(br s,2H),7.69-7.73(m,2H),7.77-7.81(m,1H),8.05(d,J=8.5Hz,2H),8.32(dd,J=8.5,18.0Hz,4H)及9.04(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 394
化合物IIA-1亦係使用方法I-G製成。
化合物IIA-1： 　3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)-5-(吡啶-3-基)吡-2-胺
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.32(br s,2H),7.38(dd,J=4.3,8.0Hz,1H),7.52-7.56(m,2H),7.59-7.64(m,1H),8.12-8.14(m,2H),8.24-8.27(m,1H),8.44(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.82(s,1H)及9.11(d,J=1.8Hz,1H)ppm；MS(ES+ ) 317
實例8：3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡 -2-胺(化合物I-146)
化合物I-146係使用方法A步驟1，接著為方法I-C步驟1-2，然後方法I-H步驟1製成。
方法I-H
步驟1： 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)吡-2-胺(化合物I-146)
將3-胺基-6-(4-甲磺醯基苯基)吡-2-羧酸(350毫克，1.193毫莫耳)在二氯化亞硫醯(4.258克，2.611毫升，35.79毫莫耳)中，於70℃下加熱1小時。使混合物濃縮至乾涸，並以醚洗滌數次。使所形成之氯化醯(150毫克，0.458毫莫耳)溶於乙腈中，以2-胺基苯并硫伍圜(172毫克，1.374毫莫耳)處理，且在70℃下加熱2小時。將混合物以EtOAc稀釋，且以飽和Na2 CO3 水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於真空中濃縮。在以DCM/乙醚研製後，使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(30-70% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物，為黃色固體(102毫克，52%產率)；1H NMR(400MHz,CDCl3 ) 3.3(3H,s),7.65-7.8(2H,m),8.2(1H,d),8.25-8.3(3H,m),8.45(2H,d),8.8(1H,br s),8.85(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 383
實例9：4-(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯基羰基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(化合物I-147)
化合物I-147係使用方法A步驟1-2，接著為方法I-E步驟1，然後方法I步驟1-2製成。
方法I
步驟1：4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯甲酸
使5-溴基-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-胺(1.855克，6.099毫莫耳)、4-硼苯甲酸(1.012克，6.099毫莫耳)及Na2 CO3 (1.293克，12.20毫莫耳)懸浮於MeCN(30毫升)/水(30毫升)中。使混合物脫氣(5 x N2 真空循環)，並添加Pd(PPh3 )4 (704.8毫克，0.6099毫莫耳)。使混合物再一次脫氣，且加熱至90℃。未發現產物之跡象，因此，將25毫升液份在微波中於140℃下加熱1小時，其會導致產物形成。使混合物冷卻，並以DCM洗滌(x2)。將水層酸化至pH4(1M HCl)，且收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥過夜，獲得產物，為鮮明黃色固體(1.30克，62%產率)；MS(ES+ ) 346
步驟2：4-(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基羰基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯
於4-[5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-基]苯甲酸(108毫克，0.3127毫莫耳)在DMSO(1毫升)中之溶液內，添加1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(187.9毫克，0.9381毫莫耳)、氰基膦酸二乙酯(124.7毫克，114.3微升，0.6879毫莫耳)及DIPEA(121.2毫克，163.3微升，0.9381毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱過夜，使其冷卻，並過濾，且將形成物採用至下一步驟，無需進一步純化(122毫克，75%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.43(s,9H),1.59(s,1H),1.79(s,1H),2.47(s,3H),3.39-3.73(m,8H),5.80(br s,2H),7.13(m,1H),7.44-7.49(m,3H),7.61(d,1H),8.32-8.37(m,3H)及8.85(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 528
化合物I-147至I-152係全部使用方法A步驟1-2，接著為方法I-E步驟1，然後方法I步驟1-2製成。
化合物148 (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 12.9(2H,d),9.78(1H,s),8.86(1H,s),8.37(2H,d),8.24(1H,br s),7.61(1H,d),7.54(2H,d),7.49(1H,s),7.13(1H,d),4.05-5.00(4H,m),3.79(1H,m),3.47(1H,m),3.14(1H,m),2.79(3H,s),2.77(3H,s),2.47(3H,s),2.02(2H,m),1.63(2H,m) ppm；MS(ES+ ) 456
化合物I-149 (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(六氫吡-1-基)甲酮；MS(ES+)414
化合物I-150 (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 12.96(1H,br s),10.16(1H,s),8.87(1H,s),8.40(2H,d),7.61-7.57(3H,m),7.49(1H,s),7.12(1H,d),5.2-3.81(2H,m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3H,s),2.47(3H,s)ppm；MS(ES+ )428
化合物I-151 (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,CD3 OD)d 8.56(1H,s),8.22(2H,d),7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),7.05(1H,d),3.81-3.25(10H,m),2.90(3H,s),2.20(3H,s),2.21-2.07(2H,m)ppm；MS(ES+ )442
化合物I-152 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；MS(ES+)428
實例10：(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物I-153)
方 法I-J
步驟1 ：(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
使4-[4-[5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-基]苯甲醯基]-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(117毫克，0.2218毫莫耳)溶於DCM(3毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。添加TFA(3毫升，38.94毫莫耳)，且使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。蒸發溶劑，且使殘留物溶於MeCN與水之混合物(5毫升/5毫升)中，及接受Genevac蒸發，產生產物(119毫克，99%產率)。
1H NMR(400.0MHz,CD3 OD)d 2.18-2.04(2H,m),2.45(3H,s),3.33(3H,m),3.44(2H,m),3.63(2H,m),3.82(1H,m),3.96(2H,m),7.15(1H,d),7.45(1H,s),7.55(2H,d),7.58(1H,s),8.59(2H,d),8.59(1H,s)ppm；MS(ES+ )428
實 例11：3-胺基-6-(4-(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡 -2-羧醯胺(化合物II-10)
方法II-A：步驟1：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸甲酯
將3-胺基吡-2-羧酸甲酯(8.35克，54.53毫莫耳)與N-溴-琥珀醯亞胺(9.705克，54.53毫莫耳)之混合物，於MeCN(100毫升)中，在室溫下攪拌過夜。將所形成之沉澱物過濾，以MeCN洗滌，並乾燥，獲得所要之產物，為黃色固體(11.68克，92%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) 3.85(s,3H),7.55(br s,2H)及8.42(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 233
步驟2：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(5.11克，22.02毫莫耳)與氫氧化鋰(2.637克，110.1毫莫耳)在MeOH(20毫升)與H2O(20毫升)中之混合物加熱至90℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻，並以HCl中和，且藉過濾收集所形成之沉澱物。採用至下一步驟，無需進一步純化(4.80克，99%產率)。
步驟3：3-胺基-6-溴-N-苯基吡 -2-羧醯胺
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(3.5克，16.05毫莫耳)、1,1'-羰基二咪唑(5.205克，32.10毫莫耳)、DIPEA(2.282克，3.075毫升，17.66毫莫耳)及DMAP(98.04毫克，0.8025毫莫耳)之混合物在DMSO(131毫升)中合併，且攪拌30分鐘。然後添加苯胺(1.495克，1.463毫升，16.05毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。在此段時間後，添加水，且藉過濾收集產物，獲得褐色粉末(3.5克，74%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.04(1H,m),7.29(2H,m),7,72(4H,m),8.36(1H,s),10.22(NH2 ) ppm；MS(ES+ ) 295。
步驟4：4-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡 -2-基)苯甲酸
使3-胺基-6-溴-N-苯基-吡-2-羧醯胺(3.62克，12.35毫莫耳)、4-硼苯甲酸(2.049克，12.35毫莫耳)及Na2 CO3 (2.618克，24.70毫莫耳)之混合物懸浮於MeCN(60毫升)/水(60毫升)中。使混合物脫氣(5 x N2 真空循環)，並添加Pd(PPh3 )4 (1.427克，1.235毫莫耳)。使混合物再一次脫氣，且加熱至90℃。4小時後，使混合物冷卻，濃縮至一半其原先體積，並以DCM洗滌。使水相酸化至pH4(2M HCl’，且收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥過夜，獲得產物，為鮮明黃色固體(3.05克，69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO) d7.17(1H,t),7.41(2H,t),7.83(4H,d),8.03(2H,d),8.37(2H,d),9.01(1H,s),10.45(1H,s),13.03(1H,br s)ppm；MS(ES+) 335
步驟5：3-胺基-6-(4-(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)-N-苯基吡 -2-羧醯胺
將N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺(57.54毫克，0.449毫莫耳)置於溫室管件中稱重，並以4-(5-胺基-6-(苯胺甲醯基)吡-2-基)苯甲酸(50毫克，0.150毫莫耳)、CDI(48.51毫克，0.299毫莫耳)及DMAP(1.82毫克，0.015毫莫耳)在DMSO(1毫升儲備溶液)中之溶液處理。然後添加DIPEA(78.2微升，0.449毫莫耳)，且將混合物在38℃下攪拌6小時。過濾反應混合物，並使所形成之殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10uM，100A管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA，溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使溶離份凍乾，獲得標題化合物，為固體(54.65，80%產率)。(ES+ ) 445
下列化合物係全部使用上述順序製成：
化合物II-1： 6-(4-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯基)-3-胺基-N-苯基吡-2-羧醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.44-1.47(m,1H),1.53-1.58(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.62-2.69(m,2H),2.74-2.80(m,1H),3.15-3.20(m,2H),3.40-3.46(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.51(br s,2H),7.58-7.60(m,2H),8.05-8.08(m,2H),8.74(s,1H)及10.20(s,1H) ppm；(ES+ ) 417
化合物II-2： 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.80(4H,vbrs),3.51(2H,br s),7.18(1H,t),7.41(2H,t),7.81-7.85(4H,m),7.95(2H,d),8.35(2H,d),8.65(1H,brs),9.02(1H,s),10.44(1H,s) ppm；(ES+ ) 431
化合物II-3： 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.30-2.40(2H,m),1.46-1.53(4H,m),2.33(4H,m),2.45(2H,t),3.37-3.44(2H,m),7.16(1H,t),7.41(2H,t),7.79(2H,brs),7.81(2H,d),7.95(2H,d),8.34(2H,d),8.48(1H,t),9.00(1H,s),10.45(1H,s) ppm；(ES+ ) 445
化合物II-4： 3-胺基-N-苯基-6-(4-(2-(四氫吡咯-1-基甲基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺(ES+ ) 471
化 合物II-5： 3-胺基-6-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺甲醯基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；(ES+) 419
化合物II-6： 3-胺基-N-苯基-6-(4-(4-(四氫吡咯-1-基)六氫吡啶-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺(ES+ ) 471
化合物II-7： 3-胺基-6-(4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；(ES+) 417
化合物II-8： 3-胺基-N-苯基-6-(4-(六氫吡-1-羰基)苯基)吡-2-羧醯胺；(ES+) 403
化合物II-9： 3-胺基-6-(4-(3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；(ES+) 431
化合物II-11： 3-胺基-6-(4-(4-(2-氰基乙基)六氫吡-1-羰基)苯基)-N-苯基吡-2-羧醯胺；(ES+) 456
實例12：(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物III-1)
方法III-A
步驟1：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸甲酯
將3-胺基吡-2-羧酸甲酯(8.35克，54.53毫莫耳)與N-溴-琥珀醯亞胺(9.705克，54.53毫莫耳)之混合物，在MeCN(100毫升)中，於室溫下攪拌過夜。將所形成之沉澱物過濾，以MeCN洗滌，並乾燥，獲得所要之產物，為黃色固體(11.68克，92%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO)3.85(s,3H),7.55(br s,2H)及8.42(s,1H)ppm；MS(ES+ )233
步驟2：3-胺基-6-溴基吡 -2-羧酸
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(5.11克，22.02毫莫耳)與氫氧化鋰(2.637克，110.1毫莫耳)在MeOH(20毫升)與H2O(20毫升)中之混合物，加熱至90℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻，並以HCl中和，且藉過濾收集所形成之沉澱物。採用至下一步驟，無需進一步純化(4.80克，99%產率)。
步驟3：5-溴基-3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-胺
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(5.52克，25.32毫莫耳)、4-甲苯-1,2-二胺(3.09克，25.32毫莫耳)、二乙氧基磷醯基甲腈(4.54，27.85毫莫耳)及三乙胺(7.06毫升，50.64毫莫耳)在DME(30毫升)中之混合物，於微波中，在170℃下加熱60分鐘。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水，接著以NaHCO3 水溶液，然後鹽水洗滌。在以MgSO4 脫水乾燥後，以炭使混合物脫色，並經過矽膠過濾。於濃縮後，過濾混合物，獲得金色結晶(4.005克，52%產率)。MS(ES+ ) 305
步驟4：4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯甲酸
使5-溴基-3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-胺(1.855克，6.099毫莫耳)、4-硼苯甲酸(1.012克，6.099毫莫耳)及Na2 CO3 (1.293克，12.20毫莫耳)懸浮於MeCN(30毫升)/水(30毫升)中。使混合物脫氣(5 x N2 真空循環)，並添加Pd(PPh3 )4 (704.8毫克，0.6099毫莫耳)。使混合物再一次脫氣，且加熱至90℃。未發現產物之跡象，因此，將25毫升液份在微波中於140℃下加熱1小時，其會導致產物形成。使混合物冷卻，並以DCM洗滌(x2)。使水層酸化至pH4(1M HCl)，且收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥過夜，獲得產物，為鮮明黃色固體(1.30克，62%產率)。MS(ES+ ) 346
步驟5：4-(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯基羰基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯
於4-[5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-基]苯甲酸(108毫克，0.3127毫莫耳)在DMSO(1毫升)中之溶液內，添加1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(187.9毫克，0.9381毫莫耳)、氰基膦酸二乙酯(124.7毫克，114.3微升，0.6879毫莫耳)及DIPEA(121.2毫克，163.3微升，0.9381毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱過夜，使其冷卻，並過濾，且將形成物採用至下一步驟，無需進一步純化(122毫克，75%產率)。
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.43(s,9H),1.59(s,1H),1.79(s,1H),2.47(s,3H),3.39-3.73(m,8H),5.80(br s,2H),7.13(m,1H),7.44-7.49(m,3H),7.61(d,1H),8.32-8.37(m,3H)及8.85(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 528
步 驟6：(4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物III-1)
使4-[4-[5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)吡-2-基]苯甲醯基]-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(117毫克，0.2218毫莫耳)溶於DCM(3毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。添加TFA(3毫升，38.94毫莫耳)，且使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。蒸發溶劑，且使殘留物溶於MeCN與水之混合物(5毫升/5毫升)中，及接受Genevac蒸發，產生產物(119毫克，99%產率)。
1H NMR(400.0MHz,CD3 OD) d 2.18-2.04(2H,m),2.45(3H,s),3.33(3H,m),3.44(2H,m),3.63(2H,m),3.82(1H,m),3.96(2H,m),7.15(1H,d),7.45(1H,s),7.55(2H,d),7.58(1H,s),8.59(2H,d),8.59(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 428
下列化合物係全部使用上述步驟1-5之順序製成：
化合物III-2 (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 12.9(2H,d),9.78(1H,s),8.86(1H,s),8.37(2H,d),8.24(1H,br s),7.61(1H,d),7.54(2H,d),7.49(1H,s),7.13(1H,d),4.05-5.00(4H,m),3.79(1H,m),3.47(1H,m),3.14(1H,m),2.79(3H,s),2.77(3H,s),2.47(3H,s),2.02(2H,m),1.63(2H,m) ppm；MS(ES+ ) 456
化合物III-3： (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(六氫吡-1-基)甲酮；MS(ES+) 414
化合物III-4： (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 12.96(1H,br s),10.16(1H,s),8.87(1H,s),8.40(2H,d),7.61-7.57(3H,m),7.49(1H,s),7.12(1H,d),5.2-3.81(2H,m),3.49-3.11(6H,m),2.85(3H,s),2.47(3H,s) ppm；MS(ES+ ) 428
化合物III-5： (4-(5-胺基-6-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
1H NMR(400.0MHz,CD3 OD) d 8.56(1H,s),8.22(2H,d),7.55-7.46(3H,m),7.39(1H,s),7.05(1H,d),3.81-3.25(10H,m),2.90(3H,s),2.20(3H,s),2.21-2.07(2H,m) ppm；MS(ES+ ) 442
化合物III-6： 4-(5-胺基-6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡-2-基)-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺：MS(ES+ ) 428
實例1A：4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4- 二唑-2-基)吡 -2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-23)
化合物IA-23係使用方法IV-A步驟1-3製成。
方法IV-A：
步驟1：3-胺基-6-溴-N'-(苯基羰基)吡 -2-二胺脲
將TBTU(22.09克，68.80毫莫耳)與三乙胺(4.642克，6.394毫升，45.87毫莫耳)添加至3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(10克，45.87毫莫耳)與苯并醯肼(7.494克，55.04毫莫耳)在DMF(100.0毫升)中之懸浮液內，並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌48小時，然後倒入水(400毫升)中，且激烈攪拌。將其攪拌30分鐘，過濾，並以水洗滌。使潮濕固體溶於熱EtOAc中，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，且使所形成之固體於真空下乾燥，獲得所要之產物(11.34克，73%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.51(2H,m),7.61(1H,m),7.69(2H,br s),7.92(2H,m),8.44(1H,s),10.48(1H,br s),10.54(1H,br s)ppm；MS(ES+ )338.01
步驟2：5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4- 二唑-2-基)吡 -2-胺
將多磷酸(314克)加熱至100℃，並以3-胺基-N'-苯甲醯基-6-溴基吡-2-二胺脲(22.5克，66.94毫莫耳)分次處理，歷經20分鐘期間。將反應物於110-120℃下攪拌6小時，然後，使其冷卻，且以冰/水處理，及攪拌。過濾所形成之固體，並以水洗滌。使其溶入EtOAc中，以水洗滌，且調整至pH 11(NaOH溶液)，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得所要之產物(13.25克，62%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.69(3H,m),7.86(2H,br s),8.16(2H,m),8.50(1H,s)ppm；MS(ES+ ) 319.89
步驟3：4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4- 二唑-2-基)吡 -2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將乙腈(1.5毫升)與水(1.5毫升)之混合物中之5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(150毫克，0.4715毫莫耳)、[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]二羥基硼烷(91.00毫克，0.4715毫莫耳)、碳酸鈉(99.95毫克，0.9430毫莫耳)及鈀；三苯基磷烷(54.48毫克，0.04715毫莫耳)，於110℃下，在微波中加熱30分鐘。將反應物以水與EtOAc稀釋，並分離液層。使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(ISCO CompanionTM ，12克管柱，0-100% EtOAc/石油醚)，獲得所要之產物(102.8毫克，56%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(6H,m),7.55(2H,m),7.69-7.71(3H,m),7.83(2H,br s),8.17-8.20(4H,m),9.00(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 387.13
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-23所述之方法製成。
化合物IA-90 5-(4-異丙基亞磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.95(d,3H),1.25(d,3H),2.98-3.02(m,1H),7.6-8.0(m,6H),8.25(d,2H),8.35(d,2H)及9.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 406.2
化合物IA-112 5-[4-(一氮四圜-1-基磺醯基)苯基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 )d 2.0-2.2(m,2H),3.0-3.2(m,2H),3.83-3.9(m,4H),7.6-7.7(m,3H),8.05(d,2H),8.25-8.3(m,4H)及8.85(s,1H)ppm；MS(ES+ )435.2
化合物IA-134 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(2-苯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 7.2-7.28(2H,m),7.3-7.35(1H,m),7.45-7.5(1H,m),7.55-7.6(3H,m),7.65-7.7(3H,m),7.75-7.8(1H,m),7.72(1H,s)及8.1-8.15(2H,m)ppm；MS(ES+ )392.3
化合物IA-184 5-(2-乙基硫基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 )d 1.25(t,3H),3.95(q,2H),7.4-7.5(m,2H),7.5-7.65(m,5H),8.25(d,2H)及8.6(s,1H)ppm；MS(ES+ )376.2
化合物IA-207 5-(2-唑-5-基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.6-7.8(m,9H),8.1-8.13(m,2H),8.15(s,1H)及8.18(s,1H)ppm；MS(ES+ )383.1
化合物IA-229 5-(2-異丙基硫基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 )d 1.35(d,6H),3.4-3.5(m,1H),7.0(br s,2H),7.4-7.45(m,2H),7.5-7.65(m,5H),8.2-8.25(m,2H)及8.55(s,1H)ppm；MS(ES+ )390.2
實例2A： 4-(5-胺基-6-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-40 )
化合物IA-40係使用方法IV-B步驟1-4製成。
方法IV-B：
步 驟1： 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧酸甲酯
將乙腈(3毫升)與水(3毫升)之混合物中之3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(625.1毫克，2.694毫莫耳)、[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]二羥基硼烷(520毫克，2.694毫莫耳)、碳酸鈉(571.1毫克，5.388毫莫耳)及鈀；三苯基磷烷(311.3毫克，0.2694毫莫耳)，於110℃下，在微波中加熱30分鐘。將反應物以EtOAc與水稀釋，並分離液層。稍後，將水溶液以EtOAc進一步萃取(2x)，且使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(ISCO CompanionTM ，40克管柱，0-100% EtOAc/石油醚)，獲得所要之產物，為黃色固體(375毫克，46%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.02(3H,s),3.15(3H,s),4.04(3H,s),7.54(2H,m),7.97(2H,m),8.71(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 301.13
步驟2： 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧酸
於3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-羧酸甲酯(390毫克，1.299毫莫耳)在MeOH(2.127毫升)中之溶液內，添加NaOH(649.5微升，2M，1.299毫莫耳)在H2 O(2.127毫升)中之溶液。將所形成之溶液加熱至60℃，歷經2小時，然後，使其冷卻，並以HCl中和。收集所形成之沉澱物，且以醚洗滌，及乾燥(340毫克，91%產率)。MS(ES+ ) 287.08
步驟3： 4-(5-胺基-6-(2-(3-氟苯基羰基)肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將3-氟基苯并醯肼(80.77毫克，0.5240毫莫耳)添加至3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-羧酸(150毫克，0.5240毫莫耳)、三乙胺(53.02毫克，73.03微升，0.5240毫莫耳)及TBTU(252.4毫克，0.7860毫莫耳)在DMF(3.000毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。將反應物以EtOAc與水稀釋，且分離液層。以EtOAc(2 x)進一步萃取水層，並將合併之有機物質以水(3 x)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，獲得所要之產物，為黃色固體(172毫克，78%產率)。MS(ES+ ) 423.13
步驟4： 4-(5-胺基-6-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
使4-[5-胺基-6-[[(3-氟苯甲醯基)胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(127毫克，0.3007毫莫耳)在無水乙腈(2.540毫升)中之懸浮液於冰浴中冷卻，以DIPEA(116.6毫克，157.1微升，0.9021毫莫耳)，接著以二溴基(三苯基)磷烷(165.0毫克，0.3909毫莫耳)分次處理。然後，將反應混合物放置在氮氣下，並將其攪拌10分鐘。藉過濾單離所形成之沉澱物，以醚洗滌，且乾燥，而得不純之所要產物。使此物質藉逆相製備型HPLC進一步純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95%B (溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，通過碳酸氫鈉藥筒，及凍乾，獲得標題化合物，為黃色固體(58.4毫克，48%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(6H,m),7.55-7.61(3H,m),7.73-7.85(3H,m),7.96(1H,m),8.02(1H,m),8.19(2H,m),9.01(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 405.16
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-40所述之方法製成。
化合物IA-195 4-[5-胺基-6-[5-(3-甲氧苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),3.90(s,3H),7.28(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.74(m,1H),8.17(m,2H)及9.00(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 417.17
化合物IA-233 4-[5-胺基-6-[5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),7.51(m,2H),7.80(br s,1H),7.93-8.01(m,2H),8.09-8.14(m,3H),8.19(m,1H)及9.03(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 455.12
實例3A：4-(5-胺基-6-(5-(苄胺基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡 -2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-55)
化合物IA-55係使用方法IV-C步驟1-3製成。
方法IV-C：
步 驟1： 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧酸甲酯
將乙腈(28.85毫升)與水(28.85毫升)之混合物中之3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(6.012克，25.91毫莫耳)、[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]二羥基硼烷(5克，25.91毫莫耳)、碳酸鈉(5.492克，51.82毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (2.994克，2.591毫莫耳)在110℃下加熱。使反應混合物冷卻，並濾出殘留固體。將濾液以EtOAc與水稀釋，且分離液層。使水層酸化至pH4(藉由添加1M HCl)，然後以二氯甲烷萃取(3 x)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，留下產物，為黃色固體。使醋酸乙酯萃液於真空中濃縮，並與經過濾之固體合併。預吸附至矽膠上，且在矽膠上藉管柱層析純化，使用相關物件，以醋酸乙酯/石油醚溶離(0-100% EtOAc)。使產物以100% EtOAc溶離。將產物溶離份合併，且於真空中濃縮，留下黃色固體(1.95克，50%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 3.02(3H,s),3.15(3H,s),4.04(3H,s),7.54(2H,m),7.97(2H,m),8.71(1H,s)ppm；MS(ES+ )301.13
步驟2： 4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
於3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-羧酸甲酯(1.7011克，5.664毫莫耳)在EtOH(10.21毫升)中之經攪拌溶液內，添加肼(726.1毫克，711.2微升，22.66毫莫耳)。將所形成之溶液加熱至回流，歷經30分鐘，然後，使其冷卻至室溫。濾出沉澱物，並乾燥(1.47克，87%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.96(s,3H),3.00(s,3H),4.58(d,J=4.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),8.27-8.29(m,2H),8.88(s,1H)及10.09(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 301,13
步驟3： 4-(5-胺基-6-(5-(苄胺基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(75毫克，0.2497毫莫耳)、異硫氰基甲苯(37.26毫克，33.12微升，0.2497毫莫耳)及無水THF(1.500毫升)之混合物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並以DCM，接著以EDC(71.81毫克，0.3746毫莫耳)處理，且將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，並將所形成之綠色沉澱物在真空下乾燥(78毫克，73%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.96(s,3H),3.00(s,3H),4.50(d,J=6.1Hz,2H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.35-7.42(m,4H),7.51-7.53(m,2H),7.65(br s,2H),8.06(dd,J=1.5,6.9Hz,2H)及8.81(d,J=12.4Hz,2H)ppm；MS(ES+ ) 416.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-55所述之方法製成。
化合物IA-103 4-[5-胺基-6-[5-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.03(s,3H),3.07(s,3H),3.94(s,3H),7.07-7.10(m,1H),7.15-7.17(m,2H),7.59(d,2H),7.75(br s,2H),8.12-8.19(m,3H),8.94(s,1H)及10.17(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 432.16
化合物IA-129 4-[5-胺基-6-[5-[[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]胺基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.50(d,3H),2.96(s,3H),3.01(s,3H),4.83(d,1H),7.40-7.47(m,4H),7.51-7.54(m,4H),8.06(d,2H),8.81(s,1H)及8.90(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 464.16
化合物IA-156 4-[5-胺基-6-[5-(苯乙基胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.77(s,1H),2.94(t,4H),3.00(s,3H),3.04(s,1H),3.51-3.56(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.28-7.34(m,4H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),8.05-8.07(m,2H),8.32(t,1H)及8.81(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 430.2
化合物IA-163 4-[5-胺基-6-[5-(環己胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.17-1.19(m,1H),1.30-1.35(m,4H),1.57-1.60(m,1H),1.74-1.76(m,2H),1.99(s,2H),2.96(s,3H),3.00(s,3H),3.48(br s,1H),7.52(d,2H),7.62(br s,2H),8.06(d,2H),8.20(d,1H)及8.81(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 408.22
化合物IA-254 4-[5-胺基-6-[5-(3-氰基苯胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.97(s,3H),3.01(s,3H),7.54(t,3H),7.63(t,1H),7.75(br s,1H),7.91(dd,2H),8.09-8.13(m,3H),8.91(s,1H)及11.51(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 427.15
化合物IA-278 4-[6-(5-乙醯胺基-1,3,4-二唑-2-基)-5-胺基-吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.20(s,3H),2.96(s,3H),3.01(s,3H),7.54(d,2H),7.66(br s,2H),8.08(d,2H),8.92(s,1H)及11.92(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 368.13
化合物IA-287 4-[5-胺基-6-(5-苯甲醯胺基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.96(s,3H),3.00(s,3H),3.31(s,1H),7.52-7.61(m,4H),7.69(t,2H),8.06-8.12(m,4H),8.95(s,1H)及12.35(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 430.14
實例4A：(4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物IA-68或化合物IV-2)
化合物IA-68係使用方法IV-D步驟1-2製成。
方法IV-D：
步驟1： 5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-胺
使3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(1.000克，4.588毫莫耳)與苯硫基二胺脲(759.1毫克，4.588毫莫耳)懸浮於乙腈(25.00毫升)中，在冰浴中冷卻，然後以二溴-三苯基-磷烷(4.453克，10.55毫莫耳)處理。將反應混合物於冰浴中攪拌2小時，然後，在10℃下慢慢添加DIPEA(1.778克，2.396毫升，13.76毫莫耳)。將反應物於0-10℃下留置攪拌，歷經另外一小時，並藉過濾單離所形成之沉澱物，以少量乙腈洗滌，及乾燥(659毫克，43%產率)。MS(ES+ ) 335.93
步驟2： (4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
使5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-胺(70毫克，0.1257毫莫耳)與[4-(4-第三-丁氧羰基-1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯基]二羥基硼烷(43.77毫克，0.1257毫莫耳)(60%純)溶入二氧陸圜(700.1微升)中，以Na2CO3(125.7微升，2M，0.2514毫莫耳)處理，並脫氣/氮沖洗(5x)。然後，將反應物以鈀；三苯基磷烷(14.53毫克，0.01257毫莫耳)處理，再一次脫氣，且在微波中，於140℃下加熱0分鐘。將反應物以EtOAc與鹽水處理，分離有機物質，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使產物藉管柱層析純化，以50% EtOAc/石油醚，接著以10% MeOH/DCM溶離，獲得所要之產物，使其溶於DCM(2.000毫升)中，並以TFA(2.960克，2.000毫升，25.96毫莫耳)處理。在室溫下攪拌30分鐘及濃縮後，使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，通過碳酸氫鈉藥筒，且凍乾，獲得標題化合物(42毫克，74%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.60(1H,m),1.77(1H,m),2.72-2.39(4H,m),3.40(2H,m),3.60-3.67(2H,m),7.52(2H,d),7.58-7.65(3H,m),7.99(1H,m),8.00(2H,br s),8.10-8.14(3H,m),8.95(1H,s)；MS(ES+ ) 458.07
實例5：4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物IA-2)
化合物IA-2係使用方法IV-E步驟1-5製成。
方法IV-E
步驟1： 3-胺基-6-溴-N'-羥基吡-2-羧醯亞胺醯胺
使3-胺基-6-溴-吡-2-甲腈之混合物(1克，5.025毫莫耳)溶於MeOH(20.00毫升)中，並冷卻至0℃。添加羥胺鹽酸鹽(349.2毫克，5.025毫莫耳)與三乙胺(508.5毫克，700.4微升，5.025毫莫耳)，且使反應物溫熱至環境溫度。2小時後，濾出所形成之沉澱物，並乾燥(898毫克，77%產率)。MS(ES+ ) 234.89
步驟2： 3-胺基-6-溴-N'-(苯基羰基氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺
使3-胺基-6-溴-N'-羥基吡-2-羧醯亞胺醯胺(890毫克，3.836毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(11.56毫升)中，並以三乙胺(427.0毫克，588.2微升，4.220毫莫耳)，接著以氯化苯甲醯(593.2毫克，489.8微升，4.220毫莫耳)處理。將反應混合物攪拌1小時，且在真空中濃縮。將所形成之殘留物以甲醇研製，獲得所要之產物，為淡米黃色固體(891毫克，69%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.55(2H,m),7.65(1H,m),7.90(2H,brs),8.28(2H,m),8.33(1H,s)；MS(ES+ )337.87
步驟3： 5-溴基-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-胺
將3-胺基-N'-(苯甲醯氧基)-6-溴基吡-2-羧醯亞胺醯胺(890毫克，2.648毫莫耳)與多膦酸(3.560毫升)混合，並將反應物加熱至70℃。添加更多多膦酸(8.900毫升)，且將反應物於70℃下進一步攪拌3小時。然後，使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並藉由分次添加固體NaHCO3 中和。藉過濾單離所形成之沉澱物，及乾燥(643毫克，76%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d7.49(2H,br s),7.69(2H,m),7.77(1H,m),8.28(2H,m),8.43(1H,s)；MS(ES+ )319.89
步驟4： 4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-基)苯甲酸
使5-溴基-3-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-胺(200毫克，0.6287毫莫耳)、4-羧基苯基二羥基硼烷(104.3毫克，0.6287毫莫耳)及Na2 CO3 (133.2毫克，1.257毫莫耳)懸浮於MeCN(3.314毫升)/水(3.314毫升)中，並使混合物脫氣(x5)，且以Pd(PPh3 )4 (72.65毫克，0.06287毫莫耳)處理。使反應物再一次脫氣，且在110℃下於微波中加熱30分鐘。使混合物濃縮至一半其原先體積，並以DCM洗滌。使水相酸化至pH4(2M HCl)，且收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥(172毫克，76%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 7.41(2H,br s),7.69(2H,m),7.76(1H,m),7.98(2H,m),8.09(2H,m),8.29(2H,m),8.94(1H,s)；MS(ES+ )360.98
步驟5： 4-(5-胺基-6-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
將4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,2,4-二唑-3-基)吡-2-基]苯甲酸(80毫克，0.2226毫莫耳)、CDI(72.19毫克，0.4452毫莫耳)、DIPEA(86.31毫克，116.3微升，0.6678毫莫耳)、DMAP(2.719毫克，0.02226毫莫耳)在DMSO(1.370毫升)中之溶液，以1,4-二氮七圜烷(66.89毫克，0.6678毫莫耳)處理，並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。添加另一當量之1,4-二氮七圜烷(22.30毫克，0.2226毫莫耳)，且將反應混合物攪拌另外一夜。將反應混合物以水處理，並以EtOAc萃取水層。分離液層，且使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮，及藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，並凍乾，獲得標題化合物，為黃色固體(58.1毫克，39%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.96-2.04(2H,m),3.25-3.85(8H,m-伴隨著水信號),7.47(2H,br s),7.60(2H,m),7.71(2H,m),7.79(1H,m),8.16(2H,m),8.29(2H,m),8.77(2H,m),8.97(1H,s)；MS(ES+ )442.02
實例6A：4-(5-胺基-6-(3-苯基異 唑-5-基)吡 -2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮(化合物IIA-3)
化合物IIA-3係使用方法IV-F步驟1-6製成。
方法IV-F：
步 驟1： 5-溴基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡-2-胺
將(三甲基矽烷基)乙炔(1.845克，2.655毫升，18.78毫莫耳)逐滴添加至3,5-二溴基吡-2-胺(5克，19.77毫莫耳)、三乙胺(10.00克，13.77毫升，98.85毫莫耳)、碘化銅(I)(451.7毫克，2.372毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (1.142克，0.9885毫莫耳)在DMF(25.00毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以EtOAc與水稀釋，且分離液層。以EtOAc進一步萃取水層，並將合併之有機物質以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以15% EtOAc/石油醚溶離，獲得產物，為黃色固體(3.99克，75%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 0.30(9H,s),8.06(1H,s)；MS(ES+ ) 271.82
步驟2： N-第三-丁氧羰基-N-[5-溴基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯
使5-溴基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡-2-胺(2.85克，10.55毫莫耳)溶於DCM(89.06毫升)中，並以BOC酐(6.908克，7.272毫升，31.65毫莫耳)，接著以DMAP(128.9毫克，1.055毫莫耳)處理。將反應物在環境溫度下攪拌2小時，然後以DCM與NaHCO3 稀釋，且分離液層。將水層以DCM進一步萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，並於真空中濃縮。使所形成之殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷溶離，獲得所要之產物，為無色油(4.95克，99%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.27(9H,s),1.42(18H,s),8.50(1H,s)；MS(ES+ ) 472.09
步驟3： N-(5-溴基-3-乙炔基-吡-2-基)-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯
將碳酸鈉(918.5微升，2M，1.837毫莫耳)添加至N-[5-溴基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(720毫克，1.531毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於90℃下加熱20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc與水稀釋，並分離液層。以EtOAc進一步萃取水層，且將合併之有機物質以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得產物，為黃色固體(574毫克，94%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.43(18H,s),3.53(1H,s),8.55(1H,s)；MS(ES+ ) 400.03
步驟4： N-[5-溴基-3-(3-苯基異唑-5-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯
將三乙胺(50.82毫克，70.00微升，0.5022毫莫耳)添加至N-(5-溴基-3-乙炔基-吡-2-基)-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(200毫克，0.5022毫莫耳)與氯化N-羥基苄亞胺醯(78.13毫克，0.5022毫莫耳)在THF(16.00毫升)中之溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。在此段時間後，將反應混合物於回流下加熱3小時，冷卻至室溫，且在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以10% EtOAc/石油醚溶離，獲得產物，為無色油，其在靜置時結晶(182毫克，70%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.41(18H,s),7.37(1H,s),7.52(3H,m),7.90(2H,m),8.68(1H,s)；MS(ES+ ) 519.05
步驟5： 4-(5-(雙(第三-丁氧羰基)胺基)-6-(3-苯基異唑-5-基)吡-2-基)苯甲酸
使N-[5-溴基-3-(3-苯基異唑-5-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(184毫克，0.3379毫莫耳)、4-硼苯甲酸(56.07毫克，0.3379毫莫耳)及Na2 CO3 (71.63毫克，0.6758毫莫耳)懸浮於MeCN(2.896毫升)/水(2.896毫升)中，並使混合物脫氣(x5)，且以Pd(PPh3 )4 (39.05毫克，0.03379毫莫耳)處理。使反應物再一次脫氣，並在110℃下於微波中加熱30分鐘。使反應混合物濃縮至一半其原先體積，且以DCM洗滌。藉由(2M HCl)使水相酸化至pH4，並收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥(120毫克，99%產率)。MS(ES+ ) 359.12
步驟6： 4-(5-胺基-6-(3-苯基異唑-5-基)吡-2-基)苯基)(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮
於4-[5-胺基-6-(3-苯基異唑-5-基)吡-2-基]苯甲酸(120毫克，0.3349毫莫耳)、CDI(108.6毫克，0.6698毫莫耳)、DIPEA(129.9毫克，175.1微升，1.005毫莫耳)、DMAP(4.091毫克，0.03349毫莫耳)在DMSO(2.054毫升)中之溶液內，添加1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(201.3毫克，1.005毫莫耳)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於此段時間後，添加水，且以EtOAc萃取水層，並使合併之有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於DCM(3.000毫升)中，且以TFA(763.7毫克，516.0微升，6.698毫莫耳)處理，並將混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，且使殘留物溶於二氯甲烷(5毫升)中，及以NaHCO3 水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮，並藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10 mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，獲得標題化合物，為黃色固體(68.7毫克，37%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.95(2H,m),3.25-3.96(8H,m被水吸收峰部份隱藏),7.08(2H,br s),7.54-7.61(5H,m),7.78(1H,s),8.03-8.05(2H,m),8.19(2H,m),8.72(2H,br s),8.89(1H,s)；MS(ES+ ) 441.21
實例7： 5-(吡啶-3-基)-3-(5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡 -2-胺(化合物IIIA-4)
化合物IIIA-4係使用方法IV-G步驟1-5製成。
方法IV-G：
步驟1： 3-胺基-6-溴基吡-2-羧酸甲酯
將3-胺基吡-2-羧酸甲酯(8.35克，54.53毫莫耳)與N-溴-琥珀醯亞胺(9.705克，54.53毫莫耳)之混合物，在MeCN(100毫升)中，於室溫下攪拌16小時。將所形成之沉澱物過濾，以MeCN洗滌，並在真空下乾燥，獲得所要之產物，為黃色固體(11.68克，92%)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.85(3H,s),7.55(2H,br s),8.42(1H,s)；MS(ES+ ) 233.78
步驟2： 3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧酸
將3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(8克，34.48毫莫耳)、二乙基-(3-吡啶基)硼烷(6.084克，41.38毫莫耳)、二氯鈀；三苯基磷烷(1.210克，1.724毫莫耳)、碳酸二鈉(51.70毫升，2M，103.4毫莫耳)在DME(100毫升)中之混合物，於80℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻，並以EtOAc處理，且藉過濾單離所形成之沉澱物。將水添加至固體中，然後，將此懸浮液加熱，及熱過濾。接著，使溶液冷卻，然後酸化(AcOH)至大約pH 5。收集沉澱物，並以MeOH洗滌，及在真空下乾燥(6.23克，84%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.47(1H,m),7.60(2H,br s),8.42-8.57(2H,m),8.97(1H,s),9.26(1H,m)；MS(ES+ ) 216.89
步驟3： 3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡-2-羧酸甲酯
於MeOH(50毫升)中之3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-羧酸(2克，9.251毫莫耳)內添加濃H2 SO4 (907.3毫克，493.1微升，9.251毫莫耳)，並將混合物加熱至回流，歷經2小時。在真空下移除溶劑，且以Na2 CO3 水溶液使混合物中和，並藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，獲得所要之產物(2.08克，97%產率)。MS(ES+ ) 231.87
步驟4： 3-胺基-6-(吡啶-3-基)吡-2-二胺脲
將3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-羧酸甲酯(2克，8.687毫莫耳)在肼(1.392克，1.363毫升，43.43毫莫耳)中，與所添加之最少量MeOH(5毫升)，於80℃下加熱2小時。將反應物以水處理，並藉過濾收集產物，以甲醇洗滌，及乾燥，獲得所要之產物，為褐色固體(1.17克，58%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.43(1H,m),7.47(2H,br s),8.54(2H,m),8.90(1H,s),9.38(1H,m),10.16(1H,br s)；MS(ES+ ) 231.96
步驟5： 5-(吡啶-3-基)-3-(5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡-2-胺
將3-胺基-6-(3-吡啶基)吡-2-二胺脲(40毫克，0.173毫莫耳)、噻吩-2-羧甲脒(21.92毫克，0.173毫莫耳)及乙醇鈉(11.82毫克，0.173毫莫耳)添加至微波小玻瓶中。然後添加DMF(1毫升)，並密封小玻瓶，且於微波中在160℃下加熱40分鐘。將反應混合物過濾，及藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，並凍乾，獲得標題化合物(23.4毫克，31%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO-d6)d 14.96(s,1H),9.55(s,1H),8.99(s,1H),8.84(d,J=6.1Hz,1H),8.69(dd,J=1.2,4.9Hz,1H),7.95(s,2H),7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.73-7.68(m,2H)及7.22(dd,J=3.8,4.8Hz,1H)ppm；MS(ES+ )323.10
實例8A： N-(2-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)苯基)乙醯胺(化合物IA-267)
化合物IA-267係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-H步驟1製成。
方法II-H：步驟1： N-(2-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)苯基)乙醯胺
將5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(100毫克，0.31毫莫耳)、2-乙醯胺基苯基二羥基硼烷(56.25毫克，0.31毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(18.17毫克，0.015毫莫耳)及Na2 CO3 (471微升，2M水溶液)之溶液添加至10毫升微波小玻瓶中。然後添加二氧陸圜(3毫升)，並密封小玻瓶。將反應混合物於微波中在150℃下加熱30分鐘。於此段時間後，添加甲醇，且過濾反應混合物。接著，將固體以水(5毫升)與MeOH(5毫升)洗滌，及在真空下乾燥，獲得產物(31.0毫克，28%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.04(s,3H),7.26(t,1H),7.44-7.40(m,1H),7.69-7.67(m,4H),7.80(d,2H),8.15-8.13(m,3H),8.73(s,1H)及10.76(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 373.0
下列化合物係全部使用關於上文化合物IA-267所述之方法製成。
化合物IA-75 1H NMR(400.0MHz,DMSO) 3.25(s,3H),7.63(s,1H),7.63(dd,2H),7.74(t,3H),7.90(dd,1H),8.09(dd,2H),8.40(dd,1H),8.54(t,1H)及9.00(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 394.0
化合物IA-89 5-(4-甲磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 393.0
化合物IA-93 5-(1-萘基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 365.0
化合物IA-94 5-(2-(二甲胺基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 359.0
化合物IA-96 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡-2-胺；MS(ES+ ) 384.0
化合物IA-100 3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯甲醯胺；MS(ES+ ) 359.0
化合物IA-104 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(3-噻吩基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 322.0
化合物IA-105 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.61(s,3H),7.56(m,1H),7.65-7.72(m,7H),7.87(d,1H),8.16(m,2H)及8.72(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 374.0
化合物IA-110 1-[4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙酮；MS(ES+ ) 358.0
化合物IA-116 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.47(t,1H),7.66-7.72(m,3H),7.98(d,4H),8.17-8.19(m,2H),8.40(dd,2H)及9.60(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 422.0
化合物IA-118 5-(2-((二甲胺基)甲基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 373.0
化合物IA-125 5-[2-(甲氧基甲基)苯基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 360.0
化合物IA-137 2-[2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙醇；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.89(t,2H),3.74(s,2H),4.61(s,1H),7.32-7.43(m,3H),7.47-7.49(m,1H),7.61-7.69(m,5H),8.13-8.16(m,2H)及8.49(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 360.0
化合物IA-141 5-(4-吡啶基)-3-[5-(2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.22(t,1H),7.38(t,1H),7.80-7.82(m,1H),8.04-8.09(m,4H),8.70(dd,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 323.1
化合物IA-144 N-[3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]甲烷磺醯胺；MS(ES+ ) 408.0
化合物IA-149 5-(4-乙基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 408.0
化合物IA-150 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡-2-胺；MS(ES+ ) 400.0
化合物IA-169 5-[4-(2-二甲胺基乙基磺醯基)苯基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.81(s,6H),3.43-3.40(m,2H),3.89-3.93(m,2H),7.68-7.73(m,3H),7.90(br s,2H),8.07(d,2H),8.17-8.19(m,2H),8.45(d,2H)及9.10(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 451.0
化合物IA-170 5-(3-呋喃基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 306.0
化合物IA-174 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-[2(-三氟甲基)苯基]吡-2-胺；MS(ES+ ) 384.0
化合物IA-176 5-(2-溴苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 393.0
化合物IA-182 5-(間-甲苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 330.0
化合物IA-190 5-(2-甲磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 394.0
化合物IA-197 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-[4-(4-六氫吡啶基磺醯基)苯基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.76-1.70(m,2H),2.08(d,2H),2.89(d,2H),3.37(d,2H),3.66(d,1H),7.70(d,2H),7.82(s,1H),7.86(s,1H),7.98(d,2H),8.13(s,1H),8.18(d,2H),8.44(d,2H),8.63(s,1H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 463.0
化合物IA-202 [3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]甲醇；MS(ES+ ) 346.0
化合物IA-210 5-(1-乙基吡唑-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 334.0
化合物IA-216 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(8-喹啉基)吡-2-胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.63-7.71(m,4H),7.82(t,3H),8.10-8.15(m,3H),8.26(m,1H),8.53(m,1H),9.01(dd,1H)及9.14(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 366.023
化合物IA-218 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯甲醯胺；MS(ES+ ) 359.0
化合物IA-221 2-[2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙腈；MS(ES+ ) 355.0
化合物IA-230 5-(2-甲硫基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 362.0
化合物IA-241 5-(2-甲基亞磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 378.0
化合物IA-244 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N二甲基-苯甲醯胺；MS(ES+ ) 387.0
化合物IA-247 N-[4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙醯胺；MS(ES+ ) 373.0
化合物IA-249 1-[3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙酮；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.70(s,3H),7.67-7.71(m,4H),8.00-8.02(m,1H),8.17(dd,2H),8.39(d,1H),8.64(d,1H)及9.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 358.0
化合物IA-252 3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯甲腈；MS(ES+ ) 341.0
化合物IA-253 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(2-乙烯基苯基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 342.0
化合物IA-259 5-(苯并噻吩-7-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 371.0
化合物IA-260 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(5-喹啉基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 366.0
化合物IA-266 2-[2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]乙醯胺；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.64(s,2H),6.88(s,1H),7.40(dd,4H),7.51-7.53(m,1H),7.62(s,1H),7.67(dd,4H),8.12(d,2H)及8.49(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 373.0
化合物IA-271 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(2-六氫吡-1-基-4-吡啶基)吡-2-胺；MS(ES+ ) 400.0
化合物1A-274 5-(4-甲基亞磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.81(s,3H),7.69(d,3H),7.83(d,3H),8.16-8.19(m,2H),8.30-8.33(m,2H)及9.02(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 377.0
實例9A： 4-[5-胺基-6-[5-(2-氯基苯胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-151)
化合物IA-151係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-I步驟1製成。
方法IV-I
步驟1 ：4-[5-胺基-6-[5-(2-氯基苯胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將2-氯苯胺(31.85毫克，41.15微升，0.2497毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液慢慢逐滴添加至1,1'-硫代羰基二咪唑(53.39毫克，0.2996毫莫耳)在二氯甲烷(1.5毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時。添加另外之1,1'-硫代羰基二咪唑(8.9毫克，0.05毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，留下黃色固體。使固體再溶於二氯甲烷(1.5毫升)中，並添加4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(75毫克，0.2497毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。使反應混合物蒸發至乾涸，然後以EtOAc/石油醚/醚研製，獲得黃色固體，4-[5-胺基-6-[[(2氯苯基)胺甲基硫代醯基胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺。使其再溶於二氯甲烷(1.5毫升)中，及添加EDC(71.81毫克，0.3746毫莫耳)，並將所形成之溶液在40℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且於真空中濃縮，並以EtOAc與石油醚研製固體，產生產物，為黃色固體(28.9毫克，26%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.96(s,3H),3.01(s,3H),7.15-7.25(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.53(d,3H),7.70(br s,2H),8.11(d,3H),8.89(s,1H)及10.45(s,1H)ppm；MS(ES+ )436.11
實例10A： 4-[5-胺基-6-[5-(對-甲苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-263)
化合物IA-263係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-J步驟1製成。
方法IV-J
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-(對-甲苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將4-[5-胺基-6-[[(4-甲基苯甲醯基)胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(90毫克，0.2151毫莫耳)與POCl3 (3.298克，2.005毫升，21.51毫莫耳)之溶液於110℃下加熱2小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，並添加冰。一旦所有冰已熔解，立即將反應混合物以二氯甲烷(3 x 5毫升)萃取，且使合併之有機物質以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併及凍乾產物溶離份，留下產物，為黃色固體(21.2毫克，20%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.22(s,3H),2.75(m,6H),7.26(m,2H),7.32(m,2H),7.58(br s,2H),7.83(m,2H),7.95(m,2H)及8.77(1H,s)；MS(ES+ )401.15
下列化合物係全部使用關於上文化合物IA-263所述之方法製成。
化合物IA-135 4-[5-胺基-6-[5-(1-甲基吡咯-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m,6H),4.06(s,3H),6.30(m,1H),7.03(m,1H),7.26(m,1H),7.53-7.55(m,2H),7.77(br s,2H),8.15(m,2H)及8.97(1H,s)ppm；MS(ES+ )390.14
實例11A： 4-[5-胺基-6-[5-(一氮四圜-1-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-192 )
化合物IA-192係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-K步驟1-2製成。
方法IV-K
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-酮基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
於氮氣下，將DIPEA(86.08毫克，116.0微升，0.6660毫莫耳)添加至4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(100毫克，0.3330毫莫耳)在DCM(6.500毫升)中之溶液內。然後，將三光氣(39.53毫克，0.1332毫莫耳)在DCM(100.0微升)中之溶液逐滴添加至經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，並使所獲得之固體於真空下乾燥，產生產物(106.克毫克，98%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.96(s,3H),3.00(s,3H),7.33(br s,2H),7.52(d,2H),8.09(d,2H),8.89(s,1H)及12.98(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 327.12
步驟2： 4-[5-胺基-6-[5-(一氮四圜-1-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將DIPEA(38.44毫克，51.81微升，0.2974毫莫耳)、一氮四圜(8.490毫克，0.1487毫莫耳)及六氟磷酸溴基(參四氫吡咯-1-基)鏻(76.27毫克，0.1636毫莫耳)添加至4-(5-胺基-6-(5-酮基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(50毫克，0.1487毫莫耳)在DMF(485.1微升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，且藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份在真空中濃縮，並以二氯甲烷/乙醚研製，獲得產物(8.6毫克，15%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.96(s,3H),3.00(s,6H),4.25(t,4H),7.52(dd,2H),7.65(br s,1H),8.04-8.06(m,2H)及8.83(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 366.21
下列化合物係全部使用關於上文化合物IA-192所述之方法製成。
化合物IA-250 4-[5-胺基-6-[5-(N-甲基苯胺基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺；MS(ES+ ) 416.18
實例12A： 4-[5-胺基-6-[5-(2-呋喃基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(仳合物IA-115 )
化合物IA-115係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-L步驟1製成。
方法IV-L
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-(2-呋喃基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
於室溫下，將二溴基(三苯基)磷烷添加至3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-羧酸(100毫克，0.35毫莫耳)與呋喃2-二胺脲(44.1毫克，0.35毫莫耳)在乙腈(3.0毫升)中之溶液內。發現鮮明黃色溶液。將所形成之溶液在室溫下攪拌30分鐘。於此段時間後，逐滴添加DIPEA(304微升，1.75毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，留下黃色固體。使固體藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份凍乾，獲得產物，為黃色固體(67.6毫克，51%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m,6H),6.87(m,1H),7.54-7.56(m,3H),7.57(br s,2H),8.15(m,3H)及8.98(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 377.17
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-115所述之方法製成。
化合物IA-71 4-[5-胺基-6-[5-(鄰-甲苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.74(s,3H),2.98(m,6H),7.48-7.62(m,5H),7.80(br s,2H),8.07(m,1H),8.15(m,2H)及8.99(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 401.21
化合物IA-87 4-[5-胺基-6-[5-(4-羥苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),7.04(m,2H),7.54(m,2H),7.76(br s,2H),8.01(m,2H),8.16(m,2H),8.97(s,1H)及10.42(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 403.16
化合物IA-101 4-[5-胺基-6-(5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.14-1.18(m,2H),1.22-1.25(m,2H),2.40(m,1H),3.01(m,6H),7.54(m,2H),7.68(br s,2H),8.10(m,2H)及8.93(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 351.17
化合物IA-157 4-[5-胺基-6-[5-(4-甲氧苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),3.89(s,3H),7.22(m,2H),7.54(m,2H),7.76(br s,2H),8.10(m,2H),8.16(m,2H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 417.18
化合物IA-167 4-[5-胺基-6-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺MS(ES+ ) 407.18
化合物IA-205 4-[5-胺基-6-[5-(2-碘苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.96(m,6H),7.43(m,1H),7.52(m,2H),7.69(m,1H),7.81(br s,2H),7.96(m,1H),8.16(m,2H),8.20(m,1H)及9.01(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 513.01
化合物IA-237 4-[5-胺基-6-[5-(間-甲苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.53(s,3H),3.05(m,6H),7.57-7.65(m,4H),7.84(br s,2H),8.04(m,2H),8.23(m,2H)及9.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 401.2
化合物IA-242 4-[5-胺基-6-[5-(2-甲氧苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.97(m,6H),3.97(s,3H),7.19-7.23(dt,1H),7.35(m,1H),7.56(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.77(br s,2H),7.99(dd,1H),8.14(m,2H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 417.19
化合物IA-245 4-[5-胺基-6-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.60(s,3H),2.98(m,6H),7.08(d,1H),7.53(m,2H),7.74(br s,2H),7.82(m,1H),8.15(m,2H)及8.97(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 407.12
化合物IA-262 4-[5-胺基-6-[5-(3-噻吩基)-1,3,4－二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),7.53(m,2H),7.75-7.77(m,3H),7.89(m,1H),8.17(m,2H),8.57(m,1H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 393.12
實例13A： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-3-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-126)
圖式
化合物IA-126係使用方法IV-A步驟1-3，接著為方法IV-M步驟1製成。
方法IV-M
步驟1： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-3-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將LiOH(495.9微升1M水溶液，0.4959毫莫耳)添加至4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(70毫克，0.1653毫莫耳)在THF(5毫升)與甲醇(2毫升)中之懸浮液內。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後在真空中濃縮。藉由添加1M HCl使殘留物酸化至pH2。沉澱物形成，接著將其過濾，並以水、醋酸乙酯及醚洗滌。使固體溶於DMF(2毫升)與TBTU(79.63毫克，0.2480毫莫耳)及所添加之DIPEA(64.09毫克，86.37微升，0.4959毫莫耳)，接著為THF中之N-甲基甲胺(495.9微升，1M，0.4959毫莫耳)內。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時，以醋酸乙酯(5毫升)稀釋，以水(2 x 5毫升)洗滌，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱、梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份凍乾，留下產物，為固體(29.6毫克，40%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.0(d,6H),7.6-7.7(m,4H),7.82(s,1H),7.9(d,2H),8.15-8.18(m,2H)及8.7(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 437.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-126所述之方法製成。
化合物IA-148 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-3-(2-氟基乙烯基)-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.05(d,6H),6.15(dd,0.5H),6.85-6.95(m,1H),7.1(d,0.25H),7.45-7.55(m,2H),7.6-7.7(m,5H),7.8(br s,2H),8.1-8.15(m,2H)及8.45-8.48(m,1H) ppm；MS(ES+ ) 431.2
化合物IA-161 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-3-唑-5-基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.02(d,6H),7.6-7.75(m,4H),7.75-7.8(m,3H),8.1(d,2H),8.19(s,1H)及8.19(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 454.1
實例14A： 5-(2-乙炔基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-194 )
化合物IA-194係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1-3製成。
方法IV-N
步驟1： 5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
使5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(4克，12.57毫莫耳)懸浮於DCM(59.76毫升)與THF(59.76毫升)中，並添加DMAP(153.6毫克，1.257毫莫耳)。分次添加二碳酸二-第三-丁酯(8.230克，8.663毫升，37.71毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，並於矽膠上藉管柱層析純化，以10-20% EtAc/石油醚溶離，獲得產物，為乳黃色固體(5.72克，88%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.29(s,18H),7.69(d,3H),8.13(d,2H)及9.17(s,1H) ppm
步驟2： -5-(2-溴苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基(第三-丁氧羰基)胺基甲酸第三-丁酯
將(2-溴苯基)二羥基硼烷(100毫克，0.4979毫莫耳)、N-[5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(258.1毫克，0.4979毫莫耳)、碳酸鉀(206.5毫克，1.494毫莫耳)及三苯基磷烷鈀(13.06毫克，11.54微升，0.04979毫莫耳)在DMF(3毫升)中之混合物於50℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過CeliteTM 墊過濾。將此墊片以醋酸乙酯(1 x 10毫升)洗滌，且將合併之濾液以水(2 x 10毫升)與鹽水(1 x 10毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，留下產物，為固體，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟3： 5-(2-乙炔基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
將N-[5-(2-溴苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.1682毫莫耳)、碘化銅(9.612毫克，0.05047毫莫耳)、二氯鈀；三苯基磷烷(35.42毫克，0.05046毫莫耳)、三乙胺(211.0微升，1.514毫莫耳)及乙炔基(三甲基)矽烷(85.58微升，0.6056毫莫耳)之懸浮液，於60℃下，在甲苯(10毫升)中加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過CeliteTM 墊過濾，且使濾液於真空中濃縮，留下油狀物。使其在矽膠上藉管柱層析純化，以乙醚/石油醚作為溶離劑溶離，產生產物，為黃色油。使此油溶於THF(2毫升)中，接著添加氟化四丁基銨(336.4微升，1M，0.3364毫莫耳)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物以醋酸乙酯(5毫升)稀釋，以水與鹽水洗滌，且於真空中濃縮，留下固體。使此固體溶於二氯甲烷(10毫升)中，並添加三氟醋酸(19.18毫克，12.96微升，0.1682毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然後於真空中濃縮，留下油狀物，使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份凍乾，留下產物，為固體(12.0毫克，24%產率)；1H NMR(400.0MHz,MeOD)d 2.77(s,1H),6.42-6.5(m,1H),6.55-6.62(m,1H),6.6-6.75(m,4H),6.82(d,1H),7.3(d,1H)及7.83(s,1H)ppm；MS(ES+ )340.1
實例15A ：4-(5-胺基-6-(5-(2-乙烯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-77 )
化合物IA-77係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-L步驟1，然後方法IV-O步驟1製成。
方法IV-O
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(2-乙烯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
使4-[5-胺基-6-[5-(2-碘苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.1952毫莫耳)、鉀三氟-乙烯基-硼(31.37毫克，0.2342毫莫耳)、三乙胺(81.63微升，0.5857毫莫耳)及環戊-1,4-二烯-1-基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(31.88毫克，0.03904毫莫耳)在丙醇(2.000毫升)中之溶液脫氣，並以氮沖洗(3x)，且將所形成之溶液於100℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離。將產物溶離份合併，且在真空中濃縮，留下產物，為黃色固體(43.1毫克，53%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m,6H),5.51(m,1H),5.98(m,1H),7.54(m,2H),7.58-7.70(m,3H),7.78(br s,2H),7.89(m,1H),8.06(m,2H)及9.00(s,1H)ppm；MS(ES+ )413.15
實例16A： 2-(5-胺基-6-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈(化合物IA-152)
化合物IA-152係使用方法IV-P步驟1-2製成。
方法IV-P
步驟1： 5-溴基-3-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
在室溫下，使3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(3.2克，14.68毫莫耳)與噻吩-2-二胺脲(2.152克，14.68毫莫耳)懸浮於乙腈(48.00毫升)中，並添加二溴基(三苯基)磷烷(24.79克，58.72毫莫耳)，接著為另外之乙腈(16.00毫升)。反應混合物在顏色上係轉變成鮮明黃色，且於室溫下攪拌1小時。在此段時間後，使反應混合物於冰浴中冷卻，並逐滴添加DIPEA(7.209克，9.716毫升，55.78毫莫耳)。將反應混合物在冰浴中攪拌1小時，然後添加另外之DIPEA(2.277克，3.069毫升，17.62毫莫耳)，且將反應混合物攪拌，留置30分鐘，添加另外之DIPEA(1.897克，2.557毫升，14.68毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時，接著過濾。將固體以醚洗滌，單離，接著以乙腈研製，及以醚洗滌，獲得產物，為黃色固體(2.776克，57%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) 7.35(s,1H),7.80(br s,2H),7.98(m,1H),8.04(m,1H)及8.45(s,1H)；MS(ES+ ) 326.04
步驟2： 2-(5-胺基-6-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈
將4-(4-溴基-3-氰基-苯甲醯基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(126.0毫克，0.3085毫莫耳)、醋酸鉀(90.83毫克，0.9255毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(117.5毫克，0.4628毫莫耳)及1-環戊-1,4-二烯基-二苯基-磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(25.19毫克，0.03085毫莫耳)在二氧陸圜(3毫升)中，於80℃下加熱3小時。將碳酸鈉(462.8微升，2M，0.9255毫莫耳)添加至反應混合物中，接著為4-(4-溴基-3-氰基-苯甲醯基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(126.0毫克，0.3085毫莫耳)與鈀；三苯基磷烷(35.65毫克，0.03085毫莫耳)，並將反應混合物抽氣，且以氮沖洗(3循環)，然後在150℃下於微波中加熱1小時。
將反應混合物以水(10毫升)與EtOAc(10毫升)稀釋。分離液層，並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取水層。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾涸，獲得褐色/黑色固體。使此固體再溶於MeOH/DCM(4毫升)中，並使溶液經過硫醇藥筒過濾，留下褐色固體。將其以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體。使黃色固體再溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(500微升，6.490毫莫耳)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌15分鐘。使此溶液蒸發至乾涸，然後添加MeOH/DCM，並使混合物再一次於真空中濃縮。接著，使固體再溶於乙腈/水中，及通過重碳酸鹽藥筒。然後，使濾液凍乾，留下產物，為黃色固體(29.8毫克，20%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.60(br s,1H),1.75(br s,1H),2.70-2.80(m,3H),2.90(m,1H),3.35(m,3H),3.60-3.70(m,2H),7.30-7.40(m,1H),7.80-7.90(m,2H),7.95-8.15(m,5H)及8.89(s,1H)ppm；MS(ES+ )473.26
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-152所述之方法製成。
化合物IA-179 5-(2-甲基亞磺醯基苯基)-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.7(s,3H),3.1(s,3H),7.2-7.25(m,1H),7.6-7.8(m,3H),7.9(s,1H),8.05(d,1H),8.25(d,1H)及8.95(s,1H)ppm；MS(ES+ )398.1
實例17A： 3-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)吡啶-4-甲腈(化合物IA-153)
化合物IA-153係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1，然後方法IV-Q步驟1-2製成。
方法IV-Q
步驟1： 5-(4-氰基吡啶-3-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
將N-[5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.2894毫莫耳)、3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼陸圜-2-基)吡啶-2-甲腈(75.03毫克，0.3473毫莫耳)、氟化銫(87.92毫克，0.5788毫莫耳)、碘化銅(5.512毫克，0.9790微升，0.02894毫莫耳)及鈀；三苯基磷烷(16.72毫克，0.01447毫莫耳)置於微波管件中，將其抽氣，並以氮沖洗(x5)。添加二氧陸圜(2.486毫升)，且將反應混合物在5次另外之真空/沖洗循環期間攪拌。將所形成之溶液於85℃下加熱過夜，冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋。將混合物以NaHCO3 水溶液(1 x 10毫升)與鹽水(1 x 10毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使此物質於矽膠上藉管柱層析純化，50-60%醋酸乙酯/石油醚溶離，獲得產物，為無色泡沫物(136毫克，86.8%)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) 1.34(s,18H),7.19(s,2H),7.49(m,3H),7.75(m,1H),8.17(m,2H),8.40(m,1H),8.90(m,1H)及9.12(s,1H) ppm
步驟2： 3-(5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)吡啶-4-甲腈
將二氯甲烷(2毫升)中之N-第三-丁氧羰基-N-[5-(4-氰基-3-吡啶基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯(140毫克，0.2585毫莫耳)以TFA(2毫升，25.96毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌1小時。使混合物在減壓下濃縮，再溶於MeOH/DCM中，且濃縮(2X)，溶於MeOH/DCM中，並通過重碳酸鹽藥筒，在減壓下濃縮，獲得黃色固體。將固體以乙腈研製，及過濾，獲得黃色固體(83毫克，94%)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.69-7.77(m,3H),8.07(d,1H),8.24-8.26(m,2H),7.80-8.40(br s,2H),8.90(d,1H),9.09(s,1H)及9.47(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 342.16
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-153所述之方法製成。
化合物IA-74 3-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]吡啶-2-甲腈1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 7.64-7.70(m,3H),7.86-7.89(m,1H),8.18-8.20(m,2H),8.54-8.57(m,1H),8.79-8.81(m,1H)及8.94(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 342.16
化合物IA-132 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-5-異丙基磺醯基-苯甲腈1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1.35(d,6H),7.5-7.6(m,4H),8.0-8.05(m,1H),8.1-8.15(m,1H),8.2-8.25(m,2H),8.3-8.32(m,1H)及8.7(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 447.2
實例18A： 4-(5-胺基-6-(5-(3-硝基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-286)
化合物IA-286係使用方法IV-C步驟1-2,接著為方法IV-R步驟1製成。
方法IV-R
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(3-硝基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
於室溫下，將二溴基(三苯基)磷烷(707.8毫克，1.68毫莫耳)添加至3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-羧酸(100毫克，0.35毫莫耳)與4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(63.28毫克，0.35毫莫耳)在乙腈(5毫升)中之溶液內。發現鮮明黃色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加DIPEA(304微升，1.75毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，且將固體以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(78.5毫克，51.3%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),7.56(m,2H),7.85(br s,1H),7.99(t,1H),8.17(m,2H),8.52(m,1H),8.56(m,1H),8.82(m,1H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 432.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-286所述之方法製成。
化合物IA-85 4-[5-胺基-6-[5-(3-羥苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.02(m,6H),7.11(m,1H),7.52(m,1H),7.59(m,3H),7.64(m,1H),7.84(br s,2H),8.22(m,2H),9.04(s,1H)及10.13(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 402.23
化合物IA-180 4-[5-胺基-6-(5-噻唑-4-基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.78(m,6H),7.35(m,2H),7.60(br s,1H),7.94(m,2H),8.62(m,1H),8.79(s,1H)及9.22(m,1H) ppm；MS(ES+ ) 394.15
化合物IA-187 3-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲腈1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.47(q,1H),7.92(br s,2H),7.90(t,1H),7.99(m,2H),8.19(dt,1H),8.41-8.43(m,2H),8.48-8.51(m,1H),8.58(t,1H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 447.2
化合物IA-189 4-[5-胺基-6-[5-(3-氰基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.97(m,6H),7.50(m,2H),7.80(m,1H),8.21(m,3H)及9.05(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 418.15
化合物IA-215 4-[5-胺基-6-[5-(2-羥苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.97(s,3H),3.01(s,3H),7.09-7.14(m,2H),7.53-7.55(m,3H),7.80(br s,2H),7.93(dd,1H),8.16(d,2H),8.99(s,1H)及10.45(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 403.23
化合物IA-246 4-[5-胺基-6-[5-(4-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.34(s,3H),2.98(m,6H),7.54(m,2H),7.62(s,1H),7.75(br s,2H),7.85(s,1H),8.15(m,2H)及8.98(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 407.18
化合物IA-273 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲腈1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.48(m,1H),7.99(d,2H),7.80-8.30(br s,2H),8.15(d,2H),8.34(d,2H),8.40(d,2H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 447.19
實例19A： 5-(2-(異丙基亞磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-136)
化合物IA-136係使用方法IV-A步驟1-3，接著為方法IV-S步驟1製成。
方法IV-S
步驟1： 5-(2-(異丙基亞磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
使5-(2-異丙基硫基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(50毫克，0.1284毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，並在冰浴中冷卻至0℃。以一份添加3-氯苯碳過氧酸(26.59毫克，0.1541毫莫耳)，且快速攪拌。將混合物於0℃下攪拌15分鐘，以飽和NaHCO3 水溶液(1 x 5毫升)與鹽水(1 x 5毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，留下固體，使其於矽膠上藉管柱層析純化，以醚/石油醚溶離，產生產物，為黃色固體(16.1毫克，31%產率)；1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1.2(d,3H),1.35(d,3H),3.5-3.6(m,1H),7.5-7.75(m,2H),7.5-7.65(m,7H),8.25(d,2H)及8.55(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 406.1
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-136所述之方法製成。
化合物IA-256 5-(2-乙基亞磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1.25-1.4(m,3H),3.3-3.6(m,2H),7,6-7.8(m,6H),8.2(d,2H),8.4(d,1H)及8.6(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 392.2
實例20A： 5-(2-異丙基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-121 )
化合物IA-121係使用方法IV-A步驟1-3，接著為方法IV-T步驟1製成。
方法IV-T
步驟1： 5-(2-異丙基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
使5-(2-異丙基硫基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(40毫克，0.1027毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，接著分次添加3-氯苯碳過氧酸(70.89毫克，0.4108毫莫耳)，歷經10分鐘。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時，並傾倒至飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液之50/50混合物(20毫升)中。分離液層，且將有機層以稀NaHCO3 溶液(1 x 10毫升)與鹽水(1 x 10毫升)洗滌，然後在真空中濃縮，留下固體。使固體於矽膠上藉管柱層析純化，以50%醚/石油醚溶離，獲得產物，為黃色固體(20.25毫克，36%產率)；1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1,4(d,6H),4.48-4.52(m,1H),7.0(br s,2H),7.5-7.7(m,5H),7.7-7.75(m,1H),8.2(d,1H),8.3(d,1H)及8.55(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 422.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-121所述之方法製成。
化合物IA-164 N-[2-[2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]苯基]亞磺醯基乙基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1.55(s,9H),3.45-3.5(m,1H),3.6-3.7(m,3H),5.5(br s,1H),7.6-7.8(m,6H),8.2-8.25(m,2H),8.3(d,1H)及8.6(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 507.2
化合物IA-203 5-(2-乙基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 1.2(d,3H),1.35(d,3H),3.5-3.6(m,1H),7.5-7.75(m,2H),7.5-7.65(m,7H),8.25(d,2H)及8.55(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 408.2
化合物IA-280 5-(4-第三-丁基磺醯基苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.32(s,9H),7.7-7.8(m,3H),7.9-8.0(m,3H),8.20-8.25(m,2H),8.45(d,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 436.2
實例21A： 4-(5-胺基-6-(5-(2-乙氧苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-277)
化合物IA-277係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後方法IV-U步驟1製成。
方法IV-U：步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(2-乙氧苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
於室溫下，將碳酸鉀(25.46毫克，0.1842毫莫耳)添加至4-[5-胺基-6-[5-(2-羥苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.1228毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物內。發現顏色從黃色變成橘色。將所形成之懸浮液在60-65℃下加熱，並慢慢添加溴乙烷(14.72毫克，10.01微升，0.1351毫莫耳)。於添加完成後，將反應物在60-65℃下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。慢慢添加水(2毫升)，且將混合物於室溫下攪拌20分鐘。沉澱物形成，並過濾，且以水洗滌。使固體再溶於DCM中，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將固體以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(38.3毫克，73%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.49(t,3H),2.97-3.02(m,6H),4.24-4.29(m,2H),7.17-7.18(m,1H),7.20(d,1H),7.32-7.35(m,2H),7.53(d,1H),7.65(br s,2H),8.05(d,1H),8.17(d,2H)及8.99(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 431.24
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-277所述之方法製成。
化合物IA-108 4-[5-胺基-6-[5-(2-異丙氧基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.40(d,6H),2.99(s,3H),3.01(s,3H),4.90(q,1H),7.20(t,1H),7.39(d,1H),7.51-7.53(m,2H),7.55-7.65(m,1H),7.80(br s,2H),8.05-8.10(m,1H),8.17-8.20(m,2H)及8.99(s,1H)ppm；MS(ES+ )445.27
化合物IA-175 N-[2-[2-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯氧基]乙基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.29(s,9H),2.96(s,3H),3.00(s,3H),3.50(d,2H),4.18(s,2H),6.96-6.99(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.35(d,1H),7.53(d,2H),7.66-7.67(m,1H),7.80(br s,2H),8.06-8.08(m,1H),8.16(d,2H)及8.99(s,1H)ppm；MS(ES+ )546.27
化合物IA-196 4-[5-胺基-6-[5-[2-(2-羥乙氧基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.98(s,3H),3.00(s,3H),3.86-3.89(m,2H),4.23(s,2H),4.85(t,1H),7.19-7.22(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.54(d,2H),7.63-7.67(m,1H),7.79(br s,2H),8.02-8.04(m,1H),8.18(s,2H)及8.99(s,1H)ppm；MS(ES+ )447.24
化合物IA-284 4-[5-胺基-6-[5-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 2.00(s,2H),2.97(s,3H),3.01(s,3H),3.65(d,2H),4.26(s,2H),4.55(s,1H),7.19(s,1H),7.35(s,1H),7.54(d,2H),7.70(br s,2H),8.03(d,1H),8.16(d,2H)及8.98(s,1H)ppm；MS(ES+ )461.26
實例22A： 4-(5-胺基-6-(5-(2-胺基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-99 )
化合物IA-99係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後方法IV-V步驟1製成。
方法IV-V
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(2-胺基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
於室溫下，將SnCl2 .2H2 O(151.6毫克，0.6720毫莫耳)添加至4-[5-胺基-6-[5-(2-硝基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(58毫克，0.1344毫莫耳)在EtOAc(3毫升)與二氯甲烷(1毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物小心傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)上，且分離液層。以二氯甲烷(2 x 15毫升)進一步萃取水層，並使合併之有機物質以MgSO4脫水乾燥，且於真空中濃縮，留下黃色固體。將其使用逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份凍乾，獲得產物，為黃色固體(17.2毫克，34%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),6.78(t,1H),6.88(br s,1H),7.34(m,1H),7.55(m,2H),7.79(br s,2H),7.85(m,1H),8.18(m,2H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 402.26
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-99所述之方法製成。
化合物IA-142 4-[5-胺基-6-[5-(3-胺基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),6.88(m,1H),7.31(m,2H),7.41(m,1H),7.56(m,2H),7.78(br s,2H),8.15(m,2H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 402.19
實例23A： 5-(6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-200)
化合物IA-200係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1，然後方法IV-W步驟1-2製成。
方法IV-W
步驟1： (5-(6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
使N-[5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.19毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中,並添加1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)吡啶-2-基)六氫吡(70.19毫克，0.23毫莫耳)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (13.54毫克，0.019毫莫耳)。添加K2 CO3 (289微升，0.58毫莫耳，2M水溶液)，且將反應混合物在100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，並取至下一步驟，無需進一步純化。
步驟2： 5-(6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-基)-3-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)吡-2-胺
將在DMF(1毫升)中作成溶液之(5-(6-(4-甲基六氫吡-1-基)吡啶-3-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯(118.6毫克，0.19毫莫耳)以二氯甲烷(5毫升)稀釋，並以TFA(1毫升，12.98毫莫耳)處理。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，且凍乾，獲得產物，為黃色固體(27.3毫克，27%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.87(d,3H),3.08-3.21(m,4H),3.40-3.53(m,2H),4.52(d,2H),7.12(d,1H),7.66-7.70(m,5H),8.16-8.18(m,2H),8.33(dd,1H),8.92(s,1H),8.93(d,1H)及9.75(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 415.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-200所述之方法製成。
化合物IA-72 5-[6-(2-嗎福啉基乙胺基)-3-吡啶基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,CDCl3 ) d 3.17(br s,4H),3.29(t,2H),3.92-3.94(m,6H),7.03(d,1H),7.51-7.58(m,3H),8.18-8.21(m,2H),8.38(d,1H),8.49(s,1H)及8.52(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 445.2
化合物IA-86 5-(3-甲氧基-4-吡啶基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 4.09(s,3H),7.66-7.72(m,3H),7.96(br s,2H),8.12(br d,1H),8.17(dd,2H),8.47(d,1H),8.64(s,1H)及9.03(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 347.1
化合物IA-117 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.93(s,3H),6.99(d,1H),7.67-7.73(m,5H),8.17-8.20(m,2H),8.42(dd,1H),8.93(d,1H)及8.95(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 347.1
化合物IA-165 5-[2-(2-二甲胺基乙氧基)-4-吡啶基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.23(s,6H),2.65(t,2H),4.41(t,2H),7.49(s,1H),7.69-7.73(m,4H),7.95(br s,2H),8.16-8.19(m,2H),8.28(d,1H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 404.1
化合物IA-186 3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(6-六氫吡-1-基-3-吡啶基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.00(br d,4H),3.58(br t,4H),6.86(d,1H),7.42-7.48(m,5H),7.94(dd,2H),8.09(dd,1H),8.53(brs,2H),8.68(s,1H)及8.69(d,1H) ppm
化合物IA-265 N'-[4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.20(s,6H),2.45(t,2H),3.41(q,2H),6.54(t,1H),7.18(dd,1H),7.21(s,1H),7.67-7.74(m,3H),7.86(br s,2H),8.08(d,1H),8.18(dd,2H)及8.89(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 403.2
化合物IA-279 5-[6-[3-(二甲胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.89(五重峰,2H),2.16(s,6H),2.36(t,2H),4.35(t,2H),6.96(d,1H),7.68-7.71(m,5H),8.17-8.19(m,2H),8.40(dd,1H),8.91(d,1H)及8.94(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 418.2
化合物IA-283 5-(6-嗎福啉基-3-吡啶基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.33-3.35(m,4H),3.52-3.54(m,4H),6.79(d,1H),7.42-7.51(m,5H),7.95-7.97(m,2H),8.07(dd,1H)及8.69(s,2H) ppm；MS(ES+ ) 402.1
實例24A： 5-(2-(2-胺基乙硫基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-224 )
化合物IA-224係使用方法IV-A步驟1-3，接著為方法IV-Q步驟2製成。
化合物IA-224 5-(2-(2-胺基乙硫基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.9-3.0(m,2H),3.2(t,2H),7.8(t,1H),7.95(t,1H),7.6-7.75(m,5H),7.75-7.85(br s,3H),8.15(d,2H)及8.55(s,1H) ppm；MS(ES+ )391.2
實例25A： 5-(2-(2-胺基乙基亞磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-261 )
化合物IA-261係使用方法IV-A步驟1-3，接著為方法IV-S步驟1，然後方法IV-Q步驟2製成。
化合物IA-261 5-(2-(2-胺基乙基亞磺醯基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.9-3.0(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.55-3.62(m,1H),7.6-7.75(m,8H),7.8-7.9(m,2H),8.2-8.3(m,4H)及8.55(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 407.2
實例26A： 4-[5-胺基-6-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-231 )
化合物IA-231係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-X步驟1-2製成。
方法IV-X
步驟1： 4-(5-胺基-6-(2-(6-胺基吡啶-2-羰基)肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將4-[5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.3163毫莫耳)與6-胺基吡啶-2-羧酸(43.69毫克，0.3163毫莫耳)在DMF(1.000毫升)中之溶液以三乙胺(32.01毫克，44.09微升，0.3163毫莫耳)處理，然後稍微溫熱。使混合物冷卻至室溫，接著以四氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基-二甲胺基-亞甲基)-二甲基-銨(121.9毫克，0.3796毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌過夜。將混合物逐滴傾倒至水(5毫升)上，且迅速攪拌，在室溫下攪拌1小時，然後過濾，獲得潮濕糊劑，使其在高真空下於100℃下乾燥過夜。直接使用在下一步驟中，無需純化。
步驟2： 4-[5-胺基-6-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
於4-[5-胺基-6-[[(6-胺基吡啶-2-羰基)胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(80毫克，0.1903毫莫耳)在無水乙腈(1.600毫升)中，已在冰浴中冷卻之懸浮液內，分次添加DIPEA(73.78毫克，99.43微升，0.5709毫莫耳)，接著為二溴基(三苯基)磷烷(104.4毫克，0.2474毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉過濾單離沉澱物，以少量乙腈洗滌，獲得淡黃色固體。於熱乙腈中研製固體，冷卻，過濾，並以乙腈，然後以醚洗滌，獲得純產物(36.1毫克，54%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98-3.02(m,6H),6.53(br s,2H),6.69(m,1.5H),7.16(m,0.5H),7.16(m,1H),7.53-7.66(m,3H),8.11(m,2H)及8.94(s,1H) ppm；MS(ES+ )403.29
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-231所述之方法製成。
化合物IA-73 N-[[3-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.41(s,9H),2.98(m,6H),4.27(m,2H),7.54-7.60(m,4H),7.65(m,1H),7.79(br s,2H),8.03-8.05(m,2H),8.16(m,2H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 516.3
化合物IA-95 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.45(s,9H),2.64(s,2H),3.39-3.53(m,1H),3.60(s,2H),4.18(s,2H),7.01(s,1H),7.85(s,2H),7.95(d,2H),8.36(d,2H)及9.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 527.3
化合物IA-143 5-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]噻吩-3-甲腈1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.47(t,1H),7.97(d,2H),8.40(dd,2H),8.46(d,1H),8.97(d,1H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 453.0
化合物IA-154 N-[1-[3-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]乙基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),1.38(m,12H),3.48(m,1H),4.77(m,1H),7.64(m,3H),7.97(m,2H),8.03(m,1H),8.10(s,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 565.35
化合物IA-162 N-[[4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.42(s,9H),2.98-3.02(m,6H),4.25(d,2H),7.51-7.56(m,5H),7.79(br s,2H),8.12-8.19(m,4H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 516.24
化合物IA-223 4-[5-胺基-6-[5-(2-胺基-4-吡啶基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98-3.02(m,6H),6.49(br s,2H),7.13-7.17(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.80(br s,2H),8.14-8.19(m,3H)及9.00(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 403.21
化合物IA-251 N-[2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]乙基]胺基甲酸第三-丁酯1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.32(s,9H),2.08(s,2H),3.13(s,2H),3.31(d,2H),3.40(d,1H),7.05-7.08(m,1H),7.96(d,2H),8.32(d,2H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 489.27
實例27A： 4-(5-胺基-6-(5-(2-乙基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-155 )
化合物IA-155係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-L步驟1，然後方法IV-O步驟1，接著為方法IV-Y步驟1製成。
方 法IV-Y
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(2-乙基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
使4-[5-胺基-6-[5-(2-乙烯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(45毫克，0.1091毫莫耳)在乙醇(5毫升)與醋酸(0.5毫升)之混合物中之懸浮液內，在經潤濕之Pd/C,Degussa(116.1毫克，0.1091毫莫耳)存在下，使用帕爾裝置，於60psi下氫化過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以更多乙醇(5毫升)與醋酸乙酯(5毫升)洗滌。使濾液以MgSO4 脫水乾燥，且過濾，及在真空中濃縮。藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，.於25毫升/分鐘下]。將產物溶離份合併，且凍乾，獲得產物，為黃色固體(14.2毫克，38%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.30(t,3H),2.98(m,6H),3.13(q,2H),7.48-7.55(m,4H),7.62(m,1H),7.78(br s,2H),8.05(m,1H),8.14(m,2H)及8.99(1H,s) ppm；MS(ES+ ) 415.27
實例28A： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-3-丙-1-炔基-苯甲醯胺(化合物IA-268)
化合物IA-268係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1，然後方法IV-Z步驟1-2製成。
方法IV-Z
步驟1： (5-(4-(二甲基胺甲醯基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
將4-(二甲基胺甲醯基)-2-(丙-1-炔基)苯基二羥基硼烷(52毫克，0.225毫莫耳)以N-[5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(77.91毫克，0.1503毫莫耳)、碳酸鈉(75.15微升，2M，0.1503毫莫耳)與二氯鈀；三苯基磷烷(10.55毫克，0.01503毫莫耳)及DMF(1.122毫升)處理，並將所形成之混合物於95℃下在微波中加熱1小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以NaHCO3 /NaCl水溶液(3 x 5毫升)洗滌，以MgSO4脫水乾燥，並於真空中濃縮。在矽膠上藉管柱層析純化，以30-100% EtOAc/石油醚溶離。合併產物溶離份，且在真空中濃縮，留下褐色油，將其直接使用於下一步驟。
步驟2： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N,N-二甲基-3-丙-1-炔基-苯甲醯胺
將CH2 Cl2 (200微升)中之(5-(4-(二甲基胺甲醯基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯(10毫克，0.01601毫莫耳)以TFA(200微升，2.596毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃縮，然後通過碳酸鹽藥筒，並以DCM/MeOH溶離。使產物於矽膠上藉管柱層析純化，以20-100% EtOAc/CH2 Cl2 溶離，產生產物(2.6毫克，34%產率)；1H NMR(400MHz,CDCl3 )d 1.97(s,3H),2.98-3.07(m,6H),7.40-7.52(m,5H),7.82(m,1H),8.19(m,2H)及8.90(s,1H)ppm；MS(ES+ )425.21
實 例29A： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-183)
化合物IA-183係使用方法IV-B步驟1-4，接著為方法IV-AA步驟1製成。
方法IV-AA
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將TFA(131.1毫克，88.58微升，1.150毫莫耳)添加至N-[[3-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，0.1150毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。使反應混合物通過重碳酸鹽藥筒，將其以甲醇(5毫升)進一步沖洗。使濾液在真空中濃縮，留下黃色/橘色固體。使固體溶於甲醇與二氯甲烷之混合物中，且通過SCX藥筒。將藥筒首先以甲醇洗滌，然後，使產物以甲醇溶液中之2M氨溶離，歷經4份溶離份。黃色固體係自濾液結晶析出，將其藉過濾單離，獲得產物(44毫克，90%產率)1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98(m,6H),3.87(s,2H),7.55(m,2H),7.59-7.66(m,2H),7.81(br s,2H),8.00(m,1H),8.17(m,3H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 416.26
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-183所述之方法製成。
化合物IA-234 4-[5-胺基-6-[5-[4-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.99-3.02(m,6H),4.20(s,2H),7.56(d,2H),7.75(d,2H),7.80(br s,2H),8.18(d,2H),8.23(d,2H),8.34(br s,2H)及9.00(s,1H) ppm；MS(ES+ )416.25
實例30A： 4-[5-胺基-6-[5-[2-(2-胺基乙氧基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-213)
化合物IA-213係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後方法IV-AB步驟1製成。
方法IV-AB
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[2-(2-胺基乙氧基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將4-[5-胺基-6-[5-(2-羥苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.1228毫莫耳)在DMF(1.000毫升)中之混合物於室溫下攪拌，並添加碳酸鉀(25.46毫克，0.1842毫莫耳)。將所形成之懸浮液在60-65℃下加熱，且慢慢添加N-(2-溴基乙基)胺基甲酸第三-丁酯(30.28毫克，0.1351毫莫耳)。於添加完成後，將反應混合物在65℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並慢慢添加水(2毫升)，且將混合物於室溫下攪拌20分鐘。沉澱物形成，並藉過濾單離，及以水(3x5毫升)洗滌。使固體再溶於CH2 Cl2 中，且脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發至乾涸。將固體以DCM/醚研製，並過濾，留下黃色固體。使黃色固體溶於CH2 Cl2 (1毫升)中，且添加TFA(150微升，1.947毫莫耳)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，且使殘留物溶於MeOH/CH2 Cl2 之混合物(4毫升)中，及通過重碳酸鹽藥筒，以MeOH/DCM溶離。使濾液蒸發至乾涸，然後以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(36.7毫克，69%產率)1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98(s,3H),3.02(s,3H),3.31(t,2H),4.41(t,2H),7.30(t,1H),7.40(d,1H),7.56(d,2H),7.69-7.71(m,2H),7.87(s,3H),8.04(dd,1H),8.16(d,2H)及9.01(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 446.28
實例31A： 4-(5-胺基-6-(5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物IA-172)
化合物IA-172係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AC步驟1製成。
方法IV-AC
步驟1： 4-(5-胺基-6-(5-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將TBTU(160.4毫克，0.4995毫莫耳)與Et3 N(33.70毫克，46.42微升，0.3330毫莫耳)添加至4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N二甲基苯甲醯胺(100毫克，0.3330毫莫耳)與3-甲氧基噻吩-2-羧酸(52.67毫克，0.3330毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.000毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌72小時。將反應混合物以二氯甲烷(5毫升)與水(5毫升)稀釋，且分離液層。以二氯甲烷(3 x 5毫升)進一步萃取水層，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，留下4-[5-胺基-6-[[(3-甲氧基噻吩-2-羰基)胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，為黃色油。將POCl3 (1.788克，1.087毫升，11.66毫莫耳)添加至4-[5-胺基-6-[[(3-甲氧基噻吩-2-羰基)胺基]胺甲醯基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺中，並將所形成之混合物於100℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且小心添加冰/水，並在添加之間激烈攪拌。將混合物於室溫下留置攪拌20分鐘，然後以二氯甲烷(10毫升)稀釋，並分離液層。以二氯甲烷(2 x 5毫升)進一步萃取水層，且使合併之有機物質以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所獲得之固體再溶於CH2 Cl2 中，並在ISCO管柱相關物件系統上藉管柱層析純化(12克管柱，0-5% MeOH/CH2 Cl2 )。將產物溶離份合併，且在真空中濃縮。使其藉逆相製備型HPLC進一步純化[Waters Sunfire C18，10mM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘上]。將產物溶離份合併，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(33.0毫克，23%產率)1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98(s,3H),3.01(s,3H),4.07(s,3H),7.30(d,1H),7.56(d,2H),7.70(br s,2H),7.96(d,1H),8.14(d,2H)及8.97(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 423.19
實例31A： 2-(5-胺基-6-(5-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈(化合物IA-181)
化合物IA-181係使用方法IV-AD步驟1-5製成。
方法IV-AD
步驟1： 3-胺基-6-溴-N'-(3-甲基噻吩-2-羰基)吡-2-二胺脲
於3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(13.26克，60.82毫莫耳)與3-甲基噻吩-2-二胺脲(10克，60.82毫莫耳)在DMF(95.00毫升)中，已在冰浴中冷卻之懸浮液內，分次添加Et3 N(7.385克，10.17毫升，72.98毫莫耳)，接著為TBTU(23.43克，72.98毫莫耳)，在添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc(50毫升)與水(50毫升)稀釋。分離液層，且將有機萃液以水(1 x 50毫升)與鹽水(1 x 50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，留下褐色固體(7.85克，36%產率)，將其直接使用於下一步驟中，無需進一步純化。
步驟2： 5-溴基-3-(5-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
於3-胺基-6-溴-N'-(3-甲基噻吩-2-羰基)吡-2-二胺脲(7.85克，22.04毫莫耳)在無水乙腈(117.8毫升)中，已在冰浴中冷卻之懸浮液內，分次添加DIPEA(8.546克，11.52毫升，66.12毫莫耳)，接著為二溴基(三苯基)磷烷(12.09克，28.65毫莫耳)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，並藉過濾單離沉澱物，且以乙腈洗滌，獲得產物，為黃色固體(4.42克，52%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.64(s,3H),7.21(d,1H),7.91(3H,m)及8.44(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 340.04
步驟3： 5-溴基-3-(5-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基(第三-丁氧羰基)胺基甲酸第三-丁酯
使5-溴基-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(10.68克，31.58毫莫耳)與DMAP(385.8毫克，3.158毫莫耳)懸浮於CH2 Cl2 (160.2毫升)與THF(160.2毫升)中，並在冰浴中冷卻。將碳酸第三-丁氧羰基第三-丁酯(20.68克，94.74毫莫耳)分次添加至此經攪拌混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後以CH2 Cl2 (100毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋。分離液層，且將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自醋酸乙酯與石油醚之混合物再結晶，獲得產物，為褐色結晶性物質(14.29克，84%產率)；1H NMR(400MHZ,DMSO) d 1.41(s,9H),2.72(s,3H),7.10(m,1H),7.55(m,1H)及8.74(s,1H) ppm
步驟4： 4-(4-(5-(雙(第三-丁氧羰基)胺基)-6-(5-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)-3-氰基苯基羰基)-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯
使N-[5-溴基-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(13.52克，25.12毫莫耳)與4-[3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯甲醯基]-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(11.44克，25.12毫莫耳)溶於DMF(160毫升)與Na2 CO3 (37.68毫升，2M，75.36毫莫耳)(4:1混合物)中，並使反應混合物以氮脫氣，且以一份添加Pd(tBu3 P)2 (1.027克，2.010毫莫耳)。將所形成之混合物在75℃下加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc(50毫升)與水(50毫升)稀釋。將有機萃液以水(1 x 100毫升)與鹽水(1 x 100毫升)洗滌，然後，以醋酸乙酯(3 x 100毫升)逆萃取水層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使此物質通過矽膠墊，以50-100% EtOAc/石油醚溶離。使此物質於矽膠上藉管柱層析進一步純化(500毫升)，以30-100% EtOAc/石油醚溶離。將產物溶離份合併，且在真空中濃縮，留下產物，為黃色固體(11.9克，55%產率)。
步驟5： 2-[5-胺基-6-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈
在室溫下，使4-[4-[5-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-3-氰基-苯甲醯基]-1,4-二氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯(9.9克，11.32毫莫耳)溶於無水CH2 Cl2 (100毫升)中，並添加TFA(10毫升，129.8毫莫耳)。添加另外之TFA(10毫升，129.8毫莫耳)，且將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時，然後於真空中濃縮。使此物質溶於乙腈與甲醇之混合物(10:1混合物)中，並添加PS-HCO3 (5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著藉過濾移除樹脂，且以乙腈與甲醇洗滌。使濾液於真空中濃縮，並使殘留物自乙腈再結晶。將經單離之固體以醚洗滌，及乾燥，獲得產物，為黃色固體(2.41克，35%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.76-1.84(m,2H),2.67(s,3H),2.88-2.93(m,4H),3.42-3.44(m,2H),3.67-3.74(m,2H),7.2(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.89-7.99(m,1H),8.04-8.09(m,2H)及8.85(s,1H)ppm；MS(ES+ )487.26
實 例32A： 1-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]吡咯-2-甲腈(化合物IA-264 )
化合物1A-264係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1，然後為方法IV-AE步驟1製成。
方法IV-AE
步驟1： 1-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]吡咯-2-甲腈
將N-[5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.1929毫莫耳)與碳酸銫(125.7毫克，0.3858毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中，接著添加1H-吡咯-2-甲腈(26.65毫克，0.2894毫莫耳)。將所形成之混合物在50℃下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，過濾，並以醋酸乙酯(5毫升)稀釋。將有機物質以水(1 x 10毫升)與鹽水(1 x 10毫升)洗滌，且使有機層在真空中濃縮，留下油狀物。使其溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並添加TFA(659.9毫克，445.9微升，5.787毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮成油狀物。使此油溶於CH2 Cl2 中，及藉由緩慢添加石油醚使產物沉澱(28.3毫克，45%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 6.6(s,1H),7.3(s,1H),7.7-7.85(m,3H),7.9(br s,2H),7.95(s,1H),8.2-8.25(m,2H)及8.8(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 330.2
實例33A： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-2-(2-二甲胺基乙胺基)吡啶-3-甲腈(化合物IA-209)
化合物IA-209係使用方法IV-A步驟1-2，接著為方法IV-N步驟1，然後為方法IV-Q步驟1，接著為方法IV-AF步驟1製成。
方法IV-AF
步驟1： 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基]-2-(2-二甲胺基乙胺基)吡啶-3-甲腈
將N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(22.04毫克，27.45微升，0.2500毫莫耳)添加至5-(2-氯基-3-氰基吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基亞胺基二碳酸二-第三-丁酯(36毫克，0.06250毫莫耳)與Et3 N(25.30毫克，34.85微升，0.2500毫莫耳)在NMP(1毫升)中之溶液內，並將反應物於微波條件下在150℃下加熱2小時。使此物質藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(7.6毫克，24%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 2.88(d,6H),3.38(br m,2H),3.81-3.83(m,2H),7.34(d,1H),7.63-7.71(m,3H),8.22-8.24(m,2H),8.38(d,1H),8.96(s,1H)及9.23(br s,1H)ppm；MS(ES+ )428.3
實例34A： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(羥甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-198)
化合物IA-198係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AG步驟1製成。
方法IV-AG：步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(羥甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
於0℃下，將二氯甲烷中之氫化二異丁基鋁(810.0微升，1M，0.8100毫莫耳)逐滴添加至3-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲酸甲酯(120毫克，0.2700毫莫耳)在CH2 Cl2 (6毫升)中之溶液內，溶液係於添加時變暗。將所形成之溶液在0℃下攪拌30分鐘，並使其慢慢溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後，藉由添加1M HCl(3毫升)使反應淬滅。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，且以二氯甲烷(2 x 5毫升)洗滌。分離液層，並將水層進一步以二氯甲烷(2 x 10毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物使用逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為黃色固體(20.3毫克，18%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 2.98(m,6H),4.66(s,2H),7.55(m,2H),7.63(m,2H),7.80(br s,2H),8.04(m,1H),8.16(m,3H)及8.99(s,1H)ppm；MS(ES+ )417.23
實例35A： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物1A-69)
化合物1A-69係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AH步驟1製成。
方法IV-AH
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[3-(2-羥乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
於4-[5-胺基-6-[5-(3-乙烯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.2425毫莫耳)在THF(9.172毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加硼烷-THF複合物(606.3微升，1M，0.6063毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將水(43.69毫克，43.69微升，2.425毫莫耳)添加至反應混合物中，接著為過氧化氫(299.9微升，27.5% w/v，2.425毫莫耳)與NaOH(606.5微升，2M，1.213毫莫耳)，且將混合物激烈攪拌1小時。使混合物於醋酸乙酯(5毫升)與水(5毫升)之間作分液處理，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯(2 x 5毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為黃色固體(5.8毫克，11%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.89(t,2H),2.98(m,6H),3.70(q,2H),4.75(t,1H),7.55-7.62(m,4H),7.80(br s,2H),8.01(m,2H),8.17(m,2H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 431.24
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物1A-69所述之方法製成。
化合物IA-275 4-[5-胺基-6-[5-[3-(1-羥乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.40(d,3H),2.98(m,6H),4.88(m,1H),5.46(m,1H),7.55(m,2H),7.62(m,2H),7.81(br s,2H),8.03(m,1H),8.16(m,3H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 431.24
實例36A： 4-[5-胺基-6-[5-[2-(3-噻吩基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-127 )
化合物IA-127係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-L步驟1，然後為方法IV-AI步驟1製成。
方法IV-AI
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[2-(3-噻吩基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將4-[5-胺基-6-[5-(2-溴苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.108毫莫耳)、噻吩-3-基二羥基硼烷(13.8毫克，0.108毫莫耳)、碳酸銫(107微升2M水溶液)及二氯鈀；三苯基磷烷(7.55毫克，0.0108毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液，於微波中在110℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並過濾。使濾液藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為黃色固體(7.4毫克，17%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.97(m,6H),7.09(m,1H),7.53(m,2H),7.60(m,2H),7.64(m,2H),7.71-7.76(m,3H),8.01(m,2H),8.07(m,1H)及8.95(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 469.22
實例37A： 3-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-220)
化合物IA-220係使用方法IV-AJ步驟1-4製成。
方法IV-AJ
步驟1： 3-胺基-6-溴基吡-2-二胺脲
使3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(10.18克，43.87毫莫耳)懸浮於EtOH(50.90毫升)中，並添加肼水合物(4.392克，4.268毫升，87.74毫莫耳)，且將反應混合物在70℃下加熱2小時。添加水(50毫升)，並藉過濾單離沉澱物。將固體以甲醇洗滌，及在真空下乾燥，留下產物，為淡黃色粉末(9.8克，96%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 4.53(bs s,2H),7.62(br s,2H)及9.78(br s,1H)ppm；MS(ES+ )232.06
步驟2： 3-(5-(3-胺基-6-溴基吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苄基胺基甲酸第三-丁酯
將3-胺基-6-溴-吡-2-二胺脲(1.2克，5.172毫莫耳)、TBTU(1.333克，5.689毫莫耳)、3-[(第三-丁氧羰基胺基)甲基]苯甲酸(1.300克，5.172毫莫耳)及DIPEA(1.338克，1.803毫升，10.35毫莫耳)在DMF(13.98毫升)中之溶液，於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯(35毫升)稀釋反應混合物，以水(2 x 50毫升)與鹽水(1 x 50毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成固體。使此固體在室溫下懸浮於MeCN(83.89毫升)中，接著添加二溴基(三苯基)磷烷(2.183克，5.172毫莫耳)與DIPEA(1.338克，1.803毫升，10.35毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，留下固體。使其在矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc/石油醚溶離，合併產物溶離份，及在真空中濃縮，留下產物，為白色固體。使混合物濃縮成固體，並藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/石油醚作為溶離劑，而得產物，為白色固體(924毫克，40%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.43(s,9H),4.26(m,2H),7.55(m,3H),7.80(br s,2H),7.97(m,1H)及8.45(s,1H)ppm；MS(ES+ )449.08
步驟3： 3-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
將碳酸鈉(335.4微升，2M，0.6708毫莫耳)添加至N-[[3-[5-(3-胺基-6-溴-吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.2236毫莫耳)、(4-異丙基磺醯基苯基)二羥基硼烷(66.30毫克，0.2907毫莫耳)、鈀；三苯基磷烷(25.84毫克，0.02236毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，並將所形成之混合物於微波條件下在110℃下加熱90分鐘。將混合物直接置於矽膠墊上，且以乙醚，接著以50% EtOAc/石油醚通過洗滌。合併產物溶離份，及在真空中濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並添加TFA(764.9毫克，516.8微升，6.708毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮，留下油狀物。使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為黃色固體(36.05毫克，35%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.3(d,6H),3.45-3.55(m,1H),4.24-4.3(m,2H),7.7-7.8(m,2H),7.95(d,2H),8.25(d,1H),8.3-8.4(br s,2H),8.4(s,1H),8.45(d,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 451.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-220所述之方法製成。
化合物IA-88 3-[4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]苯基]磺醯基丁-1-醇1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.21(d,3H),1.38-1.47(m,1H),1.97-2.05(m,1H),2.64(t,3H),3.38-3.46(m,2H),3.51-3.56(m,1H),4.29(t,2H),7.77(d,2H),7.97-8.01(m,2H),8.26(d,2H),8.40-8.44(m,2H),8.97(s,2H)及9.09(d,1H)ppm；MS(ES+ )495.0
化合物IA-257 3-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(2-甲基亞磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 3.1(s,3H),4.3(s,2H),7.6-7.75(m,4H),8.05(d,1H),8.15(d,1H),8.35-8.5(m,4H)及8.9(s,1H)ppm；MS(ES+)407.1
化合物IA-321 5-(3-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.25(d,6H),2.7(s,3H),3.5-3.6(m,1H),4.4(s,2H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),7.9(t,1H),8.2-8.3(m,2H),8.35(t,1H),8.9-9.0(br s,2H)及9.1(s,1H)ppm；MS(ES+ )501.3
化合物IA-329 5-(3-氯基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.25(d,6H),2.7(s,3H),3.7-3.8(m,1H),4.4(s,2H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),8.1(d,1H),8.25-8.35(m,2H),8.4(s,1H),8.9-9.0(br s,2H)及9.1(s,1H)ppm；MS(ES+ )517.2
化合物IA-342 3-[4-[5-胺基-6-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]苯基]磺醯基丁-1-醇1H NMR(400MHz,DMSO)d1.25(d,3H),1.4-1.5(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.5-3.6(m,1H),4.45(s,2H),4.6-4.7(m,1H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),8.0(d,2H),8.3(t,1H),8.4(d,2H),9.0(br s,2H)及9.1(s,1H)ppm；MS(ES+ )513.2
實例38A： 3-[5-[3-(二甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-204)
化合物IA-204係使用方法IV-AJ步驟1-3，接著為方法IV-AK步驟1製成。
方法IV-AK
步驟1： 3-[5-[3-(二甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
將3-[5-[3-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(12毫克，0.02108毫莫耳)添加至MeI(8.976毫克，3.937微升，0.06324毫莫耳)與碳酸鉀(8.740毫克，0.06324毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。以醋酸乙酯(3毫升)稀釋反應混合物，並以水(1 x 5毫升)與鹽水(1 x 5毫升)連續洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95%B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為黃色固體(3.0毫克，24%產率)；1H NMR(400MHz,MeOD) d 1.35-1.4(m,6H),2.95(s,6H),4.65(s,2H),7.8-7.85(m,2H),8.05-8.1(m,2H),8.4-8.5(m,4H)及9.95(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.3
實例39A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-276 )
化合物IA-276係使用方法IV-AJ步驟1-3，接著為方法IV-AL步驟1製成。
方法IV-AL：步驟1： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
於微波小玻瓶中，裝填5-溴基-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(75毫克，0.2218毫莫耳)、(4-異丙基磺醯基苯基)二羥基硼烷(50.59毫克，0.2218毫莫耳)、鈀；三苯基磷烷(12.82毫克，0.01109毫莫耳)，然後添加碳酸鈉水溶液(332.7微升，2M，0.6654毫莫耳)，接著為DMF(1毫升)，並將小玻瓶密封。將反應混合物在微波中於150℃下加熱30分鐘。在此段時間後，添加水，且藉過濾收集所形成之沉澱物。使沉澱物通過鈀清除之管柱以MeCN與MeOH溶離。移除溶劑，而得產物，為黃色固體(19.2毫克，19%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.69(s,3H),3.48(t,1H),7.23(d,1H),7.92(d,2H),7.98(d,2H),8.36-8.34(m,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ )442.0
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-276所述之方法製成。
化合物IA-269 5-[4-(2-二甲胺基乙基磺醯基)苯基]-3-[5-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 2.69(s,3H),2.78(s,6H),3.36(s,2H),3.91-3.87(m,2H),7.23(d,1H),7.93(d,1H),8.07(d,2H),8.39(d,2H)及9.08(s,1H)ppm；MS(ES+ )471.0
實 例40A： [4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲胺基甲基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲醇(化合物IA-240 )
化合物IA-240係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AM步驟1製成。
方法IV-AM
步驟1： [4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲胺基甲基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲醇
使無水THF(1.5毫升)中之4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲酸甲酯(154毫克，0.3465毫莫耳)在冰浴中冷卻，然後以DIBAL(346.5微升在己烷中之1M溶液，0.3465毫莫耳)逐滴處理。將所形成之混合物於0-20℃下攪拌歷經90分鐘，接著在室溫下過夜。於室溫下添加另外之DIBAL(1.732毫升在己烷中之1M溶液，1.732毫莫耳)。將反應混合物傾倒在水(10毫升)上，並以2M HCl酸化，以NaOH水溶液調整至pH 10，且以EtOAc(6 x 10毫升)萃取，獲得橘色固體。使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，並通過重碳酸鹽藥筒。使溶離劑在真空中濃縮，且溶於乙腈與水中，及凍乾，留下產物，為黃色粉末(13.1毫克，33%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.18(s,6H),4.64(s,2H),5.43(br s,1H),4.43-4.45(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.69(br s,2H),8.05-8.30(m,4H)及8.92(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 403.18
實 例41A： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-281)
化合物IA-281係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AN步驟1製成。
方法IV-AN
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將4-[5-胺基-6-[5-[4-(溴基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(70毫克，0.1460毫莫耳)以甲胺(2毫升在乙醇中之33% w/w溶液)處理，並將所形成之混合物攪拌，在100℃下加熱10分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且過濾。收集濾液，及藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份通過碳酸鹽藥筒，以MeOH/CH2 Cl2 溶離。使溶離劑在真空中濃縮，並將固體以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(11.4毫克，19%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.30(s,3H),2.98-3.02(m,6H),3.77(s,2H),7.55(d,2H),7.61(d,2H),7.78(br s,2H),8.11(d,2H),8.17(d,2H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 430.31
實例42A： [4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]醋酸甲酯(化合物IA-131)
化合物IA-131係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AO步驟1製成。
方法IV-AO
步驟1： [4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]醋酸甲酯
將4-[5-胺基-6-[5-[4-(溴基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(200毫克，0.4172毫莫耳)與醋酸鉀(102.4毫克，1.043毫莫耳)在DMF(5.714毫升)中之混合物，於密封微波管件中，在100℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並傾倒在冰/水上，且藉由HCl(1.043毫升，1M，1.043毫莫耳)酸化。將混合物以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，並以鹽水(3 x 10毫升)洗滌合併之有機萃液。使萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得黃色固體(150毫克，74%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.13(s,3H),2.98-3.02(m,6H),5.22(s,2H),7.55(d,2H),7.66(d,2H),7.78(br s,2H),8.16-8.19(m,4H)及8.99(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 459.18
實例43A： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(羥甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物1A-76)
圖式
化合物1A-76係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AO步驟1，接著為方法IV-AP步驟1製成。
方法IV-AP
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(羥甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
使[4-[5-[3-胺基-6-[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]醋酸甲酯(118毫克，0.2445毫莫耳)懸浮於甲醇(2毫升)中，並以NaOH(489.0微升，1M，0.4890毫莫耳)處理。將所形成之混合物在55℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後以HCl(978.0微升，1M，0.9780毫莫耳)中和，過濾，且以乙腈洗滌。將所形成之黃色粉末在乙腈(5毫升)中加熱，冷卻，及過濾，獲得淡黃色粉末。使其在矽膠上藉管柱層析純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離，獲得產物，為淡黃色粉末(73毫克，70%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.98-3.02(m,6H),4.64(d,2H),5.44(t,1H),7.54-7.62(dd,4H),7.78(br s,2H),8.12-8.18(dd,4H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 417.23
實例44A： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(1,2-二羥基乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IA-106)
化合物IA-106係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AQ步驟1製成。
方法IV-AQ
步驟1： 4-[5-胺基-6-[5-[4-(1,2-二羥基乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺
將第三-丁醇(2毫升)/水(2毫升)之混合物中之AD-混合-α(450毫克)與甲烷磺醯胺(20.53毫克，0.2158毫莫耳)於室溫下攪拌，直到溶解為止，然後冷卻至0℃，並以4-[5-胺基-6-[5-(4-乙烯基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(89毫克，0.2158毫莫耳)處理。將反應混合物激烈攪拌，且溫熱至室溫過夜。添加另一份之AD-混合物(300克)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜，獲得完全轉化。將反應混合物以Na2 S2 O3 /NaCl溶液處理，且於醋酸乙酯(10毫升)中萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得黃色固體。使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，而得產物，為淡黃色粉末(28.4毫克，36%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 2.9-3.02(m,6H),3.51(m,2H),4.67(m,1H),4.83(m,1H),5.49(m,1H),7.55(d,2H),7.64(d,2H),7.78(br s,2H),8.11(d,2H),8.18(d,2H)及8.98(s,1H) ppm；MS(ES+) 447.25
實例45A： 3-[5-[4-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-222 )
化合物IA-222係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AR步驟1-3製成。
方法IV-AR
步驟1： 4-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼羰基)苄基胺基甲酸第三-丁酯
將DMF(1.000毫升)中之3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-二胺脲(100毫克，0.2833毫莫耳)與4-[(第三-丁氧羰基胺基)甲基]苯甲酸(71.19毫克，0.2833毫莫耳)以三乙胺(28.67毫克，39.49微升，0.2833毫莫耳)，接著以TBTU(109.2毫克，0.3400毫莫耳)處理，並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液逐滴傾倒至經快速攪拌之水(15毫升)中，於室溫下攪拌1小時，然後過濾，獲得產物，為淡黃色固體，使其在高真空下於83℃下乾燥，接著，直接使用於下一步驟，無需進一步純化(136毫克，84%)。
步驟2： 4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苄基胺基甲酸第三-丁酯
將4-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼羰基)苄基胺基甲酸第三-丁酯(136毫克，0.24毫莫耳)與DIPEA(109.8毫克，148.0微升，0.8499毫莫耳)在乙腈(3.000毫升)中之混合物，於0℃下，以二溴基(三苯基)磷烷(143.5毫克，0.3400毫莫耳)分次處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。使混合物在真空中濃縮，且預吸附至矽膠上，及在矽膠上藉管柱層析純化，以50% EtOAc/CH2 Cl2 溶離，獲得產物(46.8毫克，30%產率)；MS(ES+ ) 551.31
步驟3： 3-[5-[4-(胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
將N-[[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三-丁酯(45毫克，0.08172毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液，以TFA(1毫升，12.98毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌1小時。使溶液在減壓下濃縮，然後與甲醇/CH2 Cl2 共沸(x2)，溶於CH2 Cl2 /MeOH中，且通過碳酸鹽藥筒。使溶離劑濃縮，接著自熱乙腈結晶，獲得黃色結晶性固體(18毫克，41%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d,6H),1.97(br s,2H),3.47(m,1H),3.85(s,2H),7.63(d,2H),7.89(br s,2H),7.98(d,2H),8.11(d,2H),8.40(d,2H)及9.06(s,1H)ppm；MS(ES+ )451.41
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-222所述之方法製成。
化合物IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-胺基乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d1.19(m,6H),1.32(m,3H),3.48(m,1H),4.17(m,1H),7.61(m,1H),7.69(m,1H),7.99(m,5H),8.19(m,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H)ppm；MS(ES+ )465.32
化合物1A-84 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(3-四氫吡咯-2-基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d1.19(m,6H),1.57(m,1H),1.80(m,2H),2.20(m,1H),2.97(m,1H),3.01(m,1H),3.45(m,1H),4.24(m,1H),7.59(m,1H),7.67(m,1H),7.97-8.03(m,4H),8.19(s,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H)ppm；MS(ES+ )491.33
化 合物IA-91 3-[5-(3-胺基丙基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.18-1.20(m,7H),1.23(s,1H),1.99(t,2H),3.46(t,1H),7.16(s,1H),7.87(d,2H),8.46(d,2H),8.93(s,1H)及10.20(s,1H)ppm；MS(ES+ )403.23
化合物IA-92 3-[5-(4-胺基丁基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.18-1.20(m,7H),1.50(t,2H),1.84(t,2H),2.62(t,2H),3.03(t,3H),3.46(t,1H),7.85(br s,1H),7.96(d,2H),8.31(d,2H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 417.23
化合物IA-102 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(4-四氫吡咯-2-基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),1.45-1.58(m,1H),1.71-1.86(m,2H),2.15-2.26(m,1H),2.90-3.08(m,2H),3.48(m,1H),4.18(t,1H),7.65(d,2H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.09(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 491.34
化合物IA-107 3-[5-[4-(2-胺基乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.79(m,2H),2.85(m,2H),3.47(m,1H),7.51(d,2H),7.92(br s,2H),7.98(d,2H),8.09(d,2H),8.39(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.34
化合物IA-123 3-[5-[3-[(1S)-1-胺基乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),1.32(m,3H),3.49(m,1H),4.18(m,1H),7.61(m,1H),7.69(m,1H),7.99(m,4H),8.19(m,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.32
化合物IA-124 3-[5-[4-[(1R)-1-胺基乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),1.30(d,3H),3.48(m,1H),4.11(q,1H),7.67(d,2H),7.96(v br s,2H),7.98(d,2H),8.10(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.37
化 合物IA-130 3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.3(d,6H),2.7(s,3H),3.4-3.6(m,1H),4.35(s,2H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),8.0(d,2H),8.3(t,1H),8.38(d,2H),8.92(br s,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 483.4
化合物IA-145 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),2.89(m,2H),3.08(m,2H),3.47(m,1H),4.03(s,1H),7.34(m,1H),7.90-7.99(m,5H),8.26(s,1H),8.38(m,2H)及9.03(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 477.41
化 合物IA-147 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(5-四氫吡咯-2-基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.25(d,6H),2.0-2.2(m,3H),3.3-3.6(m,4H),5.0-5.1(m,1H),7.9-8.0(m,4H),8.4(d,2H),9.05-9.1(m,2H)及9.6(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 497.4
化合物IA-168 3-[5-(胺基甲基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.16-1.19(m,6H),1.23(s,3H),3.46(t,1H),4.06(s,2H),7.96(d,2H),8.31(d,2H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 375.17
化合物IA-173 3-[5-[5-(胺基甲基)-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.46-3.51(m,1H),4.41(s,2H),7.45(d,1H),7.96(d,1H),7.98(d,2H),8.30(br s,2H),8.37(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 457.3
化合物IA-185 3-[5-[3-(一氮四圜-3-基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3,48(m,1H),4.19(m,2H),4.34(m,3H),7.71-7.79(m,2H),7.97(m,2H),8.12(m,1H),8.20(m,1H),8.41(m,2H),8.69(br s,1H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 477.29
化合物IA-201 3-[5-(4-胺基苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.21(d,6H),3.47(m,1H),6.10(s,2H),6.75(d,2H),7.83(d,2H),7.89(br s,2H),7.97(d,2H),8.39(d,2H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 437.22
化合物IA-214 3-[5-(2-胺基乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),3.05(m,4H),3.33(d,1H),3.46(s,1H),7.96(d,2H),8.31(d,2H)及9.02(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 389.24
化合物IA-228 3-[5-[4-[(1S)-1-胺基乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),1.30(d,3H),3.48(m,1H),4.11(q,1H),7.67(d,2H),7.96(v br s,2H),7.98(d,2H),8.10(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.42
化合物IA-232 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),2.50(s,2H),2.98(br t,2H),3.46(m,1H),3.55(dr d,2H),7.03(s,1H),7.90(br s,2H),7.95(d,2H),8.35(d,2H)及9.04(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 427.4
化合物IA-282 3-[5-[3-(1-胺基乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(m,6H),1.33(m,3H),3.48(m,1H),4.18(m,1H),7.61(m,1H),7.70(m,1H),7.98-8.03(m,4H),8.20(m,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.3
化合物IA-285 3-[5-[4-(一氮四圜-3-基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.48(m,1H),3.65(m,2H),3.87(m,2H),3.99(m,1H),7.65(d,2H),7.91(br s,2H),7.98(d,2H),8.14(d,2H),8.39(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 477.44
化合物1A-306 3-[5-[2-氯基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺MS(ES+ ) 499.2
化合物IA-309 3-[5-[3-氯基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.25(d,6H),2.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),4.45(s,2H),7.7(d,1H),8.0(d,2H),8.3(d,1H),8.4(d,2H),9.0(br s,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 499.2
化合物IA-311 3-[5-[4-(1-胺基-1-甲基-乙基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),1.43(s,6H),3.51(m,1H),7.83(m,2H),7.97(m,2H),8.09(m,2H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.27
實例46A： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]酚(化合物1A-235)
化合物IA-235係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-X步驟1-2，然後為方法IV-AS步驟1製成。
方法IV-AS
步驟1： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]酚
於環境溫度下，將LiOH(292.0微升，1M，0.2920毫莫耳)添加至醋酸2-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯酯(14毫克，0.02920毫莫耳)在THF(5毫升)中之懸浮液內。3小時後，添加另一份之LiOH(292.0微升，1M，0.2920毫莫耳)，並將反應物於室溫下繼續攪拌1小時。逐滴添加1M HCl，直到反應混合物為酸性止，且藉過濾單離所形成之沉澱物。使固體殘留物溶於MeCN與水之混合物中，及凍乾，獲得產物，為綠色固體(5.1毫克，38%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.46(m,1H),6.98-7.22(m,2H),7.36-7.59(m,1H),7.75-8.16(m,5H),8.37(d,2H),9.06(s,1H)及10.43(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 438.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-235所述之方法製成。
化合物IA-193 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]酚1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d,6H),3.47(m,1H),7.03(dd,2H),7.89(br s,2H),7.97(dd,2H),8.02(dd,2H),8.39(dd,2H),9.04(s,1H)及10.44(s,1H)ppm；MS(ES+ )438.2
實例47A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-159 )
化合物IA-159係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AT步驟1製成。
方法IV-AT
步驟1： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
將乙醇中之MeNH2 (184.9克，243.6毫升33% w/w，1.965莫耳)以一份添加至3-[5-[4-(溴基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(10.11克，19.65毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.01升)與甲醇(1.01升)中之經攪拌溶液內，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使氮起泡經過反應物，歷經2小時，然後，使反應混合物在真空中濃縮。將粗製物質在K2 CO3 (393.0毫升，0.25M，98.25毫莫耳)中攪拌2小時，接著藉過濾單離，且以水洗滌。以溫熱之乙腈研製，留下產物，為黃色固體(7.19克，75%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.19-1.21(d,6H),2.30(m,3H),3.35-3.49(m,1H),3.77(m,2H),7.61-7.63(d,2H),7.97-7.99(d,2H),8.11-8.13(d,2H),8.39-8.41(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.4
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-159所述之方法製成。
化合物IA-119 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-[(2-甲氧基乙胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.67(t,2H),3.25(s,3H),3.43(t,2H),3.48(m,1H),3.84(s,2H),7.62(d,2H),7.97(d,2H),7.98(v br s,2H),8.12(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 509.37
化合物IA-122 3-[5-[4-(乙胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.17-1.22(m,9H),2.89(q,2H),3.48(m,1H),4.15(s,2H),7.77(d,2H),7.98(d,2H),7.99(br s,2H),8.21(d,2H),8.41(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.41
化合物IA-139 2-[[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲胺基]-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.44(s,6H),3.45(m,1H),3.90(s,2H),4.37(br s,3H),7.66(d,2H),7.95(br s,2H),7.98(d,2H),8.11(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 555.32
化 合物IA-146 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[3-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),2.33(s,3H),3.48(m,1H),3.83(s,2H),7.61-7.67(m,2H),7.97(m,3H),8.05(m,1H),8.15(m,1H),8.39(m,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.29
化合物IA-158 3-[5-[4-[(環丙胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 0.28(m,2H),0.36(m,2H),1.20(d,6H),2.07(m,1H),3.48(m,1H),3.85(s,2H),7.61(d,2H),7.96(br s,2H),7.98(d,2H),8.11(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 491.42
化合物IA-178 2-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苄胺基)乙醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.61(t,2H),3.42-3.51(m,3H),3.86(s,2H),4.54(br s,1H),7.63(d,2H),7.80(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(d,2H),8.39(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 495.31
化合物IA-225 N-[[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.07(s,3H),3.29-3.49(m,5H),4.74(s,2H),7.91(d,2H),7,97(d,2H),7.98(v br s,2H),8.27(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 522.23
化合物IA-238 [4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),3.48(m,1H),6.64(d,2H),5.46(t,1H),7.61(d,2H),7.98(d,2H),7.99(br s,2H),8.15(d,2H),8.40(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 452.26
化合物IA-243 3-[5-[4-(二甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(m,6H),2.21(s,6H),3.47(m,1H),3.54(s,2H),7.59(d,2H),7.90(br s,2H),7.97(d,2H),8.13(d,2H),8.39(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.37
化合物1A-333 (R)-2-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苄基胺基)丙-1-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.06(3H,d),1.20(d,6H),2.44(m,1H),3.35(經遮蔽，2H),3.48(m,1H),3.85(m,2H),4.53(m,1H),7.47(d,1H),7.52(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 527.2
化合物IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苄基胺基)丙-2-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.06(d,3H),1.20(d,6H),3.45(m,1H),3.71(m,1H),4.53(d,1H),7.46(d,1H),7.52(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 527.2
化合物IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苄基胺基)丙-1-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 0.97(d,3H),1.20(d,6H),2.62(m,1H),3.30(m,2H),3.48(m,1H),3.88(m,2H),4.58(m,1H),7.47(d,1H),7.53(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 527.2
化合物IA-336 3-[5-[3-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(m,6H),2.68(m,3H),3.48(m,1H),4.34(m,2H),7.86(t,1H),7.99(m,2H),8.09(m,1H),8.14(dd,1H),8.42(m,2H),8.96(br s,2H)及9.11(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 483.1
化合物IA-340 3-[5-[2-氟基-4-[(2-氟基乙胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.81(m,2H),3.48(m,1H),3.88(s,2H),4.51(m,2H),7.47(d,1H),7.52(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 515.2
化合物IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苄基胺基)丙-2-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.06(dd,3H),1.20(dd,6H),3.45(m,1H),3.71(m,1H),4.53(m,1H),7.46(d,1H),7.52(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 527.2
化合物IA-345 3-[5-[2-氟基-4-[(四氫呋喃-3-基胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),1.70-1.74(m,1H),1.90-1.98(m,1H),3.25-3.32(m,1H),3.41-3.50(m,2H),3.60-3.85(m,5H),7.47(d,1H),7.53(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 539.3
化合物IA-346 3-[5-[4-[(2-氟基乙胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400 MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.82(m,2H),3.48(m,1H),3.87(s,2H),4.50(m,2H),7.64(d,2H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.13(d,2H),8.40(d,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 497.2
化合物IA-348 1-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苄基胺基)-2-甲基丙-2-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.13(s,6H),1.20(d,6H),2.39(s,2H),3.48(m,1H),3.88(s,2H),4.27(s,1H),7.45(d,1H),7.51(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 541.2
化合物IA-319 3-[5-[2-氟基-4-[(環氧丙烷-3-基胺基)甲基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),4.48(m,1H),3.77(s,2H),3.80(m,1H),4.34(t,2H),4.59(t,2H),7.45(d,1H),7.51(d,1H),7.97(br s,2H),7.98(d,2H),8.12(t,1H),8.37(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 525.2
實例48A： 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲脒(化合物IA-70)
化合物IA-70係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AU步驟1製成。
方法IV-AU
步驟1： 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲脒
使4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯甲腈(58毫克，0.1299毫莫耳)懸浮於CH2 Cl2 (3毫升)/乙醇(4毫升，68.51毫莫耳)之混合物中，音振，然後，在添加HCl氣體期間，於0℃下攪拌，直到飽和為止。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌4小時，接著溫熱至40℃，並攪拌過夜。使混合物在減壓下濃縮至乾涸，然後懸浮於無水乙醇(60毫升)中，於冰浴中冷卻，且使氨氣起泡通過，歷經5分鐘。將反應容器密封，接著於室溫下攪拌3小時，然後在50℃下加熱過夜。使反應混合物在真空中濃縮，並藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為淡黃色粉末(16.7毫克，32%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.21(d,6H),3.48(m,1H),6.80(br s,2H),7.98(d,2H),8.05(d,2H),8.21(d,2H),8.41(d,2H)及9.08(s,1H)ppm；MS(ES+ )464.24
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-70所述之方法製成。
化合物IA-208 4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-N-甲基-苯甲脒1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.20(d,6H),2.88(s,3H),3.48(m,1H),6.83(br s,1H),7.98(br s,2H),7.99(d,2H),8.03(d,2H)8.19(d,2H),8.41(d,2H)及9.07(s,1H)ppm；MS(ES+ )478.24
實例49A： 4-[5-[3-胺基-6-[4-(2-二甲胺基乙基磺醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]酚(化合物IA-191)
圖式
化合物IA-191係使用方法IV-AJ步驟1-2，接著為方法IV-AV步驟1製成。
方法IV-AV
步驟1： 4-[5-[3-胺基-6-[4-(2-二甲胺基乙基磺醯基)苯基]吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]酚
使2-(4-溴苯基)磺醯基-N,N-二甲基-乙胺(181.8毫克，0.6221毫莫耳)溶於二氧陸圜(2毫升)中，並添加雙(品吶可基)二硼(237.0毫克，0.9332毫莫耳)與醋酸鉀(183.1毫克，1.866毫莫耳)。使反應混合物脫氣，且充填氮(5x)，然後添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (50.80毫克，0.06221毫莫耳)，並將反應物加熱至90℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且以DMF(2毫升)稀釋。添加醋酸[4-[5-(3-胺基-6-溴-吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]苯基]酯(234毫克，0.6221毫莫耳)、Na2 CO3 (933.0微升2M水溶液，1.866毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (43.67毫克，0.06221毫莫耳)，並將反應物於微波條件下在150℃下加熱30分鐘。使反應混合物於EtOAc(5毫升)與水(5毫升)之間作分液處理，且藉過濾移除任何沉澱物。分離液層，並將水層以EtOAc(3 x 5毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物自EtOAc/MeOH研製，而得標題化合物，為褐色固體(44.3毫克，15%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 2.07(s,6H),2.56(t,2H),3.52(t,2H),7.03(d,2H),7.87(br s,2H),8.02(dd,4H),8.38(d,2H),9.05(s,1H)及10.44(s,1H)ppm；MS(ES+ )467.2
實例50A： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-胺(化合物IA-270)
化合物IA-270係使用方法IV-B步驟1-2，接著為方法IV-AW步驟1-2製成。
方法IV-AW
步驟1： 2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼碳硫醯胺
將TBTU(749.4毫克，2.334毫莫耳)與Et3 N(157.5毫克，216.9微升，1.556毫莫耳)添加至3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-羧酸(500毫克，1.556毫莫耳)與胺基硫脲(141.8毫克，1.556毫莫耳)在DMF(10毫升)中之懸浮液內。將反應物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物添加至經迅速攪拌之水中，並藉過濾單離所形成之沉澱物，獲得產物，為土黃色固體(587毫克，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.18(d,6H),3.40-3.56(m,1H),7.64(s,2H),7.79(s,2H),7.88(d,2H),8.56(d,1H),9.03(s,1H),9.41(s,1H)及10.75(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 395.2
步驟2： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-胺
將EDC(109.3毫克，0.5704毫莫耳)添加至[[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-羰基]胺基]硫脲(150毫克，0.3803毫莫耳)在DCE(3.000毫升)中之經攪拌懸浮液內，並將反應混合物於回流下加熱22小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。將水層以EtOAc(3 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得次標題化合物，為黃色固體(118毫克，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),3.45(dt,1H),7.65-7.80(m,4H),7.95(d,2H),8.26(d,2H)及8.89(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 361.0
實例51： 3-[5-[5-(乙胺基甲基)-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-83 )
化合物IA-83係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-X步驟1-2，然後為方法IV-AX步驟1-3製成。
方法IV-AX
步驟1： N-[5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
將5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(600毫克，1.359毫莫耳)添加至MeCN(50毫升)中，接著添加BOC2 O(889.8毫克，936.6微升，4.077毫莫耳)與DMAP(8.301毫克，0.06795毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，留下固體，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以50% EtOAc/石油醚溶離(544.6毫克，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3 ) d 1.29(d,6H),1.36(s,9H),2.54(s,3H,3.20(m,1H),6.83(m,1H),7.71(m,1H),8.03(m,2H),8.31(m,2H)及9.06(s,1H) ppm
步驟2： 3-(5-(5-(溴基甲基)噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
於N-[5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]亞胺基二碳酸二-第三-丁酯(700毫克，1.292毫莫耳)在醋酸乙酯(50毫升)中之溶液內，添加NBS(299.0毫克，1.680毫莫耳)與AIBN(42.43毫克，0.2584毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並過濾，以水洗滌，且使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成黃色固體，將其使用於下一階段，無需進一步純化。
步驟3： 3-[5-[5-(乙胺基甲基)-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
於3-(5-(5-(溴基甲基)噻吩-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基亞胺基二碳酸二-第三-丁酯(90毫克，0.1450毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，在室溫下，添加乙胺(7.250毫升，2M，在乙醇中，14.50毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。使混合物在真空中濃縮，留下固體。使固體再溶於CH2 Cl2 中，及濃縮成固體，以移除任何殘留之甲醇。使固體溶於CH2 Cl2 (3毫升)中，並添加TFA(165.3毫克，111.7微升，1.450毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，且使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為淡黃色粉末(63毫克，73.5%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.20-1.25(m,9H),3.0-3.1(m,2H),3.42-3.46(m,1H),4.5(s,2H),7.5(d,1H),7.95(d,1H),8.01(d,1H),8.38(d,1H),9.0(br s,2H)及9.18(s,1H)ppm；MS(ES+)485.4
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-83所述之方法製成。
化合物IA-140 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[5-(甲胺基甲基)-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.22(d,6H),2.65(s,3H),3.42-3.46(m,1H),4.5(s,2H),7.5(d,1H),8.0(d,1H),8.05(d,1H),8.4(d,1H),9.05(br s,2H)及9.1(s,1H)ppm；MS (ES+ ) 471.3
化合物IA-226 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400MHz,MeOD) d 1.4(d,6H),2.8(s,3H),4.4(s,2H),3.3-3.4(m,1H),8.0-8.1(m,3H),8.12(s,1H),8.35(d,2H)及9.0(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 471.3
化合物IA-236 3-[5-[5-[(2,2-二氟乙胺基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.25(d,6H),3.4-3.6(m,3H),4.55(s,2H),6.2-6.5(m,1H),7.5(d,1H),7.8-8.1(m,4H),8.45(d,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 521.3
化合物IA-248 3-[5-[5-[(異丙基胺基)甲基]-2-噻吩基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.25(m,6H),1.35(d,6H),3.4-3.6(m,2H),4.6(s,2H),7.5(d,1H),7.95-8.1(m,4H),8.45(d,2H),8.9-9.0(br s,2H)及9.1(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 499.4
實例52A： N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]乙醯胺(化合物IA-177)
化合物IA-177係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AY步驟1-2製成。
方法IV-AY
步驟1： N-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼基卡硫基)乙醯胺
將3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-二胺脲(100毫克，0.2982毫莫耳)、異硫氰酸乙醯酯(30.16毫克，26.20微升，0.2982毫莫耳)及無水DCE(2.000毫升)之混合物，於環境溫度下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。直接使用於下一步驟，無需進一步純化；MS(ES+ )437.20
步驟2： N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]乙醯胺
使N-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼基卡硫基)乙醯胺(47毫克，0.1077毫莫耳)溶於DMF(2毫升)中，並添加EDC(30.98毫克，0.1616毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌45分鐘，然後溫熱至100℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，接著慢慢添加至經攪拌之水中。藉過濾單離所形成之沉澱物，獲得次標題產物，為黃色固體(31毫克，68%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.18(d,6H),2.20(s,3H),3.41-3.49(m,1H),7.81(br s,2H),8.14(d,2H),8.27(d,2H),8.99(s,1H)及11.98(s,1H)ppm；MS(ES+ )403.2
實例53A： 2-胺基-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]乙醯胺(化合物IA-82 )
化合物1A-82係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AY步驟1-2，然後為方法IV-AZ步驟1製成。
方法IV-AZ
步驟1： 2-胺基-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]乙醯胺
將肼水合物(8.065毫克，7.838微升，0.1611毫莫耳)添加至N-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)乙醯胺(147毫克，0.1611毫莫耳)在MeOH(5毫升)/CH2 Cl2 (5毫升)中之經攪拌懸浮液內，並將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。添加另一份之肼水合物(16.13毫克，15.68微升，0.3222毫莫耳)，且將反應物再攪拌16小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(10毫克，11%)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),3.50-3.53(m,1H),4.11(s,1.4H),4.33(s,0.6H),7.81(s,2H),7.91(d,2H),8.53(d,2H),9.07(s,1H),10.99(s,0.7H)及11.16(s,0.3H)ppm；MS(ES+ ) 418.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-82所述之方法製成。
化合物IA-219 2-胺基-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-2-甲基-丙醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),1.21(s,6H),3.43-3.53(m,1H),7.80(br s,2H),7.88(d,2H),8.08(s,1H),8.54(d,2H),9.01(s,1H),10.49(br s,1H)及10.62(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 446.2
化合物IA-272 2-胺基-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]丙醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.30(d,1.8H),1.39(d,1.2H),3.46-3.53(m,1H),4.34(br s,0.6H),4.54(br s,0.4H),7.82(br s,2H),7.91(d,2H),8.50-8.55(m,2H),9.09(s,1H),11.06(br s,0.6H)及11.17(br s,0.4H)ppm；MS(ES+ )432.2
實例54A： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-(3-六氫吡啶基)-1,3,4-二唑-2-胺(化合物IA-199)
化合物IA-199係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-K步驟1，然後為方法IV-AAA步驟1製成。
方法IV-AAA
步驟1： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-(3-六氫吡啶基)-1,3,4-二唑-2-胺
將DIPEA(173.6微升，1.0毫莫耳)、3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(99.7毫克，0.50毫莫耳)及六氟磷酸溴基(參四氫吡咯-1-基)鏻(340.6毫克，0.73毫莫耳)添加至5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-3H-1,3,4-二唑-2-酮(120毫克，0.33毫莫耳)在DMF(600微升)與DMSO(600微升)中之混合物內。將所形成之混合物於室溫下攪拌4.5小時。以EtOAc(5毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)稀釋反應混合物。將水層以EtOAc(3 x 5毫升)洗滌，並使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇(1.2毫升)與HCl(332微升，1.0毫莫耳，在甲醇中之3M溶液)中，並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且將固體以乙腈研製，接著藉逆相製備型HPLC進一步純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份通過重碳酸鹽藥筒，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(29.6毫克，20%)；H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(d,6H),1.43-1.48(m,2H),1.64-1.67(m,1H),1.99-2.01(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.77-2.80(m,1H),3.10-3.14(m,1H),3.46-3.55(m,2H),7.80(br s,1H),7.95(d,2H),8.23(t,2H),8.27(s,1H)及8.89(s,1H)ppm；MS(ES+ )444.25
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-199所述之方法製成。
化合物IA-97 N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]丙烷-1,3-二胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,7H),1.67(t,2H),2.64(t,2H),3.00-3.01(m,2H),3.46-3.50(m,1H),6.75(br s,1H),7.80(br s,1H),7.95(d,2H),8.26(d,2H)及8.89(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 418.21
化合物IA-109 3-[5-(4-胺基-1-六氫吡啶基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.45-1.60(m,2H),1.94(s,2H),2.08(s,1H),3.17-3.25(m,4H),3.45(t,2H),4.00(s,2H),7.75(br s,1H),7.93(d,2H),8.32(d,2H)及8.93(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 444.21
化合物IA-111 3-[5-(3-胺基一氮四圜-1-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(dd,6H),2.35(br s,2H),2.95(br s,2H),3.40-3.55(m,1H),3.85-4.01(m,2H),4.00-4.30(m,2H),7.75(br s,1H),7.94(d,2H),8.27(d,2H)及8.91(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 416.2
化合物IA-138 3-[5-[4-(胺基甲基)-1-六氫吡啶基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.16-1.19(m,6H),1.20-1.40(m,3H),1.50-1.95(m,3H),2.08(s,1H),2.54(s,1H),2.85-3.35(m,3H),3.40-3.50(m,1H),3.95-4.10(m,2H),7.75(br s,1H),7.94(d,2H),8.31(d,2H)及8.92(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 458.21
化合物IA-188 3-[5-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.05(d,6H),1.95-2.05(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.95(t,3H),3.40-3.55(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.80-3.90(m,1H),5.15(s,1H),7.80(d,2H),8.16(d,2H)及8.78(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 430.27
化合物IA-227 3-[5-[3-(胺基甲基)-1-六氫吡啶基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺MS(ES+ ) 458.23
化合物IA-206 3-[5-(3-胺基-1-六氫吡啶基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.45-1.65(m,1H),1.75-1.90(m,2H),2.08(s,1H),2.75-3.20(m,5H),3.40-3.50(m,1H),3.75-3.95(m,2H),7.75(s,2H),7.94(d,2H),8.32(d,2H)及8.91(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 444.21
化合物IA-239 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-(5-六氫吡-1-基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),2.67(s,1H),2.98(s,3H),3.10(d,2H),3.40-3.50(m,1H),3.57-3.60(m,4H),7.75(br s,1H),7.93(d,2H),8.32(d,2H)及8.93(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 430.23
化合物IA-318 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-(4-六氫吡啶基)-1,3,4-二唑-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),1.35-1.45(m,2H),1.95-2.00(m,2H),2.95-3.00(m,2H),3.40-3.55(m,2H),7.95(d,2H),8.25-8.35(m,3H)及8.90(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 444.2
實例55： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-四氫吡咯-3-基-1,3,4-二唑-2-羧醯胺(化合物IA-114)
化合物IA-114係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AAB步驟1-3製成。
方法IV-AAB
步驟1： 2-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼基)-2-酮基乙酸乙酯
使3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-二胺脲(2克，5.963毫莫耳)與Et3N(1.810克，2.493毫升，17.89毫莫耳)溶於THF(128.0毫升)中，並在0℃下以2-氯基-2-酮基-醋酸乙酯(814.2毫克，666.3微升，5.963毫莫耳)逐滴處理。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌1.5小時。過濾反應混合物，並將灰色固體以THF洗滌。使濾液蒸發至乾涸，與乙腈一起共沸。然後，將殘留物以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(1.52克，58%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),1.32(m,3H),3.34(m,1H),4.32(m,2H),7.88(m,2H),8.56(m,2H),9.07(s,1H),10.95(s,1H)及11.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 436.32
步驟2： 5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-羧酸乙酯
於2-(2-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-羰基)肼基)-2-酮基醋酸乙酯(1.1894克，2.731毫莫耳)在CH2 Cl2 (23.78毫升)中之經攪拌溶液內，添加三乙胺(552.7毫克，761.3微升，5.462毫莫耳)，接著為氯化4-甲苯磺醯(520.7毫克，2.731毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。以CH2 Cl2 稀釋反應混合物，且以水(1 x 20毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1 x 20毫升)及鹽水(1 x 20毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(1.03克，90%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.37(m,6H),1.54(m,3H),3.25(m,1H),4.64(m,2H),8.00(m,2H),8.20(m,2H)及8.83(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 418.19
步驟3： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-四氫吡咯-3-基-1,3,4-二唑-2-羧醯胺
於5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧酸乙酯(100毫克，0.34毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之懸浮液內，添加3-胺基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(49.1毫克，0.26毫莫耳)，並將所形成之混合物於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且蒸發至乾涸。使殘留物溶於CH2 Cl2 (2.0毫升)中，並添加TFA(400微升)，且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物通過重碳酸鹽藥筒，及使濾液在真空中濃縮。使殘留物通過TsOH藥筒，使產物以甲醇中之2M氨(5毫升)溶離。將固體自乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(44.94毫克，41%)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.75(s,1H),2.00(d,1H),2.73-2.78(m,2H),2.94(s,1H),2.95(dd,1H),3.47(t,1H),4.40(br s,1H),7.85(br s,2H),7.98(d,2H),8.32-8.34(m,2H),9.09(s,1H)及9.46(d,1H) ppm；MS(ES+ ) 458.22
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-114所述之方法製成。
化合物IA-79 [5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-(1,4-二氮七圜烷-1-基)甲酮；MS(ES+ ) 472.3
化 合物1A-81 N-(2-胺基環己基)-5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.21-1.30(br s,1H),1.40-1.50(m,1H),1.65-1.75(m,2H),1.80-1.95(m,2H),2.75(br s,2H),3.45-3.50(m,3H),3.65(br s,1H),7.95(s,2H),8.45(s,2H),9.10(s,1H)及9.30(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 486.35
化合物IA-98 [5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-(3-胺基-1-六氫吡啶基)甲酮1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.34-1.38(m,1H),1.48-1.51(m,1H),1.76-1.92(m,3H),2.67-2.81(m,2H),3.17-3.29(m,2H),3.50-3.99(m,1H),4.09-4.10(m,0.5H),4.12-4.23(m,0.5H),4.24-4.30(m,1H),7.85(br s,1H),7.98(d,2H),8.32(dd,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 472.28
化合物IA-113 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧酸丁酯1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.97(t,3H),1.19(d,6H),1.46(d,2H),1.75-1.78(m,2H),2.08(s,1H),3.47-3,55(m,1H),4.46(t,2H),7.75(br s,1H),7.99(d,2H),8.31(d,2H)及9.10(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 446.22
化合物IA-120 (3-胺基一氮四圜-1-基)-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]甲酮1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18-1.20(m,6H),2.50(br s,1H),2.55(s,1H),3.05(br s,2H),3.45-3.52(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.82-3.87(m,1H),4.22-4.26(m,1H),4.31-4.36(m,1H),4.76-4.79(m,1H),7.98(d,2H),8.32(d,2H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ )444.28
化 合物IA-133 [5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-(3-胺基四氫吡咯-1-基)甲酮1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.19(d,6H),1.65-1.80(m,1H),1.95-2.10(m,1H),3.45-3.50(m,2H),3.55-3.75(m,3H),3.95-4.10(m,1H),7.75(br s,1H),7.98(d,2H),8.32(d,2H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ )458.37
化合物IA-255 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-(3-六氫吡啶基甲基)-1,3,4-二唑-2-羧醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.05-1.10(m,1H),1.19(d,6H),1.25-1.35(m,1H),1.55-1.59(m,1H),1.73-1.75(m,1H),2.19-2.22(m,1H),2.33-2.40(m,1H),2.80-2.82(m,1H),2.91-2.94(m,1H),3.18(s,1H),3.18-3.21(m,2H),3.47-3.50(m,1H),7.85(br s,1H),7.98(d,2H),8.33(d,2H),9.09(s,1H)及9.44-9.47(m,1H)ppm；MS(ES+ )486.29
實例56A： (2S)-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]六氫吡啶-2-羧醯胺(化合物IA-211)
化合物IA-211係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AY步驟1-2，然後為方法IV-AAC步驟1製成。
方法IV-AAC
步驟1： (2S)-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]六氫吡啶-2-羧醯胺
將經潤濕之Pd/C,degussa(50毫克)添加至(S)-2-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基胺甲醯基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(251毫克，0.25毫莫耳)在MeOH(5毫升)/EtOAc(5毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應混合物置於H2 大氣下。將反應物於環境溫度下攪拌17小時。一旦反應已進行至完成，即藉過濾移除Pd，且於真空中移除溶劑。使此物質藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(56.4毫克，39%)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),1.38-1.49(m,2H),1.51-1.61(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.89-1.92(m,1H),2.09-2.11(m,1H),3.01(br s,2H),3.19-3.23(m,1H),3.47-3.51(m,IH),4.13(d,1H),4.31(br s,1H),7.81(s,2H),7.91(d,2H),8.52(d,2H),9.06(s,1H)及11.04(br s,1H) ppm；MS(ES+ ) 472.3
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-211所述之方法製成。
化合物IA-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷-6-羧醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),1.34-1.45(m,2H),1.55-1.76(m,4H),2.68(br d,1H),3.44-3.52(m,1H),3.64(s,0.6H),3.76(s,0.4H),4.25(s,0.6H),4.33(s,0.4H),7.88(d,1.2H),7.90(br s,2H),7.92(d,0.8H),8.31(d,0.8H),8.53(d,1.2H),9.00(d,1H),10.43(s,0.4H)及10.86(s,0.6H) ppm；MS(ES+ ) 484.3
化合物IA-217 (2S)-N-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]四氫吡咯-2-羧醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),1.67-1.72(m,1H),2.04-2.21(m,2H),3.00(br s,2H),3.35-3.41(m,1H),3.45-3.59(m,3H),4.28-4.34(m,1H),7.82(br s,2H),7.88-7.92(m,2H),8.44-8.53(m,2H),9.00-9.01(2 x s,1H)及10.87(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 458.3
實例57A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[3-[4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]吡-2-胺(化合物IIA-7)
化合物IIA-7係使用方法IV-F步驟1-2，接著為方法IV-AAD步驟1-4製成。
方法IV-AAD
步驟1： N-(3-乙炔基-5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯
使N-[5-溴基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(3克，6.377毫莫耳)與(4-異丙基磺醯基苯基)二羥基硼烷(1.491克，6.536毫莫耳)溶於MeCN(60.00毫升)中，然後以水(12.00毫升)與K3 PO4 (2.706克，12.75毫莫耳)處理，接著脫氣/以氮沖洗(x5次循環)。以Pd[P(tBu)3 ]2 (162.9毫克，0.3188毫莫耳)處理，並經真空/氮再沖洗x5。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。於4℃下，將反應混合物迅速地傾倒至醋酸乙酯(500毫升)、水(90毫升)及1%偏亞硫酸氫鈉水溶液之混合物中，充分振盪，且分離液層。使有機離份以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及將濾液以3-巰基丙基乙硫醚於矽膠(0.8毫莫耳/克)(1克)上處理，預吸附至矽膠上，然後於矽膠上藉管柱層析純化，以30-40% EtOAc/石油醚溶離。合併產物溶離份，且在真空中濃縮，留下產物，為黃色/褐色黏稠油。以石油醚與若干乙醚研製，並添加少量二氯甲烷。在室溫下留置30分鐘，及米黃色結晶形成，藉過濾單離，留下產物，為米黃色固體(1.95克，61%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.20(m,6H),1.39(s,18H),3.50(m,1H),5.01(s,1H),8.03(m,2H),8.46(m,2H)及9.37(s,1H)ppm。
步驟2： N-[5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(3-(4-甲基)苯基異唑-5-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯
於N-第三-丁氧羰基-N-[3-乙炔基-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯(6.8克，13.56毫莫耳)與氯化N-羥基-4-甲基-苄亞胺醯(2.706克，13.56毫莫耳)在THF(I41.6毫升)中之溶液內，在室溫下，逐滴添加TEA(1.646克，2.267毫升，16.27毫莫耳)，歷經10分鐘。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後在60℃下2小時。使反應混合物在減壓下濃縮，溶於CH2 Cl2 (30毫升)中，並以鹽水(1 x 50毫升)與NaHCO3 水溶液(1 x 50毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，接著傾析至矽膠管柱(300毫升)上。以20% EtOAc/石油醚溶離，獲得產物(7.1克，82%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.21(m,6H),1.33(s,18H),3.34(s,3H),3.55(m,1H),7.39(m,2H),7.92(m,2H),8.01(s,1H),8.07(m,2H),8.66(m,2H)及9.51(s,1H) ppm
步驟3： N-[5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(3-(4-溴基甲基)苯基異唑-5-基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯
使N-第三-丁氧羰基-N-[5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[3-(對-甲苯基)異唑-5-基]吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯(1克，1.575毫莫耳)溶於醋酸乙酯(10毫升)中，並添加NBS(364.5毫克，2.048毫莫耳)與AIBN(25.86毫克，0.1575毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至75℃，且於明亮燈下放置1小時。在此段時間後，使反應混合物在真空中濃縮成油狀物，及將其直接使用於下一階段，無需進一步純化。
步驟4： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[3-[4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]吡-2-胺
將N-[3-[3-[4-(溴基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，0.08408毫莫耳)添加至乙醇溶液中之甲胺(791.3毫克，8.408毫莫耳)在乙醇(3毫升)內之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，將溶劑在真空中移除成油狀物。使此油再溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，及濃縮成油狀物，以移除任何過量胺。使此油溶於CH2 Cl2 (5毫升)中，並添加TFA(479.4毫克，323.9微升，4.204毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時，且使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份通過重碳酸鹽藥筒，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(13.6克，28%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),2.6-2.65(m,3H),3.5-3.6(m,1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-7.3(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.85(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.85(br s,2H)及8.92(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 464.4
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IIA-7所述之方法製成。
化合物IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)異唑-3-基)苄胺基)乙氧基)乙醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),3.2-3.25(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.6-3.63(m,2H),3.5-3.8(m,2H),4.3-4.35(m,2H),4.75(br s,1H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H)及8.9-9.05(m,3H) ppm；MS(ES+ ) 538.4
化合物IIA-5 3-[3-[4-(胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),3.5-3.6(m,1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.2(br s,2H)及8.97(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 450.4
化合物IIA-6 5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(3-(4-((丙胺基)甲基)苯基)異唑-5-基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 0.95(t,3H),1.22(d,6H),1.6-1.7(m,2H),2.9-3.0(m,2H),3.5-3.6(m,1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.8(br s,2H)及8.97(s,1H)ppm；MS(ES+ )492.4
化合物IIA-8 3-[3-[4-[(異丙基胺基)甲基]苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.2(d,6H),1.3(d,6H),3.5-3.6(m,1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.7(br s,2H)及8.95(s,1H) ppm；MS(ES+ )492.4
化合物IIA-9 2-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)異唑-3-基)苄胺基)乙醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),3.0-3.1(m,2H),3.5-3.6(m,1H),3.65-3.7(m,2H),4.2-4.25(m,2H),5.3(br s,1H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.8(br s,2H)及8.87(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 494.3
化合物IIA-10 3-[3-[4-(乙胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),1.25(t,3H),3.0-3.1(m,2H),3.5-3.6(m,1H),4.2-4.25(m,2H),7.2-73(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.95(d,2H),8.1(d,2H),8.4(d,2H),8.8(br s,2H)及8.97(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 478.4
化合物IIA-11 1-(4-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)異唑-3-基)苄胺基)丙-2-醇1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.05(d,3H),1.22(d,6H),3.0-3.1(m,2H),2.65-2.7(m,1H),2.8-2.85(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.8-3.85(m,1H),4.2-4.25(m,2H),5.3-5.33(m,1H),7.2(br s,2H),7.65(d,2H),7.82(s,1H),7.85(d,2H),8.02(d,2H),8.35(d,2H),8.8(br s,2H)及8.87(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 508.4
實例58A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-[1-(甲胺基)乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-212)
化合物IA-212係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-R步驟1，然後為方法IV-AAE步驟1製成。
方法IV-AAE
步驟1： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[4-[1-(甲胺基)乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
將1-[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]乙酮(130毫克，0.2805毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(37.88毫克，0.5610毫莫耳)、Ti(OiPr)4 (159.4毫克，165.5微升，0.5610毫莫耳)及三乙胺(56.77毫克，78.20微升，0.5610毫莫耳)之混合物，於室溫下，在乙醇(2毫升)中，於氮氣下攪拌過夜。將反應混合物以硼氫化鈉(15.92毫克，16.85微升，0.4208毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌度過週末，然後以氨水(1毫升，濃，於4毫升水中)使反應淬滅。將混合物以二氯甲烷萃取，且使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份通過重碳酸鹽藥筒，及在真空中濃縮。將固體以乙腈研製，獲得產物，為淡黃色固體(27.0毫克，22%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),1.28(d,3H),4.48(m,1H),3.69(q,1H),7.72(d,2H),7.97(d,2H),7.98(v br s,2H),8.12(d,2H)及9.07(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.3
實例59A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[2-甲基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-166)
化合物IA-166係使用方法IV-B步驟1-4，接著為方法IV-AAF步驟1製成。
方法IV-AAF
步驟1： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[2-甲基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
於N-[[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-3-甲基-苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，0.2074毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，添加TFA(709.5毫克，479.4微升，6.222毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時。使反應混合物在真空中濃縮，且再溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，及濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。合併產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(48.0毫克，39%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.2(d,6H),2.6(s,3H),2.75(s,3H),3.4-3.5(m,1H),4.25(s,2H),7.7(d,1H),7.72(s,1H),8.0-8.1(m,3H),8.2(d,1H),8.4(d,2H),8.8(br s,2H)及9.2(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.4
實例60A： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧酸(化合物IA-128 )
化合物IA-128係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AAB步驟1-2，然後為方法IV-AAG步驟1製成。
方法IV-AAG
步驟1： 5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧酸
將5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-羧酸乙酯(50毫克，0.1198毫莫耳)在NaOH(59.90微升，1M，0.05990毫莫耳)中之溶液，於室溫下攪拌1小時。添加水(0.5毫升)，並將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘，然後過濾。使所獲得之黃色固體在真空下乾燥，而得產物(30.93毫克，62%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.19(d,6H),3.40-3.49(m,1H),7.90(br s,2H),7.96(d,2H),8.32(d,2H)及9.00(s,1H)ppm；MS(ES+ )390.13
實例61A： 3-(5-乙炔基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-258)
化合物IA-258係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AAH步驟1製成。
方法IV-AAH
步驟1： 3-(5-乙炔基-1,3,4-二唑-2-基)-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
於室溫下，將二溴基(三苯基)磷烷(1.208克，2.862毫莫耳)添加至3-三甲基矽烷基丙-2-炔酸(84.8毫克，0.60毫莫耳)與3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-二胺脲(200毫克，0.60毫莫耳)在乙腈(3.000毫升)中之懸浮液內，並將所形成之溶液攪拌30分鐘。然後添加DIPEA(385.4毫克，519.4微升，2.982毫莫耳)，且迅速地形成沉澱物。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，接著過濾。使反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物溶於甲醇(5毫升)中，且添加碳酸鉀(131.9毫克，0.9541毫莫耳)，及將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯(5毫升)與水(5毫升)稀釋反應混合物，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯(2 x 5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95%B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。使產物溶離份凍乾，留下產物，為黃色固體(56.1毫克，27%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.18(m,6H),3.44(m,1H),5.48(s,1H),7.96(m,2H),8.32(m,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ )370.14
實例62A： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]醋酸(化合物IA-78)
化合物IA-78係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-X步驟1-2，然後為方法IV-AAI步驟1製成。
方法IV-AAI
步驟1： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]醋酸
將TFA(500微升，6.490毫莫耳)添加至2-(5-(3-胺基-6-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)醋酸第三-丁酯(45毫克，0.083毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之經攪拌溶液內，並將反應物於環境溫度下攪拌18小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物與CH2 Cl2 (2 x 5毫升)及醚(2 x 5毫升)一起共沸。使此物質藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(16.7毫克，49%)；1H NMR(400MHz,DMSO) d 1.19(d,6H),3.45(m,1H),4.27(s,2H),7.85(br s,2H),7.96(d,2H),8.30(d,2H),9.04(s,1H)及13.30(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 404.2
實例63A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[2-甲氧基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-171)
化合物IA-171係使用方法IV-B步驟1-4，接著為方法IV-AAJ步驟1-3製成。
方法IV-AAJ
步驟1： (5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯(703.2毫克，740.2微升，3.222毫莫耳)與DMAP(7.872毫克，0.06444毫莫耳)添加至5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(300毫克，0.6444毫莫耳)在乙腈(10毫升)與THF(10毫升)之混合物中之懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後於50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化以20%乙醚/石油醚溶離。合併產物溶離份，及在真空中濃縮，留下產物(253毫克，59%)；MS(ES+ ) 666.31
步驟2： (5-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(5-(2-甲氧基-4-甲胺基甲基苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-基)亞胺基二碳酸二-第三-丁酯
將NBS(120.3毫克，0.6760毫莫耳)與AIBN(17.08毫克，0.1040毫莫耳)添加至N-第三-丁氧羰基-N-[5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯(346.2毫克，0.5200毫莫耳)在醋酸乙酯(40毫升)中之溶液內。當在明亮燈下時，將所形成之混合物加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在室溫下直接添加至乙醇中之甲胺(2.447克，26.00毫莫耳)內。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮，留下油狀物。使此油再溶於CH2 Cl2 (50毫升)中，及在真空中濃縮，以移除任何過量胺。使產物於矽膠上藉管柱層析純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離。合併產物溶離份，且在真空中濃縮，留下產物，為黃色油(148毫克，41%)。
步驟3： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[2-甲氧基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
將TFA(393.7毫克，266.0微升，3.453毫莫耳)添加至N-第三-丁氧羰基-N-[5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[5-[2-甲氧基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]胺基甲酸第三-丁酯(80毫克，0.1151毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮，留下油狀物。使此油再溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，且蒸發至乾涸。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集溶離份，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(27.1毫克，39%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 1.3(d,6H),2.65-2.7(m,3H),3.4-3.5(m,1H),4.0(s,3H),4.25-4.3(m,2H),7.25(d,1H),7.5(s,1H),8.0(d,2H),8.1(d,1H),8.38(d,2H),8.92(br s,2H)及9.1(s,1H)ppm；MS(ES+ )495.3
實例64A： 5-(2-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-292)
化合物IA-292係使用方法IV-AAK步驟1-5製成。
方法IV-AAK
步驟1： 4-(2-(3-胺基-6-溴基吡-2-羰基)肼羰基)苄基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯
於N-[[4-(肼羰基)苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(1克，3.580毫莫耳)在DMF(7.769毫升)與2-胺基-5-溴-吡啶-3-羧酸(776.9毫克，3.580毫莫耳)中之溶液內，添加三乙胺(724.5毫克，997.9微升，7.160毫莫耳)，接著為TBTU(1.724克，5.370毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。以醋酸乙酯(20毫升)與水(20毫升)稀釋反應混合物，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取，且將合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液(1 x 20毫升)、鹽水(1 x 20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物以CH2 Cl2 研製，獲得產物，為白色固體(1.71克，58%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.39-1.45(m,9H),2.80(s,3H),4.45(s,2H),4.45(s,2H),7.28(s,2H),7.35(d,2H),7.90(d,2H),8.20(d,2H),8.24(d,1H),10.50(s,1H)及10.54(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 480.16
步驟2： 4-((5-(3-胺基-6-溴基吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苄基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯
於N-[[4-[[(2-胺基-5-溴-吡啶-3-羰基)胺基]胺甲醯基]苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(992.3毫克，2.074毫莫耳)在無水MeCN(14.88毫升)中之溶液內，在0℃下，分次添加DIPEA(804.2毫克，1.084毫升，6.222毫莫耳)，接著為二溴基(三苯基)磷烷(1.185克，2.696毫莫耳)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時，然後於室溫下過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，接著藉管柱層析，使用ISCO管柱相關物件系統純化(40克管柱，0-20% EtOAc/石油醚)。合併產物溶離份，及在真空中濃縮，留下產物，為白色固體(681.6毫克，63%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.39-1.46(d,9H),4.48(d,2H),7.46(d,2H),8.22(d,2H),8.32(d,1H)及8.49(d,1H) ppm；MS(ES+ ) 462.12
步驟3： N-[[4-[5-[3-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-溴-吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯
於室溫下，將二碳酸二-第三-丁酯(1.306克，1.375毫升，5.984毫莫耳)添加至N-[[4-[5-(3-胺基-6-溴-吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(885毫克，1.496毫莫耳)與DMAP(18.28毫克，0.1496毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之經攪拌溶液內。將反應物在室溫下攪拌18小時。添加另外之DIPEA(580.0毫克，781.7微升，4.488毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(1.306克，1.375毫升，5.984毫莫耳)，且將反應物於室溫下再攪拌2小時。添加CH2 Cl2 (10毫升)，以幫助溶解，及將反應物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化(1SCO相關物件，40克管柱，以0至50% EtOAc/石油醚溶離，以CH2 Cl2 裝填)，獲得產物，為灰白色固體(810毫克，82%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.26(s,18H),1.37-1.45(m,9H),2.85(br s,3H),4.49(s,2H),7.50(d,2H),8.15(d,2H)及8.95(d,2H) ppm
步驟4： 4-(5-(3-雙(第三-丁氧羰基)胺基-6-(2-氟基-4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯
使N-[[4-[5-[3-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-溴-吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.1512毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，並添加2-(2-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(74.44毫克，0.2268毫莫耳)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (6.254毫克，0.01512毫莫耳)。添加Na2 CO3 (226.8微升，2M，0.4536毫莫耳)，且將反應物在密封管中於80℃及氮大氣下加熱1小時。使反應混合物於EtOAc(5毫升)與水(5毫升)之間作分液處理，並以EtOAc(2 x 5毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(3 x 5毫升)、鹽水(2 x 5毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(ISCO相關物件，24克管柱，以0至50% EtOAc/石油醚溶離，以CH2 Cl2 裝填)，獲得產物，為灰白色固體，使用之而無需進一步純化(114.4毫克，96%產率)。
步驟5： 5-(2-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
將TFA(1毫升，12.98毫莫耳)添加至4-(5-(3-雙(第三-丁氧羰基)胺基-6-(2-氟基-4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苄基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(114毫克，0.1456毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物與CH2 Cl2 (x2)及醚(x2)一起共沸。使此物質藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0，05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，通過碳酸氫鈉藥筒，及凍乾，而得標題化合物，為黃色固體(43.5毫克，62%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.23(d,6H),2.29(s,3H),3.58(m,1H),3.76(s,2H),7.60(d,2H),7.88(d,2H),8.00(br s,2H),8.10(d,2H),8.32(t,1H)及8.80(s,1H)ppm；MS(ES+ )483.3
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-292所述之方法製成。此外，化合物P1至P72、P146及P149亦可使用類似方法AAK中所述之操作法製成。
化合物IA-290 5-[4-異丙基磺醯基-3-(三氟甲氧基)苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.24(d,6H),2.61(s,3H),3.53(七重峰,1H),4.24(s,2H),7.76(d,2H),8.08(d,1H),8.19(d,2H),8.35(s,1H),8.41(dd,1H)及9.17(s,1H)ppm；MS(ES+ )549.2
化合物IA-293 5-(4-異丙基磺醯基-2-甲基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.22(d,6H),2.28(s,3H),2.58(s,3H),3.48(d,1H),3.74(s,2H),7.58(d,2H),7.81-7.85(m,4H),8.05(d,J=8.2Hz,2H)及8.60(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.3
化合物IA-294 5-(4-(環戊基磺醯基)苯基)-3-(5-(4-((甲胺基)甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
化合物IA-295 5-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-2-異丙基磺醯基-苯甲腈1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.28(d,6H),2.30(s,3H),3.63(m,1H),3.77(s,2H),7.62(d,2H),8.13(d,2H),8.22(d,1H),8.71(dd,1H),8.87(s,1H)及9.19(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 490.3
化合物IA-298 3-(5-(4-((甲胺基)甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)-5-(4-(1-甲基四氫吡咯-3-基磺醯基)苯基)吡-2-胺
化合物IA-300 5-(5-異丙基磺醯基-2-吡啶基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(d,6H),2.64(s,3H),3.59(m,1H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),8.28(d,2H),8.37-8.39(m,1H),8.56(d,1H),8.87(br s,2H),9.05(s,1H)及9.30(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 466.2
化合物IA-303 5-(6-異丙基磺醯基-3-吡啶基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(d,6H),2.31(s,3H),3.76(m,1H),3.78(s,2H),7.62(d,2H),7.91(br s,2H),8.14-8.20(m,3H),8.81(dd,1H),9.15(s,1H)及9.54(d,1H) ppm；MS(ES+ ) 466.2
化合物IA-305 5-(3-氯基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(d,6H),2.30(s,3H),3.77(s,2H),3.79(m,1H),7.62(d,2H),8.11-8.14(m,3H),8.38(dd,1H),8.44(d,1H)及9.12(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 499.3
化合物IA-312 5-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,6H),2.33(s,3H),2.74(s,3H),3.50(m,1H),3.82(s,2H),7.64(d,2H),7.96-7.98(m,1H),8.14(d,2H),8.20-8.23(m,2H)及9.06(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 479.3
化合物IA-314 5-(3-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.25(d,6H),2.30(s,3H),3.76(s,1H),3.77(s,2H),7.62(d,2H),7.93-7.97(m,1H),8.13(d,2H),8.24(s,1H),8.24(dd,1H)及9.10(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 483.2
化合物IA-316 5-(2-氯基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(d,6H),2.28(s,3H),3.63(t,1H),3.74(s,2H),7.58(d,2H),7.99-8,07(m,5H)及8.71(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 499.2
化合物IA-322 5-[2-(二氟甲基)-4-異丙基磺醯基-苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.23(d,6H),2.28(s,3H),3.55-3.65(m,1H),3.75(s,2H),7.59-7.62(m,3H),8.06(d,2H),8.16(s,2H),8.20(s,1H)及8.80(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 515.3
化合物IA-326 5-(3-乙基-4-異丙基磺醯基-苯基)-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.21(d,6H),1.34(t,3H),2.68(t,3H),3.09(m,2H),3.45(m,1H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),7.97(d,1H),8.21-8.27(m,4H),8.88(s,2H)及9.11(s,1H)ppm；MS(ES+ )493.3
化合物IA-331 2-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-5-異丙基磺醯基-苯甲腈1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.23(d,6H),2.29(s,3H),3.66(s,1H),3.75(s,2H),7.60(d,2H),8.13(d,2H),8.24(m,1H),8.38-8.42(m,2H)及9.00(s,1H)ppm；MS(ES+ )490.1
實例65A： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[3-[2-甲基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]吡-2-胺(化合物IIA-12 )
化合物IIA-12係使用方法IV-F步驟1-2，接著為方法IV-AAD步驟1-2，然後為方法IV-AAL步驟1製成。
方法IV-AAL
步 驟1： 5-(4-異丙基磺醯基苯基)-3-[3-[2-甲基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]吡-2-胺
將TFA(556.9毫克，376.3微升，4.884毫莫耳)添加至N-[[4-[5-[3-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]異唑-3-基]-3-甲基-苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(190毫克，0.2442毫莫耳)在二氯甲烷(4.750毫升)中之溶液內，並將所形成之黃色溶液於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，且使殘留物溶於甲醇(2毫升)與二氯甲烷(1毫升)中，及通過SCX藥筒，並使產物以甲醇中之2M氨溶離，且在真空中濃縮。使濾液藉逆相製備型HPLC進一步純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95%B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(96.4毫克，69%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.18(d,6H),2.61(s,3H),2.62(m,3H),3.48(m,1H),4.20(m,2H),7.24(br s,2H),7.48-7.52(m,2H),7.63(s,1H),7.84(m,1H),7.93(m,2H),8.37(m,2H),8.81(br s,2H)及8.97(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 478.3
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IIA-12所述之方法製成。
化 合物IIA-13 3-[3-[3-氯基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.19(m,6H),2.71(s,3H),3.48(m,1H),4.37(s,2H),7.24(br s,2H),7.79(m,1H),7.95(m,2H),8.12(m,1H),8.25(m,1H),8.38(m,2H)及8.98(br s,2H) ppm；MS(ES+ ) 498.25
化合物IIA-14 3-[3-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(m,6H),2.63(m,3H),3.47(m,1H),4.26(m,2H),7.26(br s,2H),7.51(m,1H),7.60(m,1H),7.65(m,1H),7.94(m,2H),8.13(t,1H),8.36(m,2H),8.88(br s,2H)及8.98(s,1H)ppm；MS(ES+ )482.0
化合物IIA-15 3-[3-[2-氯基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.18(d,6H),2.63(t,3H),3.49(m,1H),4.26(m,2H),7.25(br s,2H),7.63-7.65(m,2H),7.85(m,1H),7.93(m,3H),8.36(m,2H),8.87(br s,2H)及8.98(s,1H)ppm；MS(ES+ )498.2
實例66A： 5-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-(5-(3-((甲胺基)甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(化合物IA-307)
化合物IA-307係使用方法IV-AJ步驟1，接著為方法IV-AAM步驟1-3製成。
方法IV-AAM
步驟1： 5-溴基-3-(5-(4-(溴基甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
將二溴基(三苯基)磷烷(37.29克，88.35毫莫耳)添加至4-(溴基甲基)苯甲酸(4.318克，20.08毫莫耳)與3-胺基-6-溴-吡-2-二胺脲(4.66克，20.08毫莫耳)在乙腈(143.4毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後添加Hunig氏鹼(15.57克，20.98毫升，120.5毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。在Hunig氏鹼添加期間，發現放熱；以冰浴(溫度保持約20+/-4)緩和。過濾反應混合物，且將所獲得之固體以冷乙腈洗滌，留下產物，為黃色固體(5.45克，66.7%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 4.82(s,2H),7.72(d,2H),7.80(s,1H),8.11(d,2H)及8.45(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 412.1。
步驟2： 5-溴基-3-(5-(4-((甲胺基)甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
使5-溴基-3-(5-(4-(溴基甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(100毫克，0.2433毫莫耳)與Na2 CO3 (77.36毫克，0.7299毫莫耳)懸浮，並以甲胺(182.4微升，2M，0.36毫莫耳)處理。將反應物在60℃下加熱10分鐘，接著添加另外之甲胺(426.0微升，2M，0.86毫莫耳)，並將反應物於60℃下再加熱10分鐘。使反應物冷卻，以水(5毫升)稀釋，且於二氯甲烷(3 x 5毫升)中萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生5-溴基-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(74.7毫克，85.34%產率)，為黃色固體；MS(ES+ )362.3
步驟3： 5-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-(5-(4-((甲胺基)甲基)苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
於0.5-2.0毫升微波小玻瓶中，添加5-溴基-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(100毫克，0.24毫莫耳)、4-(乙基磺醯基)苯基二羥基硼烷(56.72毫克，0.265毫莫耳)、二氧陸圜(1毫升)及Na2 CO3 水溶液(361.3微升2M溶液，0.72毫莫耳)。接著添加鈀；三苯基磷烷(13.91毫克，0.012毫莫耳)，並將小玻瓶密封。將反應混合物在微波中於150℃下加熱30分鐘。在此段時間後，將反應混合物以DMSO(2毫升)稀釋，且過濾，然後藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，並蒸發至乾涸，獲得產物，為黃色固體(64.35毫克，65%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.14(t,3H),2.64(s,3H),3.33-3.39(m,2H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),8.02(d,2H),8.26(d,2H),8.41(d,2H),8.93(s,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 451.0
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-307所述之方法製成。
化合物IA-289 5-[4-(2-二甲胺基乙基磺醯基)苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺MS(ES+ ) 494.0
化合物IA-296 4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.64(t,3H),2.67(s,6H),4.28-4.30(m,2H),7.76(d,2H),7.88(d,2H),8.26(d,2H),8.40(d,2H),8.92(s,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 466.0
化合物IA-297 5-[4-(一氮四圜-1-基磺醯基)苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.01(td,2H),2.64(s,3H),3.72(t,4H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),7.94(d,2H),8.26(d,2H),8.45(d,2H),8.94(s,2H)及9.10(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 478.0
化合物IA-301 3-[4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]苯基]磺醯基丙-1-醇1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.71(dd,2H),2.64(s,3H),3.28-3.45(m,4H),4.29(s,2H),4.68(s,1H),7.77(d,2H),8.02(d,2H),8.27(d,2H),8.41(d,2H),8.90(s,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 481.0
化合物IA-302 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.14-2.20(m,2H),2.64(s,3H),3.66(dd,1H),3.77(dd,1H),3.86(dd,1H),4.05(dd,1H),4.23-4.26(m,1H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),8.05(d,2H),8.26(d,2H),8.42(d,2H),8.94(s,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 493.0
化合物IA-304 4-[5-胺基-6-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]-N-(2-羥乙基)苯磺醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.63(d,3H),2.84(q,2H),3.39(t,2H),4.29(s,2H),7.74(q,1H),7.78(s,2H),7.93(d,2H),8.26(d,2H),8.34(d,2H),8.99(s,2H)及9.05(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 482.0
化合物IA-308 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-[4-(環氧丙烷-3-基磺醯基)苯基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.64(s,3H),4.29(s,2H),4.77-4.82(m,4H),4.96(s,1H),7.77(d,2H),8.05(d,2H),8.26(d,2H),8.41-8.43(m,2H),8.89(s,2H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 479.0
化 合物IA-310 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-丙基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.94(t,3H),1.60(q,2H),2.64(s,3H),3.32-3.36(m,1H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),8.02(d,2H),8.26(d,2H),8.39-8.41(m,2H),8.95(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 465.0
化合物IA-313 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-第二-丁基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 0.94(t,3H),1.19(d,3H),1.32-1.40(m,1H),1.89-1.83(m,1H),2.28(d,3H),3.26-3.31(m,1H),3.76(s,2H),7.61(d,2H),7.98(d,2H),8.12(d,2H),8.40(d,2H)及9.06(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 479.0
化合物IA-288 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-甲磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.64(s,3H),3.29(s,3H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),8.06(d,2H),8.26(d,2H),8.39-8.41(m,2H),8.92(s,2H)及9.09(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 437.0
化合物IA-323 3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫哌喃-4-基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.52-1.63(m,2H),11.78(d,2H),2.64(t,3H),3.30(dd,2H),3.57-3.64(m,1H),3.92(dd,2H),4.28-4.30(m,2H),7.77(d,2H),7.98(d,2H),8.26(d,2H),8.41-8.43(m,2H),8.91(s,2H)及9.01(s,1H)ppm；MS(ES+ ) 507
化合物IA-324 5-[4-[2-(二甲胺基)-1-甲基-乙基]磺醯基苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR (400.0MHz,DMSO) d 1.30(d,3H),2.64(s,3H),2.81(s,3H),2.90(s,3H),3.35(s,1H),3.56(s,1H),4.09(s,1H),4.29(s,2H),7.77(d,2H),7.90-7.97(m,2H),8.06(d,2H),8.25(d,2H),8.47(d,2H),9.03(s,2H),9.13(s,1H)及9.65(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 508
化合物IA-328 4-[4-[5-胺基-6-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]苯基]磺醯基-2-甲基-戊烷-2-醇MS(ES+ ) 541
化合物IA-332 3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-[4-(3-甲氧基-1-甲基-丙基)磺醯基苯基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.24(d,3H),1.51-1.57(m,1H),2.07-2.14(m,1H),2.67(s,3H),3.22(s,3H),3.40-3.45(m,3H),4.33(s,2H),7.62(m,1H),7.72(d,1H),8.02(d,2H),8.31(t,1H),8.40(d,2H),9.06(s,2H)及9.12(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 528
化 合物IA-338 3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-第二-丁基磺醯基苯基)吡-2-胺MS(ES+ ) 497
化合物IA-344 3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫哌喃-4-基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.52-1.63(m,2H),1.77(d,2H),2.64(s,3H),3.30(dd,2H),3.56-3.64(m,1H),3.92(dd,2H),4.31(s,2H),7.60(dd,1H),7.68-7.70(m,1H),7.98(d,2H),8.28(t,1H),8.37-8.39(m,1H),8.98(s,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 525
化合物IA-347 3-[5-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.13-2.20(m,2H),2.64(s,3H),3.66(dd,1H),3.74-3.80(m,1H),3.86(m,1H),4.04(m,1H),4.22-4.28(m,1H),4.31(s,2H),7.60(dd,1H),7.69(d,1H),8.05(d,2H),8.29(t,1H),8.38(d,2H),8.96(s,2H)及9.10(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 511
化合物IA-330 5-[4-(3-甲氧基-1-甲基-丙基)磺醯基苯基]-3-[5-[4-(甲胺基甲基)苯基]-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺MS(ES+ ) 509
實例67A： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(甲胺基甲基)酚(化合物IA-291 )
化合物IA-291係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AR步驟1-2，然後為方法IV-AAN步驟1製成。
方法IV-AAN
步驟1： 2-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(甲胺基甲基)酚
於N-[[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-3-氯苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(130毫克，0.2170毫莫耳)在二氧陸圜(3毫升)中之溶液內，添加1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(6.239毫克，0.01085毫莫耳)、二-第三-丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(13.82毫克，0.03255毫莫耳)及氫氧化鉀(434.0微升，1M，0.4340毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至100℃，歷經2小時。添加另外之1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(6.239毫克，0.01085毫莫耳)、二-第三-丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(13.82毫克，0.03255毫莫耳)及氫氧化鉀(434.0微升，1M，0.4340毫莫耳)，並將所形成之混合物於100℃下再加熱2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以20% EtOAc/石油醚溶離。合併產物溶離份，及在真空中濃縮。使此混合物溶於DCM(10毫升)中，並添加TFA(247.4毫克，167.2微升，2.170毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮成油狀物。使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(24.0毫克，18%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.31(m,6H),2.80(s,3H),3.43(m,1H),4.27(s,2H),7.23(m,1H),7.30(m,1H),8.04(m,2H),8.19(m,1H),8.41(m,2H)及8.95(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 481.2
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物I-291所述之方法製成。
化合物I-320 5-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]-2-(甲胺基甲基)酚1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.3(d,6H),2.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),4.45(s,2H),7.7(d,1H),7.8-7.83(m,2H),8.05(d,2H),8.4(d,2H)及8.95(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 481.2
實例67A： 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-基]-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈(化合物IV-2)
化合物IVA-2係使用方法IV-D步驟1，接著為方法IV-AAO步驟1製成。
方法IV-AAO
步驟1： 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-基]-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈
將4-溴基-3-氰基-苯甲酸甲酯(100毫克，0.4166毫莫耳)、醋酸鉀(122.7毫克，1.250毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(158.7毫克，0.6249毫莫耳)及1-環戊-1,4-二烯基-二苯基-磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(34.02毫克，0.04166毫莫耳)之混合物，在二氧陸圜(10毫升)中，於80℃下加熱2小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻，並添加鈀；三苯基磷烷(48.14毫克，0.04166毫莫耳)、碳酸鈉(625.0微升，2M，1.250毫莫耳)及5-溴基-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡-2-胺(139.2毫克，0.4166毫莫耳)，且於微波條件下在140℃下加熱1小時。於冷卻至室溫後，濾出所形成之羧酸，為褐色固體。使固體溶於DMF(3毫升)中，並添加1,4-二氮七圜烷(208.3毫克，2.083毫莫耳)與TBTU(267.5毫克，0.8332毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，接著以醋酸乙酯(5毫升)稀釋，且將有機萃液以水(1 x 5毫升)與鹽水(1 x 5毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮成固體。使此固體藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(60毫克，25%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.9-2.1(m,2H),3.3-3.4(m,4H),3.5-3.55(m,2H),3.65-3.7(m,1H),3.7-3.75(m,1H),3.8-3.9(m,2H),7.5-7.6(m,3H),7.8(d,1H),8.1-8.22(m,3H),8.25(br s,1H),8.75(br s,2H)及8.8(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 483.2下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IVA-2所述之方法製成。
化合物IVA-1 4-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-基]- 3-氰基-N,N-二甲基-苯甲醯胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.0(d,6H),7.6-7.65(m,3H),7.85(d,1H),8.1-8.2(m,4H),8.25(br s,1H)及8.8(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 428.1
實 例68A： 4-[5-胺基-6-[5-(2-氰基苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(化合物IVA-3)
化合物IVA-3係使用方法IV-C步驟1-2，接著為方法IV-AAP步驟1製成。
方法IV-AAP
步驟1： 2-[5-胺基-6-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡-2-基]-5-(1,4-二氮七圜烷-1-羰基)苯甲腈
將4-(5-胺基-6-(肼羰基)吡-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(75毫克，0.2373毫莫耳)、2-異硫氰酸基苯甲腈(38.01毫克，0.2373毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.425毫升)中之混合物，於室溫下攪拌2小時。添加醚，並過濾反應混合物，獲得黃色固體。使其溶於無水乙腈(1.5毫升)中，然後在冰浴中冷卻。添加DIPEA(92.01毫克，124.0微升，0.7119毫莫耳)，接著分次添加二溴基(三苯基)磷烷(130.2毫克，0.3085毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，接著於回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後過濾。將固體進一步以乙腈(5毫升)洗滌，及在真空下乾燥，獲得產物，為鮮明黃色固體(68.0毫克，62%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 3.01(d,6H),5.76(s,2H),7.55-7.60(m,3H),7.73(d,1H),7.83-7.87(m,2H),8.18(d,2H),8.43-8.45(m,1H)及8.91(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 443.17
實例69A： 3-[3-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IIA-16 )
化合物IIA-16係使用方法IV-F步驟1-2，接著為方法IV-AAD步驟1-2，然後為方法IV-AAQ步驟1製成。
方法IV-AAQ
步驟1： 3-[3-[2-氟基-4-(甲胺基甲基)苯基]異唑-5-基]-5-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-胺
於室溫下，將TFA(281.6毫克，190.3微升，2.470毫莫耳)添加至N-[[4-[5-[3-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-基]異唑-3-基]-3-氟苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.1235毫莫耳)在二氯甲烷(2.069毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，且藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(34.0毫克，44%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.13-2.19(m,2H),2.63(m,3H),3.66(m,1H),3.76(m,1H),3.85(m,1H),4.04(m,1H),4.21-4.28(m,3H),7.27(m,2H),7.52(m,1H),7.60-7.65(m,2H),8.00(m,2H),8.12(t,1H),8.36(m,2H)及8.94(m,3H)ppm；MS(ES+ )510.2
實例70A： 3-[5-[4-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺(化合物IA-325 )
化合物IA-325係使用方法IV-B步驟1-4，接著為方法IV-AAR步驟1製成。
方法IV-AAR
步驟1： 3-[5-[4-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-乙基]苯基]-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-胺
將HCl(35.27微升，3M，0.1058毫莫耳)添加至N-[(1S)-1-[4-[5-[3-胺基-6-(4-異丙基磺醯基苯基)吡-2-基]-1,3,4-二唑-2-基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基醯胺(253.3毫克，0.05288毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮至乾涸，且將殘留物以乙腈研製，及過濾。使固體溶於乙腈/水MeOH之混合物中，並通過重碳酸鹽藥筒。使溶離劑在真空中濃縮，接著以乙腈研製，獲得產物，為黃色固體(26毫克，99%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO)d 1.20(d,6H),2.68(d,2H),3.41-3.51(m,1H),4.65-4.75(m,1H),7.81(d,2H),7.98(d,2H),8.20(d,2H),8.41(d,2H)及9.08(s,1H)ppm；MS(ES+ )519.1
實例71A： 5-[4-[2-(二甲胺基)-1-甲基-乙基]磺醯基苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺(化合物IA-337)
化合物1A-337係使用方法IV-AAS步驟1-2製成。
方 法IV-AAS
步驟1： 5-溴基-3-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺
於2-氟基苯并醯肼(2克，12.98毫莫耳)、3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸(2.830克，12.98毫莫耳)及TBTU(5.002克，15.58毫莫耳)在DMF(20.00毫升)中之懸浮液內，添加DIPEA(3.691克，4.974毫升，28.56毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。以水(20毫升)稀釋反應混合物，並以EtOAc(3 x 20毫升)萃取，將合併之有機萃液以水(3 x 20毫升)與鹽水(1 x 20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。然後，將殘留物以乙腈研製，並過濾，且乾燥，獲得3-胺基-6-溴-N'-(2-氟苯基羰基)吡-2-二胺脲，為橘色固體。使其溶於MeCN(20.00毫升)中，並添加溴基(三苯基)鏻(5.331克，15.58毫莫耳)，接著添加DIPEA(3.691克，4.974毫升，28.56毫莫耳)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著過濾。將固體以乙腈洗滌，獲得產物，為黃色固體(1.46克，67%)；1H NMR(400MHz,DMSO)d 7.48-7.54(m,2H),7.75(m,3H),8.12(m,1H)及8.45(m,1H) ppm；MS(ES+ ) 338.03
步驟2： 5-[4-[2-(二甲胺基)-1-甲基-乙基]磺醯基苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺
使2-(4-溴苯基)磺醯基-N,N-二甲基-丙-1-胺(100毫克,0.3233毫莫耳)溶於二氧陸圜(1.774毫升)中，並添加雙(品吶可基)二硼(123.6毫克，0.4866毫莫耳)與醋酸鉀(95.50毫克，0.9731毫莫耳)。使反應物脫氣，並充填氮五次，接著添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(26.40毫克，0.03233毫莫耳)，且將反應物加熱至90℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並使N2 起泡經過，歷經10分鐘。然後添加5-溴基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡-2-胺(102.9毫克，0.3233毫莫耳)與Na2 CO3 水溶液(485.0微升，2M，0.9699毫莫耳)。使N2 起泡經過，歷經另外10分鐘，接著添加Pd(PPh3 )4 (37.47毫克，0.03243毫莫耳)，且將反應混合物於微波條件下在150℃下加熱30分鐘。使反應混合物通過SCX-2藥筒，以MeCN/MeOH溶離，以200毫升，接著以具有MeCN之MeOH中之2M NH3 洗滌，以使化合物溶離。蒸發溶劑，獲得褐色固體，使其藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(67.1毫克，33%產率)；1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.29(d,3H),2.80(s,3H),2.90(s,3H),3.35(d,1H),3.48(d,1H),4.09(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.76-7.81(m,1H),8.06(d,2H),8.20(m,1H),8.43(d,2H),9.12(s,1H)及9.41(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 483
下列化合物係全部使用類似關於上文化合物IA-337所述之方法製成。
化合物IA-327 3-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫哌喃-4-基磺醯基苯基)吡-2-胺MS(ES+ ) 482
化合物IA-339 3-[4-[5-胺基-6-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-基]苯基]磺醯基丁-1-醇1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,3H),1.37-1.46(m,1H),1.99-2.02(m,1H),3.38-3.43(m,2H),3.52(s,1H),4.66(t,1H),7.50-7.59(m,2H),7.77(d,1H),7.97(d,2H),8.20(s,1H),8.37(d,2H)及9.08(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 470
化合物IA-343 5-[4-[3-(二甲胺基)-1-甲基-丙基]磺醯基苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 1.20(d,3H),1.76-1.82(m,1H),2.14-2.20(m,1H),2.79(s,6H),3.21(s,2H),3.47-3.55(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.75-7.81(m,1H),8.01(d,2H),8.19(m,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)及9.58(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 497
化合物IA-349 3-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]-5-(4-四氫呋喃-3-基磺醯基苯基)吡-2-胺1H NMR(400.0MHz,DMSO) d 2.13-2.19(m,2H),3.65(m,1H),3.74-3.80(m,1H),3.86(dd,1H),4.04(dd,1H),4.22-4.28(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.75-7.80(m,1H),8.04(d,2H),8.20(m,1H),8.38(d,2H)及9.09(s,1H) ppm；MS(ES+ ) 468
實例72A： 3-(3-(4-((二甲胺基)甲基)-2-氟苯基)異唑-5-基)-5-(3-氟基-4-(異丙基磺醯基)苯基)吡-2-胺(化合物ⅡA-17)
化合物IIA-17係使用方法IV-F步驟1-4，接著為方法IV-AAT步驟1製成。
使N-[[4-[5-[3-[雙(第三-丁氧羰基)胺基]-6-溴-吡-2-基]異唑-3-基]-3-氟苯基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.2211毫莫耳)、2-(3-氟基-4-異丙基磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜(72.57毫克，0.2211毫莫耳)及Na2 CO3 (46.87毫克，0.4422毫莫耳)懸浮於MeCN(2.486毫升)/水(2.486毫升)中。使混合物脫氣(x5 N2 -真空循環)，並添加Pd(PPh3 )4 (25.55毫克，0.02211毫莫耳)。使混合物再一次脫氣，且將反應混合物於微波條件下在90℃下加熱20分鐘。以水(5毫升)與醋酸乙酯(5毫升)稀釋反應混合物，並分離液層。將水層進一步以醋酸乙酯(2 x 10毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷(3毫升)中，並添加TFA(504.2毫克，340.7微升，4.422毫莫耳)。將所形成之溶液於室溫下攪拌4小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化[Waters Sunfire C18，10μM，100管柱，梯度液10%-95% B(溶劑A：在水中之0.05% TFA；溶劑B：CH3 CN)，歷經16分鐘，於25毫升/分鐘下]。收集產物溶離份，及凍乾，獲得產物，為黃色固體(47.5毫克，45%產率)；MS(ES+ ) 500.1
化合物P73至P144、P145、P147-P148及P150可使用類似方法AAT中所述之操作法製成。
表A之化合物係使用本文中所述以及此項技藝中已知之方法合成。更明確言之，該化合物係使用一或多種下述方法製成：二唑基化合物(式IA化合物)可根據圖式I-B2與I-B3中所述之方法製成；異唑基化合物(式IIA化合物)可根據圖式I-E1與I-E2中所述之方法製成。三唑基化合物(式IIIA)可根據圖式I-F1與I-F2中所述之方法製成。
實例73A：3-胺基-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡 -2-羧醯胺(化合物V-1)
化合物V-1係使用方法V-A步驟1-2製成。
方法V-A：
步驟1： 3-胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧酸
將乙腈(30毫升)與水(30毫升)中之3-胺基-6-溴-吡-2-羧酸甲酯(6.01克，25.9毫莫耳，1.0當量)、4-(二甲基胺甲醯基)苯基二羥基硼烷(5.00克，25.9毫莫耳，1.0當量)、Na2 CO3 (5.49克，51.8毫莫耳，2.0當量)及Pd(PPh3 )4 (2.99克，2.59毫莫耳，0.1當量)在90℃下加熱16小時。於冷卻至環境溫度後，藉過濾移除沉澱物。藉由添加1M HCl使含水濾液酸化至pH4，接著以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得次標題產物，為黃色固體(2.42克，65%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ2.95(3H,br s),3.00(3H,br s),7.49-7.51(2H,m),7.58(2H,br s),8.15(2H,d),8.95(1H,s),13.25(1H,br s)ppm；MS(ES+ )287.13。
步驟2： 3-胺基-N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧醯胺
將DMF(1.1毫升)中之胺基-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)吡-2-羧酸(112.5毫克，0.3930毫莫耳，1.0當量)以1H-苯并咪唑-2-胺(62.8毫克，0.4716毫莫耳，1.2當量)與三乙胺(39.8毫克，54.8微升，0.3930毫莫耳，1.0當量)處理，接著添加TBTU(176.7毫克，0.5502毫莫耳，1.4當量)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後逐滴添加至經攪拌之水(15毫升)中。將其在環境溫度下攪拌1小時，並藉過濾單離所形成之沉澱物，且以水洗滌。使殘留物自熱乙腈再結晶，而得標題化合物，為黃色固體(63.1毫克，40%產率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ2.97(3H,br s),3.02(3H,br s),7.15-7.18(2H,m),7.51-7.55(4H,m),7.83(2H,br s),8.34(2H,d),9.04(1H,s),11.50(1H,br s),12.35(1H,br s) ppm；MS(ES+ ) 402.08。
化合物V-1至V-30亦可使用類似用以製備化合物V-1之方法製成。
表B之化合物係使用本文中所述以及此項技藝中已知之方法合成。更明確言之，該化合物係使用一或多種下述方法製成：苯并噻唑基化合物可根據圖式I-H1與I-H2中所述之方法製成；苯并唑基化合物可根據圖式I-G1中所述之方法製成。苯并咪唑基化合物可根據圖式I-I1與I-I2中所述之方法製成。雜芳族醯胺類可根據圖式I-A1與I-A2中所述之方法製成。
實例75A：細胞ATR抑制檢測：
化合物可使用免疫螢光顯微鏡術檢測篩檢關於其抑制胞內ATR之能力，以在經羥基脲處理之細胞中偵測ATR受質組織蛋白H2AX之磷醯化作用。將HT29細胞在每井14,000個細胞下，於經補充10%牛胎兒血清(JRH Biosciences 12003)、已稀釋1:100之青黴素/鏈黴素溶液(Sigma P7539)及2mM L-麩醯胺(Sigma G7513)之McCoy氏5A培養基(Sigma M8403)中，覆蓋在96-井黑色成像板(BD 353219)中，並使其在37℃下，於5% CO2 中黏連過夜。然後，將化合物添加至細胞培養基內，自25μM之最後濃度，在3-倍連續稀釋液中，並將細胞在37℃下，於5% CO2 中培養。於15分鐘後，添加羥基脲(Sigma H8627)至最後濃度為2mM。
以羥基脲處理45分鐘後，將細胞在PBS中洗滌，於已在PBS中稀釋之4%甲醛(Polysciences公司18814)內固定10分鐘，於PBS中之0.2% Tween-20(洗滌緩衝劑)內洗滌，並在PBS中之0.5% Triton X-100內滲透10分鐘，全部均於室溫下。然後，將細胞在洗滌緩衝劑中洗滌一次，並於室溫下，在已於洗滌緩衝劑(阻斷緩衝劑)中稀釋之10%山羊血清(Sigma G9023)內阻斷30分鐘。為偵測H2AX磷醯化作用程度，接著將細胞在室溫下，於已在阻斷緩衝劑中稀釋1:250之原始抗體(老鼠單株抗-磷醯基化組織蛋白H2AX Ser139抗體；Upstate 05-636)中培養1小時。然後，將細胞在洗滌緩衝劑中洗滌五次，接著於室溫下，在黑暗中，於次生抗體(山羊抗-老鼠Alexa Fluor 488共軛抗體；Invitrogen A11029)與Hoechst染料(Invitrogen H3570)之混合物培養1小時；在洗滌緩衝劑中個別稀釋1:500與1:5000。然後，將細胞於洗滌緩衝劑中洗滌五次，且最後在成像之前，將100微升PBS添加至各井中。
將細胞使用BD Pathway 855 Bioimager與Attovision軟體(BD Biosciences，版本1.6/855)成像關於Alexa Fluor 488與Hoechst強度，以個別定量經磷醯基化之H2AX Ser139與DNA染色。然後，在9種影像之montage中，於20x放大倍率下，經磷醯基化之H2AX-陽性核之百分比係使用BD Image Data Explorer軟體(BD Biosciences，版本2.2.15)針對各井計算。經磷醯基化之H2AX-陽性核係被定義為吾人感興趣之Hoechst-陽性區域，含有Alexa Fluor 488強度，於1.75-倍平均Alexa Fluor 488強度下，在未以羥基脲處理之細胞中。最後，將H2AX陽性核之百分比對各化合物之濃度作圖，且關於胞內ATR抑制之IC50係使用Prism軟體(GraphPad Prism版本3.0cx，用於Macintosh，GraphPad軟體，San Diego California,USA)測定。
本文中所述之化合物亦可根據此項技藝中已知之其他方法測試(參閱Sarkaria等人,"ATM與ATR激酶活性藉由放射敏化劑咖啡鹼之抑制：癌症研究(Cancer Research) 59：4375-5382(1999)；Hickson等人,"失調毛細管擴張突變激酶ATM之新穎與專一抑制劑之確認及特徵鑒定"癌症研究(Cancer Research) 64：9152-9159(2004)；Kim等人,"ATM激酶族群成員之推定受質之受質專一性與確認"生物化學期刊 ,274(53)：37538-37543(1999)；及Chiang等人,"磷酸肌醇-3-激酶-相關激酶族群之mTOR及其他成員之催化活性之測定"Methods Mol .Biol . 281：125-41(2004))。
實例76A：ATR抑制檢測：
化合物係使用放射性-磷酸鹽摻入檢測篩檢關於其抑制ATR激酶之能力。檢測係在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2 及1mM DTT之混合物中進行。最後受質濃度為10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/毫莫耳ATP，Perkin Elmer)與800μM標的肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。
檢測係在25℃下，於5nM全長ATR存在下進行。製備含有上文列示之所有試劑，惟ATP與吾人感興趣之待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將13.5微升儲備溶液放置在96井板中，接著重複添加含有待測化合物之連續稀釋液(典型上自15μM之最後濃度開始，使用3-倍連續稀釋)之2微升DMSO儲備液(最後DMSO濃度7%)。將板於25℃下預培養10分鐘，並藉由添加15微升[γ-33P]ATP(最後濃度10μM)引發反應。
反應係於24小時後，藉由添加30微升含有2mM ATP之0.1M磷酸停止。在添加45微升停止檢測混合物之前，將multiscreen磷醯基纖維素濾器96-井板(Millipore，目錄編號MAPHN0B50)以100微升0.2M磷酸預處理。將板以5 x 200微升0.2M磷酸洗滌。於乾燥後，在閃爍計數(1450 Microbeta液體閃爍計數器，Wallac)之前，將100微升Optiphase "SuperMix"液體閃爍藥液(Perkin Elmer)添加至井中。
於移除後，關於所有數據點之平均背景值Ki(app)數據，係使用Prism套裝軟體(GraphPad Prism版本3.0cx，用於Macintosh，GraphPad軟體,San Diego California,USA)，計算自最初速率數據之非線性回歸分析。
下文為顯示本揭示內容化合物之ATR抑制Ki值之圖。具有Ki值為≦10nM之化合物係以"+++"標示。具有Ki值>10nM但≦100nM之化合物係以"++"標示。具有Ki值>100nM但≦5uM之化合物係以"+"標示。
實例77A：順氯胺鉑敏化作用檢測
化合物係使用96h細胞存活力(MTS)檢測篩檢關於其使HCT116結腸直腸癌細胞對順氯胺鉑敏化之能力。將在對順氯胺鉑之ATM發出訊息上具有缺陷之HCT116細胞(參閱Kim等人；Oncogene 21：3864(2002)；亦參閱Takemura等人；JBC 281：30814(2006))於每井470個細胞下，在經補充10%牛胎兒血清(JRH Biosciences 12003)、已稀釋1:100之青黴素/鏈黴素溶液(Sigma P7539)及2mM L-麩醯胺(Sigma G7513)之150微升McCoy氏5A培養基(Sigma M8403)中，覆蓋於96-井聚苯乙烯板(Costar 3596)中，並使其在37℃下，於5% CO2 中黏連過夜。然後，將化合物與順氯胺鉑同時添加至細胞培養基中，在2-倍連續稀釋液中，自10μM之頂部最後濃度，以濃度之全矩陣，於200微升之最後細胞體積中，然後將細胞在37℃下，於5% CO2 中培養。於96小時後，將40微MTS試劑(Promega G358a)添加至各井中，並將細胞在37℃下，於5% CO2 中培養1小時。最後，吸光率係在490毫微米下，使用SpectraMax Plus 384讀取器(分子裝置公司)度量，並報告為降低單獨順氯胺鉑之IC50達至少3-倍所需要之化合物濃度(至小數點第1位)。
具有IC50或Ki值為≦100nM之化合物係以"+++"標示。具有IC50或Ki值>100nM但≦1μM之化合物係以"++"標示。具有IC50或Ki值>1μM但≦20μM之化合物係以"+"標示。
雖然吾人已描述本發明之許多具體實施例，但顯而易見的是，本發明之基本實例可經改變，以提供利用本發明化合物、方法及製程之其他具體實施例。因此，應明瞭的是，本發明之範圍係欲被隨文所附之申請專利範圍，而非被已以本文實例方式表示之特殊具體實施例所界定。

Claims (25)

  1. 一種化合物，其具有式IIA-7 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物與藥學上可接受之載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之衍生物之用途，其係用於製備在病患中治療癌症之藥物。
  4. 如請求項3之用途，其中該藥物進一步包含選自DNA-傷害劑之另一種治療劑；其中該另一種治療劑係適於被治療之疾病；且該另一種治療劑係與該化合物一起以單一劑型投予，或與作為多重劑型一部份之該化合物個別地投予。
  5. 如請求項4之用途，其中該DNA-傷害劑係選自化學療法或放射治療。
  6. 如請求項4之用途，其中該DNA-傷害劑係選自電離輻射、擬放射新制癌菌素、鉑酸化劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝物或抗生素。
  7. 如請求項6之用途，其中該DNA-傷害劑係選自電離輻射、鉑酸化劑、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑或抗生素。
  8. 如請求項7之用途，其中該鉑酸化劑係選自順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)、羅巴鉑胺(Lobaplatin)、三鉑四硝酸酯、皮可胺鉑、沙催鉑胺(Satraplatin)、ProLindac及阿洛胺鉑(Aroplatin)；該Topo I抑制劑係選自喜樹鹼、拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(Irinotecan)/SN38、魯比提肯(Rubitecan)及貝洛提肯(Belotecan)；該Topo II抑制劑係選自衣托糖苷(Etoposide)、道諾紅菌素、多克索紅菌素、阿可拉紅菌素(Aclarubicin)、表紅菌素、依達紅菌素、阿姆紅菌素(Amrubicin)、皮拉紅菌素(Pirarubicin)、瓦爾紅菌素、唑紅菌素(Zorubicin)及天尼苷(Teniposide)；該抗代謝物係選自胺基喋呤、胺甲喋呤、佩美催西得(Pemetrexed)、瑞提崔斯得(Raltitrexed)、戊托制菌素(Pentostatin)、克拉利賓(Cladribine)、可洛法拉賓(Clofarabine)、弗達拉賓(Fludarabine)、硫基鳥嘌呤、巰基嘌呤、氟尿嘧啶、卡配西塔賓(Capecitabine)、提佳弗(Tegafur)、卡莫呋(Carmofur)、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、真西塔賓(Gemcitabine)、氮西替定(Azacitidine)及羥基脲；該烷基化劑係選自氮芥、環磷醯胺、依發斯醯胺(Ifosfamide)、氯乙環磷醯胺、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、苯丙胺酸氮芥、潑尼氮芥(Prednimustine)、朋達氮芥(Bendamustine)、尿嘧啶氮芥、雌氮芥(Estramustine)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、賽氮芥(Semustine)、弗提氮芥(Fotemustine)、尼氮芥(Nimustine)、蘭尼氮芥(Ranimustine)、鏈 黴亞硝基素、白血福恩(Busulfan)、甘露舒凡(Mannosulfan)、瑞歐蘇凡(Treosulfan)、卡巴醌(Carboquone)、噻替哌(ThioTEPA)、三環偶氮醌(Triaziquone)、三乙烯三聚氰胺、甲基苄肼、氮烯咪胺、天莫洛醯胺(Temozolomide)、阿催塔胺(Altretamine)、米托布朗妥(Mitobronitol)、放線菌素、博來黴素、絲裂黴素及普利卡黴素。
  9. 如請求項8之用途，其中該鉑酸化劑係選自順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、臬達鉑胺(Nedaplatin)或沙催鉑胺(Satraplatin)；該Topo I抑制劑係選自喜樹鹼、拓波提肯(Topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)/SN38、魯比提肯(rubitecan)；該Topo II抑制劑係選自衣托糖苷(Etoposide)；該抗代謝物係選自胺甲喋呤、佩美催西得(pemetrexed)、硫基鳥嘌呤、弗達拉賓(Fludarabine)、克拉利賓(Cladribine)、阿糖胞苷、真西塔賓(gemcitabine)、6-巰基嘌呤或5-氟尿嘧啶；該烷基化劑係選自氮芥類、亞硝基脲類、三氮烯類、烷基磺酸鹽、甲基苄肼或氮丙啶類；及該抗生素係選自羥基脲、蒽環素、蒽二酮類或鏈黴菌屬族群。
  10. 如請求項7之用途，其中該DNA-傷害劑為鉑酸化劑或電離輻射。
  11. 如請求項3之用途，其中該癌症為固態腫瘤，選自下列癌症：口腔 ：面頰腔、唇部、舌部、嘴巴、咽；心臟 ：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；肺臟 ：枝氣管原癌(鱗狀細胞或表皮樣、未鑒別小細胞、未鑒別大細 胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸 ：食道(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖道 ：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟 ：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；骨頭 ：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統 ：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、 腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科 ：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；皮膚 ：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、角質棘皮瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬，甲狀 腺：乳頭甲狀腺癌瘤、濾胞甲狀腺癌瘤；髓質甲狀腺癌瘤、多發性內分泌腫瘤形成類型2A、多發性內分泌腫瘤形成類型2B、家族性髓質甲狀腺癌、親鉻細胞瘤、亞神經節瘤；及腎上腺 ：神經胚細胞瘤。
  12. 如請求項11之用途，其中該癌症係選自肺癌、頭部與頸部癌、胰癌、胃癌及腦癌。
  13. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之衍生物之用途，其係用於製備在癌細胞中促進細胞死亡之藥物。
  14. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之衍生物之用途，其係用於製備防止因DNA傷害之細胞修補之藥物。
  15. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之衍生物之用途，其係用於製備在生物試樣中抑制ATR之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該生物試樣為細胞。
  17. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之衍生物之 用途，其係用於製備使細胞對DNA傷害劑敏化之藥物。
  18. 如請求項17之用途，其中該細胞為在ATM發出訊息級聯反應上具有缺陷之癌細胞。
  19. 如請求項18之用途，其中該缺陷為一或多種下列之改變表現或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。
  20. 如請求項17之用途，其中該細胞為會表現DNA傷害致癌基因之癌細胞。
  21. 如請求項20之用途，其中該癌細胞具有一或多種下列之改變表現或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、環素E、環素A及Rb。
  22. 一種如請求項1之化合物作為放射-敏化劑或化學-敏化劑之用途。
  23. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備作為單一藥劑(單一療法)以治療癌症之藥物。
  24. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製備用於治療患有具DNA-傷害回應(DDR)缺陷癌症之病患之藥物。
  25. 如請求項24之用途，該缺陷為ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX之突變或損失。
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