ES2663222T3 - Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR - Google Patents

Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR Download PDF

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Steven Durrant
David Kay
Ronald Knegtel
Somhairle Maccormick
Michael Mortimore
Michael O'donnell
Joanne Pinder
Alistair Rutherford
Anisa Nizarali Virani
Stephen Young
Philip Michael Reaper
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR Antecedentes de la invención
La quinasa ATR ("relacionada con ATM y Rad3", por sus siglas en inglés) es una proteína quinasa implicada en las respuestas celulares al daño del ADN. La quinasa ATR actúa con la quinasa ATM ("ataxia telangiectasia mutada") y otras muchas proteínas para regular las respuesta de las células al daño del ADN, denominada comúnmente como respuesta al daño del aDn ("DDR"). La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y detiene la progresión del ciclo celular activando los puntos de control del ciclo celular, lo que proporciona tiempo para la reparación. Sin la DDR, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por lesiones del aDn inducidas por procesos celulares endógenos tales como la replicación del ADN o agentes exógenos que dañan el ADN utilizados comúnmente en el tratamiento contra el cáncer.
Las células sanas pueden contar con una gran variedad de proteínas diferentes para la reparación del ADN que incluyen la quinasa ATR de la DDR. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación del ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerosas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación del ADN, tales como la señalización de la ATM, y por tanto, muestran una mayor confianza en sus proteínas de reparación del ADN que permanecen intactas que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede convertir estas células cancerosas en propensas a fases desreguladas de replicación del ADN que a la vez producen daño al ADN. La ATR se ha implicado como un componente crítico de la DDR en respuesta a la replicación perturbada del ADN. Como resultado, estas células cancerosas son más dependientes de la actividad de aTr para la supervivencia de las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, utilizados tanto solos como en combinación con agentes que dañan el ADN, ya que suprimen un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular de muchas células cancerosas que para células normales sanas. De hecho, la inhibición ha mostrado ser eficaz en las células cancerosas como agentes individuales y como potentes sensibilizantes para la radioterapia y la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse utilizando una variedad de métodos conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Unsal-Kagmaz et al, PNAS 99: 10, págs. 6673-6678, 14 de mayo de 2002; véase también Kumagai et al. Cell 124, págs. 943-955, 10 de marzo de 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, págs. 1292-1300; y Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento de cáncer, ya sea como agentes individuales o como tratamientos combinados con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirazina útiles como inhibidores de la proteína quinasa ATR. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención; los compuestos y composiciones de la invención para su uso en métodos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y dolencias; procesos para preparar los compuestos de la presente invención; los intermedios para la preparación de los compuestos de la presente invención; y los métodos para utilizar los compuestos en aplicaciones in vitro, tal como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de la señalización intracelular mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la quinasa. Estos compuestos tienen una capacidad inesperada para tratar el cáncer como agentes individuales. Estos compuestos muestran también una sorprendente sinergia con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino, en tratamientos combinados.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
Y es una cadena alifática C1-C10 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con O, NR0, S, C(O) o S(O)2;
El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
o
J3 es H o alquilo C1-4 en el que 1 unidad de metileno del grupo alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C^alquilo) o S y sustituirse opcionalmente con 1-3 halo;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es H; un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C1-4) o S;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
jZ1 es halo, CN, alifático C1-C8, -(X)t-CN o -(X)r-Z; en el que dichas dos unidades de metileno de dicho alifático C1- C8 pueden reemplazarse opcionalmente con O, NR, S, P(O), C(O), S(O) o S(O)2; en el que dicho alifático C1-C8 está opcionalmente sustituido con halo, CN o NO2;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4;
XI es alifático C1.10; en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1.10están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 se sustituye opcional e independientemente con 14 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^.4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático
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C1-4), SO2NH(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1-4), N(alifático Ci-4)C(O)(alifático C1-4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8-10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NH*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; CN; un cicloalquilo C3_6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un alquilo C^en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está reemplazada opcionalmente con O, NR" o S; y en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo; q es 0, 1 o 2; p es 0 o 1;
R', R", y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
En algunas realizaciones,
Y es una cadena alifática C1-C6 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con C(O) o -NR0-; y R5 es un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5, con la condición de que cuando el anillo A es
imagen4
p es 1; y R5 es aromático.
En algunas realizaciones, El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
N-N
n-n
N'O
v-V-y, o
imagen5
En algunas realizaciones, el anillo A es
imagen6
Se debe entender que las estructuras del anillo A pueden unirse al anillo de pirazina de dos maneras diferentes: según el dibujo y a la inversa (invertido). Por ejemplo, cuando el anillo A es
imagen7
puede unirse al anillo de pirazina como se muestra a continuación:
5
10
15
20
25
30
35
imagen8
imagen9
"según el dibujo"
(L-NR1 Fc)p "a la inversa"
o
De forma similar, cuando el anillo A es
imagen10
también puede unirse al anillo de pirazina de dos maneras - según el dibujo y a la inversa. En algunas realizaciones, las estructuras del anillo A se unen según el dibujo.
En otras realizaciones, J3 es H.
En otras realizaciones más, Y es una cadena alquilo C1-2 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazado con -NR0-.
En algunas realizaciones, J5 es un grupo alifático C1-6 grupo en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O o nR'R" en el que cada R' y R" es independientemente H o alquilo; o R' y R" tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros; NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático
C1.4) o haloalifático C1.4.
En otras realizaciones, J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor, CN, o un grupo alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con S(O), S(O)2, C(O) o NR'.
De acuerdo con otra realización más, J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
También se desvela un compuesto de Fórmula IA':
imagen11
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
G es O o S;
5
10
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50
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Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de
JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1-4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4,
XI es alifático C1-10; en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C^están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 se sustituye opcional e independientemente con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1.4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^.4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1-4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1-4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8-10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NH*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 halo; CN; un cicloalquilo C3-6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un alquilo C1-4en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está reemplazada opcionalmente con O, nR" o S;
R', R", y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo. q es 0, 1 o 2, p es 0 o 1.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula IIA, definido más estrictamente en las reivindicaciones:
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imagen12
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
o
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R2 es alquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-0 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R0, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-0 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es (X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C0;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-0 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de
Jz;
Jz es NH0, NH(alifático C1-4), N(alifático ^-4)0, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO0, CN, CO0H, CO(alifático C1-4), CO0(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halógeno, NO0, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 0 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O o NR';
J0 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 0 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)0; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
R' y R" son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4; q es 0, 1 o 0, p es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Q es fenilo o piridilo.
imagen13
imagen14
10
En otras realizaciones, Y es una cadena alquilo C1-C2 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con NR0.
Una realización proporciona un compuesto con la fórmula IIA-7:
imagen15
También se desvelan compuestos de la Tabla IIA-2:
Tabla IIA-2
imagen16

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
5
HN
imwivtf'
o "A
h«,In
N.. ,-t,
IIA-7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:
10
imagen1
3. El compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de:
15
imagen2
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende un compuesto representado por la siguiente
fórmula:
5
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15
20
25
30
35
40
imagen3
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de
imagen4
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente.
8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso en la inhibición de ATR en un paciente.
9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica se usa en combinación con un agente que daña el ADN; en el que dicho agente que daña el aDn es adecuado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente que daña el ADN se administra junto con dicho compuesto como una forma farmacéutica unitaria o por separado de dicho compuesto como parte de una forma farmacéutica múltiple; por ejemplo, en el que dicho agente que daña el ADN es un tratamiento de quimioterapia o radioterapia; por ejemplo, en el que dicho agente que daña el ADN es radiación ionizante, neocarzinostatin radiomimético, un agente platinante, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II, un agente alquilante, un alquilsulfonato, un antimetabolito o un antibiótico; por ejemplo, en el que dicho agente que daña el ADN es radiación ionizante, un agente platinante, un inhibidor Topo I, un Inhibidor Topo II, o un antibiótico.
10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el agente que daña el ADN se selecciona entre cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatino, triplatino, tetranitrato, picoplatino, satraplatino, ProLindac, aroplatino, camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán, belotecán, etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorrubicina, tenipósido, aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, 6 mercaptopurina, fluorouracilo, 5-fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina, hidroxiurea, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, manosulfán, treosulfán, carbocuona, tiotepa, triazicuona, trietilenomelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol, actinomicina, bleomicina, mitomicina, plicamicina, un agente alquilante seleccionado entre mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquil
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sulfonatos, procarbazina, aziridinas, un antibiótico seleccionado a partir del grupo que consiste en antraciclinas, antracenodionas, y antibióticos de la familia Streptomyces.
11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica se usa en combinación con un agente que daña el ADN, en el que dicho agente que daña el ADN es un agente platinante o radiación ionizante; por ejemplo, en el que dicho agente platinante es cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatino, triplatino tetranitrato, picoplatino, satraplatino, ProLindac, o aroplatino.
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 11, o la reivindicación 9 o 10 cuando es dependiente de la reivindicación 7, en el que dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado entre el grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de corazón, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de hígado, cáncer óseo, cáncer del sistema nervioso, cáncer ginecológico, cáncer de piel, cáncer de glándula tiroidea, y cáncer de glándulas suprarrenales, en el que opcionalmente
dicho cáncer es un cáncer oral seleccionado entre el grupo que consiste en: cáncer de la cavidad bucal, cáncer de labios, cáncer de lengua, cáncer de boca, cáncer de faringe;
dicho cáncer es un cáncer de corazón es un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; dicho cáncer es un cáncer de pulmón seleccionado entre el grupo que consiste en: carcinoma broncogénico (escamocelular o epidermoide, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; dicho cáncer es un cáncer gastrointestinal seleccionado entre el grupo que consiste en: cáncer de esófago (carcinoma escamocelular, cáncer de laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), cáncer de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), cáncer del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), cáncer del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), cáncer de colon, cáncer de colon-recto, cáncer colorrectal; cáncer de recto;
dicho cáncer es un cáncer de tracto genitourinario seleccionado entre el grupo que consiste en: cáncer de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), cáncer de vejiga, cáncer de uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), cáncer de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), y cáncer de testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); dicho cáncer es un cáncer de hígado seleccionado entre el grupo que consiste en: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, y cáncer de conductos biliares;
el cáncer es un cáncer de hueso seleccionado entre el grupo que consiste en: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma reticulocelular), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes;
el cáncer es un cáncer de sistema nervioso seleccionado entre el grupo que consiste en: cáncer de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), cáncer de meninge (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cáncer de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), cáncer de médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma;
dicho cáncer es un cáncer ginecológico seleccionado entre el grupo que consiste en: cáncer de útero (carcinoma de endometrio), cáncer de cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia de cuello de útero pretumoral), cáncer de ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), cáncer de vulva, tales (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), cáncer de vagina (carcinoma de células claras), carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico), cáncer de trompas de Falopio (carcinoma), y cáncer de mama; dicho cáncer es un cáncer de piel seleccionado entre el grupo que consiste en: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares llamados nevos displásicos, lipoma, angioma, y dermatofibroma;
dicho cáncer es un cáncer de glándulas tiroideas seleccionado de entre el grupo que consiste: carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular; carcinoma de tiroides medular, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; o dicho cáncer de glándulas suprarrenales es neuroblastoma.
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13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 11, en el que dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso en la promoción de la muerte celular en células cancerosas, prevenir la reparación celular del daño al ADN, o sensibilizar una célula a un agente que daña el ADN.
15. Un método ex vivo de inhibir ATR en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6 con dicha muestra biológica; por ejemplo, en el que dicha muestra biológica es una célula.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso como un medicamento, radiosensibilizante, o un quimiosensibilizante; como un monoagente (monoterapia) para el tratamiento del cáncer; o para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR); por ejemplo en el que dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHk2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.
17. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 o 9-14, en el que
a) dicha célula es una célula cancerosa que tiene o dicho cáncer tiene defectos en la cascada de señalización de ATM; por ejemplo en el que dicho defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, ChK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX; o en el que dicha célula cancerosa o cáncer tiene una expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciclina E, Ciclina A, y Rb;
b) dicha célula es una célula cancerosa que expresa o dicho cáncer expresa los oncogenes que dañan el ADN; o
c) dicha célula es una célula cancerosa que tiene o dicho cáncer tiene un defecto de respuesta al daño del ADN (DdR); por ejemplo en el que dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.
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