JP2005508321A - 結晶形態のエルタペネムナトリウム - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【背景技術】
【0002】
カルバペネムはグラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性細菌を含めた感染症の治療に有用な広い部類の抗生物質化合物である。Bettsらの、現在Zeneca Ltd.に譲渡されている1995年12月26日発行の米国特許第5,478,820号(参照により本明細書に組み込む)は一般式I
【0003】
【化1】
のカルバペネム化合物、ならびにその塩および加水分解性エステルを教示している。式中、R1は1−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチルまたはヒドロキシメチルであり、R2およびR3は水素またはC1〜4アルキルであり、R4およびR5は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アミノスルホニルまたはカルバモイルである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
カルバペネム抗生物質の結晶形態は、非晶質形態と比較して、純度と安定性が向上しているため望ましいものである。結晶化によって不純物を排除して化合物を単離することができ、また結晶形態は同一化合物の非晶質形態より安定する傾向がある。本発明では、結晶形態のカルバペネム、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸が発見され、かつその特性評価が行われた。また前記形態の作製方法を開示する。
【0005】
式Iの化合物は一般に、2000年5月16日に付与の米国特許第6063931号、1997年7月15日に付与の同5,648,501号、1995年12月26日に付与の同5,478,820号、2001年1月30日に付与の同6,180,783号、1999年2月16日に付与の同5,872,250号および1999年10月12日に付与の同5,965,747号(すべてを参照により本明細書に組み込む)の開示を考慮に入れて合成される。Bugay,D.E.、Pharm.Res.、1993年、10、317;Harris,R.K.,ら、Spectrochimica Acta、1989年、45A、465;Byrn,S.R.,ら、J.Pharmaceutical Sciences、1985年、第74巻、565頁も参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【0006】
結晶形態のカルバペネム、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸(式II)および前記形態の作製方法を開示する。
【0007】
【化2】
【0008】
具体的には、モノナトリウム塩IIaの溶媒和物および水和物あるいは混合した溶媒和物/水和物である結晶形態を開示する。これらの結晶形態は、重篤な感染症治療用の抗生物質製品の製造における式IIaのカルバペネムの単離および精製に有用である。
【0009】
【化3】
【0010】
本発明を添付の図と関連させて説明を行う。
【0011】
式Iのカルバペネムは当技術分野で知られているいくつかの方法によって調製することができる。一般に、これらのカルバペネムは、1989年12月19日発行のM.Sunagawaの米国特許第4,888,344号、1990年7月24日発行のM.Sunagawaの米国特許第4,943,569号、ならびに1995年12月26日発行のBettsらの米国特許第5,478,820号によって調製することができる。これらをすべて参照により本明細書に組み込む。他の出発化合物および調製方法が、1997年6月24日発行のKwakらの同5,641,770号、および1998年5月26日発行のKwakらの同5,756,765号に教示されている。これらを参照により本明細書に組み込む。
【0012】
結晶化によって構造式II
【0013】
【化4】
を有する化合物を、構造式IIa
【0014】
【化5】
で表されるモノナトリウム塩として単離することができる。
【0015】
本発明の結晶形態は熱的に安定でなく、識別できる明確な融点を示さず、むしろ加熱によって分解される。
【0016】
式IIaの化合物は、化合物が接触する溶媒の組成に応じて、1つの結晶形態から他の結晶形態へ、または非晶質物質から結晶形態へ容易に転換する。結晶化によって得られる結晶形態に加えて、式IIaの化合物を、水とある種のアルコールとの混合物に接触させて得られるこの化合物の結晶形態も本明細書で開示する。これらの形態は、不純物を除去することを目的とした洗浄操作を通じて結晶性を保持し、結晶化の性能を改善するために使用できる種晶を作るのに有用である。
【0017】
そのそれぞれが固体の水含有量を残留有機溶媒分を修正して約13%未満に低減させることが可能な、乾燥ガスあるいはエタノールなど無水の水混和性溶媒と、固体が接触するような脱水条件下では、式IIaの結晶性化合物は結晶性を失い、それによって非晶質物質を生成する。
【0018】
本明細書で開示する独特の形態を明確に特定するのに有用なそのX線粉末回折(XRPD)パターンと固体核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって、結晶固体を以下のように特性評価する。XRPDパターンは、Philips自動粉末回折計によって、CuKα放射を用いたXRG3100制御およびPW3710mpd制御で、45kVの加速電圧でと40mAのフィラメント放出で収集した。回折パターンを約2〜約40°2θで収集した。固体NMRスペクトルはBruker DSX 400WB NMR装置を使用して発生させた。その操作は、液体シールプラグを有するKEL−F(登録商標)エンドキャップまたはジルコニアエンドキャップを用いて7mmジルコニアロータを格納したスピニングモジュールを有するBruker MAS 400WB BL7二重共鳴プローブを使用して、13Cでは100.6MHzで、1Hでは400.1MHzで実施した。固体13C NMRスペクトルを交差分極(CP)、マジックアングルスピニング(MAS)および高出力デカップリングを用いて得た。プロトンと炭素90°パルス幅は、2.0ミリ秒の接触時間で、約4μ秒であった。試料を7.0kHzでスパンし、7.0秒のサイクル遅延で合計600〜800のスキャンを収集した。試料温度は−20〜−5℃であった。FTを行う前に、10Hzの線幅増大を適用した。化学シフトを、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素を用いたTMSスケール(176.03)で記録する。
【0019】
形態A:
式IIaの化合物の結晶形態Aは、式IIaの化合物を含む溶液からの結晶化、または式IIaの化合物を水、メタノールおよび1−プロパノールの混合物と接触させることによって形成させた。この形態は、18.44、13.09、8.43、7.58、6.48、6.16、5.55、5.14、4.81、4.50、4.26、4.11、4.02、3.85、3.69、3.41、3.35、3.03、3.25、3.12および2.87オングストロームのXRPDパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なXRPDデータを以下の表1に示す。
【0020】
【表1】
表1に対応するXRPDパターンを図1に示す。
【0021】
形態Aに対応する固体NMRパターンを図2に示す。
【0022】
形態B:
式IIaの化合物の結晶形態Bは、式IIaの化合物を水と2−プロパノールの混合物と接触させることによって形成され、18.48、13.02、11.27、8.50、7.51、6.51、6.13、5.82、5.13、4.78、4.67、4.50、4.24、4.06、3.85、3.69、3.63、3.41、3.36、3.31、3.22、3.11、2.98、2.87および2.77オングストロームのXRPDパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なXRPDデータを以下の表2に示す。
【0023】
【表2】
表2に対応するXRPDパターンを図3に示す。
【0024】
形態Bに対応する固体NMRパターンを図4に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【0025】
本発明は、それだけに限定されないがC1〜C5アルコールを含めた約10〜30%の有機溶媒を、式IIの化合物、そのカルバメートの形態(例えば構造式4)および/またはこれらの塩の形態を含む水溶液に加えるステップと、得られた溶液を−5℃未満に冷却するステップと、それだけに限定されないがC1〜C4アルコール、好ましくはメタノールを含めた有機溶媒中の、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または塩酸などの酸、好ましくは酢酸の溶液を用いてpHを調節して、式IIaの化合物の結晶化に必要なpH(約5〜約6のpH)をもたらすステップを含む式IIaの結晶性カルバペネム塩
【0026】
【化6】
を作製する方法にも関する。その溶液に、水、メタノールおよび1−プロパノールの混合物(スラリーを作製するために、それぞれ10〜30、5〜15および3〜7mL/g(化合物IIa)を加える)中に化合物IIa(結晶化させようとする化合物IIaに対して最大約0.5%)を含むスラリーで種晶を付与する。式IIの化合物のカルバメートの形態は、ピロリジノン窒素で形成される。
【0027】
−5〜−25℃で水溶液容積に対して0.5〜2倍容のメタノールおよびC2〜5アルコール(水溶液容積に対して0.5〜2.5倍容、好ましくは1−プロパノールを加えることによって化合物を結晶化させて結晶形態Aを得る。次いで固体を、5〜20%の水(容積/容積)を含有する、水と2−プロパノール(5〜30mL/gの式IIaの化合物)の混合物で洗浄して結晶形態Bを得る。
【0028】
水/メタノール/1−プロパノールの混合物中に式IIaを含む溶液から結晶化した式IIaの結晶形態も、本明細書では(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]−ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸モノナトリウム塩を指す。
【0029】
本発明の結晶性化合物は、動物およびヒト対象における細菌性感染症の治療に有用である製剤の製造に使用される。
【0030】
【化7】
【0031】
この結晶形態を非限定的な以下の実施例によって作製することができる。
【実施例1】
【0032】
水素化器に水1.8L中の5%Pdの炭素担持触媒63g(乾燥重量)を仕込む。この反応器を水素雰囲気下におき、次いで通気して窒素雰囲気下におく。二酸化炭素でpHを約7.5に調節しながら水酸化ナトリウム(68g、50%)を加える。
【0033】
エノールリン酸(170g)とチオール(86g)をN−エチルピロリジノン(NEP)1.3Lに溶解する。混合物を−40℃未満に冷却して、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(109g)を加える。3時間後、二酸化炭素でpHを約8に調節しながら反応混合物を15℃未満で水素化器にクェンチする。反応器を水素雰囲気下におく。反応が完結したら水素を通気し、反応混合物を活性炭で処理してろ過する。ろ液をジフェニルリン酸(240g)と50%NaOH(44g)を含むイソ−アミルアルコールで抽出する。得られた水溶液をさらにイソ−アミルアルコールで抽出し、少なくとも90mg/mLの式IIaの化合物を含む水溶液を得る(主に、安定化した形態、4で)。どちらの抽出も向流抽出のために直列に配置した2基のCINC(Costner Industries Nevada Corporation)遠心分離機を用いて抽出を実施する。1−プロパノール(容積で20%)を加え、得られた溶液を−5℃未満に冷却する。メタノール中の酢酸溶液(3M)を用いて、−5℃未満でpHを5.5に調節する。メタノールと1−プロパノールをそれぞれ抽出からの水溶液に対して合計0.5〜0.25倍容で加える。得られた溶液に、−10℃で調製した水、メタノールおよび1−プロパノール(それぞれ、2、1、および0.5mL)の混合物中に式IIaの化合物0.1gを含むスラリーで種晶を付与する。次いでメタノールと1−プロパノールを、それぞれを合計したものが抽出からの水溶液に対して1倍容となるように加えて、生成物を−5℃未満で結晶化し、ろ過して単離し、式IIaの化合物の結晶性固体(形態A)を得る。
【実施例2】
【0034】
水、メタノールおよび1−プロパノールの混合物(形態A)からの結晶化によって得られた固体を、10℃未満で水と2−プロパノール(15:85容積/容積、10mL/化合物IIa分析g)の混合物で洗浄し、式IIaの化合物を結晶性固体(形態B)として得る。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1】水、メタノールおよび1−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物IIaのX線粉末回折パターンを示す図である。
【図2】水、メタノールおよび1−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物IIaの固体NMRスペクトルを示す図である。
【図3】15%の水を含む2−プロパノールと接触させた後の、化合物IIaのX線粉末回折パターンを示す図である。
【図4】15%の水を含む2−プロパノールと接触させた後の、化合物IIaの固体NMRスペクトルを示す図である。
Claims (14)
- 図1に示す形態AのX線粉末回折パターンを有する請求項1に記載の式IIaの結晶性(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸モノナトリウム塩。
- 図3に示す形態BのX線粉末回折パターンを有する請求項4に記載の式IIaの結晶性(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸モノナトリウム塩。
- 形態BのX線粉末回折パターン18.48、13.02、11.27、8.50、7.51、6.51、6.13、5.82、5.13、4.78、4.67、4.50、4.24、4.06、3.85、3.69、3.63、3.41、3.36、3.31、3.22、3.11、2.98、2.87、および2.77オングストロームを有する請求項4に記載の式IIaの結晶性(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[[2−[[(3−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]ピロリジン−4−イル]チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸モノナトリウム塩。
- C1〜5アルコールがメタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、イソブチルアルコール、t−ブチルアルコール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、イソペンチルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項7に記載の方法。
- 約−5℃〜約−25℃の温度で実施され、かつ前記酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸からなる群から選択される請求項7に記載の方法。
- 酸が酢酸である請求項9に記載の方法。
- 約−5℃〜約−25℃の温度で実施され、かつ前記酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸および塩酸からなる群から選択される請求項11に記載の方法。
- 酸が酢酸である請求項12に記載の方法。
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