BRPI0924084A2 - derivados de pirazina úteis como inibidores de atr cinase. - Google Patents

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Jean-Damien Charrier
Anisa Nizarali Virani
Stephen Young
Philip Michael Reaper
Steven Durrant
David Kay
Ronald Knegtel
Somhairle MacCormick
Michael Mortimore
Michael O'Donnell
Joanne Pinder
Alistair Rutherford
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE ATR QUINASE, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E MÉTODO DE INIBIR ATR EM UMA AMOSTRA BIOLÓGICA. A presente invenção refere-se a compostos de pirazina úteis como inibidores de proteína ATR quinase. A invenção também se refere a composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos desta invenção; métodos de tratamento de várias doenças, distúrbios, e condições usando os compostos desta invenção; processos para a preparação os compostos desta invenção; intermediários para a preparação dos compostos desta invenção; e métodos de uso dos compostos em aplicações in vitro, tal como o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelular mediadas por tais quinases; e a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase. Os compostos desta invenção têm a fórmula (I), (I) em que as variáveis são como definidas aqui.

Description

. 1/381 v ó Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS " DE PIRAZINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE ATR QUINASE, SEU USO, ' COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E MÉTODO DE ! INIBIR ATR EM UMA AMOSTRA BIOLÓGICA". ! 5 ANTECEDENTES DAINVENÇÃO : i ATR ("ATM e Rad3 relacionados") quinase é uma proteína quinase envolvida em respostas celulares a dano de DNA. ATR quinase age com ATM ("ataxia telangiectasia mutada") quinase e muitas outras proteínas para regular uma resposta da célula a dano de DNA, comumente referido como Resposta a Danode DNA ("DDR"). O DDR estimula o reparo do DNA, promove a sobrevi- vência e protela a progressão do ciclocelular ativando as checagens do cicloce- lular, que fornece tempo para reparo. Sem o DDR, as células são muito mais sensíveis ao dano de DNA e facilmente morrem de lesões de DNA induzidas por processos celulares endógenos tal como agentes de replicação de DNA ou danoaosexógenos comumente usados em terapia de câncer.
Células sadias podem contar com um hospedeiro de diferentes proteínas para reparo de DNA, incluindo a ATR de quinase de DDR. Em al- guns casos estas proteinas podem compensar entre si ativando processos de reparo de DNA funcionalmente redundantes. Ao contrário, muitas células de câncer alojam defeitos em alguns de seus processos de reparo de DNA, tal como sinalização de ATM e, portanto, exibem uma maior confiança em suas proteínas de reparo de DNA que permanecem intactas que incluem ATR.
Além disso, muitas células de câncer expressam oncogenes a- tivados ou não possuem supressores de tumor essenciais, e isto pode tor- —narestas células de câncer propensas a fases desreguladas de replicação de DNA que por sua vez, causam dano de DNA. ATR foi implicada como um componente crítico da DDR em resposta à replicação de DNA rompida. Como um resultado, estas células de câncer são mais dependentes da ati- vidade de ATR para sobrevivência, do que as células sadias. Consequen- temente, inibidores de ATR podem ser úteis para tratamento de câncer, usados sozinhos ou em combinação com agentes de dano de DNA, por que eles interrompem um mecanismo de reparo de DNA que é mais impor- tante para a sobrevivência celular em muitas células de câncer, do que em células normais sadias. De fato, a inibição de ATR foi demonstrada ser efi- ] caz em células de câncer como agentes individuais e como sensibilizantes po- . tentes para radioterapia e quimioterapia genotóxica. Um peptídeo de ATR pode ser expresso e isolado usando uma va- riedade de métodos conhecidos na literatura (veja, por exemplo, Unsal-Kaçmaz e outro, PNAS 99: 10, pp6673-6678, 14 de maio de 2002; veja também Kuma- gai e outro, Cell 124, pp. 943-955, 10 de março de 2006; Unsal-Kacmaz e ou- tro, Molecular and Cellular Biology, Fevereiro de 2004, p1292-1300; e Hall- Jackson e outro, Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Para todas estas razões, existe uma necessidade para o desenvol- vimento de inibidores de ATR potentes e seletivos para o tratamento de câncer, como agentes individuais ou como terapias de combinação com radioterapia ou ' — — quimioterapia genotóxica. ç SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de píirazina úteis como inibidores de ATR proteína quinase. A invenção também se refere a composi- ções farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos desta inven- ção; métodos de tratamento de várias doenças, distúrbios, e condições usando os compostos desta invenção; processos para a preparação dos compostos desta invenção; intermediários para a preparação de compostos desta inven- ção; e métodos de uso dos compostos em aplicações in vitro, tal como o estudo de quinases em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de trilhas de transdução de sinal intracelular mediadas por tais quinases; e a avaliação com- parativa de novos inibidres de quinase. Estes compostos têm uma capacidade inesperada de tratar câncer como agentes individuais. Estes compostos tam- bém mostram sinergia surpreendente com outros agentes de câncer, tal como cisplatina, em terapias de combinação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Um aspecto desta invenção fornece um composto de fórmula IA:
NH? Ps
EA 2N
O (LNR'R3,
IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C1-C1,5 alifática em que até três unidades de metile- —noda cadeia alifática são opcionalmente substituídas por O, NRº, S, C(O) ou S(O)2; Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionado de : -) "N A. . O Os ; DES ou á J é H ou Ci, alquila em que 1 unidade de metileno do grupo alquila pode opcionalmente ser substituída por O, NH, N(C14 alquila), ou S e opcional- mente substituída por 1 a 3 halos; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 8 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxo- fre; Rº é H; um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente in- saturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo O a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um anel bicí- clico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8 a 10 membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Rº é opcionalmente substituído por 1 a 5 gru- pos Jº; |
L é uma cadeia C1, alquila em que até duas unidades de metileno " da cadeia alquila são opcionalmente substituídas por O, NRº, S, -C(O)-, -SO-, . ou -SO>z-; RºéHou C,i-Cealquila em que uma unidade de metileno da cadeia al- —quilapode ser opcionalmente substituída por O, NH, N(C;14 alquila), ou S;
R' é H ou C1-C; alquila;
R? é H, C1-Cs alquila, -(C2-Cg alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocor-
rênciadeJ”,
ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são li-
- — gados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroá- ' tomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel . i heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº;
Jº” é halo, CN, C1-Cg alifático, -(X),-CN, ou -P0r-Z; em que o referido até duas unidades de metileno do referido Cy-C; alifático pode ser opcionalmen- te substituído por O, NR, S, P(O), C(O), S(O), ou S(O0); em que o referido C1-Cg alifático é opcionalmente substituído por halo, CN, ou NO>;
X é C1-C, alquila;
cada t, r e m é independentemente O ou 1;
Zé -NR'R*;
Rº é H ou C1-C> alquila;
Rº é H ou C1-Cs alquila;
ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 hete- roátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº;
Rô é H, ou C1-C; alquila;
J* é independentemente NH>, NH(C14 alifático), N(C14 alifático)»,
halogênio, C,,alifático, OH, O(Ci4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C14 alifático),
COAC14 alifático), O(haloC, 4 alifático), ou haloC, ,4alifático; ' Jº é halo, oxo, CN, NO, X*-R, ou -(X*),-Q; - X' é Cipalifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-10 alifático são opcionalmente substituídas por -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C (O), S(O)s, ou S(O); em que X' é opcionalmente e independentemente substitu- ido por 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(C1-4 alifático), N(C1.4 alifático)2, halogênio, Caalifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, COXC14 alifático), C(O)NH>, C(OINH(C,. 4 alifático), C(O)N(C14 alifático),, SO(C14 alifático), SO2(C14 alifáti- co), SONNH(C14 alifático), SONH(C14 alifático), NHCO(O) (C1.4 alifático), N(C14 alifático)JC(O)Ci4 alifático), em que o referido C1,4 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo; - Qº é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros : tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- . | nio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; cada Qº é opcionalmente substituído por 1 a 5 Jº; Pé halo, CN, ou Cialquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR“, S, C(O), S(O), ou S(O)>; R é H ou C14 alquila em que a referida C1.,4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos; J?º é halo; CN; um anel monocíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um grupo C1.105 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)>; em que o refe- rido grupo C1.19 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo; CN; uma C3.5 cicloalquila; uma heterociclila de 3 a 7 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma C;. 4 alquila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por O, NR", ou S; e em que o referido C;., alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 halos; " qgé O, 1, ou2; .- pébloul; R', R', e R* são cada qual independentemente H, C;4 alquila, ou são ausentes; em que a referida C;,4 alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos. Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C1-C; alifática em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por C(O) ou -NRº-; e Rº é um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente insatu- rado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo O a 4 heteroátomos indepen- - — dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bici- Ú clico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8 a 10 . membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Rº é opcionalmente substituído por 1 a 5 gru- pos Jº, contanto que quando o Anel A for H "—,psejai;eR seja aromá- tico. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados de Ra N-N N-N Nº o AA SÓS ; AS , ou NX”
ON Em algumas modalidades, o anel A é TS,
NN Em outras modalidades, o anel A é AA . Deve-se entender que as estruturas de Anel A podem ser ligadas ao anel de pirazina de duas diferentes maneiras: como representado, e o inver-
NO so (invertido). Por exemplo, quando o Anel A for SNS ; ele pode ser liga- do ao anel de pirazina como mostrado abaixo:
NH7 Nº Ps NH ON 8 : EIA, ARA, 2N ZN Ou Du (LNRIR2), ou (L-NRIR?), : "como representado" "invertido" -N Similarmente, quando o Anel A for Os , ele pode também ser ligado ao anel pirazina de duas maneiras — como representado e invertido. Em algumas modalidades, as estruturas de Anel A são ligadas como represen- “ tado. o Em outras modalidades, Jº é H. . Todavia, em outras modalidades, Y é uma cadeia C,., alguila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NR, Em algumas modalidades, Jº é um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O ou NR'R" onde ca- da R' e R" é independentemente H ou alquila; ou R' e R" empregados juntos para formar um anel heterocíclico de 3 a 6 membros; NH>, NH(C14 alifático), N(C14 ali- fático)s, halogênio, Ci, alifático, OH, O(C14 alifático), NO7, CN, CO2H, CO(C14a alifático), CO(C14 alifático), O(haloC,, alifático), ou haloC1., alifático; Em outras modalidades, S é halo, C1-C> alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, CN, ou um grupo C14 alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por S(O), S(O)2, C(O), ou NR".
Todavia em outra modalidade, Yé NH; R* é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, Ré opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada Rº é ' opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos Jº; - L é -C(O)- ou -SO2—; R' é H, ou Cr-Cç alquila; R? é (C2-Cealquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros conten- do O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de J ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº'; - Jº- é -DOFCN, C1-Ce alquila ou -(X)--Z; ] Rº é H ou Cr-Coalquila; o R* é H ou C1-Cralquila; ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o refe- rido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de & Jº é halogênio, NO, CN, O(haloC,4 alifático), haloC14 alifático, ou um grupo Ci. alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR'; e J? é halo, C1-Ca alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN. De acordo com outra modalidade, L é -C(O)-, mé 0, e R'e R? empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, a referida heterociclila é pirrolidinila, piperidinila, pipera- zinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
De acordo com outra modalidade, m é 0, q é 0, e -L-NRRR é C (O)pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O) azepanila, C(O) 1,4-dia-
zepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCHzCHa-pirrolidinita, C(O)NHCOH2 CH2- ' piperidinila, CON(CH3)CH.CHaAN(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidini- - la, piperazinila, azepanila ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por C14 alquila ou N(C14 alquila),.
De acordo com ainda outra modalidade, Jº é halo; CN; fenila; oxa- zolila; ou um grupo C;.« alifático em que até 2 unidades de metileno são opcio- nalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1.6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN.
Outra modalidade fornece um composto de fórmula IA':
NOS E
LN o Du (LNR'R,
IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C1-C, alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por -NRº—; GéOous; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxo- fre Rº é um anel totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aro- mático, monocíclico, de 3 a 7 membros contendo O a 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou anel totalmen- te saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico, de 8 a 10 mem- bros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- | gênio, oxigênio, ou enxofre; Ré opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J5; ' Lé cadeia C,, alquila em que até duas unidades metileno da ca- - deia alquila são opcionalmente substituídas por O, NRÔ, S, —C(O)—, —-8O-, ou — SO; Rº é H ou Ci-Csalquila;
R' é H ou C,1-Crsalquila;
R? é H, Ci-Cealquila, -(Ca-Cçalquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocor-
rênciadeJº; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- - — tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 ' heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o refe- , rido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de JS; Jº é -DO-rCN, Cr1-Cealquita ou -()-Z;
X é Ci-Cialquila;
cada t, re m é independentemente O ou 1;
Z é -NRºRº;
R? é H ou C7-Cz alquila;
Rº é H ou C1-Cs alquila;
ou R? e Rô, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº;
R$ é H, ou Cr-Cealquila;
Sé independentemente NH, NH(C,alifático), N(C1,4alifático),, ha- logênio, Cialifático, OH, O(Ci.,alifático), NO2, CN, CO2H, CO(Ci4alifático), COXC4alifático), O(haloC; ,4alifático), ou haloC, ,alifático;
Jº é halo, oxo, CN, NOz, X*-R, ou -(X*),-OÍ,
X' é Cr1.109 alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido |
C1-109 alifático são opcionalmente substituídas por -NR'—, -O-, -S-, C(O), S(O)», ' ou S(O); em que X' é opcionalmente e independentemente substituído por 1 a 4 - ocorrências de NH2, NH(C1.4 alifático), N(C14 alifático)2, halogênio, C14 alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, COXC14 alifático), C (O)NH2, C(O)NH(C1- a alifático) C(O)N(Ci4a alifático), SO(C14 alifático) SO> (C14 alifático), SO2NH(C14 alifático) SONH(C4 alifático) NHC(O)(Cialifático) — N(C1- aalifático)C(O)(C14alifático), em que a referida C,,alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halo; Qº é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo O a4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, ou é um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 “ - membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- “gênio, oxigênio, ou enxofre; cada Qº é opcionalmente substituído por 1 a 5 Jº; . JS“ é halo, CN, ou C;1,4 alquila em que até 2 unidades de metileno
15. são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)>; R é H ou C14 alquila em que a referida C1, alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos; Jº é halo; CN; um anel monocíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um grupo C1-10 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(0)2; em que o refe- rido grupo C1-10 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 3 halos; CN; a C3.6 Cicloalquila; uma heterociclila de 3 a 7 membros contendo O a 2 heteroáto- mos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma Ci, alquila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por O, NR", ou S; R', R", e R* são cada qual independentemente H, Ci 4alquila, ou es- tão ausentes; em que a referida C1, alquila é opcionalmente substituída por 1 a d4halos. |
Qéo, 1,ou2, ' péboul. 4 Em algumas modalidades, Jº é halogênio, NO», CN, O(haloC,. aalifático), haloC; 4alifático, ou um grupo C1. alifático em que até 2 unidades de metilenosão opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR'. Em outras moda- lidades, Jº é halo, CN, fenila, oxazolila, ou um grupo Ci.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR', C(O), S, S(O), ou S(O)>; o referido grupo C1.6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 fliors ou CN. Todavia, em outras modalidades, J? é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo Ci; alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente - — substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)>; o referido grupo C1-6 alifático é ] , — opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN. . Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C;-C; alguila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NRº.
Em algumas modalidades, p é O e q é fenila, indolila, pirídila, naftila ou benzotienila, ou quinolinila. Em certas modalidades, q é fenila, indolila, pirídi- la, ou quinolinila. Em algumas modalidades, q é fenila ou piridila. Em algumas modalidades, fenila. Em outras modalidades, pirídila.
Sé -OCH3, -OCHCHAN(CH3)2, -NHCH.CHAN(CH3)2, ou piperazini- la.
O composto de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de refe- rência não encontrada., em que q é substituído na posição orto, na posição para, ouem ambas as posições orto e para.
O composto de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de refe- rência não encontrada., em que q é substituído na posição para com J?º, em que o Jº é um grupo Cr1.5 alifático em que o grupo metileno ligado ao anel q é substituído por -SO>z-.
O composto de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referên- | cia não encontrada. em que pelo menos mais uma unidade metileno do grupo ' C1.6 alifático é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado do . grupo que consiste em O, NR, e S.
O composto de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de refe- rência não encontrada., em que q é substituído na posição para com -SO2(C1.4 alquila), -SO2(C1-4 alquil)N(C14a alquila),, C(OIN(C14 alquila)., C(O)(1,4-diazepanila), CO(azepanila), C(O) (piperazinila), ou C(O)(piperidinila). O composto de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de refe- rência não encontrada., em que pelo menos mais uma unidade metileno do grupo Cy alifático é opcionalmente substituída por um heteroátomo seleciona- do do grupo que consiste em O, NR, e S. ' Em algumas modalidades, Q é opcionalmente substituído na posi- ' . — çãoortocom um J?, em que Jº é C1.C, alquita, NHo, NHC(O)CHs, O(C1.C, alqui- : la), CHOH, CH;OCH3, CHCH/OCH3, CHxCN, CN, CH.C(O)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH;3, SO- CH2CH3, SO2CH(CH3)a, -C==CH, oxazolila, ou fenila.
Em algumas modalida- des, Jº é substituído na posição orto com CHsOH, CHF2, S(O)CH3, ou S(O0)CH2CHs.
Todavia, em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição orto com Jº, em que Jº é C,1, alquila, -C=C-(C1,4 alquila), CH=CH, CH=CHF, O(C1.4 alquila), NH(C1.4 alguila), N(C14 alquila)2, -(C1-4 alquil)OH, -(C1- aalquil)O(Ci4alquila), (Ci4alquil)NHo, — (Cisalquil)NH(Cisalquila), (Cr 4alquil)N(Cialquila)),, (Cisalqui)CN, CO(Cialguila),) CON(C14 alquila),, C(O0)O(C1.,alquila),, S(Cia alquila), -S-(C11alquil)NH, S(O)(C14alquil)NH,, S(O)(Cisalquil)OH, S(O)(C14 alquil)/NHC(O)O(t-butil), NHS(O)(C1+4 alquila), halo, ou CN.
Em algumas modalidades, Jº é CH.CH;OH, SCH(CH3)2, -C=C- CH3, halo, CN, CON(CH3),, CHCN, S(0)CH.CHANH?, SCH2CH2aNH2, C(O) OCH3, CHAN(CH3)a, S(O0)CH;CHANHBOC, N(CH3), NHSOCH3, CH=CHF, CHOCH3, CH=CH2, SCH.CHs, ou -CH=CH, |
Em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição ' para com J?, em que J? é -SOx(C1,alquila), -SO2(Ca.gcicloalquila), -SO, (hetero- . ciclila de 3 a 6 membros), -SO2(C1.4alquil)N(C1.,alquila)2, -C(O)(C14 alquila), “(Ci4alquil)N(C14alquila)2, ou -NHC(O)(C1.4alquita).
Em algumas modalidades, a referida heterocíclila de 3 a 6 membros é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinita, ou piperidinila. Todavia, em outras modalidades, Q é opcionalmente substituído na posição meta com Jº em que Jº é Ci, alquila, C1.4 alcóxi, halo, haloC, ,alquila, haloCi,alcoxila, CN, SOz(Cri2alquila),, NHSOx(C1i4alquila), C(O)(Cialquila), C(OINHo, NHC(O)(C14 alquila), -(C14 alquila)-OH, -(C1.4 alquila)-O(Ci4alquita), (C1- 4alquila)-NH>, -(C14 alquila)-N(C14 alquila)2, ou -(C14 alquilNH(C14 alquila).
. Em algumas modalidades, q é naftila ou benzotienila. ' . Em outra modalidade, q é pirídila. Em algumas modalidades, q é . substituído na posição orfo com um J?, em que Jºé CN.
Em algumas modalidades, q é substituído por um ou dois JS, em que J? é um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcio- nalmente substituídas por O ou NR".
Em algumas modalidades, Jº é -OCH3g -OCHCHAN(CH3)2, -NHCH3CHAN(CH3)2, ou piperazinila.
Em outra modalidade, p é 1. Em algumas modalidades, q é fenila, piridila, ou naftila. Em algumas modalidades, a referida piridila é 3-piridila ou 4- pirídila. Em outras modalidades, q é fenila.
Em algumas modalidades, Q compreende Que opcionalmente OQ como mostrado na fórmula IA-i, em que Q' é um anel de seis membros e -LNRIR? é substituído na posição para como mostrado abaixo: |
NH NM PP R y AA
AN í ão» (UNRIR?), IA-i Em algumas modalidades, Jº é halogênio, NO, CN, O(haloC,. aalifático), haloC1., alifático, ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades demetilenosão opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR". Em algumas modalidades, Q' é fenila ou piridila. Em outras modali- - — dades QUO? é naftila. ' Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C1-C> alquila em que ' uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NRº. Em outras modalidades, L é -C(O)— ou -SOz—. Todavia, em outras modalidades, R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,4-diazepanila, ou 1,4- oxazepanila. Todavia, em outras modalidades, R' é Ci-Cealquila. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por halo, CN, C1.6 alifático, haloC,.; alifático, -C(0)O (C1. alifático), C(O)H, C(O)(C16 ali- fático), P(O)(OC14alquila),, NH(C,. alifático), ou N(C1.6 alifático)>. Em algumas modalidades, Rº é C1-Cs alquila. Em outras modalida- des, R? é -(Cx-Cealquil)-Z. De acordo com outra modalidade, m é O. De acordo com ainda outra modalidade, q é O. |
Em algumas modalidades, L é -C(O)-. ' Em algumas modalidades, R' e R?, empregados juntamente com o : átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 mem- bros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidínila, piperidinila, piperazinila, azepa- nila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de *y “O NA) Nu D LonHou. o» : Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0. Em outras modalidades, R' é H ou Ci-Cealquila; e R? é -(C27-C; al- - —quil)-Z. Em algumas modalidades, R' é C1-C; alguila. Em algumas modalida- ' des, Z é -NRºRi, em que Rº e Rº são ambos C;-C> alquila. Em outras modali- : dades RReR, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão liga- dos, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, aze- panila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidi- nila or piperidinila.
Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substitu- ido por um J. Em algumas modalidades, Jº é ()--Z. Em outras modalidades, Jº é Cialquila ou N(C14 alquila)ds.
Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR'R? é C(O)pirrolidínila, C(O)piperidinila, — C(O)piperazinila, — C(O)azepanila, — C(0)1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCH;CHa-pirrolidinila, C(O)NHCH.CHa-piperidinila, CON(CH3)CH2CHAN(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazi- nila, azepanila, ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por C14 alquilta ouN(Cisalquila)—.. Em uma modalidade, HA-NRIR? é C(0)1,4-diazepanila.
De acordo com outro aspecto, m é 0. Em algumas modalidades, Ré é tienila, tiazolila, furanila, pirrolidinila, azetidinila, piperidinita, piperazinila, mor- folinila, piridinonila, piridila, tetra-hidropirídinila, tetra-hidroisoquinolinila, 1,4- diazepanila, azabiciclo[2,2,1]heptanila, ou fenila. Em outras modalidades, Ré | fenila, piperidinila or tienila. Em algumas modalidades, Q é opcionalmente subs- ' tituído na posição para com -SO2(C14 alquila), -SO2(C14 alquil) N(C1-4 alquila)>, . C(O)N(C1-4alquila),, C(O)(1,4-diazepanila), C(O)(piperazinila), ou C(O)(piperidinila).
De acordo com outro aspecto, Rº é fenila. Em algumas modalida- des, Rº é opcionalmente substituída por 1 a 2 grupos Jº, em que Jº é seleciona- do de halo, CN, NO>, X*-R, ou -(X*),-Q*; p é 0-1; X* é um C1.10 alifático em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C;.; alifático são opcionalmente substitu- ídas por =NR'-, -O-, -S-, C(ENH)-, C(O), S(O)2s, ou S(O); R é H; e O é um anel monocíclico de 3 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de O ou N, em que X' é opcionalmente substituída por 1 a 3 ocorrências de halo ou * CN Ú . Em outras modalidades, Jº é uma cadeia C1.105 alifática em que 1a 2 . unidades metileno de X' são substituídas por -O- ou -NR'-.
De acordo com outro aspecto, R* é piperidinila opcionalmente subs- tituída por NH> ou (Ci4alqui)NH>. De acordo com ainda outro aspecto, Ré tienila opcionalmente substituída por CN, Cie alquila, (Ci4alquil)NH2, ÁC1-4 alquil)NH(C1.salquila), (C1.4alquil)N(C1-salquila)., O(C1-salquila), pirrolidinila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 halos.
Em algumas modalidades, QÍ é um anel cicloalqguila de 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, Qº* é um anel heterocí- clico opcionalmente substituído de 3 a 6 membros selecionados de pirrolidinila, azetidinila, ou tienila.
Em algumas modalidades, Jº é halo, C,.salquila, NO>, CN, C1.6 alqui- la, -CH=CH,, OH, OCH3, OCHCH3, OCH(CH3)., NHz, CH2aNH2, CH2OH, CH(CHANHCH3, C(CH3) NH», CHCHANH, CHXCH;OH, CHANHCHa3, CH2N (CH3)), CH(CHa)NHz, CH(CH;3NHC(0)O(CH3)a, CHANHC(CH3), CHANHCH, CHF2, CHANHCH;CH(CHa0H, CHANHCH2C(CH3)2O0H, CHANHCHCH(OH)- ciclopropila, CHANHCHsCHAN(CH3)a, CHANHCH(CH2CH3)3, CHANHCH3, CH; NHCH;CH3z CHANHCH;CH;CH3, CH NH-ciclopropila — CHANHCH;CH;OH, |
CHANHCH3CH20CH3, CHANHCH;CH;OCH;CHOH, azetidinila, pirrolidinila, ' CF3, C(ENH)NH>, C(=NH)NH(CH;3), tienila, CH NH-ciclopropila, CHNH(CH? . OH)a, OCH;CH;OH, OCH;CHCHOH, OCHICHANHC(0)OC(CH3)a, CHANHC (0)O(CH3)3, ou CH2OC(0)CH;, De acordo com outro aspecto, m é 1. Em algumas modalidades, Rº é H. Em algumas modalidades, Y é -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O) NH, C(O)NHCH>3, C(O), -NHCH(CH3)- ou -N(CH3)CH72; e Rº é fenila. Em algumas modalidades, Rº é opcionalmente substituída por halo ou C14 alquila, em que até unidade de metileno é opcionalmente substituída por O, NR', ou S. Outra modalidade fornece um composto de fórmula IIA: . NH, Ps . RA, . ZN Ou. (LNR'R,
IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que 15Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados de AA ou Oy. Y é uma cadeia C1-C, alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NRº; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O à 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxo- fre; R é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo0Oa;3heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- | gênio, ou enxofre, Rº é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 ] membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada Rº é - opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos JS; L é -C(O)- ou -SO2—; R' é H, ou C1-Cealquila;
Rº é H ou Ci-Cçalquila;
Rº é Cr-Cralquila, —(Cz-Cealquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocor-
rênciade J”; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- * — tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 Ú . — heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o refe- . rido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº; Jº é CO-CN, C1-Cs alquila ou -(),—Z;
X é Cr-Caalquila;
cada t, re m é independentemente O ou 1;
Zé -NRºR*;
R? é H ou C1-C;z alquila;
Rº* é H ou Cy-Cç alquila;
ou R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº; Ú
Jº é NHo, NH(C1.4 alifático), N(C14 alifático)s, halogênio, C14 alifático, OH, O(Ci4 alifático), NO, CN, COH, CO(C14 alifático), CO(C1,4 alifático), O(haloC14 alifático), ou haloC,4 alifático;
Sé halogênio, NO, CN, O(haloC14 alifático), haloC,.4 alifático, ou um grupo Ci. alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR'; |
J? é halo; CN; fenila; oxazolita; ou um grupo C1.6 alifático em que até Ú 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, . S(O), ou S(O);; o referido grupo C1. alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN; R' e R" são cada qual independentemente H ou C1-C, alquila; Qéo,1,ou2?, péOboul. Em algumas modalidades, q é fenila ou piridila. Em outras modalidades, Y é uma cadeia C,-C> alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NRº, Outra modalidade fornece um composto de Tabela IIA-2: ” Tabela IIA-2 : (o . - G n A ' Nº LN Ar R HS 2 N 2. ENA ] A N ! * SO e í ES ; a nº > NA-1 1A-2 1A-3 oH Cam Nº Go) H
C 7 NHz = n= y ( À N— N Ya H 92 0 n A A Z=N Ns No O 6x, É ÀAº “O. “Os o o IA-4 1IA-5 1IA-6 |
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: HNÍ F. - " oz & N Noz “Os o To Do Outra modalidade fornece um composto de fórmula IIIA:
ASA - Qu (LNR'R, mA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C1-C, alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por —NRº—; Q é fenila ou piridila; Ró é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, Ré opcionalmente fundido a um anel aromático de 5a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada Rº é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos Ná L é -C(O)-- ou -SO>; R' é H, ou C1-Cs alquila; Rº é H ou C1-Cç alquila; R? é C1-Cs alquila, -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado | por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocor- rência de Jº; . ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 — heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o refe- rido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº'; Jº é -PO-CN, C1-Ce alquila ou -(X)-Z; X é Cy-C, alquila; cada t, re m é independentemente O ou 1; Zz é -NRºRº; Rº é H ou C1-C> alquila; : Rº é H ou C1-C;s alquila; , ou Rº e R, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- - tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº; Jº é NHo, NH(C14 alifático), N(C14 alifático)2, halogênio, C;., alifático, OH, O(C14 alifático), NO», CN, COXH, CO(C14 alifático), COXC14 alifático), O(haloC4 alifático), ou haloC14 alifático; Fé halogênio, NO;, CN, O(haloC,4, alifático), haloC;14 alifático, ou um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por C(O), O, ou NR'; Jº é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1.; alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O):; o referido grupo C1.6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN; R' e R" são cada qual independentemente H ou C1-C, alquila; Qéo, 1,ou2, péboui.
Em algumas modalidades, Y é uma cadeia C;-C> alquila em que | uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída por NRº. - Em outras modalidades, p é O e q é piridila. Em algumas modalida- des, mé O.
Todavia, em outras modalidades, Rº é fenita ou tienila. Em algumas modalidades, Rº é fenila opcionalmente substituída por uma ocorrência de NH, C1-Caalquila, ou CHANH>, Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela IIIA: Tabela INIA
DP O D Ú p= " s N Ny N— 17 . H Re No No " Nx NH
N H . HNZ Ad DS No i * DAS O ! o nº IMA-1 INA-2 NMNA-3
H AA NH nº N— Ne N— N= HR Nx Ny No hn
HOSZASN H H Na | HSAN nº * Hs. ) | Do E Nx * nº 0” [| >
N N MAL IMA-5 INA-6
NH2 N A . FS Ph o Xe
E Outro aspecto fornece um composto de fórmula IA-ii: NH2 Ps LED, Ls ó ' ls 2 UA . Pa - R2 IA-ii ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que YéNH; Anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionados de
NN OS : Ad Aos ou O. Rº é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, Ré opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada Rº é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos SP; Lé -C(O0)— ou -SO2—; R' é H, ou Cy-Cç alquita; R? é -(C2-Cg alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros conten- do O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº;
ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 . átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº'; J é -()-CN, Cr-Cealquila ou -(X),-Z; X é C1-C, alquila; cada t, re m é independentemente O ou 1; Z é -NRºR*; R? é H ou C1-C> alquila; Rº é H ou C1-C;s alquila; ou R? e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- * — tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 Ú . — átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por . uma ocorrência de Jº; cada Jº, J', e Jº é independentemente NH2, NH(C4alifático), N (C1. aalifático)a, halogênio, C1.,alifático, OH, O(Ci4alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1- aalifático), COXC1.,4alifático), O(haloC,4alifático), ou hatoC, ,alifático; J? é halo, Ci-Caalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN; Qéo 1,ou2.
N-N -o De acordo com uma modalidade, o anel A é AOS ; A ,
ON ou TR : De acordo com outra modalidade, mé O.
De acordo com outra modalidade, q é O.
Em algumas modalidades, L é -C(O)—.
Em algumas modalidades, R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 mem- bros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio, Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidínila, piperazinila, azepa- | nila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é ' selecionado de . A, "O “NX NON * Loo ou. NS : Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é 0.
Em outras modalidades, R' é H ou C1-Cs alquila; e R? é -(C2-C; al- quil)—-Z.
Em algumas modalidades, R' é C1-C; alquila. Em algumas modali- dades, Z é -NRºRÍ, em que Rº e Rº são ambos C,-Coalquila. Em outras moda- lidades, Rº e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão liga- dos, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, aze- * —panila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, o referido anel é pirrolidi- , nilaorpiperidinila. . Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substitu- ido por um J“*. Em algumas modalidades, J** é (0-2. Em outras modalidades, J é Cialquila ou N(C,4alquilta)d,.
Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR'R? é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, — C(O)piperazinila, — C(O)azepanila, — C(0)1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCHxCH>a-pirrolidinila, C(O)NHCH;CH7-piperidinila, CON(CHa)CH;CH2aN(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazi- nila, azepanila, ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por C;,4 alquila ou N(C1,alquila).. Em uma modalidade, -L-NR'R? é C(O) 1,4-diazepanila.
Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela IA: Tabela IA |
NH2 Nº . td ' AA NTE N Ss o ZN | ó ó o Om o Om IA-1 IA-2 Outra modalidade fornece um composto de fórmula IA-iii: Po OO * os 7 E . Jm : So IA-iii: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que ;
NN ON Anel A é AA ou As , Jo é H,F, Cl, Cazalifático, O(C1galifático), ou OH; ss HNJºp, Jp é a ; Jp1 é H, Cialifático, oxetanila, tetra-hidrofuranita, tetra- hidropiranila; em que Jºp2 é opcionalmente substituída por 1 a 2 ocorrências de OH ou halo; Jºp2 é H, metila, etila, CH2F, CF3, ou CHOH; Jo é H, ON, ou SO2CHs; Jºm é H, F, Cl, ou metila; Jp é -SO2(C1.salquila), -SO2(Ca.ecicloalquila), -SOx(heterociclila de 4 a 6 membros), -SOXCi4 alquil)N(Cr4 alquila);),, ou -SO2(Ci4 alquila)- (heterociclila de 4 a 6 membros), em que a referida heterociclila contém 1 hete- | roátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, e S; e em que a referida J?p é opcionalmente substituída por 1 a 3 ocorrências halo, OH, ou O(C14 alqui- . la). Em algumas modalidades, o anel A é o *
ON b Em outras modalidades, Anel A é A Outra modalidades fornece um composto de uma das seguintes Tabelas: Tabela IA-2 - —— FE o ” a N= À | FF. o DA | : n F S | w Too A O . | Na Nx Ri 5 à o OO Pé F o bes has has | ns e Qs NA Nx = NÃo SA ON u hd dd, PE F he) Na " O: | er O | OO ) X A kR Go | | i | e. "” da,
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5-(4-(sec-butilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-flúor-4-(((R)-tetra-hidrofuran-3- ilamino)metíl)fenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina
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O eomea O Nome . P146 3-(5-(4-(1-amino-2,2-difluoroetil)fenil)-1,3,4-oxadiazo|l-2-i1)-5-(4- isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina P147 3-(3-(4-(1-amino-2,2-difluoroetil)-2-fluorofeniN)isoxazo|-5-il)-5-(4-(tetra- hidrofuran-3-ilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina P148 3-(3-(4-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)isoxazol-S-il)-S5-(4-(sec- butilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina 3-(5-(4-(1-amino-2-fluoroetil)fenil)-1,3,4-0xadiazo|-2-i1)-5-(4- isopropilsulfoniD)fenil)pirazin-2-amina P150 3-(3-(4-(1-amino-2-fluoroetil)-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)-5-(4-(tetra- hidrofuran-3-ilsulfoni)fenil)pirazin-2-amina : Tabela IA4 (parte 2) NH; N-N : US NH2 NEN NH N-N Ao A da, v AD, a
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- NH; NEN F NH3 NEN F NH2 NA . F Os. Os, os, “O “O “O Pig P20 P21 NH7 NM NH N-N NH NAN CIO) IDAS CÃO 4 . . Õ | Os, Os, os *O “O “O o P22 P23 P24 - NH NAN E NH; N-N F NH NAN CDS Ao Dad E On, ó S S | Pr | A P25 P26 P27 NHz NEN F NH NEN FE NH> NEN EO EDER Da, S óÕ Õ |
PC PC P28 P29 P30 |
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F : Ad Ad Pr i é P34 P35 P36 Y NH NEN NHa NN NH, N-N
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PO Sader
NR - S H = a 23 Da E nº R2
UU ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Anel Aé um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros conten- do O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; Anel A é opcionalmente —fundidoa um anel aromático de 5 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos ' . — selecionadosdeN O,ouS; - Lé —C(O); Ré Ci-Cçealquila; Ré HC2-Cçealquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo0O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de
S ou R'eR?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº'; J* é -PO=CN, C1-C6 alquila ou -()-Z; X é Ci-Caalquila; cada t, p, er é independentemente O ou 1; Zé -NRºRº; R? é H ou C1-C; alquila; RºéH ou C1-Cs alquita; ou R?º e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es-
í tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 : átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº; cada Jº e J' é independentemente NH2, NH(C14 alifático), N(C1.- —aalifático)>, halogênio, C14 alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, CO, (Ci14alifático), O(haloC14 alifático), ou haloC;4 alifático; Jº é halo, C1-C> alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN; Qéo, 1,ou2.
=N Em algumas modalidades, quando o Anei A para <>), eR'é - H; então Rº não é a ou A)? : Em algumas modalidades, o Anel A é um anel de 6 membros não i fundido a outro anel. Em outras modalidades, o anel A é fenila, piridila, ou piri- miídila. Todavia, em outras modalidades, o anel A é fenila.
Em algumas modalidades, R' e R?º, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 mem- bros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinita, piperazinila, azepa- nila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é 45 DC, TO selecionado de O LUNHor .
Todavia, em outras modalidades, o anel formado por R' e R? é op- cionalmente substituída por CHapirrolidinila, C1.,alquila, N(Ci.2alquila)», ou CH- 2CH2CN.
Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é O.
Em outras modalidades, R' é H ou C1-Cs alquila; e Rº é 4Cr Cealquil)-Z.
Em algumas modalidades, Z é —NRºR?, em que R? e Rº são ambos
' Cr-Cralquila.
Em outras modalidades, Rº e Rº, empregados juntamente com o . átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
Em algumas modalida- des, o referido anel é pirrolidinila or piperidinila.
Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substitu- ído por um Jº.
Em algumas modalidades, Jº é C1., alquila ou N(C14 alquila)d>. Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR'R? é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, — C(O)piperazinila, — C(O)azepanila, — C(O0)1,4-diazepanila, CON(CH3)CHCHAN(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazi- nilay azepanila, ou 1,4diazepanila é opcionalmente substituída por CHoapirrolidinila, Ci ,alquila, N(C1.,alquila), ou CHXCH2CN, Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela Il.
O Tabelal O sã sá w dd dd TZ. n Ao o HySo H | a 1-1 1-2 13
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N N 11-10 111. Outro aspecto fornece um composto de fórmula Ill:
NH> Do, : CO
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VA R2 m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ; em que L é —C(O)- ou -SO2>; - R' é H, ou Ci-Cealquila; R? é (Cz-Cealquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros * —contendo0O a2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio ' de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de S; orR' eR?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de J“'; J é -(O-CN, Cri-Cealquila ou -POZ; X é Cr-Caalquila; cada t, p, e r é independentemente O ou 1; Z é -NRºR*; R? é H ou Cri-Coalquila; Rº é H ou C,-Csalquila; ou R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de J”;
' cada Jº e J' é independentemente NH2, NH(C1.4 alifático), N(C1. - aalifático)., halogênio, Ci, alifático, OH, O(C14 alifático), NO», CN, COZH, CO(C14 alifático), COC14 alifático), O(haloC1.4 alifático), ou haloC, ,alifático; J? é halo, Ci-Coalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou
CN Qéo,1,ou2. NHo o Gr Se
2. PNRIRZ ' Ui . Em algumas modalidades, J' é J'º ou J”? como representado na Fórmuita li. Em algumas modalidades, quando L é —C(O)—, q é 0, JM é H, e Jº éHourF;então: quando R' é H; então Rº não é ACi4alquila)-N(CH3)2; ou
TN R' e R? empregados juntos não são NC Don ou ENCONE Em algumas modalidades, R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 mem- bros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepa- nila, ou 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado de “sy “O MW) NON O Lo NtHou. cn» . Em algumas modalidades, t é 1. Em outras modalidades, t é O. Em outras modalidades, R' é H ou Cr-Cealquila; e Ré H(C7-
' Cealquil)-Z. Em algumas modalidades, Z é -NRºRº, em que Rº e Rº são ambos — — CrCoalquila. Em outras modalidades, Rº e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. Em algumas modalida- des,oreferido anel é pirrolidinila ou piperidinila. Em algumas modalidades, o referido anel é opcionalmente substituído por um Jº, Em algumas modalidades, Jº é Ci ,4alquila ou N(C14alquila). Em uma modalidade, p é 0, q é 0, e -L-NR'R? é C(O) pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(0)1,4-diazepanila, C (O)NH-piperidinila, C(O)NHCH;CH7-pirrolidinila, C(O)NHCH;CH>-piperidi-nila, CON(CH3)CH.CHAN(CH3)>, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazi- : nila, azepanila, ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída por C;.,alquila * ou N(C1.salquila),. , Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela ll:
15. Tabelall NH, D+" 3 O "NRIR? [eompostoNo: TT NERO [Tg
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H Outro aspecto fornece um composto selecionado da Tabela |1|-2: Tabela 1ll-2 - NH; RD Jo : RO is - 1 ZN 4 p o Job O “NRIR? [TER RR UA TE RR DR ESA E CA ETA a a CEU RG RREO EEE A RS ESET TAS | Compos e ana Dae e a Seta se Loo SANRIRS os apo gas a Ego a a oa a a an A " HN N-: H H H . N / H CH; H H |
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AN 11-35 / O) H| HH] E Outro aspecto fornece um composto de fórmula V: - NH; O La) 1 - U ANA a : 2N Uo)m (L-NR'R2), Vv ou um sal fammaceuticamente aceitável do mesmo: em que Anel A é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 9 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, e enxofre; L é cadeia C1.4 alqguila em que até duas unidades metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas por O, NR$, S, —C(O)-, -SO-, ou -SO2—; R' é H ou Ci-Cçalquita;
- R? é H, Cr-Cs alquila, (C2-Cs alquil)-Z, ou um anel cíclico de 3 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocor- rência de Jº;
ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel monocíclico de 3 a 8 membros ou bicíclico de 8 a 9 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre; em que o referido anel heterocíclico é opcional- mente substituído por uma ocorrência de Jº';
J é -PO-CN, C1-Ce alquila ou -(X)—Z'; X é Cia alquila; Zé -NRºR*;
- R? é H ou C1-C> alquila;
. Rº é H ou C1-Ce alquila;
' 15 ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº;
Zº é -NRóR; Rº é H ou C1-Cz alquila; Rô é H ou C1-Cs alquila; ou Rº e Rô, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº'; J' é halo, CN, ou um grupo Ci. alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1.6 alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN; Jº é halo; CN; ou um grupo C1-6 alifático em que até 2 unidades de —metileno são opcionalmente substituídas por O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O);; o
- referido grupo Ci alifático é opcionalmente substituído por 1 a 3 flúors ou CN; cada Jº e Jº é independentemente NH2, NH(C,,alifático), N(C1.1 ali- ] fático)>, halogênio, C14 alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, CO (C1. aalifático), CO(C14 alifático), O(haloC1.-, alifático), ou haloC, ,4alifático; cada q e m é independentemente O, 1, ou 2; cada t, p, er é independentemente O ou 1. De acordo com uma modalidade, o Anel A é um anel de 9 mem- bros. Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel 5-6 bicíclico. Um sistema 5-6 bicíclico é um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros como mostrado abaixo.
- Exemplos de 5 a 6 sistemas bicíclicos incluem, porém não estão |i- s mitados a, benzimidazolila, benzoxazolila, indazolila, pirrolopirídinila, pirrolopiri- ' midinila, pirrolopirazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, indolila, benzofuranila, benzotriazolila, e azaindolila.
Em algumas modalidades, o Anel A tem 1 a 2 heteroátomos. Em al- gumas modalidades, o anel A é benzimidazolila, benzoxazolila, indazolila, ben- zotiazolila, indolila, benzotriazolila, ou azaindolila.
De acordo com outra modalidade, o Anel q é fenila ou piridila. Em alguma modalidade, q é fenila.
Em algumas modalidades, p é 1 e o Anel q é substituído na posição para com L-NR'R? como mostrado na fórmula V-a: 1 O
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* Em algumas modalidades, L é C(O) ou S(0)z. Em outras modalida- des, R' e R? são ambos C14 alquila. Todavia, em outras modalidades, Re R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas modalidades, o referido anel heterocíclico é selecionado do grupo que consiste em pirrolidinila, piperídinila, piperazinila, azepanila, e 1,4-diazepanila. Em algumas modalidades, a referida heterociclila é 1,4-diazepanila. Em outras modalidades, o Anel q é piridila. Em algumas modalidades, p é 0. Em outras modalidades, q é 1 e J? écCN Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela V: Tabela V " NH O R NHO N NH ro NH N LOS W À ” A À 2X ) & : A K TE NATAN Cr CN fº
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ZN ' Um (LNRIRI, - VI - ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou ] enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 he- 7 teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxo- í fre; L é —C(O)— ou -SO2-; GéSouoO; R' é H, ou C1-Cs alquila; R? é -(C2-Cç alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído por uma ocorrência de
JS ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- ' tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 + átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº';
. JE! é -QO-CN, C1-Cs alquila ou -O-Z; X é Cyr-C, alquila; ' cada t, p, er é independentemente O ou 1; Z é -NRºRº; Rº é H ou C1-C> alquila; R* é H ou C1-Cg alquila; ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Jº: cada Jº e J' é independentemente NH2, NH(C,4 alifático), N(Cr.1 ali- fático)2, halogênio, C,14 alifático, OH, O(C1.4 alifático), NO, CN, CO2H, CO (C1-4 . alifático), COXC14 alifático), O(haloC14 alifático), ou haloC,4 alifático; . Jº é halo, Cy-Caalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou “15 CN QéoO,1,ou2; pébdoul.
De acordo com um aspecto da invenção, p é 1. Em algumas moda- lidades, q é fenila.
Em outras modalidades, L é -C(O)-. Em algumas modalida- des R'eR?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de ni- trogênio.
Em algumas modalidades, o anel heterocíclico formado por R' e Ré selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila.
Em outras modalidades, a referida heterociclila é “. “O ANA NON DO LON ou NO, De acordo com outro aspecto da invenção, pé 0,gÉ6 0, e HL-NR'R? é C(O0)1,4-diazepanila, |
“ Outra modalidade fornece um composto selecionado da Tabela VI: Tabela Vl
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S O “NRIR? CA e a mta 1 Composto No. | NRIRº LOGO Ss H à " vão Outra modalidade fornece um composto de fórmula VII, oa La Ns N | —2N H Se TX o=S=0
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VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Anel A é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído por JS: R' é C;-Cg alquila; J' é uma cadeia C1.6 alquila em que 1 a 2 unidades metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, ou C(O); J! é opcionalmente substi- |
. tuída por 1 a 3 ocorrências de halo; : R* é H ou Ci, alquila; ' J? é halo, C1-C> alquila opcionalmente substituída por 1 a 3 flúors, ou CN; Cada p e q é independentemente O, 1, ou 2. De acordo com um aspecto da invenção, o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é piridinila, pirimidila, pirazinila, triazinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tienila, tiazo- lila, tiadiazolila, furanila, oxazolila, ou oxadiaozolila. Em outras modalidades, o anel A é piridinila, pirazolila, tiadiazolila, ou tiazolila em que o Anel A é opcio- nalmente substituída por halo ou C1.4 alquila. Em algumas modalidades, o anel A é fenila. Em algumas modalidades, a referida fenila é substituída por uma o- : corrência de J'. | 15 Em algumas modalidades, J' é uma cadeia C,.6 alquila em que 1 unidade metileno é substituída por N ou O. Em outras modalidades, J' é O(C14 alquila) ou -(C14 alquil)NH(C14 alquila). Todavia, em outras modalidades, Jé- (C1+4 alquil)NH(C1.4 alquita). Outra modalidade fornece um composto selecionado da seguinte: Tabela VIl NH; 1 SS Sade U: eso 7 9 =N
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FO Our qu . HW rs ca Y o 8 " ATRAS a nº, % OS Sé, o Vas > o CERA? | CR : no EM, : Em algumas modalidades, as variáveis são como representadas nos compostos da descrição incluindo os compostos nas tabelas acima.
Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos de um modo geral aqui, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espé- cies descritas aqui.
Como usadas aqui, as seguintes definições devem aplicar- se a menos que de outro modo indicado.
Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed.
Adicio- nalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova lorque: 2001, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
Como descrito aqui, uma faixa de número específico de átomos in- —clui qualquer número inteiro aqui.
Por exemplo, um grupo tendo de 1 a 4 áto- mos pode ter 1, 2, 3, ou 4 átomos. |
: 124/381 Como descrito aqui, os compostos da invenção podem opcional- mente ser substituídos por um ou mais substituintes, tal como são ilustrados de um modo geral aqui, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espé- cies particulares da invenção. Será apreciado que a frase "opcionalmente substituído" seja usada alternadamente com a frase "substituído ou não substi- tuído." Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmen- te" ou não, refere-se à substituição de radicais hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituínte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura podem ser substituídas por mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou : igual ou diferente em toda posição. Combinações de substituintes considerados : por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamene praticáveis. A menos que de outro modo indicado, um substituinte conectado por uma ligação traçada do centro de um anel significa que o substituinte pode ser ligado a qualquer posição no anel. No exemplo i abaixo, por exemplo, J! pode ser ligado a qualquer posição no anel píridila. Para anéis bicíclicos, uma ligação traçada entre ambos os anéis indica que o substituinte pode ser ligado de qualquer posição do anel bicíclico. No exemplo ii abaixo, por exemplo, J pode ser ligado ao anel de 5 membros (no átomo de nitrogênio, por exemplo), e ao anel de 6 membros. O: ds OTDs
N H i iii O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos pro- | pósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40ºC ou menos, na ausência de umi- dade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma se- mana O termo "alifático" ou "grupo alifático”, como usado aqui, significa uma cadeia linear (isto é, não ramíificada), ramificada, ou cíclica, cadeia de hidrocar- boneto substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação que tem um ponto único de liga- çãoaorestoda molécula.
A menos que de outro modo especificado, os grupos alifáticos contêm 1- 20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos ' contêm 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos : alifáticos contêm 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modali- dades, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, e todavia, em outras modalidades grupos alifáticos contêm 4 átomos de carbono alifáti- cos. Grupos alifáticos podem ser lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos grupos alquila, alqguenila, ou alquinila. Exemplos específicos inclu- em, porém não estão limitados a, metila, etila, isopropila, n-propila, sec-butila, vinila, n-butenila, etinila, e terc-butila.
O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "carbociclila") refere-se a um hidrocarboneto C3-C3 monocíclico ou hidrocarboneto Cg-C12 bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que é não aromático, que tem um ponto único de ligação ao resto da molécula em que qualquer anel individual em referido sistema de anel bicíclico tem 3 a 7 membros. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem, porém não es- tão limitados a, grupos cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos específicos inclu- em, porém não estão limitados a, ciclo-hexila, ciclopropenila, e ciclobutila.
O termo "heterocicto", "heterociclila", ou "heterocíclico" como usados a- quisignifica sistemas de anel não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, ou tricí-
clicos em que um ou mais membros de anel são um heteroátomo independen- temente selecionado. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo", "hetero- ciclila", ou "heterocíclico" tem três a quatorze membros de anel em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados a, 3-1H - zbenzimidazo!-2-ona, 3-(1-alquila)-benzimidazol-2-ona, 2-tetra-hidrofuranila, 3- tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hidrotiofenila, 3-tetra-hidrotiofenila, 2-morfolino, 3- morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirro- lidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-tetra-hidropiperazinila, 2-tetra-hidropi- perazinila, 3-tetra-hidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1- . pirazolinila, = 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, S-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- : piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4-tiazoli- dinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, S-imidazolidinila, in- dolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, benzotiolano, benzo- ditiano, e 1,3-diidro-imidazol-2-ona.
Grupos cíclicos, (por exemplo cicloalifáticos e heterociclos), podem ser linearmente fundidos, em ponte, ou espirocíclicos.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silicone (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silicone; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-diídro-2H-pirrolita), NH (como em pirrolidínila) ou NR* (como em pirroli- dinila N-substituída).
O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação. Como seria conhecido por alguém versado na técnica, grupos insaturados podem ser parcialmente insaturados ou totalmente insaturados. Exemplos de grupos parcialmente insaturados incluem, porém não estão limitados a, buteno, ciclo-hexeno, e tetra-hidropiridina. Grupos totalmente insaturados podem ser aromáticos, antiaromáticos, ou não aromáti- cos.
Exemplos de grupos totalmente insaturados incluem, porém não estão limi- tados a, fenila, ciclo-octatetraeno, piridila, tienila, e 1-metilpiridin-2(1H)-ona.
O termo "alcóxi", ou "tioalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo alquila, como anteriormente definido, ligado através de um átomo de oxi- gênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila"). Os termos "haloalquila", "haloalquenila", “haloalifático", e "haloalcó- xi" significa alquila, alquenila ou alcóxi, como o caso podem ser, substituídos por um ou mais átomos de halogênio.
Este termo inclui grupos alquila perfluo- —rados, tal como -CF;3 e -CF2CF3. Os termos "halogênio", "halo", e "hal" significam F, Cl, Br, ou |. O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior - como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se a sistemas de anel : monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze mem- bros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila”. O termo "heteroarila”", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel heteroarila" ou o termo "heteroaromá- fico". Exemplos de anéis heteroarila incluem, porém não estão limitados a, 2- furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolita, 4-imidazolila, 5-imidazolila, ben- zimidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, S-isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5- oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- pirimidínila, 4-pirimidinila, S-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, S-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila |
(por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, benzofurila, benzotio- fenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isoti- azolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, purinila, pirazinila, 1,3,5- triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4-isoquinolinila). Deve-se entender que o termo "heteroarila" inclui certos tipos de anéis heteroarila que existem em equilíbrio entre duas diferentes formas.
Mais especificamente, por exemplo, espécies tais hidropiridina e piridinona (e igual- mente hidroxipirimídina e pirimidinona) entende-se estarem abrangidas na defi- nição de "heteroarila." e a - à Ds a-& -. oH o Os termos "grupo de proteção" e "grupo protetor" como usados a- qui, são alternáveis e referem-se a um agente usado para bloquear temporari- amente um ou mais grupos funcionais desejados em um composto com sítios reativos múltiplos.
Em certas modalidades, um grupo de proteção tem um ou mais, ou preferivelmente todas, das seguintes características: a) é adicionado seletivamente em um grupo funcional em boa produção para fornecer um subs- trato protegido que é b) estável às reações ocorrendo em um ou mais dos ou- tros sítios reativos; e c) é seletivamente removível em boa produção por rea- gentes que não atacam o grupo funcional desprotegido regenerado.
Como seria entendido por alguém versado na técnica, em alguns casos, os reagentes não atacam outros grupos reativos no composto.
Em outros casos, os reagentes podem também reagir com outros grupos reativos no composto . Exemplos de grupos de proteção são detalhados em Greene, T.W., Wuts, P.
G em "Protecti- ve Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, John Wiley & Sons, Nova lorque: 1999 (e outras edições do livro), o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
O termo "grupo de proteção de nitrogênio", | como usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos de nitrogênio desejados em um composto multifun- cional. Grupos de proteção de nitrogênio preferidos também possuem as carac- terísticas exemplificadas para um grupo de proteção acima, e certos grupos de proteção de nitrogênio exemplares são também detalhados no capítulo 7 em Greene, T.W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercei- ra edição, John Wiley & Sons, Nova lorque: 1999, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência. Em algumas modalidades, uma unidade de metileno de uma cadeia alguila ou alifática é opcionalmente substituída por outro átomo ou grupo. E- xemplos de tais átomos ou grupos incluem, porém não estão limitados a, nitro- gênio, oxigênio, enxofre, -C(O0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C (=NOR)-, -SO-, e - -SOz-. Estes átomos ou grupos podem ser combinados para formar grupos 7 maiores. Exemplos de tais grupos maiores incluem, porém não estão limitados a -OC(0), -C(O)JCO-, -COz-, -C(OJ)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(0)O-, -SO2NR-, -NRSOz-, -NRC(OJ)NR-, -OC(O)NR-, e -NRSOXNR-, em que R é, por exemplo, H ou C salifático. Deve-se entender que estes grupos podem ser li- gados às unidades de metileno da cadeia alifática por meio de ligações únicas, duplas, ou triplas. Um exemplo de uma substituição opcional (átomo de nitrogê- nio neste caso) que é ligada à cadeia alifática por meio de uma ligação dupla seria -CH;CH=N-CH3. Em alguns casos, especialmente sobre a extremidade terminal, uma substituição opcional pode ser ligada ao grupo alifático por meio de uma ligação tripla. Um exemplo disso seria CHXCH2CHxC=N. Deve-se en- tender que nesta situação, o nitrogênio terminal não é ligado a outro átomo.
Deve também ser entendido que, o termo "unidade de metileno" pode também referir-se a unidades de metileno ramíificadas ou substituídas. Por exemplo, em uma porção isopropila -CH(CH3)2], um átomo de nitrogênio (por exemplo NR) substituindo a primeira citada "unidade de metileno" resultaria em dimetilamina [-N(CH3)2]. Em casos como estes, alguém versado na técnica en- tenderia que o átomo de nitrogênio não terá quaisquer átomos adicionais liga- | dos a ele, e o "R" de "NR" seria ausente neste caso.
A menos que de outro modo indicado, as substituições opcionais formam um composto quimicamente estável. Substituições opcionais podem ocorrer tanto dentro da cadeia e/ou quanto na extremidade da cadeia; isto é tantono ponto de ligação e/ou quanto também na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem também ser adjacentes entre si dentro de uma cadeia uma vez que resultam em um composto quimicamente estável. Por e- xemplo, um C; alifático pode ser opcionalmente substituído por 2 átomos de nitrogênio para formar -C—N=N. As substituições opcionais podem também substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por e- xemplo, um C; alifático pode ser opcionalmente substituído por -NR-, -C(O)-, e : -NR- para formar -NRC(O)NR- (uma ureia). A menos que de outro modo indicado, se a substituição ocorre na : extremidade terminal, o átomo de substituição é ligado a um átomo de hidrogê- niosobre a extremidade terminal. Por exemplo, se uma unidade de metileno de -CH.CH3;CH;3 fosse opcionalmente substituída por -O-, o composto resultante poderia ser -OCH3xCH3, -CH20CHz3, ou -CH.CH>OH. Deve-se entender que se o átomo terminal não contém quaisquer elétrons de valência livre, então um áto- mo de hidrogênio não é requerido na extremidade terminal (por exemplo, -CH;CH;CH=O ou -CH;CH;C=N).
A menos que de outro modo indicado, estruturas descritas aqui de- vem ser entendidas incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantio- mérica, diastereomérica, geométrica, conformacional, e rotacional) da estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E) são incluídos nes- ta invenção. Como seria entendido por alguém versado na técnica, um substitu- inte pode livremente girar em torno de quaisquer ligações rotáveis. Por exem- plo, um substituinte representado como “x : também representa “x : |
Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enanti- oméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacional, e rotacionais dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo indicado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
Adicionalmente, a menos que de outro modo indicado, estruturas descritas aqui são também entendidas incluirem compostos que diferem so- mente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas exceto para uma substi- tuição de hidrogênio por deutério ou trício, ou uma substituição de um carbono por um carbono enriquecido por "*C- ou **C estão dentro do escopo desta in- venção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou ' sondas em ensaios biológicos. L Sais Farmaceuticamente Aceitáveis Os compostos desta invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um sal farmaceuticamente aceitável.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico de um composto desta invenção que, na administração em um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta inven- ção ouummetabólito inibitoriamente ativo ou resíduo destes. Como usado aqui, o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo deste" significa que um me- tabólito ou resíduo deste é também um inibidor da ATR protein kinase.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge e outro, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta inven- ção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos ade- quados. Estes sais podem ser preparados in situ durante a purificação e isola- ção final dos compostos. Sais de adição de ácido podem ser preparados por 1) reagindoo composto purificado em sua forma com base livre com um ácido or- )
gânico ou inorgânico adequado e 2) isolando o sal desse modo formado. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamen- te aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou u- sando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, as- partato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidra- : to, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato : de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, “15 nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succi- nato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais de adição de base podem ser preparados por 1) reagindo o composto purificado em sua forma de ácido com uma base orgânica ou inorgâ- nica adequada e 2) isolando o sal desse modo formado. Sais derivados de ba- ses apropriadas incluem metal álcali (por exemplo, sódio, lítio, e potássio), me- tal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio e cálcio), amônio e N“(Ci.,alquila), salts. Esta invenção também considera a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sul- fonatode alquila inferior e sulfonato de arila. Outros ácidos e bases, ao mesmo | tempo que em si não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis.
Abreviações As seguintes abreviações são usadas: DMSO sulfóxido de dimetila ATP trifosfato de adenosina HRMN ressonância magnética nuclear de próton HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LCMS espectrometria de massa de cromatografia líquida TLC cromatografia de camada fina TA tempo de retenção : Usos de composto 1 Um aspecto desta invenção fornece um composto para uso na inibi- 115 çãodeATR quinase.
Estes compostos têm a fórmula |: 2 a DD.
R2 ! ou um sal aceitável dos mesmos; em que R' é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é op- cionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicícli- co de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecio- —nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R' é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J'; R? é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros | tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é op- cionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicícli- co de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- —nadosde nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Rº é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos Jº; Lé -C(O)NH- ou -C(O)N(C1.6alquila)-; néOoul; Cada J' e LP é independentemente halo, -CN, —NO,, —V"-R, ou Vo; V' é uma cadeia C1.15 alifática em que O a 3 unidades metileno são : opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR", S, C(O), S(O), ou : S(O)2; V* é opcionalmente substituída por 1 a 6 ocorrências de J“'; : Vº é uma cadeia C1.19 alifática em que O a 3 unidades metileno são “15 opcionalmente e independentemente substituídas por O, NR", S, C(O), S(O), ou S(O)2; Vº é opcionalmente substituída por 1 a 6 ocorrências de J?; mébou; Q é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 mem- bros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q é opcionalmente substituído por 0 a 5 Jº; cada J”* ou J? é independentemente halogênio, CN, NH, NO>, C1. aalifático, NH(C1.4 alifático), N(C14 alifático)., OH, O(C14 alifático), CO2H, CO, (C1- alifático), C(ONH3, C(O)NH(C14 alifático), C(O)N(Ci.,4alifático)., NHCO (Ci. aalifático), N(C, 4 alifático)CO(C,4 alifático), SO2(C 4alifático), NHSO2(C1.4 alifático), ou N(C14 alifático)SO2(C14 alifático), em que a referida C;i.,4alifático é opcional mente substituído por halo; R é H ou Ca, .ealifático em que a referida C, salifático é opcionalmente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(C,.4alifático), N(C1.4 alifático)», ha-
logênio, C1.1alifático, OH, O(Cialifático), NO2, CN, COH, CO, (Ci 4alifático), CO(C.,alifático), O(haloC; 4alifático), ou haloC, .,alifático; cada Jº é independentemente halo, oxo, CN, NO>z, X-R, ou — (),-Q; péboul; X é Ci10alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C,. galifático são opcionalmente substituídas por -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2, ou S(O); em que X é Opcionalmente e independentemente substituído por 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(C, ,4alifático), N(C14 alifático)2, halogênio, C14 alifático, OH, O(Ciaalifático), NO», CN, CO(C14 alifático), CO2H, CONC14 alifático), C(O)NH2, C(O)NH(C,,4alifático), C(O)N(C4alifático),, SO(C1,4alifático), SOXC1- : aalifático), SONH(C14 alifático), SON(C14 alifático)-, NHC(O) (C14 alifático), ' N(Ci14alifático)C(O)(C14 alifático), em que o referido C1.4 alifático é opcionalmen- : te substituído por 1 a 3 ocorrências de halo; Qº é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, ou é um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio, ou enxofre; cada Qº é opcionalmente substituída por 1 a 5 Jºº; J* é halo, CN, ou Cialguila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas por O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)z; R é H ou Ci, alquila em que a referida C, ,alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos; R', Rº, e R* são cada qual independentemente H, C,.,alquila, ou es- tão ausentes; em que a referida C,1, alquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
Em uma modalidade, R* é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila —monocíclico é opcionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R' é opcional- mente substituída por 1 a 5 grupos J1; Rº é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendoOa3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é op- cionalmente fundido a outro anel para formar um anel arila ou heteroarila bicícli- co de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R? é opcionalmente substituída por1ias5Sgrupos J2; cada J”º ou J? é independentemente NH2, NH(C.,alifático), N (Ci. : aalifático)., halogênio, Cy, alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, ' COXCr14alifático), CO(C14 alifático), O(haloC., alifático), ou haloC 14 alifático; : cada Jº é independentemente halogênio, NO, CN, ou Ci.6 alifático "15 em que até 1 unidade de metileno é opcionalmente substituída por NR, O, S, CO, COz, CONR', SO, SO2, SO.NR', OCO, NR'CO, NR'ÇOO, NR'SO, NR'SO>, NR'SOWNR', OCONR', ou NRCONR'; em que a referida C; salifático é opcio- nalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de NH7z, NH(C1. aalifático), N(C14 alifático)., halogênio, C1.4 alifático, OH, O(C14 alifático), NO;, CN,COH, CO» (C1.4 alifático), CO(C14 alifático), O(haloC 14 alifático), ou haloC,. aalifático.
Em algumas modalidades, R? é substituído por uma ou duas ocor- rências de Jº.
Em outras modalidades, Em algumas modalidades, R? é um anel aromatico monocíclico de 5 a6 membros.
Em algumas modalidades, R? é um anel aromático de 6 mem- bros.
Em outras modalidades, R? é fenila ou piridila.
Todavia, em outras modali- dades, R? é fenila.
R? é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos Jº.
Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J?, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J?. Toda- viaem outramodalidade, Rº é substituído por O ou 1 ocorrência de J?º.
Em al- | gumas modalidades, Jº é (VIm-Q ou V'-R; em que cada V* e Vº é independentemente uma cadeia C,.; alifática em que O a 3 unidades metileno são opcionalmente substituídas por O, NR', S, C(O), S(O), ou S(0)z; em que o primeiro ou segundo grupo metileno longe do ponto deligaçãoé substituído por C(O), S(O), ou S(O)», S ou O; mé; RéH;e Q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros contendo O a 2 heteroá- tomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida Q é opcionalmente substituído por 1 a 3 ocorrências de halogênio, C1.3 alquila, CN, OH, O(C1.3 alquila), NH2, NH(C1.3 alquila), N(C1.3 alquila)2o, ou CO(C1.3 alquila).
Em algumas modalidades, q é um anel monocíclico de 5 a 6 mem- - bros.
1 Em outra modalidade, n é O.
Em algumas modalidades, n é O e R' é um anel aromático monocí- clico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel aromático bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que cada R' é opcionalmente substituída portaS5gruposJ'".
Em algumas modalidades, R' é benzotiazol, oxadiazol, benzoxazol, triazol, tiadiazol, ou isoxazol. Em outras modalidades, R' é benzimidazol, ben- zotioazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol. Em algumas modalidades, R' é benzi- midazol. Em outras modalidades, R' é isoxazol.
R' é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J'. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J', e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J”. Em algumas modalidades, J' é halo, CN, NO>, ou -V'-R. Em outras modalidades, J' é halo, CN, C1-6alquila, OR, SR, NR"R, C(OJR, C(O)JOR, C(O)NR"R, S(O)-R, ou S(OJ)R. Todavia, em outras modalidades, J' é fenila opcionalmente substituí- da porNH>7, Ci.alquila, tiofeno, ou CHANH;z.
Em algumas modalidades, R? é um anel aromatico monocíclico de 5 a 6 membros.
Em algumas modalidades, R? é um anel aromático de 6 mem- bros.
Em outras modalidades, R? é fenila ou piridila.
Todavia, em outras modali- dades, R? é fenila.
Em outra modalidade, Jº é -V'-R ou -(VI)-Q; em que V' e Vº são O, NR", -CO-, ou -SO>z-; q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O; e J” e JY? são halo.
Em outra mo- dalidade, Jº é SO3CH3, morfolinila, CHOH, C(O)-(morfolinila), C(O)NH(C,- 4alqui/OH, — piperazinila, CN, —CHANHC(O)JCH3 halo, —C(O)NH(C,;. aalquila)pirrolidinila, ou SO>(pirrolidinila). Em algumas modalidades, R? é fenila ou pirídila.
Em algumas modalidades, Sé SO(Ci4alquila). . Em uma modalidade, n é O; : R' é benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, oxadiazol, isoxazol, tia- diazol, ou triazol; J' é halo, CN, NO», ou -V"-R; Rº? é fenila ou pirídila; Jº é (VInWQ ou -V'-R; mé; V' e Vº são -=SOz-, —O--, -NR-, ou —-CO —; q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heiero- átomos selecionados de nitrogênio ou oxigênio; e R é H ou Ci.salquila em que a referida C, salquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
De acordo com outra modalidade, n é 1. Em algumas modalidades, R' é fenila, pirídila, pirimídila, pirazinila, piperonila, indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, benzotiofenila (isto é benzotienila), benzoxazolila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridinila, azaindazolila, ou azaindolila.
Em outras modalidades, R' é fenila, piridila, pirimidila, piperonila, ouindol.
Todavia, em outras modalidades, R' é fenila.
R' é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J1. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J', e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J.
Em algumas modalidades, J* é C,.5 alquila, CN, halo, OR, NR"R, SR, COR, COR, CONR"R, SOR, SOzR, S(O).NR"R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSOXR, NRSONR"R, OCONR"R, ou NRCONR'R; anel monocíclico total- mente saturado de 4 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou ou enxofre.
Em outras modalidades, J* é C, salquila, CN, halo, OR, NR"R, CONR"R, S(O).NR"R, NC(OJR, ou pirrolidinila.
Em algumas modalidades, R? é fenila, piridila, pirimidila, indol, fura- nila, pirazol, tiofeno, tetra-hidropiran, ou indazol.
R? é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos J2. Em algumas modalidades, 1 a 3 grupos J2, e em outras modalidades, 1 a 2 grupos J2. Em algumas modalidades, Jº é halo, CN, NR"R, , C,1salquila, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR'R, morfolinila, -VI-R, ou — : (V)n-OQ, em que V' e V? são CO, -CONR"-, -CONR"(Ci1alquila)-, -CONR"(C14 at- quila)-OCH3-, -CONR"-(C14alquila)-N(CH3)-, R é H ou Ci.,4alquila; e Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída por OMe, piperidinila opcionalmente substituída por Ci ,alquila, 4-CH20H, CONH,, pirroli- dinila, OH, ou CH>z-pirrolidinila; piperazinila opcionalmente substituída por CH;CHCN, CH3, COCH;, pirrolidinila opcionalmente substituída por dimetilami- no, tetra-hidropirano, Ca 1ocicloalquila opcionalmente substituída por OH.
Em outras modalidades, Jº é SO-CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH, F, N(CH3)a, NHSOsCHs3, CF3, Ci galquila, CO(1,4-diazepanila),) COOH, CONH,>, CON(CH3)2, COf(azetidinila)à),) - CON(CH3)(C1.,alquila)OCH3, CONH (Cr a,alquila)piperazinila, — CONH(C,.,alquila)piperidinilta, — CONH-tetra-hidropiran, CON(metilpiperidinila), CO(piperidinila),, CONH-ciclopropila, CO (morfolinita), CON(CH3)-(Ci4alquil)-N(CH3),, CO(piperazinila), CONH-(C;,4alquil)-pirrolidinila, CONH-(C,.,alquil)-piperidinila, CONH-(C14alquil)-tetra-hidropiranila, morfolinila, — CO(pirrolidinila),) CO(piperidinila), CO(pirrolidinila), CH,7 -pirrolidinila, ou CO-
NH(ciclo-hexyl), em que a referida Jº é opcionalmente substituída por C;. aalguila, CONH,, pirrolidinila, OH, O(C1i4alquila), NH2, NH(Ci.,alquila), N(C1. a4alquila)2, -(C14alquil)-CN, -(C1.1alquil)-OH, -(C14alquil)-N(C1.2alquila),or CO(C1- 4alquila). Em algumas modalidades, né; R' é fenila; Rº? é fenila, pirídila, indol, furanila, pirazol, tiofeno, tetra-hidropirano, ou indazol; Jº é halo, CN, NR'R, Cisalquila, OR, SOR, NHSO2R, COOR, CONR'"R, morfolinita, VIR, ou -(V2)1-Q, em que méi; . V' e Vº are CO, -CONR-, -CONR-(C14alquil)-, -CONR-(C1-4 alquil)- : OCH7-, ou -CONR-(C1.4alquil)-N(CH3)-; R é H ou Cialquila; e Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída por OMe, piperidinila opcionalmente substituída por C;, alquila, 4-CH;7OH, CONH>, pirroli- dinila, OH, ou CHa-pirrolidínila; piperazinila opcionalmente substituída por CHICHCON, CH3, COCHs, pirrolidinila opcionalmente substituída por dimetilami- no, tetra-hidropirano, C3z.,5 cicloalquila opcionalmente substituída por OH; e J' é Cie alquila, CN, halo, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR'R, SOR, SOR, S(O)NR"R, OCOR, NRC(OJ)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO»2R, NR- SO2NR"R, OCONR"R, ou NRCONR"R; anel monocíclico totalmente saturado de 4 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogê- nio,ououenxofre.
Em outras modalidades, né o; Ré benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol; J' é halo, CN, NO,, ou -V'-R; R? é fenila ou pirídila;
Sº é —VÍn-Q ou -V'-R; mé; Ve Vº are =SO>, —O-, -NR"-, ou —CO — Q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 hetero- átomos selecionados de nitrogênio ou oxigênio; e R é H ou Ci.salquila em que a referida C, salquila é opcionalmente substituída por 1 a 4 halos.
Todavia, em outras modalidades, o composto é selecionado da Ta- bela 1 (acima).
Um aspecto desta invenção fornece compostos que são inibidores de ATR quinase, e desse modo são úteis para tratar ou reduzir a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde ATR está implicada na doença, condi- ção, ou distúrbio. 7 Outro aspecto desta invenção fornece compostos que são úteis pa- "115 raotratamento de doenças, distúrbios, e condições caracterizadas por prolife- ração celular excessiva ou anormal. Tais doenças incluem, a doença proliferati- va ou hiperproliferativa. Exemplos de doenças proliferativas e hiperproliferativas incluem, sem limitação, câncer e distúrbios mieloproliferativos. Em algumas modalidades, os referidos compostos são seleciona- dos do grupo que consiste em um composto de fórmula |, II, III, IV, IA, 1IA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI, e VII.
O termo "câncer" inclui, porém não está limitado aos seguintes cân- , ceres. Oral: cavidade bucal, lábios, lingua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rhabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, — rhabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa ou epidermoide, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelio- ma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adeno- carcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomios-
sarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastri- noma, tumores carcinoides, vipoma), intestinos delgado ou intestinos pequenos (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomio- ma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grandes (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, lei- omioma), cólon, cólon-reto, colorretal; reto, trato genitourinário: rim (adenocar- cinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], limfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embri- —onário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula interti- cial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepato- ma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossar- 7 coma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passaagens biliares; Osso: sar- z coma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso malig- “15 no, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteo- cronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte defor- mante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebron (as- trocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glio- blastoma multiforme, oligodendroglioma, sehwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, dis- plasia cervival pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, terato- ma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrodsarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide ( rhabdomiossarcoma embri-
onário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Pele: melanoma maligno, carci- noma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ce- ratoacantoma, nervos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, glândula tireoide: carcioma de tireoide papilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tireoide medular, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e glândulas adrenais: neuroblastoma. Desse modo, o termo "célula cancerosa " como aqui fornecido, in- clui uma célula afligida por qualquer uma das condições acima identificadas.
Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de câncer colorretal, tireoide, ou mama.
O termo "distúrbios mieloproliferativos", inclui distúrbios tal como po- ' licitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide com mielofibrose, síndrome L hipereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil, doença de mastócito sistê- “15 mica, e distúrbios hematopoiéticos, em particular, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL), e leucemia linfocítica aguda (ALL).
Derivados e Profármacos Farmaceuticamente Aceitáveis Além dos compostos desta invenção, derivados ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem também ser empregados em composições em composições para tratar ou prevenir dis- túrbios aqui identificados.
Os compostos desta invenção podem também existir como deriva- dos farmaceuticamente aceitáveis.
Um "derivado farmaceuticamente aceitável" é um aduto ou derivado que, na administração a um paciente em necessidade, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo do mesmo. Exemplos de derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, ésteres e sais de tais ésteres.
Um "derivado ou profármaco farmaceuticamente aceitável" significa qualquer éster, sal de um éster ou outro derivado ou sal do mesmo farmaceuti- camente aceitável de um composto, desta invenção que, na administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta in- venção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. Derivados ou profármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a bio- disponibilidade dos compostos desta invenção, quando tais compostos são ad- ministrados a um paciente (por exemplo, permitindo um composto oralmente administrado ser mais facilmente absorvido no sangue) ou que realçam a libe- ração do composto origem para um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) com relação às espécies origem.
Profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta : invenção incluem, sem limitação, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de ' fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato. ' Composições Farmacêuticas A presente invenção também fornece compostos e composições que são úteis como inibidores de ATR quinase.
Um aspecto desta invenção fornece composições farmaceuticamen- te aceitáveis que compreendem quaisquer dos compostos como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um portador, adjuvante ou veículo.
O portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, co- mo usado aqui, incluí qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, convervantes, agluti- nantes sólidos, lubrificantes e similares, quando adaptados à forma de dosagem particular desejada, Remington's Pharmaceutical Sciences, Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados em formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técni- cas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto à medida em que qual- quer meio portador convencional é incompatível com os compostos da inven- ção, talcomo produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outro mo-
do interagindo de uma maneira deletéria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado incluir-se no escopo desta invenção.
Alguns exemplos de materials que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, permuta- dores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal co- mo albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de prota- mina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, : poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, ' açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de 1 milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celu- lose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelati- na; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tal como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidró- xido de alumínio; ácido algínico; água lívre de pirogênio; solução salina isotôni- ca; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes de perfumação, convervantes e antioxidantes, podem tmbém estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Terapias de Combinação Outro aspecto desta invenção é direcionado para um método de tra- tamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreenden-
do a administração de um composto desta invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o referido método compreende a sequencial ou co-administração do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agente te- rapêutico adicional.
Em algumas modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agente anticâncer. Em outras modalidades, o referido agente terapêutico adicional é um agene de dano de DNA. Todavia, em outras modalidades, o re- ferido agente terapêutico adicional é selecionado de terapia de radiação, quimi- oterapia, ou outros agentes tipicamente usados em combinação com a terapia de radiação ou quimioterapia, tais como radiossensibilizadores e quimiossensi- : bilizadores. ' Como seria conhecido por alguém versado na técnica, os radios- 1 sensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com a "15 terpiade radiação. Os radiossensibilizadores trabalham de várias maneiras dife- rentes, incluindo, porém não limitadas a, tornando as células de câncer mais sensíveis à terapia de radiação, trabalhando em sinergia com a terapia de radi- ação para fornecer um efeito sinérgico melhorado, agindo aditivamente com a terapia de radiação, ou protegendo as células sadias circundantes de dano causado por terapia de radiação. Igualmente, os quimiossensibilizadores são agentes que podem ser usados em combinação com a quimioterapia. Similar- mente, os quimiossensibilizadores trabalham de diversas maneiras, incluindo, porém não limitadas a, tornando as células de câncer mais sensíveis à quimio- terapia, trabalhando em sinergia com quimioterapia para fornecer um efeito si- —nérgico melhorado, agindo aditivamente à quimioterapia, ou protegendo as cé- lulas sadias circundantes de damage causado por quimioterapia.
Exemplos de agentes de dano de DNA que podem ser usados em combinação com compostos desta invenção incluem, porém não estão limita- dos a agentes de platinatização, tal como Carboplatina, Nedaplatina, Satraplati- nae outros derivados; inibidores de Topo |, tal como Topotecano, irinoteca-
no/SN38, rubitecano e outros derivados; Antimetabólitos, tal como família Folic (Metotrexato, Pemetrexed e Relativos); Antagonistas de purina e antagonistas de Pirimidina (Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, Gemcitabina, 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila (SFU) e Relativos); Agentes de alquilação, taiscomo mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila, me- cloretamina, Ifosfamida e Relativos); nitrosoureias (por exemplo, Carmustina); Triazenos (Dacarbazina, temozolomida); Sulfonatos de alquila (por exemplo, Bussulfano); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tal como Hidroxiureia, An- traciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); An- tracenodionas (Mitoxantrona e Relativos); família Streptomyces (Bleomicina, Mitomíicina C, actinomicina); e luz Ultravioleta. : Outras terapias e agentes anticâncer que podem ser usados em S combinação com os agentes inventivos da presente invenção incluem cirurgia, 1 radioterapia (porém em alguns exemplos, radiação gama, radioterapia de raio "15 de nêutron, radioterapia de raio de elétron, terapia de fóton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para denominar alguns), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, e fator de necro- se de tumor (TNF) para denominar alguns), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, porém não limitados aos agentes de dano de DNA listados aqui, venenos de fuso (Vinblastina, Vincristi- na, Vinorelbina, Paclitaxe!), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecano, Topoteca- no), nitrosoureias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carbo- platina), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifeno, Leuprolida, Fluta- mida,eMegestrol), Gleevec"", adriamicina, dexametasona, e ciclofosfamida.
Um composto da presente invenção pode também ser útil para o tratamento de câncer em combinação com quaisquer dos seguintes agentes terapêuticos: abarelix (Plenaxis depotO&); aldesleucina (Prokine8); Aldesleucina (ProleukinO); Alemtuzumab (CampathO); alitretinoína (PanretinO); alopurinol — (ZyloprimO); altretamina (HexalenO); amifostina (EthyolO); anastrozol (Arimi-
daxO); trióxido arsênico (TrisenoxÔ); asparaginase (ElsparO); azacitidina (Vida-
za); bevacuzimab (AvastinO); cápsulas de bexaroteno (TargretinO); gel de bexaroteno (TargretinO); bleomicina (Blenoxane8); bortezomib (VelcadeO); bussulfan intravenoso (BusulfexO); bussulfano oral (MyleranO); calusterona
(Methosarb8); capecitabina (XelodaO); carboplatina (ParaplatinO); carmustina (BONUS, BICNUO); carmustina (Gliadel8); carmustina com Implante de Polife- prosan 20 (Gliadel WaferO); celecoxib (CelebrexO); cetuximab (ErbituxO); clo- rambucila (LeukeranO); cisplatina (PlatinolO); cladribina (LeustatinO, 2-CdAO); clofarabina (Clolar8); ciclofosfamida (Cytoxan8, NeosarO); ciclofosfamida (Cy-
toxan InjectionÔ); ciclofosfamida (Cytoxan TabletO); citarabina (Cytosar-UO); citarabina lipossômica (DepoCyt8); dacarbazina (DTIC-DomeO); dactinomicina,
: actinomicina D (CosmegenO); Darbepoetina alfa (AranespO); daunorrubicina ' lipossômica (DanuoXome8); daunorrubícina, daunomicina (DaunorubicinO); 1 daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine&); Denileucina diftitox (OntakÉ); de- xrazoxano (ZinecardO); docetaxel (Taxotere&); doxorrubicina (Adriamicina PFSÔ); doxorrubicina (AdriamycinO, RubexO); doxorrubicina (Adriamícina PFS InjectionO); doxorrubicina lipossômica (DoxilO); propionato de dromostanolona (dromostanolone8); propionato de dromostanolona (masterone injectionO); Solução B de Elliott (Elliott's B SolutionO); epirrubícina (EllenceO); Epoetina alfa
(epogenO); erlotinib (TarcevaO); estramustina (Emcyt8); Fosfato de etoposida fosfate (EtopophosO); Etoposida, VP-16 (VepesidO); exemestano (AromasinO); Filgrastim (NeupogenO); floxuridina (intraarterial) (FUDRO); fludarabina (Fluda-
ra8); fluorouracila, 5-FU (AdrucilO); fulvestrante (FaslodexO); gefitinib (IressaO); gencitabina (Gemzar8&); ozogamicina de gentuzumab (MylotargO); acetato de goserelina (Zoladex ImplantÔ); acetato de goserelina (ZoladexÔ); acetato de histrelina (Histrelin implant&); hidroxiureia (HydreaO); Ibritumomab Tiuxetan (ZevalinO); idarrubicina (IdamycinO); ifosfamida (IFEXO); mesilato de imatinib (GleevecO); interferon alfa 2a (Roferon AO); Interferon alfa-2b (Intron AO); irino- tecano (CamptosarO); lenalidomida (RevlimidO); letrozol (FemaraO); leucovori-
na (Wellcovorin8, LeucovorinO); Acetato de Leuprolida (EligardO); levamiso!
. (Ergamisol8); lomustina, CCNU (CeeBUÔ); mecloretamina, mostarda de niítro- gênio (MustargenO); acetato de megestrol (MegaceP); melfalano, L-PAM (AI- keranO); mercaptopurina, 6-MP (PurinetholO); mesna (MesnexO); mesna (Mes- nex tabsO); metotrexato (MetotrexatoO); metoxsaleno (UvadexO); mitomicina C (MutamycinO); mitotano (LysodrenO); mitoxantrona (NovantroneO); fenpropio- nato de nandrolona (Durabolin-508); nelarabina (ArranonO); Nofetumomabe (VerlumaO8); Oprelvekina (NeumegaO); oxaliplatina (EloxatinO); paclitaxel (Pa- xeneO); paclitaxel (TaxolO); partículas ligadas à proteína de paclitaxel (Abraxa- neê); palifermina (KepivanceO); pamidronato (ArediaO); pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)Ô); pegaspargase (OncasparO); Pegfilgrastim (Neulas- taO); dissódio de pemetrexed (Alimta8); pentostatina (NipentO); pipobroman : (VercyteO); plicamicina, mitramicina (MitracinO); sódio de porfimer (PhotofrinO); , procarbazina (Matulane8); quinacrina (AtabrineO); Rasburicase (ElitekO); Ritu- 1 ximab (RituxanO); sargramostim (LeukineQ); Sargramostim (ProkineO); sorafe- “15. nib (NexavarO); estreptozocina (ZanosarO); maleato de sunitinib (SutentO); tal- co (Sclerosol8); tamoxifeno (NolvadexO); temozolomida (TemodarO); Teniposi- da, VM-26 (Vumon€O); testolactona (TeslacO); tioguanina, 6-TG (TioguanineO); tiotepa (TioplexO); topotecano (HycamtinO); toremifeno (FarestonO); Tositu- momab (Bexxar8); Tositumomab/1-131 tositumomabe (BexxarP); Trastuzumab (HerceptinO); tretinoíina, ATRA (VesanoidO); Mostarda de Uracila (Uracil Mus- tard Capsules8); valrubicina (ValstarO); vinblastina (VelbanO); vincristina (On- covin8); vinorelbina (NavelbineO); zoledronato (ZometaO) e vorinostat (Zolin- zaO).
Para uma descrição compreensiva de terapias de câncer atualiza- das, veja, httpo:/www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprova- dos pelo FDA em http:/Awww.fda.gov/cder/câncer/druglisttrame.htm, e The Merck Manual, Décima sétima edição 1999, o completo teor dos quais é por meio deste incorporado por referência.
Composições para Administração em um Indivíduo Os inibidores de ATR quinase ou sais farmacêuticos dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas para a administração a animais ou seres humanos.
Estas composições farmacêuticas, que compreen- dem uma quantidade do inibidor de ATR eficaz para tratar ou prevenir as doen- ças ou condições aqui e um portador farmaceuticamente aceitável, são outra modalidade da presente invenção.
A quantidade exata do composto requerida para o tratamento varia- rá de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de ad- ministração, e similares.
Os compostos da invenção são preferivelmente formu- lados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uni- : formidade de dosagem.
A expressão "forma de unidade de dosagem", como ' usada aqui, refere-se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado “15 parao paciente a ser tratado.
Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro.
O nível de dose efi- caz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gra- vidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composi- ção específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fato- res semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano, Em algumas modalidades, estas composições opcionalmente tam- bém compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferati- vas e câncer.
Exemplos de agentes conhecidos com os quais estas composi- ções podem ser combinadas são listados acima sob a seção "Terapias de Combinação" e também em todo o relatório descritivo.
Algumas modalidades fomecem um uso simultâneo, separado ou sequencial de uma preparação combinada.
Modos de Administração e Formas de Dosagem As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção po- dem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmen- te, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmen- te, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que : está sendo tratada.
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem : ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cer- “15 cade0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, um ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, po- rém não estão limitadas a, farmaceuticamente aceitáveis emulsões, microemul- sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.
Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter dilu- entes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etíli- co, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, ben- zoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e éste- res de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como a- gentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçan-
tes, aromatizantes e perfumantes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou olea- ginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica co- nhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, sus- pensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmen- te aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. En- tre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser em- pregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos ' tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis. 1 As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por “15 filtração por meio de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissol- vidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetáel estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemene desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutã- neaou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líqui- da de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um composto parenteralmente administrado é realiza- da dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veiculo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencap- sulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactida- poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para o polímero e a nature- za do polimero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem po-
lifortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas capturando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivel- mente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cáp- sulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador far- . maceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicál- : cio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, “15 manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcel- lulose, alginates, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectan- tes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapióca, ácido algínico, certos silicatos , e carbo- nato de sódio, e) solução de agentes retardantes, tal como parafina, f) acelera- dores de absorção tal como compostos de amônio quatemnário, g) agentes u- mectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais co- mo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimi- dose pílulas, aformade dosagem pode também compreender agentes de tam- ponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empre- gadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usan- do tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis dealtopesomoleculare similares. As formas de dosagem sólidas de comprimi-
dos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com reves- timentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcional- mente conter agentes de opacíficação e podem tambem ser de uma composi- ção que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do tratointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas ma- ciaseduras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. Os compostos ativos podem também ser em forma microencapsu- ' lada com um ou mais excipientes como acima mencionado. As formas de dosa- : gem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser “15 preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal co- mo sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também com- preender, como é prática normal, substâncias adicionais exceto diluentes iner- tes, por exemplo, lubrificantes de fabricação de comprimidos e outros auxiliares de fabricação de comprimido, tais como estearato de magnésio e celulose mi- crocristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosa- gem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem op- cionalmente conter agentes de opacificação e podem tam bem ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmen- te, em uma certa parte do tratointestinal, opcionalmente, de uma maneira retar- dada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas, in- cluem substânias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é mis- turaado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer convervantes ou tampões necessários, como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são também contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de do- sagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumen- tar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou forne- cendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma ' matriz polímera ou gel.
: As composições da presente invenção podem ser administradas “15 oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implan- tado. o termo "parenteral" como usado aqui inclui, porém não está limitado a injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intraepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelimente, as composições são administradas oralmente, in- traperitonealmente ou intravenosamente.
As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção po- dem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formu- ladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica, usando agentes de dis- —persão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação inje- tável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo co- mo uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de clo- retode sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- e di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, visto que são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tal como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de bio- disponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosa- . gem sólida, líquida, ou outras, fammaceuticamente aceitáveis, podem também : ser usadas para os propósitos de formulação.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser oralmen- te administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitadas a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquo- sas. No caso de comprimidos para uso oral, os portadores comumente usados incluem, porém não estão limitados a, lactose e amido de milho. Agentes lubrifican- tes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspen- são. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou Colorantes po- demtambém ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais ma-
teriais incluem, porém não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abe- lha e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui á- reas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do tratointestinal inferior.
Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
Aplicação tópica para o tratointestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de e- nema adequada.
Emplastros topicamente-transdérmicos podem também ser usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser ' formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso : ou dissolvido em um ou mais portadores.
Os portadores para administração “15 tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, composto de óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água.
Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme a- dequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis.
Portadores adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polissor- bato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser for- —muladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajustada ao pH, isotônica, ou, preferivelmente, as soluções em solução salina estéril ajusta- da ao pH isotônica, com ou sem um convervante tal como cloreto de benzilal- cônio.
Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento, tal como petrolato.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas por inalação ou aerossol nasal. Tais composições são prepara- das de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farma- cêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregan- do álcool benzílico ou outros convervantes adequados, promotores de absorçã- so pararealçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes con- vencionais solubilizantes ou dispersantes.
A quantidade de inibidor de proteína quinase que pode ser combi- nada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, o modo particular de administração.
Preferivelmente, as composições devem ser formuladas de modo que uma do- sagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal / dia do inibidor possa ser ad- : ministrada a um paciente recebendo estas composições. ' Deve também ser entendido que uma dosagem e um regime de tra- : tamento específico para qualquer paciente particular dependerão de uma varie- "15 dade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o julgamento do médico que está reali- zando o tratamento e a gravidade da doença particular que está sendo tratada. A quantidade de inibidor também dependerá do composto particular na compo- sição. Administração com outro agente Dependendo das condições medidadas por proteína quinase par- ticulares a serem tratadas ou prevenidas, fármacos adicionais, que são nor- malmente administrados para tratar ou prevenir aquela condição, podem ser administrados juntamente com os compostos desta invenção.
Aqueles agentes adicionais podem ser administrados separada- mente, como parte de um regime de dosagem múltipla, do composto ou com- posição contendo inibidor de proteína quinase. Alternativamente, aqueles agen- tes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados juntos com o inibidor de proteína quinase em uma composição simples.
Outro aspecto desta invenção é direcionado com respeito a um mé- todo de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreen- dendo a sequencial ou coadministração de um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anticâncer.
Em algu- mas modalidades, referido agente anticâncer é selecionado de agentes de pla- tinatização, tais como Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina e outros derivados; Inibidores de Topo |, tais como Camptotecina, Topotecano, irinotecan/SN38, rubitecan e outros derivados; Antimetabólitos, tal como Família Folic (Metotrexato, Pemetrexed e Relativos); família Purina (Tio- guanina, Fludarabina, Cladribina, 6-Mercaptopurina e Relativos); família pirimi- dina (Citarabina, Gemcitabina, 5-Fluorouracila e Relativos); Agentes de alquila- : ção, tais como mostardas de nitrogênio (Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila, ' mecloretamina, Ifosfamida, e Relativos); nitrosoureias (por exemplo Carmusti- : na); Triazenos (Dacarbazina, temozotomida); Sulfonatos de alquila (por exem- “15 plo Bussulfan); Procarbazina e Aziridinas; Antibióticos, tais como Hidroxiureia; Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados); Antracenodionas (Mitoxantrona e Relativos); família Streptomyces (Bleomicina, Mitomicina C, actinomicina) e luz Ultravioleta.
Amostras Biológicas Como inibidores de ATR quinase, os compostos e composições desta invenção são também úteis em amostras biológicas.
Um aspecto da in- venção refere-se à inibição da atividade de ATR quinase em uma amostra bio- lógica, cujo método compreende contatar a referida amostra biológica com um composto descrito aqui ou uma composição compreendendo o referido compos- to.
Otermo "amostra biológica", como aqui usado, signífica uma amostra in vitro ou um amostra ex vivo, incluindo, sem limitação, culturas celulares ou extratos dos mesmos; material biopsiados obtidos de um mamífero ou extrato do mes- mo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos orporais ou extratos dos mesmos.
O termo "Compostos descritos aqui" inclui compostos de fórmula, Il, Ill, IV, IA, IA, IA, IVA, IAH, IA-ii, IA-iii, V, VI, e VII.
Inibição de atividade de ATR quinase em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidas por alguém versado na técnica.
Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, e armazenagem de espécimen biológica.
Estudo de Proteína Quinases Outro aspecto desta invenção refere-se ao estudo de proteína qui- nases em fenômenos biológicos e patólogicos; o estudo de trilhas de transdu- ção de sinal intracelular mediadas por tais proteínas quinases; e a avaliação comparativa de novo inibidor de proteína quinases.
Exemplos de tais usos in- cluem, porém não estão limitados a, ensaios biológicos tais como ensaios de enzima e ensaios com base em célula. . A atividade dos compostos como inibidores de proteína quinases : pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou em linhagem celular.
Ensaios /n vitro in- “15 cluem ensaios que determinam a inibição da atividade de quinase ou atividade de ATPase da quinase ativada.
Ensaios in vitro alternados quantificam a capa- cidade do inibidor ligar-se à proteina quinase e pode ser medida por rotulagem do inibidor antes da ligação, isolando o complexo de inibidor/quinase e determi- nando a quantidade de ligação de radiorrótulo, ou realizando um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com a quinase ligada a radioligantes conhecidos.
Condições detalhadas para ensaiar um composto uti- lizado nesta invenção como um inibidor de ATR são mencionadas nos exem- Pplos abaixo.
Outro aspecto da invenção fomece o método para modudlar a ativida- dedeenzima contatando um composto descrito aqui com ATR quinase.
Métodos de Tratamento Em um aspecto, a presente invenção fornece a método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, condição, ou distúrbio onde a ATR qui- nase está implicada no estado de doença.
Em outro aspecto, a presente inven- ção fornece um método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, do-
ença, condição, ou distúrbio de ATR quinase, onde a inibição de atividade en- zimática está implicada no tratamento da doença. In outro aspecto, esta inven- ção fornece a método para tratar ou retardar a gravidade de uma doença, con- dição, ou distúrbio com compostos que inibm a atividade enzimática ligando-se àATR quinase. Outro aspecto fornece um método para tratar ou retardar a gra- vidade de uma quinase doença, condição, ou distúrbio inibindo a ativiade enzi- mática de ATR quinase com um inibidor de ATR quinase.
Um aspecto da invenção refere-se a um método de inibição da ati- vidade de ATR quinase em um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em algumas modalidades, o referido método é usado para . tratar ou prevenir a condição selecionada de doenças proliferativas e hiperproli- ' ferativas, tal como câncer. : Outro aspecto desta invenção fornece a método para tratar, preve- nir, ou retardar a gravidade de doenças proliferativas ou hiperproliferativas compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto, a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o referido in- divíduo é um paciente. O termo "paciente", como aqui usado, significa um ani- mal preferivelmente um ser humano.
Em algumas modalidades, o referido método é usado para tratar ou prevenir câncer. Em algumas modalidades, o referido método é usado para tra- tar ou prevenir um tipo de câncer com tumores sólidos. Todavia em outra moda- lidade, o referido câncer é selecionado dos seguintes cânceres: Oral: cavidade bucal, lábios, lingua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibros- sarcoma, rhabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa ou epi- dermoide, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sar- coma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esô-
fago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarco- ma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (ade- nocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoi- des, vipoma), intestinos delgado ou intestinos pequenos (adenocarcinoma, lin- foma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipo- ma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grandes (adenocarci- noma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon- reto, colorretal; reto, trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], limfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, car- cinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarci- noma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula interticial, fibroma, fibroa- ' denoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepa- : tocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepa- “15 tocelular, hemangioma, passagens biliares; Osso: sarcoma osteogênico (oste- ossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sar- coma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múl- tiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; sistema nervoso: crânio (osteo- ma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (menin- gioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebron (astrocitoma, meduloblasto- ma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofi- —broma da coluna espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervival pré- tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma ceroso, cistadeno- carcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa- tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fi-
brossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de cé- lula escamosa, sarcoma botrioide ( rhabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, nervos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoría- se, glândula tireoide: carcioma de tireoide papilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tireoide medular, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A, neopla- sia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer da tireoide medular famíliar, feocromo- citoma, paraganglioma; e glândulas adrenais: neuroblastoma.
Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dos cânceres descritos aqui. Em algumas modalidades, o referido câncer é câncer de pulmão, . câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático, câncer gástrico, ou câncer ' cerebral.
: Em certas modalidades, uma "quantidade eficaz" do composto ou “15 composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz a fim de tratar as referida doença. Os compostos e composições, de acordo com o mé- todo da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quanti- dade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou retardar a gravidade da referida doença.
Um aspecto fornece a método para inibir ATR em um paciente compreendendo administrar um composto descrito aqui como descrito aqui. Outra modalidade fornece um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, em que as variáveis são como definidas aqui.
Algumas modalidades compreendendo administrar ao referido paci- ente um agente terapêutico adicional selecionado de um agente de dano de DNA; em que o referido agente terapêutico é apropriado para a doença que es- tá sendo tratada; e o referido agente terapêutico adicional é administrado jun- tamente com o referido composto como uma forma de dosagem simples ou se- paradamente do referido composto como parte de uma forma de dosagem múl-
tipla.
Em algumas modalidades, o referido agente de dano de DNA é se- lecionado de radiação de ionização, neocarzinostatina radiomimética, um agen- te de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il, um antimeta- bólito, um agente de alquilação, um sulfonato de alquila, um antimetabólito, ou um antibiótico. Em outras modalidades, o referido agente de dano de DNA é selecionado de radiação de ionização, um agente de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il, ou um antibiótico.
Exemplos de agentes de platinatização incluem Cisplatina, Oxalipla- tina, Carboplatina, Nedaplatina, Satraplatina e outros derivados. Outros agentes de platinatização incluem Lobaplatina, e Triplatina. Outros agentes de platinati- . zação incluem Tetranitrato, Picoplatina, Satraplatina, ProLindac e Aroplatina.
: Exemplos de inibidor de Topo | incluem Camptotecina, Topotecano, : irinotecar/SN38, rubitecano e outros derivados. Outros inibidores de Topo | in- “15 cluem Belotecano.
Exemplos de inibidores de Topo |! incluem Etoposida, Daunorrubici- na, Doxorrubicina, Aclarrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrubicina, Pirarru- bicina, Valrubicina, Zorrubicina e Teniposida.
Exemplos de Antimetabólitos incluem membros da família Folic, fa- mília Purina (antagonistas de purina), ou família pirimidina (antagonistas de pi- rimidina). Exemplos da família Folic incluem metotrexato, pemetrexed e Relati- vos; exemplos de the família Purina incluem Tioguanina, Fludarabina, Cladribi- na, 6-Mercaptopurina, e Relativos; exemplos da família pirimidina incluem Cita- rabina, gemcitabina, 5-Fluorouracila (SFU) e Relativos.
Alguns outros exemplos específicos de antimetabólitos incluem A- minopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracila, Capecita- bina, Tegafur, Carmofur, Floxuridina, Citarabina, Gencitabina, Azacitidina e Hi- droxiureia.
Exemplos de agentes de alquilação incluem mostardas de nitrogê-
nio, Triazenos, sulfonatos de alquila, Procarbazina e Aziridinas. Exemplos de Mostardas de nitrogênio incluem Ciclofosfamida, Melfalan, Clorambucila e Rela- tivos; exemplos de nitrosoureias incluem Carmustina; exemplos de triazenos incluem Dacarbazina e temozolomida; exemplos de sulfonatos de alquila inclu- em Bussulfano.
Outros exemplos específicos de agenes de alquilação incluem Me- cloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucila, Melfalan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomusti- na, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Bussulfano, Mannossulfano, Treossulfano, Carboquona, TioTEPA, Triaziquona, Trietileneme- lamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, : Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina e Plicamicina. : Exemplos de antibióticos incluem Mitomicina, Hidroxiureia; Antraci- : clinas, Antracenodionas, família Streptomyces. Exemplos de Antracíclinas in- cluem doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e outros derivados; exemplos de Antracenodionas incluem Mitoxantrona e Relativos; exemplos de família S- treptomyces incluem Bleomicina, Mitomícina C, e actinomicina.
Em certas modalidades, referido agente de platinação é Cisplatina ou Oxaliplatina; o referido inibidor de Topo | é Camptotecina; o referido inibidor deTopollé Etoposida; e o referido antibiótico é Mitomicina. Em outras modali- dades, referido agente de platinação é selecionado de Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina; o referido inibidor de Topo | é sele- cionado de Camptotecina, Topotecano, irinotecan/SN38, rubitecano; o referido inibidor de Topo |! é selecionado de Etoposida; o referido antimetabólito é sele- cionadode um membro da família Folic, a família Purina, ou a família Pirimidi- na; o referido agente de alquilação é selecionado de mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, triazenos, sulfonatos de alquila, Procarbazina, ou azirídinas; e o referido antibiótico é selecionado de Hidroxiureia, Antraciclinas, Antracenodio- nas, ou família Streptomyces.
Outra modalidade fornece um método de promoção da morte celu-
lar em células de câncer compreendendo administrar a um paciente um com- posto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Todavia outra modalidade fornece um método de prevenir reparo celular de dano de DNA em células de câncer compreendendo administrar a um paciente um composto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. Todavia outra modalidade fornece um método de prevenir reparo celular causado pelo dano de DNA em células de câncer compreenden- do administrar a um paciente um composto de fórmula |, ou composição com- preendendo o referido composto. Outra modalidade fornece um método de sensibilizar células aos agentes de dano de DNA compreendendo administrar a um paciente um com- . posto descrito aqui, ou uma composição compreendendo o referido composto. : Em algumas modalidades, o método é usado em uma célula de 1 câncer tendo defeitos na cascata de sinalização de ATM. Em algumas modali- dades,o referido defeito é expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 or H2AX. Em outra modalidade, a célula é uma célula de câncer expressando oncogenes de dano de DNA. Em algumas modalidades, a referida célula de câncer tem expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: K-Ras, N-Ras, H-Ras,Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDCA4, CDK2, Cyclin E, Ciclin A e Rb. Todavia outra modalidade fornece o uso de um composto descrito aqui como um radiossensibilizador ou um quimiossensibilizador. Ainda outra modalidade fornece o uso de um composto de fórmula | como um agente simples (monoterapia) para o tratamento de câncer. Em algu- mas modalidades, os compostos de fórmula | são usados para tratar pacientes tendo câncer com um defeito de resposta a dano de DNA (DDR). Em outras modalidades, o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, ou H2AX.
ESQUEMAS Os compostos da descrição podem ser preparados levando em consideração a especificação usando etapas geralmente conhecidas por aque- les versados na técnica. Aqueles compostos podem ser analisados por métodos conhecidos, incluíndo porém não limitados a LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida) e RMN (ressonância magnética nuclear). Abaixo está um grupode esquemas genéricos que ilustra de um modo geral, como preparar os compostos da presente descrição. Esquema |-A1: Preparação de compostos em que —L-R' é uma Amida Aromá- tica NH; NH; “ NH> Aeon AÇeo a AJ LO a UA 1 2N t PEL Br (Ja)a (2a 1 (LNRIR), (LNRIR, : 1 2 1 Compostos de amidas cíclicas da presente descrição em que —L-R' é uma amida aromática podem ser preparados de acordo com métodos simila- res àquele representado no Esquema |-A1: O éster comercialmente disponível 1 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o in- termediário 2. O grupo de ácido carboxílico está envolvido em uma reação de acoplamento com uma amina para induzir aos compostos de amida cíclica da fórmulal. Esquema |-A2: Preparação de compostos em que —L-R* é uma amida aromáti- ca a AD
SS não No Não O [Do To WS o Ao "” Ou O al — == NA — (da Br Br Br (LNRIRA, 1 3 4 1 Alternativamente, compostos da presente descrição em que -L-R' é uma amida aromática podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-A2, uma variação da sequência sintética representada no Esquema 1-A1 que consiste em iniciar de metil ester 1. O éster 1 é transformado em ácido carboxílico 3 que está envolvido em uma reação de acoplamento com uma amina para fornecer a amida 4. Esta é reagida com um ácido borônico sob condições Suzuki para induzir a compostos de fórmula |. Esquema |-B1: preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4-oxadiazo| b Nm NH NAN O" o E o E o EO á À À 2 ' Q, a. 2, z 8 8 1 : em que R é (L-NR'R?), ou (Jada - Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,3,4- oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele re- presentado no Esquema |-B1: metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. O ácido carboxílico em 8 está então envolvido em uma reação de acoplamento com uma hidrazida (X=O) ou tiohidrazida (X=S) para formar 9 . Finalmente, a acilhidrazida em 9 sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos da presente descrição (fórmula | em Esquema |-B1). Transformação de intermediário 8 em compostos de fórmula 1 foi também realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exer- cendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). Esquema |-B2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4-oxadiazol Ê (or Res ) Ê = , SS Si 8 s 1 emque Réx(L-NR'R?), ou -(J2)a Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é um 1,3,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema 1-B2, uma variação da sequência sintética representada no Esquema |-B1. A hidrazida 5 está envolvida em uma reação de acoplamento com um grupo funcional de ácido carboxílico para formar o inter- mediário9(X=O). Como em Esquema |-B1 a acilhidrazida então sofre uma ci- clodesidratação para induzir a compostos de fórmula |. quando R5 é uma por- ção ligada ao anel oxadiazol por meio de uma ligação C-N, então um tioisocia- nato pode ser usado para gerar o intermediário 9 (X=S); a tioacilhidrazida então sofre uma ciclodesidratação para induzir a compostos de fórmula 1. Esquema ||-B3: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4-oxadiazo! NH? NH O x NHz RS Ada, ' Br 8 Br Á) : : x, : 10 (R= COOH) un un 2 8 (R=CONHNH2) 1 em que R é (L-NR'R%), ou (Ja), Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é 1,3,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares à- quele representado no Esquema |-B3: o grupo funcional R em 10 ou 6 (ácido e —hidrazida respectivamente, ambos preparados de metil éster 3 por meio de hi- drólise e hidrazinólise respectivamente) são envolvidos em acoplamento com , um parceiro adequado (RsCXNHNH> quando iniciando de 10; RKkCOOH/Rs==S quando iniciando de 6) para formar intermediário de acilhidrazida 11. Subse- quente ciclodesidratação induz ao composto 12 onde o Anel de 1,3,4-oxadiazo|l foiconstruído.
Transformação do ponto de partida 10 ou 6 no intermediário 12 foi também realizada em um procedimento de um pote usando reagentes exer- cendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). O punho de bromo em oxadiazol 12 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula |. quando o grupo R em | contém uma por- çãode ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica.
Esquema |-C1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4-o0xadiazo| o & E — A o 2 s u 1! em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,2,4- S oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele re- presentado no Esquema |-C1: nitrila 2 reage com hidroxilamina para fornecer o intermediário 13. O grupo hidróxi em 13 reage com cloretos de ácido para indu- . zir ao intermediário 14 que sofre ciclodesidratação para fornecer compostos de : fórmula |. “10 Esquema |-C2: preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2 4-oxadiazol e — E — E — E —. S 1 " 1 ” 1% un , ' em que R é (L-NRR?), ou (Jada Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é um 1,2,4-oxadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-C2: A nitrila comercialmente disponível 1 reage com hidroxilamina para fomecer o intermediário 15. O grupo hidróxi em 15 reage com cloretos de ácido para induzir um intermediário 16 que sofre ci- clodesidratação para fornecer o intermediário 17. O punho de bromo em 17 é então usado para realizar uma reação Suzuki com um ácido borônico parceiro de acoplamento para fornecer compostos de fórmula |. quando grupo R em | contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica.
Esquema |-D1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4-tiadiazol )
Não EN Ee” — e" ml Cônos o SO * 8 as 1 em que R é (L-NR'R?), ou (Jada Compostos da presente descrição onde o Anel A é um 1,3,4- tiadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele repre- sentado no Esquema |-D1: metil éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. O ácido carboxílico em 8 es- tá então envolvido em uma reação de acoplamento com a tiohidrazida para formar 18. Finalmente, a tioacilhidrazida em 18 sofre uma ciclodesidratação pa- : ra induzir a compostos de fórmula |. Transformação de intermediário 8 em com- : postos de fórmula | pode ser realizada em um procedimento de um pote usando “10 reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação) ' Esquema |-D2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,3,4-tiadiazol 2 Nr Br Br Br ao " 2 | R em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é 1,3,4-tiadiazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àque- le representado no Esquema |-D2: o grupo funcional de ácido em 10 está en- volvido em acoplamento com um parceiro adequado (R;CSNHNH>) para formar o intermediário de tioacilhidrazida 19. Subsequente ciclodesidratação induz ao composto 20 onde o Anel de 1,3,4-tiadiazol foi construído.
Transformação do ponto de partida 10 em 20 foi realizada em um procedimento de um pote usan- do reagentes exercendo dois propósitos (acoplamento e ciclodesidratação). O punho de bromo em tiadiazol 20 é então reagido com um ácido borônico sob | condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula 1. quando grupo R em | contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema |-E1: Preparação de compostos onde o Anel A é um isoxazol -N & o ET — &” — E E E & , , À 2 a " " 2a S SS ' emque RéxL-NR'R), ou (Ja) Compostos da presente descrição, onde o Anel A é um isoxazol, podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-E1: 2-Amino-3,5-dibromo pirazina 21 comercialmente disponível : sofre um acoplamento Sonogashira com TMS-acetileno para fornecer o inter- —mediário 22, o grupo amino do qual pode ser totalmente protegido como as es- 7 pécies diBoc espécies 23. Um acoplamento Suzuki com o punho de bromo res- tante, com concomitante desproteção de TMS fornece o intermediário 24, A al- quina 24 finalmente reage em uma ciclocondensação com cloreto de N- hidroxiaroíla para fornecer os compostos de fórmula |. Esquema |l-E2: Preparação de compostos onde o Anel A é um isoxazol Ne0c TS No06 r eo oN o ED " ED Go S —7 & & & ) ) s 2s 28 ROX R 1 em que R é -(L-NR'R?), ou (Ja) Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel A é um isoxazol podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-E2: O intermediário protegido por TMS 23, descrito no Esquema |-E1 pode ser desprotegido para revelar o Composto de alquina
25. A alquina 25 reage em uma ciclocondensação com cloreto de N- hidroxiaroíla para fornecer o intermediário 26 onde o Anel de isoxazol foi cons- | truído. O punho de bromo em isoxazol 26 é então reagido com um ácido borô- nico sob condições Suzuki para fornecer o composto 27. Uma desproteção final de grupo-N de proteção em 27 pode revelar os compostos de fórmula |. Quando o grupo R em | contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transformado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema |-F1: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2 4-triazol Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é um 1,2,4-triazol podem ser preparados de acordo com métodos similares à- —quele representado no Esquema |-F1 iniciando de metil éster 3. O éster 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o interme- . diário 4. quando o grupo R contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode : ser também transformado neste estágio (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. O grupo metil éster em 4 é então transforma- doem uma hidrazida por reação com hidrazina para fornecer 5. Finalmente, um grupo hidrazida em & está envolvido em uma reação de acoplamento com uma nitrila e subsequentemente sofre uma ciclodesidratação para induzir a compos- tos de fórmula |. Esquema |-F2: Preparação de compostos onde o Anel A é um 1,2,4-triazol
NH NM EA * em eo Se Nes Y ú Br Br 1R=CN) z Da [CER conto, ' emque Ré(L-NR'R), ou (Ja) Alternativamente, compostos da presente descrição onde o Anel À é um 1,2,A4-triazol podem ser preparados de acordo com métodos similares à- quele representado no Esquema |-F2: o grupo funcional R em 1 ou 3 (nitrila e metil éster respectivamente) são envolvidos em acoplamento (após transforma- )
ção apropriada de 3 em hidrazida 6) com um parceiro de acoplamento adequa- do (R,sCONHNH> quando iniciando de 1; RsCN se usando 6). Subsequente ciclodesidratação induz ao intermediário 7 onde o Anel de 1,2 4-triazol foi cons- truído.. O punho de bromo em triazol 7 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos de fórmula 1. quando grupo R em | contém uma porção de ácido carboxílico, ele pode ser também transfor- mado (por exemplo em uma amida) usando condições conhecidas na técnica. Esquema |-G1: Preparação de compostos onde o Anel A é um benzoxazo! NH “lp : los NEN) sum — Neri 8 À S)
R : 1 2 v em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Compostos de benzoxazol de fórmula VI podem ser preparados de acordo com métodos símilares àquele representado no Esquema |-G1: A nitrila comercialmente disponível 1 é reagida com um amino fenol para fornecer o benzoxazol que é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos da fórmula VI.
Esquemal-H1: Preparação de compostos onde o Anel A é um benzotiazol NHz (jp WAS es Não 1 Suzua NÃo 7 Go ER 8 Ls)
R 1 2 v em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Compostos de benzotiazol de fórmula VI podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-H1: A nitrila comercialmente disponível 1é reagida com um aminobenzenotio! para fornecer | o benzotiazol que é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer compostos da fórmula VI. Esquema |-H2: Preparação de compostos onde benzotiazo| Kicoone Suzuki A coon NHz AT R NX, 3 8 Yu em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Alternativamente, os compostos de benzotiazol de fórmula VI po- dem ser preparados de acordo com Esquema |-H2; metil éster 3 é reagido com - um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. Cicli- : zação de intermediário 8 com um amino benzenetiol induzirá a compostos da fórmula VI. ] 10 Esquema |l-l1: Preparação de compostos onde o Anel A é um imidazol NH? NH; não =X (Jp Q" sun y A ' o x. É )
R 3 8 1 em que R é (L-NR'R?), ou (Ja) Compostos de benzimidazol de fórmula | podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Esquema |-11: metil és- ter 3 é reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para fornecer o intermediário 8. Ciclização de intermediário 8 com uma 1,2-diamina de benzeno induzirá a compostos da fórmula | Esquema 1|-12: Preparação de compostos onde o Anel A é um imidazo!l |
Não Xe não NAÇ O o" — E —Suzu ' Ro
R 3 9 1 em que R é -(L-NR'R?), ou —(J2)a Alternativamente, compostos de benzimidazol de fórmula | podem ser preparados de acordo com métodos similares àquele representado no Es- quema |-I2: Reação do grupo funcional de ácido de 3 é reagida com um 1,2- diaminade benzeno para fornecer o intermediário de benzimidazol 9. O inter- mediário 9 é então reagido com um ácido borônico sob condições Suzuki para - fornecer compostos da fórmula |. i EXEMPLOS - Deve-se entender que as condições específicas mostradas abaixo são apenas exemplos, e não se destinam a limitar o escopo das condições que podem ser usadas para preparação, análise, ou teste dos compostos da descri- ção. Em vez disso, esta invenção também inclui condições conhecidas por a- queles versados naquela técnica para a preparação, análise e teste dos com- postos da descrição. Métodosde HPLC Como usado aqui, o termo "TA(min)" refere-se ao tempo de reten- ção de HPLC, em minutos, associado com o composto. A menos que de outro modo indicado, o método de HPLC utilizado para obter o tempo de retenção reporado é como segue: Coluna: coluna ACE C8,4,6x150 mm Gradiente: 0-100% acetonitrila+metanol 60:40 (Tris fosfato a 20 mM) Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto Detecção: 225 nm. Métodos de HRMN
: 177/381 Espectros de 'H-RMN foram registrados a 400 MHz usando um ins- trumento Bruker DPX 400. Metodos de Espectrometria de Massa Amostras de espec. de massa foram analisados em um espectrô- metrode massa MicroMass Quattro Micro operado em modo MS simples com ionização de eletrovaporização. As amostras foram introduzidas no espectrôme- tro de massa usando cromatografia, Fase móvel para todas as análises de es- pec. de massa consistiu em 10mM pH 7 acetato de amônio e uma mistura de 1:1 acetonitrila-metanol, condições de gradiente de coluna são de 5%-100% acetonitrila-metanol durante tempo gradiente de 3,5 minutos e 5 minutos de tempo de realização em uma coluna ACE C8 3,0 x 75mm. Taxa de fluxo é de . 1,2 mi/minuto. i Os seguintes compostos foram preparados e analisados como se- gue. “15 Exemplo 1:3-amino-6-(4-metoxifenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 11)
NH O O CO
S Ox ESQUEMA A não 8 Br Br Ra Siep-etapa |
MÉTODO À Etapa 1 : 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila NH; O NS onte Ne Br Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 9, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmolis) foi agitada em MeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resul- tante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92% de produção) 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) ppm; : MS (ES*) 233 Etapa2: ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico 7 Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11 g, 22,02 mmois) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmols) em MeOH (20 mL) e HzO (20 mL) foi aquecida para 90 ºC durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCI e o precipitado resultante coletado por filitação. Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 g, 99% de produção). Etapa 3 : 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazina-2-carboxamida NH; O O
A Nes Br Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (3,5 g 16,05mmois), 1,1'-carbonildiimidazol (5,205 g, 32,10 mmois), DIPEA (2,282 9, 3,075 mL, 17,66 mmols) e DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmols) foi combinada em DMSO (131,2 mL) e agitada durante 30 minutos. Anilina (1,495 9, 1,463 mL, |
16,05 mmolis) foi então adicionada e a solução resultante agitada em TA duran- te 18 horas. Após este tempo água foi adicionada e o produto coletado por fil- tração para fornecer um pó marrom (3,5 g, 74% de produção). 1H RMN (400,0MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H,s), 10,22 (NH) ppm; MS (ES*) 295. Etapa 4 : 3-amino-6-(4-metoxifenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto |-
D
NH O O a,
S H : o Um tubo Greenhouse foi carregado com ácido 4-metoxifenilborônico Ú (31,4 mg, 0,207 mmols) e tratado com uma solução de dicloropalá- dioitrifenilfosfano (4,84 mg, 0,0069 mmol) e 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2- carboxamida (40,45 mg, 0,138 mmol) em DMF (0,81 mL) seguido por Na2CO; (solução a 2 M, 207uL, 0,414 mmol). A mistura foi inundada com nitrogênio e aquecida para 88 ºC durante 18 horas. Após este tempo a reação foi filtrada para remover inorgânicos e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prepa- rativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25mL/min]. As frações foram secadas por congelamento para for- necer o composto do título como um sólido (18,56 mg, 38% de produção). MS (ES*) 321 Compostos |-1 a |-41 foram preparados usando Método A. Composto |-2 3-amino-6-(3-cianopiridin-4-il)-N-fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) e 10,16 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 317
Composto 1-3 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilcarbamoíl)fenil) pirazi- na-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,35 (s, 3H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 8,60-8,66(m,2H),9,05(s, 1H) e 10,50 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 369.
Composto |-4 3-amino-6-(4-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,28 - 8,31 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) pom; MS (ES*) 309 Composto 5 3-amino-6-(4-(metilsulfonamido)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida : 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), í 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 384 Compostol-6 3-amino-N-fenil-6-(2-(trifluorometil'fenil)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,69 - 7,72 (m, 3H), 7,80 - 7,84 (m, 4H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) pom; MS (ES*) 359 Composto |-7 ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, br s) ppm; MS (ES”) 335 Composto 1-8 ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,16 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,64 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; MS(ES')335 Composto |-9 3-amino-6-(3-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,7, 15,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,82 (m, 4H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 8,17 - 8,20 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 309 Compostol-10 3-amino-6-(3-cianofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida |
MS (ES”) 316 Composto |-11 3-amino-N-fenil-6-o-tolilpirazina-2-carboxamida MS (ES”) 305 Composto 1-12 3-amino-6-(3-morfolinofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+)376 Composto 1-13 3-amino-6-(4-morfolinofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES+) 376 Composto 1-14 3-amino-6-(2-fluorofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES*) 309 Composto |l-153-amino-N,6-difenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES”*) 291 Composto 1-16 3-amino-6-(4-(hidroximetil)fenil)- W-fenilpirazina-2-carboxamida; . MS (ES+) 321 : Composto |-17 6-(4-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES*) 333 Composto |-183-amino-6-(3-carbamoilfenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 334 Composto 1-19 3-amino-6-(2-(hidroximetil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 321 Composto “|1|-20 3-amino-6-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 404 Composto 1-21 3-amino-6-(4-cianofenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES*) 316 Composto |1-22 6-(3-acetilfenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES*) 333 Composto 1-23 3-amino-6-(4-(2-(4-hidroxipiperidin-1-iN)acetil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432 Composto 1-24 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)- N-fenilpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 362 Composto 1-25 3-amino-6-(3-(metilsulfonamido)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 384 |
Composto —“1-26 3-amino-6-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)-N-(4-(pirrolidin-1- iNfenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 473 Composto 127 3-amino-6-(3-carbamoilfenil)-NJ-(2-metoxifenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 364 Composto |-28 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N-(2-metoxifenil) pirazina- 2-carboxamida; MS (ES+) 392 Composto 1-29 3-amino-6-(1H-indol-5-il)- N-(2-metoxifenil)pirazina-2- carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,03 (s, 3H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,43 (t, Jy = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J =8,6Hz 2H),7,87 (dd, J=1,6,8,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 1,4,7,9 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,85 (s, 1H) e 11,27 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 360 BR Composto 1-30 3-amino-6-(furan-2-il)-N-(2-metoxifenil)pirazina-2-carboxamida í 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,00 — 7,03 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,72 (s, 1H)/e10,51(s, 1H) ppm; MS (ES*) 311 Composto 1-31 3-amino-N-fenil-6-(1H-pirazol-5-il)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H) e 13,80 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 281 Composto 1-32 3-amino-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-N-fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) e 12,00 (s, 1H) pom; MS (ES*) 308 Composto |l-333-amino-N-fenil-6-(piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H) e 10,48 (s, 1H) pom; MS (ES”) 292 Composto 1-34 3-amino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)- V-fenilpirazina-2- | carboxamida; MS (ES+) 377 Composto 1-35 3-amino-N-(2-metoxifenil)-6-(tiophen-2-i)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 327 Composto 1-36 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-(2-metoxifenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 361 Composto 1-37 3-amino-6-(furan-3-il)-N-(2-metoxifenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 311 Composto 1-38 3-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-N-fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 322 Composto |-39 3-amino-6-(1H-indazol-5-il)-N-fenilpirazina-2-carboxamida MS (ES”*) 331 . Composto |-40 3-amino-N-fenil-6-(pirimidin-5-il)pirazina-2-carboxamida : MS (ES*) 293 Composto 1-41 3-amino-6-(furan-2-il)- -fenilpirazina-2-carboxamida
15. MS(ES”)281 Exemplo 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 1-42)
ESQUEMA B Legendas da Figura: Método etapa NH; O O DD. S S Br 2 | [= | on Fm Composto 1-42 foi preparado usando Método A, Etapas 1-3 segui- dos pelo Método |-B, Etapas 1-2, MÉTODO |-B Etapa: ácido3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico |
NH O O É. o Uma mistura de 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2-carboxamida (2,5 g, 8,529 mmols), ácido 3-boronobenzoico (1,415 g, 8,527 mmols) e Na;CO; (1,808 g, 17,06 mmols) foi suspensa em MeCN (40 mL) / água (40 mL). A mis- tura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPh3) a (985,6 mg, 0,8529 mmols) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 ºC. Após 2 horas, a mistura foi deixada resfriar e concentrada para me- tade de seu volume original. O precipitado amarelo resultante foi coletado e la- : vado com DCM e água (3,05 g, 868% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) : d 7,16 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,64 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H,d),8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; MS (ES*) 335 Etapa 2: (R)-3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida NH; O O
O PP. Ao O & O 1-[I(2R)-Pirrolidin-2-il]metil]pirrolidina (69,23 mg, 0,449 mmol) foi pesado em um tubo Greenhouse e tratado com uma solução de ácido 3-(5- amino-6K(fenilcarbamoíl)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) e DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) em DMSO (1 mL de uma so- lução de linhagem). DIPEA (78,2 uL, 0,449 mmol) foi então adicionada e a mis- tura agitada a 38 ºC durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada e o resíduo | resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As fra- ções foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido(51,87mg,73% de produção). (ES) 471 Compostos |-42 a |-81 foram preparados usando Método A, Etapas 1-3 seguidos pelo Método |-B, Etapas 1-2. Composto 1-43 6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2- carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 - 7,49 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,51 - (br s, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, 1H) e 10,20 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 417 Composto 1-44 3-amino-6-(4-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,22 (3H, s), 3,87 (1H, br dd), 4,18 (1H, br d), 4,23- 4,29 (2H, br dd), 4,47-4,49 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,75 (2H, d), 7,79 (2H, br s), 7,83 (2H, d), 8,29 (2H, d), 9,00 (1H, s), 10,44 (1H, s) pom; MS (ES”*) 404 Composto 145 3-amino-6-(4-((2-metoxietil) (metil)carbamoil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,00 (3H, br s), 3,45 (3H, br s), 3,61 (2H, br d), 7,17 (1H, 1), 7,41 (2H, t), 7,49 (2H, d), 7,76 (2H, br s), 7,84 (2H, d), 8,29 (1H, d), 8.97 (1H,s) 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES”) 406 Composto 1-46 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etilcarbamo- iNfenil)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,80 (4H, br s), 3,51 (2H, br s), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (4H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, br s), 9,02 (1H, s) 10,44 (1H,s)ppm; MS (ES”) 431 | o, r Composto 1-47 3-amino-N-fenil-6-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbamoil) fe- nil)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,56-1,67 (2H, m), 1,75-1,80 (2H, m), 3,29-3,44 (2H, m), 3,88-3,92 (2H, m), 4,004,07 (1H, m), 7,15 (1H, 1), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H,brs) 7,82 (2H,d) 7,97 (2H, d), 8,33 (2H, d), 840 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES*) 418 Composto 1-48 3-amino-6-(3-(1-metilpiperidind4-ilcarbamoil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,55-1,64 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 1,93 (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,75 (2H, br d), 3,72-3,76 (1H, m), 7,12 (1H, t), 7,36 (2H, t), 7,54 (1H, t), 7,72 (2H, br s), 7,78-7,83 (3H, m), 8,37 (2H, dd), 8,55 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; MS (ES”) 431 . Composto 1-49 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilcarbamoil)fenil) pirazi- na-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,30-1,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H. d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; MS (ES*) 445 Composto 150 3-amino-6-(3-(4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 1,10-1,22 (3H, m), 1,65 (2H, br s), 1,79 (1H, br d), 2,77 (1H, br t), 3,05 (1H, br t), 3,27 (2H, d), 3,64 (1H, br d), 4,52 (1H, br s), 7,17 (1H, 1), 7,38-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, t), 7,73 (2H, brs), 7,80 (2H, d), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,96 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; MS (ES*) 432 Composto 151 3-amino-6-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) 0,59-0,67 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,21 (2H,t), 7,79 (2H, br s), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,39 (2H, d), 8,53 (1H, d), 8,97 1H, s), 10,46 (1H, s) ppm; MS (ES”) 374 Composto |-52 3-amino-6-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil) fenil)-N- |
3 fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 419 Composto 1-53 3-amino-N-fenil-6-(3-(piperazina-1-carbonil)fenil) pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 403 Composto “154 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(pirrolidin-1-i)etilcarbamoil) — fe- nilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431 Composto 1-55 3-amino-6-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431 Composto |-56 3-amino-N-fenil-6-(3-(4-(pirrolidin-1-i)piperidina-1-carbonil) fe- nil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 471 Composto |-57 3-amino-6-(3-(4-hidroxiciclo-hexilcarbamoil)fenil)-N-fenilpirazina -2-carboxamida; MS (ES+) 432 Composto 158 3-amino-6-(3-(4-(2-cianoetil)piperazina-1-carbonil)fenil)-N- . fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 456 Composto |-59 3-amino-6-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)- N-fenilpirazina- 2-carboxamida; MS (ES+) 417 Composto 1-60 3-amino-6-(3-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N-fenilpirazina -2-carboxamida; MS (ES+) 404 Composto 1-61 3-amino-N-fenil-6-(3-(2-(piperidin-1-il)etilcarbamoil)fenil) pirazi- na-2-carboxamida; MS (ES+) 445 Composto 1-62 3-amino-6-(3-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445 Composto —“1-63 3-amino-N-fenil-6-(3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 388 Composto 1-64 3-amino-6-(4-(1-metilpiperidin4-ilcarbamoíl)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431 Composto 1-65 3-amino-6-(3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 404 Composto 1-66 3-amino-N-fenil-6-(3-(tetra-hidro-2H-piran4- ilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 418 Composto 1-67 3-amino-6-(3-((2-metoxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N- | fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 406 ' Composto |1-68 3-amino-6-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 419 Composto 1-69 3-amino-N-fenil-6-(4-((tetra-hidro-2H-piran4-il)]metilcarbamoil) fenil)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432 Composto 170 3-amino-N-fenil-6-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 388 Composto 1-71 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirrolidin-1-iN)piperidina-1-carboniN)fenil) pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 471 Composto 172 3-amino-6-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-N-fenilpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 374 Composto 1-73 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-fenilpirazina- . 2-carboxamida; MS (ES+) 417 Composto |-74 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 403 Composto 175 3-amino-6-(4-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 404 Composto |1-76 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 431 Composto 77 3-amino-6-(4-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445 Composto 178 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperidina-1-carbonil)feniDpirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 402 Composto —|-79 3-amino-6-(4-(4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 432 Composto 180 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 445 Composto 181 3-amino-6-(4-(4-(2-cianoetil)piperazina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 456 Exemplo 3 : 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida |
(Composto |-82) NH; O O
NS NA : S O=S=0 |
ESQUEMA C NH; O NH O NH O NH O nove Sept NS ove Step 2 NÃ or Step 3 SP eo E E e Step 1 R. R, R Legenda do esquema Method — método -5 Step-etapa Composto |-82 foi preparado usando o Método A, Etapa 1 seguido pelo Método 1|-C, Etapas 1-3 MÉTODO |-C Etapa 1 : 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila NH; O NS Sove : 5 O0=8=O0 | Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (1,5 g, 6,465 mmols), ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico (1,552 g, 7,758 mmols), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (226,9 mg, 0,3233 mmol), e NasCO; (9,700 mL de 2 M, 19,40 mmols) em DME (18,75 mL) foi aquecida no micro-ondas a 110 ºC durante 1 hora. A mistura resultante foi diluída com EtO- |
. Ac e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel por cromatografia de coluna flash (50% de EtOAc / hexanos) para fornecer o com- posto do título (600 mg, 53% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,61 (2H, br s), 8,00 (2H, m), 8,26 (2H, m), 9,03 (H, s) ppm; MS (ES*) 308 Etapa 2: ácido 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2-carboxílico NH, O or
S 0-4" BR Uma mistura de 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazina-2- carboxilato de metila (3,50 g, 11,39 mmolis) e LiOH (1,364 g, 56,95 mmois) foi dissolvida em metanol (14 mL) e água (14ml) e deixada aquecer a 90 ºC duran- te 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar e neutralizada com HCl a 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o produto puro como um sólido amarelo (3,32 g, 99% de produção). MS (ES*) 293 Etapa 3: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)- N-fenilpirazina-2-carboxamida (Com- postol-82)
NH O O e & 050 Uma mistura de ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazina-2- carboxílico (1,5 g, 5,114 mmois), dietoxifosforilformonitrila (926,8 mg, 849,5 uL, |
5,114 mmolis), anilina (476,2 mg, 465,9 ul, 5,114 mmolis) e trietilamina (1,035 9, 1,426 mL, 10,23 mmols) foi agitada em DME (18,75 mL) a 120 ºC durante 18 horas.
Após este tempo água foi adicionada e o sólido resultante coletado por filtração.
O sólido foi triturado com acetona e secado para fornecer o produto desejado (1,335 g,71% de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 84 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) and10,47 (s, 1H) pom; MS (ES*) 369 Compostos |-82 a 1|-108 foram todos preparados usando Método A, Etapa seguido pelo Método |-C, Etapas 1-3. Composto 1-82 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-fenilpirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 « (m, 2H), 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 2H), 8,51 (d, J =8,5 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 369. Composto !l-833-amino-N-(1H-indol-7-il)-6-(piridin-3-iI)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,50 (dd, J = 2,0, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (t J =7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 3H), 8,73 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H) e 11,00 (s, 1H) ppm;MS(ES)331 Composto |-84 3-amino-N-(4-metoxifenil)-S6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,76 (s, 3H), 6,98 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J =2,1,6,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 3H), 8,76 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,01 - 9,06 (m, 2H), 9,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H) e 10,46 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 322 Composto |-85 3-amino-N-fenil-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,87 (br s, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) e 10,48 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 292 Composto |-863-amino-N-(3-metoxifenil)-S-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida
1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3,79 (3H, s), 6,74 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 7,44 (1H, ' d), 7,50-7,52 (2H, m), 7,8 (2H, br s), 8,59-8,62 (2H, m), 9,00 (1H, s), 9,44 (1H, s) e 10,42 (1H, s) ppm; MS (ES*) 322 Composto 1-87 3-amino-N-(3-cianofenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; MS(ES+)317 Composto 1-88 3-amino-N-(3-carbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 335 Composto 1-89 3-amino-6-(piridin-3-il)- N-(pirimidin-4-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 294 Composto 190 3-amino-N3-(dimetilamino)fenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 335 Composto 1-91 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-o-tolilpirazina-2-carboxamida . MS (ES*) 306 Composto 1-92 3-amino-N-(4-carbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- “15 carboxamida; MS (ES+) 335 Composto 1-93 3-amino-N-(4-etanamidofenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 349 Composto 1-94 3-amino-N-(4-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 310 Composto 1-95 3-amino-N-(3-etanamidofenil)-S-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 349 Composto |1-96 3-amíino-N-(2-fluorofenil)-&-(piridin-3-i)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 310 Composto 1-97 3-amino-N-(piridin-2-il)-6-(piridin-3-iD)pirazina-2-carboxamida; MS(ES+)293 Composto 1-98 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 293 Composto 1-99 3-amino-N-(2,2-difluorobenzo[a][1,3]dioxol-4-il)-6-(piridin-3- i)pirazina-2-carboxamida; MS (ES+) 372 Composto 1-100 3-amino-N-(5-etanamido-2-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)pirazina- |
2-carboxamida; MS (ES+) 379 ' Composto 1101 3-amino-6-(píridin-3-il)-V-(3-sulfamoilfenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 371 Composto 1-102 3-amino-6-(piridin-3-il)-N-(2-(trifluorometóxi)fenil)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 376 Composto |-103 3-amino-N-(3-fluorofenil)-S6-(piridin-3-il) pirazina-2-carboxamíida; MS (ES+) 310 Composto 1-104 3-amino-N-(1H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 331 Composto 1105 3-amino-N-(1H-indol-6-il)-6-(piridin-3-i) pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 331 Composto 1-106 3-amino-N-(2-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- .« carboxamida; MS (ES+) 322 Composto 1107 3-amino-N-(2,5-dimetoxifeníil)-6-(piridin-3-iN)pirazina-2- “15 carboxamida; MS (ES+)352 Composto 1108 3-amino-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazina-2- carboxamida; MS (ES+) 336 Exemplo 4: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfoniN)fenil)pirazin-2-i1)-1H-benzo[d] imidazo!- 7-0l (Composto 1-109)
AR =
. ESQUEMA D NH; O Meinod A O. Method |-D tro O o lep LA OH Step1 A Ns 2 Method |I-C Steps 1-2 Ri Ri Legenda do esquema Method — método Step - etapa Composto 1|-109 foi preparado usando o Método A, Etapa 1 seguido pelo Método |-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método |-D, Etapa 1. MÉTODO |-D Etapa 1: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)- 1 H-benzo[d]limidazo!-7- ' ol
2. O bi ó == Uma mistura de ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazina-2- carboxílico (120 mg, 0,4091 mmol) , dietoxifosforilformonitrila (73,40 mg, 0,4500 mmol), trietilamina (124,2 ma, 171,1 ul, 1,227 mmol) e 2,3-diaminofenol (50,79 mg, 0,4091 mmol) em DME (5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 170 ºC duran- te 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura e con- centradaem vácuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM e triturado com éter para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (115 mg, 74 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,6 (3H, s), 6,65 (1H, d), 7,1-7,18 (2H, m), 8,0-8,1 (4H, m), 8,6 (2H, d), 8,9 (1H, s), 9,05(1H, br s), 9,9 (1H, s), 12,9 (1H, b rs) ppm; MS (ES*) 382 Compostos 1-109 a 1-121 foram preparados usando Método A, Eta-
pa 1 seguido pelo Método |-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método |-D, Etapa 1. ' Composto 1-110 3-(1H-benzo[d]imidazo|-2-il)-5-fenilpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, CDC) 1,5 (2H, br s), 7,35-7,7 (3H, m), 7,5-7,67 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,62 (1H, s), 10,45 (1H, s) pom; MS (ES*) 288 Composto 1111 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1H-benzo[d] imidazol-6-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 7,7-7,85 (2H, m), 8,05 (2H, d), 8,43 (1H, s), 8,55(2H, d), 9,05 (1H, s), 13,55 (1H, br s) ppm; MS (ES”) 389 Composto 1-112 3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)-5-(4-(metilsulfoniN)fenil) pirazin- 2-amina 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 3,05-3,1 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,3-8,42 (3H, m), 8,8 (1H, m) pom; MS (ES”) 367 . Composto 1-113 2-(3-amino-6-fenilpirazin-2-i1)- 1 H-benzo[d]imidazo!-7-ol 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6,63 (1H, d), 7,05-7,15 (2H, m), 7,4-7,44 (1H, m), “15. 7,5-7,53 (3H, m), 8,3 (1H, d), 8,75 (2H, s), 9,95 (1H, s), 12,9 (1H, s) pom; MS (ES*) 304 Composto 1-114 3-(6-cloro-1H-benzo[d]limidazol-2-i1)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,35 (3H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 7,95-8,0 (2H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,65-8,8 (1H, br s), 8,92- 8,94 (1H, m), 13,2-13,26 (1H, m) ppm; MS (ES”) 400 Composto 1-115 36-metóxi-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (SH, s), 6,9-6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m),7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES*) 396 Composto “1116 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1H-benzo [d]imidazol-6-carboxilato de metila 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,28-3,32 (3H, m), 3,9-3,95 (3H,m), 7,7-7,75 (1H, m),7,9-7,92 (1H, m), 8,0-8,1 (3H, m), 8,3 (0,5H, s), 8,42 (0,5H, s), 8,52-8,6 (2H,
m), 8,7 (1H, br s), 9,0-9,03 (1H,m), 13,4-13,48 (1H, m) ppm; MS (ES”*) 424 ' Composto 1117 3-(6-metil-1H-benzo[d]limidazol-2-i1)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,5 (3H, s), 3,35 (3H, s), 7,05-7,1 (1H, m), 7,4-7,7 (1H, m), 8,03 (2H, d), 8,57 (1H, d), 8,95(1H, s), 12,95-13,05 (1H,m)ppm;MS (ES”)380 Composto 1-118 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)- 1 H-benzo[d] imida- zol-2-il)pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,9-6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES”*) 434 Composto |-119 3-(7-metil-1H-benzo[dlimidazol-2-i1)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 2,6-2,7 (3H, m), 3,3 (3H, s), 7,1- 7,25 (2H, m), 7,47 (1H, d), 8,0-8,1 (3H, m), 8,6 (1H, d), 8,95(1H, s), 9,05 (1H, br . s), 12,7 (0,2H, br s), 13,1 (1H, br s) ppm; MS (ES*) 380 Composto 1-120 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin- “15 2-amina; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,13 (3H, s), 7,4-7,45 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-7,85 (2H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 8,35-8,4 (2H, m), 8,7-8,75(1H, m), 8,9 (1H, s), 13,25-13,35 (1H, m) ppm; MS (ES”*) 367 Composto |-121 3-(1H-benzo[dlimidazo|-2-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,25-7,35 (3H, m), 7,35-7,4 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,78 (1H, d) 8,17 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,59-8,62 (1H, m), 9,17-9,419 (1H, m) ppm; MS (ES”*) 289 Exemplo 5 : 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Composto |-122) NH; “>
O
ZN Ss o
ESQUEMA E —
DR; FR; ' on eteaa iso, Need E RS Sena US UA — Net =— Nes — Ses Br Br R2 Nesse esquema e nos demais, vido tradução anterior. Composto 122 foi preparado usando o Método A, Etapas 1-2 segui- do pelo Método |-E, Etapas 1-2. MÉTODO |-E Etapa1:3-(1H-benzo[d]imidazol-2-iI)-S-bromopirazin-2-amina Pr)
CO Nº Br 7 Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (10 . 9, 45,87 mmolis), benzeno-1,2-diamina (5,45g9, 50,46 mmolis), dietoxifosforilfor- moniítrila (8,23 g, 50,46 mmols) e trietilamina (12,79 mL, 91,74 mmols) em DME (30 mL) foi aquecida no micro-ondas a 170 ºC durante 40 minutos. A mistura foi deixada resfriar e água foi adicionada. O precipitado de cor escura resultante foi dissolvido em EtOAc e agitado com carvão vegetal durante 30 minutos. Após filtrar através de celita, o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o pro- duto como um sólido amarelo (8,04 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,22-7,32 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,8 (1h, br s), 8,8 (1H, br s)131(1H,s); MS (ES) 291 Etapa 2 : 3-(1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina Uma mistura de 3-(1H-benzimidazol-2-i1)-5-bromo-pirazin-2-amina (50 mg, 0,1723 mmol), ácido 3-metilsulfonilfenil)borônico (34,46 mg, 0,1723 mmol), dicloropaládio; trifenitfosfano (6,047 mg, 0,008615 mmolis) e carbonato de disódio (258,5 ul de 2 M,0,5169 mmol) em DME (625,0 uL) foi aquecida no micro-ondas a 110 ºC durante 1 hora e em seguida a 150 ºC durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi sepa-
A DN rada, secada (MgSO,) e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram secadas por con- gelamento para fornecer o composto do título como um sólido (37,7 mg, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 3,2 (3H, s), 7,3-7,45 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,65 (2H, s), 10,55 (1H, s); MS (ES”) 366 Compostos |-122 a 1-137 foram preparados usando o Método A, Etapas 1-2seguido pelo Método |-E, Etapas 1-2. Composto |-123 3-(1H-benzo[d]imidazo|-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2- amina : 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3,4 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,2-7,38 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,95 (2H, s), 13,3 (1H, s) pom; MS “15 (ES)366 Composto —“ 1124 4-(5-amino-6-(1H-benzo[djimidazol-2-il)pirazin-2-iI)-N,N- dimetilbenzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,99 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,31 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) e 8,86 (s, 1H)ppm; MS(ES”)359 Composto 1-125 (3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-iN)fenil) (mor- folino)metanona; MS (ES+) 401 Composto 1-126 3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) feno! MS (ES*) 304 Composto 1127 (2-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazo|l-2-il)pirazin-2- iNDfenil)]metano! 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,72 (s, 2H), 7,27 (q.
J = 3,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,55 - 7,67 (m, 5H) e 8,37 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 318 Composto “1128 44(5-amino-6-(1H-benzo[dlimidazol-2-il)pirazin-2-iI)-N-(3- — hidroxipropil)benzamida; MS (ES+) 389 nd
Composto |-129 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-iN)benzonitrila; ' MS (ES+) 313 Composto 1|-130 N-(4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazo|-2-il)pirazin-2-11) benzil) etanamida; MS (ES+) 359 Composto 1-131 (5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-i1)-2- fluorofenil) (morfolino)metanona; MS (ES*) 419 Composto “1132 4-(5-amino-6-(1H-benzo[dlimidazol!-2-il)pirazin-2-il)-N-(2- hidroxieti)benzamida; MS (ES+) 375 Composto 1133 4-(5-amino-6-(1H-benzo[dlimidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2- (pirrolidin-1-ietil)benzamida; MS (ES+) 428 Composto 1-134 3-(1H-benzo[dlimidazol-2-il)-5-(4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; MS (ES+) 421 . Composto 1-135 3-(1H-benzo[alimidazo|-2-i1)-5-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazin-2- amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,57 - 3,59 (m, 4H), 3,75 - 3,77 (m, 4H), 7,07 (d,J=9,1Hz, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H) and 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm; MS (ES”) 374 Composto —“1-136 3-(1H-benzo[fdlimidazol-2-iI)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4- iNpirazin-2-amina; MS (ES+) 373 Composto |-137 5-(5-amino-86-(1H-benzo[dimidazol-2-il)pirazin-2-il)pirídin-2-0]; MS (ES+) 305 Exemplo 6 : 3-(5-fenil-4H-1,2 4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (Com- posto 1-138) NH, NN Er O 2N
O ESQUEMA F
IH NH O NH O Br R R R; - " NH O n
R Composto 138 foi preparado usando o Método A, Etapa 1 seguido pelo Método |-F, Etapas 14. MÉTODO |-F Etapa 1 : ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxílico - NH; O NS Son . | N ó Na Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (8 g, 34,48 mmols) , dietil-(3-piridil)borano (6,084 9, 41,38 mmols) , dicloropalá- dio; trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmols) e carbonato de disódio (51,70 mL of 2 M, 103,4 mmols) em DME (100 mL) foi aquecida durante a noite a 80 ºC. À mistura reacional foi resfriada e EtOAc foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado, tratado com água e a suspensão resultante aquecida e filtrada quente. A solução foi então deixada resfriar e acidificada com AcOH para apro- ximadamente pH 5. O precipitado foi coletado, lavado com MeOH e secado pa- ra produzir o produto como um pó amarelo (6,22 g, 83 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (dd, J = 4,8, 7 4 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,44 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H) e 9,27 (s, 1H) pom; MS (ES) 217 Etapa 2: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxilato de metila
O
NH; O . NS ove
UN ó Ns Ao ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado H2SO, conc. (907,3 mg, 493,1 ul, 9,251 mmolis) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo e a mistura neutralizada com NaxCO; aq.. O sólido marrom- brilhante foi coletado por filtração e secado (2,08 9, 97% de produção). MS (ES*) 231 Etapa 3: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboidrazida NH, O NS Na-N, . ZN ó Ns Uma mistura de 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxilato de metila (2 g. 8,687 mmols) foi aquecida em hidrazina (1,392 g, 1,363 mL, 43,43 mmols) com uma quantidade mínima de MeOH (5 mL) adicionada a 80 ºC durante 2 horas. Água foi adicionada e o produto coletado por filtração, lavado com meta- nol e secado para fornecer o produto como um sólido marrom (1,17 g, 58 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,52 (br s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,16 (1H, s) ppm; MS (ES”) 231 Etapa 4: 3-(5-fenil-4H-1,2 A4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-i)pirazin-2-amina (Composto 138)
SSI
NH2 NON | A TO
ZN Na Uma mistura de 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboidrazida (40 mg, 0,173 mmol), cloridrato de benzamidina (27,2 mg, 0,173 mmol) e etanolato de sódio (11,82 mg, 0,173 mmol) foi adicionada a um frasconte de micro-ondas de 5 mL em DMF (1 mL). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 5 200ºC durante 20 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, - solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25SmL/min]. As frações foram seca- das por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (12,5 “10 mg,20% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 7,5 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,94 (br s, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) e 14,94 (s, 1H) pom; MS (ES”) 316 Compostos 1-138 a 1-143 foram preparados usando Método A, Eta- pa 1 seguido pelo Método |-F, Etapas 14 ' Composto |1-139 : 3-(5-(4-(aminometil)fenil)-4H-1,2 4-triazol-3-i1)-S-(piridin-3- iNpirazin-2-amina; MS (ES+) 345 Composto |-140 3-(5-(3-aminofenil) 4H-1,2 4-triazol-3-il)-S-(piridin-3-il)pirazin-2- amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 — 7,03 (m, 1H), 7,39 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,74 (dd, J = 1,3, 5,2Hz,1H),8,96(d,J=7,9Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H) e 15,03 (br s, 1H) ppm; MS (ES*) 331 Composto |-141 5-(piridin-3-i1)-3-(5-m-tolil-4H-1,2,4-triazol-3-iI)pirazin-2-amina; MS (ES*) 330 Composto 1-142 5-(piridin-3-11)-3-(S-(tiophen-2-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2- amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H), 7,68 -
TS
7,73 (m, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, ' 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) e 14,96 (s, 1H) pom; MS (ES*) 322 Composto 1143 3-(5-(3-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-S-(piridin-3- ilpirazin-2-amina; MS (ES+) 345 Exemplo 7 : S5-(A(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-0xadiazol-3-il)pirazin-2- amina (Composto |-144) NH, Fá
AO
S ' o=5=0
R ESQUEMA G H ne rol w Noz dt Ga E me BED om RO EO:
L É Í À MÉTODO |-G Etapa1:3-amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida NH, Nor NS NH: Nes Br Uma solução de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbonitrila (1 g, 5,025 mmols) em MeOH (20 mL) foi resfriada para O ºC e tratada com cloridrato de hidroxilamina (349,2 mg, 5,025 mmols) e trietilamina (508,5 mg, 700,4 ul, 5,025 mmois) e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente. Após um perí- odode2 horas um precipitado foi observado o qual foi filtrado. O filtrado resul- tante foi evaporado até a secura e triturado com MeOH para fornecer outro pro- duto como um sólido bege (771 mg, 78% de produção).
SS
1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 5,88 (s, 2H), 7,64 (br s, 2H), 8,14 (s, IH e ' 10,38 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 233 Etapa 2: 3-amino-N'-(benzoilóxi)-&6-bromopirazina-2-carboximidamida NH, No P . Br 3-Amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida (770 mg, 3,318mmols)foisuspenso em DCM (10 mL) e trietilamina (369,3 mg, 508,7 ul, 3,650 mmolis) seguido por cloreto de benzoíla (513,1 mg, 423,7 ul, 3,650 mmols) foram adicionados. Após 1 hora, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo triturado com MeOH. O filtrado resultante foi filtrado para fomecer o ' produto como um sólido esbranquiçado (779 mg, 70% de produção). 210 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,18 (br s, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,89 (br s, 2H), 8,28 - 8,30 (m, 2H) e 8,32 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 337 Etapa 3: 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-o0xadiazol-3-il)pirazin-2-amina NH, Na
AO Ns Br Uma mistuira de 3-amino-N'-(benzoilóxi)-6-bromopirazina-2- carboximidamida (575 mg, 1,711 mmol) e ácido polifosfônico (2,300 mL) foi a- quecida a 70 ºC durante 3,5 horas. A solução resultante foi diluída com água (20 mL), saciada com NaHCO; e o produto resultante isolado por filtração (475 mg, 87% de produção) como um sólido castanho-claro. 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,48 (br s, 2H), 7,67 - 7,71 (m, 2H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,26 - 8,28 (m, 2H) e 8,43 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 319 Etapa 4: 5-(A(metilsulfonil)fenil)-3-(5-fenil-1,2,4-0xadiazol-3-il)pirazin-2-amina (Composto 144) nO |
NH? o
EO & o=5=o Uma mistura de 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-o0xadiazol-3-il)pirazin-2- amina (100 mg, 0,3143 mmois), ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico (94,29 mg, 0,4714 mmois) e PAdCI(PPh3)2 (11,03 mg, 0,01572 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com NazCO; (471,4 ul de 2 M, 0,9429 mmol) e a reação colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 110 ºC em um tubo selado durante 16 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob . vácuo (83 mg, 67% de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,27 (s, 3H), 7,58 (br s, 2H), 7,69 - 7,73 (m, ' 2H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 8,5, 18,0 Hz, 4H) e9,04(s, 1H) ppm; MS (ES*) 394 Composto IIA-1 foi também preparado usando Método |-G. Composto I1A-1: 3-(5-fenil-1,2,4-0xadiazol-3-il)-5-(piridin-3-i)pirazin-2-amina
E KI
A 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,32 (br s, 2H), 7,38 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,12 - 8,14 (m, 2H), 8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H) e 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H) pom; MS (ES) 317
Exemplo 8 : 3-(benzoldltiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Com- posto |-146) e O Ns : 2N O0=S=O |
ESQUEMA H Ro NH O Method A, St nã q a; AD now Merci Brando, NEEM Ads dv r Ses —— Nes : R R - Composto |-146 foi preparado usando o Método A, Etapas 1 segui- dopeloMétodo|-C, Etapas 1-2 seguido pelo Método |-H, Etapa 1. MÉTODO |-H Etapa 1: 3-(benzo[d]tiazol-2-i1)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Compos- to 1-146)
O o=F-o Ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazina-2-carboxílico (350 mg, 1,193 mmols), foi aquecido em cloreto de tionila (4,258 g, 2,611 mL, 35,79 mmols) a 70 ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada até a secura e lavada diversas vezes com éter. O cloreto de ácido resultante (150 mg, 0,458 mmolis) foi dissolvido em acetoniítrila, tratado com 2-aminobenzotiol (172 mg, 1,374 ss.
mmois) e aquecido a 70 ºC durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na;CO; aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi se- cada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel por cromatografia de coluna flash (30 - 70% de EtOAc /hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo após trituração com DCM/dietil éter (102 mg, 52% de produção); 1H RMN (400 MHz, CDC) 3,3 (3H, s), 7,65-7,8 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,25 - 8,3 (3H, m), 8,45 (2H, d), 8,8 (1H, br s), 8,85 (1H, s) ppm; MS (ES*) 383 Exempo 9 : 4(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzoldlimidazol-2-il)pirazin-2- ilfenilcarbonil)-1 4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila (Composto 1-147) ro o oÔNTA, Oo
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ITC ESQUEMA | NH O NH O NH Nº Ç SP ovo see 2 O Sena = TU dos m NZ ——— hs í “ | Method H Step 1 NH7 AL NHz AE p S NS * Method H AA * Ó . Ó ocê n-Ra oÉ Por Ra ——S
Composto |-147 foi preparado usando o Método A, Etapas 1-2 se- guido pelo Método |-E, Etapa 1 seguido pelo Método |, Etapas 1-2. MÉTODO | Etapa 1: ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2- i)benzoico
NH A O) Só o “oH 5-Bromo-3-(6-metil-1 H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 9, F 6,099 mmois), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmolis) e Na;COs; (1,293 : 9, 12,20 mmols) suspensos em MeCN (30 mL) / água (30 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e PA(PPha) a (704,8 ma, 0,6099 mmol) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 ºC. Nenhum sinal de produto foi observado portanto 25 mL de alíquotas foram aquecidos no micro-ondas durante 1 hora a 140 ºC o que levou à formação de produto. A mistura foi deixada resfriar e lavada com DCM (x2). A camada aquo- safoi acidificada para pH4 (HCl a 1 M) e o precipitado resultante coletado, la- vado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo-brilhante, (1,380 g, 62% de produção); MS (ES*) 346 Etapa 2 : 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1]H-benzo[d]imidazo|-2-il)pirazin-2- iNfenilcarbonil)-1 ,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila : o ———SS
NH2 A)
O ó o NA o a A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazol-2- iN)pirazin-2-il|benzoico (108 mg, 0,3127 mmol) em DMSO (1 mL) foram adiício- nados 1,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila (187,9 ma, 0,9381 mmol), die- tilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 yL, 0,6879 mmol) e DIPEA (121,2 mg, 163,3 ul,0,9381mmol).A mistura reacional foi aquecida a 80ºC durante a noite, dei- xada resfriar e filtrada e o resultante levado para a etapa seguinte sem outra - purificação (122 mg, 75 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,389 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H) 8,32-8,37 (m, 3H) e 8,85 (s, 1H) pom; MS (ES*) 528 Compostos |-147 a |-152 foram todos preparados usando Método A, Etapas 1-2 seguido pelo Método |-E, Etapa 1 seguido pelo Método |, Etapas 1-
2. Composto 148 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)pirazin-2-il) fe- nil(4(dimetilamino)piperidin-1-i)metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,868 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (SH, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) ppm; MS (ES*) 456 Composto 1149 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]limidazol-2-iN)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-i)metanona; MS (ES+) 414 Composto 1-150 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) ——S fenil)(A4-metilpiperazin-1-il)netanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), 3,49-3,11 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,47 (3H, s) pom; MS (ES”) 428 Composto 1151 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-i1) fenil)(4-metil-1 4-diazepan-1-il)]metanona 1H RMN (400,0 MHz, CD3OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21- 2,07 (2H, m) pom; MS (ES*) 442 Composto 1152 44(5-amino-6-(1H-benzo[fd]imidazol-2-il)pirazin-2-i1)-N-(2- (pirrolidin-1-il)etil)benzamida; MS (ES+) 428 Exemplo 10 : (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[dlimidazol-2-i)pirazin-2- . iNfenil)(1 4-diazepan-1-il)mnetanona (Composto |-153) er Ce ESQUEMA |-J . o ( N-soc o Na
WWW VW MÉTODO |-J Etapa 1: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4- diazepan-1-il)metanona o ———SSS e) ' NS | 2N H
O o o" 4-[4-[5-Amino-6-(6-metil-1 H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoil]- 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (117 mo, 0,2218 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e a mistura foi resfriada para 0 ºC. TFA (3 mL, 38,94 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambien- teeagitada durante mais 2 horas. Solventes foram evaporados e o resíduo foi ' dissolvido em uma mistura de MeCN e água (5 mU/5 mL) e submetido a evapo- ração por Genevac para produzir o produto (119 mg, 99 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, CD;OD) d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (SH, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s) 7,55 (2H,d),7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59(1H, s) ppm; MS (ES”) 428 Exemplo 11: 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 11-10) NH; O e
ON O, ESQUEMA II-A ——
NH O NH O NH, O : NS one Sto NÓS move AA NS ou RN Nes Nev Br Br | Step 3 NH; O (CI NH O LD
NS NO NA ZN ln 4 NH; O o Step 5 Step 4 AAA a )- o st, PERA o H Br O NRIR2 o ToH : MÉTODO IL-A: Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila . NH; O NS Some
NÃ Br Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 g, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MECN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resul- tante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) pom; MS (ES”) 233 Etapa 2: ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico NH; O NS or Net Br Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11g,22,02 mmols) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmois) em MeOH (20 mL) e H20 (20 mL) foi aquecida para 90 ºC durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi deixada resfriar e neutralizada com HCI e o precipitado resultante coleta- do por filtração. Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 9, 99 % de produção). Etapa3: 3-amino-6-bromo-N-fenilpirazina-2-carboxamida
NH O O
ÃO Nes Br Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (3,5 9, 16,05 mmois), 1,1'-carbonildiimidazo! (5,205 g, 32,10 mmols), DIPEA (2,282 9, 3,075 mL, 17,66 mmols) e DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmol) foi combinada em . DMSO (131 mL) e agitada durante 30 minutos. Anilina (1,495 g, 1,463 mL, 16,05 mmols) foi então adicionada e a solução resultante agitada em TA duran- ' te 18 horas. Após este tempo água foi adicionada e o produto coletado por fil- tração para fornecer um pó marrom (3,5 g, 74 % de produção). 1H RMN (400,0MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H, s), 10,22 (NH) ppm; MS (ES*) 295. Etapad4: ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico NH; O O
O
Õ oc PoH Uma mistura de 3-amino-6-bromo-N-fenil-pirazina-2-carboxamida (3,62 g, 12,35 mmols), ácido 4-boronobenzoico (2,049 g, 12.35 mmois) e Na2CO; (2,618 g, 24,70 mmols) foi suspensa em MeCN (60 mL) / água (60 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N >) e PA(PPh3)a (1,427 9, |
1,235 mmolis) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 ºC, Após 4 horas, a mistura foi deixada resfriar, concentrada para me- tade de seu volume original e lavada com DCM. A fase aquosa foi acidificada para pH4 (HCl a 2 M) e o precipitado resultante coletado, lavado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido ama- relo-brilhante, (3,05 g, 69 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,17 (1H, d), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, brs) ppm; MS (ES+) 335 Etapa 5 : 3-amino-6-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida NH; O O
SA ó Ne | N N-dimetilpiperidin-4-amina (57,54 mg, 0,449 mmol) foi pesado em um tubo Greenhouse e tratado com uma solução de ácido 4-(5-amino-6- (fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) e DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) em DMSO (1 mL de uma solução de linhagem). DIPEA (78,2 uL, 0,449 mmol) foi então adicionada e a mistura agita- da a 38 ºC durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada e o resíduo resultan- te foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10uM, 100A, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água, solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25mL/min]. As frações foram —secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido (54,65, 80 % de produção). (ES*) 445 Os seguintes compostos foram todos preparados usando a sequên- cia acima:
Composto 1-1: 6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)-3-amino-N-fenilpirazina-2- : carboxamida; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 -7,19 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H),7,51(brs,2H),7,58-7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, IH) e 10,20 (s, 1H) pom; (ES) 417 Composto 11-2: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoilN)fenil) pirazi- na-2-carboxamida; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,80 (4H, vbrs), 3,51 (2H, brs), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (AH, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, brs),9,02(1H,s), 10,44 (1H, s) ppm; (ES*) 431 Composto 11-3: 3-amino-N-fenil-86-(4-(2-(piperídin-1-il)etilcarbamoil)fenil) pirazi- na-2-carboxamida; - 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,30-2,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, brs), 7,81 (2H,d) 7,95 (2H.d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; (ES) 445 Composto 1-4: 3-amino-N-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirazina-2-carboxamida (ES”*) 471 Composto 11-56: 3-amino-6-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil) fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; (ES+) 419 Composto 11-6: 3-amino-N-fenil-6-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidina-1-carbonil) fe- nil)pirazina-2-carboxamida (ES*) 471 Composto 11-7: 3-amino-6-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-fenilpirazina- 2-carboxamida; (ES+) 417 Composto 118: 3-amino-N-fenil-6-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)pirazina-2- carboxamida; (ES+) 403 Composto 1-9: 3-amino-6-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida; (ES+) 431 Composto 11-11: 3-amino-6-(4-(4-(2-cianoetil)piperazina-1-carbonilN)fenil)-N- fenilpirazina-2-carboxamida ; (ES+) 456
Exemplo 12: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-i)fenil) ' (1,4-diazepan-1-iDmetanona (Composto I11-1)
HO 3 ESQUEMA II|-A =, NH O NH; O NH; O NH27 NÃ, 7) NS Sove Step 1 NS one Step2 WS os sms AU UA ———— Net p———t Set e Nes Br Br Br | Step4 = OA == NH> AS” NH? ÃO ' NH NÃ, dy " / Õ Step6 Step5 Ô PR: Ra o * : 2 ÇF & cÊÉ OH MÉTODO III-A Etapa1:3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila
NH O oO" Br Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 9, 54,53 mmolis) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MEeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resul- tante foi filtrado, lavado com MeCN e secado para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 % de produção). ' 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (br s, 2H) e 8,42 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 233 Etapa 2 : ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico NH; O ão: Nes Br Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (5,11 g, 22,02 mmols) e hidróxido de lítio (2,637 g, 110,1 mmols) em MeOH (20 mL) e H20 (20 mL) foi aquecida para 90 *C durante 2 horas.
A mistura reacio- nal foi deixada resfriar e neutralizada com HCI e o precipitado resultante coleta- do por filtração.
Levado para a etapa seguinte sem outra purificação (4,80 g, 99 "10 %de produção). . Etapa 3 : 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzo[dlimidazo!-2-il)pirazin-2-amina er Br Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (5,52 9, 25,32 mmois), 4-metilbenzeno-1,2-diamina (3,09 g, 25,32 mmolis), dietoxifos- foriiformonitrila (4,54, 27,85 mmols) e trietilamina (7,06 mL, 50,64 mmols) em DME (30 mL) foi aquecida no micro-ondas a 170 ºC durante 60 minutos.
A mis- tura foi diluída com acetato de etila, lavada com água seguida por NaHCO; a- quoso em seguida salmoura.
Após secar sobre MgSO,, a mistura foi descolori- da com carvão vegetal e filtrada através de sílica-gel.
Após concentração, a mistura foi filtrada para fornecer cristais de cor ouro (4,005 g, 52 % de produ- ção) MS (ES*) 305
Etapa 4 : ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-i1) ben- zoico NH? AD- o 5-Bromo-3-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 9, 6,099 mmols), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmols) e Na2CO; (1,293 g 12,20mmois) suspensos em MeCN (30 mL) / água (30 mL). A mistura foi desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPha)a (704,8 mg, 0,6099 ' mmols) adicionado. A mistura foi desgaseificada novamente e aquecida para 90 ºC. Nenhum sinal de produto foi observado portanto 25 mL de alíquotas foram r aquecidos no micro-ondas durante 1 hora a 140 ºC o que levou à formação de produto. À mistura foi deixada resfriar e lavada com DCM (x2). A camada aquo- sa foi acidificada para pH4 (HCl a 1 M) e o precipitado resultante coletado, la- vado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo-brilhante, (1,30 g, 62 % de produção). MS (ES*) 346 Etapa 5: 4(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]limidazol-2-iNpirazin-2-i) fenilcar- bonil)-1 4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila ve A)
O ó
OLL o |
A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzimidazo|-2- : iNpirazin-2-il]benzoico (108 mg, 0,38127 mmol) em DMSO (1 mL) foram adicio- nados 1 ,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila (187,9 mg, 0,9381 mmol), dije- tilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 ul, 0,6879 mmol) e DIPEA (121,2 mg, 163,3 ul,0,9381mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC durante a noite, dei- xada resfriar e filtrada e o resultante levado para a etapa seguinte sem outra purificação (122 mg, 75% de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 247 (s, 3H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H) 8,32-8,37 (m, 3H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 528 Etapa 6 : (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-iN)fenil) (1,4- diazepan-1-il)metanona (Composto 111-1) ' NH? AD- ! O d 4-[4-[5-Amino-6-(6-metil-1 H-benzimidazol|-2-il)pirazin-2-illbenzoil] - 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (117 mg, 0,2218 mmols) foi dissolvido em DCM(3mL)ea mistura foi resfriada para 0 ºC.
TFA (3 mL, 38,94 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambien- te e agitada durante mais 2 horas.
Solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeCN e água (5 ml/5 mL) e submetido a evapo- ração por Genevac para produzir o produto (119 mg, 99 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, CD;OD)d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 745 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59(1H, s) ppm; MS (ES”) 428 |
Os seguintes compostos foram todos preparados usando a sequên- ' cia acima Etapa 1-5: Composto IIl-2 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]Jimidazo|-2-il)pirazin-2-il) fe- nil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-i)metanona 1H RMN (4000 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) pom; MS (ES”*) 456 Composto IlI-3: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil(piperazin-1-il)]metanona; MS (ES+) 414 Composto 114: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(A-metilpiperazin-1-il)netanona * 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), “15 3,49-3,11(6H,m),2,85(3H,s), 2,47 (3H, s) pom; MS (ES”) 428 Composto Il-5: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metil-1 4-diazepan-1-il)metanona 1H RMN (400,0 MHz, CD;OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21- 2,07 (2H,m)ppm; MS (ES”) 442 Composto — IIl-6: 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]jimidazol-2-il)pirazin-2-il)-N-(2- (pirrolidin-1-iNeti)benzamida: MS (ES*) 428 Exemplo 1A : 4(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i)pirazin-2-i1)-N, N-di- metilbenzamida (Composto [A-23) ESQUEMA e Bs Br 8 v Compound Ia-23 Legenda do esquema
Step — etapa ' Compound - composto Composto |A-23 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3 MÉTODO IVA : Etapa1:3-amino-6-bromo-N-(fenilcarbonil)pirazina-2-carboidrazida TBTU (22,09 g, 68,80 mmois) e trietilamina (4,642 g, 6,394 mL, 45,87 mmols) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3-amino-6-bromo- pirazina-2-carboxílico (10 g, 45,87 mmolis) e benzoidrazida (7,494 9, 55,04 mmols) em DMF (100,0 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida vertida em água (400 mL) com vigoro- sa agitação.
Isto foi deixado agitar durante 30 minutos, filtrado e lavado com água.
O sólido úmido foi dissolvido em EtOAc quente, secado (MgSO;), filtrado ' e concentrado em vácuo e o sólido resultante secado sob vácuo para fornecer o ' produto desejado (11,34 g, 73 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,69 (2H, br s), 7,92 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,48 (1H, br s), 10,54 (1H, br s) ppm; MS (ES”) 338,01 Etapa 2 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina Ácido polifosfórico (314 g) foi aquecido para 100 ºC e tratado por- ção a porção com 3-amino-N'-benzoil-6-bromopirazina-2-carboidrazida (22,5 9, 66,94 mmols) durante um período de 20 minutos.
A reação foi deixada agitar a 110-120 ºC durante 6 horas e em seguida deixada resfriar e tratada com ge- lo/água e agitada.
O sólido resultante foi filtrado e lavado com água.
Ele foi co- locado em EtOAc, lavado com água e ajustado para pH 11 (solução de NaOH) e em seguida lavado com salmoura, secado (MgSO,) e concentrado em vácuo parafornecer o produto desejado (13,25 g, 62 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,69 (3H, m), 7,86 (2H, br s), 8,16 (2H, m), 8,50 (1H, s) ppm; MS (ES”*) 319,89 Etapa 3: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iI)-N, N-dimetil- benzamida 3ào 5-Bromo-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-i)pirazin-2-amina = (150 mo,
0,4715 mmol), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil|borônico (91,00 mg, 0,4715 ' mmol), carbonato de sódio (99,95 ma, 0,9430 mmol) e paládio; trifenilfosfano (54,48 mg, 0,04715 mmol) em uma mistura de acetonitrila (1,5 mL) e água (1,5 mL) foram aquecidos à 110 ºC no micro-ondas durante 30 minutos.
A reação foi diluídacom água e EtOAc e as camadas separadas.
Os orgânicos combinados foram secados (MgSO;,), filtrados e concentrados em vácuo.
O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion""“, 12g, 0-100% de EtOAc/Éter de petróleo) para fornecer o produto desejado (102,8 mg, 56 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55 (2H, m), 7,69- 7,71 (3H, m), 7,83 (2H, br s), 8,17-8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) ppm; MS (ES*) 387,13 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- ' do similar aquele descrito para Composto 1A-23 acima. . Composto IA-90 5-(4-isopropilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il) pira- zin2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,95 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,98- 3,02 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 8,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) e 9,05 (s, 1H) pom; MS (ES*) 406,2 Composto 1IA-112 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2- iD)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCI3) d 2,0-2,2 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H) 3,83-3,9 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25-8,3 (m, 4H) e 8,85 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 435,2 Composto IA-134 3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-5-(2-fenilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,2-7,28 (2H,m), 7,3-7,35 (1IH,m), 7,45-7,5 (1H,m), 7,55-7,6 (SH,m), 7,65-7,7 (SH,m), 7,75-7,8 (1H,m), 7,72 (1H,8) e 8,1- 815(2H,mM)ppm; MS (ES*) 392,3 Composto IA-184 5-(2-etilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCIs) d 1,25 (t, 3H), 3,95 (q, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,25 (d, 2H) e 8,6 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 376,2 Composto IA-207 5-(2-oxazol-5S-ilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,6-7,8 (m, 9H), 8,1-8,13 (m, 2H), 8,15
(s, 1H) e 8,18 (s, 1H) pom; MS (ES*) 383,1 ' Composto 1A-229 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pira- zin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCI3) d 1,35 (d, 6H), 3,4-3,5 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,2-8,25 (m, 2H) e 8,55 (s, 1H) pom; MS(ES”)390,2 Exemplo 2A : 4-(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)- N,N-dimetilbenzamida (Composto 1A-40)
ESQUEMA
NH O NH NEN ros PCA or ams E ua. CO Rd [E fo Pá S Y Ki rr - Compound IA-40 Videlegenda anterior 5 Composto IA-40 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 14 MÉTODO |V-B : Etapa 1 : 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila 3-Amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (625,1 mg, 2,694
15. mmoils), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]lborônico (520 mg, 2,694 mmols), car- bonato de sódio (571,1 mg, 5,388 mmolis) e paládio; trifenitfosfano (311,3 ma, 0,2694 mmol) em uma mistura de acetonitrila (3 mL) e água (3 mL) foram aque- cidos a 110 ºC no micro-ondas durante 30 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados secados (MgSO;), filtrados e con- centrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (colu- na ISCO Companion"", 40g, 0-100% de EtOAc/Éter de petróleo) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (375 mg, 46 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 (2H,m),8,71(1H,s) ppm; MS (ES) 301,13 Etapa 2 : ácido 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxílico A uma solução de 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil|pirazina-2-
carboxilato de metila (390 mg, 1,299 mmol) em MeOH (2,127 mL) foi adicionada ' uma solução de NaOH (649,5 ul de 2 M, 1,299 mmol) em H,O (2,127 mL). À solução resultante foi aquecida para 60ºC durante 2 horas e em seguida deixa- da resfriar e neutralizada com HCI.
O precipitado resultante foi coletado e lava- docométere secado (340 mg, 91 % de produção). MS (ES*) 287,08 Etapa 3 : 4-(5-amino-6-(2-(3-fluorofenilcarbonil)hidrazinacarbonil)pirazin-2-i)- N N-dimetilbenzamida 3-Fluorobenzoidrazida (80,77 mg, 0,5240 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,5240 mmol), trietilamina (53,02 mg, 73,03 ul, 0,5240 mmol) e TBTU (252,4 mg, 0,7860 mmol) em DMF (3,000 mL) e a solução resultante agitada em TA durante 2 horas.
A reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas Ú separadas.
A camada aquosa foi extraída também com EtOAc (2 x) e os orgã- . nicos combinados lavados com água (3 x), secados (MgSO;), filtrados e con- centrados para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (172 mg, 78 % de produção). MS (ES”) 423,13 Etapa 4 : 4(5-amino-6-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N, N- dimetilbenzamida Uma suspensão de 4-[5-amino-6-[[(3-fluorobenzoil)amino] carbamo- illpirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (127 mg, 0,38007 mmol) em acetonitrila a- nidra (2,540 mL) resfriada em um banho de gelo, foi tratada com DIPEA (116,6 mg, 157,1 uL, 0,9021 mmol) seguido por dibromo(trifenil) fosforano (165,0 mg, 0,3909 mmol) porção a porção.
A mistura reacional foi então colocada sob ni- trogênio e deixada agitar durante 10 minutos.
O precipitado resultante foi isola- do por filtração, lavado com éter e secado para fornecer o produto desejado impuro.
O material foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À, gradiente 10% - 95% B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B;: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas, passadas através de um cartucho de bi- carbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (58,4 mg, 48 % de produção). 1H RMN (400,0 ' MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,73-7,85 (3H, m), 7,96 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,19 (2H, m), 9,01 (1H, s) ppm; MS (ES”*) 405,16 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- dosimilar aquele descrito para Composto IA40 acima. Composto IA-195 4-[5-amino-6-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2- II)-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,17 (m, 2H) e 9,00 (1H, s) pom; MS (ES”*) 417,17 Composto IA-233 4 5-amino-6-[5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2- ilpirazin-2-iI]-N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,51 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 8,19 É (m, 1H) e 9,03 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 455,12 a Exemplo 3A : 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-1)- NNdimetilbenzamida (Composto IA-55) ESQUEMA wo dx NES ? TER
PASS TS o o o E o no Compound IA-55 Legenda do esquema Step — etapa Compound- composto Composto IA-55 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-3 MÉTODO |IV-C : Etapa 1: 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila 3-Amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (6,012 g, 25,91 mmols), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil|borônico (5 g, 25,91 mmolis), carbonato de sódio (5,492 g, 51,82 mmols) e Pd(PPh3a), (2,994 9, 2,591 mmois) em uma mistura de acetonitrila (28,85 mL) e água (28,85 mL) foram aquecidos a 110 “ºC. : A mistura reacional foi deixada resfriar e o sólido residual filtrado.
O filtrado foi diluído com EtOAc e água e as camadas separadas.
A camada aquosa foi aci- dificada para pH4 (por adição de HCl a 1 M ) e em seguida extraída com diclo- rometano(3x), secada (MgSO;), filtrada e concentrada em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo.
Os extratos de acetato de etila foram concen- trados em vácuo e combinados com o sólido filtrado.
Pré-absorvidos sobre síli- ca e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica usando a eluição com- panheira com acetato de etila / éter de petróleo (0-100% de EtOAc). Produto eluído com 100% de EtOAc.
Frações de produto combinadas e concentradas em vácuo para deixar um sólido amarelo (1,95 g, 50 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 Ú (2H, m), 8,71 (1H, s) ppm; MS (ES”) 301,13. . Etapa 2 : 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida A uma solução agitada de 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil) fe- nillpirazina-2-carboxilato de metila (1,7011 g, 5,564 mmols) em EtOH (10,21 mL) foi adicionada hidrazina (726,1 mg, 711,2 pl, 22,66 mmolis). A solução re- sultante foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos e em seguida deixada res- friar para TA.
O precipitado foi filtrado e secado (1,47 9, 87 % de produção). 1H —RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,58 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,27 - 8,29 (m, 2H), 8,88 (s, 1H) e 10,09 (s, 1H) pom; MS (ES*) 301,13 Etapa 3 : 4-(5-amino-6-(5-(benzilamino)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i)-NN- dimetilbenzamida Uma mistura de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonilN)pirazin-2-il)-N,N- dimetilbenzamida (75 mg, 0,2497 mmol), isotiocianatometilbenzeno (37,26 mg, 33,12 uL, 0,2497 mmol) e THF seco (1,500 mL) foi agitada em TA durante 4 horas.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e tratada com DCM se- guido por EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) e a mistura resultante deixada agitar emTA durante a noite.
A mistura reacional foi filtrada e o precipitado verde re-
sultante secado sob vácuo (78 mg, 73 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, ' DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,65 (br s, 2H), 8,06 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 2H) e 8,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ppm; MS (ES*) 416,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar aquele descrito para Composto IA-55 acima.
Composto 1A-103 4-[5-amino-6-[5-(2-metoxianilino)-1,3,4-0xadiazol-2-il] pirazin- 2-iI]-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,03 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,07 - 7,10 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,75 (brs,2H),8,12-8,19 (m, 3H), 8,94 (s, 1H) e 10,17 (s, 1H) pom; MS (ES*) 432,16 Composto IA-129 4-[5-amino-6-[5-[[(1S)-1-(4-clorofenil)etiljlamino]-1,3,4- oxadiazol-2-ilpirazin-2-il)-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) ' d 1,50 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,51- . 7,54 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 8,81 (s, 1H) e 8,90 (br s, 1H) pom; MS (ES*) 464,16 Composto IA-156 4-[5-amino-6-[5-(phenetilamino)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2- iI)-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,77 (s, 1H), 2,94 (t, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,32 (t, 1H) e 8,81 (s, 1H) Ppm; MS (ES*) 430,2 Composto IA-163 4-[5-amino-6-[5-(ciclo-hexilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin- 2-iII-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,17 - 1,19 (m, 1H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,57-1,60 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,48 (br s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,62 (br s, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) e 8,81 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 408,22 Composto IA-254 4-[5-amino-6-[5-(3-cianoanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-il|pirazin-2- II)-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (t, 3H), 7,63 (t, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,91 (dd, 2H), 8,09-8,13 (m, 3H), 8,91 (s, 1H) e 11,51 (s, 1H) pom; MS (ES*) 427,15 Composto 1A-278 4-[6-(5-acetamido-1,3,4-oxadiazol-2-i)-5-amino-pirazin-2-il]- —NNdimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 3H), 2,96 (s,
3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (br s, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,92 (s, 1H) e 11,92 ' (s, 1H) ppm; MS (ES”) 368,13 Composto 1A-287 4-[5-amino-6-(5-benzamido-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i1]- N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H, 331(s,1H) 7,52-7,61 (m, 4H), 7,69 (t, 2H), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,95 (s, 1H) e 12,35 (br s, 1H) ppm; MS (ES”*) 430,14 Exemplo 4A : (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iNpirazin-2-il)fenil)(1,4- diazepan-Í1-il)metanona (Composto 1|A-68 ou Composto |V-2)
ESQUEMA NHz NAN NH O Ye NR O & Br a o Compound IA-68 Composto |A-68 foi preparado usando o Método IV-D, Etapas 1-2. MÉTODO IV-D : Etapa 1 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina Ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (1,000 g, 4,588 mmols) e benzenocarbotioidrazida (759,1 mg, 4,588 mmols) foram suspensos em acetonitrila (25,00 mL), resfriados em um banho de gelo e em seguida trata- dos com dibromo-trifenil-fosforano (4,453 g, 10,55 mmols). A mistura reacional foi deixada agitar em um banho de gelo durante 2 horas e em seguida DIPEA (1,778 g, 2,396 mL, 13,76 mmols) foi adicionado lentamente a 10 ºC. A reação foideixada agitar a 0-10 ºC durante mais uma hora e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de acetonitrila e se- cado (659 mg, 43 % de produção). MS (ES*) 335,93 Etapa 2 : (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-iN)fenil)(1 4-diaze- pan-1-imetanona 5-Bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilpirazin-2-amina — (70 mg,
0,1257 mmols) e ácido [4-(4-ferc-butoxicarbonil-1,4-diazepano-1-carbonil) fe- ' nillborônico (43,77 mg, 0,1257 mmols) (60% puro) foram colocados em dioxano (700,1 ul), tratados com Na2CO3 (125,7 ul de 2 M, 0,2514 mmols) e desgasei- ficados/inundados por nitrogênio (5x). A reação foi então tratada com paládio; trifenilfosfano (14,53 mg, 0,01257 mmol), desgaseificada novamente e aquecida no micro-ondas a 140 ºC durante 30 minutos.
A reação foi tratada com EtOAc e salmoura, os orgânicos separados, secados sobre MgSO;,, filtrados e concen- trados sob vácuo.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo 50% de EtOAc/Éter de petróleo seguidos por 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto desejado que foi dissolvido em DCM (2,000 mL) e tratando com TFA (2,960 g, 2,000 mL, 25,96 mmolis). Após agitar em TA durante 30 minutos e concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa " [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente - A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mlLimin). As frações foram coletadas, passadas através de um cartucho de bi- carbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (42 mg, 74 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,72-2,39 (4H, m , 3,40 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,58-7,65 (3H, m), 7,99 (1H, m), 8,00 (2H, br s), 8,10-8,14 (3H, m), 8,95 (1H, s); MS(ES”) 458,07
Exemplo 5 : 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2"i)fenil)(1,4-
diazepan-1-il)metanona (Composto 1A-2)
ESQUEMA - om Q ã 8 a s Ei Step4 ro Oo Es dm & . º TC osoH Compound Ih-2. Composto 1A-2 foi preparado usando o Método IV-E, Etapas 1-5. MÉTODO IV-E “5 Etapa1:3-amino-6-bromo-N"-hidroxipirazina-2-carboximidamida - Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbonitrila (1 9, 5,025 mmols) foi dissolvida em MeOH (20,00 mL) e resfriada para O ºC.
Cloridrato de hidroxilamina (349,2 mg, 5,025 mmois) e trietilamina (508,5 ma, 700,4 ul, 5,025 mmois) foram adicionados e a reação deixada aquecer para temperatura ambi- ente.
Após 2 horas o precipitado resultante foi filtrado e secado (898 mg, 77 % de produção). MS (ES*) 234,89 Etapa 2 : 3-amino-86-bromo-N-(fenilcarbonilóxi)pirazina-2-carboximidamida 3-Amino-6-bromo-N'-hidroxipirazina-2-carboximidamida (890 mo, 3,836 mmols) foi suspenso em diclorometano (11,56 mL) e tratado com trietila- mina(427,0 mg, 588,2 ul, 4,220 mmols) seguido por cloreto de benzoíla (593,2 mg, 489,8 ul, 4,220 mmois). A mistura reacional foi deixada agitar durante 1 hora e concentrada em vácuo, O resíduo resultante foi triturado com metanol para fornecer o produto desejado como um sólido bege-pálido (891 mg, 69 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,90 (2H,brs),8,28(2H,m),8,33(1H,s); MS (ES”) 337,87 Etapa 3 : 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazo|l-3-i)pirazin-2-amina 3-Amino-N'-(benzoilóxi)-S-bromopirazina-2-carboximidamida — (890 mg, 2,648 mmois) e ácido polifosfônico (3,560 mL) foram misturados e a reação " aquecida para 70 ºC.
Mais ácido polifosfônico (8,900 mL) foi adicionado e a re- ação deixada agitar durante mais 3 horas a 70 ºC.
A mistura foi então deixada resfriar para TA, diluída com água e neutralizada pela adição porção a porção de NaHCO; sólido.
O precipitado resultante foi isolado por filtração e secado (643 mg, 76 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (2H, br s), 7,69 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,28 (2H, m), 8,43 (1H, s); MS (ES*) 319,89 Etapa 4: ácido 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-0xadiazol-3-il)pirazin-2-il)benzoico 5-Bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina — (200 mg, 0,6287 mmol), ácido 4-carboxifenilborônico (104,3 mg, 0,6287 mmol) e Na2CO; (133,2 mg, 1,257 mmols) foram suspensos em MeCN (3,314 mL) / água (3,314 mL) e a mistura desgaseificada (x5) e tratada com Pd(PPh3), (72,65 mg, " 0,06287 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e aquecida a 110 ºC no . micro-ondas durante 30 minutos.
A mistura foi concentrada para metade de seu volume original e lavada com DCM.
A fase aquosa foi acidificada para pH4 (H- Cl a 2 M) e precipitado resultante coletado, lavado com água e secado sob vá- cuo (172 mg, 76 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,41 (2H, br s), 7,69 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,98 (2H, m), 8,09 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,94 (1H, s); MS (ES*) 360,98 Etapa 5 : 4(5-amino-6-(5-fenil-1,24-oxadiazol-3-il)pirazin-2-iN)fenil)(1,4- diazepan-1-il)]netanona Uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-0xadiazol-3- iDpirazin-2-il|benzoico (80 mg, 0,2226 mmol), CDI (72,19 mg, 0,4452 mmois), DIPEA (86,31 mg, 116,3 ul, 0,6678 mmols), DMAP (2,719 mg, 0,02226 mmol) em bDMSO (1,370 mL) foi tratada com 1,4-diazepano (66,89 mg, 0,6678 mmol) e a solução resultante agitada em TA durante a noite.
Mais um equivalente de 1,4-diazepano (22,30 mg, 0,2226 mmol) foi adicionado e a mistura reacional deixada agitar durante mais uma noite.
A mistura reacional foi tratada com água e a camada aquosa extraída com EtOAc.
As camadas foram separadas e os orgânicos secados (MgSO;), concentrados em vácuo e purificados por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À, gradien- ' te 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mUmin]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (58,1 mg, 39% de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,96-2,04 (2H, m), 3,25-3,85 (8H, m - com água signal), 7,47 (2H, br s), 7,60 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,16 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,77 (2H, m), 8,97 (1H, s); MS (ES”) 442,02 Exemplo 6A : 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-S-il)pirazin-2-il)fenil)(1, 4-diazepan - 1ilmetanona (Composto !IA-3) w Voa *» ? NE SO É NO Si Ato O em Ó m AÇÕ m. CAA : Ç Dá dos * 8 Br ' Step4 NH; ON À SÃO AN A e 2 e 2 Ato O. : Só SS
PÔ OT Ao Br ESQUEMA Compound as Composto 11A-3 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-6. MÉTODO |V-F : Etapa 1 : 5-bromo-3-((trimetilsili)etinil)pirazin-2-amina (Trimetilsili)acetileno (1,845 g, 2,655 mL, 18,78 mmols) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5 g, 19,77 mmois), trietilamina (10,00 g, 13,77 mL, 98,85 mmols), iodeto de cobre (1) (451,7 mg, 2,372 mmols) e PA(PPh3) a (1,142 g, 0,9885 mmol) em DMF (25,00 mL) e a solução resultante agitada em TA durante 30 minutos. A mistura rea- cional foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquo-
sa foi extraída também com EtOAc e os orgânicos combinados lavados com ' água, secados (MgSO,) e concentrados em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 15% de EtOAclÉter de petróleo para for- necer o produto como um sólido amarelo (3,99 g, 75 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO)d 0,30 (9H, s), 8,06 (1H, s); MS (ES”) 271,82 Etapa 2 : N-ferc-butoxicarbonil-N-[5-bromo-3-((trimetilsili)etiinil)pirazin-2-]] car- bamato de terc-butila 5-Bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (2,85 g, 10,55 mmols) foi dissolvido em DCM (89,06 mL) e tratado com anidrido de BOC (6,908 9, 7,272 mL, 31,65 mmois) seguido por DMAP (128,9 mg, 1,055 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida dilu- ida com DCM e NaHCO; e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extra- ' ída também com DCM, secada (MgSO;,), filtrada e concentrada em vácuo.
O : resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com diclo- rometano para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (4,95 g, 99 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,27 (9H, s), 1,42 (18H, s), 8,50 (1H, s); MS (ES*) 472,09 Etapa 3 : N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)- N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila Carbonato de sódio (918,5 ul. de 2 M, 1,837 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-N-ferc- butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila (720 mg, 1,531 mmol) em DMF (2 mL) e a solução resultante aquecida a 90 ºC durante 20 minutos.
A mistura reacional foi deixada resfriar para TA e diluída com EtOAc e água e as camadas separa- das A camada aquosa foi extraída também com EtOAc e os orgânicos combi- nados lavados com água, secados (MgSOz) e concentrados em vácuo para for- necer o produto como um sólido amarelo (574 mg, 94 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (18H, s), 3,53 (1H, s), 8,55 (1H, s); MS (ES*) 400,03 Etapa 4 : N-[5-bromo-3-(3-fenilisoxazol-S-il)pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil- carbamato de ferc-butila
Trietilamina (50,82 mg, 70,00 ul, 0,5022 mmol) foi adicionada a : uma solução de N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de fterc-butila (200 mg, 0,5022 mmol) e cloreto N-hidroxibnzimidoíla (78,13 mg, 0,5022 mmol) em THF (16,00 mL) e a mistura reacional agitada em TA durante 1 hora Após este tempo a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, resfriada para TA e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 10% de EtOAc/ Éter de petróleo para for- necer o produto como um óleo incolor que cristalizou-se em repouso (182 mg, 70 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,41 (18H, s), 7,37 (1H, s), 7,52 (3H, m), 7,90 (2H, m), 8,68 (1H, s); MS (ES”) 519,05 Etapa 5 : ácido 4(5S-(bis(ferc-butoxicarbonil)>amino)-6-(3-fenilisoxazol-5- iNpirazin-2-il)benzoico , N-[5-Bromo-3-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-N-ferc-butoxicarbonil- . carbamato de ferc-butila (184 mg, 0,3379 mmol), ácido 4-boronobenzoico (56,07 mg, 0,3379 mmol) e NasCO;3 (71,63 mg, 0,6758 mmols) foram suspen- sos em MeCN (2,896 mL) / água (2,896 mL) e a mistura desgaseificada (x5) e tratada com Pd(PPh3), (39,05 mg, 0,03379 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e aquecida a 110 ºC no micro-ondas durante 30 minutos.
A mistura reacional foi concentrada para metade de seu volume original e lavada com DCM.
A fase aquosa foi acidificada para pH4 por (HCl a 2 M) e precipitado re- sultante coletado, lavado com água e secado sob vácuo (120 mg, 99 % de pro- dução). MS (ES”) 359,12 Etapa 6 : 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-S-il)pirazin-2-iN)fenil)(1,4-diazepan-1- i)metanona A uma solução de ácido 4-[5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2- illbenzoico (120 mg, 0,3349 mmol), CDI (108,6 mg, 0,6698 mmol), DIPEA (129,9 mg, 175,1 ul, 1,005 mmol), DMAP (4,091 mg, 0,03349 mmol) em DMSO (2,054 mL) foi adicionado 1,4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila (201,3 mg, 1,005 mmol) e a solução resultante agitada em TA durante 3 horas.
Após este tempo água foi adicionada e a camada aquosa extraída com EtOAc, e os orgâ-
nicos combinados secados (MgSO,) e concentrados em vácuo.
O resíduo resul- ' tante foi apreendido em DCM (3,000 mL) e tratado com TFA (763,7 mg, 516,0 UL, 6,698 mmois) e a mistura agitada durante a noite em TA.
A mistura foi con- centrada em vácuo e o resíduo apreendido em diclorometano (5 mL) e lavado com Solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi secada (MgSO;), concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [colu- na Waters Sunfire C18, TOmM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o com- posto do título como um sólido amarelo (68,7 mg, 37 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,95 (2H, m), 3,25-3,96 (8H, m parcialmente escondido pelo pico de água), 7,08 (2H, br s), 7,54-7,61 (5H, m), 7,78 (1H, s), 8,03-8,05 ' (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,72 (2H, br s), 8,89 (1H, s); MS (ES”) 441,21 . Exemplo 7 : 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiophen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (Composto l!IA4) ESQUEMA mo mo “ O O 2 E Compoundma-s Composto IIIA4 foi preparado usando o Método IV-G, Etapas 1-5. MÉTODO |IV-6 : Etapa1:3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila Uma mistura de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (8,35 9, 54,53 mmols) e N-bromossuccinimida (9,705 g, 54,53 mmols) foi agitada em MEeCN (100 mL) em temperatura ambiente durante 16 horas.
O precipitado re- sultante foi filtrado, lavado com MeCN e secado sob vácuo para fornecer o pro-
duto desejado como um sólido amarelo (11,68 g, 92 %). 1H RMN (400,0 MHz, ' DMSO) d 3,85 (3H, s), 7,55 (2H, br s), 8,42 (1H, s); MS (ES”) 233,78 Etapa 2 : ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carboxílico Uma mistura de 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (89g,34,48mmols), dietil-(3-piridil)borano (6,084 g, 41,38 mmolis), dicloropalá- dio; trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmols), carbonato de disódio (51,70 mL de 2 M, 103,4 mmols) em DME (100 mL) foi aquecida a 80 “C durante 16 horas.
À mistura reacional foi resfriada e tratada com EtOAc e o precipitado resultante foi isolado por filtração.
Água foi adicionada ao sólido e em seguida a suspensão aquecida e filtrada quente.
A solução foi então deixada resfriar e em seguida acidificada (ACOH) para aproximadamente pH 5. O precipitado foi coletado e lavado com MeOH e secado sob vácuo (6,23 g, 84 % de produção). 1H RMN Í (400,0 MHz, DMSO) d 7,47 (1H, m), 7,60 (2H, br s), 8,42 — 8,57 (2H, m), 8,97 . (1H, s), 9,26 (1H, m); MS (ES) 216,89 Etapa3:3-amino-6-(piridin-3-i)pirazina-2-carboxilato de metila Ao ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado H2SO, conc. (907,3 mg, 493,1 uL, 9,251 mmols) e a mistura aquecida ao refluxo durante 2 horas.
O solvente foi removido sob vácuo e a mistura neutralizada com Na;CO; aquoso e o sólido resultante coletado por filtração e secado para fornecer o produto desejado (2,08 g, 97 % de produção). MS (ES*) 231,87 Etapa 4 : 3-amino-6-(piridin-3-i)pirazina-2-carboidrazida 3-Amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboxilato de metila (2 g, 8,687 mmols) foi aquecido em hidrazina (1,392 g, 1,363 mL, 43,43 mmols) com uma quantidade mínima de MeOH (5 mL) adicionada a 80 ºC durante 2 horas.
A re- ação foi tratada com água e o produto coletado por filtração, lavado com meta- nol e secado para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (1,17 g, 58 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,43 (1H, m), 7,47 (2H, br s), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,38 (1H, m), 10,16 (1H, br s); MS (ES) 231,96 Etapa5S: S-(piridin-3-iN-3-(S-(tiofen-2-11)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina
3-Amino-6-(3-piridil)pirazina-2-carboidrazida (40 mg, 0,173 mmol), eo tiofeno-2-carboxamidina (21,92 mg, 0,173 mmol) e etanolato de sódio (11,82mg, 0,173 mmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas.
DMF (1 mL) foi então adicionado e o frasconete selado e aquecido no micro- ondasa160”ºC durante 40 minutos.
A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e se- cadas por congelamento para fornecer o composto do título (23,4 mg, 31 % de produção). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO-d6) d 14,96 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,84 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H) e 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H) pom; MS ' (ES*) 323,10 . Exemplo 8A :N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)fenil) eta- namida (Composto IA-267) NH O são o Não NAN Method iVH NH NAN Compound 1A-267 Composto 1A-267 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-H, Etapa 1. MÉTODO 11-H: Etapa 1: N-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i)pirazin-2- iDfeni)etanamida Uma solução de 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina (100 mg, 0,31 mmois), ácido 2-etanamidofenilborônico (56,25 mg, 0,31 mrmmolis), tetracis(trifenilfosfina)paládio (18,17 mg, 0,015 mmois) e Na;CO; (471 uL, solução aquosa a 2 M) foi adicionada a um frasconete de micro-ondas de 10 mL.
Dioxano (3 mL) foi então adicionado e o frasconete selado.
A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 ºC durante 30 minutos.
Após este tempo metanol foi adicionado e a mistura reacional filtrada.
O sólido foi então ] lavado com água (5 mL) e MeOH (5 mL) e secado sob vácuo para fornecer o produto (31,0 mg, 28 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,04 (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,15 - 813(m 3H) 8,73(s, 1H) e 10,76 (s, 1H) pom; MS (ES”) 373,0 Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto IA-267 acima.
Composto IA-75 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 3,25 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,74 (t, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,09 (dd, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,54 (t 1H) e 9,00(s,1H)ppm; MS (ES) 394,0 Composto IA-89 5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES*) 393,0 ' Composto IA-93 5-(1-naftil)-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS . (ES*) 365,0 Composto IA-94 5-(2-(dimetilamino)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin- 2-amina; MS (ES”*) 359,0 Composto IA-96 3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil] pirazin-2- amina; MS (ES”) 384,0 Composto 1A-100 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-l] benza- mida;MS(ES”)359,0 Composto 1A-104 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(3-tienil)pirazin-2-amina; MS (ES”*) 322,0 Composto IA-105 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il] benzoato de metila; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,61 (s, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,65-7,72 (m,7H) 7,87 (d, 1H), 8,16 (m, 2H) e 8,72 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 374,0 Composto IA-110 1-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il] fe- nilletanona; MS (ES*) 358,0 Composto IA-116 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il) pira- zin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (t, 1H), 7,66- 7,72(m, 3H),7,98(d,4H),8,17-8,19 (m, 2H), 8,40 (dd, 2H), e 9,60 (s, 1H) pom;
. 239/381 ' MS (ES*) 422,0 , Composto 1A-118 5-(2((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2- iNpirazin-2-amina; MS (ES”) 373,0 Composto IA-125 5-[2-(metoximetil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazo|-2-il) pirazin- 2-amina; MS(ES*) 360,0 Composto IA-137 2-[2]5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i1] fe- niletanol; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 5H), 8,13-8,16 (m, 2H) e 8,49 (s, 1H) pom; MS (ES*) 360,0 Composto IA-141 5-(4-píridil)-3-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-ipirazin-2-amina; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 4H), 8,70 (dd, 2H) e 9,08 (s, 1H) pom; MS (ES”) 323,1 ' Composto IA-144 N-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i) fe- . niljmetanossulfonamida; MS (ES*) 408,0 Composto IA-149 5-(4-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES*) 408,0 Composto —IA-150 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-[3-(trifluorometóxi) fe- nillpirazin-2-amina; MS (ES*) 400,0 Composto IA-169 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2iNpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 6H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,89-3,93 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,90 (br s, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,17- 8,19 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 451,0 Composto IA-170 5-(3-furil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES”) 306,0 Composto IA-174 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-[2(-trifluorometil)fenil] pirazin- 2-amina; MS (ES”*) 384,0 Composto —IA-176 —S5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES*) 393,0 Composto IA-182 5-(m-tolil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; MS (ES”)330,0 |
Composto IA-190 5-(2-metilsulfonilifenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- 7 amina; MS (ES*) 394,0 Composto IA197 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iI)-5-[4-(4-piperidilsulfonil)fenil] pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,76-1,70 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,89(d, 2H) 3,37 (d, 2H), 3,66 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,63 (s, 1H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 463,0 Composto 1A-202 [3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil] me- tanol; MS (ES*) 346,0 Composto 1A-210 B5-(1-etilpirazold4-il)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES*) 334,0 Composto 1A-216 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i)-5-(8-quinolil)pirazin-2-amina; : 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,63-7,71 (m, 4H), 7,82 (t, 3H), 8,10-8,15 (m, . 3H), 8,26 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 9,01 (dd, 1H) e 9,14 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 366,023 Composto 1A-218 4-[5-amino-B-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-i)pirazin-2-] benza- mida; MS (ES*) 359,0 Composto 1A-221 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11] fe- niljacetonitrila; MS (ES”) 355,0 Composto IA-230 5-(2-metilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES”*) 362,0 Composto IA-241 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES*) 378,0 Composto 1IA-244 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N- dimetitbenzamida; MS (ES”) 387,0 Composto 1IA-247 N-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11] fe- niljlacetamida; MS (ES”*) 373,0 , Composto 1IA-249 1-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11] fe- nilletanona; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,70 (s, 3H), 7,67-7,71 (m, 4H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) e 9,05 (s, 1H) pom;
MS (ES*) 358,0 Í Composto 1|A-252 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]] benzoni- trila; MS (ES”) 341,0 Composto IA-253 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(2-vinilfenil)pirazin-2-amina; MS(ES)3420 Composto 1A-259 BS5-(benzotiofen-7-iI)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- amina; MS (ES”) 371,0 Composto 1A-260 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(5-quinolil)pirazin-2-amina; MS (ES”) 366,0 Composto 1A-266 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il] fe- nillacetamida; 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,64 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,40 (dd, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (dd, 4H), 8,12 (d, 2H) e 8,49 (s, ' 1H) ppm; MS (ES*) 373,0 . Composto 1A-271 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2-piperazin-1-il-4-piridil) pira- zin-2-amina; MS (ES*) 400,0 Composto 1A-274 5-(A-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 3H), 7,69 (d, 3H), 7,83 (d, 3H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,30-8,33 (m, 2H) e 9,02 (s, 1H) pom; MS (ES”) 377,0 Exemplo 9A : 4-[5-amino-6-[5-(2-cloroanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1)- NNdimetil-benzamida (Composto IA-151)
ESQUEMA NH O NHz NA QD E. o o no Compound IA-151 Composto IA-151 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-l, Etapa 1. —MÉTODOIV-I
' Etapa 1: 4 5-amino-6-[5-(2-cloroanilino)-1,3 4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i]-N,N- 7 dimetil-benzamida | Uma solução de 2-cloroanilina (31,85 mg, 41,15 ul, 0,2497 mmol) em diclorometano (2 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a uma solução de 1,Itiocarbonildimidazo! (53,39 mg, 0,2996 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Além disso, 1,1'-tiocarbonildiimidazo! (8,9 mg, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura reacional diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 5 mL). Os extra- tos orgânicos foram secados sobre MgSO:;, filtrados e evaporados até a secura para deixar um sólido amarelo. O sólido foi novamente dissolvido em diclorome- tano (1,5 mL) e 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N N- ' dimetilbenzamida (75 mg, 0,2497 mmol) adicionado e a mistura reacional agita- . da em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi evapora- daatéasecuraeem seguida triturada com EtOAc/Petrol/Éter para fornecer um sólido amarelo, 4-[5-amino-6-[[(2 clorofenil)carbamotioilamino]carbamoil]pirazin- 2-iIl-N,N-dimetil-benzamida. Isto foi novamente dissolvido em diclorometano (1,5 mL) e EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) adicionado e a solução resultante a- quecida a 40 ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para tempera- tura ambiente e concentrada em vácuo e o sólido triturado com EtOAc e éter de petróleo para produzir o produto como um sólido amarelo (28,9 mg, 26 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,70 (br s, 2H), 8,11 (d, 3H), 8,89 (s, 1H) e 10,45 (s, 1H) pom; MS (ES*) 436,11 Exemplo 104 : 4[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1]-N,N- dimetil-benzamida (Composto 1A-263)
ESQUEMA |
? NH O OS" NH2 NAN e R Br o NS o Es Compound 1A-263 Composto 1A-263 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-J, Etapa 1. MÉTODO IV-J Etapa 1: 4[5-amino-6-[5-(p-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-il]-N,N-dimetil- benzamida Uma solução de 415-amino-6-[[(4-metilbenzoil)amino] carbamo- . illpirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida (90 mg, 0,2151 mmols) e POCI;3 (3,298 9, 2,005 mL, 21,51 mmois) foi aquecida a 110 ºC durante 2 horas.
Após este tem- “10 poa mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e gelo adiciona- do.
Uma vez que todo gelo derreteu-se a mistura reacional foi extraída com di- clorometano (3 x 5 mL) e os orgânicos combinados secados sobre MgSO, e concentrados em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As Frações de produto combinadas e liofiizadas para deixar o produto como um sólido amarelo (21,2 mg, 20 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,22 (s, 3H), 2,75 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (br s, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H) e 8,77 (1H, s); MS (ES*) 401,15 Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto 1A-263 acima.
Composto IA-135 4-[5-amino-6-[5-(1-metilpirrol-2-i1)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin- 2-iII-N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 4,06 (s, 3H), 6,30 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,77 (br s, 2H),8,15(m,2H)e8,97 (1H, s) pom; MS (ES”*) 390,14 |
Exemplo 11A : 4-[5-amino-6-[5-(azetidin-1-i1)-1,3,4-o0xadiazol-2-il]pirazin-2-i]- N N-dimetil-benzamida (Composto IA-192) ESQUEMA " Rg o E o ja o” Y Compound 1A-192 Composto 1A-192 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-K, Etapas 1-2. MÉTODO IV-K Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-0x0-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N, N- ' dimetilbenzamida o DIPEA (86,08 mg, 116,0 ul, 0,6660 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,3330 mmol) em DCM (6,500 mL) sob nitrogênio.
Uma solução de trifosgeno (39,53 mg, 0,1332 mmol) em DCM (100,0 uL) foi então adicionada gota a gota à solução agitada.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura reacional foi filtrada e o sólido obtido seca- do sob vácuo para produzir o produto (106.g mg, 98% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,33 (br s, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,89 (s, 1H) e 12,98 (br s, 1H) ppm; MS (ES”*) 327,12 Etapa 2: 4 5-amino-6-[5-(azetidin-1-i1)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N- dimetil-benzamida DIPEA (38,44 mg, 51,81 ul, 0,2974 mmol), azetidina (8,490 mg, 0,1487 mmol) e hexafluorofosfato de bromoí(tripirrolidin-1-iNfosfônio (76,27 mg, 0,1636 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(5-amino-6-(5-0x0-4,5-diidro- 1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,1487 mmol) em DMF (485,1 uL)ea solução resultante agitada em temperatura ambiente duran- te 2 horas.
A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 mi- nutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram concentradas em vácuo e tritu- radas com diclorometano/ dietil éter para fornecer o produto (8,6 mg, 15 % de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 4,25 (t, 4H), 7,52 (dd, 2H), 7,65 (br s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H) e 8,83 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 366,21 Os seguintes compostos foram todos preparados usando o método descrito para Composto 1A-192 acima.
Composto IA-250 4-[5-amino-6-[5-(N-metilanilino)-1,3,4-0xadiazol-2-i]] pirazin-2- iII-N, N-dimetil-benzamida; MS (ES”*) 416,18 Exemplo 12A : 4-[5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1]-N,N- " dimetil-benzamida (Composto IA-115) . ESQUEMA NH O retos A, Method IV-L RD Br o” Y o nO Compound IA-115 Composto 1A-115 foi preparado usando o Método !IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1. MÉTODO IV-L Etapa 1: 4 /5-amino-6-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-illpirazin-2-il]-N N-dimetil- benzamida Dibromoítrifenil)Yfosforano foi adicionado a uma solução de ácido 3- amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) e 2-carboidrazida de furano (44,1 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3,0 mL) em temperatura ambiente.
Solução amarelo-brilhante observada.
A solução resul- tantefoi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
Após este tem-
po, DIPEA (304 ul, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A mistura reacional foi filtrada para deixar um sólido amarelo.
O sólido foi purificado por HPLC prepara- tiva de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À, gradiente 10% -95%deB (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (67,6 mg, 51% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 7,57 (br s, 2H), 8,15 (m, 3H) e 8,98 (1H, s) ppm; MS (ES) 377,17 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar aquele descrito para Composto IA-115 acima.
Composto 1IA-71 4/5-amino-6-[5-(o0-tolil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1)-N, N- Ú dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,74 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), . 7,A48-7,62 (m, 5H), 7,80 (br s, 2H), 8,07 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,99 (1H, s) ppm; MS(ES”) 401,21 Composto 1A-87 4-[5-amino-6-[5-(4-hidroxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,04 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (br s, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,416 (m, 2H), 8,97 (s, IH) e 10,42 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 403,16 Composto IA-101 4 5-amino-6-(S-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i1]- N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,14-1,18 (m, 2H), 1,22-1,25 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (br s, 2H), 8,10 (m, 2H) e 8,93 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 351,17 Composto 1IA-157 4-[5-amino-6-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2- il-N Nximetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (br s, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) pom; MS (ES”) 417,18 Composto IA-167 4-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin- 2-iI-N, N-dimetil-benzamida MS (ES”*) 407,18 Composto IA-205 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1]-
N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (br s, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,20 (m, 1H) e 9,01 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 513,01 Composto IA-237 4-[5-amino-6-[5-(m-tolil)-1,3,4-oxadiazo|-2-il]pirazin-2-11]-N,N- dimetitbenzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,53 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,84 (br s, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,23 (m, 2H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 401,2 Composto IA-242 4-[5-amino-6-[5-(2-metoxifenil)-1,3,4-o0xadiazol-2-il|pirazin-2- II|-N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,19-7,23 (dt, 1H) 7,35 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,77 (br s, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (m, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 417,19 Composto IA-245 4-[5-amino-6-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-0xadiazol-2-1]] pirazin- ' 2-iI)-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,60 (s, 3H), 2,98 - (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,74 (br s, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,97 (1H,s) ppm; MS (ES”) 407,12 Composto /A-262 4-[5-amino-6-[5-(3-tienil)-1,3,4-oxadiazo|-2-il]pirazin-2-11]-N,N- dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,53 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,57 (m, 1H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 393,12 Exemplo 13A: 4(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11)-3-(diflu- orometil)-N N-dimetil-benzamida (Composto IA-126) ESQUEMA v “ São E ão = ãoo & CFaH CFaH o rome o no Compound 1A-126 Composto 1A-126 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-M, Etapa 1. MÉTODO IV-M
Etapa 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i1]-3-(difluorometil)- N,N-dimetil-benzamida LiOH (495,9 ul de solução aquosa a 1 M, 0,4959 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão de 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2- ill-3-(difluorometil)benzoato de metila (70 mg, 0,1653 mmol) em THF (5 mL) e metanol (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo.
O resíduo foi acidificado para pH2 pela adição de HCl a 1 M . Um precipitado formou-se o qual foi então filtra- do e lavado com água, etilacetato e éter.
O sólido foi apreendido em DMF (2 mL) e TBTU (79,63 mg, 0,2480 mmols) e DIPEA (64,09 mg, 86,37 ul, 0,4959 mmolis) adicionados seguidos por N-metilmetanamina (495,9 ul de 1 M, 0,4959 mmols) em THF.
A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- ' rante 2 horas, diluída com etilacetato (5 mL), lavada com água (2 x 5 mL) e . concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B; CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido (29,6 mg, 40% de produção); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15-8,18 (m, 2H)e8,7(s,1H)ppm; MS (ES”) 437,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar aquele descrito para Composto IA-126 acima.
Composto IA-148 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin- 2-11)-3-(2-fluorovinil)-N, N-dimeti-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,05 (d, 6H) 6,15 (dd, 0,5H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,1 (d, 0,25H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,8 (br s, 2H), 8,1-8,15 (m, 2H) e 8,45-8,48 (m, 1H) ppm; MS (ES*) 431,2 Composto IA-161 4 5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i1])-N,N- dimetil-3-oxazol-5-il-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (d, 6H), 7,6-7,75 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,19 (s, 1H) e 8,19 (s, 1H) pom;
MS (ES*) 454,1 Exemplo 14A: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Composto IA-194) ESQUEMA v VM EN ho ESA EmA EXT . C É S&S
NH NV Oo . - 5 Compound IA-194 Composto IA-194 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapas 1-3. MÉTODO IV-N Etapa 1: 5-bromo-3-(S-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de diterc-butila 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina (4 g, 12,57 mmois) foi suspensa em DCM (59,76 mL) e THF (59,76 mL) e DMAP (153,6 ma, 1,257 mmol) foi adicionada. Dicarbonato de di-ferc-butila (8,230 g, 8,663 mL, 37,71 mmols) foi adicionado em porções e a reação deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel elu- indo 10-20% de EtAc/petrol para fornecer o produto como um sólido de cor creme (5,72 g, 88 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 18H), 7,69 (d, 3H), 8,13 (d, 2H) e 9,17 (s, 1H) pom Etapa2:terc butil-5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-illtero- butoxicarbonil)carbamato Uma mistura de ácido (2-bromofenil)borônico (100 mg, 0,4979 mmol), N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-iI]-N-ferc-butoxi- carbonil-carbamato de ferc-butila (258,1 ma, 0,4979 mmol), carbonato de po- tássio (206,5 mg, 1,494 mmol) e trifenilfosfano paládio (13,06 mg, 11,54 ul, 0,04979 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 50 ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma al- mofada de Celite&. A almofada foi lavada com acetato de etila (1 x 10 mL) e os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secados sobre MgSO, e concentrados para deixar o produto como um só- lido que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa3:5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina Uma suspensão de N-[5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazo] -2- iNpirazin-2-il]-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila (100 mg, 0,1682 ' mmol), iodeto de cobre (9,612 mg, 0,05047 mmol), dicloropaládio; trifenilfosfano . (85,42 mg, 0,05046 mmol), trietilamina (211,0 ul, 1,514 mmol) e eti- nilftrimeti)silano (85,58 ul, 0,68056 mmol) foi aquecida a 60 ºC em tolueno (10 mL) durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite& e o filtrado concentrado em vá- cuo para deixar um óleo. Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com dietil éter/ éter de petróleo como eluente para produzir o pro- duto como um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em THF (2 mL) seguido pela adição de fluoreto de tetrabutilamônio (336,4 ul. de 1 M, 0,3364 mmol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com etilacetato (5 mL), lavada com água e salmoura e concentrada em vácuo para deixar um sólido. O sólido foi dissolvido em diclorometano (10 mL)e ácido trifluoroacético (19,18 mg, 12,96 ul, 0,1682 mmol) foi adicionado. À mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradi- ente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: —CH;CN) durante 16 minutos a 25 mlL/min]. Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido (12,0 mg, 24% de ren- dimento); 1H RMN (400,0 MHz, MeOD) d 2,77 (s, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,55- 6,62 (m, 1H), 6,6-6,75 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) e 7,83 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 340,1 Exemplo 15A: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N,N- dimetilbenzamida (Composto IA-77) ESQUEMA mo . . NHOO — MethodivB | Method IV-L VIOS Method IV-O Di Rs QE -— So E SS Br o Y o DS Ên Compound IA-T7 ' Legenda: Método/Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-77 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método |IV-O, Etapa 1. MÉTODO IV-O Etapa 1: 4(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-0xadiazol-2-i)pirazin-2-i)-N,N- dimetilbenzamida Uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-iodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2- illpirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,1952 mmol), trifluoro-vinil-boro de potássio (31,37 mg, 0,2342 mmol), trietil amina (81,63 ul, 0,5857 mmol) e ciclopenta-1,4-dien-1-illdifenil)fosfano; —diclorometano; dicloropaládio; ferro (31,88 mg, 0,03904 mmol) em propanol (2,000 mL) foi desgaseificada e inunda- da com nitrogênio (3x) e a solução resultante aquecida a 100 ºC durante 1 hora.
A mistura reacional resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vá- cuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com acetato de etila.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo (43,1 mg, 53 % de rendi- mento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 5,51 (m, 1H), 5,98 (m,
1H), 7,54 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H), 7,78 (br s, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,06 (m, 2H) € 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 413,15 Exemplo 16A: 245-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11)-5- (1,4-diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto 1A-152) ESQUEMA Não et te E NH Method IV-P 2 No Ss.
Br Br Compound IA-152 Legenda: ' Método/ Etapas/ Etapa/Composto . Composto 1A-152 foi preparado usando o Método IV-P, Etapas 1-2. MÉTODO |IV-P Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(tiofen-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-iN) pirazin-2-amina Ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (3,2 g, 14,68 mmois) e tiofeno-2-carbo-hidrazida (2,152 g, 14,68 mmois) foram suspensos em aceto- nitrila (48,00 mL) em temperatura ambiente e dibromo(trifeni)fosforano (24,79 dg, 58,72mmols)foi adicionado, seguido por mais acetonitrila (16,00 mL). A mis- tura reacional tornou-se amarelo brilhante em cor e foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Após este tempo, a mistura reacional resfriada em um banho de gelo e DIPEA (7,209 g, 9,716 mL, 55,78 mmols) foi adicionado gota a gota.
A mistura reacional foi agitada em banho de gelo durante 1 hora e em se- guida mais DIPEA (2,277 g, 3,069 mL, 17,62 mmols) adicionado e a mistura reacional agitada durante 30 mins e mais DIPEA (1,897 g, 2,557 mL, 14,68 mmois) adicionado.
A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e em seguida filtrada.
O sólido foi lavado com éter, isolado e em seguida triturado com aceto- nitrila e lavado com éter para fornecer o produto como um sólido amarelo (2,776 g 57%de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 7,35 (s, 1H), 7,80 (br s,
2H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H) e 8,45 (s, 1H); MS (ES”*) 326,04 Etapa 2: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i1)-5-(1,4- diazepano-1-carbonil)benzonitrila 4-(4-bromo-3-ciano-benzoil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de ferc- butila(126,0 mg, 0,3085 mmol), acetato de potássio (90,83 mg, 0,9255 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1,3,2- dioxaborolano (117,5 mg, 0,4628 mmol) e 1-ciclopenta-1,4-dienil-difenil-fosfano; diclorometano; dicloropaládio; ferro (25,19 mg, 0,0383085 mmol) foram aquecidos em dioxano (3 mL) a 80 ºC durante 3 horas.
Carbonato de sódio (462,8 ul de 2 M, 0,9255 mmol) foi adicionado à mistura reacional seguido por 4-(4-bromo-3- ciano-benzoil)-1 4-diazepano-1-carboxilato de ferc-butila (126,0 mg, 0,3085 mmol) e paládio; trifenilfosfano (35,65 mg, 0,03085 mmol) e a mistura reacional ' evacuada e inundada com nitrogênio (3 ciclos) e em seguida aquecida a 150 ºC . no micro-ondas durante 1 hora.
A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO;, filtrados e evaporados até a secura para fornecer um sólido marrom/preto.
Este sólido foi novamente dissolvido em MeOH/DCM (4 mL) e solução filtrada através de cartuchos de tiol para deixar um sólido marrom.
Isto foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo.
O sólido amarelo foi nova- mente dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (500 uL, 6,490 mmois) adicionado e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 15 min.
Esta solu- ção foi evaporada até a secura e em seguida MeO0OH/DCM adicionado e a mistu- ra concentrada em vácuo novamente, O sólido foi então novamente dissolvido em acetonitrila/água e passado através de um cartucho de bicarbonato.
O filtra- do foi então secado por congelamento para deixar o produto como um sólido amarelo (29,8 mg, 20% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,60- 3,70 (m,2H),7,30-7,40 (m, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,95-8,15 (m, 5H) e 8,89 (s, |
1H) ppm; MS (ES*) 473,26 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-152 acima.
Composto 1IA-179 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-0xadiazol-2- ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,7 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,2- 7,25 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 398,1 Exemplo 17A: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridina4- carbonitrila (Composto 1A-153)
ESQUEMA não Melos ivA NH NA Wait nvas BON Menoaiva Gola NA
Ç Y Y SS - ne To Compounda-s53 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto 1A-153 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido peloMétodo IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método |V-Q, Etapas 1-2. MÉTODO IV-Q Etapa 1: 5-(4-cianopiridin-3-11)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-ilimino- dicarbonato de di-ferc-butila N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol|-2-il)pirazin-2-il]-N-ferc-bu- toxicarbonil-carbamato de ferc-butila (150 mg, 0,2894 mmol), 3-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinan-2-i)piridina-2-carbonitrila (75,03 mg, 0,3473 mmol), fluoreto de césio (87,92 mg, 0,5788 mmol), iodeto de cobre (5,512 mg, 0,9790 uL, 0,02894 mmol), e paládio; trifenilfosfano (16,72 mg, 0,01447 mmol) foram colo- | cados em um tubo de micro-ondas que foi evacuado e inundado por nitrogênio (x5). Dioxano (2,486 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 5 outros ciclos de vácuo/jato. A solução resultante foi aquecida a 85ºC durante a noite, resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila. A mis- turafoilavada com solução de NaHCO; aq (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secada sobre MgSO, e concentrada sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo 50-60% de acetato de etila/ éter de petróleo para fornecer o produto como uma espuma incolor. (136 mg, 86,8 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 1,34 (s, 18H), 7,19 (s, 2H), 7,49 (m, 3H),7,75(m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,90 (m, 1H) e 9,12 (s, 1H) pom Etapa 2: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridina-4- carbonitrila ' N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-ciano-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xa- + diazol-2-i)pirazin-2-il|carbamato de ferc-butila (140 mg, 0,2585 mmol) em diclo- rometano (2 mL) foi tratado com TFA (2 mL, 25,96 mmols) e agitado em tempe- ratura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzi- da, novamente dissolvida em MeOH/DCM e concentrada (2 X), dissolvido Me- OH/DCM e passado através de cartucho de bicarbonato, concentrado sob pres- são reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi triturado com aceto- nitrla e filtrado para fornecer sólido amarelo (83 ma, 94 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,69-7,77 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 2H), 7,80-8,40 (br s, 2H), 8,90 (d, 1H), 9,09 (s, 1H) e 9,47 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 342,16 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IA-153 acima.
Composto IA-74 3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-ilpiridina-2- carbonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,64-7,70 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,54-8,57 (m, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H) e 8,94 (s, 1H) pom; MS (ES*) 342,16 " IA-132 2- mm PA iDni 215.
(m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3-8,32 (m, 1H) e 8,7 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 447,2 Exemplo 18A: 4-(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-N, N- dimetilbenzamida (Composto 1A-286) $ ESQUEMA NH O N NO; bz NH2 NE! 2
FEST o o o o GCompound IA-286 Legenda: : Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto 1A-286 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido “10 peloMétodo|V-R, Etapa 1. MÉTODO IV-R Etapa 1: 4(5-amino-6-(5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N, N- dimetilbenzamida Dibromo(trifenil)fosforano (707,8 mg, 1,688 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) e 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-i1)-N,N- dimetilbenzamida (63,28 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (5 mL) em temperatura ambiente. A solução amarela brilhante foi observada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. DIPEA (304 ul, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada e o sólido tritu- rado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (78,5 mg, 51,3 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (br s, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,82(m,1H)e9,02(s,1H)ppm; MS (ES”) 432,2 |
Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-286 acima.
Composto 1A-85 4-[5-amino-6-[5-(3-hidroxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i]- N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,84 (br s, 2H), 8,22 (m, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,13 (1H, s) ppm; MS (ES*) 402,23 Composto 1IA-180 4-([5-amino-6-(5-tiazol-4-il-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i1)- N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,78 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (br s, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,79 (s, 1H) e 9,22 (m, 1H) ppm; MS(ES”) 394,15 Composto —“IA-187 3-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1)-1,3,4- oxadiazol-2-il|benzonitrita 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (q, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 8,41-8,43 (m, 2H), : 8,48 - 8,51 (m, 1H), 8,58 (t, 1H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 447,2 Composto IA-189 4-[5-amino-6-[5-(3-ciano-2-tienil)-1,3,4-0Xxadiazol-2-il] pirazin- 2-iI-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,50 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,21 (m, 3H) e 9,05 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 418,15 Composto IA-215 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2-]pirazin-2- II-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H),7,09-7,14 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 3H), 7,80 (br s, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) e 10,45 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 403,23 Composto 1A-246 4-[5-amino-6-[5-(4-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin- 2-iI)-N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,34 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (m, 2H) e 8,98(s 1H) ppm; MS (ES) 407,18 Composto “1A-273 4-5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-illbenzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80-8,30 (br s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) pom; MS (ES*) 447,19 Exemplo 19A: 5-(2-(isopropilsulfiniNYfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazo|-2-il) pirazin- |
2-amina (Composto 1A-136) ESQUEMA . do t Gr Sr Compound 14-136 Legenda: Método/Etapas/ Etapa/Composto Composto 1A-136 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-S, Etapa 1. MÉTODO |IV-S . Etapa 1: 5-(2-(isopropilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina ' 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina (50 mg, 0,1284 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL) e resíria- da para O ºC em um banho de gelo.
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (26,59 mg, 0,1541 mmol) foi adicionado em uma porção com rápida agitação.
À mistura foi agitada a O ºC durante 15 min, lavada com solução de NaHCO; a- quosa saturada (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL), secada sobre MgSO, e con- centrada em vácuo para deixar um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com éter/ éter de petróleo para produzir o produto como um sólido amarelo (16,1 mg, 31 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, CDCl;)d1,2(d,3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 406,1 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-136 acima.
Composto IA-256 5-(2-etilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCI3) d 1,25-1,4 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (d, 1H) e 8,6 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 392,2 |
Exemplo 20A: 5-(2-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin-2- amina (Composto 1A-121) PSSUENA NH, NN NH; NAN Method IVA 2 Method IT zo " Sr SE Compound IA-121 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-121 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-T, Etapa 1. MÉTODO |IV-T “o Etapa 1: 5-(2-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina ' 5-(2-lsopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iI)pirazin-2-amina — (40 mg, 0,1027 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) seguido pela adição porção a porção de ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (70,89 mg, 0,4108 mmol) durante 10 min.
A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien- tedurante 2 horas, e vertida em uma mistura de 50/50 de solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO; diluída (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e em seguida concentrada em vácuo para deixar um sólido.
O sólido foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica eluindo com 50% de éter/éter de petróleo para fornecer o produto como um sólido amarelo. (20,25 mg, 36 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, CDCI3) d 1,4 (d, 6H), 4,48-4,52 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,75 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 422,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IA-121 acima.
Composto —“1IA-164 N-[2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- | illfenillsulfiniletil|carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, CDCI3) d 1,55 (s, 9H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 5,5 (br s, 1H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3 (d, 1H) e 8,6 (s, 1H) pom; MS (ES*) 507,2 Composto 1IA-203 B5-(2-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina1HRMN (400,0 MHz, CDCI3) d 1,2 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) e 8,55 (s, 1H) pom; MS (ES”) 408,2 Composto 1A-280 5-(4-ferc-butilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pira- zin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,32 (s, 9H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9- 8,0(m,3H),8,20-8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES”) 436,2 Exemplo 21A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoxifenil)-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-i1)- N N-dimetilbenzamida (Composto IA-277)
ESQUEMA a NH O Metros nc A go Method IV-R W TED Metros WU ADO Q" a Õ Ho Set ó no Oo ó 3 Br o Y o Y o no Compound tA-277 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto IA-277 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-U, Etapa 1. MÉTODO IV-U: Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoxífenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) pira- zin-2-I)-N ,Ndimetilbenzamida Carbonato de potássio (25,46 mg, 0,1842 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,1228 mmol) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente. Mudança de cor observada de amarelo para laranja. A suspensão resultante foi aquecida a 60-65 ºC e bromoetano (14,72 mg, 10,01 uL, 0,1351 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição ser concluída, a reação aque- | cida a 60-65 ºC durante 30 minutos.
A mistura reacional foi resfriada para tem- peratura ambiente.
Água (2mL) foi adicionada lentamente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 min.
Um precipitado formou-se e foi filtra- do e lavado com água.
O sólido foi novamente dissolvido em DCM e secado sobre MgSO;,, filtrado e evaporado até a secura.
O sólido foi triturado com ace- tonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (38,3 mg, 73% de ren- dimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,49 (t, 3H), 2,97-3,02 (m, 6H), 4,24- 4,29 (m, 2H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (br s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,17 (d, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 431,24 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para Composto IA-277 acima.
Composto IA-108 4-[5-amino-6-[5-(2-isopropoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pira- : zin-2-il]-N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 6H), . 2,99 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,90 (qa, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H),7,55-7,65 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 8,05-8,10 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 445,27 Composto 1IA-175 N-[2-[215-]3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoiN)fenil]pirazin-2-i1]- 1,3,4-0xadiazol-2-il|fenóxiletil|carbamato de ferc-butila. 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 9H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,16 (d, 2H) e 8,99 (s, 1H) pom; MS (ES*) 546,27 Composto IA-196 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-hidroxietóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]pirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,86-3,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,79 (br s, 2H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,18 (s, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 447,24 Composto IA-284 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-hidroxipropóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazo|l-2- illpirazin-2-i]-N N-dimetil-benzamida |
1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,00 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (br s, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 461,26 Exemplo 22A: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-0xadiazo|-2-il)pirazin-2-i1)- NhA-dimetilbenzamida (Composto IA-99)
ESQUEMA NH O eta KA Method IV-R DO) Method IV-V. ADO TR SS EE Só Br o Y o o o no GCompound LA-99 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/Composto Composto 1A-99 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-V, Etapa 1. MÉTODO IV-V Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N,N- dimetilbenzamida SnCla,2H70 (151,6 mg, 0,6720 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-nitrofenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N, N-dimetil- benzamida (58 mg, 0,1344 mmol) em EtOAc (3 mL) e diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente e a solução resultante agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. A mistura reacional foi vertida cuidadosamente em solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) e as camadas separa- das. A camada aquosa extraída também com diclorometano (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para deixar um sólido amarelo. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase re- versa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram secadas por congelamento para for- | necer o produto como um sólido amarelo (17,2 mg, 34 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 6,78 (t, 1H), 6,88 (br s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (br s, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,18 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 402,26 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para Composto 1A-99 acima. Composto 1A-142 4-[5-amino-6-[5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]- N,N-dimetil-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,15 (m, 2H) e 8,98(s, 1H) ppm; MS (ES") 402,19 Exemplo 23A: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-11)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazo]-2- iN)pirazin-2-amina (Composto |A-200)
ESQUEMA ESA EUAÇE TA
Y Y Y S & Q Go NH N-N “Oo Ss e” Convanciaão Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-200 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, se- guido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-W, Etapas 1-2.
MÉTODO IVW Etapa 1: (5(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-1)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2- | iNpirazin-2-i)iminodicarbonato de di-terc-butila N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2- ilpiperazina (70,19 mg, 0,238 mmol) e Pd(PPhia)2Cla (13,54 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. KCO; (289 ul, 0,58 mmol, solução aquosa a 2 M) foi adi- cionado e a mistura reacional aquecida a 100 *C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e empregada na etapa se- guinte sem outra purificação.
Etapa 2: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-iN)piridin-3-11)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2- iDNpirazin-2-amina (5-(6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-i1)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2- ] iDpirazin-2-il)iminodicarbonato de di-ferc-butila (118,6 mg, 0,19 mmol) como - uma solução em DMF (1 mL) foi diluído com diclorometano (5 mL) e foi tratado
15. comTFA(1 mL, 12,98 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em á- gua; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadase secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (27,3 mg, 27 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,87 (d, 3H), 3,08-3,21 (m, 4H), 3,40-3,53 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,66- 7,70 (m, 5H), 8,16-8,18 (m, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,93 (d, 1H) e 9,75 (br s, 1H) ppm; MS (ES”*) 415,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-200 acima. Composto 1IA-72 5-[6-(2-morfolinoetilamino)-3-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol- 2il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, CDCIs) d 3,17 (br s, 4H), 3,29 (t, 2H), 3,92-3,94 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,38 (d, 1H) 8,49(s, 1H) e 8,52 (s, 1H) pom; MS (ES”) 445,2 |
Composto 1IA-86 5-(3-metóxid4-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,09 (s, 3H), 7,66-7,72 (m, 3H), 7,96 (br s, 2H), 8,12 (br d, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) e 9,03 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 347,1 Composto IA-117 5-(6-metóxi-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,93 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,67-7,73 (m, 5H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,42 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 347,1 Composto IA-165 5-[2-(2-dimetilaminoetilóxi)-4-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol- 2lpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,23 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 4H), 7,95 (br s, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 404,1 Ú Composto 1A-186 3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)-5-(6-piperazin-1-il-3-piridil) pira- “ zin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,00 (br d, 4H), 3,58 (br t, 4H), 6,86
15. (d, 1H),7,42-7,48 (m, 5H), 7,94 (dd, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,53 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H) e 8,69 (d, 1H) pom Composto IA-265 N'[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-11)-2- piridil]-N, N-dimetil-etano-1,2-diamina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,41 (q, 2H), 6,54 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,67-7,74 (m,3H),7,86(brs, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,18 (dd, 2H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 403,2 Composto 1A-279 5-[6-[3-(dimetilamino)propóxi]-3-píridil])-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,89 (quin, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,68-7,71 (m, 5H), 8,17-8,19 (m,2H),8,40(dd,1H),8,91(d, 1H) e 8,94 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 418,2 Composto IA-283 5-(6-morfolino-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pirazin- 2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,33-3,35 (m, 4H), 3,52-3,54 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 5H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H) e 8,69 (s, 2H) ppm; MS (ES*) 402,1 Exemplo 24A: 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2- | amina (Composto 1A-224) ESQUEMA w nm Ng Br Gen Gena Compound IA-224 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-224 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 2. Composto 1A-224 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il) pira- zin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 7,8 (t, “o 1H), 7,95 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 5H), 7,75-7,85 (br s, 3H), 8,15 (d, 2H) e 8,55 (s, , 1H) ppm; MS (ES*) 391,2 Exemplo 25A: 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il) pira- zin-2-amina (Composto [A-261) vm x hn GCompound 1A-261 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-261 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-3, seguido pelo Método IV-S, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 2. Composto “IA-261 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)Yfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2- ilpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 7,6-7,75 (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,2- 8,3 (m, 4H) e 8,55 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 407,2 Exemplo 26A: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-pirídil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- iI)-N, N-dimetil-benzamida (Composto 1A-231) |
ESQUEMA NH; O NH O s Ns NEN NH.
ER 8 o no o” W [) o Compound IA-231 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto |A-231 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2. MÉTODO IV-X BR Etapa 1: 4-(5-amino-6-(2-(6-aminopiridina-2-carbonil)hidrazinacarbonil) pirazin- 2-iI)-N, N-dimetilbenzamida “1o Uma solução de 4-[5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-i1]-N,N- dimetil-benzamida (100 mg, 0,3163 mmol) e ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (43,69 mg, 0,3163 mmol) em DMF (1,000 mL) foi tratada com trietilamina (32,01 mg, 44,09 ul, 0,3163 mmol) em seguida aquecida ligeiramente.
A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida tratada com tetrafluorobora- to de (benzotriazol-1-ilóxi-dimetilamino-metileno)-dimetil-amônio (121,9 mg, 0,3796 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi vertida gota a gota em água (5ml) com rápida agitação, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida filtrada para fornecer uma pasta úmida que foi secada sob vácuo elevado à 100 ºC durante à noite.
Usada diretamente na pró- ximaetapasem purificação.
Etapa 2: 4-[5-amino-6-[5-(6-amino-2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N- dimetil-benzamida A uma suspensão de 4-[5-amino-6-[[(6-aminopiridina-2-carbonil) amino] carbamoil|pirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida (80 mg, 0,1903 mmol) em acetonitrila anidra (1,600 mL) resfriada em um banho de gelo, foi adicionado |
DIPEA (7378 mg, 9943 ul, 0,5709 mmol) seguido por dibro- moíltrifenil)fosforano (104,4 mg, 0,2474 mmol) porção a porção.
A mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
O precipitado foi isolado por filtração, lavado com pequena quantidade de acetonitrila fornecendo um sólido amarelo-pálido.
O sólido foi triturado em acetonitrila quente, resfriado,
filtrado e lavado com acetonitrila em seguida éter para fornecer o produto puro (36,1 mg, 54 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 6,53 (br s, 2H), 6,69 (m, 1,5H), 7,16 (m, 0,5H), 7,16 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 8,11 (m, 2H) e 8,94 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 403,29
Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para Composto 1A-231 acima.
Composto IA-73 N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-11]-1,3,4-
B oxadiazol-2-ill!fenil|metil|carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO)
. d 1,41 (s, 9H), 2,98 (m, 6H), 4,27 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,79
(brs,2H),8,03-8,05 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 516,3 Composto —IA-95 — 4 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsuifonilfenil)pirazin-2-11])-1,3,4- oxadiazol-2-i1])-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,64 (s, 2H), 3,39-3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,36 (d, 2H) e 9,05
(s,1H)ppm;MS (ES) 527,3 Composto —IA-143 5-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-il]tiofeno-3-carbonitrila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (dd, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,97 (d, 1H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 453,0
Composto 1IA154 N-[1-[3-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilJetil|carbamato de terc-butila 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 1,19 (m, 6H), 1,38 (m, 12H), 3,48 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 565,35
Composto 1A-162 NH[4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-i]]-
|
1,3, 4-oxadiazol-2-il|fenil|metil|carbamato de terc-butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,42 (s, 9H), 2,98-3,02 (m, 6H), 4,25 (d, 2H), 7,51-7,56 (m, 5H), 7,79 (br s, 2H), 8,12-8,19 (m, 4H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 516,24 Composto IA-223 4-[5-amino-6-[5-(2-amino-4-piridil)-1,3,4-0xadiazol-2-i] pira- zin2HI-N N-dimetilbenzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 6,49 (br s, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H), 8,14-8,19 (m, 3H) e 9,00 (1H, s) ppm; MS (ES*) 403,21 Composto 1IA-251 N-[2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-ilJeti|carbamato de ferc-butila 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d,6H) 1,32 (s,9H),2,08(s, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,40 (d, 1H), 7,05- 7,08 (m, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 489,27 Exemplo 27A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iI)-N,N- ' dimetilbenzamida (Composto |A-155) - ESQUEMA Dá e. ua ó fo Ô o DN o US o Y Compound IA-155 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1IA-155 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método IV-O, Etapa 1, seguido peloMétodo|IV-Y, Etapa 1. MÉTODO IV-Y Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iN)-N,N-di- metilbenzamida Uma suspensão de 4-[5-amino-6-[5-(2-vinilfenil)-1,3,4-0xadiazol-2- ilpirazin-2-il]-N N-dimetil-benzamida (45 mg, 0,1091 mmol) em uma mistura de etanol (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) na presença de Pd sobre C, úmido, De-
gussa (116,1 mg, 0,1091 mmol) foi hidrogenada a 4,21 kg/cm? durante a noite usando o aparelho Parr, A mistura reacional foi filtrada através de uma almofa- da de celite e lavada com mais etanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL). O filtrado foi secado sobre MgSO;, e filtrado e concentrado em vácuo.
Purificado por H- PLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mlL/min]. As frações de produto foram com- binadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (14,2 mg, 38 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,30 (t, 3H), 2,98 (m,6H),3,13 (q, 2H), 7,48-7,55 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (br s, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,14 (m, 2H) e 8,99 (1H, s) ppm; MS (ES*) 415,27 Exemplo 28A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i]-N, N-dimetil- ' 3-prop-1-inil-benzamida (Composto 1A-268) NH; Method IVA NH, NEN Method vi (BOSIN— NN Methodiv.z (BockN NAN : e EE o EUAPÇE dão Dá Dá “ SC não no Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto |A-268 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Z, Etapas 1-2. MÉTODO IV-Z Etapa 1: (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)feniN)-3-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2- iDpirazin-2-i)iminodicarbonato de di-ferc-butita
Ácido 4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenilborônico (52 mg, 0,225 mmol) foi tratado com N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i1]-N- terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (77,91 mg, 0,1503 mmol), carbona- to de sódio (75,15 ul de 2 M, 0,1503 mmol) e dicloropaládio; trifenilfosfano (10,55 mg,0,01503 mmol) e DMF (1,122 mL), e a mistura resultante aquecida a 95 ºC no micro-ondas durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCOz/NaCl (3 x 5 mL), secada sobre Mg- SOA4 e concentrada em vácuo. Purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 30-100% de EtOAc/éter de petróleo. Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar um óleo marrom que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: 4 5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-i)-N,N-dimetil-3- * prop--initbenzamida - (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)iminodicarbonato de di-tere-butila (10 mg, 0,01601 mmol) em CH2Cla (200 uL) foi tratado com TFA (200 yL, 2,596 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida em seguida passada através de cartucho de carbonato eluindo com DCM/MeOH. O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 20-100% de EtOAc/CHz2Cl,? para produzir o produto (2,6 mg, 34% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1,97 (s, 3H), 2,98- 3,07 (m, 6H), 7,40-7,52 (m, 5H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 2H) e 8,90 (s, 1H) pom; MS (ES*) 425,21 Exemplo 29A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-] pirazin- 2-I-N,Ndimetil-benzamida (Composto 1A-183) |
NH O Method IV.B NH ES Method IV-AA Hz NA ns e Steps tá no Q Step 1 O Co" O Õ HN ó HaN o PS Ss) o Y A o” Y Compound I1A-183 Composto 1A-183 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AA, Etapa 1. MÉTODO IV-AA Etapa 1: 4 /5-amino-6-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i]- N,N-dimetil-benzamida TFA (131,1 mg, 88,58 ul, 1,450 mmol) foi adicionado a uma solu- + ção de N-[[3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil|pirazin-2-i1]-1,3,4-0xadiazo!- . 2-illfenillmetillcarbamato de ferc-butila (60 mg, 0,1150 mmol) em diclorometano (2mLl)ea solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi passada através de um cartucho de bicarbonato, que foi inundada também com metanol (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo pa- ra deixar um sólido amarelo/laranja.
O sólido foi apreendido em uma mistura de metanol e diclorometano e passado através de um cartucho SCX.
O cartucho foi lavado inicialmente com metanol e em seguida o produto eluído com amônia a 2 M em solução de metanol durante 4 frações.
Um sólido amarelo cristalizou-se do fil- trado que foi isolado por filtração para fornecer o produto (44 mg, 90% de rendi- mento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,87 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,81 (br s, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,17 (m, 3H) e 8,99 (s, 1H) ppm;MS (ES) 416,26 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-183 acima.
Composto 1A-234 4-[5-amino-6-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazo|-2-il] pira- Zin-2-il]-N N-dimetil-benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,99-3,02 (m, 6H), 4,20(s,2H),7,56(d, 2H), 7,75 (d, 2H),7,80 (br s, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,23 (d, 2H),
8,34 (br s, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 416,25 Exemplo 30A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetóxi)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il] pira- zin-2-il]-N N-dimetil-benzamida (Composto 1A-213) ESQUEMA mo v E Ro dd o W o Yr o É Compound 1A-213 Composto 1A-213 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AB, Etapa 1. . MÉTODO IV-AB Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[2-(2-aminoetóxi)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-il]- NNdimetil-benzamida Uma mistura de 4-[5-amino-6-[5-(2-hidroxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2- ilpirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,1228 mmol) em DMF (1,000 mL) foi agitada em temperatura ambiente e carbonato de potássio (25,46 mg, 0,1842 mmol) adicionado.
A suspensão resultante foi aquecida a 60-65 ºC e N- (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (30,28 mg, 0,1351 mmol) foi adicionado lentamente.
Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi aquecida du- rante a noite a 65 ºC.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien- te e água (2 mL) adicionada lentamente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 min.
Um precipitado formou-se e foi isolado por filtração e lavado com água (3 x 5 mL). O sólido foi novamente dissolvido em CH2Cl; e secado (MgSO), filtrado e evaporado até a secura.
O sólido foi triturado com DCM/éter, e filtrado para deixar um sólido amarelo.
O sólido amarelo foi em CH2Chb (1 mL) e TFA (150 uL, 1,947 mmol) adicionado e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura reacional foi con- centrada em vácuo e o resíduo apreendido em uma mistura de MeOH/ CHz2Cla (4 mL) e passado através de um cartucho de bicarbonato eluindo com Me- |
OH/DCM. O filtrado foi evaporado até a secura e em seguida triturado com ace- tonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (36,7 mg, 69 % de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,69 - 7,71 (m, 2H), 7,87(s,3H),8,04 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H) e 9,01 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 446,28 Exemplo 31A: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-i1)-1,3,4-0xadiazo|-2-il) pirazin- 2-iI)-N,N-dimetilbenzamida (Composto 1A-172)
ESQUEMA NH O — MethodlVC AA game Method IV-AC EA : as xr Compound IA-172 “o Composto IA-172 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AC, Etapa 1. MÉTODO IV-AC Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-i)- N,N-dimetilbenzamida TBTU (160,4 mg, 0,4995 mmol) e EtáN (33,70 mg, 46,42 JL, 0,3330 mmol!) foram adicionados a uma solução de 4(5-amino-6- (hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N N-dimetilbenzamida (100 mg, 0,3330 mmol) e ácido 3-metoxitiofeno-2-carboxílico (52,67 mg, 0,3330 mmol) em CH2Cl> (2,000 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (5 mL) e água (5 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída também com diclorometano (3x5 mL), e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO;, filtrados e concentrados em vácuo para deixar 4-5-amino-6-[[(3-metoxitiofeno-2- carbonil)>amino]carbamoil]pirazin-2-i1]-N, N-dimetil-benzamida como um óleo a- marelo. POCI3 (1,788 g, 1,087 mL, 11,66 mmols) foi adicionado ao 4-[5-amino- 6HI(3-metoxitiofeno-2-carbonil)>amino]carbamoil]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-
benzamida e a mistura resultante aquecida a 100 ºC durante 2 horas.
A mistu- ra reacional foi resfriada para temperatura ambiente e gelo/água adicionado cuidadosamente com vigorosa agitação entre adições.
A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 20 min e em seguida diluída com diclo- rometano (10 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída também com diclorometano (2 x 5 mL) e orgânicos combinados secados sobre MgSO;, e concentrados em vácuo.
O sólido obtido é novamente dissolvido em CHsCk e purificado por cromatografia de coluna sobre o ISCO coluna compani- on system (coluna de 12 g, 0-5% de MeOH/ CH2Cl). Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo.
Isto foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10mM, 100 À , gradi- ente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 Ú CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram combinadas . e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (33,0 mg,23% de rendimento) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,70 (br s, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,14 (d, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 423,19 Exemplo 31A: 2-(5-amino-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- i)-5-(1,A-diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto IA-181) ESQUEMA vettivao z lethod 1V- NH7 tethod 1N- - IethodiV.aD — Boca — NAN à L k &% NEN em Ns Compound I-181 |
Composto 1A-181 foi preparado usando o Método IV-AD, Etapas 1-
5. MÉTODO |IV-AD Etapa ut 3-amino-6-bromo-N-(3-metiltiofeno-2-carbonil)pirazina-2-carbo- hidrazida A uma suspensão de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (13,26 g, 60,82 mmois) e 3-metiltiofeno-2-carbo-hidrazida (10 g, 60,82 mmois) em DMF (95,00 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado EtJN (7,385 9, 10,17 mL, 72,98 mmols) seguido por TBTU (23,43 g, 72,98 mmois) porção a porção após completa adição, a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e os extra- : tos orgânicos lavados com água (1 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL), secados . sobre MgSO, e concentrados para deixar um sólido marrom (7,85 g, 36% de rendimento) que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina A uma suspensão de 3-amino-6-bromo-N'-(3-metiltiofeno-2- carbonil)pirazina-2-carbo-hidrazida (7,85 9, 22,04 mmols) em acetonitrila anidra (117,8 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionada DIPEA (8,546 9, 11,52 mL, 66,12 mmols) seguido por dibromoí(trifenil)fosforano (12,09 9, 28,65 mmois) porção a porção. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e o precipitado isolado por filtração e lavado com ace- tonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (4,42 9, 52% de ren- dimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,91 (3H, m) e844(s 1H) ppm; MS (ES”) 340,04 Etapa 3: ferc-butil-5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-il) pirazin- 2-ikterc-butoxicarbonil)carbamato 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina (10,68 g, 31,58 mmols) e DMAP (385,8 mg, 3,158 mmols) foram suspensos em CHCl (160,2 mL) e THF (160,2 mL) e resfriados em um banho de gelo. terc-
butil carbonato de ferc-butoxicarbonila (20,68 g, 94,74 mmols) foi adicionado porção a porção à mistura agitada.
A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 1 hora e em seguida diluída com CH2Clz (100 ml) e solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução de hidrogeno car- bonato de sódio aquoso saturado (2 x 100ml), secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo foi recristalizado de uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para fornecer o produto como um material cristalino marrom (14,29 g, 84% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,41 (s, 9H) 2,72(s,3H),7,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) e 8,74 (s, 1H) pom Etapa 4: 4(4-(5-(bis(ferc-butoxicarbonil)>amino)-6-(5-(3-metiltiofen-2-i1)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-3-cianofenilcarbonil)-1,4-diazepano-1-carboxilato — de ] ferc-butila . N-[5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-0xadiazol-2-i]pirazin-2-i]-N- terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila (13,52 g, 25,12 mmols) e 4-[3- ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]|-1,4-diazepano-1- carboxilato de ferc-butila (11,44 g, 25,12 mmolis) foram apreendidos em DMF (160 mL) e NasCO;3 (37,68 mL de 2 M, 75,36 mmols) (mistura de 4:1) e mistura reacional desgaseificada com nitrogênio e Pd (tBusP)2 (1,027 9, 2,010 mmois) adicionado em uma porção.
A mistura resultante foi aquecida a 75ºC 2,5 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com EtO- Ac (50 mL) e água (50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (1 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) e em seguida a camada aquosas novamente extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), secada sobre MgSO;,, filtrada e con- centrada em vácuo.
O material foi passado através de uma almofada de sílica eluindo com 50-100% de EtOAc / Éter de petróleo.
O material foi purificado também por cromatografia de coluna sobre sílica (500 mL) eluindo com 30- 100% de EtOAc / éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo (11,9 g, 55% de rendimento)
Etapa 5: 2-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)- 1,3, 4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-i1)-5-(1,4- diazepano-1-carbonil)benzonitrila 4-[4-[5-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3, = 4- oxadiazol-2-il|pirazin-2-i1)-3-ciano-benzoil]-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butila(9,9g,11,32 mmols) foi dissolvido em CHzCl> anidro (100 mL) em tempe- ratura ambiente e TFA (10 mL, 129,8 mmolis) adicionado. Mais TFA (10 mL, 129,8 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura am- biente durante 3,5 horas e em seguida concentrada em vácuo. O material foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e metanol (10;1 mixtura) e PS-HCO; (5 eg) adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambien- te e em seguida a resina removida por filtração e lavada com acetonitrila e me- tanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo recristalizado de acetoni- trila. O sólido isolado foi lavado com éter e secado para fornecer o produto co- . mo um sólido amarelo (2,41 g, 35 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d1,76-1,84 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,88-2,93 (m, 4H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H) e 8,85 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 487,26 Exemplo —32A: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirrol-2- carbonitrila (Composto 1A-264)
ESQUEMA > NA iethod NV (BoclN — NAN Method VAE = NH NEN Br 8 & OO Compound 1A-264 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto |A-264 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AE, Etapa 1. MÉTODO IV-AE |
Etapa 1: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-ilpirrol-2-carbonitrila N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N-tero- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,1929 mmol) e carbonato de césio (125,7 mg, 0,3858 mmol) foram adicionados ao DMF (5 mL) seguidos pe- la adiçãode 1H-pirrol-2-carbonitrila (26,65 mg, 0,2894 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida a 50 ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada para tempera- tura ambiente, filtrada e diluída com acetato de etila (5 mL). Os orgânicos foram lavados com água (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e a camada orgânica concentrada em vácuo para deixar um óleo. Isto foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL)eTFA (659,9 mg, 445,9 uL, 5,787 mmols) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida concen- trada em vácuo para um óleo. O óleo foi dissolvido em CH2Cl2 e o produto pre- ' cipitado por lenta adição de éter de petróleo (28,3 mg, 45 % de rendimento); 1H . RMN (400 MHz, DMSO) d 6,6 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,9 (br s, 2H) 7,95(s, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H) e 8,8 (s, 1H) pom; MS (ES”) 330,2 Exemplo 33A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-o0xadiazol-2-il)pirazin-2-11)-2-(2- dimetilaminoetilamino)piridina-3-carbonitrila (Composto 1A-209) ESQUEMA . Metoano (ea No NH O Method iva — NHz ns Metnog IV. (BockN = N-N ão j0€) Na qo ÇÃO o So Cr Não N-N
O Eu Compound 1a:209 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto |
Composto 1A-209 foi preparado usando o Método IV-A, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-N, Etapa 1, seguido pelo Método IV-Q, Etapa 1, segui- do pelo Método IV-AF, Etapa 1. MÉTODO IV-AF Etapa 1: 4(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-111-2-(2-dimetila- minoetilamino)piridina-3-carbonitrila N,N-dimetiletano-1,2-diamina (22,04 mg, 27,45 uL, 0,2500 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(2-cloro-3-cianopirídin-4-i1)-3-(5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-fere-butila (386 mg, 0,06250 mmol) e Et;N (25,30 mg, 34,85 ul, 0,2500 mmol) em NMP (1 mL) e a reação foi aquecida a 150 ºC durante 2 horas sob condições de micro-ondas.
O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [coluna Waters Sunfire C18, : 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; . solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram cole- tadase secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (7,6 mg, 24% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,88 (d, 6H), 3,38 (br m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,63-7,71 (m, 3H), 8,22-8,24 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) e 9,23 (br s, 1H) ppm; MS (ES”) 428,3 Exemplo 34A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin- 2-iII-N,N-dimetil-benzamida (Composto 1A-198) ESQUEMA o a o no o no o Yr Compound 14-198 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-198 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, | seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AG, Etapa 1. MÉTODO |IV-AG: Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-0xadiazol- 2-ilpirazin-2-iI]-N,N-dimetil-benzamida Hidreto de di-isobutilalumínio (810,0 ul de 1 M, 0,8100 mmol) em diclorometano foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-[5-[3-amino-6-[4- (dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-0xadiazol-2-il|benzoato de metila (120 mg, 0,2700 mmol) em CH2Ck (6 mL) a O ºC, a solução escureceu em adição.
À solução resultante foi agitada a O ºC durante 30 min e deixada aquecer lenta- mente para temperatura ambiente.
A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 4 horas e em seguida saciada por adição de HCl a 1 M (3 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e la- vada com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída também com diclorometano (2 x 10 mL) e extratos orgânicos . combinados secados sobre MgSO, e concentrados em vácuo.
O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Frações de pro- duto foram combinadas e liofiizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (20,3 mg, 18% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H) 4,66 (s,2H),7,55(m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 3H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 417,23 Exemplo 35A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil)-1,3,4-0xadiazol-2-1]] pirazin- 2-iI-N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-69) ESQUEMA ou & Compound IA-69 Legenda:
Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-69 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AH, Etapa 1. MÉTODO IV-AH Etapa 1: 4-/5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-ilpirazin-2-i1]- N N-dimetil-benzamida A uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(3-vinilfenil)-1,3,4-0xadiazol-2- illpirazin-2-iI]-N, N-dimetil-benzamida (100 mg, 0,2425 mmol) em THF (9,172 mL) a 0 ºC, complexo de borano-THF (606,3 ul de 1 M, 0,6063 mmol) foi adi- cionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatu- ra ambiente.
Água (43,69 mg, 43,69 uL, 2,425 mmols) foi adicionada à mistura reacional seguida por peróxido de hidrogênio (299,9 ul. de 27,5 % pesoí/vol, 2,425 mmols) e NaOH (606,5 uL de 2 M, 1,213 mmol) e a mistura agitada vigo- . rosamente durante 1 hora.
A mistura foi dividida entre acetato de etila (5 mL) e água(5mLl)e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 5 mL) e extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO , e concentrados em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparati- va de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CHSCN) durante 16 minutos a 25 mUmin]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (5,8 mg, 11% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 2,98 (m, 6H), 3,70 (q, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,80 (br s, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,17 (m, 2H) e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES) 431,24 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto |A-69 acima.
Composto IA-275 4-[5-amino-6-[5-[3-(1-hidroxietilfenil]-1,3,4-0xadiazol-2-1] pi- razin-2-iI]-N, N-dimetil-benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 3H), 2,98 (m, 6H), 4,88 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,81 (br s, 2H) 8,08 (m,1H),8,16(m,3H)e 8,99 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 431,24 |
Exemplo 36A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-o0xadiazol-2-il]pirazin-2-1] - N,N-dimetil-benzamida (Composto IA-127)
ESQUEMA Br A F O“ Compound 1A-127 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-127 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-L, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AI, Etapa 1.
O MÉTODOIVAI Etapa 1: 4/5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-i1]--N,N- dimetil-benzamida Uma solução de 4-[5-amino-6-[5-(2-bromofenil)-1,3,4-oxadiazo|-2- illpirazin-2-iI]-N,N-dimetil-benzamida (50 mg, 0,108 mmol), ácido tiofen-3- ilborônico (13,8 mg, 0,108 mmol), carbonato de césio (107 uL de solução aquo- saa2M) e dicloropaládio; trifenilfosfano (7,55 mg, 0,0108 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 110 ºC no micro-ondas durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: —CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combina- das e liofiizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (7,4 mg, 17 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,07 (m, 1H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 469,22 Exemplo 37A: 353-(aminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-1]-5-(4-isopropilsul- fonilfenil)pirazin-2-amina (Composto 1A-220) |
ESQUEMA
E Br Br Br NHBoc ls) . Compound [A-220 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-220 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1-
4. MÉTODO IV-AJ Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazina-2-carbo-hidrazida . 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila (10,18 g, 43,87 ÃO mmols)foisuspenso em EtOH (50,90 mL) e hidrato de hidrazina (4,392 g, 4,268 mL, 87,74 mmols) foi adicionado e a mistura reacional aquecida a 70 ºC duran- te 2 horas. Água (50 mL) foi adicionada e o precipitado isolado por filtração. O sólido foi lavado com metanol e secado sob vácuo para deixar o produto como um pó amarelo pálido (9,8 g, 98 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d453(bss,2H),7,62 (brs, 2H) e 9,78 (br s, 1H) ppm; MS (ES*) 232,06 Etapa 2: 3-(5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) benzilcarbama- to de ferc-butila 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carbo-hidrazida (1,2 g, 5,172 mmolis), TBTU (1,333 g, 5,689 mmolis), ácido 3-[(fere-butoxicarbonilamino) me- tillbenzoico (1,300 g, 5,172 mmolis) e DIPEA (1,338 g, 1,803 mL, 10,35 mmois) em uma solução em DMF (13,98 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (35 mL), la- vada com água (2 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para um sólido. Este sólido foi suspenso em MeCN (83,89 mL) em temperatura ambiente seguido pela adição de dibromo(trifenil)fosforano (2,183 9, 5,172 mmois) e DIPEA (1,338 g, 1,803 | mL, 10,35 mmois). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo para deixar um sólido.
Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com EtOAc / éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vá- cuo para deixar o produto como um sólido branco.
A mistura foi concentrada para um sólido e purificada por cromatografia de coluna usando etilacetato/ éter de pet como eluente para fornecer o produto como um sólido branco (924 mg, 40% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 4,26 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,80 (br s, 2H), 7,97 (m, 1H) e 8,45 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 449,08 Etapa 3: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amina Carbonato de sódio (335,4 ul. de 2 M, 0,6708 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[[3-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-])-1,3,4-0xadiazol-2- . ilfenillmetil|carbamato de ferc-butila (100 mg, 0,2236 mmol), ácido (4- isopropilsulfonilfenil)borônico (66,30 mg, 0,2907 mmol), paládio; trifenilfosfano (25,84 mg, 0,02236 mmol) em dioxano (5 mL) e a mistura resultante aquecida a 110 ºC sob condições de micro-ondas durante 90 min.
A mistura foi colocada diretamente sobre almofada de sílica-gel e lavada através de dietil éter e segui- da por 50% de EtOAc/ éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em CH3Cb (10 mL) e TFA (764,9 mg, 516,8 ul, 6,708 mmolis) foi adicionado.
A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vá- cuo para deixar um óleo.
Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase rever- sa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (sol- vente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (36,05 mg, 35% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,24-4,3 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,3-8,4 (br s, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,45 (d, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS(ES") 451,2 |
Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para Composto 1A-220 acima. Composto IA-88 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2- illpirazin-2-ilfenillsulfonilbutan-1-01 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 3H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,64 (t, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40-8,44 (m, 2H), 8,97 (s, 2H) e 9,09 (d, 1H) ppm; MS (ES”*) 495,0 Composto 1A-257 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(2-metilsul- finitfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3,1 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35-8,5 (m, 4H) e 8,9 (s, 1H) pom; MS (ES*) 407,1 Composto IA-321 5-(3-fluoro4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro4-(metila- minometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) . d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),
15. 7,9(t1H),8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (t, 1H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES*) 501,3 Composto IA-329 S5-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro-4-(metila- minometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 81(d, 1H) 8,25-8,35 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES”) 517,2 Composto IA-342 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil])-1,3,4- oxadiazol-2-illpirazin-2-i)fenillsulfonilbutan-1-0l 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 3H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,5-36 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (t, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 513,2 Exemplo 38A: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-11]-5-(4-iso- propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto 1A-204)
ESQUEMA |
NH O — MemodivAl KU Method IV-AK KI = Y S NH ó E . Ps De Compound 1A-204 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-204 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1- 3,seguido pelo Método IV-AK, Etapa 1. MÉTODO IV-AK Etapa 1: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-(4-isopropil- ' sulfonilfenil)pirazin-2-amina 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfo- nilfenipirazin-2-amina (12 mg, 0,02108 mmol) foi adicionada a uma solução de Mel (8,976 mg, 3,937 ul, 0,06324 mmol) e carbonato de potássio (8,740 mg, 0,06324 mmol) em DMF (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (3 mL) e lavada sucessivamente com água (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (3,0 mg, 24 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 1,35-1,4 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 8,4-8,5 (m, 4H) e 9,95 (s, 1H) ppm; MS (ES) 479,3 Exemplo 39A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazo|-2- ilpirazin-2-amina (Composto 1A-276)
ESQUEMA |
-N NH? NN O eo ser a Br Br ão Compound 1A-276 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-276 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1- 3,seguido pelo Método IV-AL, Etapa 1. MÉTODO IV-AL: Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4- oxadiazol-2-iljpirazin-2-amina - Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 5-bromo-3-[5-(3- metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il pirazin-2-amina (75 mg, 0,2218 mmol), ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borônico (50,59 ma, 0,2218 mmol), paládio; trifenilfosfa- no (12,82 mg, 0,01109 mmol) e uma solução de carbonato de sódio aquosa (332,7 ul de 2 M, 0,6654 mmol) foram então adicionados seguidos por DMF (1 mL) e o frasconete selado.
A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 ºC durante 30 minutos.
Após este tempo água foi adicionada e o precipita- do resultante coletado por filtração.
O precipitado foi passado através de uma coluna de recuperação de paládio eluindo com MeCN e MeOH.
O solvente foi removido para fornecer o produto como um sólido amarelo (19,2 mg, 19 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,48 (1, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,36 - 8,34 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm;MS (ES) 442,0 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1|A-276 acima.
Composto IA269 S-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-(3-metil-2-tienil)- 1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,69 (s, 3H), 2,78(s,6H),3,36(s, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, |
2H), 8,39 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES) 471,0 Exemplo 40A: [4 [5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil|pirazin-2-11]-1,3,4- oxadiazol-2-illfenil|]metanol (Composto 1A-240)
ESQUEMA NH O Method lv-.C AA por Method VR ADO pera NAM IDO. 8 E Er Compound 1A-240 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-240 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, ' seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AM, Etapa 1. MÉTODO IV-AM Etapa 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-1]-1,3,4-0xadiazol- 2-ilfenillmetano! 4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-i1]-1,3,4-0xa- diazol-2-il|benzoato de metila (154 mg, 0,3465 mmol) em THF seco (1,5 mL) foi resfriado em banho de gelo em seguida tratado gota a gota com DIBAL (346,5 uL de solução a 1 M em hexanos, 0,3465 mmol). A mistura resultante foi agita- da a 0-20 ºC durante 90 min e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Mais DIBAL (1,732 mL de solução a 1 M em hexanos, 1,732 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água (10mL)e acidificada com HCl a 2 M, ajustada para pH 10 com solução de Na- OH aquosa e extraída EtOAc (6 x 10 mL) para fornecer um sólido laranja. Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B:; CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de pro- — dutoforam combinadas e passadas através de um cartucho de bicarbonato. O eluente foi concentrado em vácuo e apreendido em acetonitrila e água e liofili- | zado para deixar o produto como um pó amarelo (13,1 mg, 33 % de rendimen- to); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,18 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 5,43 (br s, 1H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,69 (br s, 2H), 8,05-8,30 (m, 4H) e 8,92 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 403,18 Exemplo 41A: 4 5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il] pirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzamida (Composto 1A-281)
ESQUEMA [O “ao S A ó de Br É ] o” Y o” DE o” CS 'Compound 1A-281 . Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto Composto 1A-281 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, , seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AN, Etapa 1. MÉTODO IV-AN Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il] pirazin-2- illN Noimetil-benzamida 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2- iI-N N-dimetil-benzamida (70 mg, 0,1460 mmol) foi tratada com metilamina (2 mL de solução em etanol a 33 % peso/peso), e a mistura resultante agitada a- quecida a 100 ºC durante 10 min. A mistura reacional foi resfriada para tempe- ratura ambiente e filtrada. O filtrado foi coletado e purificado por HPLC prepara- tiva de fase reversa [Coluna Waters Sunfire 018, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de carbonato eluindo com MeOH/ CH2Cb. O eluente foi concentrado emvácuoe o sólido triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (11,4 mg, 19 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d |
2,30 (s, 3H), 2,98-3,02(m, 6H), 3,77 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 430,31 Exemplo 42A: acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-i]- 1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metila (Composto 14-131)
ESQUEMA DS o + & o no o nº o no Compound I-131 Legenda: Método/Etapas/Etapa/Composto - Composto 1A-131 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AO, Etapa 1. MÉTODO IV-AO . Etapa 1: acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-illfenil|l metila Uma mistura de 4-5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-0xa- diazol-2-illpirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (200 mg, 0,4172 mmol) e acetato de potássio (102,4 mg, 1,043 mmol) em DMF (5,714 mL) foi aquecida a 100 ºC durante 4 horas em um tubo de micro-ondas selado. A mistura reacional foi res- friada para temperatura ambiente e vertida em gelo/água e acidificada por HCl (1,043 mL de 1 M, 1,043 mmol). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10mL)eos extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (3 x 10 mL). Os extratos foram secados sobre MgSO, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo (150 ma, 74% de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,13 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,16-8,19 (m, 4H) e 8,99 (s, 1H) pom; MS (ES”) 459,18 Exemplo 43A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i]] pirazin- 2-I)-N,N-dimetil-benzamida (Composto 1A-76) |
ESQUEMA NH O Method IV.C ER -NH; Method VR w Pá Method IV.AO E Us asp one STR Cr Se CO, E É O, o RR Ro o Y o no o” no
NH NAN 8 Compound IA-T6 " Legenda: . Método/Etapa/Etapa/Composto Composto IA-76 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, - seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AO, Etapa 1, se- guido pelo Método IV-AP, Etapa 1. MÉTODO IV-AP Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-ilpirazin-2-]- NNdimeti-benzamida Acetato de [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil|pirazin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2-ilfenil|metila (118 mg, 0,2445 mmol) foi suspenso em metano! (2 mL) e tratado com NaOH (489,0 ul de 1 M, 0,4890 mmol). A mistura resul- tante foi agitada a 55 ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida neutralizada com HCI (978,0 ul de 1 M, 0,9780 mmol), filtrada e lavada com acetonitrila. O pó amarelo resultante foi aquecido em acetonitrila (5 mL), resfriado e filtrado para fornecer um pó amare- lo-pálido. Isto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 5% de MeOH/CH2CLk, para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (73 mg, 70%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 4,64 (d, 2H), |
5,44 (t, 1H), 7,54-7,62 (dd, 4H), 7,78 (br s, 2H), 8,12-8,18 (dd, 4H) e 8,98 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 417,23 Exemplo 44A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i] pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Composto 1A-106) $ ESQUEMA NH; N N QE SEO Encanta: Br 8 RS Compound IA-106 Legenda: Método/Etapa/Etapa/Composto ” Composto 1A-106 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AQ, Etapa 1. MÉTODO IV-AQ . Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(1,2-di-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin - 2-11)-N,N-dimetil-benzamida AD-mistura-alfa (450 mg) e metanossulfonamida (20,53 mg, 0,2158 mmol) em uma mistura de t-butanol (2 mL água (2 mL) foram agitadas em temperatura ambiente até dissolverem-se, em seguida resfriadas para 0 ºC e tratadas com 4-[5-amino-6-[5-(4-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i1]-N,N- dimetil-benzamida (89 mg, 0,2158 mmol). A mistura reacional foi agitada vigo- rosamente e aquecida para temperatura ambiente durante a noite.
Mais uma porçãode AD-mistura (300g) foi adicionada e a mistura reacional agitada duran- te a noite em temperatura ambiente para fornecer completa conversão.
A mistu- ra reacional foi tratada com solução de Na2zS2O; /NaCl e extraída em acetato de etila (10 mL), secada sobre MgSO, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo.
Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B; CH;CN) durante 16 minutos | a 25 mUmin]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (28,4 mg, 36 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,02 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (br s, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,18 (d, 2H)e898(s,1H)ppm; MS (ES) 447,25 Exemplo 45A: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-(4-isopropilsul- fonilfenil)pirazin-2-amina (Composto 1A-222)
ESQUEMA Ta do São x são Í enso vaR | 2 Compound 4-2 Legenda: Método/Etapa/Etapa/Composto Composto 1A-222 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AR, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AR Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazina- carbonil)benzilcarbamato de terc-butila 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbo-hidrazida — (100 mg, 0,2833 mmol) e ácido 4-f(terc-butoxicarbonilamino)metillbenzoico (71,19 ma, 0,2833 mmol) em DMF (1,000 mL) foram tratados com trietilamina (28,67 mg,39,49 uL,0,2833 mmol) seguidos por TBTU (109,2 mg, 0,3400 mmol) e a | solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A solução foi vertida gota a gota em água rapidamente agitada (15ml), agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrada para fornecer o produto como um sólido amarelo-pálido que foi secado sob vácuo elevado a 83 ºC e em seguida usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação (136 mg, 84%) Etapa 2: 4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)feniD)pirazin-2-il)-1,3,4-0xadiazol-2- iNbenzilcarbamato de ferc-butila Uma mistura de 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil) pirazina- 2-carbonil)hidrazinacarbonil)benzilcarbamato de ferc-butila (136 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (109,8 mg, 148,0 ul, 0,8499 mmol) em acetonitrila (3,000 mL) a 0 ºC foi tratada porção a porção com dibromoí(trifenil)fosforano (143,5 mg, 0,3400 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 48 ho- . ras.
A mistura foi concentrada em vácuo e pré-absorvida em sílica-gel e purifi- cada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 50% de EtO- ' Ac/CH;3Cls para fornecer o produto (46,8 mg, 30 % de rendimento); MS (ES"*) 551,31 Etapa 3: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i]-5-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amina Uma solução de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin- 2-i1)-1,3,4-o0xadiazol-2-il]fenil]]metil|carbamato de terc-butila (45 mg, 0,08172 mmol) em CH2Clz (1 mL) foi tratada com TFA (1 mL, 12,98 mmolis) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A solução foi concentrada sob pressão reduzida em seguida azeotropada com metanol! CH3;Cl; (x2), dissolvida em CH;Cl/MeOH e passada através de um cartucho de carbonato.
O eluente foi concentrado em seguida cristalizado de acetonitrila quente fornecendo um sóli- do cristalino amarelo (18 mg, 41 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,97 (br s, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 451,41 |
Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-222 acima.
Composto 1A-80 3-[5-[3-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 5H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 465,32 Composto —“lA-B4 —B5-(4isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-pirrolidin-2-ilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-ipirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,24 (m,1H),7,59 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 4H), 8,19 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 491,33 Composto IA-91 3-[5-(3-aminopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-(4-isopropilsulfo- Ú nilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,23 (s, ' 1H), 1,99 (t, 2H), 3,46 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,93 (s, 1H)e10,20(s, 1H) pom; MS (ES*) 403,23 Ú Composto —IA-92 3-[5-(4-aminobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-(4-isopropilsulfo- nilfenil) pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,50 (t, 2H), 1,84 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (t., 3H), 3,46 (t, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) pom; MS (ES”) 417,23 Composto 1IA-102 S-(4isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(4-pirrolidin-2-ilfenil)-1,3,4- oxadiazol-2-ipirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,45- 1,58 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,90-3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 491,34 Composto 1A-107 3-5-[4-(2-aminoetil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,92 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 465,34 Composto — IA-123 — 3-[5-[3-[(18)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-1)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), |
1,32 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 465,32 Composto —IA-124 — 3-[5-[4-[(1R)1-aminoetil]!fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-11)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30(d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (q, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (v br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 465,37 Composto 1IA-130 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-5- (4isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) ,8,3(t1H),8,38(d, 2H), 8,92 (brs, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 483,4 Composto IA-145 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 6-11)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, S 6H), 2,89 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,90- ' 7,99 (m, 5H), 8,26 (s, 1H), 8,38 (m, 2H) e 9,03 (s, 1H) pom; MS (ES*) 477,41 Composto IA-147 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(S-pirrolidin-2-il-2-tienil)-1,3,4- Ú oxadiazol-2-il|pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,0- 2,2 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 4H), 5,0-5,1 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 4H), 8,4 (d, 2H), 9,05- 9,1 (m, 2H) e 9,6 (br s, 1H) pom; MS (ES*) 497,4 Composto —“IA-168 3-5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfo- nilfenilpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 3,46 (t, 1H), 4,06 (s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES) 375,17 Composto IA-173 3-[5-[5-(aminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-11)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3446-351 (m,1H),4,/41 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,380 (br s, 2H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 457,3 Composto IA-185— 3-[5-[3-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazo|-2-11)-5-(4-iso- propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,34 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,12 (m,1H),8,20(m, 1H), 841 (m, 2H), 8,69 (br s, 1H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS |
(ES*) 477,29 Composto 1A-201 3-[5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfo- nilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) eg9,02(s,1H)ppm;MS (ES) 437,22 Composto 1IA-214 3-[5-(2-aminoetil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfo- nilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,05 (m, 4H), 3,33 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,02 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 389,24 Composto 1I1A-228 3-[5-[4-[(18S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-11)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (q, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (v br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 465,42 ' Composto 1A-232 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-1)- 1,3,/4-oxadiazol-2illpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 2,50 (s, 2H), 2,98 (br t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (dr d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) e 9,04 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 427,4 Composto lA-282 3-[5-[3-(1-aminoetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 1,33 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 4H), 8,20 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) pom; MS (ES*) 465,3 Composto IA-285 3-[5-[4-(azetidin-3-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,91 (br s, 2H), 7,98(d,2H),8,14(d,2H),8,39(d,2H)e9,06(s, 1H) ppm; MS (ES”) 477,44 Composto 1/A-306 3-[5-[2-cloro-<4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- (4isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES”*) 499,2 Composto 1A-309 3-[5-[3-cloro4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-11)-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H) 2,7 (s,3H),3,4-3,5 (m, 1H)4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d,
1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES*) 499,2 Composto IA-311 3-[5-[4-(1-amino-1-metil-etil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,43 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,39 (m, 2H)e907(s,1H) ppm; MS (ES") 479,27 Exemplo 46A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-il!feno! (Composto 1A-235) ESQUEMA who (Ne . LC 2 NA NH; NAN Ta at Br | ão De x Compound 1A-235 Legenda: BR Método/ Etapas/ Etapa / Composto
Composto 1A-235 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AS, Etapa 1. MÉTODO |V-AS
Etapa 1: 2-/[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4-0xadiazol-2- iNfeno!
LiOH (292,0 ul de 1 M, 0,2920 mmol) foi adicionado a uma suspen- são de acetato de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1,3,4- oxadiazo|-2-il)fenita (14 mg, 0,02920 mmol) em THF (5 mL) em temperatura ambiente.
Após 3 horas, mais uma porção de LiIOH (292,0 ul de 1 M, 0,2920 mmol) foi adicionada e a reação continuada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora.
HCl a 1 M foi adicionado gota a gota até a mistura reacional ficar acídica e o precipitado resultante isolado por filtração.
O resíduo sólido foi dissolvido em uma mistura de MeCN e água e liofilizado para fornecer o produto como um sólido verde (5,1 mg, 38 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DM-
|
SO) d 1,20 (d, 6H), 3,46 (m, 1H), 6,98-7,22 (m, 2H), 7,36-7,59 (m, 1H), 7,75- 8,16 (m, 5H), 8,37 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) e 10,43 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 438,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-235 acima. Composto 1A4-193 4[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-ilifenol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 7,03 (dd, 2H), 7,89 (br s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H), 8,39 (dd, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,44 (s, 1H) pom; MS (ES*) 438,2 Exemplo 47A: B5-(4isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-iljpirazin-2-amina (Composto 1A-159)
ESQUEMA X VE JA an Melhos lv. AO MenodivAT AO. - Ta Mao: Leme 8 ão o oo Compound 14-159 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto Composto IA-159 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AT, Etapa 1. MÉTODO IV-AT Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometi)fenil])-1,3,4-0xadi- azol-2-ilpirazin-2-amina MeNH; em etanol (184,9 g, 243,6 mL de 33 % em peso/peso, 1,965 mol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 3-[5-[4- (bromometil)fenil]-1,3,4-o0xadiazol-2-i1]-S-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (10,11 g, 19,65 mmols) em CH2Cl; (1,01 L) e metanol (1,01 L) e a mistura resul- tante agitada durante a noite em temperatura ambiente. Nitrogênio foi borbulha- do através de reação durante 2 horas e em seguida a mistura reacional foi con- centrada em vácuo. O material bruto foi agitado em K2CO; (393,0 mL de 0,25 |
M, 98,25 mmois) durante 2 horas e em seguida isolado por filtração e lavado com água.
Triturado com acetonitrila quente para deixar o produto como um sólido amarelo (7,19 g, 75 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19-1,21 (d, 6H), 2,30 (m, 3H), 3,35-3,49 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 7,61-7,63 (d, 2H) 7,97-7,99 (d, 2H), 8,11-8,13 (d, 2H), 8,39-8,41 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 465,4 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IA-159 acima.
Composto 1A-119 B5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[(2-metoxietilamino) me- tillfenill-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,67 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (v br s, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) Ú ppm; MS (ES*) 509,37 ' Composto —IA-122 3-[5-[4-(etilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-1])-5-(4-iso- propilsulfonitfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,17-1,22 (m, 9H), 2,89 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (br s, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 479,41 Composto IA-139 2-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil|metilamino]-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol 1H RMN (400 MHz, DMSO)d 1,20 (d, 6H), 3,44 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,37 (br s, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,95 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 555,32 Composto IA-146 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[3-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 2,33 (s,3H), 3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,97 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 465,29 Composto IA-158 3-[5-[4-[(ciclopropilamino)metil]fenil]-1,3,4-o0xadiazol-2-i1]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0,28 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 2,07 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,96(brs,2H),7,98(d,2H),8,11(d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) pom; MS |
(ES*) 491,42 Composto 1A-178 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzilamino)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,61 (t, 2H), 3,42-3,51 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,54 (br s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (brs,2H) 7,98 (d,2H),8,12(d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) pom; MS (ES”) 495,31 Composto 1A-225 N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4- oxadiazol-2-il)feniljmetil]|-N' N'-dimetil-etano-1,2-diamina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,29-3,49 (m, 5H), 4,74 (s, 2H), 7,91 (d, 2H),7,97 (d, 2H), 7,98 (v br s, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 522,23 Composto 1IA-238 [4 /[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-ilfenil|metanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,46 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (br s, 2H), 8,15 (d, 2H) 8,40 (d,2H)e9,07(s, 1H) ppm; MS (ES”) 452,26 Ú Composto “1A-243 3-[5-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-11)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 2,21 (s, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,90 (br s, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 479,37 Composto IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-11)- 1,3,4-0xadiazo|-2-il)-3-fluorobenzilamino)propan-1-0l 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 1,06 (3H, d), 1,20 (d, 6H), 2,44 (m, 1H), 3,35 (obscured, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 527,2 Composto IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfoniNYfenil)pirazin-2-il)- 1,3,4-oxadiazol-2-iI)-3-fluorobenzilamino)propan-2-0l 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 1,06 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,87 (d 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 527,2 Composto 1A-335 (S)2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)- |
1,3,4-0xadiazo|-2-i1)-3-fluorobenzilamino)propan-1-0! 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 0,97 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 2,62 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (1, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 527,2 Composto IA-336 3-[5-[3-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol|-2-11]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,96 (br s, 2H) e 9,11 (s, 1H) pom; MS (ES*) 483,1 Composto IA-340 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]-1,3,4-0xadiazol- 2-il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,81 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 515,2 Composto IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)- 1,3, 4-oxadiazol-2-i1)-3-fluorobenzilamino)propan-2-01 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 1,06 (dd, 3H), 1,20 (dd, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 527,2 Composto IA-345 3-5-[2-fluoro4-(tetra-hidrofuran-3-ilamino)mMetillfenil]-1,3,4- oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,80-1,98 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,60-3,85 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 539,3 Composto /A-346 3-[5-[4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,143 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 497,2 Composto IA-348 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-i1)-3-fluorobenzilamino)-2-metilpropan-2-01 1H RMN (400 MHz, DM- |
SO) d 1,13 (s, 68H), 1,20 (d, 6H), 2,39 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 541,2 Composto IA-319 3-[5-[2-fluoro4-[(oxetan-S-ilamino)metillfenil]-1,3,4-0xadiazol- 2H) 5-(4isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 4,48 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 525,2 Exemplo 480: 45-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1)-1,3,4-0xa- diazol-2-illbenzamidina (Composto 1A-70)
ESQUEMA Nãz O Mensais ARA po Method IV-R AO. Method V-AU ADO o s Co) De TX DO Compound IA-70 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto Composto 1A-70 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AU, Etapa 1 MÉTODO IV-AU Etapa 1: 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-0xadiazol-2- illbenzamidina 4-[53-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-0xadiazol- 2-illbenzonitrila (58 mg, 0,1299 mmol) foi suspensa em uma mistura de CHzCl? (3 mL) / etanol (4 mL, 68,51 mmols), sonicada, em seguida agitada a O ºC du- rante a adição de gás de HC! até saturar-se. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida aquecida para 40 ºC e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida em seguida suspensa em etanol absoluto (60 ml), resfriada em banho | de gelo e gás de amônia borbulhado através durante 5 min. O vaso reacional foi selado e em seguida agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida aquecido a 50 ºC durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters SunfireC18,10uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (16,7 mg, 32 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 6,80 (br s, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,21 (d, 2H) 8,41 (d,2H)e9,08(s, 1H) pom; MS (ES”) 464,24 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-70 acima. º Composto —“[A-208 4[5-[3-amino-6-(4isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4- , oxadiazol-2-il--N-metil-benzamidina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,88(s,3H), 3,48 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 7,98 (br s, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,03 (d, ' 2H) 8,19 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 478,24 Exemplo 49A: 4-5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-i1]- 1,3,4-0xadiazol-2-il)fenol (Composto 1A-191)
ESQUEMA Ne Br Br Oo=S=0O
X Compound 1A-191 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto Composto 1A-191 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapas 1- 2, seguido pelo Método IV-AV, Etapa 1. MÉTODO IV-AV
Etapa 1: 4/5-3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil|pirazin-2-111-1,3,4- oxadiazol-2-illfenol 2-(4-bromofenil)sulfonil-N, N-dimetil-etanamina (181,8 mg, 0,6221 mmol) foi dissolvida em dioxano (2 mL) e bis(pinacolato)diboro (237,0 ma, 0,9332mmol)e acetato de potássio (183,1 mg, 1,866 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada e carregada com nitrogênio (5x) em se- guida Pd(dppf)Cla.CH3Cl> (50,80 mg, 0,06221 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 90 ºC durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para . temperatura ambiente e diluída com DMF (2 mL). [4-[5-(3-Amino-6-bromo- pirazin-2-11)-1,3,4-oxadiazol-2-il!fenillacetato (234 mg, 0,6221 mmol), NaçCO;z (933,0 ul de 2 M solução aquosa, 1,866 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (48,67 mg, 0,06221 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 150 ºC sob condições ' de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc 4 (5 mL) e água (5 mL) e qualquer precipitado removido por filtração. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 5 mL) e os extra- i tos orgânicos combinados secados sobre MgSO;, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado para formar EtOAc/MeOH para fornecer o com- posto do título como um sólido marrom (44,3 mg, 15 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2,07 (s, 6H), 2,56 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,87 (br s, 2H), 8,02 (dd,4H),8,38(d, 2H), 9,05 (s, 1H) e 10,44 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 467,2 Exemplo 50A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-o0xadiazol- 2-amina (Composto 1A-270)
ESQUEMA LR TS OO gene CO Yen OC" Geo mg E Br ão ão o Compound 1A-270 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto |
Composto 1A-270 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AW, Etapas 1-2. MÉTODO IV-AW Etapa 1: 2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazina- carboticamida TBTU (749,4 mg, 2,334 mmols) e EtáN (157,5 mg, 216,9 ul, 1,556 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3-amino-6-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carboxílico (500 mg, 1,556 mmol) e aminotiou- reia (141,8 mg, 1,556 mmol) em DMF (10 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi adicionada à água rapidamente agitada e o precipitado resultante isolado por filtração para forne- cer o produto como um sólido cáqui (587 mg, 96%) 1H RMN (400 MHz, DMSO) * d 1,18 (d, 6H), 3,40-3,56 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,56 . (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) e 10,75 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 395,2 "15 Etapa 2: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4-0xadiazol-2- ] amina EDC (109,3 mg, 0,5704 mmol) foi adicionado a uma suspensão agi- tada de [[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbonilJamino] tioureia (150 mg, 0,3803 mmol) em DCE (3,000 mL) e a mistura reacional aquecida ao refluxo durante 22 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados secados MgSO;, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo (118 mg, 86 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,45 (dt, 1H), 7,65-7,80 (m, 4H) 7,95(d,2H),8,26(d,2H)e8,89(s, 1H) pom; MS (ES*) 361,0 Exemplo 51: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto 1A-83)
ESQUEMA |
NH 0 Method N-C Ui -Néz Method IVX À Pa Methog ADA Br SãO Sã SO Le Sã ão Compound IA-83 . Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto + Composto 1A-83 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, * 5 seguidopelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AX, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AX Etapa 1: N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(S-metil-2-tienil)-1,3,4-0xadiazo|-2- illpirazin-2-illiminodicarbonato de di-ferc-butila B-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-0xadiazo|-2-
illpirazin-2-amina (600 mg, 1,359 mmol) foi adicionada a MeCN (50 mL) seguido pela adição de BOC7O (889,8 mg, 936,6 uL, 4,077 mmols) e DMAP (8,301 mg, 0,06795 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo para deixar um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo com 50%
de EtOAc/ éter de petróleo (544,6 mg, 74%) 1H RMN (400 MHz, CDC) d 1,29 (d, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,54 (s, 3H, 3,20 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,31 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm Etapa 2: 3-(5(5-(bromometil)tiofen-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-5-(4-(isopropil- sulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-terc-butila
A uma solução de N-[5-(4-isopropilsulfonilfeni!)-3-[5-(5-metil-2-
tienil)-1,3,4-0xadiazol-2-illpirazin-2-il]iminodicarbonato de di-ferc-butila (700 mg, 1,292 mmol) em acetato de etila (50 mL) foram adicionadas NBS (299,0 mg, 1,680 mmol) e AIBN (42,43 mg, 0,2584 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, lavada com água e a camada orgânica foi secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para um sólido amarelo que foi usado no pró- ximo estágio sem outra purificação.
Etapa 3: 3-[5-[S-(etilaminometil)-2-tienill-1,3,4-oxadiazol-2-11]-5-(4-isopropil- sulfonilfenil)pirazin-2-amina A uma solução de 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-0xadiazo|-2- iI)-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-ferc-butila (90 maga, 0,1450 mmol) em etanol (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionada Ú etilamina (7,250 mL de 2 M em etanol, 14,50 mmois). A mistura resultante foi . agitada em temperatura ambiente 1 hora.
A mistura foi concentrada em vácuo - 15 para deixar um sólido.
O sólido foi novamente dissolvido em CH3Cl; e concen- ' trado para um sólido para remover qualquer metanol restante.
O sólido foi dis- * solvido em CH3Cl2 (3 mL) e TFA (165,3 mg, 111,7 ul, 1,450 mmol) foi adiciona- do.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em segui- da concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH;CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofilizadas para fornecer o produto como um pó amarelo-pálido (63 mg, 73,5 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20-1,25 (m, 9H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H) 7,95 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,0 (br s, 2H) e 9,18 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 485,4 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-83 acima.
Composto 1A-140 B5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[5-(metilaminometil)-2-tienil]- 1,3,4-oxadiazol-2-illpirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), |
2,65 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,05 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES*) 471,3 Composto 1A-226 S-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)-2-tienil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il|pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 1,4 (d, 6H), 28(s,3H), 4/4 (s, 2H), 3,3-34 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (d, 2H) e 9,0 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 471,3 Composto 1A-236 3-[5-[5-1(2,2-difluoroetilamino)metil]|-2-tienil]-1,3,4-0xadiazol-2- il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,2-6,5 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,45(d,2H)e9,1(s, 1H) ppm; MS (ES) 521,3 Composto IA-248 3-[5-[5-I(isopropilamino)metil]-2-tienil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-5- (4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,25 (m, 6H), 1,35 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95-8,1 (m, 4H), 8,45 - (d, 2H), 8,9-9,0 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 499,4 Exemplo 52A: N-H5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-0xa- ' diazol-2-iJacetamida (Composto 1A-177) ESQUEMA o NH O NH O , NH N2N Cós ses emo o Br ão D.
De Compound IA-177 Legenda: Método/Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-177 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2. MÉTODO IV-AY Etapa 1: N-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazi- nacarbonotioiletanamida Uma mistura de3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbo- | hidrazida (100 mg, 0,2982 mmol), isotiocianato de acetila (30,16 mg, 26,20 yL, 0,2982 mmol) e DCE seco (2,000 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas e em seguida concentrada em vácuo. Usada diretamente na pró- xima etapa sem outra purificação; MS (ES*) 437,20 Etapa 2: N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-0xadiazo|-2- ilacetamida N-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidra- Zinacarbonotioil)acetamida (47 mg, 0,1077 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e EDC (30,98 mg, 0,1616 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 45 minutos em seguida aquecida para 100 ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente em seguida adicionada lentamente à água agitada. O precipitado resultante foi iso- lado por filtração para fornecer o produto do subtítulo como um sólido amarelo - (31 mg, 68%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 3,41- 349(m,1H),7,81 (brs, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) e 11,98 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 403,2 Exemplo —53A: 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-iI]- 1,3,4-oxadiazol-2-iljacetamida (Composto IA-82)
ESQUEMA
SO - N Y NH, Ra ÃO Ps DO Compound (A-82 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa / Composto Composto 1A-82 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AZ, Etapa 1. MÉTODOIV-AZ |
Etapa 1: 2-amino-NJ5-3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-iljacetamida Hidrato de hidrazina (8,065 mg, 7,838 ul, 0,4611 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão agitada de N-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil) fe- nilpirazin-2-11)1,3,4-0xadiazol-2-11)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-i)acetamida — (147 mg, 0,1611 mmol) em MeOH (5 mL) / CH.Chb (5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas.
Mais uma porção de hidrato de hidrazina (16,13 mg, 15,68 uL, 0,3222 mmol) foi adicionada e a rea- ção agitada durante a mais 16 horas.
O solvente foi removido em vácuo e o re- —síduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfi- re C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações : foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do títu- , lo como um sólido amarelo (10 mg, 11%); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 3,50-3,53 (m, 1H), 4,11 (s, 1,4H), 4,33 (s, 0,6H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, : 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,99 (s, 0,7H) e 11,16 (s, 0,3H) ppm; MS (ES”) 418,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto |A-82 acima. ' Composto IA-219 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i]- 1,3,4-0xadiazol-2-i1)-2-metil-propanamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,21 (s, 6H), 3,43 - 3,53 (m, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H) e 10,62 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 446,2 Composto IA-272 2-amino-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]- 1,3,4-oxadiazol-2-il|propanamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,30 (d, 1,8H), 1,39 (d, 1,2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 4,34 (br s, 0,6H), 4,54 (br s, 0,4H), 7,82 (br s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,50-8,55 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 11,06 (br s, 0,6H) e 11,17 (br s, 0,4H) ppm; MS (ES*) 432,2 Exemplo 54A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-iI]-N-(3-piperidil) - |
1,3,4-oxadiazol-2-amina (Composto 1A-199)
ESQUEMA NH O NH NANH NH N-N NH CO ses & seem a * gere rea EM P Br ÃO Ds São Compound IA-199 Legenda: Método/Etapas/Etapa/ Composto Composto 1A-199 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-K, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAA, Etapa 1. MÉTODO IV-AAA Etapa 1: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3-piperidil)-1,3, 4- “10 oxadiazol-?-amina - DIPEA (173,6 ul, 1,0 mmol), 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (99,7 ma, 0,50 mmol) e hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1- iNfosfônio (340,6 mg, 0,73 mmol) foram adicionados a uma mistura de 5-[3- amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-o0na (120 mg, 0,33mmol) em DMF (600 ul) e DMSO (600 JL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (5 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados secados sobre MgSO;, filtrados e concentrados em vácuo. O resíi- duofoi apreendido em metanol (1,2 mL) e HCI (332 ul, 1,0 mmol, solução a 3M em metanol) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e o sólido triturado com acetonitrila e em seguida purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B; CH 3 CN) durante 16 minutos | a 25 mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bicarbonato e liofiizadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (29,6 mg, 20%); H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 1H) 3/10-3,14 (m, 1H), 3,46-3,55 (m, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,23 (t, 2H), 8,27 (s, 1H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 444,25 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-199 acima.
Composto —IA-97 —N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4- oxadiazol-2-iljpropano-1,3-diamina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 7H), 1,67 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,00-3,01 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) e 8,89 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 418,21 Composto 1A-109 3-[5-(4-amino-1-piperídil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- : pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 3,17-3,25 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), | 4,00 (s, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,93 (s, 1H) pom; MS (ES*) 444,21 Composto 1IA-111 3-[5-(3-aminoazetidin-1-iI)-1,3,4-0xadiazol-2-11])-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (dd, 6H), 2,35(brs,2H),2,95(brs, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 4,004,30 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,27 (d, 2H) e 8,91 (s, 1H) pom; MS (ES”) 416,2 Composto —IA138 3-5-[4-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4-oxadiazol-2-1])-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m,6H),1,20-1,40 (m, 3H), 1,50-1,95 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,85- 3,35 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 8,92 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 458,21 Composto —“IA-188 3-[5-(3-aminopirrolidin-1-11)-1,3,4-oxadiazol-2-11]-5-(4-iso- propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,95 (t, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,70
(m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) e 8,78 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 430,27 Composto —IA-227 3-[5-[3-(aminometil)-1-piperídil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES”) 458,23 Composto 1A-206 3-[5-(3-amino-1-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-isopro- pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 2,75-3,20 (m, 5H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,91 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 444,21 Composto IA-239 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-piperazin-1-1l-1,3,4-oxadiazol- 2-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,67 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 4H), 7,75 (br s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 8,93 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 430,23 - Composto IA-318 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(4- —piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 - 8,35 (m, 3H) e 8,90 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 444,2 Exemplo 55: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-N-pirrolidin-3-il- 2o 1,3,4-0xadiazol-2-carboxamida (Composto 1A-114)
ESQUEMA NH O Meinoa NC KA pa Method mas RA AA genoa -nas RAD o" Fr ó HO septo ó nl —,. ó o Ps SO o Nºz na R NH
CÃO 2 Compound 1A-114 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto “5 Composto IA-114 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, . seguido pelo Método IV-AAB, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AAB Etapa 1: 2-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbonil) hidrazinil)- 2-oxoetanoato de etila 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazina-2-carbo-hidrazida (2 go, 5,963 mmolis) e Et3N (1,810 9, 2,493 mL, 17,89 mmols) foram dissolvidos em THF (128,0 mL) e tratados gota a gota com 2-cloro-2-0x0-acetato de etila (814,2 mg, 666,3 ul, 5,983 mmois) a 0 ºC. A mistura reacional foi aquecida lentamente para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. A mistura reacional foi filttadae o sólido cinza lavado com THF. O filtrado foi evaporado até a secura azeotropando com acetonitrila. Em seguida o resíduo foi então triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,52 g, 58%); 1H RMN (400 MHZ, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,56 (m, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) e 11,05 (s, 1H) pom; MS(ES”) 436,32
Etapa 2: 5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-
carboxilato de etila A uma solução agitada de 2-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil) fenil) pirazina-2-carbonil)hidrazinil)-2-0xo0acetato de etila (1,1894 9, 2,731 mmois) foi em CHJCl; (23,78 mL) adicionada trietilamina (552,7 mg, 761,3 ul, 5,462 mmols), seguido por cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (520,7 mg, 2,731 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras.
A mistura reacional é diluída com CH2Cl; e lavada com água (1 x 20 mL), solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 20 mL) e sal- —moura(1x20 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSOs, filtrados e concentrados em vácuo.
O resíduo foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,03 g, 90%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,37 (m, 6H), 1,54 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m,
- 2H) e 8,83 (s, 1H) pom; MS (ES*) 418,19 Etapa 3: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-pirrolidin-3-1l-1,3,4- oxadiazol-2-carboxamida A uma suspensão de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin- 2-11)-1,3,4-0xadiazol-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,34 mmol) em etanol (2 mL), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila (49,1 mg, 0,26 mmol) foi adi- cionadoe a mistura resultante aquecida sob refluxo durante a noite.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e evaporada até a secura.
O resíduo foi apreendido em CH2Cl2 (2,0 mL) e TFA (400 ul) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi passada através de um cartucho de bicarbonato e o filtrado con- centrado em vácuo.
O resíduo foi passado através de um cartucho de TSOH eluindo o produto com amônia a 2 M em metanol (5 mL). O sólido foi triturado para formar acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (44,94 mg, 41%); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,75 (s, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,73-2,78 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,47 (t, 1H), 4,40 (br s, 1H), 7,85(brs,2H) 7,98 (d,2H),8,32-8,34 (m, 2H), 9,09 (s, 1H) e 9,46 (d, 1H) pom; |
MS (ES”*) 458,22 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-114 acima. Composto 1A-79 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4-0xa- diazol-2-iIl-(1,4-diazepan-1-ilmetanona; MS (ES”) 472,3 Composto IA-81 N-(2-aminociclo-hexil)-5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,21-1,30 (br s, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 3,45-3,50 (m, 3H), 3,65 (br s, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,45 (s, 2H),9,10(s, 1H) e9,30 (brs, 1H) ppm; MS (ES”) 486,35 Composto 1IA-98 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol|-2-il)-(3-amino-1-piperidil)]metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 3H), 2,67-2,81 - (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,50-3,99 (m, 1H), 4,09-4,10 (m, 0,5H), 4,124,23
15. (m,0,5H),4,244,30 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (dd, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 472,28 Composto 1A-113 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-carboxilato de butila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,97 (t, 3H), 1,19 (d, 6H), 1,46 (d, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 446 (t,2H) 7,75 (brs, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) e 9,10 (s, 1H) pom; MS (ES*) 446,22 Composto 1IA-120 (3-aminoazetidin-1-i1)-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-i1]-1,3,4-oxadiazol-2-i|metanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18- 1,20 (m, 6H), 2,50 (br s, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,05 (br s, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,31.:,36 (m, 1H), 4,76- 4,79 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 444,28 Composto 1A-133 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4- oxadiazol-2-il--(3-aminopirrolidin-1-il)mnetanona 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,55-3,75 (m,3H),3,954,10(m, 1H), 7,75 (brs, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e 9,09 (s, |
1H) ppm; MS (ES*) 458,37 Composto 1A-255 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(3- piperidilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,05-1,10 (m, 1H), 1,19 (d, 6H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,73-1,75 (m,1H) 2,19-222 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,18-3,21 (m, 2H), 3,47-3,50 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 9,09 (s, 1H) e 9,44 - 9,47 (m, 1H) pom; MS (ES*) 486,29 Exemplo 56A: (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4- oxadiazol-2-ilpiperidina-2-carboxamida (Composto 1A-211) ESQUEMA " NH O b 6 nn RN CAE Grega o Br . De Sã A - e “o NH, N-N k KR
AO 9 Compound [A-211 Legenda: Método! Etapas/ Etapa/ Composto Composto IA-211 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AY, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAC, Etapa 1. MÉTODO |IV-AAC Etapa 1: (2S)-N/5-[3-amino-6-(4-isopropilsulifonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4-0xa- diazol-2-illpiperidina-2-carboxamida Pd sobre C, úmido, degussa (50 mg, ) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1,3,4-oxadiazol- 2ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de (S)-benzila (251 mg, 0,25 mmol) em MeOH (5 mL) / EtOAc (5 mL) e a mistura reacional foi colocada sob uma atmos- fera de H2 . A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas.
Assim que a reação atingiu a conclusão, o Pd foi removido por filtração e o sol- vente foi removido em vácuo.
O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o produto como um sólido amarelo (56,4 mg, 39 %); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,80- 1,83 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 3,01 (br s, 2H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,31 (br s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, + 2H), 8,52 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) e 11,04 (br s, 1H) ppm; MS (ES*) 472,3 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IA-211 acima.
Composto 1A-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2- i1)-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-6-carboxamida — 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 4H), 2,68 (brd,1H),3,44-3,52 (m, 1H), 3,64 (s, 0,6H), 3,76 (s, 0,4H), 4,25 (s, 0,6H), 4,33 (s, 0,4H), 7,88 (d, 1,2H), 7,90 (br s, 2H), 7,92 (d, 0,8H), 8,31 (d, 0,8H), 8,53 (d, 1,2H), 9,00 (d, 1H), 10,43 (s, 0,4H) e 10,86 (s, 0,6H) pom; MS (ES*) 484,3 Composto 1A-217 (2S)-N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-1)-1,3,4- oxadiazol-2-illpirrolidina-2-carboxamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,67-1,72 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 2H), 3,00 (br s, 2H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,45-3,59 (m, 3H), 4,28-4,34 (m, 1H), 7,82 (br s, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,44- 8,53 (m, 2H), 9,00 - 9,01 (2 xs, 1H) e 10,87 (s, 1H) ppm; MS (ES") 458,3 Exemplo 57A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil] isoxazol- S-illpirazin-2-amina (Composto 1IA-7)
ESQUEMA ma, AR CNA - é -N ó Br == SL) ão SO gera | NH ON 1.
DX DX Compound NIA-7 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1IA-7 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-4. MÉTODO IV-AAD Etapa 1: N(3-etinil-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i)N-terc-butoxicarbonil- carbamato de terc-butila N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil —- carbamato de terc-butila (3 g, 6,377 mmois) e ácido (4-isopropilsulfonilfenil) bo- rônico (1,491 g, 6,536 mmols) foram dissolvidos em MeCN (60,00 mL) em se- guida tratados com água (12,00 mL) e K3PO, (2,706 g, 12,75 mmois) em segui- da desgaseificados/inundados por nitrogênio (5 x ciclos). Tratados com Pd[P(tBu)sl (162,9 mg, 0,3188 mmol) e novamente inundados Vac/Nitrogênio x5. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida rapidamente em uma mistura de acetato de etila |
(500 mL), água (90 mL) e 1% de metabissulfito de sódio aquoso a 4 ºC, bem agitada e a camada separada.
A fração orgânica foi secada sobre MgSO,, fil- trada e o filtrado foi tratado com sulfeto de 3-mercaptopropil etila sobre sílica (0,8mmol/g)(1g), pré-absorvido em sílica-gel em seguida purificado por croma- tografiade coluna sobre síilica-gel eluindo com 30-40% de EtOAc/ éter de petró- leo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para dei- xar o produto como um óleo viscoso amarelo/marrom.
Trituradas com éter de petróleo e algum dietil éter e uma pequena quantidade de diclorometano adicio- nada.
Deixadas descansar em temperatura ambiente durante 30 min e cristais bege formados, isolados por filtração para deixar o produto como um sólido be- ge (1,95 9, 61 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 1,39 (s, 18H), 3,50 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,46 (m, 2H) e 9,37 (s, 1H) ppm.
Etapa 2: N-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-metil)fenilisoxazol-5-il)pirazin-2- - iI)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila A uma solução de N-ferc-butoxicarbonil-N-[3-etinil-5-(4-isopropil- ' sulfonilfenil)pirazin-2-il|carbamato de ferc-butila (6,8 g, 13,56 mmois) e cloreto de N-hidróxi-4-metil-benzimidoíla (2,706 9, 13,56 mmols) em THF (141,6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TEA (1,646 g, 2,267 mL, 16,27 mmols) gota a gota durante 10 min.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite em seguida a 60 ºC durante 2 horas.
A mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida, dissolvida em CH2Cl;z (30 mL) e lavada com salmoura (1 x 50 mL) e NaHCO; aquoso (1 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO, em seguida decantados sobre uma coluna de síli- ca-gel (300 ml). Eluição com 20% de EtOAc/éter de petróleo para fornecer o —produto(7,19g,82%); 1H RMN (400 Mhz, DMSO) d 1,21 (m, 6H), 1,33 (s, 18H), 3,34 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,66 (m, 2H0 e 9,51 (s, 1H) pom Etapa 3: N-[S5-(4(isopropilsulfoni)fenil)-3-(3-(4-bromometiNfenilisoxazol-5- iDpirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila N-ferc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-(p-tolil) | iso-
xazol-S-il]pirazin-2-icarbamato de ferc-butila (1 g, 1,575 mmol) foi dissolvido em etilacetato (10 mL) e NBS (364,5 mg, 2,048 mmolis) e AIBN (25,86 mg,
0,1575 mmol) foram adicionados.
A mistura resultante foi aquecida para 75ºC e colocada sob uma lâmpada brilhante durante 1 hora.
Após este tempo, a mistu- rareacional foi concentrada em vácuo para um óleo e isto foi usado diretamente no próximo estágio sem outra purificação
Etapa 4 S5-(4-isopropilsulfonitfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenillisoxazol-5-
illpirazin-2-amina
N-[3-[3-[4-(Bromometil)fenil]isoxazol-5-i1])-5-(4-isopropilsulfonilfe-
nilpirazin-2-il)-N-ferc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butila (80 mg, 0,08408 mmol) foi adicionado a uma solução de metilamina em solução de etanol (791,3 mg, 8,408 mmols) em etanol (3 mL). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora e em seguida o solvente removido em vácuo
- para um óleo.
O óleo foi novamente dissolvido em CH2Cl7 (10m!) e concentrado para um óleo para remover qualquer excesso de amina.
O óleo foi apreendido i em CH;Cl2 (5 mL) e TFA (479,4 mg, 323,9 uL, 4,204 mmols) adicionado.
A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura reacional concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B
(solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH ; CN) durante 16 minutos a 25 mLUmin]). As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bicarbonato e liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (13,6 g, 28 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,6-2,65 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,24,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65
(d,2H) 7,82(s,1H),7,85(d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,85 (br s, 2H) e 8,92 (s, 1H) pom; MS (ES*) 464,4
Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IIA-7 acima.
Composto IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-1]) iso-
xazol-S-il)benzilamino)etóxi)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H),
3,2-3,25 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,6-3,63 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,34,35 (m, 2H), 4,75 (br s, 1H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) e 8,9-9,05 (m, 3H) pom; MS (ES”) 538,4 Composto —“IIA-5 É 3-[3-[4-(aminometil)fenillisoxazol-5-i1]-5-(4-isopropilsulfonil- fenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,2 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) pom; MS (ES”) 450,4 Composto IIA-6 5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-((propilamino)metil)fenil) iso- xazol-5-il)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0,95 (t, 3H), 1,22 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,24,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) pom; MS (ES”) 492,4 Composto “IIA-8 3-[3-[4-[(isopropilamino)metil]lfenil]lisoxazol-5-il]-5-(4-isopro- ” pilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6H), 1,3 (d, 6H) 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,7 (br s, 2H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 492,4 Composto IIA-9 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfoniN)fenil)pirazin-2-il) isoxa- zol-3-i)benzilamino)etanol 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 3,0-3,1 (m,2H),3,5-3,6 (m, 1H), 3,65-3,7 (m, 2H), 4,24,25 (m, 2H), 5,3 (br s, 1H), 7,2- 73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,87 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 494,3 Composto 1IA-10 3-[3-[4-(etilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfo- nilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 3,031 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,24,25 (m, 2H), 7,2-73 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 478,4 Composto IIA-11 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsuifonil)fenil)pirazin-2-il) isoxa- zol-3-il)benzilamino)propan-2-o0l 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 3H), 1,22 (d,6H) 3,0-3,1(m,2H),2,65-2,7 (m, 1H), 2,8-2,85 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,8-
3,85 (m, 1H), 4,24,25 (m, 2H), 5,3-5,33 (m, 1H), 7,2 (br s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 8,87 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 508,4 Exemplo 58A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil]fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-iljpirazin-2-amina (Composto 1A-212)
ESQUEMA NH o Melhod VC KA NH Method N-R KM o Method IN-AAE CARO Be
DP TO SO Compound 1A-212. Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-212 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, ' seguido pelo Método IV-R, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAE, Etapa 1. . MÉTODO IV-AAE Etapa 1: S-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil] fenill-1,3,4-0xa- diazol-2-iljpirazin-2-amina Uma mistura de 1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin- 2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-il)feniljJetanona (130 mg, 0,2805 mmol), cloridrato de meti- lamina (37,88 mg, 0,5610 mmol), Ti(OiPr)a (159,4 mg, 165,5 ul, 0,5610 mmol) e trietilamina (56,77 mg, 78,20 ul, 0,5610 mmol) foi agitada em temperatura am- biente em etanol (2 mL) sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi tratada com boroidreto de sódio (15,92 mg, 16,85 uL, 0,4208 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana e em seguida foi saciada com amônia aquosa (1mL de conc. em 4mL de água). A mistura foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos secados sobre MgSO, e concentra- dos em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solven- te A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 | mL/min]. As frações de produto foram passadas através de um cartucho de bi- carbonato e concentradas em vácuo. O sólido foi triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo-pálido (27,0 mg, 22 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,28 (d, 3H), 4,48 (m, 1H), 3,69 (q, 1H), 7,72 (d, 2H) 7,97 (d,2H),7,98(vbrs, 2H), 8,12 (d, 2H) e 9,07 (s, 1H) pom; MS (ES*) 479,3 Exemplo 59A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil] - 1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto 1A-166)
ESQUEMA ÃO DO ão - 10 Compound 1a-166 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-166 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 14, seguido pelo Método IV-AAF, Etapa 1. MÉTODO IV-AAF Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil]-1,3, 4- oxadiazol-2-illpirazin-2-amina A uma solução de N-I[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pira- zin-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-3-metil-fenil|metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (120 mg,0,2074 mmol) em CH2Clz (10 mL) foi adicionado TFA (709,5 mg, 479,4 UL, 6,222 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e novamente dissol- vida em CH2Cl; (20 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10%-95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. Frações de produto foram combinadas e liofi- | lizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (48,0 mg, 39 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (br s, 2H) e 9,2 (s, 1H) pom; MS (ES”) 479,4 Exemplo 60A: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4- oxadiazol-2-carboxílico (Composto 1A-128)
ESQUEMA NH O Method NV-C A a Melhod IV-AAB EA Method wo XII FOR o Nm». o Br Ds SãO ão Sera mo “ EA" (Compound IA-128 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-128 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAB, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAG, Etapa
1. MÉTODO IV-AAG Etapa 1: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11)-1,3,4-0xadiazol- 2-carboxílico Uma solução de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]- 1,34-oxadiazol-2-carboxilato de etila (50 mg, 0,1198 mmol) em NaOH (59,90 ul de 1 M, 0,05990 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. |
Água (0,5 mL) foi adicionada e a mistura reacional agitada em temperatura am- biente durante 5 min e em seguida filtrada. O sólido amarelo obtido foi secado sob vácuo para fornecer o produto (30,93 mg, 62 %); 1H RMN (400 MHz, DM- SO) d 1,19 (d, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 7,90 (br s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) e9,00(s, 1H) ppm; MS (ES”) 390,13 Exemplo 61A: 3-(5-etinil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin- 2-amina (Composto 1A-258)
ESQUEMA NH O Method IV-C DT Method man RA das Br De DE Compound IA-258 "10 Legenda: - Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-258 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAH, Etapa 1. MÉTODO IV-AAH Etapa: 3-(5-etinil-1,3,4-o0xadiazol-2-i1)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina Dibromo(trifenilfosforano (1,208 9, 2,862 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-trimetilsililprop-2-inoico (84,8 mg, 0,60 mmol) e 3- amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazina-2-carbo-hidrazida (200 mg, 0,60 mmol) em acetoniítrila (3,000 mL) em temperatura ambiente e a solução resul- tante agitada durante 30 minutos. DIPEA (385,4 mg, 519,4 uL, 2,982 mmols) foi então adicionado e um precipitado rapidamente formado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi então filtrada. À mistu- ra reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em metanol (5 mL) e carbonato de potássio (131,9 mg, 0,9541 mmol) adicionado e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacio- nal foi diluída com acetato de etila (5 mL) e água (5 mL) e as camadas separa- |
- 329/381 das.
A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 5 mL), secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo.
O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]). Frações de produto foram secadas por congelamento para deixar o produto como um sólido amarelo (56,1 mg, 27 % de rendimento); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6H), 3,44 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,32 (m, 2H) e 9,08 (s, 1H) pom; MS (ES*) 370,14 Exemplo 62A: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3, 4-
oxadiazol-2-iljacético (Composto |A-78) ESQUEMA o o
NH O NHo N=N NH NAN . Ds SD ão Compound IA-78
Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto
Composto 1A-78 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-X, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAI, Etapa 1. MÉTODO IV-AAI Etapa 1: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfeni)pirazin-2-11]-1,3,4-0xa- diazol-2-illacético
TFA (500 ul, 6,490 mmolis) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-i1)-1,3,4-0xadiazol-2- iNacetato de ferc-butila (45 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e a reação agíi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas.
O solvente foi removido em Vácuo e o resíduo azeotropado com CHzCl, (2 x 5 mL) e éter (2x5 mL). O ma-
terial foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfi-
re C18, 10 UM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH ; CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do títu- lo como um sólido amarelo (16,7 mg, 49 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 345 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,85 (br s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 9,04 (s, 1H) e 13,30 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 404,2 Exemplo 63A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metóxi4-(metilaminometil) fe- nill-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto IA-171)
ESQUEMA AQ ok Ag k mo tee USA mama OS seg DD ” ) is . aq —
AA Compound IRATI Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Gomposto 1A-171 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 1-4, seguido pelo Método IV-AAJ, Etapas 1-3. MÉTODO |IV-AAJ Etapa 1: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metóxi-4-metilfenil)-1,3,4-0xadi- azol-2-i)pirazin-2-i)iminodicarbonato de di-ferc-butila Di-ferc-butildicarbonato (703,2 mg, 740,2 uL, 3,222 mmois) e DMAP (7,872 mg, 0,06444 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 5-(4- isopropilsulifonilfenil)-3-[5-(2-metóxi-4-metil-fenil)-1,3,4-0xadiazol-2-il]pirazin-2- | amina (300 mg, 0,6444 mmol) em uma mistura de acetonitrila (10 mL) e THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida aquecida a 50 ºC durante 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 20% de dietil éter/ éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto (253 mg, 59 %); MS (ES”) 666,31 Etapa 2: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metóxi4-metilaminometilfenil)- 1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-ferc-butila NBS (120,3 mg, 0,6760 mmol) e AIBN (17,08 mg, 0,1040 mmol) foram adicionados a uma solução de N-ferc-butoxicarbonil-N-[5-(4- isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metóxi-4-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2- iljcarbamato de ferc-butila (346,2 mg, 0,5200 mmol) em etilacetato (40 mL). À . mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas ao mesmo tempo que sob uma lâmpada brilhante.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura i ambiente e adicionada diretamente à metilamina em etanol (2,447 g, 26,00 mmols) em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 30 min e em seguida concentrada em vácuo para deixar um óleo.
O óleo foi novamente dissolvido em CHzCl> (50ml) e concentrado em vácuo para remover qualquer excesso de amina.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com 5 % de MeOH/ CH3Cb.
Fra- ções de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um óleo amarelo. (148 mg, 41%) Etapa 3: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metóxi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2illpirazin-2-amina TFA (393,7 mg, 266,0 ul, 3,453 mmols) foi adicionado a uma solu- ção de N-ferc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metóxi-4- (metilaminometil)fenil])-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-i|carbamato de terc-butila (80 mg, 0,1151 mmol) em CH;Cls (10 ML). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida concentrada em vácuo pa-
ra deixar um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em CH2Clz (10ml), e evapo- rado até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase rever- sa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (sol- vente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25mlmin]. As frações foram coletadas e secadas por congelamento para for- necer o composto do título como um sólido amarelo (27,1 mg, 39 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,65-2,7 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (a, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,92 (br s, 2H) e 9,1 (s, 1H) pom; MS (ES*) 495,3 Exemplo 644: 5-(2-fluoro4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]- 1,3,4-0xadiazo|-2-il|pirazin-2-amina (Composto 1A-292) b Melhod M-AAK NH O no Method IV-AAK tz NAN lou: oO seo O Ee suoM Tor
NH NEN &S 2 & E NA ão ão Compound1A-292 Legenda: Método/Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-292 foi preparado usando o Método IV-AAK, Etapas 1-5. MÉTODO IV-AAK Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-bromopirazina-2-carbonil)hidrazinacarbonil) ben- zilmetiicarbamato de terc-butila A uma solução de NH[4-(hidrazinacarbonil)fenil|metil]-N-metil- carbamato de ferc-butila (1 g, 3,580 mmols) em DMF (7,769 mL) e ácido 2- |
333/381 . amino-5-bromo-piridina-3-carboxílico (776,9 mg, 3,580 mmolis) foi adicionada trietilamina (724,5 mg, 997,9 ul, 7,160 mmols) seguida por TBTU (1,724 g, 5,370 mmolis). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente duran- te 48 horas.
A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e água
(20mL)eas camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 20 mL) e extratos orgânicos combinados lavados com solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (1 x 20 mL), salmoura (1 x 20 mL), secados sobre MgSO, e concentrados em vácuo.
O resíduo foi tritu- rado com CH2Cl, para fornecer o produto como um sólido branco (1,71 9, 58 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,39-1,45 (m, 9H), 2,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 10,50 (s, 1H) e 10,54 (s, 1H) ppm; MS (ES”*) 480,16 Etapa 2: 4-((5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-0xadiazol-2-il)]metil) ben- . ziltmetil)carbamato de ferc-butila A uma solução de N-[[4-[[(2-amino-5-bromo-piridina-3-carbonil) a- mino]Jcarbamoil]fenil|metil]-N-metil-carbamato de terc-butila (992,3 mg, 2,074 mmols) em MeCN seco (14,88 mL) a O ºC foi adicionada DIPEA (804,2 mg, 1,084 mL, 6,222 mmols) seguida por dibromo(trifenil)fosforano (1,185 g, 2,696 mmols) porção a porção e a mistura resultante agitada a O ºC durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e em seguida purificada por cromatografia de coluna usando o ISCO column companion system (40 g coluna, 0-20 % de EtOAc/ éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para deixar o produto como um sólido branco (681,6 mg, 63 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHZ, DMSO) d 1,39-1,46 (d, 9H, 4,48 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,32 (d, 1H) e 8,49 (d, 1H) ppm; MS (ES”*) 462,12 Etapa 3: N[4-[53-bis(fere-butoxicarbonil)>amino]-S6-bromo-pirazin-2-111-1,3,4- oxadiazol-2-ilfenillmetil]|-N-metil-carbamato de ferc-butila Dicarbonato de di-ferc-butila (1,306 9, 1,375 mL, 5,984 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de N[4-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-i])- |
1,3,4-oxadiazol-2-illfenil|metil|-N-metil-carbamato de terc-butila (885 mg, 1,496 mmol) e DMAP (18,28 mg, 0,1496 mmol) em THF anidroso (20 mL) em tempe- ratura ambiente.
A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas.
Mais DIPEA (580,0 mg, 781,7 ul, 4,488 mmols) e dicarbonato de di-
terc-butila (1,306 g, 1,375 mL, 5,984 mmols) foram adicionados e a reação agi- tada em temperatura ambiente durante mais 2 horas.
CH2Cl; (10 mL) foi adicio- nado para auxiliar a solubilidade e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion, 40 g, eluindo com O a 50%
de EtOAclÉter de petróleo, carregada em CH2Cb2) para fornecer o produto como um sólido não totalmente branco (810 mg, 82 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,26 (s, 18H), 1,37 - 1,45 (m, 9H), 2,85 (br s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) e 8,95 (d, 2H) pom
. Etapa 4: 4(5-(3-bis(fero-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro-4-(isopropilsulfo- niDfenilpirazin-2-11)-1,3,4-oxadiazol-2-i)benzil(meti)carbamato de ferc-butila N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-S-bromo-pirazin-2-il]-
1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]|metil]-N-metil-carbamato de ferc-butila (100 mg, 0,1512 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e 2-(2-fluoro-4isopropilsulfonil-fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (74,44 mg, 0,2268 mmol) e PA(PPh3)2Ck
(6,254 mg, 0,0151912 mmol) foram adicionados.
Na;CO; (226,8 ul de 2 M, 0,4536 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora em um tubo selado.
A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (5 mL) e água (5 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 5 mL),
salmoura(2x5mL), secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (coluna ISCO Companion, 24 g, eluindo com O a 50% de EtOAc/Éter de petróleo, carregada em CH>Cl2) para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação (114,4 mg, 96 % de rendimento)
Etapa 5: 5-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometi)fenil]-1,3,4-
| oxadiazol-2-illpirazin-2-amina TFA (1 mL, 12,98 mmolis) foi adicionado a uma solução de 4-(5-(3- bis(ferc-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-])- 1,3,4-0xadiazol-2-il)benzil(metil)carbamato de terc-butila (114 mg, 0,1456 mmol) em CHCkl(5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, O solvente foi removido em vácuo e o resíduo azeotropado com CH3Cl, (x 2) e éter (x 2). O material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solven- te A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH ; CN) durante 16 minutos a 25 mL/minl.
As frações de produto foram coletadas, passadas através de um car- tucho de bicarbonato de sódio e secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (43,5 mg, 62 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,76 (s, - 2H), 7,60 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (br s, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,32 (t, 1H) e 8,80 (s,1H)ppm; MS (ES) 483,3 Ú Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IA-292 acima.
Adicionalmente, os compostos P1 a P72, P146 e P149 podem também ser feitos usando uma me- todologia similar àquela descrita no Método AAK.
Composto 1A4-290 5-[4-isopropilsulfonil-3-(trifluorometóxi)fenil]-3-[5-[4-(metila- minometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DM- SO) d 1,24 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,53 (sept, 1H), 4,24 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H) e 9,17 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 549,2 Composto 1A4-293 5-(4isopropilsulfonil-2-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminome- tiDfenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,81 - 7,85 (m, 4H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H) e 8,60 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 479,3 Composto 1A-294 5-(4-(ciclopentilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil) fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina |
Composto 1A-295 5-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]|-1,3,4-o0xadiazol-2- illpirazin-2-i1]-2-isopropilsulfonil-benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,28 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H) e 9,19 (s, 1H) pom; MS (ES*) 490,3 Composto IA-298 3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-(1- metilpirrolidin-3-ilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina Composto IA-300 5-(5-isopropilsulfonil-2-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]- 1,3,4-0xadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,37 - 8,39(m,1H),8,56(d, 1H), 8,87 (br s, 2H), 9,05 (s, 1H) e 9,30 (s, 1H) pom; MS (ES*) 466,2 Composto IA-303 5-(6-isopropilsulfonil-3-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]- 1,3,4-oxadiazo|-2-illpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, . 6H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,91 (br s, 2H), 8,14 - 8,20 (m,3H), 8,81 (dd, 1H), 9,15 (s, 1H) e 9,54 (d, 1H) pom; MS (ES”) 466,2 ' Composto IA-305 5-(3-cloro-4-isopropilsuifonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,11 - 8,14 (m, 3H), 8,38 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H) e 9,12 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 499,3 Composto 1IA-312 5-(4isopropilsulfonil-3-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil|-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,96 - 7,98 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,20 - 8,23 (m, 2H) e 9,06 (s, 1H) pom; MS (ES*) 479,3 Composto IA-314 5-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilamino- metil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H) e 9,10 (s, 1H) pom; MS (ES”) 483,2 Composto IA-316 5S5-(2-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) | fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-illpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,63 (t, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,99 - 8,07 (m, SH) e 8,71 (s, 1H) pom; MS (ES*) 499,2 Composto /A-322 5-2-(difluorometil)-4-isopropilsulfonil-fenil]-3-[5-[4-(metilami- nometilifenill-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,59-7,62 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,20 (s, 1H) e 8,80 (s, 1H) pom; MS (ES”) 515,3 Composto IA-326 5-(3-etil-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fe- nil]-1,3,4-0xadiazol-2-i]pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 1,34 (t, 3H), 2,68 (t, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,21 - 8,27 (m, 4H), 8,88 (s, 2H) e 9,11 (s, 1H) pom; MS (ES”) 493,3 Composto 1IA-331 2-5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-o0xadiazol-2- o illpirazin-2-il])-S-isopropilsuifonil-benzonitrila 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6H), 2,29(s,3H), 3,66 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,24 i (m, 1H), 8,38 - 8,42 (m, 2H) e 9,00 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 490,1 Exemplo 65A: 5-(4-isopropilsulfoniifenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil) fe- nillisoxazol-5-il]pirazin-2-amina (Composto 1I!A-12)
ESQUEMA Cs mo AE sc 5d 1 DEE a, "E 8 Br > e Sep AA |
DO Legenda:
Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1IA-12 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAL, Etapa
1. —MÉTODOIV-AAL Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil] isoxa- zol-S-illpirazin-2-amina TFA (556,9 mg, 376,3 uL, 4,884 mmols) foi adicionado a uma solu- ção de N[4-[5-[3-Ibis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4-isopropilsulfo- nilfenil)pirazin-2-illisoxazol-3-iI)-3-metil-fenil]metil|-N-metil-carbamato de ferc- butila (190 mg, 0,2442 mmol) em diclorometano (4,750 mL) e a solução amarela resultante agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi concentrada em vácuo e o resíduo apreendido em metanol (2 mL) e di- - clorometano (1 mL) e passado através de um cartucho SCX e o produto eluído comamôniaa2M em metanol e concentrado em vácuo. O filtrado foi purificado também por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH ; CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (96,4 mg, 69 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,81 (br s, 2H) e 8,97 (s, 1H) pom; MS (ES*) 478,3 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- dosimilar àquele descrito para composto 1IA-12 acima. Composto IIA-13 3-[3-[3-clioro-4-(metilaminometil)fenillisoxazol-5-iI)-5-(4-iso- propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,38 (m, 2H) e 8,98 (br s, 2H) pom; MS (ES”) 498,25
Composto UA-14 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometiN)fenil]isoxazol-5-i1]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6H), 2,63 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,26 (br s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,88 (br s, 2H) amd8,98(s,1H)ppm;MS (ES) 482,0 Composto IA-15 3-[3-[2-cloro-4-(metilaminometil)fenillisoxazo|-5-11]-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,63 (t, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),7,93 (m, 3H), 8,36 (m, 2H), 8,87 (br s, 2H) amd 8,98 (s, 1H) ppm; MS(ES') 498,2 Exemplo —“66A: 5-(4(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(3-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Composto 1A-307)
ESQUEMA EE ETEO O ETDO e : & & & NH7 NEN cas O & Compound ia-307 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-307 foi preparado usando o Método IV-AJ, Etapa 1, seguido pelo Método IV-AAM, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AAM Etapa1:5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina Dibromoí(trifenil)fosforano (37,29 g, 88,35 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ácido 4-(bromometil)benzoico (4,318 g, 20,08 mmols) e 3- | amino-6-bromo-pirazina-2-carbo-hidrazida (4,66 g, 20,08 mmols) em acetonitrila (143,4 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida base de Hunig (15,57 g, 20,98 mL, 120,5 mmols) foi adicio- nada e a reação foi agitada durante a noite. Exoterma observada durante adi- çãode base de Hunig; moderada com banho de gelo (temp. mantida por volta de 20 +/- 4). A mistura reacional foi filtrada e o sólido obtido lavado com aceto- nitrila fria para deixar o produto como um sólido amarelo (5,45 g, 66,7 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 4,82 (s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 2H) e 8,45 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 412,1.
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i)pirazin-2- amina 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2- amina (100 mg, 0,2433 mmol) e NazCO; (77,36 mg, 0,7299 mmol) foram sus- - pensos e tratados com metilamina (182,4 ul. de 2 M, 0,36 mmol). A reação foi aquecida a 60 ºC durante 10 min e em seguida mais metilamina (426,0 ul. de 2 M, 0,86 mmol) foi então adicionada e a reação aquecida a 60 ºC durante mais 10 min. A reação foi resfriada, diluída com água (5 mL) e extraída em dicloro- metano (3 x 5 mL). A camada orgânica foi secada sobre NasSO;, filtrada e con- centrada em vácuo para produzir 5-bromo-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-illpirazin-2-amina (74,7 mg, 85,34 % de rendimento) como um sóli- do amarelo; MS (ES*) 362,3 Etapa 3: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2-i)pirazin-2-amina A um frascone de micro-ondas de 0,5-2,0 mL S-bromo-3-[5-[4- (metilaminometil)fenil])-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol), ácido 4-(etilsulfonil)fenilborônico (56,72 mg, 0,265 mmol), dioxano (1 mL) e so- lução aquosa de NazCO; (361,3 ul. de solução a 2 M, 0,72 mmol) foram adicio- nados. Paládio; trifenilfosfano (13,91 mg, 0,012 mmol) foi então adicionado e o frasconete selado. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 150 ºC durante 30 minutos. Após este tempo a mistura reacional foi diluída com DMSO |
(2 mL) e filtrada antes de purificação por HPLC preparativa de fase reversa [Co- luna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura pa- rafornecer o produto como um sólido amarelo (64,35 mg, 65 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,14 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,93 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 451,0 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- dosimilar àquele descrito para composto 1A-307 acima.
Composto —IA-289 B5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilamino- metil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-ilpirazin-2-amina MS (ES*) 494,0 Composto 1A-296 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2- . illpirazin-2-il]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (t 3H), 2,67 (s, 6H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,92 (s, 2H) e 9,08 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 466,0 Composto IA-297 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2-il|pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,01 (td, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,72 (t, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,45(d,2H),8,94(s,2H)e9,10(s, 1H) pom; MS (ES”) 478,0 Composto IA-301 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2- illpirazin-2-il)fenillsulfonilpropan-1-01 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,71 (dd, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,45 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,90 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES4810 Composto 1A-302 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-5-(4-tetra- hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,14- 2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,42(d,2H),8,94(s,2H)e9,09(s, 1H) ppm; MS (ES”) 493,0 |
Composto 1IA-304 4-45-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2- illpirazin-2-il])-N-(2-hidroxietil)Denzenossulfonamida 1H RMN (400,0 MHz, DM- SO) d 2,63 (d, 3H), 2,84 (q, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,74 (q, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,99 (s, 2H) e 9,05 (s, 1H) pom; MS (ES)4820 Composto IA-308 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-11)-5-[4- (oxetan-3-ilsulfonil)fenil|pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,77-4,82 (m, 4H), 4,96 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,89 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) pom; MS (ES*) 479,0 Composto IA-310 — 3-[54-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-o0xadiazol-2-i1]-5-(4- propilsuifonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,95 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) pom; MS (ES”*) : 465,0 Composto IA-313 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-11]-5-(4-sec- butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 3,26-3,31 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) e 9,06 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 479,0 Composto 1A-288 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-1]-5-(4- metilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,92 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) pom; MS (ES”*) 437,0 Composto 1IA-323 3-[5-[4-(metilaminometil)feníl]-1,3,4-oxadiazol-2-11)-5-(4-tetra- hidropirand-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,52- 1,63 (m, 2H), 11,78 (d, 2H), 2,64 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,91 (s, 2H) e 9,01 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 507 Composto 1A-324 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etillsulfonilfenil]-3-[5-[4-(meti- laminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-ilpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, |
DMSO) d 1,30 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,13 (s, 1H) e 9,65 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 508 Composto IA-328 4-[4[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-illpirazin-2-ilfenillsulfonil-2-metil-pentan-2-01 MS (ES*) 541 Composto IA-332 3-[5-[2-fluoro4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-11]-5- [4-(3-metóxi-1-metil-propil)sulfonilfenil]pirazin-2-amina 1H RMN (4000 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 3H), 1,51-1,57 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,22 (s,3H),3,40-345 (m, 3H), ), 4,33 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,06 (s, 2H) e 9,12 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 528 Composto 1IA-338 3-[5-[2-fluoro4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-5- (4-sec-butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina MS (ES”) 497 ' Composto IA-344 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-i1]-5- : 15 (4tetra-hidropiran-4ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,52-1,63 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,28 (t 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,98 (s, 2H) e 9,09 (s, 1H) pom; MS (ES*) 525 Composto IA-347 3-[5-[2-fluoro4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazo|-2-i1]-5- (4tetra-hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,29 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,96 (s, 2H) e 9,10 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 511 Composto IA-330 5-[4-(3-metóxi-1-metil-propil)sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilami- —nometilifenill-1,3,4-oxadiazol-2-il|pirazin-2-amina MS (ES*) 509 Exemplo G67A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11]-1,3,4-0xa- diazol-2-i)-5-(metilaminometil)fenol (Composto 1A-291)
ESQUEMA |
. NH, N-N etieoo NHo NEN er ar S De De Sã Compound 1A-291 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-291 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AR, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAN, Etapa 1. MÉTODO |IV-AAN Etapa 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-i1]-1,3,4-o0xadiazol-2- il-S-(metilaminometil)feno]| A uma solução de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pira- “10 zin-2-1-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-3-cloro-feniljmetil]-N-metil-carbamato de tero-butila . (1380 mg, 0,2170 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados de 1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paládio (6,239 mg, 0,01085 mmol), di-ferc-butil-[2- (2,4 6-trilsopropilfeniNfenifosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido de po- tássio (434,0 ul de 1 M, 0,4340 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 100 "ºC durante 2 horas.
Mais 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paládio (6,239 mg, 0,01085 mmol), diferc-butil-[2-(2,4,6-trilsopropilfenil) fenilYfosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido de potássio (434,0 ul. de 1 M, 0,4340 mmol) foram adicionados e a mistura resultante aquecida durante mais 2 horas a 100 ºC.
À mistura reacional foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica eluindo com 20% de EtOAc/ éter de petróleo.
Frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo.
Esta mistura foi dissolvida em DCM (10 mL) e TFA (247,4 mg, 167,2 ul, 2,170 mmois) adi- cionado.
A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada em vácuo para um óleo.
Isto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: |
CH 3 CN) durante 16 minutos à 25 mL/min]. As frações de produto foram cole- tadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (24,0 mg, 18 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,31 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,19 (m,1H) 8,41 (m, 2H)e38,95(s, 1H) ppm; MS (ES) 481,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1-291 acima.
Composto — |-320 — S-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-1]-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(metilaminometil)fenol 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8-7,83 (m, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) e 8,95 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 481,2 Exemplo — 67A: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-11)-5-(1,4- diazepano-1-carbonil)benzonitrila (Composto |V-2) * ESQUEMA NH O NH7 NN NHz NAN : Ao tro A ameno Dedos . Compound IVA-2 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto IVA-2 foi preparado usando o Método IV-D, Etapa 1, se- guido pelo Método IV-AAO, Etapa 1. MÉTODO |IV-AAO Etapa 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3 4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-11)-5-(1,4-diazepano-1- carbonil)benzonitrila Uma mistura de 4-bromo-3-ciano-benzoato de metila (100 mg, 0,4166 mmol), acetato de potássio (122,7 mg, 1,250 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (158,7 mo,
* t 0,6249 mmol) e 1-ciclopenta-1,4-dienil-difenil-fosfano; diclorometano; dicloropa- ládio; ferro (34,02 mg, 0,04166 mmol) foi aquecida em dioxano (10 mL) a 80 ºC durante 2 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada e paládio; trifenilfosfano (48,14 mg, 0,04166 mmol), carbonato de sódio (625,0 ul de 2 M, 1,250mmol)e 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-i1) pirazin-2-amina (139,2 mg, 0,4166 mmol) foram adicionados e aquecidos a 140 ºC sob condições de micro- ondas durante 1 hora. Após resfriamento para temperatura ambiente, o resul- tante ácido carboxílico foi filtrado como sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DMF (3 mL) e 1,4-diazepano (208,3 mg, 2,083 mmols) e TBTU (267,5 mg, 0,8332 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas em seguida diluída com acetato de etila (5 mL), e o extrato orgânico lavado com água (1 x 5 mL) e salmoura (1 x 5 mL), secado sobre MgSO, e concentrado em vácuo para um sólido. Este sólido foi purificado * por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 : 15 À, gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram co- letadas e liofiizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (60 mg, 25 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,9-2,1 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,7 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,1-8,22 (m, 3H), 8,25 (br s, 1H), 8,75 (br s, 2H) e 8,8 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 483,2 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto IVA-2 acima. Composto IVA-1 4(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-11)-3-ciano- NNdimetit-benzamida 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1-8,2 (m, 4H), 8,25 (br s, 1H) e 8,8 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 428,1 Exemplo 68A: 4-[5-amino-6-[5-(2-cianoanilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]pirazin-2-il]- N, N-dimetil-benzamida (Composto IVA-3)
ESQUEMA |
Mm â NH O Method IV-C AA an Method IV-AAP USA + Br o r o o Compound IVA-S Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto IVA-3 foi preparado usando o Método IV-C, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAP, Etapa 1. MÉTODO IV-AAP Etapa 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-11]-5-(1 4-diazepano-1- carbonil)benzonitrila - Uma mistura de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-N, N- dimetilbenzamida (75 mg, 0,2373 mmol), 2-isotiocianatobenzonitrila (38,01 mg, Ú 0,2373 mmol) em CH3Cl, (1,425 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas.
Éter foi adicionado e a mistura reacional filtrada para fornecer um sólido amarelo.
Isto foi apreendido em acetonitrila anidra (1,5 mL) e em seguida resfriado em um banho de gelo.
DIPEA (92,01 mg, 124,0 uL, 0,7119 mmol) foi adicionado, seguido por adição porção a porção de dibromo(trifenil)fosforano (130,2 mg, 0,3085 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura am- biente durante a noite e em seguida aquecida sob refluxo durante 1 hora.
A mis- tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada.
O sólido foi lavado também com acetonitrila (5 mL) e secado sob vácuo para for- —necero produto como um sólido amarelo brilhante (68,0 mg, 62 % de rendimen- to); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,01 (d, 6H), 5,76 (s, 2H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H) e 8,91 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 443,17 Exemplo 69A: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenillisoxazol-5-11]-5-(4-tetra- hidrofuran-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Composto 1A-16)
x ESQUEMA o CA, ; Br Br S no 2
Q Q Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto IIA-16 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAD, Etapas 1-2, seguido pelo Método IV-AAQ, Etapa
1. MÉTODO IV-AAQ Etapa 1: 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenillisoxazol-5-i11-5-(4-tetra-hidro- furan-3ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina ' TFA (281,6 mg, 190,3 ul, 2,470 mmolis) foi adicionado a uma solu- ção de N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4-tetra-hidrofuran-3- ilsulfonilfenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-i1]-3-fluoro-fenilJmetil]-N-metil-carbamato — de terc-butila (100 mg, 0,1235 mmol) em diclorometano (2,069 mL) em temperatu- ra ambiente e a solução resultante agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 uM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solven- te A: 0,05% de TFA em água; solvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (34,0 mg, 44% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,21-4,28 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 -7,65 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,12 (t, 1H), 8.36 (m, 2H) e 8,94 (m, 3H) ppm; MS (ES*) 510,2 Exemplo 70A: 3-[5-[4-[(18)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etillfenil]-1,3,4-0xadiazol-2-il]-
349/381 ' x 5-(4-isopropilsulfonilfeni)pirazin-2-amina (Composto 1A-325)
ESQUEMA NH O Method IV-B ADO eo Method IV-AAR RAD eo q FEL NS meo Sto À 2 No
PES RT Pe O Compound IA-325 Legenda: Método/Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-325 foi preparado usando o Método IV-B, Etapas 14, seguido pelo Método IV-AAR, Etapa 1. MÉTODO IV-AAR - Etapa 1: 3-[5-[4-[(18)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etillfenil]-1,3,4-0xadiazo|-2-111-5-(4- isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina , HCI (35,27 ul de 3 M, 0,1058 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[(18)-1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-11])-1,3,4- oxadiazol-2-ilJfenil)-2,2,2-trifluoro-etil)-2-metil-propano-2-sulfinamida (253,3 mg, 0,05288 mmol) em MeOH (1 mL) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo triturado com acetonitrila e filtrado. O sólido foi apreendido em uma mistura de acetonitrila/água/MeOH e passado através do cartucho de bicarbonato. O eluente foi concentrado em vácuo e em seguida triturado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (26 mg, 99% de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,68 (d, 2H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) pom; MS (ES”) 519,1 Exemplo 71A: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil|sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)- 1,38,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Composto 1A-337)
ESQUEMA |
O ERRO ERRO Br Br o=6=0 Compound 1A-337 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1A-337 foi preparado usando o Método IV-AAS, Etapas 12 MÉTODO IV-AAS Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i)pirazin-2-amina A uma suspensão de 2-fluorobenzo-hidrazida (2 g, 12,98 mmolis), áci- i do 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxílico (2,830 g, 12,98 mmols), e TBTU - 10 (5,002 g, 15,58 mmols) em DMF (20,00 mL) foi adicionada DIPEA (3,691 9, 4,974 mL, 28,56 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas.
A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraí- da com EtOAc (3 x 20 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL), secados sobre MgSO, e concen- tradosem vácuo.
O resíduo foi então triturado com acetonitrila e filtrado e seca- do para fornecer 3-amino-6-bromo-N'-(2-fluorofenilcarbonil) pirazina-2-carbo- hidrazida como um sólido laranja.
Isto foi apreendido em MeCN (20,00 mL) e adicionado bromoítrifenil)fosfônio (5,331 g, 15,58 mmois) seguido por DIPEA (3,691 g, 4,974 mL, 28,56 mmolis). A místura reacional foi agitada durante 30 min,eem seguida filtrada.
O sólido foi lavado com acetonitrila para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,46 g, 67 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,48-7,54 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 8,12 (m, 1H) e 8,45 (m, 1H) ppm; MS (ES”) 338,03 Etapa 2: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil|sulfoniifenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4- |
R oxadiazol-2-illpirazin-2-amina 2-(4-bromofenil)sulfonil-N, N-dimetil-propan-1-amina (100 mg, 0,3233 mmol) foi dissolvida em dioxano (1,774 mL) e bis(pinacolato)diboro (123,6 mg, 0,4866 mmol) e acetato de potássio (95,50 mg, 0,9731 mmol) foram adicionados.
A reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio cinco ve- zes em seguida Pd(dppf)Clo.DCM (26,40 mg, 0,03233 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 90 ºC durante 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e N, borbulhado através durante 10 min.
Em segui- da S5-bromo-3-(S-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (102,9 mg, 0,3233 mmol) e uma solução aquosa de Na;CO; (485,0 àl. de 2 M, 0,9699 mmol) fo- ram adicionadas.
N> foi borbulhado através durante mais 10 min, em seguida Pd(PPh3)a (37,47 mg, 0,03243 mmol) foi adicionado e a mistura reacional aque- cida sob condições de micro-ondas a 150 ºC durante 30 minutos.
A mistura re- ' acional foi passada através de um cartucho SCX-2 eluindo com MeCN/MeOH, : 15 lavando com 200 mL, seguido por NH; a 2M em MeOH com MeCN para eluir o composto.
Evaporação do solvente forneceu um sólido marrom que foi purifica- do por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; sol- vente B: CH 3; CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofiizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (67,1 mg, 33 % de rendimento); 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,09 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,43 (d, 2H), 9,12 (s, 1H) e 9,41 (s, 1H) pom; MS (ES”) 483 Os seguintes compostos foram todos preparados usando um méto- do similar àquele descrito para composto 1A-337 acima.
Composto 1A-327 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-iI)-5-(4-tetra-hidropiran4- ilsulfonitfenil)pirazin-2-amina MS (ES*) 482 Composto IA-339 3-[4-[5-amino-6-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] pirazin- 2-ilfenillsulfonilbutan-1-0l 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,37- | x 1,46 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 4,66 (t, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (d, 2H) e 9,08 (s, 1H) pom; MS (ES”) 470 Composto —IA-343 5-[4-[3-(dimetilamíino)-1-metil-propillsulfonilfenil]-3-[5-(2- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilJpirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 68H), 3,21 (s, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H) e 9,58 (s, 1H) ppm; MS (ES”) 497 Composto 1A-349 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-0xadiazol-2-i1]-5-(4-tetra-hidrofuran-3- ilsulfoniifenil)pirazin-2-amina 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,224,28 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,20 (m, 1H0, 8,38 (d, 2H) e 9,09 (s, 1H) ppm; MS (ES*) 468 ' Exemplo —72A: 3-(3-(4((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)isoxazol-5-i1)-5-(3- 215 fluoro4lisopropilsulfoni)fenilpirazin-2-amina (Composto 1IA-17)
ESQUEMA ie EA ata. É Ç Fr — Ç F sem noz ON FR me
P oo “Compound IIA-17 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto 1IA-17 foi preparado usando o Método IV-F, Etapas 1-4, |
. seguido pelo Método IV-AAT, Etapa 1. N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin-2- ilisoxazol-3-i1]-3-fluoro-fenil|metil])-N-metil-carbamato de ferc-butila (150 mg, 0,2211 mmol), — 2-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (72,57 mg, 0,2211 mmol) e NasCO;z (46,87 mg, 0,4422 mmol) suspensos em MeCN (2,486 mL) / água (2,486 mL) . Mistura desgaseificada (5 x ciclos de vácuo de N 2) e Pd(PPha), (25,55 mg, 0,02211 mmol) adicionado.
Mistura desgaseíificada novamente e a mistura reacional foi aquecida a 90 ºC sob condições de micro-ondas durante 20 min.
A mistura reacional foi diluída comágua(5 mL) e acetato de etila (5 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída também com acetato de etila (2 x 10 mL) e os extratos or- gânicos combinados secados sobre MgSO, e concentrados em vácuo.
O resí- duo foi apreendido em diclorometano (3 mL) e TFA (504,2 mg, 340,7 ul, 4,422 í mmols) foi adicionado.
A solução resultante foi agitada em temperatura ambien- te durante 4 horas e em seguida concentrada em vácuo.
O resíduo foi purifica- do por HPLC preparativa de fase reversa [Coluna Waters Sunfire C18, 10 UM, 100 À , gradiente 10% - 95% de B (solvente A: 0,05% de TFA em água; sol- vente B: CH ; CN) durante 16 minutos a 25 mL/min]. As frações de produto foram coletadas e liofilizadas para fornecer o produto como um sólido amarelo (47,5mg,45% de rendimento); MS (ES”) 500,1 Compostos P73 a P144, P145, P147-P148 e P150 podem ser feitos usando uma metodologia similar àquela descrita no Método AAT.
Os compostos da tabela A foram sintetizados usando os métodos descritos aqui bem como aqueles conhecidos na técnica.
Mais especificamente, oscompostos foram feitos usando um ou mais dos seguintes métodos: compos- tos de oxadiazolila (compostos de fórmula IA) podem ser feitos de acordo com métodos descritos nos esquemas |-B2 e |-B3; compostos de isoxazolila (com- postos de fórmula IIA) podem ser feitos de acordo com métodos descritos nos esquemas |-E1 e |-E2. Compostos de triazolila (fórmula IIIA) podem ser feitos de acordocom métodos descritos nos esquemas |-F1 e |-F2.
. Tabela A
LCMS Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) (DMSO) 1,90 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,34-3,70 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,53-7,57 a 442.02 312 (3H, m), 7,66 (1H, br s), 8,02-8,07 (4H, m), 8,58 (2H, br s), 8,86 (1H, s) (DMSO) 1,96-2,04 (2H, m), 3,25-3,85 (8H, m - com sinal de água), 7,47 (2H, br s), 7,60 (2H, F 4: IA2 42,02 32 m), 7,71 (2H, m). 7,79 (1H, m), 8,16 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,77 (2H, m), 8,97 (1H, s) seat faso e 1,78 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,11- 3,50 (3H, m), 3,68-3,79 (1H, m), 7,58 (1H, m), 174,29 2AB 7,68 (3H, m), 7,88 (2H, protuberância br), 8,00 (2H, m), 8,19 (2H, m), 9,03 (1H, m) dmso de 1,581H, m), 1,76 (1H, m), 2,69-2,89 Ú (4H, m), 3,28-3,41 (2H, m), 3,62+3,68 (2H, IA-6 460,23 247 2xm), 7,54 (1H, m), 7,70 (3H, m), 7,89 (2H, pro- 7 tuberância br), 8,03 (2H, m), 8.18 (2H, m), 9,03 (1H, d) 1A-7 446,21 245 == dmso d6 1,21+1,25 (6H, 2xt), 1,60+1,83 (2H, 2xm), 3,15-3,41 (4H, m), 3,72 (2H, m), 3,90 (2H, AB 596,18 77 2x0), 7,54 (1H, m), 7,70 (3H, m), 8,04 (2H, m), 8,18 (2H, m), 9,03 (1H, s) nto — [assis fa o fe fa E dmso d6e 3,32-3,62 (8H; m), 7,57 (2H,d), 7,69 10-13 429,07 3,17 (3H, m), 7,81 (2H, br s), 8,18 (4H, m), 9,00 (1H, s) aa faia far e 4300 [838 e |
LCMS . Comp. de |LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) IA-18 456,15 — CDCI3 1,18 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,93 (1H, m), 3,35-3,53 (SH, m), 3,59 (1H, m), IA-19 567,22 3,68 3,67 (1H, m), 3,77 (1H, m), 7,49 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,87 (1H, m), 8,21 (2H, m), 8,64 (1H, m) dmso dê 1,60 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,68-2,89 (3H, m), 3,34-3,41 (2H, m), 3,61-3,68 (2H, m), > 9: 1n-20 167,22 293 7,65-7,70 (3H,m), 7,83 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,10-8,20 (3H, m), 8,91 (1H, s) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,61 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 4H), 4,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,54 ( J = 6,1 121 sos 2.58 Hz, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 2,91 - 2,85 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,17 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J - = 12,6 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 4,2, 12,4 Hz, IH) e 1,48 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H) pom . H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,57 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 -
7.82 (m, 3H), 7,71 - 7,62 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 1A-22 538 286 3,74 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (1, J = 1,8 Hz, 1H), 2,09 (s. 1H), 1,91 (s, 1H) e 1,71 - 1,66 (m, 2H) pom (DMSO) 2,98 (6H, m), 7,55 (2H, m), 7,69-7,71 1A-23 387,13 3,48 (3H, m), 7,83 (2H, br s), 8,17-8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,09 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,92 (d, IA-24 464 2,68 J=8,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 4,5, 7,0 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 3,21 (d, J = 5,0 Hz, 4H) e 3,15(s, 4H) pom far fais H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,10 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 2H), 8,27 - 8,24 (m, 2H), 1A-26 439 3,06 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 - 7,74 (m, 4H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 6,1 Hz, 2H) e 2,90 (t, J=6,1 Hz, 2H) ppm |
LCMS x Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) dmsod6 0,85 +0,90 (9H, 2xs),1,29+1,38 (2H, 2x), 1,71+1,83 (2H, 2xm), 2,39-2,72 (6H, m), 18-27 526,2 2,83 3,41 (2H, m), 3,65 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,69 (3H, m), 7,80 (2H, br s), 8,18 (4H, m), 8,99 (1H, s) 1,44 (9H, s), 1,59 (1H, m), 1,80 (1H, m), 3,32- 3,40 (4H, m), 3,37-3,43 (2H, m), 3,63 (1H, m), 1A-28 542,17 3,67 3,73 (1H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 7,66-7,73 (3H, m), 7,80 (2H, br s), 8,16-8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) 1,58 (1H, m), 1,83 (1H, m), 3,32-3,65 (7H, m), 3,79 (1H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,67-7,71 (3H, 129 47o1 292 m), 7,80 (2H, br s), 8,04 (1H, m), 8,14-8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) (DMSO) 2,97 (6H, m), 7,50-7,60 (4H, m), 7,75- 16-30 nn se 7,80 (2H, m), 8,15-8,21 (3H, m), 9,01 (1H, s) ' dmso des 1,01, 1,02 (9H, 2xs), 1,54, 1,83 (2H, 2xm), 2,25, m, 3,32-3,79 (8H, m), 7,43-7,52 ' IA s2 e. (2H, m), 7,68-7,73 (3H, m), 7,80 (2H, br s), 8,14- 8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1A-32 402,13 3,34 2H), 7,54 - 7,56 (m, 2H), 7,68 - 7,70 (m, 3H), 8,10 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 2H), 8,88 (s, IH) e 11,04 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,92 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,52 (d J = 143 40,15 2,63 8,3 Hz, 2H), 7,55 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 3H) e 8,82 (s, 1H) pom 1,61, 1,81 (2H, 2xM), 3,17-3.73 (8H, m), 3,64 1A-34 500,1 3,23 (3H, s), 7,48 (2H, m), 7,70-7,80 (5H, m), 8,15- 8,24 (4H, m), 8,99 (1H, s) 7,64-7,72 (AH, m), 7,72 (1H, v br s), 8,21-8,24 10-35 342,03 3º (3H, m), 8,91 (1H, d), 9,09 (2H, d) (DMSO) 2,98-3,02 (6H, m), 7,52-7,56 (4H, m), 1A-36 405,16 3,52 7,80 (2H, br s), 8,17 (2H, m), 8,24 (2H, m), 9,00 (1H, s)
LCMS . Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,58 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,14 (d, J = 34 Hz, 1H), 885 (BR S, 2H), 8,22 - 8,20 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), IA-37 444 2,28 3,90 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,17 (s, 1H) e 2,00 (d J = 5,1 Hz, 2H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 8,00 - 7,98 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (m, 3H), 3,91 - 3,88 (m, 1A-38 478 2,56 1H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H) e 2,00 (t, J = 4,9 Hz, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,79 . (dd, J = 8,0, 18,7 Hz, 3H), 7,64 - 7,55 (m, 3H), 1A-39 510 2,6 7,45 - 7,30 (m, 1H), 3,82 - 3,79 (m, 1H), 3,67 (d, J=54 Hz, 1H), 341 (t J = 5,8 Hz, 2H), 3,28 (s, ' 1H), 3,20 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 1,98 (s, IH) e 1,89 (s, 1H) pom (DMSO) 2,98 (6H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,73- IA40 405,16 3,54 7,85 (3H, m), 7,98 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8,19 (2H, m), 9,01 (1H, s) (DMSO) 2,98 (6H, m), 7,54 (2H, m), 7,71-7,75 1A-41 388,19 3,02 (1H, m), 7,80 (2H, br s), 8,19 (2H, m), 8,55 (1H, m), 8,87 (1H, m), 9,02 (1H, s), 9,35 (1H, m) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,4 1n-42 436.1 38 Hz, 2H), 7,689 - 7,71 (m, 3H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H) e 11,22 (s, 1H) ppm H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), IA-43 436,1 se 7,50 (d, 3H), 7,65 (br s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,70 (s, 1H) e 11,30 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 71,54 (d, J = IA44 403,16 2,98 8,4 Hz, 2H), 7,68 (br s, 2H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 8,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,88 (s, 1H) e 11,32 (s, 1H) pom |
LCMS . Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 4H), 3,76 - 3,78 (m, 4H), Inas = 39616 |29 7.51 (d, 2H), 7,63 (br s, 2H), 8,10 (d, 2H) e 8,86 (s, 1H) pom DMSO 3,03 (6H,d), 7,5 (1H,d), 7,6-7,7 (SH,m), IA46 4211 3,55 7,75 (1H,d), 7,85 (1H,brs), 8,1 (1H,d), 8,62 (1H,s) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 2H), 8,65 - 8,61 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,82 IA-47 443 2,87 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 3,89 - 3,87 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,62 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,35 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H) e 2,09 - 2,03 (m, 2H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 8,92 (s, 2H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 - 8,29 (m, 1H), 8,07 - . 8,04 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,79 (d J = 3,23 1A-48 e ' 7,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 6H), 4,19 - 4,10 (m, - 2H), 3,89 - 3,69 (m, 2H), 3,51 - 3,11 (m, 4H), 2,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H) e 1,88 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,00 (s, 1H), 8,24 1IA49 316 3,9 - 8,17 (m, 4H), 7,78 - 7,71 (m, 5H), 7,61 - 7,57 (m, 2H) e 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 8,88 (s, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 2H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, As so 3.65 J = 1,0, 7,9 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 3,0 Hz, 1H) e 7,70 - 7,62 (m, 4H) pom (DMSO) 2,95 (6H, m), 7,56 (2H, m), 7,69-7,73 18-51 388,14 3,02 (1H, m). 7,83 (2H, br s), 8.11-8,16 (3H, m), 8,32 (1H, m), 8,87 (1H, m), 9,01 (1H, s) (DMSO) 3,02 (6H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,54 IA-52 393,12 3,35 (2H, m), 7,78 (2H, br s), 8,01-8,05 (2H, m), 8,17 (2H, m), 8,99 (1H, s) (DMSO) 3,00 (6H, m), 647 (1H, t), 7,53-7,56 IA-53 404,16 2,62 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (2H, m), 8,13 (2H, m), 8,29-8,31 (1H, m), 8,98 (1H, s) |
LCMS , Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,69 - 1,80 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, : 3H), 3,05 - 3,10 (m, 2H), 3,31 - 3,34 (m, 2H), IA-54 409,19 2,34 3,85 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (br s, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H) e 8,84 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 1IA-55 416,2 3,27 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,65 (br s, 2H), 8,06 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 2H) e 8,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 8,44 (s, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,68 - 7,62 (m, SH), 7,52 (dd, J= IA-56 358 4,26 0,8, 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H), 3,21 (qu, 1 = 6,8 Hz, 1H) e 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H) pom ' [sz fa fat e 1A-58 298 | 3.56
14.50 1ns2 aro ee Inss 263 Ina 2.30 H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 10,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 1A-66 ss sa 7,76 - 7,689 (m, 7H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, IH) e 2,10 (s, 3H) pom (DMSO) 3,02 (6H, m), 7,55 (2H, m), 7,83 (2H, br 1A-67 388,17 31 s), 8/10 (2H, m), 8,20 (2H, m), 8,92 (2H, m), 9,03 (1H, s) dmso d6 1,60 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,72-2,39 (4H, m ; 3,40 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 7,52 IA-68 458,07 2,62 (2H, d), 7,58-7,65 (3H, m), 7,99 (1H, m), 8,00 (2H, protuberância br), 8,10-8,14 (3h, m), 8,95 (1H, s) |
LCMS . Comp. de | LCMS HRMN Patente (M+1) Tr (min) 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 7,32 (br s. 2H), 7,38 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 1A-1 317 3,4 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,12 - 8,14 (m, 2H), 8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H) e 9,11 (d, J= 1,8 Hz, 1H) pom 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 3,27 (s, 3H),
7.58 (br s, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,77 - 7,81 12 a A (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 8,5, 18,0 Hz, 4H) e 9,04 (s, 1H) pom (DMSO) 1,95 (2H, m), 3,25-3,96 (8H, m parci- almente escondido pelo pico de água), 7,08 (2H, NA-3 441,21 3,13 br s), 7,54-7,61 (SH, m), 7,78 (1H, s), 8,03-8,05 . (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,72 (2H, br s), 8,89 (1H, s) 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 15,03 (br s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, + MAA 331,2 1,5 1H), 8,74 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,39 - (t, J = 7,8 Hz, 1H) e 7,03 - 6,98 (m, 1H) pom 1H RMN (400,0 MHz, DMSO-d6) d 14,96 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,84 (d, J = 61 MNA-3 322 2,25 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H) e 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H) pom e e mas se | 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 15,03 (br s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, MA-S 331,2 15 1H), 8,74 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,39 (t, J =7,8 Hz, 1H) e 7,03 - 6,98 (m, 1H) pom Exemplo 73A : 3-amino-N-(1H-benzo[dimidazo|-2-iI)-6-(4-(dimetilcarbamoil) fe- nilpirazina-2-carboxamida (Composto V-1)
ESQUEMA |
, 361/381 NH> NH? - CO" Step 1 o Step 2 LR? Z2N Br ó º o Yr Compound |-1 Legenda: Método/ Etapas/ Etapa/ Composto Composto V-1 foi preparado usando o Método V-A, Etapas 1-2 MÉTODOV-A: Etapa 1 : Ácido 3-amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxílico 3-amino-6-bromo-pirazina-2-carboxilato de metila (6,01 g, 25,9 ' mmolis, 1,0 eq.), ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborônico (5,00 g, 25,9 mmois, 1,0 . eq.), Na;CO; (5,49 g, 51,8 mmols, 2,0 eq.) e PA(PPh3)as (2,99 g, 2,59 mmois, 0,1 eq)emacetonitrila (30 mL) e água (30 mL) foram aquecidos a 90 ºC durante 16 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração.
O filtrado aquoso foi acidificado para pHl4 por adição de HCl a 1 M e em seguida extraído com diclorometano (3 x 20 mL), secado sobre MgSO, e concentrado em vácuo para fornecer o produto do subtítulo como um sólido amarelo (242 g, 65% de rendimento). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) 8 2,95 (3H, br s), 3,00 (3H, br s), 7,49-7,51 (2H, m), 7,58 (2H, br s), 8,15 92H, d), 8,95 (1H, s), 13,25 (1H, br s) ppm; MS (ES*) 287,13. Etapa 2 : 3-amino-N-(1H-benzo[dlimidazo!-2-iN)-6-(4-(dimetilcarbamoil) fenil) pi- razina-2-carboxamida Ácido amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazina-2-carboxílico (112,5 mg, 0,3930 mmol, 1,0 eq.) em DMF (1,1 mL) foi tratado com 1H- benzimidazol-2-amina (62,8 mg, 0,4716 mmol, 1,2 eq.) e trietilamina (39,8 mg, 54,8 ul, 0,3930 mmol, 1,0 eq.) seguidas pela adição de TBTU (176,7 mg, 0,5502 mmol, 1,4 eq.). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura
. ambiente durante a noite em seguida adicionada gota a gota à água agitada (15 ml). Isto foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora e o precipitado resultante isolado por filtração e lavado com água. O resíduo foi recristalizado de acetonitrila quente para fornecer o composto do título como um sólido ama- relo(631mg,40% de rendimento). 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) ( 2,97 (3H, br s), 3,02 (3H, br s), 7,15-7,18 (2H, m), 7,51-7,55 (AH, m), 7,83 (2H, br s), 8,34 (2H, d), 9,04 (1H, s), 11,50 (1H, br s), 12,35 (1H, br s) pom; MS (ES+) 402,08. Os compostos V-1 a V-30 podem também ser preparados usando um método similar àquele usado para preparar o composto V-1.
LCMS LCMS T(r) min | HRMN N ES+ dmso d6 2,97, 3,02 (2x3H, 2xs), 7,15-7,18 (2H,m), 7,51-7,55 (4H, m), 7,83 (2H, br s), . vw 402,08 255 8,34 (2H, d), 9,04 (1H, s), 11,50 (1H, protu- berância br), 12,35 (1H, protuberância br) - 1,61+1,76 (2H, 2xm), 2,74-2,82 (3H, m), 2,90 (1H, m), 340 (2H, m), 3,53 (2H, m), v-2 4822 |2,72 7,15 (2H, dt), 7,52 (2H, dt), 7,86 (1H, da), 8,00-8,18 (2H, protuberância br), 8,06 (1H, m), 8,29 (1H, dd), 9,00 (1H, s) dmso dê 7,26 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,29 v3 357,13 3 (1H, d), 8,0-8,5 (2H, protuberância br), 8,96 (1H, d), 9,15 (2H, d), MEeOD 2,1-2,3 (2H,m), 3,3-3,4 (2H,m), 3,5- 3,55 (1,5H,m), 3,6-3,65 (1,5H,m), 3,85-3,9 v4 457,3 |242 (1H,m), 4,1-4,15 (1,5H.m), 7,65 (2H,d), 7,6 (2H,d), 7,75-7,8 (2H,m), 8,25 (2H,d), 8,65 (1H,s), 8,8 (1H,s), 9,4 (1H,s), 10,7 (1H,s) DMSO1,8-2,0 (2H,m), 3,5-3,6 (2H,m), 3,7- 38 (2Hm), 3,8-3,85 (2Hm), — 7,35-7,4 v-5 4582 |277 (Hm), 7,6 (2H,d), 7,7 (2H), 7,8 (2H,s), 84 (2Hd), 8,7-8,8 (2H.m), 9,03 (1H,9), 11,8 (1H,s) DMSO1,8-2,0 (2H,m), 3,5-3,6 (2H.m), 3,7- vs 458,2 245 3,8 (2H,m), 3,8-3,85 (2H,m), 6,6-6,7 (2H,m), |
LCMS - game 11ovs | LCMS T(n) min | HRMN N ES+ 6,75 (1H.bs), 6,85 (THD, 7,2 (ÃO), 7,45 (2H), 7,9 (1,5Hs), 802 (2Hd), 87 (2H brs), 8,7 (1H,9), 11,0 (1H,s) DMSO 1,8-2,0 (2H,m), 3,2-3,3 (3H,m), 3,3 3,4 (1H,m), 3,4-3,5 (1H,m), 3,6-3,75 (2H,m), v7 Jara 267 3,77 (3H,s), 3,8-3,9 (1H,m), 7,3-:7,4 (2H,m), 7,55 (1H,d), 7,7 (1H,d), 7,9 (1H,vbrs), 8,33- 8,4 (2Hm), 8.7-8,8 (2H,m), 9,05 (1H,s), DMSO 1,6-1,7 (Hm), 1,8-1,85 (1H,m), 265-2,8 (3H,m), 2,85-2,9 (1Hm), 3,4-3,5 vê lasz dam (2Hm), 3,55-36 (2Hm), 7,1-7,2 (1H,m), 7,3-7,5 (Hm), 7,7-7,8 (2Hm), 8,3- 84 (2H,m),9,0 (1H,9), 10,9 (1H,8) 13,0 (1H,s), DMSO 2,8-2,9 (3H,m), 2,95-3,02 (1H.m), , 3,35-345 (2Hm), 3,65-3,7 (2H,m), 7,35 va |4741 26 UH, 7,5-7,6 (4H,M), 7,7-7,8 (SH,m), 8,1 - (1H,d), 8,35-8,4 (2H,m), 8,05 (1H,s) dmso d6 1,60 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,67- 2,90 (4H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 3,55-3,70 vio 45723 [285 (2H, m), 7,14-7,16 (2H, m), 7,48-7,54 (4H, m), 7,82 (2H, br s), 8,30-8,37 (2H, m), 9,03 Hs) Me fi E [v1s fon faos | va - 1H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 11,00 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,2, v15 |5s1 241 8,0 Hz, 3H), 7,50 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,35 (L, J=2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H) e 6,50 (dd, J =2,0, 2,9 Hz, 1H) pom 842 — |
LCMS . [eme [1 | LCMS T(r) min | HRMN N ES+ [vez fast re 409 3,05 — am 26 dmso d6 2,97, 3,02 (2x3H, 2xs), 7,15-7,18 (2H,m), 7,51-7,55 (4H, m), 7,83 (2H, br s), V21 [40208 |235 8,34 (2H, d), 9,04 (1H, s), 11,50 (1H, protu- berância br), 12,35 (1H, protuberância br) DMSO 2,8-2,9 (3H,m), 2,95-3,02 (1H.m), 3,35-345 (2H,m), 3,65-3,7 (2H,m), 7,35 vaz | 47 2os (1H), 7,5-7,6 (4H,m), 7,7-7,8 (3SH,m), 8,1 (1H,d), 8,35-8,4 (2H,m), 8,05 (1H,s) DMSO 1,6-1,7 (1Hm), 1,8-1,85 (1H,m), . 2,65-2,8 (SH,m), 2,85-2,9 (1H,m), 3,4-3,5 V-23 457 2,77 (2H,m), 3,55-3,6 (2H,m), 7,1-7,2 (1H,m), - 7,3-71,5 (SH,m), 7,7-7,8 (2H.m), 8,3- 84 (2H,m),9,0 (1H,s), 10,9 (1H,s),13,0 (1H,s), dmso d6 1,60 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,67- 2,90 (4H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 3,55-3,70 V-24 457,23 2,85 (2H, m), 7,14-7,16 (2H, m), 7,48-7,54 (4H, m), 7,82 (2H, br s), 8,30-8,37 (2H, m), 9,03 (1H, s) DMSO 1,8-2,0 (2H,m), 3,2-3,3 (3H,m), 3,3- 3,4 (1H,m), 3,4-3,5 (1H,m), 3,6-3,75 (2H,m), V-25 471,2 2,67 3,77 (3H,s), 3,8-3,9 (1H,m), 7,3-7,4 (2H,m), 7,55 (1H,d), 7,7 (1H,d), 7,9 (1H,vbrs), 8,33- 8,4 (2H,m), 8,7-8,8 (2H,m), 9,05 (1H;,5), DMSO1,8-2,0 (2H,m), 3,5-3,6 (2H,m), 3,7- 3,8 (2H,m), 3,8-3,85 (2H,m), 6,6-6,7 (2H,m), V-26 456,2 2,45 6,75 (1H,bs), 6,85 (1H), 7,2 (1H,d), 7,45 (2Hd), 7,9 (1,5H,s), 8,02 (2Hd), 87 (2H,brs), 8,7 (1H,s), 11,0 (1H,s) DMSO1,8-2,0 (2H,m), 3,5-3,6 (2H,m), 3,7- V-27 458,2 2,77 3,8 (2Hm), 3,8-385 (2Hm), 7,35-74 (H,m), 7,6 (2H,d), 7,7 (2H), 7,8 (2H,s), 84 |
LCMS N ES+ 2Hd), 8,7-8,8 (2Hm), 9,08 (1H;s), 11,8 (1H,s) MEeOD 2,1-2,3 (2H,m), 3,3-3,4 (2H,m), 3,5- 3,55 (1,5H,m), 3,6-3,65 (1,5H,m), 3,85-3,9 v-28 457,3 2,42 (1H,m), 4,1-4,15 (1,5H,m), 7,65 (2H,d), 7,6 (2H,d), 7,75-7,8 (2H,m), 8,25 (2H,d), 8,65 (1H,s), 8,8 (1H,s), 9,4 (1H,s), 10,7 (1H,s) 1,61+1,76 (2H, 2xm), 2,74-2,82 (3H, m), 2,90 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,53 (2H, m), v-29 [482,2 2,72 7,15 (2H, dt), 7,52 (2H, dt), 7,86 (1H, da), 8,00-8,18 (2H, protuberância br), 8,06 (1H, m), 8,29 (1H, dd), 9,00 (1H, s) dmso de 7,26 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,29 Vv-30 357,13 /3,00 (1H, d), 8,0-8,5 (2H, protuberância br), 8,96 . (1H, d), 9,15 (2H, d), Os compostos de tabela B foram sintetizados usando os métodos " descritos aqui, bem como aqueles conhecidos na técnica. Mais especificamen- te, os compostos foram preparados usando um ou mais dos seguintes métodos: compostos de benzotiazolila podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos esquemas |-H1 e |-H2; os compostos de benzoxazolila podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nos esquemas |I-G1. Os compostos de benzimidazolila podem ser preparados de acordo com os méto- dos descritos nos esquemas |-l1 e |-I2. Amidas heteroaromáticas podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos esquemas |-A1 e |-A2. TabelaB
LCMS NS Comp. LONE T(N) HRMN Nº ES+ min Lote 1:dmso d6 1,28+1,44 (9H, 2xs), 1,59+1,80 m7 (2H, 2xs), 3,35-3,73 (8H, m), 7,12 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,49 (3H, m), 8,36 (2H, m), 8,91 (1H, s), 532,34 3,71 13,36 (1H, s) |
Nº ES+ min Lote 1:dmso d6 1,60+1,76 (2H, 2xs), 2,75-2,88 (4H, m), 3,38 (2H, d), 3,64 (2H, d), 7,11 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,52 (3H, m), 8,36 (2H, m), 8,89 432,22 | 2,53 (1H, s) [Hm 5026 [255 — Lote 1:H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 8,88 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 nm1t2 (s, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (q, J=3,0 Hz, 2H), 3,86 (br s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,50 (br s, 1H), 3,34 (br s, 1H), 3,26 (br s, 414,00 | 2,44 3H), 2,06 (br s, 1H) e 1,96 (br s, 1H) pom 432,00 | 2,51 — | 444,00 = Lote 1:H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,65 (s, Ú 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 uis (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (q J = 2,9 Hz, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,80 - 2,97 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,00 (br s, 3H) e 1,64 (d, J= 442,00 | 2,45 9,7 Hz, 3H) pom 28 = [me fasso [as fo [mo dao fas o Lote 1:H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 9,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 I1-20 (s, 1H), 6,94 (dd, J=2,1, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (br s, 3H), 2,78 (d, J=4,9 Hz, 6H), 2,00 (br s, 2H) e 1,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 472,00 2,45 ppm [mr [51090 [a [mz Tao fa 418,00 | 2,50 — m24 [41400 255. [= |
. |LeMS 1
It-as —| 432,00 m—
—
— Z
“O Lote 1:H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 13,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (d J =7,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H),
11-30 - 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 3H), 2,90 - 2,76 (m, 6H), 2,68 - 2,65 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H) e 1,21 (t J=7,0 Hz, 1H)
442,00 2,56 ppm
460,00 — 1H), 8,90 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,53 -
I1-33 7,49 (m, 3H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 7H), 3,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
433,00 | 3,26 1,91 (s, 1H) e 1,76 (s, 1H) pom
[mae aa600 | ago
— (DMSO) 1,91-1,96 (2H, m), 3,25-3,49 (6H, m - parcialmente oculto por pico de água), 3,64-3,85 vv 451,12. |547 (SH, m), 7,51 (1H, s 7,55 o. m), 8,16-8,19 (4H, m), 8,73 (1H, m), 8,97 (1H, s)
- » | (DMSO) 2,00-2,12 (2H, m), 3,29-3,89 (8H, m) sinal parcialmente obscurecido por pico de água,
vr2 415,16 |3,20 7,51-7,59 (2H, m), 7,63-7,65 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m), 8,15 (2H, br s), 8,22-8,24 (2H, m), 8,77 (1H, s), 9,02 (1H, s) (DMSO) 1,25-1,44 (12H, m), 1,62 (1H, m), 1,72 (1H, m), 3,41-3,63 (8H, m), 3,72 (1H, m)7,45-
ns 7,58 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,73 (1H, m), 8,16 (4H,m ), 8,97 (1H, s)
UE —
|
Comp. |LCMS |LCMS TIM H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 10,56 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = vI-S 387 258 8,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) e 2,16 (s, 3H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 10,37 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 2H), 8,08 - vs 384 3,45 8,02 (m, 3H), 7,93 (s, 2H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J =7,5 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H) e 2,47 (s, 3H) pom [vire faro Caes [vire [ao Nata | vo fa RR E ' H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,27 (s, 3H), 2,98 (br s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 7,34 (d, J= : vitro 4122 1233 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (Br s, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,43 (s, 1H) pom Ns H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,89 (br s, 1H), 3,33 (sept, 1H), 3,48 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 VIII | 440,3 24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (br s, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H) e 10,28 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,46 (sept, 1H), 3,68 (s, vi-2 4402 [1,08 2H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,94 (br s, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,43 (s, 1H) pom H RMN (400,0 MHz, DMSO) d 2,29 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (t 1H), Vira [4122 11,00 7,70 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (br s, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,51 (d, 2H), 9,04 (s, 1H) e 10,43 (s, 1H)
PPT |
. Exemplos 75A: Ensaio de Inibição de ATR Celular: Compostos podem ser analisados quanto a sua capacidade para i- nibir ATR intracelular usando um ensaio de microscopia de imunofluorescência para detectar a fosforilação do substrato de ATR histona H2AX em células tra- tadas com hidroxiureia. As células HT29 são semeadas a 14.000 células por poço em placas de imageamento pretas de 96 poços (BD 353219) em meio McCoy's 5A (Sigma M8403) suplementado com soro bovino fetal a 10% (JRH Biosciences 12003), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma P7539), e L-glutamina a 2 mM (Sigma G7513), e deixadas aderir durante a noi- tea37ºCem5% CO». Os compostos são então adicionados ao meio celular de uma concentração final de 25 uM em diluições seriais de 3 vezes e as células são incubadas a 37ºC em CO; a 5%. Após 15 minutos, hidroxiureia (Sigma H8627) é adicionada em uma concentração final de 2 mM.
' Após 45 minutos de tratamento com hidroxiureia, as células são la- vadasem PBS, fixadas durante 10 minutos em 4% de formaldeído diluído em PBS (Polysciences Inc 18814), lavados em 0,2% de Tween-20 em PBS (tam- pão de lavagem), e permeabilizados durante 10 minutos em 0,5% de Triton X- 100 em PBS, todos em temperatura ambiente. As células são então lavadas uma vez em tampão de lavagem e bloqueadas durante 30 minutos em tempera- tura ambiente em 10% de soro de cabra (Sigma G9023) diluído em tampão de lavagem (tampão de bloqueio). Para detectar os níveis de fosforilação H2AX, as células são então incubadas durante 1h em temperatura ambiente em anticorpo primário (anticorpo de H2AX Ser139 de histona anti-fosforilado monocilonal de camundongo; Upstate 05-636) diluído 1:250 em tampão de bloqueio. As células são então lavadas cinco vezes em tampão de lavagem antes de incubação du- rante 1 hora em temperatura ambiente no escuro em uma mistura de anticorpo secundário (anticorpo conjugado Alexa Fluor 488 anticamundongo de cabra; Invitrogen A11029) e corante Hoechst (Invitrogen H3570); diluído 1:500 e 1:5000, respectivamente, em tampão de lavagem. As células são então lavadas cinco vezes em tampão de lavagem e finalmente 100 ul de PBS são adiciona-
' dos a cada poço antes do imageamento.
As células são imageadas para Alexa Fluor 488 e intensidade Hoe- chst usando o BD Pathway 855 Bioimager e o software Attovision (BD Bioscien- ces, Versão 1,6/855) para quantificar H2AX Ser139 fosforilado e manchamento deDNA, respectivamente. A percentagem de núcleos positivos de H2AX fosfori- lado em uma montagem de 9 imagens em magniíficação de 20x é então calcu- lada para cada poço usando o software BD Image Data Explorer (BD Bioscien- ces Versão 2.2.15). Os núcleos positivos de H2AX fosforilados são definidos como regiões positivas Hoechst de interesse contendo intensidade de Alexa Fluor488em 41,75 vez a intensidade de Alexa Fluor 488 média em células não tratadas com hidroxiureia. A percentagem de núcleos positivos de H2AX é fi- nalmente plotada contra a concentração para cada composto e as ICsos para inibição de ATR intracelular são determinadas usando o software Prism (Gra- ' phPad Prism versão 3,0cx para Macintosh, Software GraphPad, San Diego Ca- lifórnia, USA).
Os compostos descritos aqui podem também ser testados de acor- do com outros métodos conhecidos na técnica (vide Sarkaria e outros, "Inhibiti- on of ATM and ATR Cinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: câncer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson e outros, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Cinase ATM" câncer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim e outros, “Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Cinase Family Members" o Joumal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); e Chiang e outros, "Determination da cataiytic activities of MTOR and other members of the fosfoinositide-3-cinase-related cinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Exemplo 76A: Ensaio de Inibição de ATR : Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade para inibir a ATR quinase usando um ensaio de incorporação de fosfato radioativo. Os ensaios foram realizados em uma místura de Tris/HCl a 50 mM (pH 7,5), MgCl,
. a 10 MM e DTT a ImM. As concentrações de substrato finais foram de 10 uM [7-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) e 800 uM de peptídeo- alvo (ASELPASQPQPFSAKKK).
Os ensaios foram realizados a 25'C na presença de ATR a 5 nM de tamanho natural. Uma solução de tampão de cepa de ensaio foi preparada con- tendo todos os reagentes listados acima, com a exceção de ATP e o composto teste de interesse, 13,5 ul. da solução de cepa foram colocados em uma placa de 96 poços seguido pela adição de 2 ul. de cepa de DMSO contendo diluições seriais do composto de teste (tipicamente iniciando de uma concentração final de15uM com diluições seriais de 3 vezes) em duplicata (concentração final de DMSO de 7%). A placa foi pré-incubada durante 10 minutos a 25ºC e a reação iniciada pela adição de 15 ul de [y-33P]ATP (concentração final de 10 UM).
A reação foi interrompida após 24 horas pela adição de 30 ul de á- ' cido fosfórico a 0,1M contendo ATP a 2 mM. Uma placa de 96 poços de filtro de — 15 fotocelulose de multifiltragem (Millipore, Cat no. MAPHNOBS50) foi pré-tratada com 100 ul de ácido fosfórico a 0,2M antes da adição de 45 ul. da mistura de ensaio tamponada. A placa foi lavada com 5 x 200 uL de ácido fosfórico a 0,2M. Após secagem, 100 ul de coquetel de cintilação líquida Optiphase “SuperMix' (Perkin Elmer) foram adicionados ao poço antes da contagem de cintilação (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
Após remover os valores de base médios para todos os pontos de dados, os dados de Ki(app) foram calculados a partir da análise de regressão não linear dos dados de taxa inicial do pacote de software Prism (GraphPad Prism versão 3,0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego Califórnia, USA. Abaixo é um gráfico mostrando os valores Ki de inibição de ATR de compostos da descrição. Os compostos com um valor Ki de < 10 nM são marcados com "+++." compostos com um valor Ki > 10 nM porém < 100 nM são marcados com "++." compostos com um valor Ki > 100 nM porém < SuM são marcados com "+"
EE Fe. o PN PS E: [es de leo [res fe DD” [er Te = «
— [ese [KRaaTRE [Cmea]KaeanrR] [cone [Kaeatr)
PN [e le [to Te 1-93 1-121 ++ 1-149 ++ [se TE í — le E lee Aa [eso e " [Mae os [so Te
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— [TREE] In2at Jess + 1245 [++ 19190 " 14219 19-20 1IA-193 1221 |+ - fases [14190 |+ 14-265 14-201 [14202 |» " In-207 1A-235 “ 114265 |+ nan d+ + [14267 dee 1n-212 +
[Comp |KideATR | [Comp [rideatr] [comp |KideATR 14300 | +++ 14329 [+++ 1273 |++ IA333 |+++ [14305 [ax l1nssa +++ 14306 | +++ [14335 [+++ IA-277 1A-307 +++ ++t 14-308
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- [1n284 | +++ ++ l1nga45 [+++ + IA319 | +++ 14-289 14-321 ++ 1A-292 1A-323 14293 [+++ Ins24 [+++ 1A4-296 +++ IA-326 +++ 1IA-5 ++
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Exemplo 77A: Ensaio de Sensibilização de Cisplatina ' Os compostos foram avaliados quanto a sua capacidade de sen- - sibilizar células de câncer colorretal HCT116 à Cisplatina usando um ensaio de viabilidade celular de 96 horas (MTS). As células HCT116, que possuem um defeito em sinalização de ATM para Cisplatina (vide, Kim e outros; On- cogene 21:3864 (2002); veja também, Takemura e outros; JBC 281:30814 (2006)) foram semeadas a 470 células por poço em placas de poliestireno de 96 poços (Costar 3596) em 150 ul de meios McCoy's 5A (Sigma M8403) suplementados com 10% de soro bovino fetal (JRH Biosciences 12003), so- lução de Penicilina/Estreptomícina diluída 1:100 (Sigma P7539), e L- glumtamina a 2 mM (Sigma G7513), e deixadas aderir durante a noite a 37ºC em CO», a 5%. Compostos e Cisplatina foram então adicionados simul- taneamente aos meios celulares em diluições seriais de 2 vezes de uma concentração final máxima de 10 uM como uma matriz cheia de concentra- + 15 çõesem um volume celular final de 200 ul, e as células foram então incuba- das a 37ºC em CO, a 5%. Após 96 horas, 40 ul de reagente MTS (Promega ' G358a) foram adicionados a cada poço e as células foram incubadas duran- te 1 hora a 37ºC em CO, a 5%. Finalmente, a absorvência foi medida a 490 nm usando uma leitora SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) e a con- centração de composto requerida para reduzir a ICs9 de Cisplatina apenas em pelo menos 3 vezes (para um local decimal) foi reportada.
Compostos com uma ICs55 ou valor Ki de < 100 nM são marcados com "+++." Compostos com uma ICs59 ou valor Ki > 100 nM porém < 1 uM são marcados com "++." Compostos com uma IC50 ou valor Ki > 1 uM po- rémx<20uM;são marcados com "+." Tabela C ES EEE TE SEO EE SA E DEI CER AA JR a Tap EE TA, SIGNO WC Ra AEEAA E TE “Composto: =] 55 ss No OSC TEAR solos a Sinergia = com to o nibição de ATRº|:de ATR Celular. (MTS) o ss oo NS a cAc Eri | OEA nt ao o coeso e Cisplatina (UM) FE (UM Co | (UM E Ds o A sa (UM) O ado
- |-«Gomposto É au oo ss as AT Celtlar Fei e Sinergia": com, | ts cr nibição de ATR |. de “ATR Celular | (MES Joca Ea NL E a AA o ASS, So reisplatina. (UM) = - [E o oo | UM )SS CR cam (UM) ES, Ei EICSO UMES E co o RAE IA = Ao mesmo tempo em que foram descritas diversas modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser altera- dos para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos, métodos, e processos desta invenção.
Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modali- dades específicas que foram representadas por meio de exemplo aqui. ;

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula IA:
    FO (4 (LNR'Rà, 1a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C1-C10 alifática em que até três unidades de —metilenoda cadeia alifática são opcionalmente substituídas com O, NRº, S, C(O) ou S(O)>; anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionado de . V — -N jo SE É NN ”». AR SD. v O, o, % ão, ou o ; Jº é H ou C14 alquila, em que 1 unidade de metileno do grupo alquila pode opcionalmente ser substituída com O, NH, N(C14 alquila), ou S e opcionalmente substituído com 1-3 halo; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; Rº é H; um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um anel bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8a10membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Rô é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Jº; |
    L é uma cadeia C,, alquila, em que até duas unidades de meti- leno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas com O, NRô, S, -C(O)- . , “SO-, ou -SO>-; Rº é H ou Cr-Cealquila, em que uma unidade de metileno da ca- deia alquila pode ser opcionalmente substituída com O, NH, N(C1.4 alquila), ou S;
    R' é H ou C4-Cg alquila;
    R? é H, Cr-Cs alquila, -(Ca-Cg alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de J*;
    ou R'eR, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o
    “15 referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência . de Jº:
    J” é halo, CN, C1-C; alifático, -(X))-CN, ou -(X)r-Z; em que as re- feridas até duas unidades de metileno do referido C1-Cs alifático podem ser opcionalmente substituídas com O, NR, S, P(O), C(O), S(O), ou S(O0);; em queo referido C1-C;s alifático é opcionalmente substituído com halo, CN, ou NO;>;
    X é C1-C, alquila;
    cada t, re m é independentemente 0 ou 1;
    Z é -NRºR$;
    Rº é H ou C;-C> alquila;
    Rº é H ou C1-Cg alquila;
    ou R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    Rô é H, ou C1-C; alquita;
    J* é independentemente NH2, NH(C1.4 alífático), N(C1.4 alifático)»,
    | halogênio, C1.4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, COH, CO(C1.4 alifá- ' tico), CO2(C14 alifático), O(haloC,., alifático), ou haloC, .,alifático; - Jº é halo, oxo, CN, NO>, X*-R, ou -(X'),-Qf; X' é Cr.0alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido Cri alifático são opcionalmente substituídas com -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C (O), S(O)2, ou S(O); em que X' é opcionalmente e independentemente subs- tituído com 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(Ci.4 alifático), N(C1.4 alifático)», halogênio, Cr,alifático, OH, O(C1.4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C14 alifá- tico), C(O)NH72, C(O)INH(C14 alifático), C(O)N(C1.4 alifático);., SO(C1.4 alifáti- co), SOXC1. alifático), SONH(C1.4 alifático), SONH(C1,4 alifático), NHC (O)(C1-4 alifático), N(C14 alifático)C(O)(C1.4 alifático), em que o referido Ci, alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo; Qº é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 mem- bros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- 715 nio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a , 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Qº é opcionalmente substituído com 1-5 3%; J* é halo, CN, ou Ci4alquila, em que até 2 unidades de metile- —nosão opcionalmente substituídas com O, NR*, S, C(O), S(O), ou S(O)>; R é H ou Ci, alquila, em que a referida C1.4 alquila é opcional- mente substituída com 1 a 4 halo; J? é halo; ON; um anel monocíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, ni- trogênio, ou enxofre; ou um grupo C1.105 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O):; em que o referido grupo C1.19 alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 halos ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente subs- tituído com 1 a 3 ocorrências de halo; CN; uma C3. Cicloalquita; uma hetero- ciclilade3a7 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxi- gênio, nitrogênio, ou enxofre; ou uma Ci..alquila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com O, NR", ou S; | e em que a referida C1., alquila é opcionalmente substituída com 1-3 halo; ' qéo, 1,ou2; . péOoui; R', Rº, e R* são, cada qual independentemente, H, C1.4 alquila, ousão ausentes; em que a referida C,.,alquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 halo.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é uma cadeia C;-C; alifática em que uma unidade de me- tileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com C(O) ou -NRº-; Rº é um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8 a 10 membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecio- - 15 nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Rº é opcionalmente substituído R com 1 a 5 grupos JS Jº é -()1-CN, C1-C6 alquila ou -().-Z; X' é Ci10 alifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1.15 alifático são opcionalmente substituídas com -NR", -O-, -S-, C(O), S(O)s, ou S(O); em que X* é opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(C1.4 alifático), N(C1.4 alifáti- co)>2, halogênio, C1,4 alifático, OH, O(C14 alifático), NOs, CN, CO2H, COAC14 alifático), C(O)NH>z, C(O)NH(C1.4 alifático), C(O)IN(C1.4 alifático);,, SO(C14 alifático), SOX(C14 alifático), SONH(C1.4 alifático), SONH(C14 alifático), NHC(O)(Ci4alifático), N(C14 alifático))C(O)(C1.4 alifático), em que o referido Ca1.4 alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que SP é H.
    4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ú a3,emqueoanelAé AA,
    5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 |
    NN : OS a 3, em que o anel A é . - 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é NH; Rº é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo0O0a;3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, Rº é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada R$ é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Jº; L é -C(O)- ou -SOz-; R' é H, ou C1-Cs alquila; Rº é (C2-Cg alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros con- tendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbo- 7 no e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; ouR' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles ' são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº'; Sé -(X);-CN, C1-Cs alquila ou -(X),-Z; R?º é H ou C,-C7 alquila; Rº é H ou C1-Cs alquila; ou R? e Ri, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4'a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; Jº é halogênio, NO2z, CN, O(haloC,., alifático), haloC, ,alifático, ou um grupo C;.6 alifático, em que até 2 unidades de metileno são opcional- mente substituídas com C(O), O, ou NR'; e J? é halo, C;-C2 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flú- orouCN,
    7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que L é -
    C(O)-, m é O, e R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel! heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 . átomos de nitrogênio.
    8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que a referida heterocíclila é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4- diazepanila.
    9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que m é 0, q é 0, e -L-NR'R? é C(O)pirrolidinila, C(O)piperidinila, C (O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O) 1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C (ONHCH;CH>7-pirrolidinila, C(O)NHCH2C Ha-piperidinila, CON(CH3)CHz CH? N(CH3)>, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila ou 1 A-diazepanila é opcionalmente substituída com C1.4 alguila ou N(C;. aalquila),.
    10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 “15 a9,emqueJ? é halo, CN, fenila, oxazolila, ou um grupo C1.6 alifático em que ' até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)z; o referido grupo C1.« alifático é opcionalmente subs- tituído com 1 a 3 flúor ou CN.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 3, tendo a fórmula
    IA
    RO Tl Ou (LNRIRI,
    HA em que anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionado de Y é uma cadeia C1-C, alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com -NRº-; ' Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo . O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo Oab6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre;
    Rº é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R* é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; ca- da R? é opcionalmente substituído com 1 à 5 grupos J”;
    L é -C(O)- ou -SO>z-;
    R' é H, ou C1-C; alquila;
    Rº é H ou C1-C; alquila;
    “15 R? é C1-Cs alquila, -(C2-Cs alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8
    . membros contendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é li- gado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles
    —sãoligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    J é (01-CN, C1-C; alquila ou -()1-Z;
    X é C1-C, alquila;
    cada t, r e m é independentemente O ou 1;
    Zé -NRRº;
    Rº é H ou C1-C> alquila;
    R* é H ou C1-Cs alquila;
    ou R? e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; ' Jº é NH2, NH(C1.4 alifático), N(C1.1 alifático), halogênio, C1.,alifá- ” tico, OH, O(C1.4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1.4 alifático), CO(C1.4 alifáti- co), O(haloC;4,4 alifático), ou haloC,.,alifático; Jº é halogênio, NO>z, CN, O(haloC,.1 alifático), haloC, ,alifático, ou um grupo Ci. alifático em que até 2 unidades de metileno são opcional- mente substituídas com C(O), O, ou NR'; J? é halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O),S, S(O), ou S(O)s; o referido grupo C1-6 alifático é opcionalmente subs- tituído com 1 a 3 flúor ou CN; R' e R" são, cada qual independentemente, H ou C;-C, alquila; géoO,1ou2?, péboul. “115 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 . a 11, em que Q é fenila ou pirídila.
    13. Composto de acordo com a reivíndicação 11, selecionado dos seguintes: Tabela 1IA-2 (parte 1 = H q q. & o o N WE , Ni d AA HK O) SÁ N 2 Nº É “aa dot as 2 o nº : Cs
    VA
    14. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado dos seguintes:
    Tabela 1IA-2 (parte 2) * - 1 C o ] as - fai ES A > > ' dA EN Hd Zn 1 e O o or HN mo é R. VAZ o No 0 N. À do É Pe o > Lo Ne x) X o : ox o “Os o ATO LL VAR TAI y % NEN , "Ns ni o 8 o ss Dm o * RX " e EM ? o o | Po | o NA-l2 fx] TÁ | . un O FA, [= nã & 2 HW Pd ". “e. Po É o o o o Y “O. NA13 ação Uh nn e i “ | o. 4H a “aos ox o e
    185. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula
    IA": | KR: : IND,
    ZN Eu UHR'R, lW ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C1-C, alquila em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com -NRº-; GéOousS; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- - nio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- “o nio, ou enxofre; Rº é um anel monocíclico totalmente saturado, parcialmente in- saturado, ou aromático, de 3 a 7 membros, contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 8a10 membros contendo O a 6 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Rº é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Jº; L é cadeia C;1.4 alquila em que até duas unidades de metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas com O, NRÔô, S, -C(O)-, -SO-, ou-SOz; Rº é H ou C1-Cs alquila; R' é H ou C1-C; alquila; R? é H, C1-Cs alquila, -(Ca-C;6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; ' ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles * são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de J; Jº é -(X))-CN, C1-C; alquila ou -(X),-Z; X é Cy-C, alquila; cada t, re m é independentemente O ou 1; Z é -NRºRi; R' é H ou C1-C, alquita; R* é H ou C1-Cç alquila; ou R?º e Rô, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 “15 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o , referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; Rº é H ou C1-Cs alquita; J? é independentemente NH2, NH(C1.4 alifático), N(C;.4 alifático)», halogênio, C, 4alifático, OH, O(Cialifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1.4 alifático), COCi4 alifático), O(haloC1., alifático), ou haloC, ,alifático; Jº é halo, oxo, CN, NO>, X -R, ou -(X'),-Q, X' é Ciioalifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1-19 alifático são opcionalmente substituídas com -NR"'-, -O-, -S-, C(O), S (O)2z, ou S(O); em que X* é opcionalmente e independentemente substituído com1ad4d ocorrências de NHz, NH(C,.4 alifático), N(C1.4 alifático)», halogênio, Car4alifático, OH, O(C1.4 alifático), NO», CN, COH, COAC14 alifático), C(O) NH>2, C(O)NH(C14 alifático), C(O)N(C1.4 alifático)o, SO(C1-4 alifático), SO2(C1-4 alifático), SONH(C1-4 alifático), SONH(C1.4 alifático), NHC(O)(C1-4 alifático), N(C1.4 alifático)JC(O)(C14 alifático), em que o referido C;1.4 alifático é opcio- — nalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo; Qº é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 mem- bros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê-
    nio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de . nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada QÍ é opcionalmente substituído com 1-5 Jº; Jº é halo, CN, ou Ci ,alquila, em que até 2 unidades de metile- no são opcionalmente substituídas com O, NR“, S, C(O), S(O), ou S(O),; R é H ou Ci,alquila em que a referida C1,4 alquila é opcional- mente substituída com 1 a 4 halo; J? é halo; CN; um anel monocíclico aromático ou não aromático de5a6 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, ni- trogênio, ou enxofre; ou um grupo C1.19 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O):; em que o referido grupo C1.,9 alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo ou CN; e o referido anel monocíclico é opcionalmente substi- “15 tuído com 1-3 halo; CN; uma C3.6 cicloalqguila; uma heterocíclila de 3 a 7 : membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogê- nio, ou enxofre ou uma C1., alguila em que até uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com O, NR", ou S; gé o, 1lou?2, pédbouit;e R', R”, e R* são, cada qual independentemente, H, C1.4 alquila, ou são ausentes; em que a referida C;.4 alquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 halo.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Jº é halo, CN, fenila, oxazolila, ou um grupo C;.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR', C(O), S, S(O), ou S(O)z; o referido grupo C1. alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 flúor ou CN.
    17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a1l6,emquepéo.
    18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que Q é fenila, indolila, piridila, naftila ou benzotienila, ou quinolini-
    la.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Q é fe- . nila ou piríidila.
    20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Jº é - OCH3, -OCHCHAN(CH3)2, -NHCHCHAN(CH3)>2, ou piperazinila.
    21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Q é substituído na posição orto, na posição para, ou tanto na posição orto, quan- to na posição para.
    22. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Q é substituído na posição para com Jº, em que o Jº é um grupo C.; alifático em que o grupo de metileno ligado ao Anel Q é substituído com -SOz-.
    23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que a refe- rida heterociíclila de 3 a 6 membros é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila.
    “15 24. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que pelo . menos uma ou mais unidades de metileno do grupo C1.« alifático são opcio- nalmente substituídas com um heteroátomo selecionado do grupo consistin- doem O, NR",eS.
    25. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Q é substituído na posição para com -SO>(C14alquila), -SO2(C1.4alquil)N(C14 al- quila)., C(O)N(C14 alquila)., C(O)(1,4-diazepanila), CO(azepanila), C(O)(pi- perazinila), ou C(O)(piperidinila).
    26. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que pelo menos uma ou mais unidades de metileno do grupo C1.6 alifático são opcio- —nalmente substituídas com um heteroátomo selecionado do grupo consíistin- do em O, NR, eS.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Q é fe- nila.
    28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que Q é — opcionalmente substituído na posição orto com um J?º, em que Jº é Cr Ca alquila, NH2, NHC(O)CH3, O(Cri-Caalquila), CHOH, CHOCH3, CH2CH2 O- CH3, CHZCN, CN, CH.C(OJNH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHC(O)
    CHs, C(O)CHs3, C(OINH3, SCH3, S(O)CHsa, S(O0)CHACH3, SO2CH(CH3)2, - C=CH,, oxazolila, ou fenila. - 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Q é substituído na posição orto com J?º, em que Jº é CHxOH, CHF2, S(O)CHs, ou S(O0)CHCH;z.
    30. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 27, em que Q é opcionalmente substituído na posição orto com J?º, em que Jº é C1,4 al- quila, -C=C-(C,.,alquila), CH=CH,, CH=CHF, O(C1.,alquila), NH(C1.,alquita), N(C14alquila)2, -(Ci4alquil)OH, -(Ci.4alquil)O(C1.4alquila), -(Ci4alquil)NH>7, - (Ciaalquil)NH(C,.,4alquila), -(Ci4alquil)N(C1.,4alquila)2, -(Cr4alquil)CN, CO(C14 alquila), CON(C1.4alquila),, C(0)O(Ci.,alquila), S(Ci4alquita), -S-(C;.,4alquil) NH2z, S(O)(C14alqui)NH2, S(O)2(Ci4alquil)OH, S(O)(C1-salquil))NHC(0)O(t- butila), NHS(O)2(C1.4alquila), halo, ou CN.
    31. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou reivindica- “15 ção27,em que J? é CHCHOH, SCH(CH3)2", -C=CCH;3, halo, CN, CON (CH3),, CH2CN, S(O0)CH2CHANH2, SCH3CHANH2, C(0)JOCH3, CHAN(CH3)2, S(O)CH;CHANHBOC, N(CH3),, NHSOxCH3, CH=CHF, CHOCH3, CH=CH,, SCH3CH;3, ou -CH=CH.
    32. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou reivindica- ção27,em que Q é opcionalmente substituído na posição para com J?º, em que Jº é -SO2(C4 alquila), -SO2(C3.6 cicloalquita), -SOs(heterociclila de 3 a 6 membros), -SO2(C14 alquil)N(C1-4 alquila)», -C(O)(C1-4 alquila), -(Ci4alquil)N (Ci4alquila),, ou -NHC(O)(C1.1 alquila).
    33. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou reivindica- ção27,em que OQ é opcionalmente substituído na posição meta com Jº, em que Jº é C1.4 alguila, C1.4 alcóxi, halo, haloC,., alquila, haloC1.4 alcoxila, CN, SOXC1-4 alquita), NHSO2(C14 alquila), C(OXC14 alquila), C(OINH2, NHC(O) (Ci4alquila), -(C1.4 alquil)-OH, -(C14 alquil)-O(C1.4 alquita), -(C14 alquil)-NH>, - (C1-4 alquil)-N(C1.4 alquila)2, ou -(C14 alguil)NH(C1.4 alquila).
    34. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Q é naftila ou benzotienila.
    35. Composto de acordo com a reivíndicação 19, em que Q é pi-
    ridila. ' 36. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 35, em que . Q é substituído na posição orto com um J?, em que Jº é CN.
    37. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 35, em que Qé substituido com um ou dois J?º, em que J?º é um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O ou NR".
    38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que Jº é - OCH, -OCHICHAN(CH3)s, -NHCHCHAN(CH3)>, ou piperazinila.
    39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que pé 1.
    40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que Q é fe- nila, piridila ou naftila.
    41. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que Q é fe- “15 nila
    42. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que a refe- rida pirídila é 3-piridila ou 4-piridila.
    43. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Q compreende Q'e opcionalmente Q? como mostrado na fórmula IA-i, em que Q'éum anel de seis membros e -LNR'R? é substituído na posição para co- mo mostrado abaixo: Não No O eo (LLNRIR, IA.
    44. Composto de acordo com as reivindicações 15 e 43, em que Sé halogênio, NO>, CN, O(haloCa1.«alifático), haloG;.,1alifático, ou um grupo Cie alifático, em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substi- tuídas com C(O), O, ou NR'.
    45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações ' 39 a 43, em que L é -C(O)- ou -SOz-. " 46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 45, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio.
    47. Composto de acordo com a reivindicação 46, em que o refe- rido anel heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidínila, piperazinila, morfolínila, 1,4-diazepanila, ou 1,4-o0xazepanila.
    48. Composto de acordo com a reivindicação 47, em que o refe- rido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com halo, CN, C1.« alifáti- co, haloC, salifático, -C(0)O(C1.6 alifático), C(O)H, C(O)(C1. alifático), P(O) (OC1-4alquila)., NH(C1-6 alifático), ou N(C1.6 alifático)?.
    | 49. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R' é “15 CrCsalquila.
    50. Composto de acordo com a reivindicação 43 ou 49, em que R? é C1-Cs alquita.
    51. Composto de acordo com a reivindicação 43 ou 49, em que R? é -(C3-C;6 alquil)-Z.
    52. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou reivindica- ção 15, emquem é O e Ré tienila, tiazolila, furanila, pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, piridinonila, piridila, tetra-hidropirimi- dinila, tetra-hidroisoquinolinila, 1,4-diazepanila, azabiciclo[2.2.1]heptanila, ou fenila.
    53. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que Ré fenila, piperidinila ou tienila.
    54. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que Q é opcionalmente substituído na posição para com -SOx(Ci.4alquila), -SO2(C1- aalquil)N(C1 .4alquita)o, C(O)N(C1.4alquila)o, C(O)(1,4-diazepanila), C(O) (pipe- razinila), ou C(O)(piperidinila).
    55. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que Ré fenila.
    56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações ] 52 a 55, em que R$ é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos Jº, em . que Jº é selecionado de halo, CN, NO>, X"-R, ou -(X--Q”; p é 0-1 ; Xº é um C1-10 alifático em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1.« alifático são opcionalmente substituídas com -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2, ou S(O); R é H; e O é um anel monocíclico de 3 a 6 membros contendo O a 2 heterocátomos selecionados de O ou N, em que X' é opcionalmente substitu- ído com 1 a 3 ocorrências de halo ou CN.
    57. Composto de acordo com a reivindicação 55 ou 56, em que Jºé uma cadeia C,.,9alifática, em que 1 a 2 unidades de metileno de X'* são substituídas com -O- ou -NR"-.
    58. Composto de acordo com a reivindicação 53 ou 54, em que Rº é piperidinila opcionalmente substituída com NH2 ou -(C1.salquil)NH>.
    59. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que Rº é ti- 715 enila opcionalmente substituída com CN, C;.6 alquila, (Ci .4alquil)NH2, -(C1- aalquil)NH(C;.salquila), -(C1-4 alquil)N(C1.6 alquila)., O(Ci.salquila), pirrolidini- la, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com 1 a 3 halo.
    60. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que OQ é um anel cicloalquila de 3 a 86 membros opcionalmente substituído .
    61. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que Né um anel heterocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído selecio- nados de pirrolidinila, azetidinila, ou tienila.
    62. Composto de acordo com a reivindicação 53, em que JF é halo, C1.6 alquila, NO, CN, C1.6 alquila, -CH=CH3, OH, OCH3, OCH3CHs, OCH(CH3)2, NH2, CHANH2, CHO0H, CH(CH;NHCH3, C(CH3).NH2, CH;CH2 NH2, CHXCHOH, CHANHCH3, CHIAN(CH3),, CH(CHa)NH2, CH(CH;3NHC (0)O(CH3)3, CHANHC(CHsa)a, CHANHCH3CHF2, CHANHCOHCH(CH3)OH, CH; NHCH3C(CH3)OH, CHANHCH;CH(OH)-ciclopropila, CHANHCHCHAN(CH3)2, CHANHCH(CH;CHa)>, CHANHCH3, CHANHCH;CH3, CHANHCH.CH2CHs, CHiNH-ciclopropila, CHANHCH;CHOH, CHANHCHsCH;OCH3, CHANHCH> CH;OCH;CH2OH, azetidinila, pirrolidinila, CF3, C(FNH)NH>2, C(ENH)NH(CHs), tienila, CH. NH-ciclopropila, CHANH(CH2O0H)s, OCH;CH;OH, OCHs;CH,
    CH;OH, OCH;CHANHC(0)OC(CH3);, CHANHC(O0)O(CH3)3a, ou CH2OC(0) CHs. W 63. Composto de acordo com a reivindicação 11, 15, ou 43, em quemé 1.
    64. Composto de acordo com a reivindicação 63, em que Rº é H.
    65. Composto de acordo com a reivindicação 63, em que Y é - NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH>3, C(O), -NHCH(CH;3)- ou - N(CH3) CH; e Rº é fenila.
    66. Composto de acordo com a reivindicação 65, em que Rô é opcionalmente substituído com halo, C1.4 alqguila em que até 1 unidade de metileno é opcionalmente substituída com O, NR', ou S.
    67. Composto de fórmula IA-ii: NH Ps " RL ; N Sus ] ty Ra
    ITA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Yé NH; anel A é um anel heteroarila de 5 membros selecionado de A e N-N . ON ASAS ADS Odo, Ró é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, R$ é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; cada Rº é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Só; L é -C(O)- ou -SO>-; R' é H, ou C1-Cs alquila; R? é -(C2-C; alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros con-
    tendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio i de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência . de J”; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles sãoligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº'; J* é -Q01-CN, Cr-Cealquila ou -(X)1-Z; X é C1-C, alquila; cada t, re m é independentemente 0 ou 1; Z é -NRºRi; R? é H ou Cy-C> alquila; Rº é H ou C1-Cs6 alquila; ou R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles 715 sãoligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 : átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de J*; cada Jº e Jº é independentemente NH2, NH(C1.4 alifático), N(C1 4 alifático)2, halogênio, Ci .,alifático, OH, O(C14 alifático), NO, CN, CO2H, CO (Ci, alifático), COXC;4 alifático), O(haloC1.4 alifático), ou haloC, .salifático; Jº é halo, C1-Coalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúor ou CN; gé oO, 1,ou2. 68, Composto de acordo com a reivindicação 67, em que o anel 7 né AA, AD
    69. Composto de acordo com a reivindicação 67 ou 68, em que méo.
    70. Composto de acordo com a reivindicação 67 ou 68, em que géo.
    71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 67 a 70, em que L é -C(O)-.
    72. Composto de acordo com a reivindicação 71, em que R' e
    R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogê- . nio.
    73. Composto de acordo com a reivindicação 71 ou 72, em que t é
    74. Composto de acordo com a reivindicação 71 ou 72, em que t é Oo.
    75. Composto de acordo com a reivindicação 73 ou 74, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam uma heterociclila selecionada de pirrolidinila, piperidinita, piperazini- la, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
    76. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que a refe- rida heterocíclila é 4 « A q S - NINA ! DO Oh O
    77. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que Jº é -Z.
    78. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que Jº é Cr4alquila ou N(C1.4alquila)>.
    79. Composto de acordo com a reivindicação 68, em que R'énr ouC;r-Csalquila; eR? é -(Cz-C;ó alquil)-Z.
    80. Composto de acordo com a reivindicação 79, em que Rº e Rº são ambos C1-C, alquila.
    81. Composto de acordo com a reivindicação 73 ou 74, em que Rê eR, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepa- nila, ou 1 4-diazepanila.
    82. Composto de acordo com a reivindicação 81, em que o refe- rido anel é pirrolidinila ou piperidinila.
    83. Composto de acordo com a reivindicação 67 ou reivindica- ção68 emquemébO,géb e L-NR'R? é C(O)pirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(0)1,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila,
    C(O)NHCH3CH>-pirrolidinila, C(O)NHCH3CH>y-piperidinila, CON(CHs)CH2CH> ' N(CH;3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, . ou 1 A-diazepanila é opcionalmente substituído com Ci.,alquila ou N(C14 alquila),
    84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, tendo a fórmula IA-iii: | Só
    ADA X £N
    E & Jim Pp 1A-ii: em que o | *N anel A é ds ou AA , Jo é H, F, Cl, Cau alifático, O(C1-;3 alifático), ou OH; : JS pé Jp1 é H, Ciaalifático, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila; em que Jºp1 é opcionalmente substituído com 1 a 2 ocorrên- cias de OH ou halo; Jºp2 é H, metila, etila, CH2F, CF3, ou CH2OH; J?o é H, CN, ou SO3CHs; Jºm é H, F, Cl, ou metila; J?ºp é -SO(C,.salquila), -SO>(Ca-ecicloalquila), -SOs(heterociclila de 4 a 6 membros), -SOz(C1i4alquil)N(C1.4alquila),, ou -SO2(Ci4alquil)- (heterociclila de 4 a 6 membros), em que a referida heterociclila contém 1 heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; e em que o referido Jp é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo, OH, ou O(C1.,alquila). v 85. Composto de acordo com a reivindicação 84, em que o anel Aé Ev .
    86. Composto de acordo com a reivindicação 84, em que o anel
    ON né RO,
    87. Composto selecionado dos seguintes: ' Tabela IA-1 ; NH Nº NH2 Nº N ; d ph >-Ph : E o sN amas LáBaS ON NH o NH
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    89. Composto selecionado dos seguintes:
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    90. Composto selecionado dos seguintes: a o Ny Ne BNN O F : : e. “x “ E. Pt . VT VP Pa PENSO Ny ve No Nº ' 4 Y s . & Pa, E» FM 4 , E F 7 O PCs POr Pq PS P6 DO AOS DA aro O ao
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    PE T O PIS PI46 PIA o S NH S NÃo GS ” o. % o AA q o - Pg Pl4o PISO.
    91. Composto de fórmula IIIA:
    R NH NIN 2/5 AA Dm N No.
    LN H Ula LNR'R3,
    IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma cadeia C,-C, alquila, em que uma unidade de metileno da cadeia alquila é opcionalmente substituída com -NRº-; Q é fenila ou pirídila; Rº é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 8 membros tendo0Oa3heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, Rº é opcionalmente fundido a um anel aromático de 5 | a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, ou S; ca- da Ré opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos J5;
    L é -C(O)- ou -SO>-;
    R' é H, ou C1-C; alquila;
    Rº é H ou C1-Cg alquila;
    R? é C1-C;6 alquila, -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é li- gado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    ou R'eR? empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    5 Jº é -()1-CN, Cr-Cealquila ou -(X),-Z; " X é C1-C, alquila; cada t, r e m é independentemente 0 ou 1; Z é -NRºR$; R? é H ou C1-C> alquila; Rº é H ou C1-C; alquila; ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº;
    Jº é NHo, NH(Ci4 alifático), N(C14 alifático)2, halogênio, C14 ali- fático, OH, O(C1.4 alifático), NO3, CN, CO2H, CO(C14 alifático), COAC14 ali- fático), O(haloC1., alifático), ou haloC.4alifático;
    JS é halogênio, NO, CN, O(haloC14 alifático), haloC,.,2alifático, ou um grupo Ci1.« alifático em que até 2 unidades de metileno são opcional-
    mente substituídas com C(O), O, ou NR';
    Pé halo; CN; fenila; oxazolila; ou um grupo C1.« alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", |
    C(O), S, S(O), ou S(O)>; o referido grupo C1.« alifático é opcionalmente subs- tituído com 1-3 fluoro ou CN; R' e R" são, cada qual independentemente, H ou C1-C, alquila; gé O,1,ou2, péboul
    92. Composto de acordo com a reivindicação 91, em que pé 0.
    93. Composto de acordo com a reivindicação 91 ou reivindica- ção 92, em que Q é pirídila.
    94. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 91a93, emqgueméo.
    95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 94, em que Rº é fenila ou tienila.
    96. Composto de acordo com a reivindicação 94 ou 95, em que R$ é fenila opcionalmente substituída com uma ocorrência de NH, C1-Ca “15 alquila,ouCHANH>. * 97. Composto de acordo com a reivindicação 91, selecionado dos seguintes: na , da P ” H N. R a ' IL É “o (C 1º O A uu AN H nl dim te ÃO nd Ne Nu Nota
    NAS K H ds ) H DO ds * ts x Nº nº [ MMA o MAS MAS. | nx 2 N oé OM IA-3
    98. Composto de fórmula |l, so” Dna
    AN So pet | “ Rz .. " ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que ' 5 anel A é um anel arila ou heteroarila de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcio- nalmente fundido a um outro anel para formar um anel arila ou heteroarila de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; L é -C(O)-; R' é C1-Cs alquila; R? é -(C2-Cg alquil)-Z ou um anel cíclico de 4 a 8 membros con- tendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio deum átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de J*; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº'; Jº é -X)-CN, C1-Cealquila ou -()-Z; |
    X é C1-Ca alquila; cada t, p, er é independentemente O ou 1; Z é -NRºR$; Rº é H ou C1-C, alquila; Rº é H ou C1-C6 alquila; ou R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; cada J* e J' é independentemente NH2, NH(C1.4 alifático), N(C14 alifático), halogênio, C;..,alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, COZH, CO (C 1-4 alifático), CO(C14 alifático), O(haloC1, alifático), ou haloC;-.,alifático; J?º é halo, C;-Caalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúor, ou CN; q é 0, 1, ou 2; * =N 215 contanto que quando o anel A for O e R' for H; então R? não seja A, ou AO.
    99. Composto de acordo com a reivindicação 98, em que o anel A é um anel de 6 membros não fundido a outro anel.
    100. Composto de acordo com a reivindicação 99, em que o anel Aéfenila, piridila, ou pirimidila.
    101. Composto de acordo com a reivindicação 100, em que o anel A é fenila.
    102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 101, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio.
    103. Composto de acordo com a reivindicação 102, em que té 1.
    104. Composto de acordo com a reivindicação 102, em que té 0.
    105. Composto de acordo com a reivindicação 103 ou reivindi- cação 104,em que o anel heterocíclico formado por R'eRé pirrolidinila;, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1 ,4-diazepanila. |
    106. Composto de acordo com a reivindicação 105, em que o anel heterocíclico formado por R' e RR é
    A A É ANO O O to O"
    107. Composto de acordo com a reivindicação 106, em que o —anelformado por R' e Rº é opcionalmente substituído com CHapirrolidinila, C 1-4 alquila, N(Ci,alquila)-, ou CHXCH2CN.
    108. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 98 a 101, em que R? é -(C2-C6 alquil)-Z.
    109. Composto de acordo com a reivindicação 107 ou 108, em queR?eR'são ambos C1-C, alquila.
    110. Composto de acordo com a reivindicação 107 ou 108, em que Rº e Rô, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão liga- . dos, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. “15 111. Composto de acordo com a reivindicação 110, em que o re- ferido anel é pirrolidinila ou piperidinila.
    112. Composto de acordo com a reivindicação 98, em que p é O, q é O, e -LNRIR? é C(OJpirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O0)1,4-diazepanila, CON(CH;)CH;CHAN(CH3)2, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila é opcionalmente substituída com CHapirrolidinila, C1-4 alquila, N(C,.,2alquila)>, ou CH;CH3CN.
    113. Composto selecionado dos seguintes: kh. So O, g O 2 A A dd : E Os O Ô Fes O 1 nz 1-3 | o o. Q O, q x A dd e o, Poa o a D ' Õ ua ns no é o SS o % | ReH ' o AJ ds é a O Y O Re " 7 17 ns mo
    E o, A pe “o, Ox : . o - o Ó Lo - x % no na.
    114. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 98 a 113 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    115. Composto de fórmula III: NHz Do
    O So : Ly Rh Ra m ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que L é -C(O)- ou -SO>z-; : R* é H, ou C1-Cg alquila; R? é -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; | em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbo- no e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº'; JE é -Q01-CN, Cr-Cçalquila ou -(X);-Z; X é C1-C, alquila; cada t, p, e R é independentemente O ou 1 ; Z é -NRº R$; R? é H ou C1-C> alquila; R* é H ou C1-C; alquila; ou R? e Ri, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 7 15 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído " com uma ocorrência de Jº; cada J* e J' é independentemente NH2, NH(C1.4 alifático), N(C14 alifático)z, halogênio, C1.2alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, COZH, CO (C1-4 alifático), COXC14 alifático), O(haloC, 4 alifático), ou haloC, ,alifático; J? é halo, Cr-Coalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúor, ou CN; gé O, 1,ou2; contanto que os seguintes compostos de fórmula 11|-i sejam ex- cluídos: NH; al
    E o nri em que JPéH; J"éHourF;
    R' é H; e R? é -(Ci.4alquil)-N(CH3)2; ou Fo R' e R? empregados juntos são EC )on ou ENCORE
    116. Composto de acordo com a reivindicação 115, em que L é - C(O)-.
    117. Composto de acordo com a reivindicação 115 ou 116, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio,
    118. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 115a117,emqueté1.
    119. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 115a 117 em queté O,
    120. Composto de acordo com a reivindicação 118 ou reivindi- - cação 119, em que o anel heterocíclico formado por R' e R? é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila. ç 121. Composto de acordo com a reivindicação 120, em que a re- ferida heterocíclila é BC O" Qonmou SN,
    122. Composto de acordo com a reivindicação 120 ou reivindi- cação121,em que J é Ci, alquila ou N(C.salquila),.
    123. Composto de acordo com a reivindicação 116, em que R' é H ou C1-C; alquila; e R? é -(C2-C6 alquil)-Z.
    124. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 115 a 123, em que R? e Rº são ambos C1-C, alquila.
    125. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 115 a 123, em que R? e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
    126. Composto de acordo com a reivindicação 125, em que o re- ferido anel é pirrolidinila ou piperidinila.
    127. Composto de acordo com a reivindicação 115, em que p é
    O, q é O, e -LNR'R? é C(O)Jpirrolidinila, C(O)piperidinila, C(O)piperazinila, C(O)azepanila, C(O0)1 ,4-diazepanila, C(O)NH-piperidinila, C(O)NHCHCH7- pirrolidinila, C(O)NHCH;CH;7-piperidinila, CON(CH3)CHCHAN(CHS),, em que a referida pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diaze- panilaé opcionalmente substituída com C,,4alquila ou N(C14alquila)>.
    128. Composto selecionado dos seguintes: “
    Õ
    O NRIRR [éompasto No. [NR om O. jo | i “O. mo ” CH; " NM ' É ó S N Cl ' F mM-3 O " H; [oompostoN | NEE ma o) CH; Rd
    N
    H
    129. Composto selecionado dos seguintes: ex Or»
    LN
    A OQ TNRIR?
    FEeTE EEEF] | os [O Djs] | um [OR [e] efe]
    XY Cd [6 | to ' o. [om | O Jos] [e | FEeT E TFFFF]
    ON 4 es DOS [Ps] | EXESARARA | me | OS [efe dedos] | ms | OS Dede e o] um? /
    L . AA , nes JO F 1
    Tom) ' [EE Dee Je e Tr] ns | OS [efe ds de , ) ú | ne | SOM les] |+| ' ns | OR | je | de
    ESESINHOH
    V
    TN | | OS Je] e ||
    Compound oem] ee | [re] mos2 % Í
    130. Composto de fórmula V: E,»
    XD
    AN (adm (LNRÍRA, V. ou um sal favmaceuticamente aceitável do mesmo, emque anel A é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 9 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogê-
    nio, e enxofre; Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, e enxofre;
    L é cadeia C;4 alquila, em que até duas unidades de metileno da cadeia alquila são opcionalmente substituídas com O, NRº, S, -C(O)-, -SO-, ou -SO>z-;
    R' é H ou C1-Ce alquila; R? é H, Cy-Cs alquila, -(C2-Cg alquil)-Z, ou um anel cíclico de 3 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbono e é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles es- tão ligados, formam um anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros ou õ 15 bicíclico de 8 a 9 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do - grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de JO; J* é -Q01-CN, Cr-Cealquila ou -(X),-Z'; X é C14 alquila; Z é -NRºR$; R? é H ou C1-C> alquila; Rº é H ou C1-C; alquila; ou Rº e Rº, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; Z' é -NRºRô; Rº é H ou C;-C,; alquita; Rº é H ou C1-C;s alquila; ou Ré e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de J”'; J é halo, CN, ou um grupo C1.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)z; o referido grupo C1.6 alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 flúorouCN, J? é halo; CN; ou um grupo C.6 alifático em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR", C(O), S, S(O), ou S(O)2; o referido grupo C1.. alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 flúor ou CN; cada Jº e Jº é independentemente NH>2, NH(C.4 alifático), N(C1. 4 alifático)», halogênio, C1.,alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, CO(C1-« alifático), COXC4 alifático), O(haloC1., alifático), ou haloC, aalifático; cada Q e m é independentemente 0, 1, ou 2; cada t, p, e ré independentemente O ou 1.
    7 15 131. Composto de acordo com a reivindicação 130, em que o z anel A é um anel de 9 membros.
    132. Composto de acordo com a reivindicação 130, em que o anel A é um sistema de anel bicíclico de 5 a 8 membros.
    133. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 130a132,emqueo anel A tem 1 a 2 heteroátomos.
    134. Composto de acordo com a reivindicação 133, em que o anel A é benzimidazolila, benzoxazolila, indazolila, benzotiazolila, indolila, benzotriazolila, ou azaindolila.
    135. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 130a134,em que o anel Q é fenila ou piridila.
    136. Composto de acordo com a reivindicação 135, em que Q é fenila.
    137. Composto de acordo com a reivindicação 136, em que p é 1eo anel q é substituído na posição para com L-NR'R? como mostrado na fórmulal-a:
    , O x Gabo à À (la (LNRIR, I-a
    138. Composto de acordo com a reivindicação 137, em que L é C(O) ou S(O),.
    139. Composto de acordo com a reivindicação 137 ou 138, em queR'eR?sãoambos C,, alquila.
    140. Composto de acordo com a reivindicação 137 ou 138, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles estão liga- dos, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1 a 2 átomos . de nitrogênio.
    141. Composto de acordo com a reivindicação 140, em que o re- % ferido anel heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em pirrolidinita, piperidinila, piperazinila, azepanila, e 1,4-diazepanila,
    142. Composto de acordo com a reivindicação 141, em que a re- ferida heterociclila é 1,4-diazepanila.
    143. Composto de acordo com a reivindicação 135, em que Q é pirídila.
    144, Composto de acordo com a reivindicação 143, em que p é o.
    145. Composto de acordo com a reivindicação 143 ou 144, em queméteJéCN.
    146. Composto selecionado dos seguintes:
    "e | r W o ESPEP IO E a E E A o " NU SM S a S ÃO o Te o Te õ Tio c Ou “O |O. $ + Ea e FT) : [8 GS | EO Go? A os5mo R * vs
    147. Composto selecionado de um dos seguintes compostos:
    RO
    FETO ves dO H SOZzCH; vos LO n SOJCH,
    No. ' | apl | [o] ees|
    H
    À vo nO O
    E H Ns" O dy e t 7 v.24 ATO aa | o ÇÃ
    K oÊÉ Pro oem esa 7] ore | v v26 LP Do = Pro va r$ Do ' As : H 2 X » [FO ÃO : H . ER : ( N : or V30 . SUBSTITUIR: Compound No. = Composto Nº Or = Ou
    148. Composto de fórmula VI: NH7 Dr, Ad
    ZN
    Q FU (LNR'R, | . vr ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Q é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros contendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê-
    nio, ou enxofre; ou um anel aromático bicíclico de 8 a 10 membros contendo " O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio v * ou enxofre; L é -C(O)- ou -SO>-; GéSouoO; R' é H, ou Cy-C; alquila; R? é -(C2-C6 alquil)-Z ou um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é ligado por meio de um átomo de carbo- noeé opcionalmente substituído com uma ocorrência de J”; ou R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº*; 5 JO é -P01-CN, Cy-Cealquila ou -(X)1-Z; 7 X é C1-C, alquila; cada t, p, e r é independentemente 0 ou 1; Zé -NRÉR; Rº é H ou C1-C> alquila; Rº é H ou C1-Cs alquila; ou Rº e R$, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; em que o referido anel é opcionalmente substituído com uma ocorrência de Jº; cada Jº e J' é independentemente NH, NH(C14 alifático), N(C14 alifático), halogênio, C,..alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, COH, CO (C1+4 alifático), COs(C14 alifático), O(haloC1., alifático), ou haloC, .,alifático; J? é halo, C;-Coalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúor, ou CN; géo, 1,ou2; péboul,
    149. Composto de acordo com a reivindicação 148, em que pé 1.
    150. Composto de acordo com a reivindicação 148 ou 149, em ' que Q é fenila. . 151. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 150, em que L é -C(O)-.
    152. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 151, em que R' e R?, empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio.
    153. Composto de acordo com a reivindicação 152, em que o anel heterocíclico formado por R' e R? é selecionado de pirrolidinila, piperi- dinila, piperazinila, azepanila, ou 1,4-diazepanila.
    154. Composto de acordo com a reivindicação 153, em que a re- ferida heterociclila é
    FS Á ATA - N N N O : OU Uia OU - 185 155. Composto de acordo com a reivindicação 148, em que p é 0,qg é O, e -L-NR/R? é C(0)1 4-diazepanila.
    156. Composto selecionado dos seguintes: ro a £N 0” “NRIR? [ CompounaNo: | UNRTRO TG] om O | me O | e [OL] ts BOC
    157. Composto de fórmula VII,
    : E Sado
    SOON > H S» o=8=0 Rº
    YO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que « anel Aé um anel arila ou heteroarila de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ouenxofre, em que o referido anel é opcionalmente substituído com J; R* é C-C; alquila; J' é uma cadeia C,.; alquila em que 1 a 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR”, S, ou C(O); . J' é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo; - 10 R* é H ou C14 alquila; J?º é halo, C1-C, alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 flá- or, ou CN; cada p e q é independentemente O, 1, ou 2.
    158. Composto de acordo com a reivindicação 157, em que o anel Aé uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
    159. Composto de acordo com a reivindicação 158, em que o anel A é pirimidinila, pirimidila, pirazinila, triazinila, pirrolila, pirazolila, triazoli- la, tienila, tiazolila, tiadiazolila, furanila, oxazolila, ou oxadiaozolila.
    160. Composto de acordo com a reivindicação 161, em que o anel A é pirimidinila, pirazolila, tiadiazolila ou tiazolila em que o Anel A é op- cionalmente substituído com halo ou C1.1 alquila.
    161. Composto de acordo com a reivindicação 157, em que o anel A é fenila.
    162. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 157 a 161, em que a referida fenila é substituída com uma ocorrência de J'.
    163. Composto de acordo com a reivindicação 162, em que J' é ' uma cadeia C1-C; alquila em que 1 unidade de metileno é substituída com N . ou O.
    164. Composto de acordo com a reivindicação 163, em que J' é O(Cisalquila) ou -(Cisalquil)NH(C,.,alquila).
    165. Composto de acordo com a reivindicação 164, em que J' é AC1-4alquil)NH(C, .4alquila).
    166. Composto selecionado dos seguintes: NH; o) EL LO: p ó o=6=0 e — bi = [ae] e [De] ” = , 7 o e LO>. vi CH e A In
    : 2 vt CH O A.
    ANO voHO cH Vos - nn VI CHICH3); Vos
    J
    NH VII? CH(CHs) ÓÔ : | VIH cH O
    167. Composto, selecionado dos seguintes:
    : 8 a . " " « * e 2 o Ss E & se. s o E SS SS o 2 axo AL axo “o o - 2 2 E É FT ã&
    CCC & “og So & Ss É, E e Da, : * & 2 8 A O o RL 8 “o E o So,
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    168. Composição farmacêutica, compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 167 e um veículo farmaceuticamente aceitável. |
    169. Método para tratar câncer em um paciente, compreendendo ' administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindica- . ções 1 a 166 ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    170. Método de acordo com a reivindicação 169, também com- preendendo administrar ao referido paciente um agente terapêutico adicional selecionado de um agente de dano de DNA; em que o referido agente tera- pêutico adicional é apropriado para a doença que está sendo tratada; e o referido agente terapêutico adicional é administrado juntamente com o refe- rido composto como uma forma de dosagem única ou separadamente do referido composto como parte de uma forma de dosagem múltipla.
    171. Método de acordo com a reivindicação 170, em que o refe- rido agente de dano de DNA é selecionado de quimioterapia ou tratamento de radiação.
    . 172. Método de acordo com a reivindicação 170, em que o refe- rido agente de dano de DNA é selecionado de radiação de ionização, neo- 1 carzinostatina radiomimética, um agente de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il, um antimetabólito, um agente de alquilação, sulfonatos de alquila, um antimetabólito, ou um antibiótico.
    173. Método de acordo com a reivindicação 172, em que o refe- rido agente de dano de DNA é selecionado de radiação de ionização, um agente de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il, ou um antibiótico.
    174. Método de acordo com a reivindicação 173, em que o refe- rido agente de platinatização é selecionado de Cisplatina, Oxaliplatina, Car- —boplatina, Nedaplatina, Lobaplatina, Tetranitrato de Triplatina, Picoplatina, Satraplatina, ProLindac e Aroplatin; o referido inibidor de Topo | é seleciona- do de Camptotecina, Topotecano, Irinotecano/SN38, Rubitecano e Beloteca- no; o referido inibidor de Topo Il é selecionado de Etoposida, Daunorubicina, Doxorubicina, Aclarubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicina, Pirarubici- na, Valrubicina, Zorubicina e Teniposida; o antimetabólito é selecionado de Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribi- na, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracila,
    Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridina, Citarabina, Gencitabina, Aza- ' citidina e Hidroxiureia; o referido agente de alquilação é selecionado de Me- . cloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucila, Melfa- lan, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozoci- na, Bussulfano, Manossulfano, Treossulfano, Carboquona, Tiotepa, Triazi- quona, Trietilenomelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Al- tretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina e Plicamíicina.
    175. Método de acordo com a reivindicação 174, em que o refe- rido agente de platinatização é selecionado de Cisplatina, Oxaliplatina, Car- boplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina; o referido inibidor de Topo | é sele- cionado de Camptotecina, Topotecano, irinotecano/SN38, rubitecano; o refe- rido inibidor de Topo Il é selecionado de Etoposida; o referido antimetabólito . é selecionado de metotrexato, pemetrexed, Tioguanina, Fludarabina, Cladri- bina, Citarabina, gencitabina, 8S-mercaptopurina, ou 5-fluorouracila; o referido 7 agente de alquilação é selecionado de mostardas de nitrogênio, nitrosourei- as, triazenos, sulfonatos de alquila, Procarbazina, ou aziridinas; e o referido antibiótico é selecionado de Hidroxiureia, Antraciclinas, Antracenodionas, ou da família Streptomyces.
    176. Método de acordo com a reivindicação 173, em que o refe- rido agente de dano de DNA é um agente de platinatização ou radiação de ionização.
    177. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 176, em que o referido câncer é um tumor sólido selecionado dos se- —guintes cânceres: oral: de cavidade bucal, lábios, língua, boca, faringe; car- díaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipos- sarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; pulmão: carci- noma broncogênico (célula escamosa ou epidermoide, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: do esôfago (carcinoma de cé- lula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estô- | mago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ' ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), . intestino delgado ou intestinos pequenos (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofi- broma, fibroma), intestino grosso ou intestinos grandes (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), de cólon, cólon- reto, colorretal; reto, trato genitourinário: de rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], limfoma), bexiga e uretra (carcinoma de célula esca- mosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adeno- carcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrioná- rio, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intertici- al, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepa- toma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angi- . ossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, passaagens biliares; Os- so: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibro- 7 so maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benig- no, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebron (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, sch- wannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna es- pinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: do útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervival pré-tumor), ová- rios (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrodsarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rhabdomiossarcoma embrionário), tu-
    | bos de falópio (carcinoma), mama; pele: melanoma maligno, carcinoma de ' célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoa- . cantoma, nervos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, que- loides, psoríase, glândula tireoide: carcioma de tireoide papíilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tireoide medular, neoplasia endócrina múl- tipla do tipo 2A, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer da tireoide medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; e glândulas adrenais: neuroblastoma.
    178. Método de acordo com a reivindicação 177, em que o refe- rido cancer é selecionado de câncer de pulmão, cabeça e pescoço, câncer pancreático, câncer gástrico e câncer de cérebro.
    179. Método de promoção de morte celular em células de cân- cer, compreendendo administrar a um paciente um composto como definido . em qualquer uma das reivindicações 1 a 166.
    180. Método de prevenir reparo celular de dano de DNA, com- : 7 preendendo administrar a um paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 166.
    181. Método de inibir ATR em uma amostra biológica, compre- endendo a etapa de contato de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1a 166 com a referida amostra biológica.
    182. Método de acordo com a reivindicação 181, em que a refe- rida amostra biológica é uma célula,
    183. Método de sensibilização de células aos agentes de dano de DNA, compreendendo administrar a um paciente um composto como de- finidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 166.
    184. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 183, em que a referida célula é uma célula de câncer tendo defeitos na cascata de sinalização de ATM.
    185. Método de acordo com a reivindicação 184, em que o refe- rido defeito é expressão ou atividade alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MREI 1, RAD50, NBSI, 58BP1, MDCI ou H2AX.
    186. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações |
    169 a 183, em que a referida célula é uma célula de câncer expressando ' oncogenes de dano de DNA.
    . 187. Método de acordo com a reivindicação 186, em que a refe- rida célula de câncer alterou a expressão ou atividade de um ou mais dos seguintes: KRas, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDCA, CDK2, Cyclin E, Cyclin A e Rb.
    188. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 166, como um radiossensibilizador ou um quimiossensibi- lizador.
    189. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 166 como um único agente (monoterapia) para tratar cân- cer.
    190. Uso de um compostocomo definido em qualquer uma das . reivindicações 1 a 166, ou tratamento de pacientes tendo câncer com um defeitode resposta de dano de DNA (DDR).
    " 191. Uso de acordo com a reivindicação 190, em que o referido defeito é uma mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MREI |, RAD50, NBSI, 53BP1 , MDCI, ou H2AX.
    192. Método para inibir ATR em um paciente, compreendendo administrar um composto de fórmula |: NH, " A a > R?
    I em que R' é um anel arila ou heteroarila de 5 a 6 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcional- mente fundido a um outro anel para formar um anel arila ou heteroarila de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; | cada R' é opcionalmente substituído com 1-5 grupos J'; ' R? é um anel arila ou heteroarila de 5 a 6 membros tendo 0 a 3 - heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcional mentefundidoa um outro anel para formar um anel arila ou heteroarila de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R? é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Ps L é -C(O)NH- ou -C(O)N(C i.salquil)-; nébdoui; cada J' e J? é independentemente halo, -CN, -NO,, -V-R, ou - VIn-O; V' é uma cadeia C, 10 alifática em que O a 3 unidades de metile- . no são opcionalmente e independentemente substituídas com O, NR", S, C(O), S(O), ou S(O0)»; V' é opcionalmente substituído com 1 a 6 ocorrências - de JJ V? é uma cadeia C1.,09 alifática em que O a 3 unidades de metile- no são opcionalmente substituídas com O, NR", S, C(O), S(O), ou S(O)>; V? é opcionalmente substituído com 1 a 6 ocorrências de J”?; mébou; Q é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 mem- bros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 9 a 10 membros tendo 0 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q é opcionalmente substituído com O0- 53º cada J”º or J?º é independentemente halogênio, CN, NH>2, NO,, C14 alifático, NH(C1.4 alifático), N(C1: + alifático),, OH, O(C14 alifático), COH, COAC1+4 alifático), C(O)NH3, C(O)NH(C,4alifático), C(O)N(C 1.1 alifático)>, NHCO(C;,4 alifático), N(C14 alifático)CO(C14 alifático), SO2(C14 alifático), NHSO2(C1-4alifático), ou N(C14 alifático)SO2(C1-4 alifático), em que o referido C14 alifático é opcionalmente substituído com halo; |
    R é H ou C1.6 alifático em que o referido C1.5 alifático é opcio- ' nalmente substituído com 1 a 4 ocorrências de NH>, NH(C1.4alifático), N(C14 - alifático)>, halogênio, C14alifático, OH, O(Ci4alifático), NO2, CN, CO2H, CO, (C14 alifático), CO(C1-4 alifático), O(haloC,alifático), ou haloC,..,alifático; cada Jº é independentemente halo, oxo, CN, NO», X-R, ou (X)p- ot; pé boui; X é C1 oalifático; em que 1 a 3 unidades de metileno do referido C1.6 alifático são opcionalmente substituídas com -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)», ou S(O); em que X é opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 4 ocorrências de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1.4 alifático)», halogênio, Cia alifático, OH, O(C1.4 alifático), NO», CN, CO(C,.,4alifático), CO2H, COXC 1.4 alifático), C(O)NH>, C(O)NH(Cu alifático), C(O)N(C1-4 alifático)o, SO(C14 ali- . fático), SO2(C1.1alifático), SONH(C1-4 alifático), SOXN(C1.4 alifático);, NHC (O)(Ci, alifático), N(C14 alifático)C(O)(C14 alifático), em que o referido Ci, ' alifático é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo; QÍ é um anel monocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 mem- bros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, ou um anel bicíclico saturado ou insaturado de 8 a 10 membros tendo O a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada Q* é opcionalmente substituído com 1-5 Jº; Jºº é halo, CN, ou Cr4alquila em que até 2 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR“, S, C(O), S(O), ou S(O)>; R é H ou Cialquila, em que a referida Cialquila é opcional- mente substituída com 1 a 4 halo; R', R', e R* são, cada qual independentemente, H, C1., alquila, ou são ausentes; em que a referida Ci ,alquila é opcionalmente substituída com 1 a 4 halo.
    193. Método de acordo com a reivindicação 192, em que R' é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,
    oxigênio, ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico ' é opcionalmente fundido a um outro anel para formar um anel arila ou hete- ' roarila de 8 a 10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R' é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos J'; R? é um anel arila ou heteroarila de 5 a 6 membros tendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o referido anel arila ou heteroarila monocíclico é opcional- mente fundido a um outro anel para formar um anel arila ou heteroarila de 8 a10 membros tendo O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R? é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Jº; cada JM ou J? é independentemente NH>, NH(C14 alifático), . N(C1-4 alifático)., halogênio, Ci .,alifático, OH, O(C14 alifático), NO», CN, COH, COAC14 alifático), CO(C14 alifático), O(haloC1., alifático), ou haloC,. 7 aalifático; cada Jº é independentemente halogênio, NO, CN, ou C1.6 alifá- tico em que até 1 unidade de metileno é opcionalmente substituída com NR', O, S, CO, CO>, CONR', SO, SO>, SO.NR', OCO, NR'CO, NR'COO, NR'SO, NRÍSO>z, NR'SO-NR', OCONR', ou NR'ICONR'; em que o referido C,.6 alifáti- co é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituents selecionados de NH,, NH(C+. 4 alifático), N(C14 alifático)», halogênio, C1.,4 alifático, OH, O(C14 alifá- tico), NO2s, ON, CO2H, CO, (C14 alifático), CO(C1.4 alifático), O(haloC1., alifá- tico), ou haloC,4 alifático.
    194. Método de acordo com a reivindicação 192 ou 193, em que R? é substituído com uma ou duas ocorrências de J?.
    195. Método de acordo com a reivindicação 194, em que Rº é substituído com uma ocorrência de J?.
    196. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 192a195,emque Jº é -(VIMm-Q ou V -R; cada Ve Vé independentemente uma cadeia C,;.; alifática em | que O a 3 unidades de metileno são opcionalmente substituídas com O, NR', ] S, C(O), S(O), ou S(O0);; em que o primeiro ou segundo grupo metileno dis- - tante do ponto de ligação é substituído com C(O), S(O), ou S(O)>, S ou O; méi; RéHe q é um anel monocíclico de 5 a 7 membros contendo O a 2 hete- roátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que o referi- do Q é opcionalmente substituído com 1 a 3 ocorrências de halo, C1.3 alqui- la, CN, OH, O(C1.3alquila), NH2, NH(C1.3alquila), N(C,.salquila),, ou CO(C1- zalquila).
    197. Método de acordo com a reivindicação 196, em que Q é um anel de 5 a 6 membros.
    198. Método de acordo com a reivindicação 196, em que né O e . R' é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, í ou um anel aromático bicíclico de 9 a 10 membros tendo 1 a 6 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R' é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos J'.
    199. Método de acordo com a reivindicação 198, em que R' é benzotiazol, oxadiazol, benzoxazol, triazol, tiadiazol, ou isoxazol.
    200. Método de acordo com a reivindicação 199, em que J' é fe- nila opcionalmente substituída com NH>, C14 alquila, tiofeno, ou CHANH;.
    201. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 192 a 200, em que R? é fenila ou pirídila.
    202. Método de acordo com à reivindicação 201, em que Jº é SO2(C1-2alquila).
    203. Método de acordo com a reivindicação 198, em que R' é benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol.
    204. Método de acordo com a reivindicação 203, em que R' é benzimidazol.
    205. Método de acordo com a reivindicação 203 ou 204, em que J' é halo, CN, NO>, ou -V-R. |
    206. Método de acordo com a reivindicação 205, em que J' é ' halo, CN, C1. alquila, OR, SR, NR"R, C(OJR, C(0)OR, C(OJ)NR"R, S(O)-R, - ou S(OJR.
    207. Método de acordo com a reivindicação 204, em que R? é umanelmonocíclico de 5 a6 membros.
    208. Método de acordo com a reivindicação 207, em que R? é um anel de 6 membros.
    209. Método de acordo com a reivindicação 208, em que R? é fenila ou pirídila.
    210. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 207 a 209, em que Jº é -(V)--Q ou -V-R em que V' e V? são O, NR", -CO-, ou -SOz-; Q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 hete- roátomos selecionados de N ou O; e J”* e JY? são halo.
    . 211. Método de acordo com a reivindicação 210, em que Jº é SOCH3, morfolinita, CH2OH, C(O)-(morfolinila), C(O)NH(C1-,alquil) OH, pipe- ' razinila, CN, CHANHC(O)JCH3, halo, C(O)NH(C1-4alquil)pirrolidinila, ou SO»(pirrolidinila).
    212. Método de acordo com a reivindicação 198, em que né o; R' é benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, oxadiazol, isoxazo|, tiadiazol, ou triazol; J' é halo, CN, NO,>, ou -V-R; R? é fenila ou pirídila; jo é -(Vm-Q ou -V-R; mé; V' e Vº são -SOz-, -O-, -NR-, ou -CO -; Q é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 he- teroátomos selecionados de nitrogênio ou oxigênio; e R é H ou Ci.6alquila, em que a referida Ci salquila é opcional- mente substituída com 1 a 4 halo.
    213. Método de acordo com a reivindicação 212, em que R' é benzimidazol, benzotiazol, oxadiazol, isoxazol, ou triazol.
    214. Método de acordo com a reivindicação 192 em que né 1. S 215. Método de acordo com a reivindicação 214, em que R' é - fenila, piridila, pirimídila, pirazinila, piperonila, indolila, benzimidazolila, inda- zolila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, pirrolopirimidinila, pirrolo- pirimidinila, azaindazolila, ou azaindolila.
    216. Método de acordo com a reivindicação 215, em que R' é fenila, piridila, pirimiídila, piperonila, ou indol.
    217. Método de acordo com a reivindicação 216, em que R' é fenila.
    218. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 214-217, em que J' é Ci. alguila, CN, halo, OR, NR"R, SR, COR, COR, CONR"R, SOR, SOR, S(O)LNR"R, OCOR, NRC(OJ)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R, ou NRCONR"R; anel monocíclico total- . mente saturado de 4 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos seleciona- dosde oxigênio, nitrogênio, ou enxofre.
    ' 219. Método de acordo com a reivindicação 218, em que Jéc,. 6 alquila, CN, halo, OR, NH>, CONH>, S(O)NH>2, NC(OJR ou pirrolidinila.
    220. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 213 a 219, em que R? é fenila, pirídila, indol, furanila, pirazol, tiofeno, tetra- hidropirano ou indazol.
    221. Método de acordo com a reivindicação 220, em que Jº? é halo, CN, NH>, C1.6 alquila, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONH;>, morfolinila, VR, ou -(VÔn-Q, em que V' e V? são CO, -CONR-, -CONR-(Ci,alquil)-, -CONR-(C1.- 2alquil)-OCHz, -CONR-(C1.4alquil)-N(CH3)-, R é H ou C14 alquila; e Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída com OMe, piperidinila opcionalmente substituída com C;1,4 alquila, 4-CHOH, CO- NH, pirrolidinila, OH, ou CH>-pirrolidinila; piperazinila opcionalmente substi- tuída com CH;CHCN, CH3, COCH3; pirrolidinila opcionalmente substituída com dimetilamino, tetra-hidropirano; ou C3-19 cicloalquila opcionalmente substituída com OH.
    |
    222. Método de acordo com a reivindicação 220 ou reivindicação ' 221, em que Jº é SOxCH3, NHSO2CH;s, CN, OH, OCHs, F, N(CH3)s, NH- - SO2CH3, CF3, C1.6 alquila, CO(1,4-diazepanila), COOH, CONH2, CON(CH;3)?, CO(azetidinila), CON(CH3)(C1.alquila)OCH3, CONH(C14alquila)piperazinila, CONH(Ci,alquila)piperidinila, CONH-tetra-hidropirano, CON(metilpiperidi- nila), CO(piperidinila), CONH-ciclopropila, CO(morfolinila), CON(CH3)-(C1-a alquil)-N(CHs3)2, CO(piperazinila), CONH-(C1.4alquil)-pirrolidinila, CONH-(C1-4 alquil)-piperídinila, CONH-(C1.,2alquil)-tetra-hidropiranila, morfolínila, CO (pir- rolidinila), CO(piperidinila), CO(pirrolidinila), CH>-pirrolidinila, ou CONH(ciclo- hexila), em que o referido Jº é opcionalmente substituído com C14 alquila, CONH, pirrolidinila, OH, O(Ci.,alquila), NH, NH(C1.,alquila), N(C1-4alquila)>, -(C1-4alquil)-CN, -(C1i.4alquil)-OH, -(Ci4alquil)-N(C1.,alquita)., ou CO(C14 al- quila). - 223. Método de acordo com a reivindicação 213, em que R é fenila; ' R? é fenila, piridila, indol, furanila, pirazol, tiofeno, tetra-hidro- pirano, ou indazol; Jº é halo, CN, NH>z, C1.6 alquila, OR, SO3R, NHSO2R, COOR, CONH>, morfolinila, -V-R, ou -(V2) -Q, em que V' e V? são CO, -CONR-, -CONR-C1 .,alquil)-, -CONR-(C, .,al- quil)-OCH2-, -CONR-(C14alquil)-N(CH3)-, R é H ou C; 4 alquila; e Q é 1,4-diazepanila, azetidinila opcionalmente substituída com OMG, piperidinila opcionalmente substituída com C1.4 alquila, 4-CH2OH, CO- NH>, pirrolidinila, OH, ou CHa-pirrolidinila; piperazinila opcionalmente substi- tuída com CH.CH;CN, CH3, COCH;, pirrolidinila opcionalmente substituída com dimetilamino, tetra-hidropirano, C3.,ocicloalquila opcionalmente substitu- ída com OH; e J' é Ci6 alquila, CN, halo, OR, NH, SR, COR, COR, CONH>, SOR, SOR, S(O)NHz, OCOR, NRC(OJR, NRCOOR, NRSOR, NRSOR, NRSO2NH2, OCONH>2, ou NRCONH;>; anel monocíclico totalmente saturado de 4 a 6 membros contendo O a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, | nitrogênio, ou enxofre. ' 224. Método para inibir ATR em um paciente, compreendendo + administrar um composto como definido na reivindicação 167.
    225. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 192a224, em que o referido método é usado para tratar câncer.
    226. Método de acordo com a reivindicação 225, compreenden- do administrar ao referido paciente um agente terapêutico adicional selecio- nado de um agente de dano de DNA; em que o referido agente terapêutico adicional é apropriado para a doença que está sendo tratada; e o referido agente terapêutico adicional é administrado juntamente com o referido com- posto como uma forma de dosagem única ou separadamente do referido composto como parte de uma forma de dosagem múltipla.
    227. Método de acordo com a reivindicação 226, em que o refe- , rido agente de dano de DNA é selecionado de quimioterapia ou tratamento deradiação.
    " 228. Método de acordo com a reivindicação 226, em que o refe- rido agente de dano de DNA é selecionado de radiação ionizante, neocarzi- nostatina radiomimética, um agente de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il, um antimetabólito, um agente alquilante, um alquil sulfonato, um antimetabólito ou um antibiótico.
    229. Método de acordo com a reivindicação 228, em que o refe- rido agente de dano de DNA é selecionado de radiação ionizante, um agente de platinatização, um inibidor de Topo |, um inibidor de Topo Il ou um anti- biótico.
    230. Método de acordo com a reivindicação 229, em que o refe- rido agente de platinatização é selecionado de Cisplatina, Oxaliplatina, Car- boplatina, Nedaplatina, ou Satraplatina; o referido inibidor de Topo | é sele- cionado de Camptotecina, Topotecano, irinotecano/SN38, rubitecano; o refe- rido inibidor de Topo Il é selecionado de Etoposídeo; o referido antimetabóli- toé selecionado de metotrexato, pemetrexado, Tioguanina, Fludarabina, Cladribina, Citarabina, gencitabina, 6-Mercaptopurina, ou 5-Fluorouracila; o referido agente alquilante é selecionado de mostardas de nitrogênio, nitro- | soureias, triazenos, alquil sulfonatos, Procarbazina, ou aziridinas; e o referi- S do antibiótico é selecionado de Hidroxiureia, Antraciclinas, Antracenodionas, . ou família Streptomyces.
    231. Método de acordo com a reivindicação 225, em que o refe- —rido câncer é selecionado de câncer de pulmão, câncer de cabeça e pesco- ço, câncer pancreático e câncer cerebral.
    232. Método de promover morte celular em células de câncer, compreendendo administrar a um paciente um composto de fórmula |, em que as variáveis são como definidas em qualquer uma das reivindicações 192a224.
    233. Método de prevenir reparo celular de dano de DNA, com- preendendo administrar a um paciente um composto de fórmula |, em que as variáveis são como definidas em qualquer uma das reivindicações 192 a . 224.
    234. Método de inibir ATR em uma amostra biológica, compre- ' endendo a etapa de contatar um composto de fórmula | com a referida a- mostra biológica.
    235. Método de acordo com a reivindicação 234, em que a refe- rida amostra biológica é uma célula.
    236. Método de sensibilizar células a agentes de dano de DNA, compreendendo administrar a um paciente um composto de fórmula |, em que as variáveis são como definidas em qualquer uma das reivindicações 192 a 224.
    237. Uso de um composto de fórmula | como um radiossensibili- —zadorouum quimiossensibilizador.
    238. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 232 a 236, em que a referida célula é uma célula de câncer tendo defeitos na cascata de sinalização de ATM.
    239. Método de acordo com a reivindicação 238, em que o refe- rido defeito é atividade ou expressão alterada de um ou mais dos seguintes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ou H2AX.240. Mé- todo de acordo com qualquer uma das reivindicações 232 a 236, em que a | dita célula é uma célula de câncer expressando oncogenes de dano de DNA. & 241. Método de acordo com a reivindicação 238, em que a célu- - la de câncer tem expressão alterada ou atividade de um ou mais dos seguin- tes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDCA4, CDK2, Cy- clnE,CyclihnAeRb.
    242. Uso de um composto de fómula | com um agente único (monoterapia) para tratamento de câncer.
    243. Uso do composto de fórmula | para tratamento de pacientes com câncer com resposta a dano de DNA (DDR) defeituosa.
    244. Uso de acordo com a reivindicação 243, em que o dito de- feito é a mutação ou perda de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ou H2AX.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/12/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.